JPH02222698A - 光学活性な１―フェニルエチルアルコールとエステルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、光学活性医農薬の合成中間体（特開昭６１−
１７６５３８　、　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　３０，１
８５８（１９８７）　）あるいは液晶の添加剤（ＨＰ−
１９６−０７０−＾。

ＨＰ−２１７−３５４−＾）として利用でき、また利用
が朋持される光学活性な１−フェニルエチルアルコール
とそのエステルの製造法に関し、詳しくは、０メトキシ
ポリエチレングリコールで修飾されたリパーゼの存在下
において、（Ｒ，５）−１−フェニルエチルアルコール
にカルボン酸を反応させて不斉エステル化することによ
り、光学活性な１−フェニルエチルアルコールと１−フ
ェニルエチルアルコールエステルの製造法に関するもの
であシー　〔従来の技術〕 現在知られているリパーゼ、エステラーゼ等の加水分解
酵素類を用いた（Ｒ，５）−１−フェニルエチルアルコ
ールの光学分割による光学活性な１−フェニルエチルア
ルコールとエステルの製造法としては、エステル合成法
（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、且３４７７（１９Ｂ？）　、
特開昭６３−１２３３９９）、エステル交換反応法（特
開昭６３−１１９６９３、Ｊ。

Ａ（Ｃｈｅｓ、Ｓｏｃ、１０７　７０７２（１９８５）
）、ｌ−フェニルエチルアルコールエステルの加水分％
ｉ法（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ。

４８３０１７（１９８３））また脱水素酵素類を用いた
フェニルメチルケトンからの還元法（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈ
ｅｍ、４３２３５７（１９８７））があるが、高効率（
ラセミ体を基準としてｉ＝＋５０％）＆び高光学純度（
〉９９％ｅ、ｅ、）で製造する方法はない。これは使用
する酵素の触媒能の低さ及び光学活性体に対する特異性
の低さによる。

リパーゼ、エステラーゼ等によるエステル合成又はエス
テル交換反応を利用する場合は、水濃度を低く抑えるた
めに疎水性有８１溶媒中で反応を進行させるが、酵素が
有機溶媒に溶解しないため効率的に反応を行うことがで
きない、そのため有機溶媒に可溶でかつ高い酵素活性を
有する修飾リパーゼを用いたアルコールとカルボン酸と
のエステルの合成法が報告されている（特開昭６０＝１
５６３９５、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、Ｌｅｔｔ、９　１
８７（１９８７））　。

しかしながら、（Ｒ，５）−１−フェニルエチルアルコ
ールとカルボン酸による光学活性なエステルの製造法に
ついては全く教示していない。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者らは、光学活性の１−フェニルエチルアルコー
ルのさらに優れた製造法を求めて鋭意研究を重ねた結果
、芳香族炭化水素及び塩素化炭化水素などの有機溶媒に
可溶性の０−メトキシポリエチレングリコール修飾酵素
の存在下において、（Ｒ，５）−１−フェニルエチルア
ルコールにカルボン酸を反応させて不斉エステル合成を
行い、高収率（ラセミ体を基準としてＩ＝、ＳＯ％）及
び高純度（〉９９％ｅ、ｅ、　）で光学活性なエステル
とその対掌体である光学活性なアルコールに分割するこ
とができることを見出し、本発明を完成した。

〔課題を解決するための手段〕

本発明に用いる修飾リパーゼは、０−メトキシポリエチ
レングリコールの誘導体がリパーゼ分子のアミノ基部分
に置換したもので、特に２．４−ビス（０−メトキシポ
リエチレングリニール）６−クロロ−３−トリアジンで
リパーゼ分子中のアミノ基の約２５−７５％が修飾され
たものが好適に用いられる。修飾率が２５％以下のリパ
ーゼでは溶解性が低く、７５％以上では酵素活性が低下
する傾向がある。この修飾リパーゼの製造法は特開昭６
０−・１５６３９５号公報に記載されている。また、リ
パーゼとし、てはシコウ）゛モナス・フラギ２２　、　
３９　Ｂ　（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　　］ユ〔２２，
３９Ｂ）由来のものが好ましい。

本発明に用いるカルボンＶとしては、酢酸、プロピオン
酸、酪酸、カプロン酸、ラウリン酸、ステアリン酸など
が挙げることができる。

本発明においては、有ｊａｆ４ｉ媒を必要とし、有機溶
媒として無水−含水状態の芳香族炭化水素又は塩素化炭
化水素を用いることができ、好ましくはベンゼン又は１
，１．ｉ−）リクロロエタンである。また、他の溶媒で
本発明の反応に直接関与しない溶媒を混合して用いるこ
ともできる。

本発明の方法の実施に際し、（Ｒ，５）−１−フェニル
エチルアルコールとカルボン酸を含む溶媒に上記リパー
ゼを加え、１０−６０℃好ましくは室温で反応させると
いったような穏和な条件で行われる０反応は数時間で完
了し、酵素量を増加させたり基ｆ濃度を下げることによ
り反応時間の短縮も可能である。

基質である（Ｒ，５）−１−フェニルエチルアルコール
とカルボン酸の割合は１：工ないし１：５（モル比）で
あり、好ましくは１：１ないし１：３である。

このようにして不斉エステル反応を行った後、修飾酵素
はｎ−へキサン及び石油エーテル等の有機溶媒を加えて
沈澱させることにより回収し、再使用可能である。上清
である反応溶液から減圧蒸留あるいはカラムクロマトグ
ラフィーなどにより光学活性なエステルと１−フェニル
エチルアルコ−ルをそれぞれ分離摂取することができ、
さらに合成反応で生成したエステルは、通常のアルカリ
加水分解をすることにより前述のアルコールと対掌体で
ある光学活性な１−フェニルエチルアルコールとなる。

以下、実施例を挙げて詳細に説明する。

〔実　施　例〕

Ｉ−フェニルチエチルアルコール（６１■。

０．５０ｍｍｏｌ）及びラウリン酸（３００■。

１．５ｍｍｏｌ）を含む！、１．１−トリクロロエタン
（５ｍｌ）に、０−メトキシポリエチレングリコール修
飾リパーゼ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　　４２２．３９
Ｂ由来）１．２■（タンパク質１０．６■）を加え、室
温で反応した。第１図に示すように反応時間と共にアル
コール量（ム）が減少し、（Ｒ）−１−フェニルエチル
ラウレート（Δ）が増加し、約７時間で５０％のアルコ
ールがエステル化した。また反応溶液の（Ｓ）−１−フ
ェニルエチルアルコールの光学純度の（・）は約７時間
で９９％ｅ、ｅ、以上となった。残存アルコール量及び
光学純度はＨＰＬクロマトグラフィー（ＣＨＲＡＬＣＥ
ＬＯＢ、ダイセル化学工業）により測定した。またエス
テルは抽出の後、比色法で定量し、さらに加水分解によ
り（Ｒ）−１−フェニルアルコールのエステル（（Ｒ）
−１−フェニルエチルラウレート）であることを確認し
た。

１０時間後の反応溶液の溶媒を留去し、ｎ−ヘキサン（
２ｘ２５ｍｌ）を加え、遠心により沈澱物として該修飾
酵素を回収した。ヘキサン層は分取し、溶媒留去した後
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ
）−１−フェニルエチルアルコール（３０■、単離収率
４９％、光学純度〉９９％ｅ、ｅ、）及び（Ｒ）−１−
フェニルエチルラウレート（１４９■、単離収率４９％
）を得た。さらにこのエステルを通常の方法で加水分解
し、９９％ｅ、ｅ、以上の光学純度の（Ｒ）−１フエニ
ルエチルアルコール（２５■、　単離収率４０％）を得
た。

【図面の簡単な説明】

第１図はｌ−フェニルエチルアルコールの残存量（ム）
、（Ｒ）−１−フェニルエチルラウレートの生成量（△
）及び（Ｓ）−１−フェニルエチルアルコールの光学純
度（・）と各々の反応時間の関係を示したものである。 第１区

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）Ｏ−メトキシポリエチレングリコールで修飾され
   たリパーゼの存在下、有機溶媒中で（Ｒ，Ｓ）１−フェ
   ニルエチルアルコールにカルボン酸を作用させることを
   特徴とする光学活性な１−フェニルエチルアルコールと
   エステルの製造法。