JPH0138085B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は抗炎症、鎭痛、解熱剤に関するもので
ある。さらに詳しくは、本発明は下記一般式(1) {ここで、R1は一般式COR3〔R3はOR4(R4は水素
または低級アルキル基を示す)で表わされる基、
低級アルキル基、未置換または置換フエニル基、
NHR5(R5は水素または低級アルキル基を示す)
で表わされるアミノ基を示す〕で表わされる基、
ニトロ基またはSO2R6(R6は低級アルキル基を示
す)で表わされるアルキルスルホニル基を表わ
し、R2は水素、低級アルキル基、低級ヒドロキ
シアルキル基、シアノ基またはCOR7(R7は低級
アルキル基を示す)で表わされるアシル基を表わ
す}で表わされる3,5−ジ・ターシヤリー・ブ
チル−4−ヒドロキシスチレン誘導体またはその
生理的に許容される塩を有効成分とする抗炎症、
鎭痛、解熱剤に関するものである。 炎症は最も一般的な病態の一つでサリチル酸
が、その治療に用いられて以来、数多くの化合物
が合成され、あるいは天然から抽出され、治療に
用いられて来た。しかし、それぞれ一長一短があ
り、一般に抗炎症作用の強い薬物は毒性も強く、
毒性の弱い薬物は抗炎症作用も比較的弱い傾向が
あり、その両者を十分に満足し得るものは未だ見
出されていない。 本発明者等は、抗炎症作用が強く、毒性の低い
抗炎症、鎭痛、解熱剤の開発を目差し、鋭意研究
を重ねた結果、上記の一般式(1)で表わされる3,
5−ジ・ターシヤリー・ブチル−4−ヒドロキシ
スチレン誘導体が低毒性で良好な抗炎症、鎭痛、
解熱作用を有することを見出し、本発明を完成し
た。 本発明による抗炎症、鎭痛、解熱剤は前記一般
式(1)で表わされる3,5−ジ・ターシヤリー・ブ
チル−4−ヒドロキシスチレン誘導体またはその
生理的に許容される塩を有効成分とするものであ
るが、以下さらに詳しく説明する。 即ち、前記一般式(1)のR1は一般式COR3〔R3は
OR4(R4は水素または低級アルキル基を示す)で
表わされる基、低級アルキル基、未置換または置
換フエニル基、NHR5(R5は水素または低級アル
キル基を示す)で表わされるアミノ基を示す〕で
表わされる基、ニトロ基またはSO2R6(R6は低級
アルキル基を示す)で表わされるアルキルスルホ
ニル基を表わし、R2は水素、低級アルキル基、
低級ヒドロキシアルキル基、シアノ基または
COR7(R7は低級アルキル基を示す)で表わされ
るアシル基を示すものであるが、R4の低級アル
キル基としてはメチル基、エチル基、ブチル基、
ヘキシル基等が、置換フエニル基としてはトリル
基、クロロフエニル基、プロモフエニル基等々が
挙げられ、またR5の低級アルキル基としてはメ
チル基、エチル基、ブチル基、ヘキシル基等が挙
げられ、R6の低級アルキル基としてはメチル基、
エチル基、ブチル基、ヘキシル基等が挙げられ
る。さらに、R2の低級アルキル基としてはメチ
ル基、エチル基、ブチル基、ヘキシル基等が、低
級ヒドロキシアルキル基としてはヒドロキシメチ
ル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシブチル
基、ヒドロキシヘキシル基等が挙げられ、R7の
低級アルキル基としてはメチル基、エチル基、ブ
チル基、ヘキシル基等が挙げられる。 一般式(1)で表わされる化合物を具体例で示せば
次のようなものが挙げられる。 β−カルボキシ−β−(2−ヒドロキシエチル)
−3,5−ジ・ターシヤリー・ブチル−4−ヒド
ロキシスチレン(以下化合物と略称する)、 β−メトキシカルボニル−β−(2−ヒドロキ
シエチル)−3,5−ジ・ターシヤリー・ブチル
−4−ヒドロキシスチレン(以下化合物と略称
する)、 β−カルボキシ−β−エチル−3,5−ジ・タ
ーシヤリー・ブチル−4−ヒドロキシスチレン
(以下化合物と略称する)、 β−エトキシカルボニル−β−アセチル−3,
5−ジ・ターシヤリー・ブチル−4−ヒドロキシ
スチレン(以下化合物と略称する)、 β−アセチル−3,5−ジ・ターシヤリー・ブ
チル−4−ヒドロキシスチレン(以下化合物と
略称する)、 β−アセチル−β−メチル−3,5−ジ・ター
シヤリー・ブチル−4−ヒドロキシスチレン(以
下化合物と略称する)、 β−ベンゾイル−3,5−ジ・ターシヤリー・
ブチル−4−ヒドロキシスチレン(以下化合物
と略称する)、 β−カルバモイル−3,5−ジ・ターシヤリ
ー・ブチル−4−ヒドロキシスチレン(以下化合
物と略称する)、 β−カルバモイル−β−シアノ−3,5−ジ・
ターシヤリー・ブチル−4−ヒドロキシスチレン
(以下化合物と略称する)、 β−ニトロ−3,5−ジ・ターシヤリー・ブチ
ル−4−ヒドロキシスチレン(以下化合物と略
称する)、 β−メチルスルホニル−β−シアノ−3,5−
ジ・ターシヤリー・ブチル−4−ヒドロキシスチ
レン(以下化合物XIと略称する)などである。 一般式(1)で表わされる化合物は、塩基と塩を形
成することが可能であり、塩基としては一般式(1)
で表わされる化合物と造塩可能な任意のものを選
ぶことができる。具体的塩の例としては、例えば
(1)金属塩、特にアルカリ金属、アルカリ土類金
属、アルミニウムとの塩、(2)アンモニウム塩、(3)
アミン塩、特にメチルアミン、エチルアミン、ジ
エチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、
ピペリジン、モルホリン、ヘキサメチレンイミ
ン、アニリン、ピリジン等との塩があるが、抗炎
症、鎭痛、解熱剤としては、これらの塩のうちか
ら生理的に許容されるものを選べばよい。 上記の化合物およびその塩は、いずれも優れた
抗炎症、鎭痛、解熱作用を有し、しかも毒性の低
い化合物であり、本発明の目的に合致するもので
あると言える。上記の化合物は、次のような方法
により合成できる。 (1) 3,5−ジ・ターシヤリー・ブチル−4−ヒ
ドロキシベンズアルデヒドと一般式 {ここで、Arはアリール基を、R8は一般式
COR9〔R9はOR10(R10は低級アルキル基を示
す)で表わされるアルコキシ基、低級アルキル
基、未置換または置換フエニル基、NHR5(R5
は水素または低級アルキル基を示す)で表わさ
れるアミノ基を示す〕で表わされる基、ニトロ
基またはSO2R6(R6は低級アルキル基を示す)
で表わされるアルキルスルホニル基を、R2は
水素、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキ
ル基、シアノ基またはCOR7(R7は低級アルキ
ル基を示す)で表わされるアシル基を表わし、
またR8とR2と結合してもよく、R8R2は
ある。さらに詳しくは、本発明は下記一般式(1) {ここで、R1は一般式COR3〔R3はOR4(R4は水素
または低級アルキル基を示す)で表わされる基、
低級アルキル基、未置換または置換フエニル基、
NHR5(R5は水素または低級アルキル基を示す)
で表わされるアミノ基を示す〕で表わされる基、
ニトロ基またはSO2R6(R6は低級アルキル基を示
す)で表わされるアルキルスルホニル基を表わ
し、R2は水素、低級アルキル基、低級ヒドロキ
シアルキル基、シアノ基またはCOR7(R7は低級
アルキル基を示す)で表わされるアシル基を表わ
す}で表わされる3,5−ジ・ターシヤリー・ブ
チル−4−ヒドロキシスチレン誘導体またはその
生理的に許容される塩を有効成分とする抗炎症、
鎭痛、解熱剤に関するものである。 炎症は最も一般的な病態の一つでサリチル酸
が、その治療に用いられて以来、数多くの化合物
が合成され、あるいは天然から抽出され、治療に
用いられて来た。しかし、それぞれ一長一短があ
り、一般に抗炎症作用の強い薬物は毒性も強く、
毒性の弱い薬物は抗炎症作用も比較的弱い傾向が
あり、その両者を十分に満足し得るものは未だ見
出されていない。 本発明者等は、抗炎症作用が強く、毒性の低い
抗炎症、鎭痛、解熱剤の開発を目差し、鋭意研究
を重ねた結果、上記の一般式(1)で表わされる3,
5−ジ・ターシヤリー・ブチル−4−ヒドロキシ
スチレン誘導体が低毒性で良好な抗炎症、鎭痛、
解熱作用を有することを見出し、本発明を完成し
た。 本発明による抗炎症、鎭痛、解熱剤は前記一般
式(1)で表わされる3,5−ジ・ターシヤリー・ブ
チル−4−ヒドロキシスチレン誘導体またはその
生理的に許容される塩を有効成分とするものであ
るが、以下さらに詳しく説明する。 即ち、前記一般式(1)のR1は一般式COR3〔R3は
OR4(R4は水素または低級アルキル基を示す)で
表わされる基、低級アルキル基、未置換または置
換フエニル基、NHR5(R5は水素または低級アル
キル基を示す)で表わされるアミノ基を示す〕で
表わされる基、ニトロ基またはSO2R6(R6は低級
アルキル基を示す)で表わされるアルキルスルホ
ニル基を表わし、R2は水素、低級アルキル基、
低級ヒドロキシアルキル基、シアノ基または
COR7(R7は低級アルキル基を示す)で表わされ
るアシル基を示すものであるが、R4の低級アル
キル基としてはメチル基、エチル基、ブチル基、
ヘキシル基等が、置換フエニル基としてはトリル
基、クロロフエニル基、プロモフエニル基等々が
挙げられ、またR5の低級アルキル基としてはメ
チル基、エチル基、ブチル基、ヘキシル基等が挙
げられ、R6の低級アルキル基としてはメチル基、
エチル基、ブチル基、ヘキシル基等が挙げられ
る。さらに、R2の低級アルキル基としてはメチ
ル基、エチル基、ブチル基、ヘキシル基等が、低
級ヒドロキシアルキル基としてはヒドロキシメチ
ル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシブチル
基、ヒドロキシヘキシル基等が挙げられ、R7の
低級アルキル基としてはメチル基、エチル基、ブ
チル基、ヘキシル基等が挙げられる。 一般式(1)で表わされる化合物を具体例で示せば
次のようなものが挙げられる。 β−カルボキシ−β−(2−ヒドロキシエチル)
−3,5−ジ・ターシヤリー・ブチル−4−ヒド
ロキシスチレン(以下化合物と略称する)、 β−メトキシカルボニル−β−(2−ヒドロキ
シエチル)−3,5−ジ・ターシヤリー・ブチル
−4−ヒドロキシスチレン(以下化合物と略称
する)、 β−カルボキシ−β−エチル−3,5−ジ・タ
ーシヤリー・ブチル−4−ヒドロキシスチレン
(以下化合物と略称する)、 β−エトキシカルボニル−β−アセチル−3,
5−ジ・ターシヤリー・ブチル−4−ヒドロキシ
スチレン(以下化合物と略称する)、 β−アセチル−3,5−ジ・ターシヤリー・ブ
チル−4−ヒドロキシスチレン(以下化合物と
略称する)、 β−アセチル−β−メチル−3,5−ジ・ター
シヤリー・ブチル−4−ヒドロキシスチレン(以
下化合物と略称する)、 β−ベンゾイル−3,5−ジ・ターシヤリー・
ブチル−4−ヒドロキシスチレン(以下化合物
と略称する)、 β−カルバモイル−3,5−ジ・ターシヤリ
ー・ブチル−4−ヒドロキシスチレン(以下化合
物と略称する)、 β−カルバモイル−β−シアノ−3,5−ジ・
ターシヤリー・ブチル−4−ヒドロキシスチレン
(以下化合物と略称する)、 β−ニトロ−3,5−ジ・ターシヤリー・ブチ
ル−4−ヒドロキシスチレン(以下化合物と略
称する)、 β−メチルスルホニル−β−シアノ−3,5−
ジ・ターシヤリー・ブチル−4−ヒドロキシスチ
レン(以下化合物XIと略称する)などである。 一般式(1)で表わされる化合物は、塩基と塩を形
成することが可能であり、塩基としては一般式(1)
で表わされる化合物と造塩可能な任意のものを選
ぶことができる。具体的塩の例としては、例えば
(1)金属塩、特にアルカリ金属、アルカリ土類金
属、アルミニウムとの塩、(2)アンモニウム塩、(3)
アミン塩、特にメチルアミン、エチルアミン、ジ
エチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、
ピペリジン、モルホリン、ヘキサメチレンイミ
ン、アニリン、ピリジン等との塩があるが、抗炎
症、鎭痛、解熱剤としては、これらの塩のうちか
ら生理的に許容されるものを選べばよい。 上記の化合物およびその塩は、いずれも優れた
抗炎症、鎭痛、解熱作用を有し、しかも毒性の低
い化合物であり、本発明の目的に合致するもので
あると言える。上記の化合物は、次のような方法
により合成できる。 (1) 3,5−ジ・ターシヤリー・ブチル−4−ヒ
ドロキシベンズアルデヒドと一般式 {ここで、Arはアリール基を、R8は一般式
COR9〔R9はOR10(R10は低級アルキル基を示
す)で表わされるアルコキシ基、低級アルキル
基、未置換または置換フエニル基、NHR5(R5
は水素または低級アルキル基を示す)で表わさ
れるアミノ基を示す〕で表わされる基、ニトロ
基またはSO2R6(R6は低級アルキル基を示す)
で表わされるアルキルスルホニル基を、R2は
水素、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキ
ル基、シアノ基またはCOR7(R7は低級アルキ
ル基を示す)で表わされるアシル基を表わし、
またR8とR2と結合してもよく、R8R2は
【式】(R11は水素または低級
アルキル基を示す)を表わす}で表わされるイ
リドとをO.Isterらの方法〔ヘルベテイカ・キ
ミカ・アクタ40、1242(1957)〕に従つて反応さ
せることにより、またもし必要であれば得られ
た化合物中のエステルまたはアミドを適当な酸
または塩基を用いて加水分解することにより合
成される。この合成方法は、いわゆるウイツテ
イヒ反応を用いるものであり、上記ベンズアル
デヒドと反応させるイリドとしては、上記の化
合物以外に、トリアルキルホスフイン、トリア
ルキルホスフアイト、トリアリールアルシンか
ら誘導されるイリドも同様に用いることができ
る。また、得られた化合物中に存在するエステ
ルまたはアミドを加水分解するために用いるこ
とができる酸または塩基としては硫酸、P−ト
ルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の酸、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バ
リウム、ピロリジン等の塩基がある。 (2) 一般式(1)で表わされる化合物のうち、下記一
般式(2) {ここで、R12は一般式COR14〔R14はOR15(R15
は低級アルキル基を示す)で表わされる基また
はNHR5(R5は水素または低級アルキル基を示
す)で表わされるアミノ基を示す〕で表わされ
る基、ニトロ基またはSO2R6(R6は低級アルキ
ル基を示す)で表わされるアルキルスルホニル
基を表わし、R13は水素、シアノ基、あるいは
COR7(R7は低級アルキル基を示す)で表わさ
れる基を表わす} で表わされる化合物は、次のようにしても合成
できる。すなわち、3,5−ジ・ターシヤリ
ー・ブチル−4−ヒドロキシベンズアルデヒド
と一般式R12−CH2−R16 {ここで、R12は一般式COR14〔R14はOR15(R15
は低級アルキル基を示す)で表わされる基また
はNHR5(R5は水素または低級アルキル基を示
す)で表わされるアミノ基を示す〕で表わされ
る基、ニトロ基あるいはSO2R6(R6は低級アル
キル基を示す)で表わされるアルキルスルホニ
ル基を表わし、R16は水素、シアノ基、あるい
はCOR17(R17は水酸基または低級アルキル基を
示す)で表わされる基を表わす} で表わされる化合物とを塩基または塩を触媒と
して用いて反応させることにより合成される。
この反応は、いわゆるクネーフエナーゲル反応
として知られている反応を用いるものであり、
触媒として用いることができる塩基としてはア
ンモニア、一級または二級アミンまたはそれら
の塩がある。用いることができる塩基およびそ
の塩の具体例を挙げればピペリジン、ピロリジ
ン、酢酸アンモニウム、酢酸ピペリジニウム等
がある。 一般式R12−CH2−R16で表わされる化合物と
してマロン酸モノアミドなどを用いた場合には
脱炭酸され、R13が水素である化合物を生成す
る場合もある。 (3) 一般式(1)で表わされる化合物のうち、下記一
般式(3) (R18は低級アルキル基を示す)で表わされる
化合物は、3,5−ジ・ターシヤリー・ブチル
−4−ヒドロキシベンズアルデヒドと、 (R18CH2CO)2O(R18は低級アルキル基を示
す)で表わされる酸無水物とR18CH2COOM
(R18は低級アルキル基、Mはアルカリ金属を
示す)で表わされる有機酸アルカリ金属塩とを
パーキン反応に附すことによつて合成すること
ができる。ここで用いることができるアルカリ
金属にはナトリウム、カリウム等がある。 (4) 一般式(1)で表わされる化合物のうち、下記一
般式(4) (R19は低級アルキル基または低級ヒドロキシ
アルキル基を示す)で表わされる化合物は3,
5−ジ・ターシヤリー・ブチル−4−ヒドロキ
シベンズアルデヒドとR19−CH(COOH)2(R19
は低級アルキル基または低級ヒドロキシアルキ
ル基を示す)で表わされるマロン酸誘導体とを
ピリジン等を溶媒として、ピペリジン、ピロリ
ジン等の塩基を触媒として反応させて合成する
ことができる。 抗炎症、鎭痛、解熱作用 本発明による抗炎症、鎭痛、解熱剤は前記一般
式(1)で表わされる化合物またはその塩を有効成分
とするものである。これらの化合物の薬理作用お
よび毒性は下記の実験例に示される通りである。
なお、抗炎症作用のカラゲニン足蹠浮腫抑制作用
はC.A.Winterらの方法〔プロシ−デイング・オ
ブ・ソサイアテイー・フオア・エキスペリメンタ
ル・バイオロジー・アンド・メデイシン、111、
544(1962)〕、肉芽増殖抑制作用は原幸男らの方法
〔日本薬理学雑誌、73、557(1977)〕、アジユバン
ト関節炎抑制作用はD.T.Walzらの方法〔ザ・ジ
ヤーナル・オブ・フアーマコロジー・アンド・エ
キスペリメンタル・セラピユテイクス、178、223
(1971)〕に準じて試験した。解熱作用は柳義和ら
の方法〔日本薬理学雑誌、74、735(1978)〕、鎭痛
作用はR.Kosterらの方法〔フエデレーシヨン・
プロシーデイング、18、412(1959)〕にそれぞれ
準じて試験した。 表1から表6に示された結果から、本発明によ
る抗炎症、鎭痛、解熱剤は優れた薬理効果と高い
安全性を有することが明らかである。なお表1か
ら表6に示した化合物番号は前記化合物番号に対
応するものである。 抗炎症作用 (1) カラゲニン足蹠浮腫抑制作用 ウイスター系雄性ラツト(体重150−180g)
を用い、1群6匹とした。被検化合物を2.5%
アラビアゴム水溶液に懸濁したものを、1.0
ml/100g体重の割合で経口投与した。1時間
後、1%カラゲニンを一側後肢足蹠皮下に0.1
ml注射し、起炎した。起炎後、3および5時間
目に後肢足蹠腫脹容積を測定し、下記の式によ
り抑制率を求めた。 抑制率(%)=(1−被検化合物投与群平均腫脹容積/
対照群平均腫脹容積)×100 結果を表1に示す。本発明による化合物は強いカ
ラゲニン浮腫抑制作用を有することが分る。
リドとをO.Isterらの方法〔ヘルベテイカ・キ
ミカ・アクタ40、1242(1957)〕に従つて反応さ
せることにより、またもし必要であれば得られ
た化合物中のエステルまたはアミドを適当な酸
または塩基を用いて加水分解することにより合
成される。この合成方法は、いわゆるウイツテ
イヒ反応を用いるものであり、上記ベンズアル
デヒドと反応させるイリドとしては、上記の化
合物以外に、トリアルキルホスフイン、トリア
ルキルホスフアイト、トリアリールアルシンか
ら誘導されるイリドも同様に用いることができ
る。また、得られた化合物中に存在するエステ
ルまたはアミドを加水分解するために用いるこ
とができる酸または塩基としては硫酸、P−ト
ルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の酸、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バ
リウム、ピロリジン等の塩基がある。 (2) 一般式(1)で表わされる化合物のうち、下記一
般式(2) {ここで、R12は一般式COR14〔R14はOR15(R15
は低級アルキル基を示す)で表わされる基また
はNHR5(R5は水素または低級アルキル基を示
す)で表わされるアミノ基を示す〕で表わされ
る基、ニトロ基またはSO2R6(R6は低級アルキ
ル基を示す)で表わされるアルキルスルホニル
基を表わし、R13は水素、シアノ基、あるいは
COR7(R7は低級アルキル基を示す)で表わさ
れる基を表わす} で表わされる化合物は、次のようにしても合成
できる。すなわち、3,5−ジ・ターシヤリ
ー・ブチル−4−ヒドロキシベンズアルデヒド
と一般式R12−CH2−R16 {ここで、R12は一般式COR14〔R14はOR15(R15
は低級アルキル基を示す)で表わされる基また
はNHR5(R5は水素または低級アルキル基を示
す)で表わされるアミノ基を示す〕で表わされ
る基、ニトロ基あるいはSO2R6(R6は低級アル
キル基を示す)で表わされるアルキルスルホニ
ル基を表わし、R16は水素、シアノ基、あるい
はCOR17(R17は水酸基または低級アルキル基を
示す)で表わされる基を表わす} で表わされる化合物とを塩基または塩を触媒と
して用いて反応させることにより合成される。
この反応は、いわゆるクネーフエナーゲル反応
として知られている反応を用いるものであり、
触媒として用いることができる塩基としてはア
ンモニア、一級または二級アミンまたはそれら
の塩がある。用いることができる塩基およびそ
の塩の具体例を挙げればピペリジン、ピロリジ
ン、酢酸アンモニウム、酢酸ピペリジニウム等
がある。 一般式R12−CH2−R16で表わされる化合物と
してマロン酸モノアミドなどを用いた場合には
脱炭酸され、R13が水素である化合物を生成す
る場合もある。 (3) 一般式(1)で表わされる化合物のうち、下記一
般式(3) (R18は低級アルキル基を示す)で表わされる
化合物は、3,5−ジ・ターシヤリー・ブチル
−4−ヒドロキシベンズアルデヒドと、 (R18CH2CO)2O(R18は低級アルキル基を示
す)で表わされる酸無水物とR18CH2COOM
(R18は低級アルキル基、Mはアルカリ金属を
示す)で表わされる有機酸アルカリ金属塩とを
パーキン反応に附すことによつて合成すること
ができる。ここで用いることができるアルカリ
金属にはナトリウム、カリウム等がある。 (4) 一般式(1)で表わされる化合物のうち、下記一
般式(4) (R19は低級アルキル基または低級ヒドロキシ
アルキル基を示す)で表わされる化合物は3,
5−ジ・ターシヤリー・ブチル−4−ヒドロキ
シベンズアルデヒドとR19−CH(COOH)2(R19
は低級アルキル基または低級ヒドロキシアルキ
ル基を示す)で表わされるマロン酸誘導体とを
ピリジン等を溶媒として、ピペリジン、ピロリ
ジン等の塩基を触媒として反応させて合成する
ことができる。 抗炎症、鎭痛、解熱作用 本発明による抗炎症、鎭痛、解熱剤は前記一般
式(1)で表わされる化合物またはその塩を有効成分
とするものである。これらの化合物の薬理作用お
よび毒性は下記の実験例に示される通りである。
なお、抗炎症作用のカラゲニン足蹠浮腫抑制作用
はC.A.Winterらの方法〔プロシ−デイング・オ
ブ・ソサイアテイー・フオア・エキスペリメンタ
ル・バイオロジー・アンド・メデイシン、111、
544(1962)〕、肉芽増殖抑制作用は原幸男らの方法
〔日本薬理学雑誌、73、557(1977)〕、アジユバン
ト関節炎抑制作用はD.T.Walzらの方法〔ザ・ジ
ヤーナル・オブ・フアーマコロジー・アンド・エ
キスペリメンタル・セラピユテイクス、178、223
(1971)〕に準じて試験した。解熱作用は柳義和ら
の方法〔日本薬理学雑誌、74、735(1978)〕、鎭痛
作用はR.Kosterらの方法〔フエデレーシヨン・
プロシーデイング、18、412(1959)〕にそれぞれ
準じて試験した。 表1から表6に示された結果から、本発明によ
る抗炎症、鎭痛、解熱剤は優れた薬理効果と高い
安全性を有することが明らかである。なお表1か
ら表6に示した化合物番号は前記化合物番号に対
応するものである。 抗炎症作用 (1) カラゲニン足蹠浮腫抑制作用 ウイスター系雄性ラツト(体重150−180g)
を用い、1群6匹とした。被検化合物を2.5%
アラビアゴム水溶液に懸濁したものを、1.0
ml/100g体重の割合で経口投与した。1時間
後、1%カラゲニンを一側後肢足蹠皮下に0.1
ml注射し、起炎した。起炎後、3および5時間
目に後肢足蹠腫脹容積を測定し、下記の式によ
り抑制率を求めた。 抑制率(%)=(1−被検化合物投与群平均腫脹容積/
対照群平均腫脹容積)×100 結果を表1に示す。本発明による化合物は強いカ
ラゲニン浮腫抑制作用を有することが分る。
【表】
(2) 肉芽増殖抑制作用
ウイスター系雄性ラツト(体重150〜180g)
を用い、1群6匹とした。麻酔下で、背部を除
毛後、正中線にそつて皮膚を約1cm切開し、滅
菌した抗生物質検定用ペーパー・デイスク各1
個(29±1mg)を両肩胛骨皮下に挿入し、切開
部を縫合した。被検化合物を2.5%アラビアゴ
ム水溶液に懸濁したものを、1ml/100g体重
の割合で、ペーパー・デイスク挿入日より7日
間経口投与した。ペーパー・デイスク挿入後7
日目の動物を殺し、ペーパー・デイスクを含む
肉芽組織を摘出した。摘出した肉芽組織を60℃
で24時間乾燥後秤量し、ペーパー・デイスク重
量を減じて、肉芽増乾燥重量を求め、下記の式
により抑制率を求めた。 抑制率(%)=(1−被検化合物投与群の平均肉芽乾燥
重量/対照群の平均肉芽乾燥重量)×100 結果を表2に示す。本発明による化合物は強い肉
芽増殖抑制作用を有することが分る。
を用い、1群6匹とした。麻酔下で、背部を除
毛後、正中線にそつて皮膚を約1cm切開し、滅
菌した抗生物質検定用ペーパー・デイスク各1
個(29±1mg)を両肩胛骨皮下に挿入し、切開
部を縫合した。被検化合物を2.5%アラビアゴ
ム水溶液に懸濁したものを、1ml/100g体重
の割合で、ペーパー・デイスク挿入日より7日
間経口投与した。ペーパー・デイスク挿入後7
日目の動物を殺し、ペーパー・デイスクを含む
肉芽組織を摘出した。摘出した肉芽組織を60℃
で24時間乾燥後秤量し、ペーパー・デイスク重
量を減じて、肉芽増乾燥重量を求め、下記の式
により抑制率を求めた。 抑制率(%)=(1−被検化合物投与群の平均肉芽乾燥
重量/対照群の平均肉芽乾燥重量)×100 結果を表2に示す。本発明による化合物は強い肉
芽増殖抑制作用を有することが分る。
【表】
【表】
(3) アジユバント関節炎抑制作用
SD系雄性ラツト(体重190〜230g)を用い、
1群8匹とした。アジユバントとして、注射用
流動パラフインに牛酪菌
(Mycobacteriumbutyricum)の乾燥死菌を10
mg/mlの割合で懸濁したものを用い、一側後肢
足蹠皮内に0.05ml注射した。アジユバント処理
当日より1日1回連続21日間、被検化合物を
2.5%アラビアゴム水溶液に懸濁したものを0.5
ml/100g体重の割合で経口投与した。アジユ
バント処理後、14日目および12日目に両後肢腫
脹容積を測定し、下記の式により抑制率を求め
た。 抑制率(%)=(1−被検化合物投与群平均腫脹容積/
対照群の平均腫脹容積)×100 結果を表3に示す。本発明の化合物は強いアジユ
バント関節炎抑制作用を有することが分る。
1群8匹とした。アジユバントとして、注射用
流動パラフインに牛酪菌
(Mycobacteriumbutyricum)の乾燥死菌を10
mg/mlの割合で懸濁したものを用い、一側後肢
足蹠皮内に0.05ml注射した。アジユバント処理
当日より1日1回連続21日間、被検化合物を
2.5%アラビアゴム水溶液に懸濁したものを0.5
ml/100g体重の割合で経口投与した。アジユ
バント処理後、14日目および12日目に両後肢腫
脹容積を測定し、下記の式により抑制率を求め
た。 抑制率(%)=(1−被検化合物投与群平均腫脹容積/
対照群の平均腫脹容積)×100 結果を表3に示す。本発明の化合物は強いアジユ
バント関節炎抑制作用を有することが分る。
【表】
鎭痛作用
ddY系雄性マウス(体重20〜25g)を用い、1
群10匹とした。被検化合物を2.5%アラビアゴム
水溶液に懸濁したものを0.1ml/10g体重の割合
で経口投与した。1時間後に、0.6%酢酸を0.1
ml/10g体重の割合で腹腔内注射し、直後より20
分間に生じるストレツチングの回数を測定した。
対照群のストレツチング回数と比較して、次式よ
り抑制率を求めた。 抑制率(%)=(1−被検化合物投与群の平均ストレツ
チング回数/対照群の平均ストレツチング回数)×100 結果を表4に示す。本発明による化合物は強い鎭
痛作用を有することが分る。
群10匹とした。被検化合物を2.5%アラビアゴム
水溶液に懸濁したものを0.1ml/10g体重の割合
で経口投与した。1時間後に、0.6%酢酸を0.1
ml/10g体重の割合で腹腔内注射し、直後より20
分間に生じるストレツチングの回数を測定した。
対照群のストレツチング回数と比較して、次式よ
り抑制率を求めた。 抑制率(%)=(1−被検化合物投与群の平均ストレツ
チング回数/対照群の平均ストレツチング回数)×100 結果を表4に示す。本発明による化合物は強い鎭
痛作用を有することが分る。
【表】
【表】
解熱作用
ウイスター系雄性ラツト(体重150〜180g)を
用い、1群5匹とした。乾燥酵母を生理食塩水で
懸濁し、20%懸濁液としたものを1ml/100g体
重の割合で背部皮下に注射した。その18時間後
に、サーミスター温度計を用いて直腸温度を測定
し、38.6℃以上に体温上昇したラツトのみを選ん
で実験に用いた。体温測定直後、被検化合物を
2.5%アラビアゴム水溶液で懸濁したものを1
ml/100g体重の割合で経口投与した。投与後、
1,3および5時間目に直脹温度を測定し、下記
の式により抑制率を求めた。 抑制率(%)=(1−被検化合物投与群の平均上昇体温
/対照群の平均上昇体温)×100 結果を表5に示す。本発明による化合物は強い解
熱作用を有することが分る。
用い、1群5匹とした。乾燥酵母を生理食塩水で
懸濁し、20%懸濁液としたものを1ml/100g体
重の割合で背部皮下に注射した。その18時間後
に、サーミスター温度計を用いて直腸温度を測定
し、38.6℃以上に体温上昇したラツトのみを選ん
で実験に用いた。体温測定直後、被検化合物を
2.5%アラビアゴム水溶液で懸濁したものを1
ml/100g体重の割合で経口投与した。投与後、
1,3および5時間目に直脹温度を測定し、下記
の式により抑制率を求めた。 抑制率(%)=(1−被検化合物投与群の平均上昇体温
/対照群の平均上昇体温)×100 結果を表5に示す。本発明による化合物は強い解
熱作用を有することが分る。
【表】
急性毒性
ICR系雌性マウス(体重20〜25g)を用い、1
群6匹とした。被検化合物を2.5%アラビアゴム
水溶液に懸濁したものを0.1ml/10g体重の割合
で経口投与した。投与後2週間にわたり、一般症
状を観察して、死亡例数/供試例数を求め、50%
致死量LD50(mg/Kg)を推定した。結果を表6に
示す。本発明の化合物はいずれも低毒性であるこ
とが分る。
群6匹とした。被検化合物を2.5%アラビアゴム
水溶液に懸濁したものを0.1ml/10g体重の割合
で経口投与した。投与後2週間にわたり、一般症
状を観察して、死亡例数/供試例数を求め、50%
致死量LD50(mg/Kg)を推定した。結果を表6に
示す。本発明の化合物はいずれも低毒性であるこ
とが分る。
【表】
【表】
調剤および投与量
本発明による抗炎症、鎭痛、解熱剤の製剤とし
ては経口、経脹または非経口的投与による製剤の
いずれをも選ぶことができる。具体例製剤として
は錠剤、カプセル剤、細分剤、シロツプ剤、坐
薬、軟膏剤等を挙げる事ができる。本発明による
抗炎症、鎭痛、解熱剤の製剤の担体としては、経
口、経腸、その他非経口的に投与するために適し
た有機または無機の固体または液体の、通常は不
活性な薬学的担体材料が用いられる。具体的に
は、例えば結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖、
澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物
性および動物性脂肪および油、ガム、ポリアルキ
レングリコールがある。製剤中の担体に対する本
発明による抗炎症、鎭痛、解熱剤の割合は0.2〜
100%の間で変化させることができる。また、本
発明による抗炎症、鎭痛、解熱剤は、これと両立
性の他の抗炎症、鎭痛、解熱剤その他の医薬を含
むことができる。この場合、本発明による抗炎
症、鎭痛、解熱剤がその製剤中の主成分でなくて
もよいことはいうまでもない。 本発明による抗炎症、鎭痛、解熱剤は、一般に
所望の作用が副作用を伴うことなく達成される投
与量で投与される。その具体的な値は医師の判断
で決定されるべきであるが、一般に成人1日当り
10mg〜10g、好ましくは20mg〜5g程度で投与さ
れるのが普通であろう。なお、本発明の抗炎症、
鎭痛、解熱剤は有効成分として1mg〜5g、好ま
しくは3mg〜1gの単位の薬学的製剤として投与
することができる。 以下に本発明の実施例について説明する。 製造例 1 化合物の合成 3,5−ジ・ターシヤリー・ブチル−4−ヒド
ロキシベンズアルデヒド18gとα−トリフエニル
ホスホラニリデン−γ−ブチロラクトン27gとを
ジメチルスルホキシド(DMSO)150mlに溶解
し、湯浴上80℃で攪拌しながら20時間反応させ
た。反応終了後、冷却した反応液にクロロホルム
800mlを加え、同量の水で5回洗浄し、溶媒の
DMSOを取り除いた。クロロホルム層を分離後、
減圧下で濃縮乾固し、クロロホルムを除去した。
残渣にエタノールを加え、晶析を行い、更に同溶
媒から再結晶を行い、α−(3,5−ジ・ターシ
ヤリー・ブチル−4−ヒドロキシベンジリデン)
−γ−ブチロラクトン18gを得た。次いで、ここ
で得たα−(3,5−ジ・ターシヤリー・ブチル
−4−ヒドロキシベンジリデン)−γ−ブチロラ
クトン1.5gを1N水酸化ナトリウム水溶液100ml
に加え、窒素気流中、油浴上90〜100℃で攪拌し
ながら1時間加水分解反応を行なつた。反応終了
後、冷却した反応液に10%硫酸を少量づつ加え、
酸性とし、沈澱物を生成させた。沈澱物を別
し、水でよく洗浄した。沈澱物をベンゼンに溶解
し、結晶化を行ない、目的とする化合物を1.0
g得た。 製造例 2 化合物の合成 3,5−ジ・ターシヤリー・ブチル−4−ヒド
ロキシベンズアルデヒド2.3gと3−トリフエニ
ルホスホラニリデン−2−ブタノン4.5gとを
DMSO20ml中に入れ、湯浴上80℃で攪拌しなが
ら40時間反応させた。反応終了後、冷却した反応
液にクロロホルム200mlを加え、同量の水で10回
洗浄し、溶媒のDMSOを取り除いた。クロロホ
ルム層を分離し、次いでクロロホルムを減圧除去
し、残渣を水性アルコール(アルコール/水=
7/3)に溶解し、晶析を行なつた。次いで、得
られた結晶をアセトンに溶解し、n−ヘキサンを
加えて再度結晶を析出させた。収量2.0g。 製造例 3 化合物の合成 エタノール30mlに3,5−ジ・ターシヤリー・
ブチル−4−ヒドロキシベンズアルデヒド3.5g、
シアノアセトアミド1.3gおよびピペリジン1ml
を加え、混合し、この混合液を40゜〜50℃で攪拌
した。しばらくすると均一な溶液となるが、さら
に、攪拌しながら4時間反応させた。反応終了
後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をクロロホルム
に溶解し、希塩酸で3回洗浄した。クロロホルム
層を分離後、減圧下でクロロホルムを除去し、残
渣をエタノールに溶解し、晶析した。収量3.5g。 実施例 1 化合物100g、乳糖55gおよび乾燥馬鈴しよ
澱粉41gの混合物を水20mlと練合した後、16メツ
シユのスクリーンに通して押し出し、40℃で乾燥
して顆粒化した。次いで、ステアリン酸マグネシ
ウム4gと均一に混合し、常法により打錠して、
1錠200mg中100mgの化合物を含む錠剤を得た。 実施例 2 実施例1の化合物に代え、化合物を用いて
実施例1と同様の方法で、1錠200mg中に化合物
を100mg含む錠剤を得た。 実施例 3 実施例1と全く同様にして得た顆粒196gをス
テアリン酸マグネシウム4gと混合した後、これ
を200mgずつ2号硬カプセルに充填し、1カプセ
ルに化合物を100mg含む硬カプセル剤を得た。 実施例 4 化合物に代え、化合物を用い、実施例3と
同様の方法で1カプセルに化合物100mgを含む
硬カプセル剤を調製した。 実施例 5 化合物 10.0g 乳 糖 85.0g 結晶セルロース 4.5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g 上記成分をよく混合して、1g中に化合物
100mgを含む散剤を得た。 実施例 6 化合物に代え、化合物を用い、実施例5と
同様の方法で1g中に化合物100mgを含む散剤を
得た。
ては経口、経脹または非経口的投与による製剤の
いずれをも選ぶことができる。具体例製剤として
は錠剤、カプセル剤、細分剤、シロツプ剤、坐
薬、軟膏剤等を挙げる事ができる。本発明による
抗炎症、鎭痛、解熱剤の製剤の担体としては、経
口、経腸、その他非経口的に投与するために適し
た有機または無機の固体または液体の、通常は不
活性な薬学的担体材料が用いられる。具体的に
は、例えば結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖、
澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物
性および動物性脂肪および油、ガム、ポリアルキ
レングリコールがある。製剤中の担体に対する本
発明による抗炎症、鎭痛、解熱剤の割合は0.2〜
100%の間で変化させることができる。また、本
発明による抗炎症、鎭痛、解熱剤は、これと両立
性の他の抗炎症、鎭痛、解熱剤その他の医薬を含
むことができる。この場合、本発明による抗炎
症、鎭痛、解熱剤がその製剤中の主成分でなくて
もよいことはいうまでもない。 本発明による抗炎症、鎭痛、解熱剤は、一般に
所望の作用が副作用を伴うことなく達成される投
与量で投与される。その具体的な値は医師の判断
で決定されるべきであるが、一般に成人1日当り
10mg〜10g、好ましくは20mg〜5g程度で投与さ
れるのが普通であろう。なお、本発明の抗炎症、
鎭痛、解熱剤は有効成分として1mg〜5g、好ま
しくは3mg〜1gの単位の薬学的製剤として投与
することができる。 以下に本発明の実施例について説明する。 製造例 1 化合物の合成 3,5−ジ・ターシヤリー・ブチル−4−ヒド
ロキシベンズアルデヒド18gとα−トリフエニル
ホスホラニリデン−γ−ブチロラクトン27gとを
ジメチルスルホキシド(DMSO)150mlに溶解
し、湯浴上80℃で攪拌しながら20時間反応させ
た。反応終了後、冷却した反応液にクロロホルム
800mlを加え、同量の水で5回洗浄し、溶媒の
DMSOを取り除いた。クロロホルム層を分離後、
減圧下で濃縮乾固し、クロロホルムを除去した。
残渣にエタノールを加え、晶析を行い、更に同溶
媒から再結晶を行い、α−(3,5−ジ・ターシ
ヤリー・ブチル−4−ヒドロキシベンジリデン)
−γ−ブチロラクトン18gを得た。次いで、ここ
で得たα−(3,5−ジ・ターシヤリー・ブチル
−4−ヒドロキシベンジリデン)−γ−ブチロラ
クトン1.5gを1N水酸化ナトリウム水溶液100ml
に加え、窒素気流中、油浴上90〜100℃で攪拌し
ながら1時間加水分解反応を行なつた。反応終了
後、冷却した反応液に10%硫酸を少量づつ加え、
酸性とし、沈澱物を生成させた。沈澱物を別
し、水でよく洗浄した。沈澱物をベンゼンに溶解
し、結晶化を行ない、目的とする化合物を1.0
g得た。 製造例 2 化合物の合成 3,5−ジ・ターシヤリー・ブチル−4−ヒド
ロキシベンズアルデヒド2.3gと3−トリフエニ
ルホスホラニリデン−2−ブタノン4.5gとを
DMSO20ml中に入れ、湯浴上80℃で攪拌しなが
ら40時間反応させた。反応終了後、冷却した反応
液にクロロホルム200mlを加え、同量の水で10回
洗浄し、溶媒のDMSOを取り除いた。クロロホ
ルム層を分離し、次いでクロロホルムを減圧除去
し、残渣を水性アルコール(アルコール/水=
7/3)に溶解し、晶析を行なつた。次いで、得
られた結晶をアセトンに溶解し、n−ヘキサンを
加えて再度結晶を析出させた。収量2.0g。 製造例 3 化合物の合成 エタノール30mlに3,5−ジ・ターシヤリー・
ブチル−4−ヒドロキシベンズアルデヒド3.5g、
シアノアセトアミド1.3gおよびピペリジン1ml
を加え、混合し、この混合液を40゜〜50℃で攪拌
した。しばらくすると均一な溶液となるが、さら
に、攪拌しながら4時間反応させた。反応終了
後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をクロロホルム
に溶解し、希塩酸で3回洗浄した。クロロホルム
層を分離後、減圧下でクロロホルムを除去し、残
渣をエタノールに溶解し、晶析した。収量3.5g。 実施例 1 化合物100g、乳糖55gおよび乾燥馬鈴しよ
澱粉41gの混合物を水20mlと練合した後、16メツ
シユのスクリーンに通して押し出し、40℃で乾燥
して顆粒化した。次いで、ステアリン酸マグネシ
ウム4gと均一に混合し、常法により打錠して、
1錠200mg中100mgの化合物を含む錠剤を得た。 実施例 2 実施例1の化合物に代え、化合物を用いて
実施例1と同様の方法で、1錠200mg中に化合物
を100mg含む錠剤を得た。 実施例 3 実施例1と全く同様にして得た顆粒196gをス
テアリン酸マグネシウム4gと混合した後、これ
を200mgずつ2号硬カプセルに充填し、1カプセ
ルに化合物を100mg含む硬カプセル剤を得た。 実施例 4 化合物に代え、化合物を用い、実施例3と
同様の方法で1カプセルに化合物100mgを含む
硬カプセル剤を調製した。 実施例 5 化合物 10.0g 乳 糖 85.0g 結晶セルロース 4.5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g 上記成分をよく混合して、1g中に化合物
100mgを含む散剤を得た。 実施例 6 化合物に代え、化合物を用い、実施例5と
同様の方法で1g中に化合物100mgを含む散剤を
得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 下記の一般式で表わされる3,5−ジ・ター
シヤリー・ブチル−4−ヒドロキシスチレン誘導
体またはその生理的に許容される塩を有効成分と
する抗炎症、鎭痛、解熱剤。 {ここで、R1は一般式COR3〔R3はOR4(R4は水素
または低級アルキル基を示す)で表わされる基、
低級アルキル基、未置換または置換フエニル基、
NHR5(R5は水素または低級アルキル基を示す)
で表わされるアミノ基を示す〕で表わされる基、
ニトロ基またはSO2R6(R6は低級アルキル基を示
す)で表わされるアルキルスルホニル基を表わ
し、R2は水素、低級アルキル基、低級ヒドロキ
シアルキル基、シアノ基またはCOR7(R7は低級
アルキル基を示す)で表わされるアシル基を表わ
す。}
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP17994981A JPS5879919A (ja) | 1981-11-09 | 1981-11-09 | 抗炎症、鎮痛、解熱剤 |
US06/337,130 US4440784A (en) | 1981-02-05 | 1982-01-05 | Anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic pharmaceutical composition |
CA000395171A CA1167767A (en) | 1981-02-05 | 1982-01-29 | Anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic pharmaceutical composition |
DE8282100660T DE3267728D1 (en) | 1981-02-05 | 1982-01-30 | An anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic pharmaceutical composition, and method for producing it |
AT82100660T ATE16765T1 (de) | 1981-02-05 | 1982-01-30 | Pharmazeutische zusammensetzung mit entzuendungshemmenden, schmerzlindernden und antipyretischen eigenschaften und die methode fuer deren herstellung. |
EP82100660A EP0057881B1 (en) | 1981-02-05 | 1982-01-30 | An anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic pharmaceutical composition, and method for producing it |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP17994981A JPS5879919A (ja) | 1981-11-09 | 1981-11-09 | 抗炎症、鎮痛、解熱剤 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP33434588A Division JPH01230542A (ja) | 1988-12-28 | 1988-12-28 | 3,5―ジ・ターシヤリー・ブチル―4―ヒドロキシスチレン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5879919A JPS5879919A (ja) | 1983-05-13 |
JPH0138085B2 true JPH0138085B2 (ja) | 1989-08-11 |
Family
ID=16074760
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP17994981A Granted JPS5879919A (ja) | 1981-02-05 | 1981-11-09 | 抗炎症、鎮痛、解熱剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5879919A (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0623194B2 (ja) * | 1985-03-23 | 1994-03-30 | 鐘淵化学工業株式会社 | 新規ラクタム誘導体及び抗炎症剤 |
-
1981
- 1981-11-09 JP JP17994981A patent/JPS5879919A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5879919A (ja) | 1983-05-13 |
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