JP7547364B2 - 所望の粒子径分布および形態の薬物結晶を作製するためのプロセス - Google Patents
所望の粒子径分布および形態の薬物結晶を作製するためのプロセス Download PDFInfo
- Publication number
- JP7547364B2 JP7547364B2 JP2021559798A JP2021559798A JP7547364B2 JP 7547364 B2 JP7547364 B2 JP 7547364B2 JP 2021559798 A JP2021559798 A JP 2021559798A JP 2021559798 A JP2021559798 A JP 2021559798A JP 7547364 B2 JP7547364 B2 JP 7547364B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- crystals
- columnar
- recrystallized
- particle size
- microns
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 143
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 25
- 238000009826 distribution Methods 0.000 title claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 39
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims description 28
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 4
- -1 poly(trimethylene carbonate) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 4
- 238000004904 shortening Methods 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 claims 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 13
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 13
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 12
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 4
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229920000229 biodegradable polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004622 biodegradable polyester Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical class C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000004179 hypothalamic–pituitary–adrenal axis Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003116 impacting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000009828 non-uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
Images
Description
本開示は、持続放出製剤を提供するためにコーディングされるのに特に適する特定の粒子径分布および形態の薬物結晶を製造するプロセスに関する。
薬物結晶は、薄いポリマー膜に完全にコーティングまたはカプセル化され、持続的にゆっくりと放出され得る。特許文献1は、関節または他の身体部分に注射でき、それによってフルチカゾンプロピオン酸エステルが長期間にわたって局所的に放出されるが、低い全身曝露によって臨床的に顕著なHPA軸の抑制を生じさせない、ポリビニルアルコール被覆フルチカゾンプロピオン酸エステル結晶を開示している。
薬物結晶を含む個々の固体粒子をコーティングまたはカプセル化するために、流動床装置が一般的に使用される。かかる装置は、差動空気流(differential air flow)を利用して固体粒子を浮遊させつつ、ノズルから霧化されたコーティング材料(例えばポリマー溶液の液滴)を噴霧して固体粒子を個々にコーティングする。
流動床装置は、コーティングされる薬物結晶が制御された再現性のある均一な粒子径分布を有するとき、最適に機能する。粒子径の不均一な分布は、フローティングパラメータの最適化プロセスに影響を及ぼす。例えば、コーティングパラメータが小さい粒子が浮遊するよう最適化されているとき、大きい粒子は不動のままである。逆に、パラメータが大きな粒子に対して最適化されているとき、小さな粒子は側壁に大きな衝撃で衝突することによって破砕し、および/または、不均一なコーティング被覆率で凝集することがあり得る。微細な粒子(「微粒子」)、例えば平均直径の15%未満の微粒子は、装置のフィルタを詰まらせることによってさらなる問題を引き起こす可能性があり、および/または、凝集によってコーティングの品質を変化させる可能性がある。粒子の形状もまた、粒子の浮力および浮遊能力に影響を及ぼすため、コーティングの品質に影響を及ぼす。
したがって、当技術分野では、所望の制御可能な粒子径分布および形態を有する薬物結晶を再現可能に提供することに対するニーズが存在する。
本発明では、流動床法による均一なコーティングに適した、所望の粒子径、形状および粒子径分布を有する複数のまたは一群の薬物結晶が提供される。また、その製造方法も開示される。
特定の実施形態では、薬物結晶は、立方体様の形態(すなわち、すべての寸法が同等の粒子径)および50~250μmの範囲の狭い粒子径分布を有するフルチカゾンプロピオン酸エステル(FP)結晶である。
本明細書に記載の方法およびプロセスは、フルチカゾンプロピオン酸エステルなどのフルチカゾンエステルに限定されないことに留意されたい。むしろ、1つ以上の実施形態に従い、他の薬物原料、特に長さ方向の結晶成長を優先する難溶性薬物(コルチコステロイドなど)の再結晶および粒子径変更が可能となる。
本明細書には、特定の目標粒子径分布および形態を有するバルク結晶を提供するためのプロセスが記載される。本プロセスは、(1)1超および20未満のアスペクト比を有する再結晶化された柱状結晶を提供するステップであって、所定の柱状結晶のアスペクト比が、長さ方向軸に垂直な横断面の最短寸法に対する長さ方向軸に沿った最長寸法の比であるステップと、(2)再結晶化された柱状結晶を粒子径調整して、特定の目標寸法を有する粒子径調整された結晶の集合体を提供するステップであって、粒子径調整のステップが、長さ方向軸に垂直な横断面の寸法を保持しながら、それぞれの長さ方向軸に沿って再結晶化された柱状結晶の少なくとも一部をセグメント化(分割)することを含むステップと、を含む。
本プロセスは、任意の結晶に適用可能であるが、バルク薬物結晶、すなわち単分散した粒子径、形状および質量分布を有する粒子径調整された薬物結晶の集合体を生成するのに特に適しており、それらの結晶を流動床型のコーティング装置によってコーティングするのに特に適したものにする。
図1は、本開示の一実施形態によるプロセスを概略的に示す。プロセス(100)は、市販供給源(110)由来のAPIなどの原料薬物を利用するが、それは典型的には微粒子化された結晶(例えば5ミクロン未満)である。次いで、取得したままのAPI(110)を再結晶化(120)して、1超20未満の範囲のアスペクト比を有する柱状結晶を提供するが、ここで、所定の結晶のアスペクト比は、長さ方向軸に垂直な横断面の最短寸法に対する長さ方向軸に沿った最長寸法の比である。再結晶化された柱状結晶はその後、目標寸法のバルク薬物結晶を提供するために粒子径調整(130)される。粒子径調整ステップは、再結晶化された柱状結晶の少なくとも一部が長さ方向軸に沿って優先的にセグメント化される、すなわち、長さ方向軸に垂直な横断面の寸法が保持される粉砕を含む。セグメント化された結晶を篩分けし、特定の目標寸法を満たす結晶を回収する。得られたバルク薬物結晶(140)は、本明細書で定義される狭い粒子径分布を有する粒子径調整された結晶の集合体を含む。特に、バルク薬物結晶は、略均一な形状、粒子径および質量分布を有し、流動床コーティングに適している。
特定の実施形態では、粒子径調整された結晶は、再結晶化された柱状結晶からは短くなるが、再結晶化された柱状結晶の長さ方向軸に垂直な横断面の寸法は保持される。特定の実施形態では、粒子径調整された結晶は、1~3の範囲のアスペクト比を有する。より具体的な実施形態では、粒子径調整された薬物結晶は、立方体形状であり、約1のアスペクト比を有する。本明細書で使用される場合、「略均一」の「略同じ」とは、25%以下、または好ましくは15%以下、または好ましくは5%以下の差異であることを指す。
図2A~図2Cは、原料薬物材料(例えば図2Aに示される市販の結晶性フルチカゾンプロピオン酸エステル)を最初に大きな円柱状結晶に再結晶化し(図2B)、続いて本明細書で定義されるように、狭い粒子径分布の粒子径調整された結晶に粒子径調整する(例えば再結晶化された柱状結晶を短くし、篩分けする)(図2C)具体的な実施形態を示す。
粒子径調整工程を効果的に実施するためには、粒子径調整の対象になる再結晶化された柱状結晶が、まず、特定の目標寸法を満たすことが重要である。より具体的な実施形態では、再結晶化された柱状の薬物結晶の目標寸法は、以下の基準のうちの1つ以上を満たす:(i)全質量の90%が1200ミクロン以下であること(D90);(ii)全質量の50%が350±180ミクロン未満であること(D50);(iii)全質量の10%以下が50ミクロン未満であること(D10);(iv)薬物結晶の全体積の75%以上が1~5のアスペクト比を有すること。
他のより具体的な実施形態では、再結晶化された柱状結晶は、その最短寸法が少なくとも10~500ミクロンである。
本明細書で使用される場合、レーザー回折は、サンプルまたは粒子の集合体(例えば再結晶化された柱状結晶および粒子径調整された結晶)の粒子径および粒子径分布を測定および分析するために使用される方法論である。より具体的には、D10値は、サンプルの質量の10%がこの値未満の直径を有する粒子で構成される直径を指す。同様に、D50値は、サンプルの質量の50%がこの値より小さく、サンプルの質量の50%がこの値より大きい、粒子の直径である。
ヒストグラムにおいて、D10、D50およびD90は、粒子径における累積質量の10%、50%および90%についての切片である。密度はすべての粒子で同じであるため、質量と体積とは線形関係にあり、したがって前記の%は同じままである。使用される方法は、体積の累積分布も示す。
さらにより具体的な実施形態では、粒子径調整ステップは、ロータ/ステータ型ホモジナイザで柱状結晶を粉砕することを含む。典型的には、ロータ/ステータ型ホモジナイザは、回転するインナーロータと、固定されたアウターシースと、キャリア液体媒体と、固体媒体(例えば再結晶化された柱状結晶)とを備える。
さらにより具体的な実施形態では、粒子径調整ステップは、薬物結晶を篩分けるステップをさらに含む。
特定の実施形態では、得られた粒子径調整された結晶は、以下の1つ以上の基準を満たす粒子径を有する:(i)全質量の90%(D90)が190ミクロン以下であること;(ii)全質量の50%(D50)が90±20ミクロン未満であること;(iii)全質量の10%(D10)以下が30ミクロン未満であること;(iv)薬物結晶のバルクまたは集合体の全体積の75%以上が1~3のアスペクト比を有すること。
本明細書に開示されるプロセスは、流動床法によってコーティングすることができるAPI(すなわち薬物結晶)の結晶の、再結晶化および粒子径調整に特に適している。
したがって、さらなる実施形態は、各々がポリマーの薄膜でコーティングされているコーティングされた薬物結晶の集合体を提供する。適切なポリマーとしては、ポリビニルアルコール、ならびにポリ乳酸(PLA)、ポリ乳酸-グリコール酸共重合体(PLGA)、ポリカプロラクトン(PCL)、およびポリ(トリメチレンカーボネート)(pTMC)などの生分解性ポリエステルが挙げられる。コーティングに好ましいポリマーは、ポリビニルアルコールである。薄膜の厚さは約1~10ミクロンである。
具体的な特徴について、以下でさらに詳細に説明する。
再結晶化
再結晶化は、目標寸法の粒子径調整された結晶を提供するために、さらに粒子径調整(例えば短くする)することができる、大きめの、粒子径超過結晶を最初に生成させることによる必要不可欠なステップである。適切には、粒子径超過結晶は、長さ方向への優先的な結晶成長によって柱状の結晶形状(「柱状結晶」とも呼ばれる)を有する。本明細書で使用される場合、「柱状結晶」は、広義には柱に似た結晶形状を指し、すなわち、前記結晶は、優先的な軸と、この優先的な軸に沿った(例えば優先的な軸に垂直な)略同じ形状およびサイズの横断面を有する。
再結晶化は、目標寸法の粒子径調整された結晶を提供するために、さらに粒子径調整(例えば短くする)することができる、大きめの、粒子径超過結晶を最初に生成させることによる必要不可欠なステップである。適切には、粒子径超過結晶は、長さ方向への優先的な結晶成長によって柱状の結晶形状(「柱状結晶」とも呼ばれる)を有する。本明細書で使用される場合、「柱状結晶」は、広義には柱に似た結晶形状を指し、すなわち、前記結晶は、優先的な軸と、この優先的な軸に沿った(例えば優先的な軸に垂直な)略同じ形状およびサイズの横断面を有する。
本明細書に開示されるように、柱状結晶の大部分(少なくとも90%)は、50~250ミクロンの範囲の厚さ(すなわち長さ方向軸に垂直な横断面の最短寸法)、ならびに1超および20未満の範囲のアスペクト比を有する。柱状結晶は、ミリメートルまで、またはセンチメートルまでの長さであり得る。これらの柱状結晶は、粒子径超過結晶と呼ばれる、なぜなら、50~250ミクロンの範囲の目標寸法を有する立方体状の目標形態に再度、粒子径変更できる厚さおよび長さの両方を有するためである。
従来の再結晶化では、結晶成長の停滞に起因して、粒子径超過結晶を容易に得ることができない。図3は、フルチカゾンプロピオン酸エステル(FP)の単斜晶形Iを示す。結晶構造は、a-b面(横断面)と比較し、c軸(縦方向)に沿った優先的な結晶成長を示す。しかしながら、この優先的な成長は、a-b面が10~15ミクロンを超える幅で成長することができる前に停滞する傾向がある。実際、共溶媒、貧溶媒(直接および逆の方法)、核生成および成長時の表面/界面改質剤、低速および高速冷却などの、典型的な既知の再結晶化法は、少なくとも1つの寸法が目標寸法を満たさない薄い針状結晶の生成しかできない。
従来の再結晶とは対照的に、本開示の実施形態によれば、市販のFP結晶は、メタノールから、粒子径超過結晶に再結晶化させることができる。再結晶化の時間および条件(例えば温度)を制御することにより、c軸成長が減速した後であっても、結晶をa-b面に沿ってより厚く成長させることができる。図4は、成長のメカニズムを概略的に示す。得られた粒子径超過結晶(200)は、長さ方向軸に沿った最長寸法(L)および横断面の最短寸法(D)を有する。アスペクト比はL/Dである。適切には、最短寸法(D)は、粒子径調整された薬物結晶の少なくとも1つの目標寸法と略同じであり得、それにより、粒子径超過結晶の主に長さ方向に沿って破壊することによって粒子径変更が容易になる。
特定の実施形態では、再結晶化された柱状の薬物結晶の目標寸法は、以下の基準のうちの1つ以上を満たす:(i)全質量の90%が1200ミクロン以下(D90)であること;(ii)全質量の50%が350±180ミクロン未満(D50)であること;(iii)全質量の10%以下が50ミクロン未満(D10)であること;(iv)薬物結晶の全体積の75%以上が1~5のアスペクト比を有すること。
粒子径調整
目標寸法を得るために、粒子径超過結晶は、場合により、篩分けおよびリンスのさらなるステップを伴い、ロータ/ステータ型ホモジナイザで粉砕することによって適切に粒子径調整される。
目標寸法を得るために、粒子径超過結晶は、場合により、篩分けおよびリンスのさらなるステップを伴い、ロータ/ステータ型ホモジナイザで粉砕することによって適切に粒子径調整される。
従来、大きな結晶はジェットミルまたはピンミルによって粒子径調整される。しかしながら、それらは、多量の微粒子を有する不均一な結晶を生成させる傾向がある。c軸エピタキシャル成長を有する結晶(例えばFP結晶)は非常に脆く、従来のジェットまたはピンによる粉砕では、必然的に目標寸法を満たさない非常に微細な粉末を生成させる。
一実施形態によれば、ロータ/ステータ型ホモジナイザを利用することで、従来の粒子径変更プロセスの技術的限界に対処する。ロータ/ステータ型ホモジナイザは、典型的には、回転するインナーロータと、固定されたアウターシースと、キャリア液体媒体と、固体媒体とを備える。この型のホモジナイザは、微粒子またはエマルジョンを製造するために従来使用されている。
驚くべきことに、動作パラメータを制御することにより、再結晶化ステップから得られた粒子径超過結晶を、長さ方向軸(例えばc軸)に沿って均一に破壊できるが、最短寸法(幅)が略変化しないことを見出した。特に、回転ヘッドの構成(微細、中程度または粗い、の任意の組み合わせ)、回転速度(3000~26000rpmの範囲)、固形分含量(5~50%w/vの再結晶化された柱状結晶)、キャリア流体の種類、およびロータ/ステータを通過する回数(1~10回)を最適化することにより、厚く細長い結晶が、主にc軸に沿って穏やかに破壊され(短くされ)、非常に微細な粒子の形成による損失が最小限に抑えられる。
キャリア流体は、水、1種以上の極性有機溶媒(例えばアセトン)、1種以上のプロトン性溶媒(例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール)、またはそれらの組み合わせを含み得る。場合により、界面活性剤がキャリア流体中に存在してもよい。適切な界面活性剤としては、ポリソルベートなどの非イオン性界面活性剤が挙げられる。より具体的な実施形態では、ポリソルベート80(例えば0.1~0.5%w/v)である。
必要に応じて、粒子径調整は、粉砕された(例えば短くされた)結晶を篩分けして粒子径分布をさらに狭めることをさらに含んでもよい。様々な実施形態では、粉砕された結晶は、1つ以上の篩を通して篩分けされて、微粒子または残りの大きな結晶を除去することができる。典型的には、2つの別々の篩分けステップにより、再現可能なスケールで狭い粒子径分布を生成させることができる。
さらに、篩分けした結晶をリンスし、微粒子をさらに除去することができる。典型的には、篩分けした結晶を、界面活性剤、水、および場合によりメタノール、エタノール、イソプロパノールなどの1種以上の水混和性溶媒を含むリンス液で1回以上リンスする。適切な界面活性剤としては、ポリソルベート80などのポリソルベートが挙げられる。特定の実施形態において、界面活性剤は、リンス液中に0.05~1.0%の量で存在する。例えば、リンス液は、0.5%ポリソルベート80溶液であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示されるプロセスによって得られる粒子径調整された薬物結晶は、以下の統計的基準のうちの1つ以上を満たす薬物結晶の集合体である:(i)全質量の90%(D90)が190ミクロン以下であること;(ii)全質量の50%(D50)が90±20ミクロン未満であること;(iii)全質量の10%(D10)以下が30ミクロン未満である;(iv)薬物結晶のバルクまたは集合体の全体積の75%以上が1~3のアスペクト比を有すること。
実施例1
フルチカゾンプロピオン酸エステルの再結晶化
45℃の等温下でのゆっくりとした蒸発
フルチカゾンプロピオン酸エステルを、メタノール中10~15mg/mlの濃度から、小スケールおよび大スケールの両方で再結晶化した。例えば72時間のゆっくりとした蒸発の間、温度を45℃で一定に維持した。小スケールは20ml~2Lの溶液で実施した一方、大スケールは20~100Lで実施した。図5は、小スケールでの再結晶化粒子のSEM画像を示し、一方、図6は、大スケールでの画像を示す。示されるように、小スケールおよび大スケールの両方で、さらなる粒子径変更に適する厚い細長い結晶が生成された。
フルチカゾンプロピオン酸エステルの再結晶化
45℃の等温下でのゆっくりとした蒸発
フルチカゾンプロピオン酸エステルを、メタノール中10~15mg/mlの濃度から、小スケールおよび大スケールの両方で再結晶化した。例えば72時間のゆっくりとした蒸発の間、温度を45℃で一定に維持した。小スケールは20ml~2Lの溶液で実施した一方、大スケールは20~100Lで実施した。図5は、小スケールでの再結晶化粒子のSEM画像を示し、一方、図6は、大スケールでの画像を示す。示されるように、小スケールおよび大スケールの両方で、さらなる粒子径変更に適する厚い細長い結晶が生成された。
実施例2
フルチカゾンプロピオン酸エステルの再結晶化
25℃の等温下でのゆっくりとした蒸発
フルチカゾンプロピオン酸エステルを、20mL~2Lの小スケールおよび20~100Lの大スケールの両方において、メタノール中10~15mg/mlの濃度から再結晶化した。例えば20時間のゆっくりとした蒸発の間、温度を25℃で一定に維持した。図7は、小スケールで生成された粒子のSEM画像を示し、図8は、大スケールでのSEMを示す。
フルチカゾンプロピオン酸エステルの再結晶化
25℃の等温下でのゆっくりとした蒸発
フルチカゾンプロピオン酸エステルを、20mL~2Lの小スケールおよび20~100Lの大スケールの両方において、メタノール中10~15mg/mlの濃度から再結晶化した。例えば20時間のゆっくりとした蒸発の間、温度を25℃で一定に維持した。図7は、小スケールで生成された粒子のSEM画像を示し、図8は、大スケールでのSEMを示す。
異なる大スケールのバッチを実行し、再結晶化方法の再現性を見た。4つの大スケールのバッチにおける、レーザー回折による粒子径分析の結果を以下に示す:
レーザー回折法は、結果を算出する際に、等価な球を仮定する。画像解析におけるアスペクト比は、3~50の範囲のアスペクト比を示すが、アスペクト比の大部分は5~20の範囲にある。
再結晶したフルチカゾンプロピオン酸エステルは、USP規格に準拠しており、フルチカゾンプロピオン酸エステルの元の市販形態と同じ形態Iの多形結晶形態であることが確認された。図9は、取得したままの(形態Iの)、および再結晶化された、FP結晶のX線回折パターンを比較する。示されるように、形態Iの多形は、再結晶後に変化しなかった。
実施例3
再結晶化したフルチカゾンプロピオン酸エステルの粒子径変更
実施例1または2によって製造された再結晶化フルチカゾンプロピオン酸エステル結晶を、ロータ/ステータ型ホモジナイザで粉砕した。図10は、ベンチトップモデルのロータ/ステータ型ホモジナイザを示す。
再結晶化したフルチカゾンプロピオン酸エステルの粒子径変更
実施例1または2によって製造された再結晶化フルチカゾンプロピオン酸エステル結晶を、ロータ/ステータ型ホモジナイザで粉砕した。図10は、ベンチトップモデルのロータ/ステータ型ホモジナイザを示す。
動作パラメータの例示的なセットは以下の通りである。
5~10%固体媒体
キャリア流体:USP水中0.1%~0.5%ポリソルベート80(界面活性剤)
ロータ速度:15000~20000rpm(粉砕は3000~26000rpmの範囲で動作可能)
ロータ構成:粗、中程度、もしくは微細、または2つ以上のロータの組み合わせを含む
このサイクルの実行回数:最大5回
5~10%固体媒体
キャリア流体:USP水中0.1%~0.5%ポリソルベート80(界面活性剤)
ロータ速度:15000~20000rpm(粉砕は3000~26000rpmの範囲で動作可能)
ロータ構成:粗、中程度、もしくは微細、または2つ以上のロータの組み合わせを含む
このサイクルの実行回数:最大5回
次に、粉砕した結晶を2つの別々の篩に通して篩分けし、微粒子または残留する大きな結晶を除去した。図11は、粒子径変更された(粉砕およびそれに続く篩分け)薬物結晶のSEM画像を示す。
図12は、Malvernの粒子径分析計を使用した全体の粒子径分布を示す。図示されるように、得られた薬物結晶は比較的狭い分布を有し、微細な材料が最小量であり、極微細な材料は存在しない(9μm未満の粒子は存在しない)。
図13は、粒子径が非常にばらついている市販供給源のFP結晶と、本開示の一実施形態に従って形成された目標寸法を有するFP薬物結晶とを並べて比較した図である。
実施例4
薬物放出挙動
薬物結晶の狭い粒子径分布は、コーティングプロセス、ひいてはカプセル化された薬物の放出プロファイルを改善した。特に、コーティング前に薬物結晶から微粒子を除去することによって、コーティングの品質および効率の両方が改善された。薬物放出挙動のインビボ試験は、狭い粒子径分布(例えばD50は50~250ミクロンの範囲内)のコーティングされた粒子からの放出が、広い粒子径分布を有するコーティングされた粒子と比較して、より遅く、より安定であることを示した。
薬物放出挙動
薬物結晶の狭い粒子径分布は、コーティングプロセス、ひいてはカプセル化された薬物の放出プロファイルを改善した。特に、コーティング前に薬物結晶から微粒子を除去することによって、コーティングの品質および効率の両方が改善された。薬物放出挙動のインビボ試験は、狭い粒子径分布(例えばD50は50~250ミクロンの範囲内)のコーティングされた粒子からの放出が、広い粒子径分布を有するコーティングされた粒子と比較して、より遅く、より安定であることを示した。
上述した様々な実施形態を組み合わせて、さらなる実施形態を提供することができる。本明細書で言及され、および/または出願データシートに列挙された米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物([リスト挿入]を含むが、これに限定されない)はすべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。実施形態の態様は、必要に応じて、さらなる実施形態を提供するために様々な特許、出願および刊行物の概念を使用するように修飾することができる。
これらおよび他の変更は、上記の詳細な説明に照らして実施形態に対して行うことができる。一般に、以下の特許請求の範囲において使用される用語は、特許請求の範囲を、明細書および特許請求の範囲に開示された特定の実施形態に限定すると解釈されるべきではなく、かかる特許請求の範囲が規定する権利の均等物の全範囲と共に、全ての可能な実施形態を含むと解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は本開示によって限定されない。
本願は、2019年4月10日に出願された米国仮出願第62/832,179号の優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (11)
- 所望の粒子径分布および形態のフルチカゾンプロピオン酸エステルの結晶を提供するためのプロセスであって、
1超および20未満のアスペクト比を有する再結晶化された柱状の粒子径超過結晶を提供するステップであって、所定の柱状結晶のアスペクト比が、長さ方向軸に垂直な横断面の最短寸法に対する長さ方向軸に沿った最長寸法の比であり、柱状の粒子径超過結晶の少なくとも90質量%が50~250μmの範囲の最短寸法を有することを特徴とする、ステップと、
再結晶化された前記柱状の粒子径超過結晶を短くして、目標寸法を有する粒子径調整された結晶の集合体を提供するステップであって、前記柱状の粒子径超過結晶を短くすることが、前記長さ方向軸に垂直な前記横断面の寸法を保持しながら、それぞれの前記長さ方向軸に沿って再結晶化された前記柱状の粒子径超過結晶の少なくとも一部をセグメント化することであり、
前記粒子径調整された結晶の集合体が、以下の目標寸法:
(i)前記粒子径調整された結晶の90質量%が、直径190ミクロン以下であること;
(ii)前記粒子径調整された結晶の50質量%が、直径90ミクロン未満であること;
(iii)前記粒子径調整された結晶の10質量%以下が、直径30ミクロン未満であること;
(iv)前記粒子径調整された結晶の全体積の75%以上が、1~3のアスペクト比を有すること、
のうちの1つ以上を満たすことを特徴とする、ステップと、
を含むプロセス。 - 前記再結晶化された柱状の粒子径超過結晶が、以下の基準:
(i)前記再結晶化された柱状の粒子径超過結晶の90質量%が、直径1200ミクロン以下であること;
(ii)前記再結晶化された柱状の粒子径超過結晶の50質量%が、直径350ミクロン未満であること;
(iii)前記再結晶化された柱状の粒子径超過結晶の10質量%以下が、直径50ミクロン未満であること;および、
(iv)前記再結晶化された柱状の粒子径超過結晶の全体積の75%以上が、1~5のアスペクト比を有すること、
のうちの1つ以上をさらに満たす、請求項1に記載のプロセス。 - 前記再結晶化された柱状の粒子径超過結晶が、以下の基準:
(i)前記再結晶化された柱状の粒子径超過結晶の50質量%が、直径80~600ミクロンの範囲内であること;
(ii)前記再結晶化された柱状の粒子径超過結晶の75質量%が、直径50~800ミクロンの範囲内であること;および、
(ii)前記再結晶化された柱状の粒子径超過結晶の90質量%が、直径20~1100ミクロンの範囲にあること、
のうちの1つ以上をさらに満たす、請求項1に記載のプロセス。 - 前記粒子径調整された結晶の前記集合体が、以下の目標寸法:
(i)前記粒子径調整された結晶の50質量%が、直径35~130ミクロンの範囲であること;
(ii)前記粒子径調整された結晶の75質量%が、直径30~145ミクロンの範囲であること;および、
(ii)前記粒子径調整された結晶の90質量%が、直径25~170ミクロンの範囲であること、
のうちの1つ以上を満たす、請求項1に記載のプロセス。 - 前記粒子径調整が、ロータ/ステータ型ホモジナイザにおいて前記再結晶化された柱状結晶の前記長さ方向軸を短くして、短くなった結晶を提供することを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記粒子径調整が、前記短くなった結晶を篩分けして、篩分けされた結晶を提供することをさらに含む、請求項5に記載のプロセス。
- 前記篩分けされた結晶が、界面活性剤と、水、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択される1種以上の溶媒と、を含むリンス液で1回以上リンスされる、請求項6に記載のプロセス。
- 前記リンス液が、0.05~1%(w/w)のポリソルベート80を含む、請求項7に記載のプロセス。
- 前記結晶が、薬学的活性成分(API)の結晶である、請求項1から8のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記粒子径調整された結晶が、流動床コーティング装置によってポリマー膜でさらに個々にコーティングされる、請求項1~9のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記ポリマー膜が、ポリビニルアルコール、ポリ乳酸(PLA)、ポリ乳酸-グリコール酸共重合体(PLGA)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリ(トリメチレンカーボネート)(pTMC)またはそれらの組み合わせから形成される、請求項10に記載のプロセス。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962832179P | 2019-04-10 | 2019-04-10 | |
US62/832,179 | 2019-04-10 | ||
PCT/US2020/027797 WO2020210720A1 (en) | 2019-04-10 | 2020-04-10 | Process for making drug crystals of desired size distribution and morphology |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022526649A JP2022526649A (ja) | 2022-05-25 |
JP7547364B2 true JP7547364B2 (ja) | 2024-09-09 |
Family
ID=
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016514728A (ja) | 2013-03-21 | 2016-05-23 | ユープラシア ファーマシューティカルズ ユーエスエー エルエルシーEupraxia Pharmaceuticals Usa Llc | 関節の炎症およびそれに関連する疼痛を治療するための注射用持続放出組成物およびその使用方法 |
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016514728A (ja) | 2013-03-21 | 2016-05-23 | ユープラシア ファーマシューティカルズ ユーエスエー エルエルシーEupraxia Pharmaceuticals Usa Llc | 関節の炎症およびそれに関連する疼痛を治療するための注射用持続放出組成物およびその使用方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Particle engineering of needle shaped crystals by wet milling and temperature cycling: Optimisation for roller compaction,Powder Technology,2018年,Volume 339,Pages 641-650,https://doi.org/10.1016/j.powtec.2018.08.023 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Vysloužil et al. | The influence of different formulations and process parameters during the preparation of drug-loaded PLGA microspheres evaluated by multivariate data analysis | |
Bitterlich et al. | Process parameter dependent growth phenomena of naproxen nanosuspension manufactured by wet media milling | |
DK3096738T3 (en) | Method of Assisted Particle Size Reduction | |
Michely et al. | Observation of sputtering damage on Au (111) | |
Pandya et al. | Formulation, optimization and characterization of simvastatin nanosuspension prepared by nanoprecipitation technique | |
JP6599995B2 (ja) | ナノ粒子を製造するための方法及び装置 | |
DE112012000777T5 (de) | Silizium-Einkristall-Wafer | |
Touzet et al. | Active freeze drying for production of nanocrystal-based powder: a pilot study | |
US20220168665A1 (en) | Process for making drug crystals of desired size distribution and morphology | |
Che et al. | Drug nanocrystals: a state of the art formulation strategy for preparing the poorly water-soluble drugs. | |
JP7547364B2 (ja) | 所望の粒子径分布および形態の薬物結晶を作製するためのプロセス | |
Bhakay et al. | Incorporation of fenofibrate nanoparticles prepared by melt emulsification into polymeric films | |
KR20120046213A (ko) | 1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-(5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐메틸) 벤젠의 결정화 방법 | |
EP4032941B1 (en) | Biodegradable polymer microparticle for filler, freeze-dried body including the same, manufacturing method thereof, and filler injection including freeze-dried body | |
JP4830019B2 (ja) | ナノスケールの活物質粒子の製造方法 | |
Gonçalves et al. | Development of multicore hybrid particles for drug delivery through the precipitation of CO2 saturated emulsions | |
Zhang et al. | A comparative study of PLGA microparticle properties loaded with micronized, nanosized or dissolved drug | |
EP3785704B1 (en) | Method for preparing biodegradable microsheres using stabilized single-phase mixed solution | |
JP2000169364A (ja) | 経口製剤用粒子 | |
Tehuacanero-Cuapa et al. | CBED electron beam drilling and closing of holes in decahedral silver nanoparticles | |
da Igreja et al. | Reduction of submicron particle agglomeration via melt foaming in solid crystalline suspension | |
Zhang et al. | Direct drug milling in organic PLGA solution facilitates the encapsulation of nanosized drug into PLGA microparticles | |
Kobayashi et al. | Design of self-dispersible microsponge containing cyclosporine through wet milling and drop freeze-drying processes to improve dissolution behavior | |
EP4169509A1 (en) | Particle containing lipid nanoparticles, and method for producing same | |
CN116327735A (zh) | 主剂均匀分散的微球和含有其的缓释制剂 |