JP7446501B2 - 抗体の挿入可能な可変フラグメント及びnkg2dリガンドの改変されたa1-a2ドメイン、及び非天然のnkg2d受容体に結合する非天然のnkg2dリガンド - Google Patents
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Description
(1)天然α1-α2ドメインと少なくとも80%の同一性を有する、天然のNKG2Dリガンド分子の非天然の改変されたα1-α2ドメインであって、前記改変されたα1-α2ドメインは、天然α1-α2ドメインの1つ以上のアミノ酸が置き換えられており、前記改変は非天然のNKG2D受容体の外部ドメインに対するその結合親和性を増大させ、前記非天然のNKG2D受容体の外部ドメインは、天然のNKG2Dリガンドに対する親和性が、前記天然のNKG2Dリガンドに対する天然のNKG2D受容体外部ドメインの親和性未満である、前記非天然の改変されたα1-α2ドメイン。
(2)前記天然のNKG2Dリガンドが配列番号36、43及び49~54のいずれか1つである、(1)記載の非天然の改変されたα1-α2ドメイン。
(3)前記天然α1-α2ドメイン中で置き換えられたアミノ酸が、配列番号36又は43の位置69、71、72、74、125、152、154、155、156、157、158、159及び161の3箇所以上のアミノ酸である、(1)記載の非天然の改変されたα1-α2ドメイン。
(4)配列番号90又は91のアミノ酸配列を含む、(3)記載の非天然の改変されたα1-α2ドメイン。
(5)前記天然α1-α2ドメインから置き換えられたアミノ酸が、配列番号16の位置8、80、151、154、155、156、157、158及び159の3箇所以上のアミノ酸である、(1)記載の非天然の改変されたα1-α2ドメイン。
(6)前記天然α1-α2ドメインから置き換えられたアミノ酸が、配列番号17の位置103、155、156、157、158、159、162及び165の3箇所以上のアミノ酸である、(1)記載の非天然の改変されたα1-α2ドメイン。
(7)配列番号92、93又は94のアミノ酸配列を含む、(5)記載の非天然の改変されたα1-α2ドメイン。
(8)配列番号95又は96のアミノ酸配列を含む、(6)記載の非天然の改変されたα1-α2ドメイン。
(9)前記非天然のNKG2D受容体の外部ドメインが配列番号75のアミノ酸配列を含むが、配列番号75の位置73におけるチロシンが別のアミノ酸で置き換えられている、(1)記載の非天然の改変されたα1-α2ドメイン。
(10)チロシンを置き換えた前記アミノ酸がアラニンである、(9)記載の非天然の改変されたα1-α2ドメイン。
(11)標的を設定している取り付けられた異種分子をさらに含み、それにより二重特異性分子を創り出している、(1)記載の非天然の改変されたα1-α2ドメイン。
(12)前記異種分子がペプチド又はポリペプチドである、(11)記載の非天然の改変されたα1-α2ドメイン。
(13)前記ポリペプチドが抗体又は抗体フラグメントである、(12)記載の非天然の改変されたα1-α2ドメイン。
(14)哺乳動物細胞に取り付けられている、(1)記載の非天然のNKG2D受容体の外部ドメイン。
(15)前記細胞がリンパ球である、(14)記載の非天然のNKG2D受容体の外部ドメイン。
(16)前記リンパ球がヒトリンパ球である、(15)記載の非天然のNKG2D受容体の外部ドメイン。
(17)前記標的を設定している異種分子が、非天然のNKG2D受容体の外部ドメインが取り付けられている哺乳動物細胞に送達される、(11)記載の非天然の改変されたα1-α2ドメイン。
(18)前記非天然のNKG2D外部ドメインを発現する細胞の活性化の増強を示すことで、細胞に送達された天然又は自然のままのα1-α2ドメインを有する天然のNKG2Dリガンド又は二重特異性分子よりも大きい標的細胞死滅効果を示す細胞を生じる、(17)記載の非天然の改変されたα1-α2ドメイン。
(19)前記天然のNKG2D外部ドメインを発現する細胞の活性化よりも大きい、前記非天然のNKG2D外部ドメインを発現する細胞の活性化を示すことで、天然のNKG2D外部ドメインを発現する細胞よりも大きい標的細胞死滅効果を示す非天然のNKG2D外部ドメインを発現する細胞を生じる、(18)記載の非天然の改変されたα1-α2ドメイン。
(20)前記天然のNKG2D外部ドメインを発現する細胞の活性化よりも大きい、前記非天然のNKG2D外部ドメインを発現する細胞の活性化を示すことで、天然のNKG2D外部ドメインを発現する細胞よりも弱い毒性を示す非天然のNKG2D外部ドメインを発現する細胞を生じる、(18)記載の非天然の改変されたα1-α2ドメイン。
今や本発明を完全に説明したので、広範囲の等価のパラメーター、濃度、及び条件内で、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、また、過度の実験を行うことなく、本発明が実施され得ることが、当業者により認識されるであろう。本発明を、それらの具体的な実施形態と関連して説明したが、それがさらに改変され得ることは理解されるであろう。本出願は、一般的に本発明の原理に従う本発明の如何なる変形、使用、又は適合も包含して、本発明が関係する分野内で既知の又は慣習的な実行内に入る、本明細書で前に説明された必須の特徴に適用され得る本開示からのそのような逸脱も含むことが意図される。
[実施例1]
(iFv)
具体的な例として、本発明者らは、以下の順でコードする1126bp及び1144bpのDNAフラグメント(それぞれ、配列番号l及び2)を合成した:ヒトMICA(親ペプチドとして)のα3ドメインのアミノ酸182からアミノ酸194まで(α3ドメインのループ1の開始)、スペーサーなし又はGGSアミノ酸のスペーサー領域(SR)、線維芽細胞増殖因子受容体3(FGFR3)-結合抗体の構造ベースのiFvペプチド(MAbR3; Qing, J., Du, X., Chen, Y., Chan, P., Li, H., Wu, P., Marsters, S., Stawicki, S., Tien, J., Totpal, K., Ross, S., Stinson, S., Dornan, D., French, D., Wang, Q. R., Stephan, J. P., Wu, Y., Wiesmann, C, and Ashkenazi, A. (2009) Antibody-based targeting of FGFR3 in bladder carcinoma and t(4;14)-positive multiple myeloma in mice, The Journal of clinical investigation 119, 1216-1229.)、スペーサーなし又は別のGGSスペーサー領域、可溶性MICA分子のアミノ酸196で開始して、アミノ酸276までのα3ドメインの残りのカルボキシ末端部分を含むα3ドメインのループ1の遠位の部分。続いて、各合成された二重らせんDNAポリヌクレオチドが、MICAのα3ドメインのループ1中に挿入されたiFvの形態にある6個のCDRを含有するポリペプチドをコードした。
(NKG2Dリガンドの改変されたα1-α2ドメイン)
ULBP-1からULBP-6と命名されたヒトタンパク質は、MICA及びMICBのように、天然に生じる、ストレスで誘発される細胞表面のリガンドであり、それらは、ヒトNK細胞及びある種のT細胞上のNKG2D受容体に結合して、それらの細胞を活性化する(15; Cerwenka A, Lanier LL (2004). NKG2D ligands: unconventional MHC class I-like molecules exploited by viruses and cancer. Tissue Antigens 61 (5): 335-43. doi: 10.1034/j. l399-0039.2003.00070.x. PMID 12753652)。それに加えて、牛痘ウイルスタンパク質OMCPは、MICタンパク質のα1-α2ドメインのようにNKG2Dに結合する分泌されたドメインである。OMCPは、その感染された宿主細胞上のウイルスにより誘発された天然のストレスリガンドをNKG2Dが認識することを明らかに阻止するために、NKG2Dに対して非常に高い親和性を示す(Eric Lazear, Lance W. Peterson, Chris A. Nelson, David H. Fremont. J Virol. 2013 January; 87(2): 840-850. doi: 10.1128/JVI.01948-12)。ULBP及びOMCPは、標準的なα1-α2ドメイン構造を共有するNKG2Dリガンド(NKG2DL)と考えられるが、MICAα1-α2との配列相同性は、27%未満であり、それらは、全て、標的ドメインをつなぐためのα3ドメインを天然で欠いている。本発明者らは、ULBP-1、ULBP-2、ULBP-3、ULBP-4、ULBP-6及びOMCPの各々に、標的iFvが挿入されたMICAの改変されたα3ドメインを融合する結果として、FGFR3を発現する細胞を特異的に標的として死滅させた異種ポリペプチドを取り付けることにより、一連の非天然ULB及びOMCPタンパク質を構築した。それに加えて、本発明者らは、NKG2Dに対するα1-α2ドメインの親和性を増強するようにMICAのα1-α2ドメインを改変して、次に改変されたα1-α2ドメインに異種分子、例えばポリペプチドなどを取り付けた。改変されたα3-iFvドメインに取り付けられたULBP及びOMCPのα1-α2ドメインからなるタンパク質を産生させるために、本発明者らは、ULBP-1、ULBP-2、ULBP-3、ULBP-4、ULBP-6、及びOMCP(それぞれ、配列番号15~20)の異なったα1-α2ドメインをコードするDNAフラグメント(配列番号9~14)を入れたバキュロウイルスの発現ベクターを生成した。該DNAフラグメントをPCRにより増幅して、BlpI及びNcoI制限酵素を使用して消化し、個別にバキュロウイルスの発現ベクターKLM44中にサブクローニングして、MICAα1-α2ドメインを置き換えた。KLM44は、SW403から誘導された、MICA-α3-iFv.2が予めクローニングされている(例1)バキュロウイルスの発現ベクターであった。ULBP及びOMCPのα1-α2ドメインとα3-iFv.2との融合体(ULBPl-α3-iFv.2、ULBP2-α3-iFv.2、ULBP3-α3-iFv.2、ULBP4-α3-iFv.2、ULBP6-α3-iFv.2、及びOMCP-α3-iFv.2;それぞれ配列番号21~26)を含有する新しいNKG2DL-α3-iFv.2構築物を、バキュロウイルスのDNAとSF9昆虫細胞中に共トランスフェクトした。バキュロウイルスを、2回の増幅サイクルで成長させて、これらのHisタグ付きNKG2DL-α3-iFv.2タンパク質を、メーカーのプロトコル(Invitrogen)に従って、T.ni昆虫細胞中で発現させるために使用した。発現は、100mL体積で3日間実施して、Ni-アフィニティークロマトグラフィーを使用して、分泌された可溶性タンパク質を精製するために、成長培地を収穫した。正しい分子量のモノマー状タンパク質を、>90%純度に精製し、SDS-PAGEにより決定した。機能的キャラクタリゼーションを、結合ELISA及びインビトロ標的細胞死滅アッセイを使用して実施した。
(NKG2Dリガンドの改変されたα1-α2ドメイン)
これらは、NKG2DLにポリペプチドを取り付けて、それが改変されてヒトNKG2D受容体に対するそれらの結合親和性を大きく増強させた例である。MICタンパク質のα1-α2ドメインは、NKG2D受容体に対するNKG2DLである。この親和性は、NK細胞の生理学的活性化のために十分であり、「標的細胞」の2次元の細胞膜表面に不可逆的につながれた自然のままの全長MICタンパク質を発現する細胞の溶解を刺激する(Bauer S, Groh V, Wu J, Steinle A, Phillips JH, Lanier LL, Spies T., Science. 1999 Jul 30;285(5428): 727-9)。しかしながら、本発明の操作された可溶性のMICタンパク質は、標的細胞の表面上の特異的標的抗原に可逆的に結合するので、操作された可溶性MICタンパク質のNKG2Dに対する結合親和性は、NK細胞と標的抗原を発現する細胞との間で形成される、可溶性MICに依存する錯体の安定性に直接影響するであろう。特に、sMICAとNKG2Dの間の親和性が、改変されたsMICAのNKG2Dからの実質的により遅い解離速度、即ちオフ速度により増大するならば、NK細胞に基づく死滅は、標的細胞に結合した可溶性MIC分子の密度が低いほど、大きいと予想されるであろう。本発明の前には、可溶性MICタンパク質の死滅活性を変化させるか又は結合がオフ速度を大きく低下させてNKG2Dに対するMICタンパク質の親和性を増強する如何なるα1-α2変異も確認されていなかった。コンピュータ設計の努力により、野生型MICAのα1-α2ドメインにおける3通りの変異: N69W、K152E、及びK154D(WED-MICA)が、組合せで、結合していないMICAの安定性に影響して、それによりNKG2Dに対する結合のその会合速度、即ちオン速度に影響することにより、NKG2D結合親和性に適度に影響し得ることが示された(Lengyel CS, Willis LJ, Mann P, Baker D, Kortemme T, Strong RK, McFarland BJ.J Biol Chem. 2007 Oct 19;282(42):30658-66. Epub 2007 Aug 8)。公表された構造的記載による、理論的にNKG2Dと接触するMICAの22個のアミノ酸の位置を反復する計算により走査する、同じグループによるその後の徹底的なコンピュータ設計の仕事(Li P, Morris DL, Willcox BE, Steinle A, Spies T, Strong RK., Nat Immunol. 2001 May;2(5):443-451)が、初期の3通りの変化と組み合わされた場合に、さらに合理的な、MICAの反復するコンピュータ設計が、合計7通りの組み合わされた変異で、定性的にNKG2Dに対するその親和性を弱(Kd約2.5μM)から中程度の強さ(Kd=51nM)に変化させることを実験的に示した(Henager, Samuel H., Melissa A. Hale, Nicholas J. Maurice, Erin C. Dunnington, Carter J. Swanson, Megan J. Peterson, Joseph J. Ban, David J. Culpepper, Luke D. Davies, Lisa K. Sanders, and Benjamin J. McFarland, 2102, Combining different design strategies for rational affinity maturation of the MICA-NKG2D interface. Protein Science 21: 1396-1402)。対照的に、本発明で記載される実験的手法は、実験的にMICAのアミノ酸改変を選択して、その改変は、Lengyelら(Lengyel CS, Willis LJ, Mann P, Baker D, Kortemme T, Strong RK, McFarland BJ., J Biol Chem. 2007 Oct 19;282(42):30658-66. Epub 2007 Aug 8)の3通りのWED変化により安定化されたMICAで始めて、MICAのα1-α2ドメインとNKG2Dの間のオフ速度を遅くした。
(NKG2Dリガンドの非天然α1-α2ドメイン及びそれらが結合する同起源の非天然のNKG2D受容体)
MICA及び他のNKG2Dリガンドのα1-α2ドメインは、NKG2D受容体に既知の特異的部位で結合し(Li et al 2001; Benjamin J. McFarland, Tanja Kortemme, Shuyuarn F. Yu, David Baker, and Roland K. Strong. Symmetry Recognizing Asymmetry: Analysis of the Interactions between the C-Type Lectin-like Immunoreceptor NKG2D and MHC Class I-like Ligands. Structure, Vol. 11, 411-422, April, 2003)、NKG2D受容体を有する免疫細胞の活性化を推進して、それは、結果としてMICA又は他のリガンドを表示する標的細胞を死滅する。本発明者らは、ファージディスプレイを利用して、NKG2Dに対する結合に関与すると思われる57箇所の特異的部位における広範な突然変異生成により、MICAの非天然α1-α2ドメインを操作した(図16)。α1-α2ドメインをコードして57個のアミノ酸の位置の各々でNNK変異を誘発するコドンを含有する合成DNAライブラリーを合成して、個別にM13ファージのpIIIマイナーコートタンパク質との融合体としてクローニングし、突然変異したα1-α2変形体を表示するファージ粒子を、標準的方法に従ってSS320大腸菌細胞中で産生させた(Andris-Widhopf, J., Steinberger, P., Fuller, R., Rader, C., and Barbas, C. F., 3rd, 2011. Generation of human Fab antibody libraries: PCR amplification and assembly of light- and heavy-chain coding sequences, Cold Spring Harbor protocols 2011)。α1-α2ファージライブラリーを、増大した結合親和性を求めて、組替えビオチン化NKG2Dを標的抗原として使用して選定し、遅い解離速度、即ちオフ速度の高まった高い親和性の変形体を選択するために、意図的に長引かせた結合、長引かせた洗浄及びファージクローンの溶出を繰り返して循環させた。α1-α2ドメイン中の9箇所の位置における特異的アミノ酸変異の組を、増強されたNKG2D結合親和性に関して好ましいアミノ酸置換の部位として選択した。本発明者らは、特異的変異の異なる組合せを含有した8種の代表的変形体(配列番号55~62)のα1-α2ドメインをコードするDNAポリヌクレオチドを合成した(表4)。
(NKG2Dリガンドの改変されたα1-α2ドメイン)
この実施形態は、ULBPタンパク質のα1-α2ドメインを操作することにより誘導される追加のα1-α2NKG2DL親和性変形体に関する。ULBPタンパク質は、NKG2D受容体に結合することができるNKG2Dリガンドであるα1-α2ドメインを含有する(Cerwenka A, Lanier LL (2004). NKG2D ligands: unconventional MHC class I-like molecules exploited by viruses and cancer. Tissue Antigens 61 (5): 335-43. doi: 10.1034/j.l399-0039. 2003. 00070.x. PMID 12753652)。NKG2D結合のこの親和性は、NK細胞の生理学的活性化のために十分であり、自然のままの全長ULBPタンパク質を天然で発現して、「標的細胞」の2次元の細胞膜表面に不可逆的につながれた細胞の溶解を刺激する(Cerwenka A, Lanier LL (2004). NKG2D ligands: unconventional MHC class I-like molecules exploited by viruses and cancer. Tissue Antigens 61 (5): 335-43. doi: 10.1034/j. l399-0039. 2003.00070.x. PMID 12753652)。しかしながら、異種ポリペプチドに融合された操作された可溶性のα1-α2ドメインは、本発明のある実施形態で、標的細胞の表面の特異的標的抗原に可逆的に結合するので、操作された可溶性MICタンパク質によりすでに示されたように(実施例2~4)、NKG2Dに対する操作されたULBPα1-α2ドメインの結合親和性は、NK細胞と標的抗原を発現する細胞の間に形成される人工シナプスの安定性に直接影響するであろう。操作された非天然α1-α2ドメインのNKG2Dリガンドとしてのレパートリーを多様化するために、ULBPタンパク質を、それらのNKG2D結合親和性のファージディスプレイに基づく操作のための基質又は出発点として使用した。ULBPとMICAの間で観察される構造的相同性(Radaev, S., Rostro, B., Brooks, AG., Colonna, M., Sun, PD. (2001) Conformational plasticity revealed by the cocrystal structure of NKG2D and its class I MHC-like Ligand ULBP3. Immunity 15, 1039-49)にもかかわらず、配列相同性はMICAに対するULBPα1-α2ドメインについて<50%である。したがって、本発明者らは、NKG2Dの結合親和性を改善するULBPα1-α2ドメインにおけるコドン位置の正体を探求した。
(抗体ペプチドと融合したULBPの改変されたα1-α2ドメインによる結合及び細胞溶解)
以下の実施例は、ヒト及びマウスのNKG2D受容体に対するそれらの結合親和性を大きく増強するように改変されたNKG2DLに抗体ポリペプチドを結合することに関する。各ULBPタンパク質のα1-α2ドメインは、NKG2D受容体に対する天然リガンド、即ちNKG2DLである。抗体は、2つの大きい重鎖及び2つの小さい軽鎖で作られた高度に安定な糖タンパク質である(図1)。NKG2D受容体に自然のままのULBPドメインより強く結合する非天然ULBPのα1-α2ドメインを使用して免疫細胞を直接活性化することができるIgG抗体様式は、当技術分野に存在しなかった。さらに、ULBPのα1-α2ドメインは、MICAのα1-α2ドメインと比較してインビボで特異な性質を有し得る抗体融合体を構築するために、代替的NKG2DLを提供する。例えば、抗体融合体内のMICAのα1-α2ドメインに対するインビボにおける抗薬剤抗体応答は、ULBPとMICAのα1-α2ドメインの間の配列相同性が低いので(図20)、改変されたULBPのα1-α2ドメインとは反応又は干渉しそうもない。この例は、操作されたULBPα1-α2というNKG2Dリガンド(表6及び7)とIgG分子の重鎖との融合が、天然ULBP α1-α2というNKG2Dリガンドと比較してNKG2Dの結合及び標的細胞死滅を増強したことを示す。これは、改変されたα1-α2ドメインと異種タンパク質又はペプチドとの融合の有用性をさらに示す。
(Y152A非天然のNKG2Dに選択的に結合するオルトゴナルな非天然α1-α2ドメインの構築) CAR-T細胞療法を選択的に制御する手段は、毒性を和らげ且つ腫瘍に対する効力を改善するために、強く探求されている(Gill and June, op cit)。以前の試みは、CD16の外部ドメインを使用するCARを開発するために行われ、それを次に治療用のモノクローナル抗体のFcドメインにより束縛することができ、CAR-Tの標的設定を抗体に基づいて制御することが可能になる(Chang et al., opcit)。しかしながら、CD16ベースのCAR-T細胞は、血液及び組織中で全ての内因性抗体分子を認識することができ、これらの細胞を制御するために使用される治療用の抗体は、NK細胞上の内因性CD16受容体からの干渉に遭うであろう。これらの特徴は両方共、オフ腫瘍毒性(off-tumor toxicity)及び劣った薬物動態に、それぞれ関する問題を創り出す。
(非天然のNKG2Dの外部ドメインを有するCAR-T細胞の標的設定及び死滅活性は、標的を定める抗体と融合したオルトゴナルなα1-α2ドメインを使用して制御される)
非天然のNKG2Dの外部ドメインを活用するキメラ受容体で構築されたCAR-T細胞の選択的制御を示すために、本発明者らは、それぞれのNKG2Dの外部ドメインを、CARのCD8ヒンジ領域(図25)と融合させる4-lBB/CD3ゼータCAR構築物(Campana、特許8,399,645)を使用する以前の仕事に基づいて、天然のNKG2D又は非天然Y152A NKG2Dの外部ドメインのいずれかを有するCARを構築した。これらの構築物を、レンチウイルスの形質導入を使用して、レンチウイルスベクター中にクローニングして、初生ヒトCD8陽性T細胞中で発現させた。生じた天然のNKG2D CAR-T細胞は、インビトロで特異的細胞死滅活性を示して、標的細胞で発現された天然MICAリガンドの認識と矛盾しない。具体的には、図26、パネルAは、天然のNKG2D CAR-T細胞は、天然MICAリガンドを発現するP1細胞を死滅させたが、非天然Y152A NKG2D CAR-T細胞は、有意に無能になり、MICAを発現するP1細胞の非常に減少した死滅を示したことを示した。さらに、図26、パネルBは、オルトゴナルなα1-α2抗体重鎖融合体、R3 HC25.17及びR3 HC.U2S3が、非天然Y152A CAR-T細胞を選択的に活性化して、FGFR3を発現するP1標的細胞を死滅させたが、天然のNKG2D CAR-T細胞の死滅活性を変えることはできなかったことを示した。このことは、非天然Y152A NKG2Dに対して選択的でなく、天然及び非天然CAR-T細胞の両方を活性化してP1標的細胞を死滅させたR3 HC25及びR3 HC.U2R80Wのα1-α2抗体重鎖融合体と対照的であった。これらのデータは、非天然Y152A NKG2Dに選択的に結合するように操作された非天然のオルトゴナルなα1-α2ドメインが、非天然Y152A NKG2D CAR-T細胞を特異的に活性化したが、天然のNKG2D受容体を避けたことを示した。
Claims (12)
- 天然のNKG2Dリガンド分子の非天然の改変されたα1-α2ドメインを含む、癌を治療するための医薬組成物であって、
前記改変されたα1-α2ドメインは、以下の(a)及び(b):
(a) 配列番号16と少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列であって、配列番号16と少なくとも90%の同一性を有する前記アミノ酸配列において、配列番号16の位置154、155、156、157、158及び159に対応する位置の1以上が、配列番号16と比較して置換されている、前記アミノ酸配列;
(b) 配列番号17と少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列であって、配列番号17と少なくとも90%の同一性を有する前記アミノ酸配列において、配列番号17の位置155、156、157、158及び159に対応する位置の1以上が、配列番号17と比較して置換されている、前記アミノ酸配列、
から選択されるアミノ酸配列を含み、
前記1以上の置換は、非天然のNKG2D受容体の外部ドメインに対する前記非天然の改変されたα1-α2ドメインの結合親和性を増大させ、且つ、前記非天然のNKG2D受容体の外部ドメインは、配列番号75のアミノ酸配列を含むが、配列番号75の位置73におけるチロシンがアラニンで置き換えられている、
前記医薬組成物。 - 前記非天然の改変されたα1-α2ドメインが、配列番号92、93又は94のアミノ酸配列を含む、請求項1記載の癌を治療するための医薬組成物。
- 前記非天然の改変されたα1-α2ドメインが、配列番号95又は96のアミノ酸配列を含む、請求項1記載の癌を治療するための医薬組成物。
- 前記非天然の改変されたα1-α2ドメインが、標的を設定している取り付けられた異種分子をさらに含み、それにより二重特異性分子を創り出している、請求項1記載の癌を治療するための医薬組成物。
- 異種分子がペプチド又はポリペプチドである、請求項4記載の癌を治療するための医薬組成物。
- ポリペプチドが抗体又は抗体フラグメントである、請求項5記載の癌を治療するための医薬組成物。
- 標的を設定している異種分子が、前記非天然のNKG2D受容体の外部ドメインが取り付けられている哺乳動物細胞に送達されるものである、請求項4記載の癌を治療するための医薬組成物。
- 前記非天然の改変されたα1-α2ドメインが、前記非天然のNKG2D外部ドメインを発現する細胞の活性化の増強を示すことで、細胞に送達された天然又は自然のままのα1-α2ドメインを有する天然のNKG2Dリガンド又は二重特異性分子よりも大きい標的細胞死滅効果を示す細胞を生じる、請求項7記載の癌を治療するための医薬組成物。
- 前記非天然の改変されたα1-α2ドメインが、天然のNKG2D外部ドメインを発現する細胞の活性化よりも大きい、前記非天然のNKG2D外部ドメインを発現する細胞の活性化を示すことで、該天然のNKG2D外部ドメインを発現する細胞よりも大きい標的細胞死滅効果を示す該非天然のNKG2D外部ドメインを発現する細胞を生じる、請求項8記載の癌を治療するための医薬組成物。
- 前記非天然の改変されたα1-α2ドメインが、天然のNKG2D外部ドメインを発現する細胞の活性化よりも大きい、前記非天然のNKG2D外部ドメインを発現する細胞の活性化を示すことで、該天然のNKG2D外部ドメインを発現する細胞よりも弱い毒性を示す前記非天然のNKG2D外部ドメインを発現する細胞を生じる、請求項8記載の癌を治療するための医薬組成物。
- 配列番号16と少なくとも90%の同一性を有する前記アミノ酸配列において、配列番号16の位置80に対応する位置が、配列番号16と比較して置換されている、請求項1記載の癌を治療するための医薬組成物。
- 配列番号17と少なくとも90%の同一性を有する前記アミノ酸配列において、配列番号17の位置162に対応する位置が、配列番号17と比較して置換されている、請求項1記載の癌を治療するための医薬組成物。
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