JP7043169B2 - イントロン保持の減少 - Google Patents
イントロン保持の減少 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7043169B2 JP7043169B2 JP2016573805A JP2016573805A JP7043169B2 JP 7043169 B2 JP7043169 B2 JP 7043169B2 JP 2016573805 A JP2016573805 A JP 2016573805A JP 2016573805 A JP2016573805 A JP 2016573805A JP 7043169 B2 JP7043169 B2 JP 7043169B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- polynucleic acid
- acid polymer
- intron
- sequence
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 title claims description 61
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 title description 19
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 535
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 523
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 523
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 211
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims description 198
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 148
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 137
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 129
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims description 119
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 95
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 84
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 62
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 claims description 59
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 57
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 48
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 claims description 48
- -1 Ethylene nucleic acid Chemical class 0.000 claims description 45
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 45
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 38
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 35
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 33
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 33
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 claims description 31
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 claims description 31
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 30
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 29
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 29
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 26
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 24
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 claims description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 17
- 238000012937 correction Methods 0.000 claims description 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 108010051109 Cell-Penetrating Peptides Proteins 0.000 claims description 15
- 102000020313 Cell-Penetrating Peptides Human genes 0.000 claims description 15
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 claims description 15
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 claims description 14
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 8
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 claims description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 4
- TUGMVGKTLNQWJN-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ylmethylphosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)CN1CCOCC1 TUGMVGKTLNQWJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 239000011435 rock Substances 0.000 claims description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 120
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 70
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 59
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 59
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 45
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 45
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 44
- 108020005067 RNA Splice Sites Proteins 0.000 description 36
- 239000002585 base Substances 0.000 description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 34
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical group O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 31
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 31
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 30
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 29
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 29
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 27
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 27
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 27
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 27
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 25
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical class CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 21
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 21
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 21
- 101710203526 Integrase Proteins 0.000 description 21
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 21
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 21
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 20
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 19
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 18
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 18
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 18
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 18
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 17
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 17
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 15
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 15
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 15
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 15
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 14
- 208000025261 autosomal dominant disease Diseases 0.000 description 14
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 14
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 description 14
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 14
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 13
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 13
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 13
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 13
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 13
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 13
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 13
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 12
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 12
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 12
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 12
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 12
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 12
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 11
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 11
- 208000025341 autosomal recessive disease Diseases 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 11
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 11
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 11
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 10
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 10
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 10
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 9
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 9
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 9
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 9
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 description 9
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 9
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 9
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 9
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 9
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Polymers CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 8
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 8
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 8
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 8
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 8
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 8
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SPTSIOTYTJZTOG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;octadecanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O SPTSIOTYTJZTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 8
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 8
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 8
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 230000003584 silencer Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 8
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 8
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 8
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 8
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 7
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 108010039259 RNA Splicing Factors Proteins 0.000 description 7
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 7
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 7
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 7
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 7
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 7
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 7
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 7
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 7
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 7
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 7
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 7
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 7
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 7
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 7
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 6
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 6
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 6
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 6
- 102000015097 RNA Splicing Factors Human genes 0.000 description 6
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 6
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 6
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 6
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 6
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 6
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical class CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 6
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 6
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 6
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 6
- 208000026485 trisomy X Diseases 0.000 description 6
- 201000007906 type 1 diabetes mellitus 2 Diseases 0.000 description 6
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 6
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 5
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 5
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 5
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 5
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 5
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 5
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 5
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 5
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 5
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 5
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 5
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 5
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 4
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091092919 Minisatellite Proteins 0.000 description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 4
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 4
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 4
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 4
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 4
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 4
- 230000027039 spliceosomal complex assembly Effects 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 4
- 102100022410 ATP-dependent DNA/RNA helicase DHX36 Human genes 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 3
- 108010004586 Ataxia Telangiectasia Mutated Proteins Proteins 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022548 Beta-hexosaminidase subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 3
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 3
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 3
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 3
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 3
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical class C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 3
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 3
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 206010072104 Fructose intolerance Diseases 0.000 description 3
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 3
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 3
- 206010019878 Hereditary fructose intolerance Diseases 0.000 description 3
- 208000033981 Hereditary haemochromatosis Diseases 0.000 description 3
- 101000901942 Homo sapiens ATP-dependent DNA/RNA helicase DHX36 Proteins 0.000 description 3
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 3
- 101000617738 Homo sapiens Survival motor neuron protein Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009289 Jackson-Weiss syndrome Diseases 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 3
- 108700000232 Medium chain acyl CoA dehydrogenase deficiency Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 3
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 3
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 3
- 208000003019 Neurofibromatosis 1 Diseases 0.000 description 3
- 208000024834 Neurofibromatosis type 1 Diseases 0.000 description 3
- 108010085839 Neurofibromin 2 Proteins 0.000 description 3
- 102000007517 Neurofibromin 2 Human genes 0.000 description 3
- 208000014060 Niemann-Pick disease Diseases 0.000 description 3
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 241001290151 Prunus avium subsp. avium Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 3
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 3
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 201000001718 Roberts syndrome Diseases 0.000 description 3
- 102000039471 Small Nuclear RNA Human genes 0.000 description 3
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100035040 Splicing factor U2AF 65 kDa subunit Human genes 0.000 description 3
- 102100021947 Survival motor neuron protein Human genes 0.000 description 3
- 208000022292 Tay-Sachs disease Diseases 0.000 description 3
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 229940009868 aluminum magnesium silicate Drugs 0.000 description 3
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 3
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 3
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 3
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 3
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 3
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 3
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 3
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 3
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 3
- 208000005548 medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 3
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000002761 neurofibromatosis 2 Diseases 0.000 description 3
- 208000022032 neurofibromatosis type 2 Diseases 0.000 description 3
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 3
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 3
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 3
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 3
- 108091029842 small nuclear ribonucleic acid Proteins 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 210000001324 spliceosome Anatomy 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNLNWXXWKDEEFW-JIOCBJNQSA-N 1-[(1r,4s,6r,7s)-7-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-2,5-dioxabicyclo[2.2.1]heptan-6-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound N1([C@@H]2O[C@]3(CO[C@@]2([C@@H]3O)[H])CO)C=CC(=O)NC1=O KNLNWXXWKDEEFW-JIOCBJNQSA-N 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091027075 5S-rRNA precursor Proteins 0.000 description 2
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035767 Adrenocortical dysplasia protein homolog Human genes 0.000 description 2
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 208000024341 Aicardi syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 2
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000002804 Ataxia Telangiectasia Mutated Proteins Human genes 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000004940 Bloch-Sulzberger syndrome Diseases 0.000 description 2
- 101710113502 Branchpoint-bridging protein Proteins 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001736 Calcium glycerylphosphate Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 208000013558 Developmental Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005050 Familial Hypophosphatemic Rickets Diseases 0.000 description 2
- 208000001914 Fragile X syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000027472 Galactosemias Diseases 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032087 Hereditary Leber Optic Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000929940 Homo sapiens Adrenocortical dysplasia protein homolog Proteins 0.000 description 2
- 101000789800 Homo sapiens Protein YIPF3 Proteins 0.000 description 2
- 101000808799 Homo sapiens Splicing factor U2AF 35 kDa subunit Proteins 0.000 description 2
- 101000658071 Homo sapiens Splicing factor U2AF 65 kDa subunit Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007031 Incontinentia pigmenti Diseases 0.000 description 2
- 208000017924 Klinefelter Syndrome Diseases 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- 238000007397 LAMP assay Methods 0.000 description 2
- 201000000639 Leber hereditary optic neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000009625 Lesch-Nyhan syndrome Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 2
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 2
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- ILRKKHJEINIICQ-OOFFSTKBSA-N Monoammonium glycyrrhizinate Chemical compound N.O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ILRKKHJEINIICQ-OOFFSTKBSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000000175 Nail-Patella Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 2
- 102100030569 Nuclear receptor corepressor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710153660 Nuclear receptor corepressor 2 Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037170 Phosphate carrier protein, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920002534 Polyethylene Glycol 1450 Polymers 0.000 description 2
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 2
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 2
- 229920002593 Polyethylene Glycol 800 Polymers 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028077 Protein YIPF3 Human genes 0.000 description 2
- 101001135341 Rattus norvegicus Polypyrimidine tract-binding protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 2
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108091006710 SLC25A3 Proteins 0.000 description 2
- 206010072610 Skeletal dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 108010003165 Small Nuclear Ribonucleoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004598 Small Nuclear Ribonucleoproteins Human genes 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 102100030056 Splicing factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710153291 Splicing factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100038501 Splicing factor U2AF 35 kDa subunit Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 2
- 240000006909 Tilia x europaea Species 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035317 Total hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase deficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 2
- 102000018686 U4-U6 Small Nuclear Ribonucleoprotein Human genes 0.000 description 2
- 108010091808 U4-U6 Small Nuclear Ribonucleoprotein Proteins 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 208000031878 X-linked hypophosphatemia Diseases 0.000 description 2
- 208000035724 X-linked hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 2
- 229940095618 calcium glycerophosphate Drugs 0.000 description 2
- UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L calcium glycerophosphate Chemical compound [Ca+2].OCC(CO)OP([O-])([O-])=O UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019299 calcium glycerylphosphate Nutrition 0.000 description 2
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 2
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 2
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000007847 digital PCR Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009786 epithelial differentiation Effects 0.000 description 2
- RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N eugenol Chemical compound COC1=CC(CC=C)=CC=C1O RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000002509 fluorescent in situ hybridization Methods 0.000 description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 2
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 2
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 2
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 2
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002366 magnesium silicate Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 102000015585 poly-pyrimidine tract binding protein Human genes 0.000 description 2
- 108010063723 poly-pyrimidine tract binding protein Proteins 0.000 description 2
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007480 sanger sequencing Methods 0.000 description 2
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 2
- 201000008864 small cell osteogenic sarcoma Diseases 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ODFAPIRLUPAQCQ-UHFFFAOYSA-M sodium stearoyl lactylate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C(=O)OC(C)C([O-])=O ODFAPIRLUPAQCQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940080352 sodium stearoyl lactylate Drugs 0.000 description 2
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 2
- 238000012176 true single molecule sequencing Methods 0.000 description 2
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N (2r,5s)-1-benzyl-2,5-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@@H]1CN[C@@H](C)CN1CC1=CC=CC=C1 WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- STGXGJRRAJKJRG-JDJSBBGDSA-N (3r,4r,5r)-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolane-2,4-diol Chemical group CO[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O STGXGJRRAJKJRG-JDJSBBGDSA-N 0.000 description 1
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- MQOMKCIKNDDXEZ-UHFFFAOYSA-N 1-dibutylphosphoryloxy-4-nitrobenzene Chemical compound CCCCP(=O)(CCCC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MQOMKCIKNDDXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 1
- SFCPXHKCMRZQAC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl benzoate Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1 SFCPXHKCMRZQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026188 3-hydroxybutyrate dehydrogenase type 2 Human genes 0.000 description 1
- AUDYZXNUHIIGRB-UHFFFAOYSA-N 3-thiophen-2-ylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C=2SC=CC=2)=C1 AUDYZXNUHIIGRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100020967 39S ribosomal protein L35, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLNIWODKAMVILO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxynon-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC(O)C=CC(O)=O RLNIWODKAMVILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038776 ADP-ribosylation factor-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040800 AN1-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034527 AP-1 complex subunit gamma-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024120 AP-4 complex accessory subunit RUSC1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025581 ATP synthase subunit delta, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100022655 ATP-binding cassette sub-family F member 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000208140 Acer Species 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220487426 Actin-related protein 2/3 complex subunit 3_K15M_mutation Human genes 0.000 description 1
- 208000005748 Aggressive Fibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 102100040433 Alpha-ketoglutarate-dependent dioxygenase alkB homolog 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100023165 Alpha-mannosidase 2C1 Human genes 0.000 description 1
- 244000208874 Althaea officinalis Species 0.000 description 1
- 235000006576 Althaea officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100029651 Arginine/serine-rich protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 101150030812 BTK gene Proteins 0.000 description 1
- 108091032955 Bacterial small RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100033641 Bromodomain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 201000010717 Bruton-type agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- MCRNHLQVPJEMSQ-UHFFFAOYSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)[Na] Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)[Na] MCRNHLQVPJEMSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 201000004085 CLL/SLL Diseases 0.000 description 1
- 102100032581 Caprin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039370 Carbohydrate deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 240000006685 Carthamus lanatus Species 0.000 description 1
- 206010039499 Cartilage sarcomas Diseases 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 102100024485 Cell division cycle-associated protein 7 Human genes 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 102100036180 Centrosomal protein of 164 kDa Human genes 0.000 description 1
- 101710131445 Centrosomal protein of 164 kDa Proteins 0.000 description 1
- 102100036179 Centrosomal protein of 170 kDa Human genes 0.000 description 1
- 101710142011 Centrosomal protein of 170 kDa Proteins 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N Chavibetol Natural products COC1=CC=C(CC=C)C=C1O NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 244000241235 Citrullus lanatus Species 0.000 description 1
- 235000012828 Citrullus lanatus var citroides Nutrition 0.000 description 1
- 241000675108 Citrus tangerina Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 206010073140 Clear cell sarcoma of soft tissue Diseases 0.000 description 1
- 235000016795 Cola Nutrition 0.000 description 1
- 235000011824 Cola pachycarpa Nutrition 0.000 description 1
- 101000713211 Colocasia esculenta Mannose-specific lectin TAR1 Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010065859 Congenital fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100032636 Copine-1 Human genes 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100032218 Cytokine-inducible SH2-containing protein Human genes 0.000 description 1
- 102100025280 DENN domain-containing protein 4B Human genes 0.000 description 1
- 102100038017 DIS3-like exonuclease 2 Human genes 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 102100037373 DNA-(apurinic or apyrimidinic site) endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 102100027887 Deaminated glutathione amidase Human genes 0.000 description 1
- 206010073135 Dedifferentiated liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 206010059352 Desmoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 102100037711 Developmentally-regulated GTP-binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037888 DnaJ homolog subfamily B member 12 Human genes 0.000 description 1
- 108700039964 Duplicate Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100022199 E3 ubiquitin-protein ligase MIB2 Human genes 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 102100027095 Echinoderm microtubule-associated protein-like 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102100039911 Endoplasmic reticulum transmembrane helix translocase Human genes 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000004281 Eucalyptus maculata Species 0.000 description 1
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003164 Eudragit® NE 40 D Polymers 0.000 description 1
- 239000005770 Eugenol Substances 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016937 Extranodal nasal NK/T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016803 Extraskeletal Ewing sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 102100039830 G patch domain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 108091081406 G-quadruplex Proteins 0.000 description 1
- 102100022360 GATOR complex protein NPRL2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036552 GATOR complex protein WDR24 Human genes 0.000 description 1
- 240000001238 Gaultheria procumbens Species 0.000 description 1
- 235000007297 Gaultheria procumbens Nutrition 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 102100039684 Glucose-6-phosphate exchanger SLC37A4 Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036270 Glutamine amidotransferase-like class 1 domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 102100028685 H(+)/Cl(-) exchange transporter 7 Human genes 0.000 description 1
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 1
- 229920003115 HPC-SL Polymers 0.000 description 1
- 102100037174 Helicase MOV-10 Human genes 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000017013 Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein A1 Human genes 0.000 description 1
- 108010014594 Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein A1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028818 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein L Human genes 0.000 description 1
- 108010084674 Heterogeneous-Nuclear Ribonucleoprotein L Proteins 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000764864 Homo sapiens 3-hydroxybutyrate dehydrogenase type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000854456 Homo sapiens 39S ribosomal protein L35, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000809413 Homo sapiens ADP-ribosylation factor-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000964570 Homo sapiens AN1-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000924648 Homo sapiens AP-1 complex subunit gamma-like 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000690135 Homo sapiens AP-4 complex accessory subunit RUSC1 Proteins 0.000 description 1
- 101000766510 Homo sapiens ATP synthase subunit delta, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000823284 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family F member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000891530 Homo sapiens Alpha-ketoglutarate-dependent dioxygenase alkB homolog 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000979029 Homo sapiens Alpha-mannosidase 2C1 Proteins 0.000 description 1
- 101000728589 Homo sapiens Arginine/serine-rich protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000871850 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000978379 Homo sapiens C-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 1
- 101000867742 Homo sapiens Caprin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000961486 Homo sapiens Carbohydrate deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 101000980893 Homo sapiens Cell division cycle-associated protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000941754 Homo sapiens Copine-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000943420 Homo sapiens Cytokine-inducible SH2-containing protein Proteins 0.000 description 1
- 101000722282 Homo sapiens DENN domain-containing protein 4B Proteins 0.000 description 1
- 101000951062 Homo sapiens DIS3-like exonuclease 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000806846 Homo sapiens DNA-(apurinic or apyrimidinic site) endonuclease Proteins 0.000 description 1
- 101000632167 Homo sapiens Deaminated glutathione amidase Proteins 0.000 description 1
- 101000880940 Homo sapiens Developmentally-regulated GTP-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000805849 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 12 Proteins 0.000 description 1
- 101000973495 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase MIB2 Proteins 0.000 description 1
- 101001057939 Homo sapiens Echinoderm microtubule-associated protein-like 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000887230 Homo sapiens Endoplasmic reticulum transmembrane helix translocase Proteins 0.000 description 1
- 101000917134 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001034100 Homo sapiens G patch domain-containing protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000782155 Homo sapiens GATOR complex protein WDR24 Proteins 0.000 description 1
- 101001021278 Homo sapiens Glutamine amidotransferase-like class 1 domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000766971 Homo sapiens H(+)/Cl(-) exchange transporter 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001028696 Homo sapiens Helicase MOV-10 Proteins 0.000 description 1
- 101000998969 Homo sapiens Inositol-3-phosphate synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001053423 Homo sapiens Integrator complex subunit 11 Proteins 0.000 description 1
- 101001053809 Homo sapiens Kinetochore-associated protein DSN1 homolog Proteins 0.000 description 1
- 101001038435 Homo sapiens Leucine-zipper-like transcriptional regulator 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000801619 Homo sapiens Long-chain-fatty-acid-CoA ligase ACSBG1 Proteins 0.000 description 1
- 101000783776 Homo sapiens Lysosomal cobalamin transporter ABCD4 Proteins 0.000 description 1
- 101001011619 Homo sapiens MIT domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001018720 Homo sapiens Magnesium-dependent phosphatase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000583145 Homo sapiens Membrane-associated phosphatidylinositol transfer protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001059990 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001116520 Homo sapiens Myotubularin-related protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 101000654298 Homo sapiens N-terminal kinase-like protein Proteins 0.000 description 1
- 101001128135 Homo sapiens NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000709248 Homo sapiens NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-7 Proteins 0.000 description 1
- 101000979578 Homo sapiens NK-tumor recognition protein Proteins 0.000 description 1
- 101001010832 Homo sapiens Non-homologous end joining factor IFFO1 Proteins 0.000 description 1
- 101000982939 Homo sapiens PAN2-PAN3 deadenylation complex catalytic subunit PAN2 Proteins 0.000 description 1
- 101000988395 Homo sapiens PDZ and LIM domain protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001071233 Homo sapiens PHD finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000595746 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit delta isoform Proteins 0.000 description 1
- 101001137717 Homo sapiens Protein KRI1 homolog Proteins 0.000 description 1
- 101001095172 Homo sapiens Protein phosphatase 1 regulatory subunit 35 Proteins 0.000 description 1
- 101000605118 Homo sapiens Protein-glucosylgalactosylhydroxylysine glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 101000979901 Homo sapiens Putative NOL1/NOP2/Sun domain family member 5B Proteins 0.000 description 1
- 101000611731 Homo sapiens Putative tRNA (cytidine(32)/guanosine(34)-2'-O)-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000574242 Homo sapiens RING-type E3 ubiquitin-protein ligase PPIL2 Proteins 0.000 description 1
- 101000742934 Homo sapiens Retinol dehydrogenase 14 Proteins 0.000 description 1
- 101001051714 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000867039 Homo sapiens SWI/SNF-related matrix-associated actin-dependent regulator of chromatin subfamily E member 1-related Proteins 0.000 description 1
- 101000654339 Homo sapiens Secernin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000587434 Homo sapiens Serine/arginine-rich splicing factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000628575 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 19 Proteins 0.000 description 1
- 101001068219 Homo sapiens Serine/threonine-protein phosphatase 4 catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000739205 Homo sapiens Small G protein signaling modulator 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000753178 Homo sapiens Sodium/potassium-transporting ATPase subunit alpha-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000651041 Homo sapiens Swi5-dependent recombination DNA repair protein 1 homolog Proteins 0.000 description 1
- 101000706160 Homo sapiens Syntaxin-10 Proteins 0.000 description 1
- 101000653533 Homo sapiens Telomerase Cajal body protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000653538 Homo sapiens Transcription factor 25 Proteins 0.000 description 1
- 101000590277 Homo sapiens Uridine diphosphate glucose pyrophosphatase NUDT22 Proteins 0.000 description 1
- 101000649937 Homo sapiens Vacuolar protein sorting-associated protein 28 homolog Proteins 0.000 description 1
- 101000650069 Homo sapiens WD repeat-containing protein 90 Proteins 0.000 description 1
- 101000916509 Homo sapiens Zinc finger CCHC domain-containing protein 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000788847 Homo sapiens Zinc finger CCHC domain-containing protein 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000976574 Homo sapiens Zinc finger protein 131 Proteins 0.000 description 1
- 101000723906 Homo sapiens Zinc finger protein 300 Proteins 0.000 description 1
- 101000723912 Homo sapiens Zinc finger protein 317 Proteins 0.000 description 1
- 101000723635 Homo sapiens Zinc finger protein 692 Proteins 0.000 description 1
- 101150006655 INS gene Proteins 0.000 description 1
- 206010053574 Immunoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100036881 Inositol-3-phosphate synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102100024370 Integrator complex subunit 11 Human genes 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100024062 Kinetochore-associated protein DSN1 homolog Human genes 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102100029137 L-xylulose reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010080643 L-xylulose reductase Proteins 0.000 description 1
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 1
- 241000218652 Larix Species 0.000 description 1
- 235000005590 Larix decidua Nutrition 0.000 description 1
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 1
- 102100040274 Leucine-zipper-like transcriptional regulator 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033564 Long-chain-fatty-acid-CoA ligase ACSBG1 Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102100020978 Lysosomal cobalamin transporter ABCD4 Human genes 0.000 description 1
- 102000003624 MCOLN1 Human genes 0.000 description 1
- 101150091161 MCOLN1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100030158 MIT domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033753 Magnesium-dependent phosphatase 1 Human genes 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 108091027974 Mature messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 102100030353 Membrane-associated phosphatidylinositol transfer protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 235000014766 Mentha X piperi var citrata Nutrition 0.000 description 1
- 235000007421 Mentha citrata Nutrition 0.000 description 1
- 235000008660 Mentha x piperita subsp citrata Nutrition 0.000 description 1
- 201000009574 Mesenchymal Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100028192 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 240000003637 Monarda citriodora Species 0.000 description 1
- 235000002431 Monarda citriodora Nutrition 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 108010074084 Muscle Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008934 Muscle Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061533 Myotonia Diseases 0.000 description 1
- 102100024963 Myotubularin-related protein 11 Human genes 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031703 N-terminal kinase-like protein Human genes 0.000 description 1
- 102100034376 NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-7 Human genes 0.000 description 1
- 102100023384 NK-tumor recognition protein Human genes 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000033383 Neuroendocrine tumor of pancreas Diseases 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102100029980 Non-homologous end joining factor IFFO1 Human genes 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 101150074217 Nprl2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100027016 PAN2-PAN3 deadenylation complex catalytic subunit PAN2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029178 PDZ and LIM domain protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 102100036879 PHD finger protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000012643 PPIL2 Human genes 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000013612 Parathyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000031839 Peripheral nerve sheath tumour malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011252 Phenylketonuria Diseases 0.000 description 1
- 102100036056 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit delta isoform Human genes 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 241000206607 Porphyra umbilicalis Species 0.000 description 1
- 206010036524 Precursor B-lymphoblastic lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- 208000007541 Preleukemia Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100020994 Protein KRI1 homolog Human genes 0.000 description 1
- 102100036975 Protein phosphatase 1 regulatory subunit 35 Human genes 0.000 description 1
- 102100038278 Protein-glucosylgalactosylhydroxylysine glucosidase Human genes 0.000 description 1
- 235000010401 Prunus avium Nutrition 0.000 description 1
- 240000005809 Prunus persica Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 240000008296 Prunus serotina Species 0.000 description 1
- 235000014441 Prunus serotina Nutrition 0.000 description 1
- UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N Pseudoeugenol Natural products COC1=CC(C(C)=C)=CC=C1O UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024552 Putative NOL1/NOP2/Sun domain family member 5B Human genes 0.000 description 1
- 102100040688 Putative tRNA (cytidine(32)/guanosine(34)-2'-O)-methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 108010037881 R6-penetratin Proteins 0.000 description 1
- 108090000740 RNA-binding protein EWS Proteins 0.000 description 1
- 102000004229 RNA-binding protein EWS Human genes 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 101100273253 Rhizopus niveus RNAP gene Proteins 0.000 description 1
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 1
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 102100024917 Ribosomal protein S6 kinase beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 108091006557 SLC30A7 Proteins 0.000 description 1
- 108091006924 SLC37A4 Proteins 0.000 description 1
- 101150015954 SMN2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031482 SWI/SNF-related matrix-associated actin-dependent regulator of chromatin subfamily E member 1-related Human genes 0.000 description 1
- 101100221606 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) COS7 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102100031318 Secernin-2 Human genes 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029665 Serine/arginine-rich splicing factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100026757 Serine/threonine-protein kinase 19 Human genes 0.000 description 1
- 102100034492 Serine/threonine-protein phosphatase 4 catalytic subunit Human genes 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100037275 Small G protein signaling modulator 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100021952 Sodium/potassium-transporting ATPase subunit alpha-3 Human genes 0.000 description 1
- 235000019887 Solka-Floc® Nutrition 0.000 description 1
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 1
- 101710186483 Splicing factor U2AF 65 kDa subunit Proteins 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 235000015125 Sterculia urens Nutrition 0.000 description 1
- 240000001058 Sterculia urens Species 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100027777 Swi5-dependent recombination DNA repair protein 1 homolog Human genes 0.000 description 1
- 102100031099 Syntaxin-10 Human genes 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 102100030629 Telomerase Cajal body protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical group OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043458 Thirst Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100030628 Transcription factor 25 Human genes 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018165 U1 Small Nuclear Ribonucleoprotein Human genes 0.000 description 1
- 108010091281 U1 Small Nuclear Ribonucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 102000006986 U2 Small Nuclear Ribonucleoprotein Human genes 0.000 description 1
- 108010072724 U2 Small Nuclear Ribonucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 102000006837 U5 Small Nuclear Ribonucleoprotein Human genes 0.000 description 1
- 108010086857 U5 Small Nuclear Ribonucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 1
- 102100032304 Uridine diphosphate glucose pyrophosphatase NUDT22 Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100028227 Vacuolar protein sorting-associated protein 28 homolog Human genes 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 102000004603 Vesicle-Associated Membrane Protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010017743 Vesicle-Associated Membrane Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- 208000027276 Von Willebrand disease Diseases 0.000 description 1
- 102100028209 WD repeat-containing protein 90 Human genes 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 108700029631 X-Linked Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000016349 X-linked agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 102100028876 Zinc finger CCHC domain-containing protein 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100025400 Zinc finger CCHC domain-containing protein 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100023571 Zinc finger protein 131 Human genes 0.000 description 1
- 102100028435 Zinc finger protein 300 Human genes 0.000 description 1
- 102100028454 Zinc finger protein 317 Human genes 0.000 description 1
- 102100027856 Zinc finger protein 692 Human genes 0.000 description 1
- 102100029859 Zinc finger protein neuro-d4 Human genes 0.000 description 1
- 102100021419 Zinc transporter 7 Human genes 0.000 description 1
- 244000273928 Zingiber officinale Species 0.000 description 1
- 235000006886 Zingiber officinale Nutrition 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013378 biophysical characterization Methods 0.000 description 1
- 239000007893 bite-disintegration tablet Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 235000010634 bubble gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- UBWYRXFZPXBISJ-UHFFFAOYSA-L calcium;2-hydroxypropanoate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O UBWYRXFZPXBISJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZHZFKLKREFECML-UHFFFAOYSA-L calcium;sulfate;hydrate Chemical compound O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O ZHZFKLKREFECML-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000003961 cecum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 210000002230 centromere Anatomy 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 108010069737 cholesteryl oligoarginine Proteins 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000023738 chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 238000001142 circular dichroism spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 201000000292 clear cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 208000003611 congenital autoimmune diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000000787 conjunctival cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001608 connective tissue cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002638 denervation Effects 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 229940119679 deoxyribonucleases Drugs 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- ANCLJVISBRWUTR-UHFFFAOYSA-N diaminophosphinic acid Chemical group NP(N)(O)=O ANCLJVISBRWUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 208000024558 digestive system cancer Diseases 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002217 eugenol Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 201000006544 extraosseous Ewings sarcoma-primitive neuroepithelial tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000008815 extraosseous osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000007672 fourth generation sequencing Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical group 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000010231 gastrointestinal system cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 238000013412 genome amplification Methods 0.000 description 1
- 235000008397 ginger Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000014188 hereditary optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000021173 high grade B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 239000010903 husk Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000007854 ligation-mediated PCR Methods 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009020 malignant peripheral nerve sheath tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 235000001035 marshmallow Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 210000003716 mesoderm Anatomy 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007855 methylation-specific PCR Methods 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000011807 nanoball Substances 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- ITVGXXMINPYUHD-CUVHLRMHSA-N neohesperidin dihydrochalcone Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1CCC(=O)C(C(=C1)O)=C(O)C=C1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ITVGXXMINPYUHD-CUVHLRMHSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029974 neurofibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N octanoic acid ethyl ester Natural products CCCCCCCC(=O)OCC YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004053 octoxinol Drugs 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000022560 parathyroid gland disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 108010043655 penetratin Proteins 0.000 description 1
- MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N penetratin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000011129 pharmaceutical packaging material Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003234 polygenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010379 pull-down assay Methods 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 210000002363 skeletal muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940080237 sodium caseinate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007886 soft shell capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 1
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 1
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 101150058668 tra2 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- PBKWZFANFUTEPS-CWUSWOHSSA-N transportan Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 PBKWZFANFUTEPS-CWUSWOHSSA-N 0.000 description 1
- 108010062760 transportan Proteins 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000007740 vapor deposition Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 208000012137 von Willebrand disease (hereditary or acquired) Diseases 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
- A61K48/0066—Manipulation of the nucleic acid to modify its expression pattern, e.g. enhance its duration of expression, achieved by the presence of particular introns in the delivered nucleic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/111—General methods applicable to biologically active non-coding nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/86—Viral vectors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
- C12N2310/113—Antisense targeting other non-coding nucleic acids, e.g. antagomirs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/315—Phosphorothioates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/321—2'-O-R Modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
- C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
- C12N2310/3521—Methyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/30—Special therapeutic applications
- C12N2320/33—Alteration of splicing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
[0001] 本願は、その全体が本明細書に援用される英国特許出願第1410693.4号(2014年6月16日出願)の利益を主張する。
[0025] いくつかの事例では、ポリ核酸ポリマーを含む医薬組成物は、静脈内投与又は皮下投与用である。
[0030] いくつかの事例では、タンパク質の全長機能型の産生低下は、該タンパク質の全長機能型の正常以下の産生を含む。いくつかの事例では、タンパク質の全長機能型の産生低下は、該タンパク質の全長機能型の発現がないか、又は疾患又は病態を引き起こすほどに十分低い、該タンパク質の全長機能型の発現のレベルによる。いくつかの事例では、タンパク質の全長機能型の産生低下は、該タンパク質の産生がないか又は該タンパク質の不完全型の産生を含む。いくつかの事例では、タンパク質の不完全型は、該タンパク質の短鎖型、該タンパク質のミスフォールディング型、又は該タンパク質の標的結合異常型である。いくつかの事例では、対象を治療することがタンパク質の全長機能型の増加した発現をもたらす。
[0053] 保持されたイントロンは、エクソン・スキッピング、選択的5’スプライス部位、選択的3’スプライス部位、及び相互排除的エクソンも含まれ得る5種類の選択的スプライシングの1つである。エクソン・スキッピングが起こり得るのは、エクソンが無視されるか又はプロセシングされたmRNAからスプライトアウトされる場合であって、最も一般的な選択的スプライシングの型であり得る。選択的5’ssと選択的3’ssは、クリプティック・スプライス部位又はシュード(pseudo)スプライス部位のような代替スプライス部位を意味し得る。相互排除的エクソンが生じ得るのは、スプライシング後のプロセシングされたmRNAにおいて2つのエクソンの一方のみが保持される場合である。イントロン保持は、エクソン・スキッピングより一般的ではあり得ないが、イントロン保持は、これまでに理解されているよりずっと頻繁に生じることが示されてきた。実に、21,106種のヒト遺伝子に関する De Souza グループの研究は、検査した遺伝子の約15%がイントロン保持を示すことを示している(Galante et al,「Detection and evaluation of intoron retention events in the human transcriptome(ヒトのトランスクリプトームにおけるイントロン保持事象の検出及び評価)」Bioinformatics 10: 757-765 (2004) を参照のこと)。さらに、Moore グループによる研究は、ヒトの5’-UTRの約35%と3’-UTRの約16%がイントロンを収容していることを示した(Bicknell et al.,「Introns in UTRs: Why we should stop ignoring them(UTR中のイントロン:何故無視し得ないのか)」Bioessays 34:1 025-1034 (2012))。このように、イントロン保持は、コード領域、非コード領域において、5’UTRで、又は3’UTRで起こり得る。コード領域において、保持されたイントロンは、アミノ酸をフレームでコードし得るか又は、ミスアライメント(misalignment)状態であり得て、そのことで、終止コドン又はフレームシフトにより短鎖型タンパク質又は非機能性タンパク質を産生する可能性がある。さらに、イントロンは、2つのエクソンの間に、5’UTRに位置して、又は3’UTRに位置して存在し得る。
[0062] 部分的にプロセシングされたmRNA転写産物は、保持されなかったイントロンに比してGGGモチーフのより低次の存在を含み得るイントロンを含む可能性がある。
[0069] 本明細書に記載されるポリ核酸ポリマーを部分的にプロセシングされたmRNA転写産物にハイブリダイズさせることに使用して、保持されたイントロンの除去を開始することができる。いくつかの事例では、ポリ核酸ポリマーは、アンチセンスポリ核酸ポリマーである。このアンチセンスポリ核酸ポリマーは、約40%~約60%のG/C含量を含む領域のような、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物のG/C含量が高い領域にハイブリダイズし得る。アンチセンスポリ核酸ポリマーは、約40%~約60%のような高いG/C含量を含み得る。アンチセンスポリ核酸ポリマーは、弱い5’スプライス部位、又は弱い3’スプライス部位に、その隣に、又はその付近にある、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物の領域にハイブリダイズし得る。アンチセンスポリ核酸ポリマーは、GGGモチーフのより低次の存在を含み得る、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物の領域にハイブリダイズし得る。
[0073] ポリ核酸ポリマーは、イントロンの内部領域にハイブリダイズし得る。イントロンの内部領域には、5’スプライス部位(例、標準、クリプティック、又はシュード5’スプライス部位)、3’スプライス部位(例、標準、クリプティック、又はシュード3’スプライス部位)、エンハンサー部位、又はサイレンサー部位のようなスプライス部位が含まれ得ない。ポリ核酸ポリマーの内部領域でのハイブリダイゼーションは、スプライシング因子をイントロン・エンハンサー部位のようなスプライス部位に向かって動員させることによって、スプライシングを促進又は増強する場合がある。
[0081] イントロン保持の是正は、遺伝子転写産物とハイブリダイズするように配列されたポリ核酸ポリマーを投与することを含み得る。イントロン保持の是正は、遺伝子転写産物中の高次構造を変化させるために該遺伝子転写産物とハイブリダイズするように配列されたポリ核酸ポリマーを投与することを含み得る。イントロン保持の是正は、標準(ステムループ);非標準(G4重鎖)RNA構造の配座転移;トランス作用因子との相互作用;及び、RNA-タンパク質複合体形成の速度の1以上に干渉するために該遺伝子転写産物とハイブリダイズするように配列されたポリ核酸ポリマーを投与することを含み得る。イントロン保持の是正は、標準(ステムループ)及び/又は非標準(G4重鎖)RNA構造の配座転移に、それを妨げるように干渉するために該遺伝子転写産物とハイブリダイズするように配列されたポリ核酸ポリマーを投与することを含み得る。このポリ核酸ポリマーは、イントロン・スプライシング調節配列を含むか又はそれから成る転写産物の標的領域の少なくとも一部に対してアンチセンスであり得る。ポリ核酸ポリマーは、哺乳動物において保存された、重なりのあるイントロン・スプライシング調節配列を含むか又はそれから成る転写産物の標的領域の少なくとも一部に対してアンチセンスであり得る。ポリ核酸ポリマーは、短いペンタ~ヘプタマーのスプライシング調節モチーフを含有するイントロンセグメントを含むか又はそれから成る転写産物の標的領域の少なくとも一部に対してアンチセンスであり得る。スプライシング調節モチーフは、CCCAG又はAGGCCを含み得る。スプライシング調節モチーフは、Yeo GW, et al (2007). PLoS Genet 3:e85 及び/又は Voelker RB, & Berglund JA (2007). Genome Res 17:1023-1033(いずれの文献も、参照により本明細書に組み込まれる)によって提供されたモチーフのいずれも含み得る。標的領域は、G4重鎖形成を回避するためにCランを含まなくてよい。標的領域は、5’スプライス部位と3’スプライス部位の両方、ポリピリミジントラクト、分岐部位、及び/又は超分岐(suprabranch)領域の近位になくてもよい。
[00138] 疾患
[00139] 本明細書に記載される方法及び組成物は、タンパク質の産生低下を特徴とする疾患又は病態を治療するために使用することができる。本明細書に記載される方法及び組成物はまた、不完全なスプライシングを特徴とする疾患又は病態を治療するために使用することができる。この疾患又は病態は、遺伝子疾患又は病態であり得る。この遺伝子疾患又は病態は、タンパク質の産生低下を特徴とし得る。この遺伝子疾患又は病態はまた、不完全なスプライシングを特徴とし得る。遺伝子疾患又は病態は、ゲノム内の1以上の位置内の遺伝性障害、又は非遺伝性障害であり得る。この遺伝子疾患は、遺伝性疾患であり得る。この遺伝性疾患は、タンパク質の産生低下を特徴とし得る。この遺伝性疾患は、不完全なスプライシングを特徴とし得る。遺伝性疾患のある対象は、完全にプロセシングされたmRNAへ適切に転写されるときにタンパク質の全長機能型をコードし得るエクソンを含む遺伝子のコピーを含み得るゲノムを有する可能性がある。遺伝性疾患のある対象は、完全にプロセシングされたmRNAへ適切に転写されるときにタンパク質の全長機能型をコードし得るエクソンのセットを含む遺伝子のコピーを含み得るゲノムを有する可能性がある。遺伝性疾患のある対象は、タンパク質の全長機能型を産生することが不可能であり得る、遺伝子の不完全なコピーを含み得るゲノムを有する可能性がある。
[00152] 血友病A、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、レッシュ・ナイハン症候群、又はターナー症候群のようなX連鎖劣性疾患は、タンパク質の産生低下又は不完全なスプライシングを特徴とし得る。血友病A、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、レッシュ・ナイハン症候群、又はターナー症候群のようなX連鎖劣性疾患は、完全にプロセシングされたmRNAへ適切に転写されるときにタンパク質の全長機能型をコードし得るエクソンを含む遺伝子のコピーを含み得る、完全にプロセシングされたmRNAへ適切に転写されるときにタンパク質の全長機能型をコードし得るエクソンのセットを含む遺伝子のコピーを含み得る、又はタンパク質の全長機能型を産生することが不可能であり得る、遺伝子の不完全なコピーを含み得る。
[00154] スワイヤ-症候群又は一種の網膜色素変性症のようなY連鎖疾患は、タンパク質の産生低下又は不完全なスプライシングを特徴とし得る。スワイヤ-症候群又は一種の網膜色素変性症のようなY連鎖疾患は、完全にプロセシングされたmRNAへ適切に転写されるときにタンパク質の全長機能型をコードし得るエクソンを含む遺伝子のコピーを含み得る、完全にプロセシングされたmRNAへ適切に転写されるときにタンパク質の全長機能型をコードし得るエクソンのセットを含む遺伝子のコピーを含み得る、又はタンパク質の全長機能型を産生することが不可能であり得る、遺伝子の不完全なコピーを含み得る。
[00156] レーバー遺伝性視神経症のようなミトコンドリア病は、タンパク質の産生低下又は不完全なスプライシングを特徴とし得る。レーバー遺伝性視神経症のようなミトコンドリア病は、完全にプロセシングされたmRNAへ適切に転写されるときにタンパク質の全長機能型をコードし得るエクソンを含む遺伝子のコピーを含み得る、完全にプロセシングされたmRNAへ適切に転写されるときにタンパク質の全長機能型をコードし得るエクソンのセットを含む遺伝子のコピーを含み得る、又はタンパク質の全長機能型を産生することが不可能であり得る、遺伝子の不完全なコピーを含み得る。
[00158] 心疾患、糖尿病、多発性硬化症のような自己免疫疾患、炎症性腸疾患、又は癌のような多因子若しくは多遺伝子疾患は、タンパク質の産生低下又は不完全なスプライシングを特徴とし得る心疾患、糖尿病、多発性硬化症のような自己免疫疾患、炎症性腸疾患、又は癌のような多因子若しくは多遺伝子疾患は、完全にプロセシングされたmRNAへ適切に転写されるときにタンパク質の全長機能型をコードし得るエクソンを含む遺伝子のコピーを含み得る、完全にプロセシングされたmRNAへ適切に転写されるときにタンパク質の全長機能型をコードし得るエクソンのセットを含む遺伝子のコピーを含み得る、又はタンパク質の全長機能型を産生することが不可能であり得る、遺伝子の不完全なコピーを含み得る。
[00198] 本発明の1つの側面によれば、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物中のイントロンのスプライシングアウトの増加を誘導する治療薬剤を含む医薬組成物を対象に投与すること(ここで該対象は、該タンパク質の全長機能型のコピーをコードすることが可能であって、そのそれぞれが部分的にプロセシングされたmRNA転写産物の翻訳を阻害する少なくとも1つの保持されたイントロンを含む、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物のプールを有する)、及び該対象の標的細胞を治療薬剤と接触させて、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物のプールのある部分がスプライシングを受けて、その部分中の部分的にプロセシングされたmRNA転写産物のそれぞれより少なくとも1つの保持されたイントロンを除去することを引き起こして、完全にプロセシングされたmRNA転写産物を産生すること(ここで、完全にプロセシングされたmRNA転写産物は、翻訳されて該タンパク質の全長機能型のコピーを発現して、それが該疾患又は病態を治療する)を含む、タンパク質の機能型の産生低下を特徴とする疾患又は病態の治療のための治療薬剤が提供される。
[00219] 懸濁剤には、ポリビニルピロリドン(例、ポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25、又はポリビニルピロリドンK30)、ビニルピロリドン/酢酸ビニル共重合体(S630)、ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコールは、約300~約6000、又は約3350~約4000、又は約7000~約5400の分子量を有し得る)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートステアレート、ポリソルベート-80、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴム類(例えば、トラガカントゴム及びアカシアゴム、グアーゴムのような)、キサンタン(キサンタンガムが含まれる)、糖類、セルロース系薬剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースのような)、ポリソルベート-80、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドン、等のような化合物を含めることができる。
[00224] 筋肉内、皮下、又は静脈内注射に適した製剤には、生理学的に許容される無菌で水性又は非水性の溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、又は乳液剤、及び無菌の注射用溶液剤又は分散液剤に復元される無菌散剤が含まれ得る。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒、又は媒体(vehicles)の例には、水、エタノール、ポリオール類(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモフォール、等)、これらの好適な混合物、植物油(オリーブ油のような)と注射用有機エステル類(オレイン酸エチルのような)が含まれる。例えば、レシチンのようなコーティング剤の使用によって、分散液剤の場合は必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、適正な流動性を維持することができる。皮下注射に適した製剤は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤のような添加剤も含有してよい。パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、等のような様々な抗菌剤及び抗真菌剤によって、微生物の増殖の予防を確実にすることができる。糖類、塩化ナトリウム、等のような等張化剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンのような、吸収を遅らせる薬剤の使用によって、注射可能な医薬形態の長期化吸収をもたらすことができる。
[00228] 経口使用のための医薬調製品は、本明細書に記載される化合物の1以上と1以上の固体賦形剤を混合し、任意選択的に、生じる混合物を粉砕し、そして(所望により好適な補助剤を添加後)顆粒の混合物を処理して、錠剤又は糖衣錠の芯を入手することによって入手することができる。好適な賦形剤には、例えば、糖類(乳糖、ショ糖、マンニトール、又はソルビトールが含まれる);セルロース調製物(例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような);又は、他のもの(ポリビニルピロリドン(PVP又はポビドン)又はリン酸カルシウムのような)といった充填剤を含めることができる。所望により、架橋型クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸又はアルギン酸ナトリウムのようなその塩といった崩壊作用剤を添加してよい。
[00241] 経口投与用の液体製剤の剤形は、限定されないが、医薬的に許容される水性の経口分散液剤、乳液剤、溶液剤、エリキシル剤、ゲル剤、及びシロップ剤が含まれる群より選択される水性懸濁液剤であり得る。例えば、Singh et al.,「Encyclopedia of Pharmaceutical Technology(製剤技術百科)」、第2版、754-757 頁(2002)を参照のこと。加えて、液体剤形には、(a)崩壊作用剤;(b)分散剤;(c)湿潤剤;(d)少なくとも1つの保存剤、(e)粘度増強剤、(f)少なくとも1つの甘味剤、及び(g)少なくとも1つの香味剤のような添加剤が含まれ得る。いくつかの態様では、水性分散液剤には、結晶性の阻害剤をさらに含めることができる。
[00248] 当該技術分野では、鼻腔内製剤が知られていて、例えば、米国特許第4,476,116号及び6,391,452号に記載されている。上記の記載や当該技術分野でよく知られた他の技術に従って調製される、本明細書に記載される組成物が含まれる製剤は、ベンジルアルコール又は他の好適な保存剤、フルオロカーボン、及び/又は当該技術分野で知られた他の可溶化剤又は分散剤を利用して、生理食塩水中の溶液剤として調製される。例えば、Ansel, H. C. et al.「Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(医薬剤形と薬物送達システム)」第6版(1995)を参照のこと。好ましくは、これらの組成物及び製剤は、好適な無害の医薬的に許容される成分とともに調製される。鼻内剤形の調製技術分野の当業者には、これらの成分が知られていて、そのいくつかは、この分野の標準参考書である、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy(レミントン:調剤の科学と実践)」第21版(2005)に見出すことができる。好適な担体の選択は、所望される鼻内剤形(例えば、溶液剤、懸濁液剤、軟膏剤、又はゲル剤)の正確な本質にきわめて依存する。一般に、鼻内剤形は、有効成分に加えて、多量の水を含有する。pH調整剤、乳化剤又は分散剤、保存剤、界面活性剤、ゲル化剤、又は緩衝化剤や他の安定化剤及び可溶化剤といった、微量の他の成分も存在してよい。鼻内剤形は、鼻内分泌液と等張であるべきである。
[00251] 本組成物は、治療適用のために、又は維持療法(例えば、寛解期の患者用)として投与され得る。本組成物は、1日1回、1日2回、1日3回、又はそれ以上投与され得る。本組成物は、1日、毎日、1日おき、週5日、週1回、隔週、月2週、月3週、月1回、月2回、月3回、又はそれ以上投与され得る。該組成物は、少なくとも1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月、18ヶ月、2年、3年、又はそれ以上の間投与され得る。
[00261] 本発明の別の側面によれば、本発明によるポリ核酸ポリマー、本発明による組成物、本発明によるベクター、又は本発明による送達担体が疾患の治療又は予防における使用に提供される。
[00264] ポリ核酸ポリマー配列への言及がなされる場合、当業者は、標的配列にハイブリダイズする能力が維持される場合、あるいは(その置換が標的配列中である場合は)標的配列として認識される能力が維持される場合、その配列において、1以上の置換が許容され得て、2つの置換が許容されてもよいと理解されよう。配列同一性への参照は、標準/デフォルト変数を使用する、BLAST配列アライメント(www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/)によって判定され得る。例えば、配列は、99%の同一性を有して、それでも本発明に従って機能する場合がある。他の態様では、配列は、98%の同一性を有して、それでも本発明に従って機能する場合がある。別の態様では、配列は、95%の同一性を有して、それでも本発明に従って機能する場合がある。
[00267] 本発明では、本明細書に記載される1以上の方法での使用のためにキットと製品を提供する。該キットは、配列番号1、配列番号2、配列番号4、配列番号5、配列番号7、配列番号8、配列番号10、配列番号11、配列番号13、配列番号14、配列番号16、配列番号17、配列番号19、配列番号20、配列番号22、配列番号23、配列番号25、配列番号26、配列番号28、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号34、配列番号35、配列番号37、配列番号38、配列番号40、配列番号41、配列番号43、又は配列番号44として同定されるポリ核酸ポリマーのような、本明細書に記載されるポリ核酸ポリマーの1以上を含有する。該キットはまた、例えば、配列番号3、配列番号6、配列番号9、配列番号12、配列番号15、配列番号18、配列番号21、配列番号24、配列番号27、配列番号30、配列番号33、配列番号36、配列番号39、配列番号42、配列番号45、配列番号46、又は配列番号47~配列番号434のような、本明細書に記載されるポリ核酸ポリマーに対してアンチセンスであるポリ核酸ポリマーの1以上を含有し得る。該キットは、該ポリ核酸ポリマーの作製及び送達に必要な試薬及び緩衝液をさらに含有し得る。
[00272] 本発明の態様について、付帯の図面を参照にして、例としてのみ挙げて、以下により詳しく記載する。
[00274] 実施例1
[00275] ほとんどの真核遺伝子は、タンパク質をコードすることが可能な機能性mRNAを創出するために1次転写産物より正確に除去されなければならない、介在配列又はイントロンを含有する(1)。このプロセスは、プレmRNAにおいて、5種の核内低分子RNAと保存されているが縮重した配列がある多数のタンパク質の相互依存的な相互作用を利用するきわめて動的なやり方で、mRNAの組成を変化させる(2)。一般に、イントロン・スプライシングは、種を越えて、mRNA蓄積とタンパク質発現を促進する(3~5)。このプロセスは、イントロンの突然変異又は変異体によって改変される可能性があって、これがまた、転写、mRNA輸送、及び翻訳が含まれる、共役した遺伝子発現経路を損なう場合がある。その最良の例示となるのは、5’非翻訳領域(5’UTR)中のイントロンであって、ここでは、イントロン保持を変化させる自然変異体又は突然変異が上流オープン・リーディング・フレーム(uORF)又は他の調節モチーフの付いた転写産物の相対豊富度を変化させて、翻訳に劇的に影響を及ぼす(6,7)。しかしながら、このような状況において遺伝子発現を正常化するための成功裡の配列特異的な戦略は、開発されていない。
アンチセンスオリゴヌクレオチド
[00279] SSOは、MWG Biotech(ドイツ)より購入した。すべてのSSOとスクランブル対照は、2’-O-メチルリボヌクレオチドが2位のリボース位にある全長ホスホロチオエート骨格を有した。INS SSOとそのスクランブルバージョンとは別に、我々は、記載(13)のように、追加の対照としての他のヒト遺伝子に標的指向するSSOを利用した.それぞれのSSOの位置を図1Aに示して、それらの配列を表2に示す。
[00280] ICと呼称される、1型糖尿病関連ハプロタイプを担う野生型スプライシングレポーターについては先に報告された(7,21)。各構築体は、すべてのINSエクソンと完全なイントロンを含有するが、最終エクソンの長さが異なる。このICレポーターを、プライマーのD-C、D-F、及びD-Bを使用してクローン化すると;IC D-Bは、イントロン2のクリプティック3’ssを欠失する。この部位にスプライスされるアイソフォームの相対豊富度は、IC D-CよりIC D-Fでより低い(7,21)。イントロン1のクリプティック5’スプライス部位に標的指向するSSOに付いて検討するために、IC構築体をrs3842740での4nt(ヌクレオチド)挿入によって修飾して、ICIVS1+5ins4と呼ぶレポーターを創出した。TSC2構築体とF9構築体については、先に報告されている(24)。大腸菌株DH5αにおいてプラスミドを繁殖させて、Wizard Plus SV Miniprep キット(プロメガ、アメリカ)を使用して、プラスミドDNAを抽出した。その挿入物について完全に配列決定して、14種の遺伝子内自然変異体のそれぞれの実体(identity)を確認して、望まれない突然変異を排除した。
[00281] ダルベッコ改良イーグル培地、10%胎仔ウシ血清、及びペニシリン/ストレプトマイシン(Life technologies,アメリカ)において、ヒト胚性腎293(HEK293)細胞、ヒト肝細胞の肝癌(HepG2)細胞、及びアフリカミドリザルのCOS7細胞を培養した。製造業者の推奨法に従ってjetPRIME(Polyplus,アメリカ)を使用して、一過性トランスフェクションを記載(13)のように行った。イントロン1のクリプティック3’ssを誘導するRNA干渉(RNAi)によるU2AF35の下方調節を既報のように(7、25)低分子干渉性RNA(siRNA)U2AF35abの2回ヒットで実施し;DHX36に標的指向するsiRNA2重鎖は、記載の通りであった(26)。第2のヒットは、SSO及び/又はレポーターの添加24時間前に適用した。レポーター構築体の添加後24時間で細胞培養物を採取した。
[00282] TRI試薬で全RNAを抽出して、DNアーゼ(Life technologies,アメリカ)で処理した。オリゴ(dT)15プライマーとモロニーマウスウイルス逆転写酵素(プロメガ、USA)を使用して、第1鎖cDNAを逆転写した。既報のように(7)、ベクター特異的なプライマーのPL3と3’UTRに標的指向するプライマーEの組合せでポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を行った。記載のように(27)、PCR産物をポリアクリルアミドゲル上で分離させて、それらのシグナル強度を測定した。サンガー(Sanger)ヌクレオチド配列決定法によって、それぞれのmRNAアイソフォームの実体を確認した。
[00283] Thermo Scientific より、円偏光2色性(CD)と核磁気共鳴(NMR)用のオリゴリボヌクレオチドを購入し、製造業者の説明書に従って脱保護化し、-20℃で凍結乾燥させて保存した。この脱塩、凍結乾燥させた試料より、milliQ 水又はKCl緩衝液(100mM KCl、10mM K2HPO4/KH2PO4、pH7.0、milliQ水)に再懸濁させることによって、ストック溶液を2~4μMの最終濃度で調製した。LTD6G循環水浴(Grant Instruments,イギリス)と熱電温度コントローラー(Melcor,アメリカ)が付いたPiStar-180分光光度計(Applied Photophysics 社、サリー州、イギリス)を使用して、CDスペクトルを獲得した。試料をセル中で95℃まで全15分間加熱してから、少なくとも4時間、室温までそのまま冷やすことによって、試料をアニールさせた。1cm路長の無歪石英セルを使用して、215~340nmの波長範囲にわたって、そして指定の温度で、CDスペクトルを記録した。データ点は、1nm間隔で記録した。3nmの帯域幅を使用して、アダプティブサンプリングが可能である各点で5000カウントを獲得した。各トレースを3回のスキャンの平均(±SD)として示す。フォールディングされた4重鎖分子種の最大バンドに対応する265nmでCD温度ランプ(ramp)を獲得した。5℃~99℃の範囲を使用し、0.5℃の増分間に120~180秒の時間ステップがある0.5℃間隔で、データ点を獲得した。10,000カウントでデータ点を獲得して、アダプティブサンプリングを可能にした。加熱試験と冷却試験を比較して、ヒステリシスと全体の可逆性を確認した。3重共鳴クライオプローブ(cryoprobe)付きの Bruker Avance III 分光計を使用して、800MHzでNMRスペクトル(1H)を採取した。標準的な Bruker 獲得変数を使用した。Topspin(v.3.0)を使用してデータを採取して、CCPN Analyisis(v.2.1)において処理した。
[00284] MEGAshortscriptTM T7(Life technologies,アメリカ)を使用して試験管内(in vitro)転写を行って、T7タグ付きPCR産物を、プライマーの5’-ATTAATACGACTCACTATAGGGCTCAGGGTTCCAGG及び5’-TGCAGCAGGGAGGACGと、鋳型としての指定プラスミドのDNAで増幅した。指定の合成RNAを Eurofins UK より購入した。各RNAの500ピコモルを5mM m-過ヨウ素酸ナトリウムで処理して、アジピン酸デヒドラジドアガロースビーズ(シグマ、アメリカ)に結合させた。RNAが結合したビーズを2mlの2M NaCl中で3回、そして緩衝液D(20mM HEPES-KOH、pH7、6.5%(v/v)グリセロール、100mM KCl、0.2mM EDTA、0.5mMジチオスレイトール)中で3回洗浄し、HeLa核内抽出物と0.5mg/mlの最終濃度でのヘパリン入り緩衝液Dとともにインキュベートした。非結合のタンパク質を緩衝液Dで5回洗浄した。結合したタンパク質を10%ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動で分離させ、クマシーブルーによって染色した、及び/又はニトロセルロース膜にブロットした。
[00286] トリプシン消化に続いて、試料を凍結乾燥させて、質量分析法(MS)のために25μlの5% ACN/0.1%ギ酸で再懸濁させた。Surveyor LCシステムとLCQ Deca XP Plus(ThermoScientific)を使用するLC/MS/MSによってペプチドを分析した。この生データファイルは、Mascot 検索アルゴリズム(Matrix Science)への入力のために、Matrix File Conversion Tool(バージョン2.0;http://www.massmatrix.net)を使用して、マスコット(mascot)一般ファイルに変換した。
[00287] 制限V1 RNアーゼ(Ambion)、T1 RNアーゼ(Ambion)、及びS1ヌクレアーゼ(Fermentas)消化の使用でのRNA2次構造決定法については、他所で詳しく記載されている(28)。簡潔に言えば、挿入(ins)プレmRNAと欠失(del)プレmRNA由来のRNAの1μgアリコートを100μl中0.002UのRNアーゼV1、0.05UのRNアーゼT1、及び19UのS1ヌクレアーゼで、30℃で10分間消化した。対照(C)として酵素無しのアリコートを使用した。5’端が[32P]-ATPで標識されたアンチセンスプライマーを使用する標準プロトコールに従って、切断されたRNAを逆転写した。
5’UTR中の弱いイントロンのプレmRNAスプライシングを促進するアンチセンスオリゴヌクレオチド
[00288] INSイントロン1の保持を減少させることが可能なSSOを同定して、スプライシング媒介性の翻訳増強を高めるために、我々は、一連の2’-O-メチル修飾ホスホロチオエートSSOを設計し、ハプロタイプICを担うスプライシングレポーター構築体とともに各SSOをHEK293細胞において個別に同時発現させて、外因性mRNA産物の相対豊富度を検証した(図1A及びB)。レポーター中のICハプロタイプは、ミニサテライト配列を欠いて、rs689でのAアレルを含めて、全部で14の多型部位を含有した(7、20)。このアレルは、イントロン1スプライシングを阻害して、より一般的なTアレルと比べて、より低いプロインスリンレベルを産生する(21)。上記配列についての以前の体系的な欠失分析(7)でエクソン包含又はイントロン保持の最も顕著な変化を示した領域において、イントロン1とエクソン2に標的指向するSSOを選択した。イントロン2の真正の3’ssと126nt下流の強競合性クリプティック3’ssの間にエクソン3でのSSOを定位して、それらの使用を変化させるプレmRNAモチーフを同定した(図1A)。HEK293細胞において検査した15種のINS SSOの初回セットの中で、11種のSSOがmRNAアイソフォームの相対豊富度において再現可能な変化を示した(表2)。単一のオリゴリボヌクレオチド、SSO21によって、イントロン1保持が有意に減少した(P<0.01、マン・ホイットニー順位和検定;図2A)。SSO21は、欠失時にイントロン保持の最大の減少をもたらすことがかつて見出された(7)モチーフ(del5と呼ばれる)を網羅する、イントロン1の位置:59~74に標的指向した。SSO21によって誘導されるイントロン保持レベルの減少は用量依存的であって(図2A)、HepG2細胞と Chlorocebus aethiops COS7細胞においても観測されて、補助スプライシング配列を利用するスプライソソーム成分の普遍的な発現と高度の進化保存性に一致した(1、2)。イントロン1保持を減少させることに加えて、SSO21は、イントロン2のクリプティック3’ssを促進した(図2A)。しかしながら、ここ効果は、他のINS SSOとスクランブル対照でも見られ(図3と表2)、非特異的な相互作用であると示唆された。イントロン1スプライシングのSSO21誘導性の増強がイントロン2のクリプティック3’ssによって促進されないことを確かめるために、我々は、この部位を欠落してエクソン3の最初の89ヌクレオチドだけを保持する、より短いレポーターとこのSSOを同時導入した。図2Bは、SSO21が、より長いエクソン3のあるレポーターと同じ程度までイントロン1スプライシングを促進することが可能であったことを示す。対照的に、このSSO21誘導性のイントロン保持の減少は、del5セグメントを欠いたレポーターでは観測されなかった。イントロン保持とは別に、イントロン1のクリプティック3’ssの下流(cr3’ss+81;図1と図3C、表2)で結合するSSO8を含めて、5種のSSOではエクソン2スキッピングの増加が観測された。このクリプティック3’ssは、U2AFの小サブユニット(U2AF35)のRNAi媒介性の枯渇によって誘導されて、U2AF35を欠く細胞では、架橋型オリゴリボヌクレオチド(SSO4)によって復帰せず;代わりに、エクソン2スキッピングが観測された(図3C)。U2AF35の枯渇は、イントロン2のクリプティック3’ssも抑制した。まとめると、数種の霊長動物細胞系においてINSイントロン1保持を減少させる、単一のSSOが同定された。
[00289] 興味深いことに、del5セグメントに標的指向するように設計した他のSSOは、SSO20(図1A及び図2A)のわずかな効果を除くと、イントロン1保持を減少させなかった。SSO21の両側にあるヌクレオチドの重要性を検証して、最適な標的について1塩基解像法でマッピングするために、この領域において詳細なアンチセンスマイクロウォークを行った。SSO21の5’及び3’で1~9個のヌクレオチドが結合した追加の18種の16マーとともにINSレポーターをHEK293細胞に個別に同時導入して、そのRNA産物を検証した。イントロン1保持は、SSO21によって最も抑制されて、それぞれの方向に1~2ヌクレオチドだけシフトさせたSSOによっても抑制された(図4)。最初のスクリーニングと一致して、4つのCの上流ランにおいて1より多いシトシンに標的指向するSSO(C4,SSO1とSSO2を参照のこと、図1A)は、有効でなかった(SSO21-3r乃至SSO21-10r、図4)。反対の方向において、イントロンスプライシングエンハンサー(29~31)においてしばしば見出される連続したGに標的指向するSSOは、イントロン保持を増加させた。このように、INSイントロン1の保持を減少させるのに最適なアンチセンス標的を、1塩基解像法で、イントロン全体の体系的な欠失分析(7)によって最も抑制的とこれまでに同定された領域にマッピングした。
[00290] この標的は、安定したRNAグアニン(G)4重鎖を形成することが予測される2つのイントロンセグメント(イントロン1ヌクレオチド36~61と78~93;図4Aにおいて強調される)の間に挟まれていることが認められた。これらの構造は、環状フーグスティーン型水素結合配置で組織化される4つのGから成るGカルテットを重ね合わせることによって産生され(32)、複製、組換え、転写、翻訳(33,34)とRNAプロセシング(35~39)が含まれる重要な細胞プロセスへの関与が示唆されてきた。それらが試験管内で(in vitro)形成されるかどうかを検証するために、この領域に由来する合成リボヌクレオチドを、DNA及びRNAの4重鎖構造を試験管内で特性付けるために広く使用されてきたCD分光法(40~43)において利用した。215nm~330nmで、25℃で記録した、下流の19マーのCDスペクトル(CD1と呼ぶ)は、強い陽性楕円率を265nmで示し、陰性強度を240nm付近で示し、平行4重鎖を示唆した(図5A)。他の安定した2次構造モチーフではない、4重鎖の存在を確かめるために、UV吸収スペクトルを5℃と95℃で記録した。この2つの温度(融解転移点の下と上)でのUV吸収差スペクトルは、295nm付近での特徴的な濃色シフトと240nmと280nmでの2重最大値を示し、安定した平行鎖RNA4重鎖の試験管内での形成の証拠を提供した。このことは、Gテトラッド構造内のフーグスティーン型H結合したGに対応する10ppm~12ppmのシグナルの特徴的なエンベロープを示す、CD1の1H NMR試験(図5B)によって確かめられた。CDによる熱安定性測定値は、Tm=56.8±0.2℃である、高度に可逆的なS字状の協同的アンフォールディング転移をもたらした(図5C)。図5D(上パネル)は、1~4ヌクレオチドの比較的短いループ配列によって連結した2つの積み重なったGテトラッド中への19マーの可能な配置を示す。
[00291] アンチセンス標的の上流領域に由来する合成20マーのCD(CD2と呼ぶ)も、270nm付近を中心とするより広い吸収エンベロープとS字状の熱アンフォールディング転移(Tm=69.0±0.45℃;図5A)を与えて、安定した構造形成の証拠を示した。下流のオリゴCD1とは異なり、熱示差スペクトルにおいて、UVの濃色シフトを見出せなかった。しかしながら、CD1のそれとは異なる、12ppm~14ppmの1H NMRスペクトル中の鋭いシグナルの明確なセットは、2本鎖RNAに特徴的なワトソン・クリック型H結合塩基対の形成を示した(図5B)。Mフォールドを使用する、重なるイントロンセグメントの2次構造予測は、プレmRNAが安定した局所ステムループを形成し;その1つがG→C突然変異(G2と呼ぶ;図5D、下パネル)によってさらに安定化されて、イントロン1保持を高めることを示唆した(7)。さらに下流に定位されて4重鎖構造を不安定化する別のG→C置換(G3と呼ぶ)(図5D、上パネル)も、イントロン・スプライシングを抑制した(7)。最後に、1塩基多型でA又はGのいずれか一方を含有するCD2オリゴヌクレオチド(図4Aと(20))は、明確な融解転移とTm値があるごく類似したCDスペクトルを明示し、そのGアレルとAアレルが同じ構造を形成することを示唆した。
[00294] アンチセンス標的及び/又は関連した標準構造と非標準構造が含まれるRNAと相互作用するタンパク質を同定するために、野生型RNAとdel5 RNA(T7タグ付きPCR産物より転写される)、標的配列を代表する合成RNA(CD5)、及び3’ss CAGを含有する対照オリゴ(AV3と呼ばれる)を使用して、プルダウン(pull-down)アッセイを行った。ウエスタン・ブロッティングは、野生型とdel5転写産物がともにhnRNPs F/Hに結合するが、この結合がCDには無いことを示した(図7C)。これらのタンパク質は、ビーズだけの対照と比べて、プルダウンゲル由来の断片を野生型とdel5 RNAで差示的に染色したMS/MS分析によっても検出された。SRSF2に対する2種の抗体は、いくつかのSRタンパク質の中で推定される結合活性について最も高いスコアを示したが、特異的な相互作用を検出することができなかった(図7C)。哺乳動物細胞において主要なポリ(C)結合活性を構成する(44)、hnRNP E1/E2由来のシグナルは、del5ではバックグラウンドに優った(図7C)が、hnRNP E1/E2を欠いている細胞では、イントロン保持の変化を観測しなかった。
[00295] ヒーラ細胞では、RNA G-4重鎖がヘリカーゼDHX36に結合すると、これが4重鎖RNAを安定した2重鎖に変換することを可能として、4重鎖解体活性の主源となる(26、45)。DHX36は、ATM プレmRNA中のイントロンスプライシングエンハンサーに架橋結合して(46)、TERCの5’領域内の4重鎖構造を巻き戻すことができた(26)。DHX36枯渇がINSスプライシングに影響を及ぼすことができるかどうかを検討するために、枯渇させた細胞中にG4重鎖のプアレポーターとリッチレポータを一過的にトランスフェクトした(図8A、表1)。ほぼ等量のスプライス産物の提示をもたらす(分岐部位を弱めることによって達成される(24))対照構築体を選択することで、高感度の体外(ex vivo)スプライシングアッセイを提供した。しかしながら、効率的なDHX36枯渇(図8B)にもかかわらず、短い構築体と長い構築体のいずれにおいても、INSイントロン1保持の統計学的に有意な変化は見られず、Gプア対照とGリッチ対照においても主要な変化を観測しなかった(図8C~図8E)。これらの結果は、DHX36枯渇細胞において下方調節された転写産物には4重鎖配列の有意な濃縮が不足して(47)、ノックダウンに対するATM応答がない(46)というこれまでの知見に一致している。
[00296] INSイントロン1スプライシングは、rs689に加えて、天然の5’ssの近傍に位置するrs3842740での多型TTGC挿入によって影響を受ける(21)。この挿入は、全アフリカ人の染色体の1/4に存在するが、白人のICハプロタイプ上には存在しない(20)。この挿入は、下流のクリプティック5’ssを活性化し(図1A)、生じるmRNAの5’UTRをさらに26ヌクレオチド延長させて、プロインスリン発現を抑制する(7,21)。この新しい5’ssがSSOによって効率的に阻害され得るかどうかを検証するために、同じ挿入をIC構築体と野生型、そして架橋型オリゴリボヌクレオチド(SSO10と呼ぶ)と同時発現される突然変異レポーターに導入した。クリプティックスプライシングは阻害されたが、イントロン1の標準スプライシングは、高いSSO10濃度でも完全には回復されなかった。最もあり得るのは、この挿入によって弱められた真正の5’ssの認識が最善以下だったからだろう。
INSイントロン1のスプライシングサイレンサー中のアンチセンスイントロン保持標的
[00298] 本明細書では、SSOを使用して、成熟転写産物中の全イントロンの保持を減少させて、ハプロタイプ依存性のINS発現を変化させるためのアンチセンス技術の初めての使用が実証された。効率的なRNAプロセシングに対する、rs689にあるAアレルの悪影響を償うウィナーSSOの同定を、イントロン1の体系的な突然変異誘発(7)によって、そしてマクロ(図1)及びマイクロウォーク(図4)戦略によって容易にした。興味深いことに、この標的配列は、3’ssコンセンサスに類似する、タンデムCAG(G/C)モチーフを含有する(図4)。このような「シュードアクセプター(pseudo-acceptors)は、スプライス部位抑制に関与することが実験的に示唆されて(27)、スプライシングサイレンサーにおいて過剰に表出されている。例えば、この2つのテトラマーは、高信頼性の102のイントロンスプライシングサイレンサーの間でより一般的であって(49)、ランダムな10マーの蛍光活性化スクリーニングによって同定された109のエンハンサーでは枯渇している(50)。QUEPASAスプライシングサイレンサーの間では、YAGモチーフも予測されるより高頻度で存在し(51)、それらが保持標的の重要な機能性成分であることが示唆された。介在シトシントラクトも、QUEPASAサイレンサーの間でのC4ランの頻度が予測されるより約2倍高いので、何らかの重要な役割を担うのかもしれない。これらのモチーフはまた、検査した3’ssに対して-62/-51位で挿入した配列の体系的なスクリーニングによって同定されたイントロン・スプライシング調節配列の4%で見出された(52)。文献52の研究は、最適のイントロン保持標的と3’ノナマー(下線)を共有する、ISS22(AAATAGAGGCCCCAG)と呼ばれるエレメントを同定した。しかしながら、AV3の最適の3’ss認識配列とは異なり、ウエスタン・ブロッティングと組み合わせた我々のプルダウン・アッセイ(図7C)は、U2AF65に対する、あるとしてもごく弱い結合しか明らかにしなかった(データは示していない)。
[00299] アンチセンス標的が同定されたのは、その構造がCDとNMR分析によって引き続き確定された、潜在的なG4重鎖形成RNAのすぐ上流である(図1Aと図5)。RNA4重鎖は、それらのDNA対応物より安定していて、RNA代謝の調節への関与がますます示唆されて(33、34、41、42)、医薬品開発への独自の道筋を提供する(53)。2カルテット4重鎖は、それらの3カルテット又は4カルテット対応物より熱力学的に不安定であって、おそらくは動的により変化を受けやすいが、それでもそれらは、顕著な安定性を示して、細胞の環境に対応した、4重鎖構造と非4重鎖構造の間のより即応的(compliant)で動的なスイッチとして役立つ可能性がある(54~56)。ウィナーSSOは、トランス作用因子との相互作用を遮断し、より高次な構造であるRNA-タンパク質複合体形成の速度を変化させる、又は2カルテット4重鎖とH1/H2の間の配座転移を妨げる可能性がある(図5)。最近、ある4重鎖について、当初から予測されたのではない、同様の転移が記載されて(57)、Gリッチイントロン1中の追加配列が、おそらくは多数の4重鎖モチーフと競合性ステムループが関与する、アンチセンス標的近傍での平衡に参画し得るという可能性が提示された。
[00301] RNA4重鎖は、5’UTRの約8.0%にあると予測されて、翻訳の一般的な阻害剤として作用すると提唱された(60、61)。INSイントロン1は、弱くスプライスされて、U2AF35依存的であり(7)、イントロン1含有転写産物の有意な割合が核から輸送される(23)。このことは、CD1によって形成されるRNA G4重鎖が、Homininae に特異的な3アミノ酸のuORFを含有する、これらmRNAの翻訳に影響する可能性があることを示唆する(7)。このuORFは、プロインスリン発現を顕著に阻害し、ごく数塩基対だけ下流に位置するので、uORFを隔離することによってこのG4重鎖が翻訳を促進することが可能であるという概念を促すものである。リボソーム内進入部位の活性には、機能性の2カルテット4重鎖が必要とされる(54)。
[00302] インスリン産生組織からのcDNAライブラリーに由来する発現配列タグデータベースには、標準mRNAアイソフォーム4とは別に、アイソフォーム2、3、及び6(図1B)が見出されている(21)。このことは、レポーター構築体によって産生されるクリプティック・スプライス部位が生体内で(in vivo)認識されること、そして我々のハプロタイプ依存性レポーターシステムが培養細胞において、該細胞が内因性インスリンを発現するかどうかにかかわりなく、これらの事象を正確に反復することを示唆する。イントロン1保持転写産物を抑制することとは別に、最適なSSOは、エクソン3のクリプティック3’ssの利用を高めた(図2)。この望まれない効果は、隣接するエクソン及びイントロンのスプライシングの同調によって説明し得るが、これは、個々の遺伝子でも、そして遺伝子全体でもこれまでに観測されてきた(63~67)。また、転写開始部位の下流にあるGリッチ性は、RNAポリメラーゼII休止部位に関連付けられてきた(68)。この2つの概ね競合するイントロン2の3’ssは、RNAフォールディングに影響を及ぼす非特異的なシグナルに応答する可能性がある(図3、表2)が、連結したスプライス部位でSSOの組合せを使用すれば、この観測された依存性を軽減してクリプティック3’ss活性化を抑制すること、そしてミニ遺伝子ではなく全遺伝子構築体の使用から得られる、それらの相乗作用又は拮抗作用を検証することは、可能であろう。
[00303] 2’-O-メチル-ホスホロチオエートSSOの初めての使用(69)以来、多くの試験管内(in vitro)及び生体内(in vivo)応用にこの種の化学修飾が成功裡に利用されてきた(9、10、70)。mRNAアイソフォームの発現をさらに微調整するために、好適なトランス作用性スプライシング因子をその標的配列に繋ぐように最適化されたSSOを設計することができる(11、71)。このシステム用の明白な候補物質は、U2AF35である。なぜなら、高等霊長類では、3’ssの弛緩の結果としてイントロン1が弱くて、rs689でのAアレルによってさらに弱体化され、そのことがこのイントロンをきわめてU2AF35依存性にする(図3)からである(7)。U2AF35とは別に、将来の2機能性又は多機能性アンチセンス戦略では、Tra2β又はSRSF3のような、INSイントロン1及びエクソン2のスプライシングに影響を及ぼすことがかつて示されたスプライシング因子のための結合プラットフォームを利用することができる(7)。Tra2βは、強力なGAAスプライシングエンハンサーが末端ループにある、予測される安定したヘアピン構造を形成するSSO6標的に結合する可能性がある(図3B)。SRSF3は、イントロン2のクリプティック3’ssの抑制に必要とされて(7)、コンセンサス(A/U)C(A/U)(A/U)Cのあるピリミジンリッチ配列に結合する(72)。SRSF3のRNA認識モチーフ(73)と相互作用するCAUCモチーフは、クリプティック3’ssのすぐ上流に存在する。
[00304] 上記の結果は、効率性が低いスプライシングを補償して、1型糖尿病の素因があるハプロタイプからのINS発現を低下させるための非遺伝子手段を使用する機会を提供する。
[00306] 複製されたポリA選択試料からのRNAseqデータを使用して、U2AF欠乏性HEK293細胞において選好的に保持されている146のイントロン配列のセットを選択し、各イントロン保持事象のゲノムブラウザー中での視察を続けた。http://www.repeatmasker.org/cgi-bin/WEBRepeatMasker で利用可能なRepeatMaskerの高感度バージョンを使用して、これらの配列を反復的にマスクした(repeat-masked)。INSイントロン1保持を減少させるのに最適なアンチセンス標的[Kralovicova J et al (2014). Nucleic Acids Res doi: 10.1093/nar/gku507,2014年6月17日公表]が、CCCAG、AGGCC(Kralovicova et al .2014 中の図4)が含まれる、哺乳動物に保存されたイントロン・スプライシング調節配列[Yeo GW, et al (2007). PLoS Genet 3:e85]に重なったので、これらの短いペンタマー~ヘプタマーモチーフとイントロン・スプライシング調節モチーフの独立的に誘導したセット[Voelker RB, & Berglund JA (2007). Genome Res 17:1023-1033]を含有する、イントロンセグメント中のアンチセンス標的を選択し、それによってオリゴヌクレオチドがこれらの標的と相互作用してRNAプロセシングに影響を及ぼす見込みを高めた。この標的配列を、G4重鎖形成を回避するためのCラン含有配列の除去が含まれる、定型的なアンチセンスオリゴヌクレオチド設計に処した。5’プライス部位と3’スプライス部位の両方、ポリピリミジントラクト、分岐部位、及び超分岐領域の近接も回避した。この選択により、U2AF感受性イントロンの全長の約15%を網羅して、ヒトの全イントロン配列の約0.001%を表す、388種の化合物のセットを得た(表3)。従って、このオリゴヌクレオチドのセットは、U2経路において突然変異又は欠失を維持する悪性細胞中の補助因子からの十分な支援を有さない、U2依存性イントロンのスプライシング阻害配列について濃縮された領域に標的指向する。
候補SSO配列
註:「*」の印を付けた候補配列は、図4において考察したウィナーオリゴである。
[00307] RNA型-CUGCAGAGCUGGGGCCUG(配列番号1)
[00308] DNA型-CTGCAGAGCTGGGGCCTG(配列番号2)
[00309] caggccccagcucugcag(配列番号3)に結合する
SSO21*
[00310] RNA型-UGCAGAGCUGGGGCCU(配列番号4)
[00311] DNA型-TGCAGAGCTGGGGCCT(配列番号5)
[00312] aggccccagcucugca(配列番号6)に結合する
SSO21-2r*
[00313] RNA型-GCAGAGCUGGGGCCUG(配列番号7)
[00314] DNA型-GCAGAGCTGGGGCCTG(配列番号8)
[00315] caggccccagcucugc(配列番号9)に結合する
SSO21-3r
[00316] RNA型-CAGAGCUGGGGCCUGG(配列番号10)
[00317] DNA型-CAGAGCTGGGGCCTGG(配列番号11)
[00318] ccaggccccagcucug(配列番号12)に結合する
SSO21-4r
[00319] RNA型-AGAGCUGGGGCCUGGG(配列番号13)
[00320] DNA型-AGAGCTGGGGCCTGGG(配列番号14)
[00321] cccaggccccagcucu(配列番号15)に結合する
SSO21-5r
[00322] RNA型-GAGCUGGGGCCUGGGG(配列番号16)
[00323] DNA型-GAGCTGGGGCCTGGGG(配列番号17)
[00324] ccccaggccccagcuc(配列番号18)に結合する
SSO21-6r
[00325] RNA型-AGCUGGGGCCUGGGGU(配列番号19)
[00326] DNA型-AGCTGGGGCCTGGGGT(配列番号20)
[00327] accccaggccccagcu(配列番号21)に結合する
SSO21-7r
[00328] RNA型-GCUGGGGCCUGGGGUC(配列番号22)
[00329] DNA型-GCTGGGGCCTGGGGTC(配列番号23)
[00330] gaccccaggccccagc(配列番号24)に結合する
SSO21-8r
[00331] RNA型-CUGGGGCCUGGGGUCC(配列番号25)
[00332] DNA型-CTGGGGCCTGGGGTCC(配列番号26)
[00333] ggaccccaggccccag(配列番号27)に結合する
SSO21-9r
[00334] RNA型-UGGGGCCUGGGGUCCA(配列番号28)
[00335] DNA型-TGGGGCCTGGGGTCCA(配列番号29)
[00336] uggaccccaggcccca(配列番号30)に結合する
SSO21-10r
[00337] RNA型-GGGGCCUGGGGUCCAG(配列番号31)
[00338] DNA型-GGGGCCTGGGGTCCAG(配列番号32)
[00339] cuggaccccaggcccc(配列番号33)に結合する
SSO21-14f*
[00340] RNA型-CUGCAGAGCUGGGGCC(配列番号34)
[00341] DNA型-CTGCAGAGCTGGGGCC(配列番号35)
[00342] ggccccagcucugcag(配列番号36)に結合する
SSO21-15f
[00343] RNA型-GCUGCAGAGCUGGGGC(配列番号37)
[00344] DNA型-GCTGCAGAGCTGGGGC(配列番号38)
[00345] gccccagcucugcagc(配列番号39)に結合する
SSO21-16f
[00346] RNA型-UGCUGCAGAGCUGGGG(配列番号40)
[00347] DNA型-TGCTGCAGAGCTGGGG(配列番号41)
[00348] ccccagcucugcagca(配列番号42)に結合する
SSO21-17f
[00349] RNA型-CUGCUGCAGAGCUGGG(配列番号43)
[00350] DNA型-CTGCTGCAGAGCTGGG(配列番号44)
[00351] cccagcucugcagcag(配列番号45)に結合する
プレmRNA転写産物の標的領域の配列(例えばSSOに結合するため)
[00352] cuggaccccaggccccagcucugcagcag(配列番号46)
[00353] 以下の表(表3)の配列も、ウラシル残基をチミン残基で置換して提供し得る(例えば、DNA型において)。以下の表の各配列は、本発明のポリ核酸ポリマーの態様であり得る。下記の表(表3)において「化合物の名称」として言及されるそれぞれの遺伝子又はORFは、イントロン保持の是正のための遺伝子標的を含み得る。
[00358] 他に定義しなければ、本明細書に使用するすべての技術用語及び科学用語は、特許請求される主題が属する技術分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を有し得る。本明細書の記載は、例示的で説明的なものにすぎず、特許請求される主題を制限しない。本出願において、他に具体的に述べなければ、単数形の使用には、複数形が含まれ得る。本明細書と付帯の特許請求項において使用されるように、文脈によって他に明確に指示されなければ、単数形の不定冠詞(「a」、「an」)と定冠詞(「the」)には、複数形の指示物を含めることができる。本出願において、「又は(or)」の使用は、他に述べなければ、「及び/又は(and/or)」を意味し得る。さらに、「~を含めて(including)」という用語、並びに「~が含まれる(include)」、「~が含まれる(includes)」、及び「~が含まれた(included)」のような他の語形の使用は、範囲を限定するものではない。
本願は以下の発明を包含する。
[項目1] 対象における疾患の予防方法又は治療方法であって、成熟遺伝子転写産物中のイントロン保持の是正を含み、該疾患は、該遺伝子転写産物中のイントロン保持に起因する不完全なタンパク質発現によって誘発される、前記方法。
[項目2] イントロン保持の是正が、該遺伝子転写産物とハイブリダイズするように配列されたポリ核酸ポリマーを投与することを含む、項目1に記載の方法。
[項目3] イントロン保持の是正が、該遺伝子転写産物とハイブリダイズするように配列され、そして標準(ステムループ)、非標準(G4重鎖)RNA構造の配座転移;トランス作用因子との相互作用;及びRNA-タンパク質複合体の形成速度のうち1以上に干渉するように配列されたポリ核酸ポリマーを投与することを含む、項目1又は2に記載の方法。
[項目4] ポリ核酸ポリマーが、イントロン・スプライシング調節配列を含むか又はそれから成る転写産物の標的領域の少なくとも一部に対するアンチセンスである、項目1~3のいずれかに記載の方法。
[項目5] ポリ核酸ポリマーが、配列番号46若しくは配列番号46と少なくとも95%の同一性を有する配列を含むか又はそれから成る転写産物の標的領域の少なくとも一部に対するアンチセンスである、項目1~4のいずれかに記載の方法。
[項目6] ポリ核酸ポリマーが、配列番号3若しくは配列番号3と少なくとも95%の同一性を有する配列を含むか又はそれから成る転写産物の標的領域の少なくとも一部に対するアンチセンスである、項目1~5のいずれかに記載の方法。
[項目7] ポリ核酸ポリマーが、配列番号3;配列番号6;配列番号9;配列番号12;配列番号15;配列番号18;配列番号21;配列番号24;配列番号27;配列番号30;配列番号33;配列番号36;配列番号39;配列番号42;配列番号45;又はこれらの組合せを含む群のいずれかから選択される配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有する配列を含むか又はそれから成る転写産物の標的領域に対するアンチセンスである、項目1~6のいずれかに記載の方法。
[項目8] ポリ核酸ポリマーが、配列番号47~434又はこれらの組合せを含む配列群のいずれかに対して少なくとも95%の同一性を有する配列に対して相補的な配列を含むか又はそれから成る転写産物の領域に対するアンチセンスである、項目1~4のいずれかに記載の方法。
[項目9] ポリ核酸ポリマーが、配列番号1;配列番号2;配列番号4;配列番号5;配列番号7;配列番号8;配列番号10;配列番号11;配列番号13;配列番号14;配列番号16;配列番号17;配列番号19;配列番号20;配列番号22;配列番号23;配列番号25;配列番号26;配列番号28;配列番号29;配列番号31;配列番号32;配列番号34;配列番号35;配列番号37;配列番号38;配列番号40;配列番号41;配列番号43;及び配列番号44;又はこれらの組合せを含む群のいずれかから選択される配列に対して少なくとも95%の同一性を有するポリ核酸ポリマー配列を含むか又はそれから成り;そしてウラシルヌクレオチドがチミンヌクレオチドで置換されていてもよい、項目1~7のいずれかに記載の方法。
[項目10] ポリ核酸ポリマーが、配列番号47~434又はこれらの組合せを含む群のいずれかから選択される配列に対して少なくとも95%の同一性を有するポリ核酸ポリマー配列を含むか又はそれから成り;そしてウラシルヌクレオチドがチミンヌクレオチドで置換されていてもよい、項目1~4、又は8のいずれかに記載の方法。
[項目11] ポリ核酸ポリマーの長さが約10~約30ヌクレオチドである、項目1~10のいずれかに記載の方法。
[項目12] ポリ核酸ポリマーがその安定性を高めるように修飾される、項目1~11のいずれかに記載の方法。
[項目13] ポリ核酸ポリマーがタンパク質又はアプタマーに繋がっており、該タンパク質は、スプライシングとイントロン除去を増強、阻害、又は調節するためのスプライシング因子である、項目1~12のいずれかに記載の方法。
[項目14] ポリ核酸ポリマーが、該ポリ核酸ポリマーを細胞又は組織に及び/又はそれらの中に送達するのに適した送達担体にコンジュゲートしているか又は結合している、項目1~13のいずれかに記載の方法。
[項目15] 遺伝子転写産物がプロインスリンをコードする、項目1~7、9、又は11~14のいずれかに記載の方法。
[項目16] 遺伝子転写産物が、ABCD4;ABCF3;ACADVL;ALKBH6;AP1G2;APEX1;ARFRP1;ATHL1;ATP1A3;ATP5D;ATP13A1;BAX;BDH2;BRD2;C1orf63;C1orf630;C1orf631;C1orf124;C2orf49;C8orf82;C16orf59;CAPRIN2;CASKIN2;CDCA7;CEP164;CEP170;CLCN7;CPNE1;CPSF3L;DCXR;DENND4B;DFFA;DIS3L2;DNAJB12;DPF1;DRG2;DSN1;EML3;EWSR1;EWSR10;FGFR4;FTSJ1;GBAP1;GMPPA;GMPR2;GNPTG;GORASP1;GPATCH4;HGS;HMG20B;IFFO1ISYNA1;KRI1;LOC148413;LZTR1;MAN2C1;MAP4K2;MCOLN1;MDP1;MIB2;MITD1;MOK;MOV10;MRPL35;MTMR11;MUS81;NAPEPLD;NBEAL2;NDRG4;NDUFB10;NFATC4;NFKBIB;NIT1;NKTR;NPRL2;NSUN5P1;NUDT22;PAN2;PDDC1;PDLIM4;PHF1;PIK3CD;PITPNM1;PPIL2;PPP1R35;PPP4C;PQLC2;PRPF39;PSME2;PTPMT1;QARS;RAD52;RHOT2;RMND5B;RNF123;RPL10A;RPP21;RPS6KB2;RUSC1;SCRN2;SCYL1;SFR1;SGSM3;SIRT7;SLC25A3;SLC30A7;SLC37A4;STK19;STX10;TCF25;TOMM40;TP53I3;TRIM41;TRPT1;TSTA3;TTC14;TTC140;TUBGCP6;U2AF1L4;UCK1;UNC45A;VAMP1;VAMP10;VARS;VPS28;WDR24;WDR90;WRAP53;YDJC;YIPF3;ZCCHC8;ZCCHC18;ZFAND1;ZNF131;ZNF300;ZNF317;ZNF692;ZNF711;ZNRD1;ZWINT;又はこれらの組合せを含む遺伝子又はORFのいずれかから選択される遺伝子又はORFより転写される、項目1~4、8、又は10~14のいずれかに記載の方法。
[項目17] 疾患が糖尿病である、項目1~7、9、又は10~15のいずれかに記載の方法。
[項目18] 疾患が癌である、項目1~4、8、又は10~14、又は16のいずれかに記載の方法。
[項目19] 疾患病理が遺伝子転写産物中のイントロン保持に起因するかどうかを治療に先立って決定する工程をさらに含む、項目1~18のいずれかに記載の方法。
[項目20] 細胞内でイントロン・スプライシングを調節する方法であって、ポリ核酸ポリマーをプレmRNAの領域にハイブリダイズさせることを含み、該領域は、配列番号46又は配列番号46に対して少なくとも95%の同一性を有する領域を含むか又はそれから成る、前記方法。
[項目21] 細胞内でイントロン・スプライシングを調節する方法であって、ポリ核酸ポリマーをプレmRNAの領域にハイブリダイズさせることを含み、該領域は、配列番号3又は配列番号3に対して少なくとも95%の同一性を有する領域を含むか又はそれから成る、前記方法。
[項目22] 細胞内でイントロン・スプライシングを調節する方法であって、ポリ核酸ポリマーをプレmRNAの領域にハイブリダイズさせることを含み、該領域は、配列番号47~434;又はこれらの組合せを含む配列の群のいずれかに対しても少なくとも95%の同一性を有する配列に相補的な配列を含むか又はそれか成る、前記方法。
[項目23] 配列番号46を含むか又はそれから成るポリ核酸ポリマーの領域、あるいは配列番号46に対して少なくとも95%の配列同一性を有する配列を含むか又はそれから成るポリ核酸ポリマーの領域の少なくとも一部に対してアンチセンスである、ポリ核酸ポリマー。
[項目24] 配列番号3を含むか又はそれから成るポリ核酸ポリマーの領域、あるいは配列番号3に対して少なくとも95%の配列同一性を有する配列を含むか又はそれから成るポリ核酸ポリマーの領域の少なくとも一部に対してアンチセンスである、ポリ核酸ポリマー。
[項目25] ポリ核酸ポリマーの領域の少なくとも一部に対してアンチセンスであるポリ核酸ポリマーであって、該領域は、配列番号47~434;又はこれらの組合せを含む配列の群のいずれかに相補的な配列を含むか又はそれから成るか;あるいは任意選択的に、配列番号47~434に対して少なくとも95%の配列同一性を有する配列を含むか又はそれから成るポリ核酸ポリマーの領域である、前記ポリ核酸ポリマー。
[項目26] 配列番号1;配列番号2;配列番号4;配列番号5;配列番号7;配列番号8;配列番号10;配列番号11;配列番号13;配列番号14;配列番号16;配列番号17;配列番号19;配列番号20;配列番号22;配列番号23;配列番号25;配列番号26;配列番号28;配列番号29;配列番号31;配列番号32;配列番号34;配列番号35;配列番号37;配列番号38;配列番号40;配列番号41;配列番号43;及び配列番号44;又はこれらの組合せを含む群のいずれかから選択される配列に対して少なくとも95%の同一性を有するポリ核酸ポリマー配列を含むか又はそれから成り;ウラシルヌクレオチドは、チミンヌクレオチドで置換されていてもよい、ポリ核酸ポリマー。
[項目27] 配列番号47~434;又はこれらの組合せを含む群のいずれかから選択される配列に対して少なくとも95%の同一性を有するポリ核酸ポリマー配列を含むか又はそれから成り;ウラシルヌクレオチドは、チミンヌクレオチドで置換されていてもよい、ポリ核酸ポリマー。
[項目28] ポリ核酸ポリマーを細胞に送達するのに適した送達担体にコンジュゲートしているか又は結合している、項目23~27のいずれかに記載のポリ核酸ポリマー。
[項目29] 項目23~27のいずれかに記載のポリ核酸ポリマーを含むベクター。
[項目30] 項目23~27のいずれかに記載のポリ核酸ポリマーを含むか又はそれに結合している送達担体。
[項目31] 項目23~28のいずれかに記載のポリ核酸ポリマー、又は項目29に記載のベクター、又は項目30に記載の送達担体を含む組成物。
[項目32] 追加の生物学的に活性な分子をさらに含む、項目31に記載の組成物。
[項目33] 治療対象を選択する方法であって、遺伝子転写産物中のイントロン保持に起因する不完全なタンパク質発現によって誘発される疾患を該対象が有するかどうかを決定し、ここで、対象は、陽性確定時に、項目23~28のいずれかに記載のポリ核酸ポリマー、又は項目29に記載のベクター、又は項目30に記載の送達担体、又は項目31若しくは32に記載の組成物による治療のために選択される;そして任意に対象を治療する、ことを含む、前記方法。
[項目34] 癌細胞においてイントロン保持を是正することによって遺伝子発現を正常化するための、アンチセンスポリ核酸ポリマーの使用。
[項目35] 遺伝子転写産物がイントロン・スプライシング調節配列である、項目1~34のいずれかに記載の方法。
[項目36] イントロン・スプライシング調節配列が2つのG4重鎖の間にある、項目1~35のいずれかに記載の方法。
[項目37] イントロン・スプライシング調節配列が第1のCCCモチーフを含む、項目1~36のいずれかに記載の方法。
[項目38] イントロン・スプライシング調節配列が第2のCCCモチーフをさらに含む、項目37の方法。
[項目39] イントロン・スプライシング調節配列が、CCCAGモチーフ又はAGGCCモチーフをさらに含む、項目1~38のいずれかに記載の方法。
[項目40] イントロン・スプライシング調節配列がG4重鎖を形成しない、項目1~39のいずれかに記載の方法。
[項目41] ポリ核酸ポリマーが遺伝子転写産物と特異的にハイブリダイズする、項目1~40のいずれかに記載の方法。
[項目42] あるタンパク質をコードしそして保持されたイントロンを含む、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物の標的配列にハイブリダイズするポリ核酸ポリマー、ここで、該標的配列は2つのG4重鎖の間にあり、該ポリ核酸ポリマーは、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物からの保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘導可能である;及び
医薬的に許容される賦形剤及び/又は送達担体、
を含む、医薬組成物。
[項目43] ポリ核酸ポリマーが、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物の保持されたイントロンにハイブリダイズする、項目42の医薬組成物。
[項目44] あるタンパク質をコードしそして保持されたイントロンを含む、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物の標的配列にハイブリダイズするポリ核酸ポリマー、ここで、該ポリ核酸ポリマーは、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物のイントロン・スプライシング調節配列にハイブリダイズし、該イントロン・スプライシング調節配列は、第1のCCCモチーフを含み、そして該ポリ核酸ポリマーは、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物からの保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘導可能である;及び
医薬的に許容される賦形剤及び/又は送達担体、
を含む、医薬組成物。
[項目45] イントロン・スプライシング調節配列が第2のCCCモチーフをさらに含む、項目44の医薬組成物。
[項目46] 第1のCCCモチーフが第2のCCCモチーフ由来の約3以上のヌクレオチド塩基である、項目45の医薬組成物。
[項目47] ポリ核酸ポリマーが、CCCAGモチーフ又はAGGCCモチーフを含むイントロン・スプライシング調節配列にハイブリダイズする、項目42~46のいずれか1項の医薬組成物。
[項目48] あるタンパク質をコードしそして保持されたイントロンを含む、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物の標的配列にハイブリダイズするポリ核酸ポリマー、ここで、該ポリ核酸ポリマーは、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物の結合モチーフにハイブリダイズし、該結合モチーフはG4重鎖を形成せず、そして該ポリ核酸ポリマーは、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物からの保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘導可能である;及び
医薬的に許容される賦形剤及び/又は送達担体、
を含む、医薬組成物。
[項目49] ポリ核酸ポリマーが、ピリジンヌクレオチドを3’末端位及び/又は5’末端位に含む、項目42~48のいずれか1項の医薬組成物。
[項目50] ポリ核酸ポリマーが、2つの連続したピリジン残基を3’末端位及び/又は5’末端位に含む、項目42~49のいずれか1項の医薬組成物。
[項目51] あるタンパク質をコードしそして保持されたイントロンを含む、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物の標的配列にハイブリダイズするポリ核酸ポリマー、ここで、該ポリ核酸ポリマーは、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物の結合モチーフにハイブリダイズし、該結合モチーフはヘアピン構造を形成し、そして該ポリ核酸ポリマーは、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物からの保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘導可能である;及び
医薬的に許容される賦形剤及び/又は送達担体、
を含む、医薬組成物。
[項目52] あるタンパク質をコードしそして保持されたイントロンを含む、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物の標的配列にハイブリダイズするポリ核酸ポリマー、ここで、該ポリ核酸ポリマーは、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物からの保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘導する;及び
医薬的に許容される賦形剤及び/又は送達担体、
を含む、医薬組成物。
[項目53] ポリ核酸ポリマーが、ヘアピン構造を不安定にすることがさらに可能である、項目51の医薬組成物。
[項目54] 送達担体が、細胞浸透ペプチド又はペプチドベースのナノ粒子を含む、項目42~53のいずれか1項の医薬組成物。
[項目55] 送達担体が、ポリ核酸ポリマーとイオン結合によって複合体を形成している、項目42~54のいずれか1項の医薬組成物。
[項目56] ポリ核酸ポリマーの長さが、約10~約50、約10~約45、約10~約40、約10~約30、約10~約25、又は約10~約20ヌクレオチドである、項目42~55のいずれか1項の医薬組成物。
[項目57] ポリ核酸ポリマーの配列が、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物の標的配列に対して少なくとも60%、70%、80%、90%、又は95%、又は100%相補的である、項目42~56のいずれか1項の医薬組成物。
[項目58] ポリ核酸ポリマーの配列が、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物の標的配列に対して4以下、3以下、2以下、又は1以下のミスマッチを有する、項目42~57のいずれか1項の医薬組成物。
[項目59] ポリ核酸ポリマーが、ヌクレオシド部分又はリン酸部分で修飾される、項目42~58のいずれか1項の医薬組成物。
[項目60] ポリ核酸ポリマーが、1以上の人工ヌクレオチド塩基を含む、項目42~59のいずれか1項の医薬組成物。
[項目61] 1以上の人工ヌクレオチド塩基が、2’-O-メチル、2’-O-メトキシエチル(2’-O-MOE)、2’-O-アミノプロピル、2’-デオキシ、T-デオキシ-2’-フルオロ、2’-O-アミノプロピル(2’-O-AP)、2’-O-ジメチルアミノエチル(2’-O-DMAOE)、2’-O-ジメチルアミノプロピル(2’-O-DMAP)、T-O-ジメチルアミノエチルオキシエチル(2’-O-DMAEOE)、又は2’-O-N-メチルアセトアミド(2’-O-NMA)で修飾された、ロック核酸(LNA)、エチレン核酸(ENA)、ペプチド核酸(PNA)、1’,5’-アンヒドロへキシトール核酸(HNA)、モルホリノ、メチルホスホネート ヌクレオチド、チオールホスホネートヌクレオチド、又は2’-フルオロN3-P5’-ホスホロアミダイトを含む、項目59又は60の医薬組成物。
[項目62] ポリ核酸ポリマーが、該ポリ核酸ポリマーのヌクレオシド部分のリボース部分の2’ヒドロキシル基で修飾される、項目61の医薬組成物。
[項目63] 2’ヒドロキシル基の修飾が、2’-O-メチル、2’-O-メトキシエチル(2’-O-MOE)、2’-O-アミノプロピル、2’-デオキシ、T-デオキシ-2’-フルオロ、2’-O-アミノプロピル(2’-O-AP)、2’-O-ジメチルアミノエチル(2’-O-DMAOE)、2’-O-ジメチルアミノプロピル(2’-O-DMAP)、T-O-ジメチルアミノエチルオキシエチル(2’-O-DMAEOE)、又は2’-O-N-メチルアセトアミド(2’-O-NMA)部分による、項目62の医薬組成物。
[項目64] リボース部分の2’ヒドロキシル基にメチル基を付加して2’-O-メチルリボース部分を産生する、項目63の医薬組成物。
[項目65] リボース部分の2’ヒドロキシル基にメトキシエチル基を付加して2’-O-メトキシエチルリボース部分を産生する、項目63の医薬組成物。
[項目66] 2’ヒドロキシル基の修飾が、メチレン基によって4’炭素に連結される、項目63の医薬組成物。
[項目67] リボース環を6員モルホリノ環で置換してモルホリノ人工ヌクレオチド類似体を産生する、項目59~61のいずれか1項の医薬組成物。
[項目68] リン酸骨格をオリゴグリシン様部分で置換してペプチド核酸(PNA)を産生する、項目59~61のいずれか1項の医薬組成物。
[項目69] リン酸骨格をチオール基又はメチル基によって修飾する、項目59~61のいずれか1項の医薬組成物。
[項目70] 5’末端、3’末端、又はこれらの組合せが修飾される、項目59~69のいずれか1項の医薬組成物。
[項目71] 修飾によってポリ核酸ポリマーを対象の内因性エンドヌクレアーゼから保護する、項目59~70のいずれか1項の医薬組成物。
[項目72] 修飾されたポリ核酸ポリマーが、RNAのRNアーゼH切断を誘導しないか又はその誘導能が低下している、項目59~71のいずれか1項の医薬組成物。
[項目73] ポリ核酸ポリマーが、その安定性を高めるために修飾される、項目59~72のいずれか1項の医薬組成物。
[項目74] ポリ核酸ポリマーが、配列番号46の少なくとも13の連続した塩基に対して少なくとも80%、85%、90%、又は95%の配列同一性を含むか又は100%の配列同一性を含むmRNA転写産物にハイブリダイズする、項目42~73のいずれか1項の医薬組成物。
[項目75] ポリ核酸ポリマーが、配列番号46の少なくとも10の連続した塩基を含むmRNA転写産物にハイブリダイズする、項目42~73のいずれか1項の医薬組成物。
[項目76] ポリ核酸ポリマーが、配列番号6、配列番号9、配列番号12、配列番号15、配列番号18、配列番号21、配列番号24、配列番号27、配列番号30、配列番号33、配列番号36、配列番号39、配列番号42、配列番号45、又はこれらの組合せから成る群より選択される配列に対して少なくとも63%、70%、80%、90%、又は95%の配列同一性を含むmRNA転写産物にハイブリダイズする、項目42~73のいずれか1項の医薬組成物。
[項目77] ポリ核酸ポリマーが、配列番号3に対して少なくとも55%、60%、70%、80%、90%、又は95%の配列同一性を含むmRNA転写産物にハイブリダイズする、項目42~73のいずれか1項の医薬組成物。
[項目78] ポリ核酸ポリマーが、配列番号4、配列番号5、配列番号7、配列番号8、配列番号10、配列番号11、配列番号13、配列番号14、配列番号16、配列番号17、配列番号19、配列番号20、配列番号22、配列番号23、配列番号25、配列番号26、配列番号28、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号34、配列番号35、配列番号37、配列番号38、配列番号40、配列番号41、配列番号43、及び配列番号44、又はこれらの組合せから成る群より選択される配列に対して少なくとも63%、70%、80%、90%、又は95%、又は100%の配列同一性を含み、ウラシルヌクレオチドは、チミンヌクレオチドで置換されていてもよい、項目42~73のいずれか1項の医薬組成物。
[項目79] ポリ核酸ポリマーが、配列番号1、配列番号2、又はこれらの組合せから成る群より選択される配列に対して少なくとも55%、60%、70%、80%、90%、又は95%、又は100%の配列同一性を含み、ウラシルヌクレオチドは、チミンヌクレオチドで置換されていてもよい、項目42~73のいずれか1項の医薬組成物。
[項目80] ポリ核酸ポリマーが、配列番号47~434、又はこれらの組合せから成る群より選択される配列の少なくとも13の連続した塩基に対して少なくとも80%、85%、90%、又は95%の配列同一性を含むmRNA転写産物にハイブリダイズする、項目42~73のいずれか1項の医薬組成物。
[項目81] ハイブリダイゼーションが特異的なハイブリダイゼーションである、項目42~80のいずれか1項の医薬組成物。
[項目82] ポリ核酸ポリマーが、合成されたポリ核酸ポリマーである、項目42~81のいずれか1項の医薬組成物。
[項目83] ポリ核酸ポリマーを含む医薬組成物が、静脈内投与又は皮下投与用である、項目42~82のいずれか1項の医薬組成物。
[項目84] 項目42~83の医薬組成物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者において疾患又は病態の治療に使用するための組成物。
[項目85] 疾患又は病態が、あるタンパク質の産生低下に関連するか又は不完全なスプライシングを特徴とする、項目84の使用のための組成物。
[項目86] 疾患又は病態が遺伝性疾患である、項目84又は85の使用のための組成物。
[項目87] 遺伝性疾患のある対象が、完全にプロセシングされたmRNAへ適切に転写されるとタンパク質の全長機能型をコードするエクソンを含む遺伝子のコピーを含むゲノムを有する、項目86の使用のための組成物。
[項目88] 遺伝性疾患のある対象が、完全にプロセシングされたmRNAへ適切に転写されるとタンパク質の全長機能型をコードするエクソンのセットを含む遺伝子のコピーを含むゲノムを有する、項目86の使用のための組成物。
[項目89] 遺伝性疾患のある対象が、タンパク質の全長機能型を産生することが不可能な、遺伝子の欠陥コピーを含むゲノムを有する、項目86の使用のための組成物。
[項目90] 疾患又は病態が糖尿病である、項目84~89のいずれか1項の使用のための組成物。
[項目91] 疾患又は病態が癌である、項目84~89のいずれか1項の使用のための組成物。
[項目92] タンパク質の産生低下に関連した疾患又は病態の治療対象を選択することをさらに含み、
a)該対象が、あるタンパク質の産生低下に関連した疾患又は病態を有するかどうかを決定し;そして
b)該対象が、該タンパク質の産生低下に関連した疾患又は病態を有する場合、項目42~83の医薬組成物を該対象に投与する、
ことを含む、項目84~91のいずれか1項の使用のための組成物。
[項目93] 不完全なスプライシングを特徴とする疾患又は病態の治療対象を選択することをさらに含み、
a)該対象が、不完全なスプライシングを特徴とする疾患又は病態を有するかどうかを決定し;そして
b)該対象が、不完全なスプライシングを特徴とする疾患又は病態を有する場合、項目42~83の医薬組成物を該対象に投与する、
ことを含む、項目84~91のいずれか1項の使用のための組成物。
[項目94] それを必要とする対象において、タンパク質の全長機能型の産生低下を特徴とする疾患又は病態を治療する方法であって:
a)部分的にプロセシングされたmRNA転写産物中のイントロンのスプライシングアウトの増加を誘導する治療薬剤、並びに医薬的に許容される賦形剤及び/又は送達担体を含む医薬組成物を該対象に投与すること、ここで、該対象は、該タンパク質の全長機能型のコピーをコード可能で、そのそれぞれが部分的にプロセシングされたmRNA転写産物の翻訳を阻害する少なくとも1つの保持されたイントロンを含む、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物のプールを有する;及び
b)該対象の標的細胞を治療薬剤と接触させて、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物のプールの一部を誘導し、スプライシングを受けて、該一部中の部分的にプロセシングされたmRNA転写産物のそれぞれから少なくとも1つの保持されたイントロンを除去し、完全にプロセシングされたmRNA転写産物を産生すること、ここで、完全にプロセシングされたmRNA転写産物は、翻訳されて該タンパク質の全長機能型のコピーを発現し、それが該疾患又は病態を治療する、
を含む、前記方法。
[項目95] 治療薬剤が該細胞内で1以上のスプライシングタンパク質複合体の活性化を引き起こし、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物のプールの一部中の部分的にプロセシングされたmRNA転写産物のそれぞれから少なくとも1つの保持されたイントロンを除去する、項目94の方法。
[項目96] 治療薬剤が、イントロン・スプライシング活性を調節するタンパク質を阻害する、項目94又は95の方法。
[項目97] 治療薬剤が、イントロン・スプライシング活性を調節するタンパク質を活性化する、項目94~96のいずれか1項の方法。
[項目98] 治療薬剤が、イントロン・スプライシング活性を調節するタンパク質に結合する、項目94~97のいずれか1項の方法。
[項目99] 治療薬剤が、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物の標的ポリヌクレオチド配列に結合する、項目94~98のいずれか1項の方法。
[項目100]
治療薬剤がポリ核酸ポリマーである、項目94~99のいずれか1項の方法。
[項目101] 治療薬剤が低分子である、項目94~100のいずれか1項の方法。
[項目102] 医薬組成物が項目42~83の医薬組成物である、項目94~101のいずれか1項の方法。
[項目103] 該タンパク質の全長機能型の産生低下が、該タンパク質の全長機能型の正常以下の産生を含む、項目94~102のいずれか1項の方法。
[項目104] 該タンパク質の全長機能型の産生低下が、該タンパク質の全長機能型の発現のないことによるか、又は該疾患若しくは病態を引き起こすほどに十分低い該タンパク質の全長機能型の発現レベルによる、項目94~103のいずれか1項の方法。
[項目105] 該タンパク質の全長機能型の産生低下が、該タンパク質の産生がないか又は該タンパク質の不完全型の産生を含む、項目94~104のいずれか1項の方法。
[項目106] 該タンパク質の不完全型が、該タンパク質の短鎖型、該タンパク質のミスフォールディング型、又は該タンパク質の標的結合異常型である、項目105の方法。
[項目107] 対象を治療することが、該タンパク質の全長機能型の発現増加をもたらす、項目94~106のいずれか1項の方法。
[項目108] 部分的にプロセシングされたmRNA転写産物のプロセシングを誘導して、保持されたイントロンを除去し、タンパク質の全長機能型をコードする完全にプロセシングされたmRNA転写産物を産生する方法であって:
a)単離されたポリ核酸ポリマーを、該タンパク質の全長機能型をコード可能で、少なくとも1つの保持されたイントロンを含む、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物にハイブリダイズさせ;
b)少なくとも1つの保持されたイントロンを、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物から除去し、該タンパク質の全長機能型をコードする、完全にプロセシングされたmRNA転写産物を産生し;そして
c)完全にプロセシングされたmRNA転写産物から該タンパク質の全長機能型を翻訳する、
ことを含む、前記方法。
[項目109] それを必要とする対象に、単離されたポリ核酸ポリマーを含む医薬組成物を投与することをさらに含む、項目108の方法。
[項目110] 該タンパク質の全長機能型の産生低下が、疾患又は病態に相関している、項目108又は109の方法。
[項目111] 疾患又は病態が遺伝性疾患である、項目108~110のいずれか1項の方法。
[項目112] 遺伝性疾患のある対象が、完全にプロセシングされたmRNAへ適切に転写されるとタンパク質の全長機能型をコードするエクソンを含む遺伝子のコピーを含むゲノムを有する、項目108~111のいずれか1項の方法。
[項目113] 遺伝性疾患のある対象が、完全にプロセシングされたmRNAへ適切に転写されるとタンパク質の全長機能型をコードするエクソンのセットを含む遺伝子のコピーを含むゲノムを有する、項目108~111のいずれか1項の方法。
[項目114] 遺伝性疾患のある対象が、タンパク質の全長機能型を産生することが不可能な、遺伝子の欠陥コピーを含むゲノムを有する、項目108~111のいずれか1項の方法。
[項目115] 疾患又は病態が糖尿病である、項目108~114のいずれか1項の方法。
[項目116] 疾患又は病態が癌である、項目108~114のいずれか1項の方法。
[項目117] ポリ核酸ポリマーがアンチセンス配列である、項目108~116のいずれか1項の方法。
[項目118] アンチセンス配列が、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物の保持されたイントロンにハイブリダイズする、項目108~117のいずれか1項の方法。
[項目119] アンチセンス配列が、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物のイントロン・スプライシング調節配列にハイブリダイズする、項目108~118のいずれか1項の方法。
[項目120] イントロン・スプライシング調節配列がCCCモチーフを含む、項目119の方法。
[項目121] アンチセンス配列が、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物の結合モチーフにハイブリダイズし、該結合モチーフは、G4重鎖を形成しない、項目108~120のいずれか1項の方法。
[項目122] アンチセンス配列が、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物の結合モチーフにハイブリダイズし、該結合モチーフは、2つのG4重鎖の間にある、項目108~121のいずれか1項の方法。
[項目123] アンチセンス配列が、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物の結合モチーフにハイブリダイズし、該結合モチーフは、第1のCCCモチーフと第2のCCCモチーフを有する、項目108~122のいずれか1項の方法。
[項目124] 第1のCCCモチーフが、第2のCCCモチーフ由来の約3以上のヌクレオチド塩基である、項目123の方法。
[項目125] ポリ核酸ポリマーの配列が、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物の標的配列に対して少なくとも60%、70%、80%、90%、又は95%、又は100%相補的である、項目101~124のいずれか1項の方法。
[項目126] ポリ核酸ポリマーの配列が、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物の標的配列に対して4以下、3以下、2以下、又は1以下のミスマッチを有する、項目108~125のいずれか1項の方法。
[項目127] ポリ核酸ポリマーの長さが、約10~約50、約10~約45、約10~約40、約10~約30、約10~約25、又は約10~約20ヌクレオチドである、項目108~126のいずれか1項の方法。
[項目128] 対象が真核生物又は原核生物である、項目108~127のいずれか1項の方法。
[項目129] 対象が、ヒト、マウス、ラット、非ヒト霊長動物、又は非霊長類の哺乳動物より選択される真核生物である、請求94~127のいずれか1項の方法。
[00359] 本明細書において言及したすべての公表文献、特許、及び特許出願は、それぞれ個別の公表文献、特許、及び特許出願が具体的かつ個別的に参照により取り込まれるように示されるのと同じ程度で、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
1. Smith, C.W. and Valcarcel, J. (2000) Alternative pre-mRNA splicing: the logic of combinatorial control. Trends Biochem. Sci., 25, 381-388.
2. Wahl, M.C., Will, C.L. and Luhrmann, R. (2009) The spliceosome: design principles of a dynamic RNP machine. Cell, 136, 701-718.
3. Callis, J., Fromm, M. and Walbot, V. (1987) Introns increase gene expression in cultured maize cells. Genes Dev., 1, 1183-1200.
4. Buchman, A.R. and Berg, P. (1988) Comparison of intron-dependent and intron-independent gene expression. Mol. Cell. Biol., 8, 4395-4405.
5. Le Hir, H., Nott, A. and Moore, M.J. (2003) How introns influence and enhance eukaryotic gene expression. Trends Biochem. Sci., 28, 215-220.
6. Cazzola, M. and Skoda, R.C. (2000) Translational pathophysiology: a novel molecular mechanism of human disease. Blood, 95, 3280-3288.
7. Kralovicova, J. and Vorechovsky, I. (2010) Allele-dependent recognition of the 3’ splice site of INS intron 1. Hum. Genet., 128, 383-400.
8. Kole, R., Krainer, A.R. and Altman, S. (2012) RNA therapeutics: beyond RNA interference and antisense oligonucleotides. Nat. Rev. Drug Discov., 11, 125-140.
9. Aartsma-Rus, A. and van Ommen, G.J. (2007) Antisense-mediated exon skipping: a versatile tool with therapeutic and research applications. RNA, 13, 1609-1624.
10. Goyenvalle, A., Seto, J.T., Davies, K.E. and Chamberlain, J. (2012) Therapeutic approaches to muscular dystrophy. Hum. Mol. Genet., 20, R69-78.
11. Hua, Y., Sahashi, K., Hung, G., Rigo, F., Passini, M.A., Bennett, C.F. and Krainer, A.R. (2010) Antisense correction of SMN2 splicing in the CNS rescues necrosis in a type III SMA mouse model. Genes Dev., 24, 1634-1644.
12. Du, L., Pollard, J.M. and Gatti, R.A. (2007) Correction of prototypic ATM splicing mutations and aberrant ATM function with antisense morpholino oligonucleotides. Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A., 104, 6007-6012.
13. Kralovicova, J., Hwang, G., Asplund, A.C., Churbanov, A., Smith, C.I. and Vorechovsky, I. (2011) Compensatory signals associated with the activation of human GC 5’ splice sites. Nucleic Acids Res., 39, 7077-7091.
14. Buratti, E., Chivers, M.C., Hwang, G. and Vorechovsky, I. (2011) DBASS3 and DBASS5: databases of aberrant 3’ and 5’ splice sites in human disease genes. Nucleic Acids Res., 39, D86-D91.
15 Davies, J.L., Kawaguchi, Y., Bennett, S.T., Copeman, J.B., Cordell, H.J., Pritchard, L.E., Reed, P.W., Gough, S.C., Jenkins, S.C., Palmer, S.M. et al. (1994) A genome-wide search for human type 1 diabetes susceptibility genes. Nature, 371, 130-136.
16. Barratt, B.J., Payne, F., Lowe, C.E., Hermann, R., Healy, B.C., Harold, D., Concannon, P., Gharani, N., McCarthy, M.I., Olavesen, M.G. et al. (2004) Remapping the insulin gene/IDDM2 locus in type 1 diabetes. Diabetes, 53, 1884-1889.
17. Zhang, L., Nakayama, M. and Eisenbarth, G.S. (2008) Insulin as an autoantigen in NOD/human diabetes. Curr. Opin. Immunol., 20, 111-118.
18. Vafiadis, P., Bennett, S.T., Todd, J.A., Nadeau, J., Grabs, R., Goodyer, C.G., Wickramasinghe, S., Colle, E. and Polychronakos, C. (1997) Insulin expression in human thymus is modulated by INS VNTR alleles at the IDDM2 locus. Nat. Genet., 15, 289-292.
19. Pugliese, A., Zeller, M., Fernandez, A. Jr, Zalcberg, L.J., Bartlett, R.J., Ricordi, C., Pietropaolo, M., Eisenbarth, G.S., Bennett, S.T. and Patel, D.D. (1997) The insulin gene is transcribed in the human thymus and transcription levels correlated with allelic variation at the INS VNTR-IDDM2 susceptibility locus for type 1 diabetes. Nat. Genet., 15, 293-297.
20. Stead, J.D., Hurles, M.E. and Jeffreys, A.J. (2003) Global haplotype diversity in the human insulin gene region. Genome Res., 13, 2101-2111.
21. Kralovicova, J., Gaunt, T.R., Rodriguez, S., Wood, P.J., Day, I.N.M. and Vorechovsky, I. (2006) Variants in the human insulin gene that affect pre-mRNA splicing: is -23HphI a functional single nucleotide polymorphism at IDDM2? Diabetes, 55, 260-264.
22. Ruskin, B., Zamore, P.D. and Green, M.R. (1988) A factor, U2AF, is required for U2 snRNP binding and splicing complex assembly. Cell, 52, 207-219.
23. Wang, J., Shen, L., Najafi, H., Kolberg, J., Matschinsky, F.M., Urdea, M. and German,M. (1997) Regulation of insulin preRNA splicing by glucose. Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A., 94, 4360-4365.
24. Kralovicova, J., Haixin, L. and Vorechovsky, I. (2006) Phenotypic consequences of branchpoint substitutions. Hum. Mutat., 27, 803-813.
25. Pacheco, T.R., Gomes, A.Q., Barbosa-Morais, N.L., Benes, V., Ansorge, W., Wollerton, M., Smith, C.W., Valcarcel, J. and Carmo-Fonseca, M. (2004) Diversity of vertebrate splicing factor U2AF35: identification of alternatively spliced U2AF1 mRNAS. J. Biol. Chem., 279, 27 039-27 049.
26. Booy, E.P., Meier, M., Okun, N., Novakowski, S.K., Xiong, S., Stetefeld, J. and McKenna, S.A. (2012) The RNA helicase RHAU (DHX36) unwinds a G4-quadruplex in human telomerase RNA and promotes the formation of the P1 helix template boundary. Nucleic Acids Res., 40, 4110-4124.
27. Lei, H. and Vorechovsky, I. (2005) Identification of splicing silencers and enhancers in sense Alus: a role for pseudo-acceptors in splice site repression. Mol. Cell. Biol., 25, 6912-6920.
28. Buratti, E., Muro, A.F., Giombi, M., Gherbassi, D., Iaconcig, A. and Baralle, F.E. (2004) RNA folding affects the recruitment of SR proteins by mouse and human polypurinic enhancer elements in the fibronectin EDA exon. Mol. Cell. Biol., 24, 1387-1400.
29. Nussinov, R. (1988) Conserved quartets near 5’ intron junctions in primate nuclear pre-mRNA. J. Theor. Biol., 133, 73-84.
30. Sirand-Pugnet, P., Durosay, P., Brody, E. and Marie, J. (1995) An intronic (A/U)GGG repeat enhances the splicing of an alternative intron of the chicken beta-tropomyosin pre-mRNA. Nucleic Acids Res., 23, 3501-3507.
31. Kralovicova, J. and Vorechovsky, I. (2006) Position-dependent repression and promotion of DQB1 intron 3 splicing by GGGG motifs. J. Immunol., 176, 2381-2388.
32. Neidle, S. and Balasubramanian, S. (2006) Quadruplex Nucleic Acids. RSC Biomolecular Sciences, Cambridge, UK.
33. Bugaut, A. and Balasubramanian, S. (2012) 5’-UTR RNA G-quadruplexes: translation regulation and targeting. Nucleic Acids Res., 40, 4727-4741.
34. Millevoi, S., Moine, H. and Vagner, S. (2012) G-quadruplexes in RNA biology. Wiley Interdiscip. Rev. RNA, 3, 495-507.
35. Gomez, D., Lemarteleur, T., Lacroix, L.,Mailliet, P., Mergny, J.L. and Riou, J.F. (2004) Telomerase downregulation induced by the G-quadruplex ligand 12459 in A549 cells is mediated by hTERT RNA alternative splicing. Nucleic Acids Res., 32, 371-379.
36. Didiot, M.C., Tian, Z., Schaeffer, C., Subramanian, M., Mandel, J.L. and Moine, H. (2008) The G-quartet containing FMRP binding site in FMR1 mRNA is a potent exonic splicing enhancer. Nucleic Acids Res., 36, 4902-4912.
37. Hai, Y., Cao, W., Liu, G., Hong, S.P., Elela, S.A., Klinck, R., Chu, J. and Xie, J. (2008) A G-tract element in apoptotic agents-induced alternative splicing. Nucleic Acids Res., 36, 3320-3331.
38. Marcel, V., Tran, P.L., Sagne, C., Martel-Planche, G., Vaslin, L., Teulade-Fichou, M.P., Hall,J., Mergny, J.L., Hainaut, P. and Van Dyck, E. (2011) G-quadruplex structures in TP53 intron 3: role in alternative splicing and in production of p53 mRNA isoforms. Carcinogenesis, 32, 271-278.
39. Melko, M., Douguet, D., Bensaid, M., Zongaro, S., Verheggen, C., Gecz, J. and Bardoni, B. (2011) Functional characterization of the AFF (AF4/FMR2) family of RNA-binding proteins: insights into the molecular pathology of FRAXE intellectual disability. Hum. Mol. Genet., 20, 1873-1885.
40. Balagurumoorthy, P., Brahmachari, S.K., Mohanty, D., Bansal, M. and Sasisekharan, V. (1992) Hairpin and parallel quartet structures for telomeric sequences. Nucleic Acids Res., 20, 4061-4067.
41. Derecka, K., Balkwill, G.D., Garner, T.P., Hodgman, C., Flint, A.P. and Searle, M.S. (2010) Occurrence of a quadruplex motif in a unique insert within exon C of the bovine estrogen receptor alpha gene (ESR1). Biochemistry (Mosc.). 49, 7625-7633.
42. Balkwill, G.D., Derecka, K., Garner, T.P., Hodgman, C., Flint, A.P. and Searle, M.S. (2009) Repression of translation of human estrogen receptor alpha by G-quadruplex formation. Biochemistry (Mosc.). 48, 11487-11495.
43. Garner, T.P., Williams, H.E., Gluszyk, K.I., Roe, S., Oldham, N.J., Stevens, M.F., Moses, J.E. and Searle, M.S. (2009) Selectivity of small molecule ligands for parallel and anti-parallel DNA G-quadruplex structures. Org. Biomol. Chem., 7, 4194-4200.
44. Thisted, T., Lyakhov, D.L. and Liebhaber, S.A. (2001) Optimized RNA targets of two closely related triple KH domain proteins, heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K and alphaCP-2KL, suggest Distinct modes of RNA recognition. J. Biol. Chem., 276, 17484-17496.
45. Creacy, S.D., Routh, E.D., Iwamoto, F., Nagamine, Y., Akman, S.A. and Vaughn, J.P. (2008) G4 resolvase 1 binds both DNA and RNA tetramolecular quadruplex with high affinity and is the major source of tetramolecular quadruplex G4-DNA and G4-RNA resolving activity in HeLa cell lysates. J. Biol. Chem., 283, 34626-34634.
46. Pastor, T. and Pagani F. (2011) Interaction of hnRNPA1/A2 and DAZAP1 with an Alu-derived intronic splicing enhancer regulates ATM aberrant splicing. PLoS One, 6, e23349.
47. Iwamoto, F., Stadler, M., Chalupnikova, K., Oakeley, E. and Nagamine, Y. (2008) Transcription-dependent nucleolar cap localization and possible nuclear function of DExH RNA helicase RHAU. Exp. Cell Res., 314, 1378-1391.
48. Singh, N.N., Hollinger, K., Bhattacharya, D. and Singh, R.N. (2010) An antisense microwalk reveals critical role of an intronic position linked to a unique long-distance interaction in pre-mRNA splicing. RNA, 16, 1167-1181.
49. Wang, Y., Xiao, X., Zhang, J., Choudhury, R., Robertson, A., Li, K., Ma, M., Burge, C.B. and Wang, Z. (2012) A complex network of factors with overlapping affinities represses splicing through intronic elements. Nat. Struct. Mol. Biol., 20, 36-45.
50. Wang, Y., Ma, M., Xiao, X. and Wang, Z. (2012) Intronic splicing enhancers, cognate splicing factors and context-dependent regulation rules. Nat. Struct. Mol. Biol., 19, 1044-1052.
51. Ke, S., Shang, S., Kalachikov, S.M.,Morozova, I., Yu, L., Russo, J.J., Ju, J. and Chasin, L.A. (2011) Quantitative evaluation of all hexamers as exonic splicing elements. Genome Res., 21, doi10.1101/gr.119628.119110.
52. Culler, S.J., Hoff, K.G., Voelker, R.B., Berglund, J.A. and Smolke, C.D. (2010) Functional selection and systematic analysis of intronic splicing elements identify active sequence motifs and associated splicing factors. Nucleic Acids Res., 38, 5152-5165.
53. Collie, G.W. and Parkinson, G.N. (2011) The application of DNA and RNA G-quadruplexes to therapeutic medicines. Chem. Soc. Rev., doi 10.1039/c1cs15067g.
54. Morris, M.J., Negishi, Y., Pazsint, C., Schonhoft, J.D. and Basu, S. (2010) An RNA G-quadruplex is essential for cap-independent translation initiation in human VEGF IRES. J. Am. Chem. Soc., 132, 17831-17839.
55. Wieland, M. and Hartig, J.S. (2007) RNA quadruplex-based modulation of gene expression. Chem. Biol., 14, 757-763.
56. Zhang, A.Y. and Balasubramanian, S. (2012) The kinetics and folding pathways of intramolecular g-quadruplex nucleic acids. J. Am. Chem. Soc., 134, 19297-19308.
57. Bugaut, A., Murat, P. and Balasubramanian, S. (2012) An RNA hairpin to g-quadruplex conformational transition. J. Am. Chem. Soc., 134, 19953-19956.
58. Decorsiere, A., Cayrel, A., Vagner, S. and Millevoi, S. (2011) Essential role for the interaction between hnRNP H/F and a G quadruplex in maintaining p53 pre-mRNA 3’-end processing and function during DNA damage. Genes Dev., 25, 220- 225.
59. Samatanga, B., Dominguez, C., Jelesarov, I. and Allain , F.H. (2013) The high kinetic stability of a G-quadruplex limits hnRNP F qRRM3 binding to G-tract RNA. Nucleic Acids Res., 41, 2505-2516.
60. Lorenz, R., Bernhart, S.H., Qin, J., Honer, Zu, Siederdissen, C., Tanzer, A., Amman, F., Hofacker, I.L. and Stadler, P.F. (2013) 2D meets 4G: G-quadruplexes in RNA secondary structure prediction. IEEE/ACM Trans. Comput. Biol. Bioinform.
61. Beaudoin, J.D. and Perreault, J.P. (2010) 5’-UTR G-quadruplex structures acting as translational repressors. Nucleic Acids Res., 38, 7022-7036.
62. Fred, R.G., Sandberg, M., Pelletier, J. and Welsh, N. (2011) The human insulin mRNA is partly translated via a cap- and eIF4A-independent mechanism. Biochem. Biophys. Res. Commun., 412, 693-698.
63. Schwarze, U., Starman, B.J. and Byers, P.H. (1999) Redefinition of exon 7 in the COL1A1 gene of type I collagen by an intron 8 splice-donor-site mutation in a form of osteogenesis imperfecta: influence of intron splice order on outcome of splice-site mutation. Am. J. Hum. Genet., 65, 336-344.
64. Xing, Y., Resch, A. and Lee, C. (2004) The multiassembly problem: reconstructing multiple transcript isoforms from EST fragment mixtures. Genome Res., 14, 426-441.
65. Fededa, J.P., Petrillo, E., Gelfand, M.S., Neverov, A.D., Kadener, S., Nogues, G., Pelisch, F., Baralle, F.E., Muro, A.F. and Kornblihtt, A.R. (2005) A polar mechanism coordinates different regions of alternative splicing within a single gene. Mol. Cell, 19, 393-404.
66. Emerick, M.C., Parmigiani, G. and Agnew, W.S. (2007) Multivariate analysis and visualization of splicing correlations in single-gene transcriptomes. BMC Bioinformatics, 8, 16.
67. Peng, T., Xue, C., Bi, J., Li, T., Wang, X., Zhang, X. and Li, Y. (2008) Functional importance of different patterns of correlation between adjacent cassette exons in human and mouse. BMC Genomics, 9, 191.
68. Eddy, J., Vallur, A.C., Varma, S., Liu, H., Reinhold, W.C., Pommier, Y. and Maizels, N. (2011) G4 motifs correlate with promoter-proximal transcriptional pausing in human genes. Nucleic Acids Res., 39, 4975-4983.
69. Mayeda, A., Hayase, Y., Inoue, H., Ohtsuka, E. and Ohshima, Y. (1990) Surveying cis-acting sequences of pre-mRNA by adding antisense 2_-O-methyl oligoribonucleotides to a splicing reaction. J. Biochem., 108, 399-405.
70. Dominski, Z. and Kole, R. (1993) Restoration of correct splicing in thalassemic pre-mRNA by antisense oligonucleotides. Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A., 90, 8673-8677.
71. Baughan, T.D., Dickson, A., Osman, E.Y. and Lorson, C.L. (2009) Delivery of bifunctional RNAs that target an intronic repressor and increase SMN levels in an animal model of spinal muscular atrophy. Hum. Mol. Genet., 18, 1600-1611.
72. Cavaloc, Y., Bourgeois, C.F., Kister, L. and Stevenin, J. (1999) The splicing factors 9G8 and SRp20 transactivate splicing through different and specific enhancers. RNA, 5, 468-483.
73. Hargous, Y., Hautbergue, G.M., Tintaru, A.M., Skrisovska, L., Golovanov, A.P., Stevenin, J., Lian, L.Y., Wilson, S.A. and Allain, F.H. (2006) Molecular basis of RNA recognition and TAP binding by the SR proteins SRp20 and 9G8. EMBO J., 25, 5126-5137.
74. Hunt, K.A., Mistry, V., Bockett, N.A., Ahmad, T., Ban, M., Barker, J.N., Barrett, J.C., Blackburn, H., Brand, O., Burren, O. et al. (2013) Negligible impact of rare autoimmune-locus coding-region variants on missing heritability. Nature, 498, 232-235.
75. Aly, T.A., Ide, A., Jahromi, M.M., Barker, J.M., Fernando, M.S., Babu, S.R., Yu, L., Miao, D., Erlich, H.A., Fain, P.R. et al. (2006) Extreme genetic risk for type 1A diabetes. Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A., 103, 14074-14079.
76. Yoshida, K., Sanada, M., Shiraishi, Y., Nowak, D., Nagata, Y., Yamamoto, R., Sato, Y., Sato-Otsubo, A., Kon, A., Nagasaki, M. et al. (2011) Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia. Nature, 478, 64-69.
77. Pacheco, T.R., Moita, L.F., Gomes, A.Q., Hacohen, N. and Carmo-Fonseca, M. (2006) RNA interference knockdown of hU2AF35 impairs cell cycle progression and modulates alternative splicing of Cdc25 transcripts. Mol. Biol. Cell, 17, 4187-4199.
78. Kikin, O., D_Antonio, L. and Bagga, P.S. (2006) QGRS Mapper: a web-based server for predicting G-quadruplexes in nucleotide sequences. Nucleic Acids Res., 34, W676-W682.
Claims (22)
- プロセシングされたmRNA転写産物を産生して全長機能型タンパク質の発現を増加させるための医薬組成物であって、
部分的にプロセシングされたmRNA転写産物内の標的配列にハイブリダイズするポリ核酸ポリマー、ここで、該部分的にプロセシングされたmRNA転写産物は、少なくとも1つの保持されたイントロン全体を含みかつ全長機能型タンパク質をコードしており、該標的配列はスプライス部位を含まず該保持されたイントロン内にあり、そして該ポリ核酸ポリマーは、該部分的にプロセシングされたmRNA転写産物からの保持されたイントロン全体のスプライシングアウトを誘導してプロセシングされたmRNA転写産物を産生し、それにより、該プロセシングされたmRNA転写産物の完全にプロセシングされた転写産物にコードされる該全長機能型タンパク質の発現を増加させる;並びに
医薬的に許容される賦形剤及び/又は送達担体、
を含む、前記医薬組成物。 - ポリ核酸ポリマーが、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物の結合モチーフにハイブリダイズし、該結合モチーフはヘアピン構造を形成している、請求項1に記載の医薬組成物。
- 標的配列が、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物の2つのG4重鎖の間にある、請求項1に記載の医薬組成物。
- ポリ核酸ポリマーが、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物の結合モチーフにハイブリダイズするアンチセンス配列であり、該結合モチーフはG4重鎖を形成しない、請求項1に記載の医薬組成物。
- ポリ核酸ポリマーが、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物のイントロン・スプライシング調節配列にハイブリダイズする、請求項1に記載の医薬組成物。
- イントロン・スプライシング調節配列が、第1のCCCモチーフ又は第2のCCCモチーフを含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 第1のCCCモチーフが、第2のCCCモチーフ由来の約3以上のヌクレオチド塩基である、請求項6に記載の医薬組成物。
- イントロン・スプライシング調節配列が、CCCAGモチーフ又はAGGCCモチーフを含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 送達担体が、細胞浸透ペプチド又はペプチドベースのナノ粒子を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- ポリ核酸ポリマーの長さが、約10~約50ヌクレオチド又は約10~約30ヌクレオチドである、請求項1に記載の医薬組成物。
- ポリ核酸ポリマーが、標的配列の少なくとも5の連続したヌクレオチド又は少なくとも10の連続したヌクレオチドに対してアンチセンスの配列を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- ポリ核酸ポリマーの配列が、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物の標的配列に対して少なくとも60%相補的である、請求項1に記載の医薬組成物。
- ポリ核酸ポリマーが、ヌクレオシド部分、リン酸部分、5’末端、3’末端、又はそれらの組み合わせで修飾される、請求項1に記載の医薬組成物。
- ポリ核酸ポリマーが、1以上の人工ヌクレオチド塩基を含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- 1以上の人工ヌクレオチド塩基が、2’-O-メチル、2’-O-メトキシエチル(2’-O-MOE)、2’-O-アミノプロピル、2’-デオキシ、T-デオキシ-2’-フルオロ、2’-O-アミノプロピル(2’-O-AP)、2’-O-ジメチルアミノエチル(2’-O-DMAOE)、2’-O-ジメチルアミノプロピル(2’-O-DMAP)、T-O-ジメチルアミノエチルオキシエチル(2’-O-DMAEOE)、又は2’-O-N-メチルアセトアミド(2’-O-NMA)で修飾された、ロック核酸(LNA)、エチレン核酸(ENA)、ペプチド核酸(PNA)、1’,5’-アンヒドロへキシトール核酸(HNA)、モルホリノ、メチルホスホネートヌクレオチド、チオールホスホネートヌクレオチド、又は2’-フルオロN3-P5’-ホスホロアミダイトを含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- ポリ核酸ポリマーが:
i) 配列番号46の少なくとも13の連続した塩基に対する少なくとも80%の配列同一性;
ii) 配列番号46の少なくとも10の連続した塩基;
iii) 配列番号6、配列番号9、配列番号12、配列番号15、配列番号18、配列番号21、配列番号24、配列番号27、配列番号30、配列番号33、配列番号36、配列番号39、配列番号42、配列番号45、又はそれらの組み合わせから成る群より選択される配列に対する少なくとも80%の配列同一性;
iv) 配列番号3に対する少なくとも60%の配列同一性;あるいは
v) 配列番号47~434、又はそれらの組み合わせから成る群より選択される配列の少なくとも13の連続した塩基に対する少なくとも80%の配列同一性、
を含むmRNA転写産物にハイブリダイズする、請求項1に記載の医薬組成物。 - 全長機能型タンパク質をコードする完全にプロセシングされたmRNA転写産物を産生する方法に使用するための医薬組成物であって、
部分的にプロセシングされたmRNA転写産物内の標的配列にハイブリダイズするポリ核酸ポリマーを含み、ここで、該部分的にプロセシングされたmRNA転写産物は、少なくとも1つの保持されたイントロン全体を含みかつ全長機能型タンパク質をコードし、該標的配列は保持されたイントロン内あってスプライス部位を含まず、そして該ポリ核酸ポリマーは、該部分的にプロセシングされたmRNA転写産物のプロセシングを誘導して保持されたイントロン全体の除去を促進させ、該方法は:
(a) ポリ核酸ポリマーを、部分的にプロセシングされたmRNA転写産物を有する対象の標的細胞に接触させ、それによって場合により、標準及び非標準RNA構造の配座転移又はイントロンに結合するトランス作用因子との相互作用の1以上に干渉し;
(b) 部分的にプロセシングされたmRNA転写産物から少なくとも1つの保持されたイントロン全体を除去して完全にプロセシングされたmRNA転写産物を産生し;そして
(c) 完全にプロセシングされたmRNA転写産物から全長機能型タンパク質を翻訳し、それにより、全長機能型タンパク質の発現を増加させる、
ことを含む、前記医薬組成物。 - 工程(b)の保持されたイントロン全体が、プロインスリン遺伝子(INS)のイントロンである、請求項17に記載の医薬組成物。
- 保持されたイントロン全体を含む部分的にプロセシングされたmRNA転写産物が、疾患又は病態をさらに誘発する、請求項17に記載の医薬組成物。
- 遺伝子転写産物におけるイントロン保持の是正を含む、対象の疾患又は病態の治療又は予防に使用するための医薬組成物であって、
(i) 部分的にプロセシングされたmRNA転写産物内の標的配列にハイブリダイズするポリ核酸ポリマー、ここで、該部分的にプロセシングされたmRNA転写産物は、少なくとも1つの保持されたイントロン全体を含みかつ全長機能型タンパク質をコードし、該標的配列は保持されたイントロン内にあってスプライス部位を含まず、そして該ポリ核酸ポリマーは、該部分的にプロセシングされたmRNA転写産物の保持されたイントロン全体のスプライシングアウトを誘導し、それにより、全長機能型タンパク質の発現を増加させる;並びに
(ii) 医薬的に許容される賦形剤及び/又は送達担体;
を含み、
疾患又は病態は、対象への前記医薬組成物の投与によって治療又は予防される、前記医薬組成物。 - 疾患又は病態が、該遺伝子転写産物中のイントロン保持に起因する不完全なタンパク質発現によって誘発される、請求項20に記載の医薬組成物。
- 疾患又は病態が、遺伝性疾患、糖尿病、又は癌である、請求項20に記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2020131686A JP7532136B2 (ja) | 2014-06-16 | 2020-08-03 | イントロン保持の減少 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1410693.4 | 2014-06-16 | ||
GBGB1410693.4A GB201410693D0 (en) | 2014-06-16 | 2014-06-16 | Splicing modulation |
PCT/GB2015/051756 WO2015193651A1 (en) | 2014-06-16 | 2015-06-16 | Reducing intron retention |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020131686A Division JP7532136B2 (ja) | 2014-06-16 | 2020-08-03 | イントロン保持の減少 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017519766A JP2017519766A (ja) | 2017-07-20 |
JP2017519766A5 JP2017519766A5 (ja) | 2018-08-02 |
JP7043169B2 true JP7043169B2 (ja) | 2022-03-29 |
Family
ID=51266659
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016573805A Active JP7043169B2 (ja) | 2014-06-16 | 2015-06-16 | イントロン保持の減少 |
JP2020131686A Active JP7532136B2 (ja) | 2014-06-16 | 2020-08-03 | イントロン保持の減少 |
JP2022178219A Pending JP2023011885A (ja) | 2014-06-16 | 2022-11-07 | イントロン保持の減少 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020131686A Active JP7532136B2 (ja) | 2014-06-16 | 2020-08-03 | イントロン保持の減少 |
JP2022178219A Pending JP2023011885A (ja) | 2014-06-16 | 2022-11-07 | イントロン保持の減少 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9745577B2 (ja) |
EP (2) | EP4015648A1 (ja) |
JP (3) | JP7043169B2 (ja) |
KR (1) | KR102638276B1 (ja) |
CN (1) | CN107073137A (ja) |
AU (2) | AU2015275870B2 (ja) |
CA (1) | CA2951208A1 (ja) |
ES (1) | ES2907033T3 (ja) |
GB (1) | GB201410693D0 (ja) |
IL (2) | IL295051B2 (ja) |
SG (2) | SG10202112949PA (ja) |
WO (1) | WO2015193651A1 (ja) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201410693D0 (en) | 2014-06-16 | 2014-07-30 | Univ Southampton | Splicing modulation |
WO2016040748A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for detection of smn protein in a subject and treatment of a subject |
CN107109411B (zh) * | 2014-10-03 | 2022-07-01 | 冷泉港实验室 | 核基因输出的定向增加 |
IL308174A (en) | 2015-10-09 | 2024-01-01 | Univ Southampton | Gene expression modulation and dysregulated protein expression scanning |
WO2017100726A1 (en) | 2015-12-10 | 2017-06-15 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treatng huntington's disease |
CA3005128A1 (en) * | 2015-12-14 | 2017-06-22 | Cold Spring Harbor Laboratory | Compositions and methods for treatment of eye diseases |
CA3005256A1 (en) | 2015-12-14 | 2017-06-22 | Cold Spring Harbor Laboratory | Antisense oligomers for treatment of autosomal dominant mental retardation-5 and dravet syndrome |
US11096956B2 (en) | 2015-12-14 | 2021-08-24 | Stoke Therapeutics, Inc. | Antisense oligomers and uses thereof |
WO2017106375A1 (en) * | 2015-12-14 | 2017-06-22 | Cold Spring Harbor Laboratory | Antisense oligomers for treatment of tuberous sclerosis complex |
US20190330626A1 (en) * | 2016-07-15 | 2019-10-31 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for use in dystrophin transcript |
JP7211933B2 (ja) * | 2016-07-15 | 2023-01-24 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | 転写プロセシングの調節のための化合物及び方法 |
JP7376471B2 (ja) | 2017-06-05 | 2023-11-08 | ピーティーシー セラピューティクス, インコーポレイテッド | ハンチントン病を処置するための化合物 |
CN111163838B (zh) | 2017-06-28 | 2023-03-28 | Ptc医疗公司 | 用于治疗亨廷顿氏病的方法 |
BR112019027717A2 (pt) | 2017-06-28 | 2020-07-28 | Ptc Therapeutics, Inc. | métodos para tratar a doença de huntington |
IL273741B (en) | 2017-08-04 | 2022-09-01 | Skyhawk Therapeutics Inc | Methods and compositions for fusion modulation |
HUE064635T2 (hu) | 2017-08-25 | 2024-04-28 | Stoke Therapeutics Inc | Antisensz oligomerek állapotok és betegségek kezelésére |
WO2019111791A1 (ja) * | 2017-12-07 | 2019-06-13 | 第一三共株式会社 | ジストロフィン遺伝子のイントロンリテンションを解消するアンチセンスオリゴヌクレオチド |
BR112020019373A2 (pt) | 2018-03-27 | 2020-12-29 | Ptc Therapeutics, Inc. | Compostos para o tratamento da doença de hutington |
EP3788169A4 (en) | 2018-05-04 | 2022-08-10 | Stoke Therapeutics, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING A CHOLESTERYL ESTER STORAGE DISEASE |
EA202092896A1 (ru) | 2018-06-27 | 2021-04-13 | ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. | Гетероциклические и гетероарильные соединения для лечения болезни гентингтона |
US11939582B2 (en) | 2018-08-20 | 2024-03-26 | Rogcon, Inc. | Antisense oligonucleotides targeting SCN2A for the treatment of SCN1A encephalopathies |
EP3920915A4 (en) | 2019-02-05 | 2022-10-05 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING SPLICE |
WO2020163544A1 (en) | 2019-02-06 | 2020-08-13 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for modulating splicing |
US11129829B2 (en) | 2019-06-17 | 2021-09-28 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | Methods for modulating splicing |
CN110718265B (zh) * | 2019-09-05 | 2021-02-26 | 复旦大学 | 靶向生物毒素的g-四联体式核酸适配体三级结构预测方法 |
TW202134438A (zh) * | 2019-12-02 | 2021-09-16 | 日商第一三共股份有限公司 | 著色性乾皮症f群組治療藥 |
TW202140787A (zh) | 2020-02-28 | 2021-11-01 | 美商Ionis製藥公司 | 用於調節smn2之化合物及方法 |
TW202208627A (zh) | 2020-05-11 | 2022-03-01 | 美商斯托克治療公司 | 用於病症及疾病之治療的opa1反義寡聚物 |
JP2024525866A (ja) * | 2021-07-16 | 2024-07-12 | アプター バイオ,インク. | 遺伝子発現を調節するためのポリヌクレオチド組成物および方法 |
WO2024155739A1 (en) * | 2023-01-18 | 2024-07-25 | Aptah Bio, Inc. | Polynucleotide compositions and methods for treatment of neurodegenerative diseases |
WO2024155740A1 (en) * | 2023-01-18 | 2024-07-25 | Aptah Bio, Inc. | Polynucleotide compositions and methods for treatment of cancer |
Family Cites Families (254)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4476116A (en) | 1982-12-10 | 1984-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Polypeptides/chelating agent nasal compositions having enhanced peptide absorption |
US5185444A (en) | 1985-03-15 | 1993-02-09 | Anti-Gene Deveopment Group | Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages |
AU5661386A (en) | 1985-03-15 | 1986-10-13 | Stirchak, E. | Stereoregular polynucleotide-binding polymers |
US4866042A (en) | 1987-11-18 | 1989-09-12 | Neuwelt Edward A | Method for the delivery of genetic material across the blood brain barrier |
US6294520B1 (en) | 1989-03-27 | 2001-09-25 | Albert T. Naito | Material for passage through the blood-brain barrier |
US5914396A (en) | 1990-01-11 | 1999-06-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-O-modified nucleosides and phosphoramidites |
US7101993B1 (en) | 1990-01-11 | 2006-09-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides containing 2′-O-modified purines |
US5151510A (en) | 1990-04-20 | 1992-09-29 | Applied Biosystems, Inc. | Method of synethesizing sulfurized oligonucleotide analogs |
JPH0813274B2 (ja) | 1990-08-13 | 1996-02-14 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | 遺伝子発現を検出及び変調する糖修飾されたオリゴヌクレオチド |
US7015315B1 (en) | 1991-12-24 | 2006-03-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped oligonucleotides |
EP1223173B1 (en) | 1992-07-23 | 2005-07-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Novel 2'-O-alkyl nucleosides and phosphoramidites processes for the preparation and uses thereof |
DE69334238D1 (de) | 1992-09-25 | 2008-09-25 | Aventis Pharma Sa | Adenovirus vektoren für die übertragung fremder gene in zellen des zentralen nervensystems, insbesondere im gehirn |
NZ266386A (en) | 1993-05-11 | 1997-11-24 | Univ North Carolina | Use of antisense rna oligonucleotides in regulating gene expression |
EP0733110A1 (en) | 1993-12-24 | 1996-09-25 | University of Wales College of Medicine | Tuberous sclerosis 2 gene and uses thereof |
US5656612A (en) | 1994-05-31 | 1997-08-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression |
FR2727867B1 (fr) | 1994-12-13 | 1997-01-31 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Transfert de genes dans les motoneurones medullaires au moyen de vecteurs adenoviraux |
US6166197A (en) | 1995-03-06 | 2000-12-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds having pyrimidine nucleotide (S) with 2'and 5 substitutions |
PL328563A1 (en) | 1996-02-14 | 1999-02-01 | Isis Pharmaceuticals Inc | Oligonucleotides of modified sugar residues |
GB9605808D0 (en) | 1996-03-20 | 1996-05-22 | Isis Innovation | CFTR gene regulator |
US5898031A (en) | 1996-06-06 | 1999-04-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligoribonucleotides for cleaving RNA |
JP3756313B2 (ja) | 1997-03-07 | 2006-03-15 | 武 今西 | 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 |
US6770748B2 (en) | 1997-03-07 | 2004-08-03 | Takeshi Imanishi | Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue |
USRE44779E1 (en) | 1997-03-07 | 2014-02-25 | Santaris Pharma A/S | Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogues |
WO1998055638A1 (en) | 1997-06-03 | 1998-12-10 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Regulatory sequences capable of conferring expression of a heterologous dna sequence in endothelial cells in vivo and uses thereof |
US6963589B1 (en) | 1997-07-03 | 2005-11-08 | Canon Kabushiki Kaisha | Information processing apparatus for and method of transmitting and/or receiving broadcast signal |
US6391452B1 (en) | 1997-07-18 | 2002-05-21 | Bayer Corporation | Compositions for nasal drug delivery, methods of making same, and methods of removing residual solvent from pharmaceutical preparations |
GB9716231D0 (en) | 1997-07-31 | 1997-10-08 | Amersham Int Ltd | Base analogues |
US6794499B2 (en) | 1997-09-12 | 2004-09-21 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
JP4236812B2 (ja) | 1997-09-12 | 2009-03-11 | エクシコン エ/エス | オリゴヌクレオチド類似体 |
US7572582B2 (en) | 1997-09-12 | 2009-08-11 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
US7045610B2 (en) | 1998-04-03 | 2006-05-16 | Epoch Biosciences, Inc. | Modified oligonucleotides for mismatch discrimination |
US6210892B1 (en) | 1998-10-07 | 2001-04-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Alteration of cellular behavior by antisense modulation of mRNA processing |
US7071324B2 (en) | 1998-10-13 | 2006-07-04 | Brown University Research Foundation | Systems and methods for sequencing by hybridization |
US20030224514A1 (en) | 2002-05-31 | 2003-12-04 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of PPAR-delta expression |
US6436657B1 (en) | 1998-12-18 | 2002-08-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polynucleotides encoding aminomethyltransferases |
NZ513402A (en) | 1999-02-12 | 2003-06-30 | Sankyo Co | Novel nucleosides and oligonucleotide analogues |
DE60044241D1 (de) | 1999-03-18 | 2010-06-02 | Exiqon As | Xylo-lna analoge |
US7084125B2 (en) | 1999-03-18 | 2006-08-01 | Exiqon A/S | Xylo-LNA analogues |
US6734291B2 (en) | 1999-03-24 | 2004-05-11 | Exiqon A/S | Synthesis of [2.2.1]bicyclo nucleosides |
DK1163250T3 (da) | 1999-03-24 | 2006-11-13 | Exiqon As | Forbedret syntese af [2.2.1]bicyclonukleosider |
US6383752B1 (en) | 1999-03-31 | 2002-05-07 | Hybridon, Inc. | Pseudo-cyclic oligonucleobases |
CN1349541A (zh) | 1999-05-04 | 2002-05-15 | 埃克西库恩公司 | L-核糖-lna类似物 |
US6083482A (en) | 1999-05-11 | 2000-07-04 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Conformationally locked nucleosides and oligonucleotides |
US6531591B1 (en) | 1999-07-07 | 2003-03-11 | Exiqon A/S | Synthesis of stable quinone and photoreactive ketone phosphoramidite reagents for solid phase synthesis of photoreactive-oligomer conjugates |
JP4151751B2 (ja) | 1999-07-22 | 2008-09-17 | 第一三共株式会社 | 新規ビシクロヌクレオシド類縁体 |
US6677445B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-01-13 | Chiron Corporation | Chimeric antisense oligonucleotides and cell transfecting formulations thereof |
US6187586B1 (en) | 1999-12-29 | 2001-02-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of AKT-3 expression |
AU2001257526B2 (en) | 2000-05-04 | 2007-07-19 | Avi Biopharma, Inc. | Splice-region antisense composition and method |
US6809194B1 (en) | 2000-05-10 | 2004-10-26 | Chiron Corporation | Akt3 inhibitors |
US7553644B2 (en) | 2000-07-13 | 2009-06-30 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Detection and treatment of polycystic kidney disease |
US7053199B2 (en) | 2000-08-29 | 2006-05-30 | Takeshi Imanishi | Nucleoside analogs and oligonucleotide derivatives containing these analogs |
MXPA03001627A (es) | 2000-09-02 | 2003-06-24 | Gruenenthal Gmbh | Oligonucletodiso antisentido contra vr1. |
WO2002028875A2 (en) | 2000-10-04 | 2002-04-11 | Cureon A/S | Improved synthesis of purine locked nucleic acid analogues |
JP2002345489A (ja) | 2000-11-03 | 2002-12-03 | Astrazeneca Ab | 化学物質 |
DE60202681T2 (de) | 2001-07-12 | 2006-01-12 | Santaris Pharma A/S | Verfahren zur herstellung des lna phosphoramidite |
AU2002336367A1 (en) | 2001-08-16 | 2003-03-03 | The Regents Of The University Of Michigan | Adamts13 genes and proteins and variants, and uses thereof |
EP1446412B1 (en) | 2001-09-04 | 2012-03-07 | Exiqon A/S | Novel lna compositions and uses thereof |
US6936589B2 (en) | 2001-09-28 | 2005-08-30 | Albert T. Naito | Parenteral delivery systems |
JP2005508196A (ja) | 2001-11-07 | 2005-03-31 | アプレラ コーポレイション | 核酸分析の汎用ヌクレオチド |
ES2431586T3 (es) | 2002-02-13 | 2013-11-27 | Takeshi Imanishi | Análogos de nucleósidos y derivado de oligonucleótido que comprende un análogo de nucleótido del mismo |
WO2003095467A1 (en) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Santaris Pharma A/S | Synthesis of locked nucleic acid derivatives |
US7569575B2 (en) | 2002-05-08 | 2009-08-04 | Santaris Pharma A/S | Synthesis of locked nucleic acid derivatives |
WO2004001010A2 (en) | 2002-06-21 | 2003-12-31 | Ptc Therapeutics, Inc. | METHODS FOR IDENTIFYING SMALL MOLECULES THAT MODULATE PREMATURE TRANSLATION TERMINATION AND NONSENSE MEDIATED mRNA DECAY |
US20040023220A1 (en) | 2002-07-23 | 2004-02-05 | Lawrence Greenfield | Integrated method for PCR cleanup and oligonucleotide removal |
AU2003282078A1 (en) | 2002-08-12 | 2004-02-25 | Universite De Sherbrooke | Methods to reprogram splice site selection in pre-messenger rnas |
JP2005535332A (ja) | 2002-08-12 | 2005-11-24 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | 結節性硬化症の診断法および治療法 |
EP1562971B1 (en) | 2002-11-05 | 2014-02-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
CA2504929C (en) | 2002-11-05 | 2014-07-22 | Charles Allerson | Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation |
EP2141233B1 (en) | 2002-11-18 | 2016-10-19 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense design |
US7790867B2 (en) * | 2002-12-05 | 2010-09-07 | Rosetta Genomics Inc. | Vaccinia virus-related nucleic acids and microRNA |
DK2216407T3 (en) | 2003-03-07 | 2016-03-29 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | therapeutic compositions |
US8653252B2 (en) | 2003-03-21 | 2014-02-18 | Santaris Pharma A/S | Short interfering RNA (siRNA) analogues |
CA2524255C (en) | 2003-03-21 | 2014-02-11 | Academisch Ziekenhuis Leiden | Modulation of exon recognition in pre-mrna by interfering with the secondary rna structure |
US7595304B2 (en) | 2003-04-13 | 2009-09-29 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Polymeric oligonucleotide prodrugs |
US20050053981A1 (en) | 2003-09-09 | 2005-03-10 | Swayze Eric E. | Gapped oligomeric compounds having linked bicyclic sugar moieties at the termini |
US20070009899A1 (en) * | 2003-10-02 | 2007-01-11 | Mounts William M | Nucleic acid arrays for detecting gene expression in animal models of inflammatory diseases |
GB0326578D0 (en) | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Univ Belfast | Cancer diagnosis and therapy |
US20050221354A1 (en) | 2004-02-18 | 2005-10-06 | Wyeth | Nucleic acid arrays for monitoring expression profiles of drug target genes |
EP2322650A1 (en) | 2004-05-14 | 2011-05-18 | Rosetta Genomics Ltd | MicroRNAs and uses thereof |
US8394947B2 (en) | 2004-06-03 | 2013-03-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Positionally modified siRNA constructs |
US20070087376A1 (en) | 2004-08-30 | 2007-04-19 | Potashkin Judith A | Splice variants of pre-mRNA transcripts as biomarkers in idiopathic neurodegenerative diseases |
WO2006055786A2 (en) | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Methods to identify ligands of hormone nuclear receptors |
WO2006081311A2 (en) | 2005-01-26 | 2006-08-03 | Medical College Of Georgia Research Institute | Compositions and methods for the intracellular disruption of vegf and vegfr-2 by intraceptors |
US20100150839A1 (en) | 2005-02-04 | 2010-06-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions and Methods for Modulating Cognitive Function |
EP1874958B1 (en) | 2005-04-01 | 2019-03-27 | University of Florida Research Foundation, Incorporated | Biomarkers of liver injury |
US7557198B2 (en) * | 2005-05-04 | 2009-07-07 | Exagen Diagnostics, Inc. | Acute myelogenous leukemia biomarkers |
DK1902141T3 (da) | 2005-06-17 | 2012-05-07 | Baxter Int | ADAMTS 13-holdige sammensætninger med thrombolytisk virkning |
EP2548560B1 (en) | 2005-06-23 | 2015-06-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulation of SMN2 splicing |
EP4332227A1 (en) | 2005-08-23 | 2024-03-06 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Rna containing modified nucleosides and methods of use thereof |
WO2007028065A2 (en) | 2005-08-30 | 2007-03-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric oligomeric compounds for modulation of splicing |
US8258109B2 (en) | 2005-10-20 | 2012-09-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulation of LMNA expression |
WO2007048629A2 (en) | 2005-10-28 | 2007-05-03 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Modulation of rna silencing efficiency by argonaute proteins |
US20080280848A1 (en) | 2005-10-28 | 2008-11-13 | Volker Patzel | Structures of Active Guide Rna Molecules and Method of Selection |
WO2007053747A2 (en) | 2005-11-01 | 2007-05-10 | President And Fellows Of Harvard College | Modulating endoplasmic reticulum stress in the treatment of tuberous sclerosis |
US7785834B2 (en) | 2005-11-10 | 2010-08-31 | Ercole Biotech, Inc. | Soluble TNF receptors and their use in treatment of disease |
EP1792981A1 (en) | 2005-12-02 | 2007-06-06 | Humboldt-Universität zu Berlin | Microginin producing proteins and nucleic acids encoding a microginin gene cluster as well as methods for creating microginins |
US7951934B2 (en) | 2006-01-26 | 2011-05-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and their uses directed to huntingtin |
EP2314594B1 (en) | 2006-01-27 | 2014-07-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 6-modified bicyclic nucleic acid analogs |
CA2640058C (en) | 2006-01-27 | 2018-04-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds and compositions for the use in modulation of micrornas |
US7569686B1 (en) | 2006-01-27 | 2009-08-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs |
US8007790B2 (en) | 2006-04-03 | 2011-08-30 | Stowers Institute For Medical Research | Methods for treating polycystic kidney disease (PKD) or other cyst forming diseases |
KR101441700B1 (ko) | 2006-05-05 | 2014-09-18 | 아이시스 파마수티컬즈 인코포레이티드 | Pcsk9 발현을 조절하는 화합물 및 방법 |
ES2389737T3 (es) | 2006-05-11 | 2012-10-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos modificados en 5' |
US7666854B2 (en) | 2006-05-11 | 2010-02-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs |
EP1857548A1 (en) | 2006-05-19 | 2007-11-21 | Academisch Ziekenhuis Leiden | Means and method for inducing exon-skipping |
WO2007142304A1 (ja) | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Amino Up Chemical Co., Ltd. | iNOSの発現制御作用を有するセンスオリゴヌクレオチド及びそれを含む組成物 |
US20090186946A1 (en) | 2006-06-27 | 2009-07-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Genetically Modified Animal and Use Thereof |
CA2658421C (en) | 2006-07-24 | 2018-03-20 | Athena Diagnostics, Inc. | Pkd mutations and evaluation of same |
JP5665317B2 (ja) | 2006-10-18 | 2015-02-04 | アイシス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | アンチセンス化合物 |
US20090264353A1 (en) | 2007-10-19 | 2009-10-22 | Santaris Pharma A/S | Splice Switching Oligomers for TNF Superfamily Receptors and their Use in Treatment of Disease |
DK2099461T3 (da) | 2006-11-13 | 2012-07-02 | Santaris Pharma As | LNA Nukleoside Phosphoramidates |
US8293684B2 (en) | 2006-11-29 | 2012-10-23 | Exiqon | Locked nucleic acid reagents for labelling nucleic acids |
US8048998B2 (en) | 2007-01-19 | 2011-11-01 | Exiqon A/S | Mediated cellular delivery of LNA oligonucleotides |
US20100093836A1 (en) | 2007-01-29 | 2010-04-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc | Compounds and methods for modulating protein expression |
CL2008000696A1 (es) | 2007-03-09 | 2008-09-12 | Pioneer Hi Bred Int | Polinucleotido aislado que codifica un modificador de un transportador de amonio (amt); casete de expresion y celula huesped que comprende la celula huesped; metodo para modular el amt en plantas. |
ES2385268T3 (es) | 2007-03-09 | 2012-07-20 | Riken | Compuesto que tiene una estructura derivada de mononucleósido o mononucleótido, ácido nucleico, sustancia marcadora y método y kit para la detección de ácido nucleico |
WO2008111908A1 (en) | 2007-03-15 | 2008-09-18 | Jyoti Chattopadhyaya | Five- and six-membered conformationally locked 2',4'- carbocyclic ribo-thymidines for the treatment of infections and cancer |
EP2149605B1 (en) | 2007-03-22 | 2013-07-03 | Santaris Pharma A/S | Short RNA antagonist compounds for the modulation of target mRNA |
AU2008260277C1 (en) | 2007-05-30 | 2014-04-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs |
US8278426B2 (en) | 2007-06-08 | 2012-10-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Carbocyclic bicyclic nucleic acid analogs |
WO2009006478A2 (en) | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 6-disubstituted bicyclic nucleic acid analogs |
EP2188298B1 (en) | 2007-08-15 | 2013-09-18 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydropyran nucleic acid analogs |
NZ584793A (en) | 2007-10-26 | 2012-05-25 | Academisch Ziekenhuis Leiden | Means and methods for counteracting muscle disorders |
US8637478B2 (en) | 2007-11-13 | 2014-01-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating protein expression |
US8546556B2 (en) | 2007-11-21 | 2013-10-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc | Carbocyclic alpha-L-bicyclic nucleic acid analogs |
EP3141265A1 (en) | 2007-12-04 | 2017-03-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Carbohydrate conjugates as delivery agents for oligonucleotides |
US8846386B2 (en) | 2007-12-18 | 2014-09-30 | University Of Kentucky Research Foundation | sVEGFR-2 and its role in lymphangiogenesis modulation |
WO2009084472A1 (ja) | 2007-12-28 | 2009-07-09 | Public University Corporation Yokohama City University | 新生児期~乳児期発症の難治性てんかんの検出方法 |
US20110065774A1 (en) | 2008-01-31 | 2011-03-17 | Alnylam Pharmaceuticals | Chemically modified oligonucleotides and uses thereof |
WO2009100320A2 (en) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs |
EP2276855B1 (en) | 2008-03-13 | 2016-05-11 | Celera Corporation | Genetic polymorphisms associated wiith venous thrombosis, methods of detection and uses thereof |
US9290534B2 (en) | 2008-04-04 | 2016-03-22 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds having at least one neutrally linked terminal bicyclic nucleoside |
US8846639B2 (en) | 2008-04-04 | 2014-09-30 | Isis Pharmaceutical, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleosides and having reduced toxicity |
EP2119783A1 (en) * | 2008-05-14 | 2009-11-18 | Prosensa Technologies B.V. | Method for efficient exon (44) skipping in Duchenne Muscular Dystrophy and associated means |
CA2727285A1 (en) | 2008-06-11 | 2009-12-17 | Bionucleon S.R.L. | Inhibition of hrp-3 using modified oligonucleotides |
EP2151248A1 (en) | 2008-07-30 | 2010-02-10 | Johann Bauer | Improved pre-mRNA trans-splicing molecule (RTM) molecules and their uses |
US8084601B2 (en) | 2008-09-11 | 2011-12-27 | Royal Holloway And Bedford New College Royal Holloway, University Of London | Oligomers |
US8501805B2 (en) | 2008-09-24 | 2013-08-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted alpha-L-bicyclic nucleosides |
CA2735129C (en) | 2008-11-07 | 2012-06-26 | Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine | Syngap1 dysfunctions and uses thereof in diagnostic and therapeutic applications for mental retardation |
MX2011005912A (es) | 2008-12-04 | 2011-06-17 | Opko Curna Llc | Tratamiento de enfermedades relacionadas con factor de crecimiento endotelial vascular por inhibicion de transcrito antisentido natural para factor de crecimiento endotelial vascular. |
US9006194B2 (en) | 2008-12-19 | 2015-04-14 | Drexel University | Compositions and methods for diminishing viral infection and inflammation associated with viral infection |
US20100166784A1 (en) * | 2008-12-30 | 2010-07-01 | The Washington University | Method and compositions for modulating th17 cell development |
DK2381965T3 (da) | 2009-01-14 | 2020-07-27 | Univ Drexel | Modulation af præ-mrna under anvendelse af splejsningsmodulerende oligonukleotider som terapeutiske midler til behandling af sygdom |
CA3185821A1 (en) | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Curna, Inc. | Treatment of dystrophin family related diseases by inhibition of natural antisense transcript to dmd family |
EP3449926B1 (en) | 2009-06-17 | 2019-10-09 | Biogen MA Inc. | Compositions and methods for modulation of smn2 splicing in a subject |
EP2275545A1 (en) | 2009-07-16 | 2011-01-19 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Use of microRNA-24 and/or its targets for the treatment and prevention of ischemia and induction of angiogenesis |
EP2462153B1 (en) | 2009-08-06 | 2015-07-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs |
WO2011020118A1 (en) | 2009-08-14 | 2011-02-17 | Theramind Research, Llc | Methods and compositions for treatment of tuberous sclerosis complex |
EP3135772B1 (en) | 2009-09-08 | 2019-10-23 | Laboratory Corporation of America Holdings | Method for diagnosing autism spectrum disorders |
WO2011032034A2 (en) | 2009-09-10 | 2011-03-17 | University Of Idaho | Nucleobase-functionalized conformationally restricted nucleotides and oligonucleotides for targeting nucleic acids |
CN102596983B (zh) | 2009-10-29 | 2016-06-15 | 国立大学法人大阪大学 | 交联型人工核苷和核苷酸 |
KR20230137491A (ko) | 2009-11-12 | 2023-10-04 | 더 유니버시티 오브 웨스턴 오스트레일리아 | 안티센스 분자 및 이를 이용한 질환 치료방법 |
US9334495B2 (en) | 2009-11-25 | 2016-05-10 | Elitechgroup B.V. | Minor groove binder (MGB)-oligonucleotide miRNA antagonists |
US8779118B2 (en) | 2010-01-11 | 2014-07-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Base modified bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
AU2011213562B2 (en) | 2010-02-08 | 2016-07-07 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Selective reduction of allelic variants |
WO2011115818A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-substituted bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
JP2013529181A (ja) | 2010-03-25 | 2013-07-18 | ザ ジェイ. デヴィッド グラッドストーン インスティテューツ | 神経障害を治療するための組成物および方法 |
WO2011127210A1 (en) | 2010-04-06 | 2011-10-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Targeted delivery of nucleic acids |
AU2011244321A1 (en) | 2010-04-19 | 2012-11-15 | Nlife Therapeutics, S.L. | Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types |
US20110269735A1 (en) | 2010-04-19 | 2011-11-03 | Celera Corporation | Genetic polymorphisms associated with statin response and cardiovascular diseases, methods of detection and uses thereof |
US8802642B2 (en) | 2010-04-28 | 2014-08-12 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Spinal muscular atrophy treatment via targeting SMN2 catalytic core |
EP2606057B1 (en) | 2010-04-28 | 2016-06-15 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modified 5' diphosphate nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
EP2571530A4 (en) | 2010-05-20 | 2014-03-05 | Univ Rochester | METHOD AND COMPOSITIONS FOR AUTOPHAGIA MODULATION |
WO2011156278A1 (en) | 2010-06-07 | 2011-12-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
US8846637B2 (en) | 2010-06-08 | 2014-09-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 2′-amino and 2′-thio-bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
WO2011159836A2 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating interaction between proteins and target nucleic acids |
HUE054179T2 (hu) | 2010-06-23 | 2021-08-30 | Curna Inc | Nátriumcsatornás, feszültségfüggõ, alfa alegységgel (SCNA) kapcsolatos betegségek kezelése a természetes antiszensz (SCNA)-transzkripció gátlásával |
CN103180445B (zh) | 2010-10-22 | 2018-02-16 | 库尔纳公司 | 通过抑制α‑L‑艾杜糖醛酸酶(IDUA)的天然反义转录物而治疗IDUA相关疾病 |
US8853377B2 (en) | 2010-11-30 | 2014-10-07 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | mRNA for use in treatment of human genetic diseases |
WO2012106529A1 (en) | 2011-02-02 | 2012-08-09 | The Trustees Of Princeton University | Jagged1 as a marker and therapeutic target for breast cancer bone metastasis |
WO2012138487A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Oligonucleotide modulation of splicing |
US9644035B2 (en) | 2011-04-08 | 2017-05-09 | Omeros Corporation | Methods for treating conditions associated with MASP-2 dependent complement activation |
US9957558B2 (en) | 2011-04-28 | 2018-05-01 | Life Technologies Corporation | Methods and compositions for multiplex PCR |
WO2012178146A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of spinal muscular atrophy |
EP2734208B1 (en) | 2011-07-19 | 2017-03-01 | Wave Life Sciences Ltd. | Methods for the synthesis of functionalized nucleic acids |
US8592156B2 (en) | 2011-08-08 | 2013-11-26 | Roche Molecular Systems, Inc. | Predicting response to anti-CD20 therapy in DLBCL patients |
EP3640332A1 (en) | 2011-08-29 | 2020-04-22 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomer-conjugate complexes and their use |
KR101991980B1 (ko) | 2011-09-06 | 2019-06-21 | 큐알엔에이, 인크. | 소형 분자로 전압-개폐된 나트륨 채널 (SCNxA)의 알파 아단위에 관련된 질환의 치료 |
WO2013043878A2 (en) | 2011-09-20 | 2013-03-28 | The George Washington University | Alternative splicing variants of genes associated with prostate cancer risk and survival |
AU2012334045A1 (en) | 2011-11-11 | 2014-04-24 | Santaris Pharma A/S | Compounds for the modulation of SMN2 splicing |
US9534222B2 (en) | 2011-11-15 | 2017-01-03 | University Of Utah Research Foundation | Morpholinos, morpholino upregulating, and associated methods |
CN104053786B (zh) | 2011-11-29 | 2017-06-06 | 生命技术公司 | 用于多重pcr的方法和组合物 |
EP2802674B1 (en) | 2012-01-11 | 2020-12-16 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulation of ikbkap splicing |
WO2013120003A1 (en) | 2012-02-08 | 2013-08-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of rna by repeat targeting |
DK2812004T3 (en) | 2012-02-10 | 2018-10-15 | Ptc Therapeutics Inc | COMPOUNDS FOR TREATMENT OF SPINAL MUSCLE DROPHY |
US8846885B2 (en) | 2012-02-17 | 2014-09-30 | Ajinomoto Co., Inc. | Oligonucleotide with protected base |
US9221864B2 (en) | 2012-04-09 | 2015-12-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic nucleic acid analogs |
EP3336189A1 (en) | 2012-04-20 | 2018-06-20 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof |
US20140378526A1 (en) | 2012-05-11 | 2014-12-25 | City Of Hope | Design of nucleic acid binding molecules with non-watson crick and non-canonical pairing based on artificial mutation consensus sequences to counter escape mutations |
EP2852605B1 (en) | 2012-05-22 | 2018-01-31 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection |
WO2013177188A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection |
US20150267192A1 (en) | 2012-06-08 | 2015-09-24 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Nuclease resistant polynucleotides and uses thereof |
KR20220139425A (ko) | 2012-07-13 | 2022-10-14 | 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 | 키랄 제어 |
US8729263B2 (en) | 2012-08-13 | 2014-05-20 | Novartis Ag | 1,4-disubstituted pyridazine analogs there of and methods for treating SMN-deficiency-related conditions |
EP2885313A4 (en) | 2012-08-20 | 2016-03-09 | Univ California | POLYNUCLEOTIDES WITH BIOREVERSIBLE GROUPS |
EP3591052B1 (en) | 2012-09-24 | 2023-08-30 | Yissum Research Development Company of The Hebrew University of Jerusalem Ltd. | Restoration of the cftr function by splicing modulation |
WO2014049536A2 (en) | 2012-09-25 | 2014-04-03 | Universidade De Lisboa | Drug targets for cystic fibrosis and other conditions |
EP2900682A1 (en) | 2012-09-27 | 2015-08-05 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Esters and malonates of sate prodrugs |
UA116639C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-04-25 | Рег'Юлес Терап'Ютікс Інк. | Способи лікування синдрому альпорта |
US9029335B2 (en) | 2012-10-16 | 2015-05-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 2′-thio-bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
WO2014066915A2 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Smith Larry J | Methods and compositions to produce ss-rnai activity with enhanced potency |
US9909128B2 (en) | 2012-11-15 | 2018-03-06 | The Regents Of The University Of California | Splice modulating oligonucleotides that inhibit cancer |
EP2935304A1 (en) | 2012-12-19 | 2015-10-28 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
CN104004826B (zh) | 2013-01-07 | 2016-03-02 | 赵晨 | 突变的基因prpf4在制备遗传性视网膜疾病诊断试剂中的应用 |
WO2014111706A1 (en) | 2013-01-18 | 2014-07-24 | Rose Anna Mary | Therapeutics and diagnostics based on minisatellite repeat element 1 (msr1) |
ES2817050T3 (es) | 2013-02-04 | 2021-04-06 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compuestos antisentido selectivos y usos de los mismos |
WO2014126229A1 (ja) | 2013-02-18 | 2014-08-21 | 塩野義製薬株式会社 | 含窒素複素環構造を有するヌクレオシド及びヌクレオチド |
US9339541B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-05-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV |
US9309275B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-04-12 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV |
EP2981542B1 (en) | 2013-04-01 | 2021-09-15 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
US10590412B2 (en) | 2013-04-19 | 2020-03-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulation nucleic acids through nonsense mediated decay |
CR20190269A (es) | 2013-05-01 | 2019-09-13 | Ionis Pharmaceuticals Inc | COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA MODULAR LA EXPRESIÓN DE TTR Y VHB (Divisonal 2015-0612) |
WO2014198890A1 (en) | 2013-06-13 | 2014-12-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of erythropoietic protoporphyria |
WO2014201413A1 (en) | 2013-06-14 | 2014-12-18 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating non-coding rna |
MX363456B (es) | 2013-06-25 | 2019-03-25 | Hoffmann La Roche | Compuestos para tratar atrofia muscular espinal. |
EP3033424A4 (en) | 2013-08-16 | 2017-04-19 | Rana Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for modulating rna |
WO2015023941A1 (en) | 2013-08-16 | 2015-02-19 | Rana Therapeutics, Inc. | Oligonucleotides targeting euchromatin regions of genes |
WO2015023938A1 (en) | 2013-08-16 | 2015-02-19 | Rana Therapeutics, Inc. | Epigenetic regulators of frataxin |
EP3033425A4 (en) | 2013-08-16 | 2017-07-26 | Rana Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for modulating expression of frataxin |
KR20160045063A (ko) | 2013-08-19 | 2016-04-26 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 스크리닝 방법 |
WO2015035091A1 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-12 | Cold Spring Harbor Laboratory | Reducing nonsense-mediated mrna decay |
IL282239B2 (en) | 2013-09-05 | 2023-10-01 | Sarepta Therapeutics Inc | Inclusion of exon 2 is induced by antisense in acid alpha-glucosidase |
US10059947B2 (en) | 2013-09-11 | 2018-08-28 | Synthena Ag | Nucleic acids and methods for the treatment of Pompe disease |
WO2015190922A1 (en) | 2014-06-10 | 2015-12-17 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Antisense oligonucleotides useful in treatment of pompe disease |
GB201410693D0 (en) | 2014-06-16 | 2014-07-30 | Univ Southampton | Splicing modulation |
GB201411468D0 (en) | 2014-06-27 | 2014-08-13 | Univ Edinburgh | Novel treatment for endometriosis |
GB2547586A (en) | 2014-08-20 | 2017-08-23 | Lifesplice Pharma Llc | Splice modulating oligonucleotides and methods of use thereof(In the PCT request) |
CN107109411B (zh) | 2014-10-03 | 2022-07-01 | 冷泉港实验室 | 核基因输出的定向增加 |
US20170224758A1 (en) | 2014-10-17 | 2017-08-10 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods of treating muscular dystrophy |
US10822369B2 (en) | 2014-11-14 | 2020-11-03 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for the modulation of proteins |
GB201421379D0 (en) | 2014-12-02 | 2015-01-14 | Isis Innovation Ltd And Medical Res Council | Molecule |
US11219634B2 (en) | 2015-01-21 | 2022-01-11 | Genevant Sciences Gmbh | Methods, compositions, and systems for delivering therapeutic and diagnostic agents into cells |
EP3256126B1 (en) | 2015-02-09 | 2024-03-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Compounds for the treatment of cancer |
EP3259356B1 (en) | 2015-02-20 | 2021-12-01 | Rosalind Franklin University of Medicine and Science | Antisense compounds targeting genes associated with cystic fibrosis |
CA2977528A1 (en) | 2015-02-27 | 2016-09-01 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Antisense-induced exon2 inclusion in acid alpha-glucosidase |
AU2016244106B2 (en) | 2015-04-03 | 2022-05-19 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating TMPRSS6 expression |
WO2016196386A1 (en) | 2015-05-30 | 2016-12-08 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for modulating rna splicing |
EP3352872A4 (en) | 2015-09-24 | 2019-07-10 | The Trustees of the University of Pennsylvania | TRIPTYCENE DERIVATIVES FOR STABILIZING NUCLEIC ACID JUNITIONS |
GB2591194B (en) | 2015-10-09 | 2021-10-13 | Univ Southampton | Modulation of gene expression and screening for deregulated protein expression |
IL308174A (en) | 2015-10-09 | 2024-01-01 | Univ Southampton | Gene expression modulation and dysregulated protein expression scanning |
EP3183347A4 (en) | 2015-10-17 | 2018-04-18 | Lifesplice Pharma LLC | Splice modulating oligonucleotides and methods of use thereof |
EP3390666A4 (en) | 2015-12-14 | 2019-08-07 | Cold Spring Harbor Laboratory | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING RENAL DISEASES |
WO2017106375A1 (en) | 2015-12-14 | 2017-06-22 | Cold Spring Harbor Laboratory | Antisense oligomers for treatment of tuberous sclerosis complex |
US11096956B2 (en) | 2015-12-14 | 2021-08-24 | Stoke Therapeutics, Inc. | Antisense oligomers and uses thereof |
CA3005256A1 (en) | 2015-12-14 | 2017-06-22 | Cold Spring Harbor Laboratory | Antisense oligomers for treatment of autosomal dominant mental retardation-5 and dravet syndrome |
WO2017106283A1 (en) | 2015-12-14 | 2017-06-22 | Cold Spring Harbor Laboratory | Compositions and methods for treatment of liver diseases |
CA3005246A1 (en) | 2015-12-14 | 2017-06-22 | Cold Spring Harbor Laboratory | Compositions and methods for treatment of central nervous system diseases |
CA3005128A1 (en) | 2015-12-14 | 2017-06-22 | Cold Spring Harbor Laboratory | Compositions and methods for treatment of eye diseases |
JP2018538287A (ja) | 2015-12-14 | 2018-12-27 | コールド スプリング ハーバー ラボラトリー | 多発性嚢胞腎の処置のためのアンチセンスオリゴマー |
EP3389671A4 (en) | 2015-12-14 | 2019-07-17 | Cold Spring Harbor Laboratory | ANTISENSE OLIGOMERS FOR THE TREATMENT OF ALAGILLE'S SYNDROME |
EP3390642B1 (en) | 2015-12-14 | 2021-11-24 | Cold Spring Harbor Laboratory | Compositions for treatment of retinitis pigmentosa 13 |
AU2018250161B2 (en) | 2017-04-03 | 2024-04-04 | Encoded Therapeutics, Inc. | Tissue selective transgene expression |
HUE064635T2 (hu) | 2017-08-25 | 2024-04-28 | Stoke Therapeutics Inc | Antisensz oligomerek állapotok és betegségek kezelésére |
GB2610100B (en) | 2017-10-23 | 2023-08-16 | Stoke Therapeutics Inc | Antisense oligomers for treatment of non-sense mediated RNA decay based conditions and diseases |
-
2014
- 2014-06-16 GB GBGB1410693.4A patent/GB201410693D0/en not_active Ceased
-
2015
- 2015-06-16 EP EP21209655.6A patent/EP4015648A1/en active Pending
- 2015-06-16 EP EP15729929.8A patent/EP3155124B1/en active Active
- 2015-06-16 KR KR1020177001351A patent/KR102638276B1/ko active IP Right Grant
- 2015-06-16 IL IL295051A patent/IL295051B2/en unknown
- 2015-06-16 IL IL249392A patent/IL249392B/en unknown
- 2015-06-16 US US14/741,071 patent/US9745577B2/en active Active
- 2015-06-16 SG SG10202112949PA patent/SG10202112949PA/en unknown
- 2015-06-16 JP JP2016573805A patent/JP7043169B2/ja active Active
- 2015-06-16 CA CA2951208A patent/CA2951208A1/en active Pending
- 2015-06-16 AU AU2015275870A patent/AU2015275870B2/en active Active
- 2015-06-16 CN CN201580044067.8A patent/CN107073137A/zh active Pending
- 2015-06-16 SG SG11201610480XA patent/SG11201610480XA/en unknown
- 2015-06-16 WO PCT/GB2015/051756 patent/WO2015193651A1/en active Application Filing
- 2015-06-16 ES ES15729929T patent/ES2907033T3/es active Active
-
2016
- 2016-05-06 US US15/148,303 patent/US9714422B2/en active Active
-
2017
- 2017-06-12 US US15/619,984 patent/US10538764B2/en active Active
-
2019
- 2019-11-26 US US16/696,635 patent/US11390869B2/en active Active
-
2020
- 2020-08-03 JP JP2020131686A patent/JP7532136B2/ja active Active
-
2021
- 2021-12-22 AU AU2021290279A patent/AU2021290279A1/en active Pending
-
2022
- 2022-06-22 US US17/846,794 patent/US11891605B2/en active Active
- 2022-11-07 JP JP2022178219A patent/JP2023011885A/ja active Pending
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
DIABETES, 2006, Vol. 55, p.260-264 |
Hum Genet, 2010, Vol.128, p.383-400 |
JUEHU WANG,REGULATION OF INSULIN PRERNA SPLICING BY GLUCOSE,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1997年 4月,Vol.94,p.4360-4365 |
Molecular Therapy, 2006, Vol.14, No.4, pp.471-475 |
RYSZARD KOLE,RNA THERAPEUTICS: BEYOND RNA INTERFERENCE AND ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES,NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY,NATURE PUB. GROUP,2012年 2月,Vol.11, No.2,p.125-140 |
SUE FLETCHER,ANTISENSE SUPPRESSION OF DONOR SPLICE SITE MUTATIONS IN THE DYSTROPHIN GENE TRANSCRIPT,MOLECULAR GENETICS & GENOMIC MEDICINE,2013年 6月13日,VOL:1, NR:3,PAGE(S):162 - 173,URL,http://dx.doi.org/10.1002/mgg3.19 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7043169B2 (ja) | イントロン保持の減少 | |
US11702660B2 (en) | Modulation of gene expression and screening for deregulated protein expression | |
JP2021536244A (ja) | 遺伝子操作されたadarのリクルートを介したrna及びdna塩基の編集 | |
González-Rodríguez et al. | Autophagy regulation by RNA alternative splicing and implications in human diseases | |
EP3999178A1 (en) | Medical uses, methods and uses | |
US20240254489A1 (en) | Compositions and methods of targeting the pax6 signaling pathway to reduce formation of amyloid beta plaques and neurofibrillary tangles | |
AU2022384267A1 (en) | Lncrna transcripts in melanomagenesis | |
US20230167447A1 (en) | Compositions for FNIP1/FNIP2 Gene Modulation and Methods Thereof | |
WO2023012481A2 (en) | Method | |
WO2023229535A1 (en) | Bet polypeptide therapeutic agents for generating synthetic lethality in tumors | |
WO2021252903A2 (en) | Compositions for flcn gene modulation and methods thereof | |
JP2020531542A (ja) | インスリン抵抗性を検出し治療するための組成物および方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180618 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180618 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190507 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190806 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20191007 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191107 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20200402 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200803 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20200803 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200824 |
|
C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11 Effective date: 20200914 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200928 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20200929 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20200930 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20201120 |
|
C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211 Effective date: 20201125 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20210510 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20210422 |
|
C13 | Notice of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C13 Effective date: 20210702 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20211004 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20211102 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20211202 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220104 |
|
C23 | Notice of termination of proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C23 Effective date: 20220125 |
|
C03 | Trial/appeal decision taken |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C03 Effective date: 20220222 |
|
C30A | Notification sent |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C3012 Effective date: 20220222 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220316 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7043169 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |