JP6985232B2 - インターロイキン−10融合タンパク質及びその使用 - Google Patents
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Description
IL−10は、〜37kDaの非共有結合したホモ2量体として発現されるα−ヘリックスサイトカインである。IL−10は、寛容性の誘導及び維持において重要な役割を演じる。IL−10の優勢な抗炎症性の特性については、長い間知られている。IL−10は、TNFα、IL−1、IL−6、IL−12のような炎症誘発性サイトカイン並びにIL−2及びIFNγのようなTh1サイトカインの分泌を抑制し、マクロファージ、B細胞及びT細胞の分化及び増殖をコントロールする(Glocker, E.O.等, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1246, 102-107 (2011); Moore, K.W.等, Annu. Rev. Immunol. 19, 683-765 (2001); de Waal Malefyt, R.等, J. Exp. Med. 174, 915-924 (1991); Williams, L.M.等, Immunology 113, 281-292 (2004))。さらに、IL−10は、MHCII発現並びに同時刺激分子CD80及びCD86の上方制御を阻害する、抗原提示の阻害剤としての能力を有する(Mosser, D.M.及びYhang, X., Immunological Reviews 226, 205-218 (2008))。
炎症性障害及び自己免疫疾患における組換えIL−10の治療上の利益は、様々な背景にて健常ボランティア及び特定の患者集団に静脈内又は皮下で投与した単回又は複数回用量の安全性、寛容性、薬物動態、薬力学、免疫学的及び血液学的効果を調べる第I相及び第II相の臨床試験において査定されている(Moore, K.W.等, Annu. Rev. Immunol. 19, 683-765 (2001); Chernoff, A.E.等, J. Immunol. 154, 5492-5499 (1995); Huhn, R.D.等, Blood 87, 699-705 (1996); Huhn, R.D.等, Clin. Pharmacol. Ther. 62, 171-180 (1997))。IL−10は、25μg/kgまでの用量では重度の副作用はなく良好な耐容性があり、軽度から中程度のインフルエンザ様症状だけが、100μg/kgまでの用量のレシピエントの一部分で観察された(Moore, K.W.等, Annu. Rev. Immunol. 19, 683-765 (2001); Chernoff, A.E.等, J. Immunol. 154, 5492-5499 (1995))。臨床上の改善に向けた傾向が、乾癬(編集された臨床研究は、Mosser, D.M.及びYhang, X., Immunological Reviews 226, 205-218 (2008)で見出すことができる)、クローン病(Van Deventer S.J.等, Gastroenterology 113, 383-389 (1997); Fedorak, R.N.等, Gastroenterology 119, 1473-1482 (2000); Schreiber, S.等, Gastroenterolotgy 119, 1461-1472 (2000); Colombel J.F.等, Gut 49, 42-46 (2001))及び関節リウマチ(Keystone, E.等, Rheum. Dis. Clin. N. Am. 24, 629-639 (1998); Mosser, D.M.及びYhang, X., Immunological Reviews 226, 205-218 (2008))において最も頻繁に見られた。
(i)前記IgGクラス抗体が、配列番号37の重鎖CDR(HCDR)1と、配列番号43のHCDR2と、配列番号47のHCDR3と、配列番号51の軽鎖CDR(LCDR)1と、配列番号55のLCDR2と、配列番号59のLCDR3とを含むか、又は配列番号67の重鎖可変領域(VH)と、配列番号69の軽鎖可変領域(VL)とを含み、
(ii)前記IgGクラス抗体が、抗体重鎖中にアミノ酸置換L234A、L235A及びP329G(EU番号付け)を含み、
(iii)前記IL−10分子が、配列番号1の配列を含み、
(iv)前記重鎖ポリペプチドがそれぞれ、IgGクラス抗体重鎖と、前記IgGクラス抗体重鎖のC末端にN末端にてペプチドリンカーを介して融合したIL−10単量体とを含む、
融合タンパク質を提供する。
(i)前記IgGクラス抗体が、配列番号37の重鎖CDR(HCDR)1と、配列番号41のHCDR2と、配列番号49のHCDR3と、配列番号53の軽鎖CDR(LCDR)1と、配列番号57のLCDR2と、配列番号61のLCDR3とを含むか、又は配列番号63の重鎖可変領域(VH)と、配列番号65の軽鎖可変領域(VL)とを含み、
(ii)前記IgGクラス抗体が、抗体重鎖中にアミノ酸置換L234A、L235A及びP329G(EU番号付け)を含み、
(iii)前記IL−10分子が、配列番号1の配列を含み、
(iv)前記重鎖ポリペプチドがそれぞれ、IgGクラス抗体重鎖と、前記IgGクラス抗体重鎖のC末端にN末端にてペプチドリンカーを介して融合したIL−10単量体とを含む、
融合タンパク質を提供する。
用語は、以下にそうでないと定義しない限り、当該技術において一般的に用いられる通りに本明細書において用いる。
分数X/Yの100倍
(式中、Xは、AとBのプログラムの整列における配列整列プログラムALIGN−2により同一マッチとして得点されたアミノ酸残基の数であり、Yは、B中のアミノ酸残基の総数である)。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、Bに対するAの%アミノ酸配列同一性は、Aに対するBの%アミノ酸配列同一性と等しくないことが認識される。特にそうでないと述べない限り、本明細書で用いる全ての%アミノ酸配列同一性の値は、ALIGN−2コンピュータプログラムを用いて直前の段落において記載するようにして得られる。
本発明は、生産しやすさ、安定性、結合親和性及び生物活性のような特に有利な特性を有する新規な抗体−IL−10融合タンパク質を提供する。
2つの同一の重鎖ポリペプチド(それぞれが、ヒトIgG1サブクラス抗体重鎖のC末端にN末端にて融合した天然IL−10単量体を含む)と2つの同一の軽鎖とを含む
融合タンパク質を提供する。
2つの同一の重鎖ポリペプチド(それぞれが、ヒトIgG1サブクラス抗体重鎖のC末端にN末端にて融合した改変IL−10単量体を含む)と2つの同一の軽鎖とを含む
融合タンパク質を提供する。
本発明は、本明細書に記載する融合体又はその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドをさらに提供する。
本発明の融合タンパク質は、例えば、固体状態のペプチド合成(例えばメリフィールド固相合成)又は組換え生成により得ることができる。組換え生成のために、例えば上記のような融合タンパク質(断片)をコードする1又は複数のポリヌクレオチドを単離し、宿主細胞でのさらなるクローニング及び/又は発現のための1又は複数のベクターに挿入する。このようなポリヌクレオチドは、従来の手順を用いて容易に単離及び配列決定できる。一実施態様では、本発明のポリヌクレオチドの1又は複数を含むベクター、好ましくは発現ベクターが提供される。当業者に周知の方法を用いて、融合タンパク質(断片)のコード配列を適当な転写/翻訳コントロールシグナルとともに含有する発現ベクターを構築できる。これらの方法は、in vitro組換えDNA技術、合成技術及びin vivo組換え/遺伝子組換えを含む。例えば、Maniatis等、MOLECULAR CLONING:A LABORATORY MANUAL、Cold Spring Harbor Laboratory,N.Y.(1989);及びAusubel等、CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY、Greene Publishing Associates and Wiley Interscience,N.Y(1989)に記載される技術を参照されたい。発現ベクターは、プラスミド、ウイルスの一部であり得るか、又は核酸断片であってよい。発現ベクターは、融合タンパク質(断片)をコードするポリヌクレオチド(すなわちコード領域)がプロモーター及び/又はその他の転写若しくは翻訳コントロールエレメントと作動可能に会合してクローニングされた発現カセットを含む。本明細書で用いる場合、「コード領域」は、アミノ酸に翻訳されるコドンからなる核酸の一部分である。「停止コドン」(TAG、TGA又はTAA)はアミノ酸に翻訳されないが、存在するならばコード領域の一部と考えることができるが、いずれのフランキング配列、例えばプロモーター、リボソーム結合部位、転写ターミネーター、イントロン、5’及び3’非翻訳領域などは、コード領域の一部でない。2以上のコード領域は、単一ポリヌクレオチド構築物中、例えば単一ベクター、又は別々のポリヌクレオチド構築物中、例えば別々の(異なる)ベクターに存在できる。さらに、いずれのベクターも、単一コード領域を含有するか、又は2以上のコード領域を含んでよく、例えば本発明のベクターは、タンパク質切断により最終タンパク質に翻訳後又は翻訳と同時に分けられる1又は複数のポリペプチドをコードしてよい。さらに、本発明のベクター、ポリヌクレオチド又は核酸は、本発明の融合タンパク質(断片)又はそのバリアント若しくは誘導体をコードするポリヌクレオチドに融合しているか又は融合していない異種コード領域をコードしてよい。異種コード領域は、限定することなく、分泌シグナルペプチド又は異種機能的ドメインのような専門のエレメント又はモチーフを含む。作動可能な会合は、遺伝子生成物、例えばポリペプチドのコード領域が、1又は複数の調節配列と、遺伝子生成物の発現が調節配列の影響又はコントロールの下にあるように結合している場合である。2つのDNA断片(例えばポリペプチドコード領域とそれと会合するプロモーター)は、プロモーター機能の誘導が所望の遺伝子生成物をコードするmRNAの転写をもたらし、2つのDNA断片の間の連結の性質が遺伝子生成物の発現を駆動する発現調節配列の能力に干渉せず、転写されるDNA鋳型の能力に干渉しないならば、「作動可能に会合」している。よって、プロモーター領域は、ポリペプチドをコードする核酸と、プロモーターが核酸の転写をもたらすことができたならば、作動可能に会合している可能性がある。プロモーターは、所定の細胞においてのみDNAの実質的な転写を駆動できる細胞特異的プロモーターであってよい。プロモーター以外のその他の転写コントロールエレメント、例えばエンハンサー、オペレーター、リプレッサー及び転写終結シグナルは、細胞特異的転写を駆動するようにポリヌクレオチドと作動可能に会合できる。適切なプロモーター及びその他の転写コントロール領域は、本明細書に開示する。様々な転写コントロール領域が当業者に公知である。これらは、限定することなく、それらに限定されないが、サイトメガロウイルスからのプロモーター及びエンハンサーセグメント(例えばイントロンAと連携する最初期プロモーター)、サルウイルス40(例えば初期プロモーター)及びレトロウイルス(例えばラウス肉腫ウイルス)のような脊椎動物細胞において機能する転写コントロール領域を含む。その他の転写コントロール領域は、アクチン、熱ショックタンパク質、ウシ成長ホルモン及びウサギa−グロビンのような脊椎動物遺伝子に由来するもの、並びに真核生物細胞において遺伝子発現をコントロールできるその他の配列を含む。さらなる適切な転写コントロール領域は、組織特異的プロモーター及びエンハンサー並びに誘導性プロモーター(テトラサイクリンを誘導できるプロモーター(promoters inducible tetracyclins))を含む。同様に、様々な翻訳コントロールエレメントが当業者に公知である。これらは、それらに限定されないが、リボソーム結合部位、翻訳開始及び終結コドン、並びにウイルス系に由来するエレメント(特に配列内リボソーム進入部位又はIRES、CITE配列ともよばれる)を含む。発現カセットは、複製起源、及び/又はレトロウイルス末端反復配列(LTR)若しくはアデノ随伴ウイルス(AAV)末端逆位配列(ITR)のような染色体組み込みエレメントのようなその他の特長も含んでよい。
さらなる態様では、本発明は、例えば以下の治療方法のいずれかで用いるための本明細書に記載する融合タンパク質のいずれかを含む薬学的組成物を提供する。一実施態様では、薬学的組成物は、本明細書で提供する融合タンパク質のいずれかと薬学的に許容される担体とを含む。別の実施態様では、薬学的組成物は、本明細書で提供する融合タンパク質のいずれかと、例えば以下に記載するような少なくとも1つのさらなる治療剤とを含む。
本明細書で提供するいずれの融合タンパク質も、治療方法において用いてよい。
治療方法での使用のために、本発明の融合タンパク質は、医薬品製造管理基準に適合した方式で処方、用量決定及び投与される。この文脈において考慮する因子は、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個別の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤を送達する部位、投与方法、投与計画及び医療従事者に公知のその他の因子を含む。
本発明の融合タンパク質は、治療において1又は複数のその他の薬剤と組み合わせて投与してよい。例えば、本発明の融合タンパク質は、少なくとも1つのさらなる治療剤と同時投与してよい。用語「治療剤」は、治療を必要とする個体における症状又は疾患を治療するために投与される任意の薬剤を包含する。このようなさらなる治療剤は、治療される特定の適応症に適切な任意の活性成分、好ましくは互いに不利に影響しない相補的な活性を有するものを含んでよい。ある種の実施態様では、さらなる治療剤は、抗炎症剤である。
本発明の別の態様では、上記の障害の治療、防止及び/又は診断のために有用な材料を含有する製品が提供される。製品は、容器と、容器に貼付されたか又は付随する標識又は添付文書とを含む。適切な容器は、例えば、瓶、バイアル、注射器、IV溶液バッグなどを含む。容器は、ガラス又はプラスチックのような様々な材料から形成されてよい。容器は、それ自体又は状態を治療、防止及び/又は診断するために効果的な別の組成物と組み合わせた組成物を保持し、滅菌口を有してよい(例えば容器は、皮下注射針により穿刺可能な栓を有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってよい)。組成物中の少なくとも1つの活性薬剤は、本発明の融合タンパク質である。標識又は添付文書は、選択した状態を治療するために組成物を用いることを示す。さらに、製品は、(a)本発明の融合タンパク質を含む組成物を含有する第1の容器と、(b)さらなる治療剤を含む組成物を含有する第2容器とを含んでよい。本発明のこの実施態様の製品は、組成物を用いて特定の状態を治療できることを示す添付文書をさらに含んでよい。代わりに又はさらに、製品は、注射用静菌水(BWFI)、リン酸塩緩衝生理食塩水、リンゲル液及びブドウ糖液のような薬学的に許容される緩衝液を含む第2の(又は第3の)容器をさらに含んでよい。製品は、その他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針及び注射器を含む、商業的な及びユーザの視点から望ましいその他の材料をさらに含んでよい。
Sambrook等、Molecular cloning:A laboratory manual;Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、New York、1989に記載されるような標準的な方法を用いてDNAを操作した。分子生物学的試薬は、製造者の使用説明に従って用いた。DNA配列は、2本鎖配列決定により決定した。ヒト免疫グロブリン軽鎖及び重鎖のヌクレオチド配列についての一般的な情報は、Kabat,E.A.等、(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest、第5版、NIH Publication No 91−3242に示されている。
所望の遺伝子セグメントは、適当な鋳型を用いるPCRにより作り出したか、又はGeneart AG(Regensburg、Germany)にて合成オリゴヌクレオチド及びPCR生成物から自動化遺伝子合成により合成した。単数制限エンドヌクレアーゼ切断部位で挟まれた遺伝子セグメントを、標準的なクローニング/配列決定ベクターにクローニングした。プラスミドDNAを、形質転換細菌から精製し、UV分光法により濃度を決定した。サブクローニングした遺伝子断片のDNA配列は、DNA配列決定により確認した。遺伝子セグメントは、適切な制限部位を有するように設計して、それぞれの発現ベクターへのサブクローニングを可能にした。全ての構築物は、真核生物細胞における分泌のためのタンパク質を標的にするリーダーペプチド(MGWSCIILFLVATATGVHS)をコードする5’端DNA配列を有するように設計した。
重鎖及び軽鎖Vドメインの増幅DNA断片を、ヒトIgG1若しくはFab定常重鎖又はヒト定常軽鎖を含有するそれぞれのレシピエント哺乳動物発現ベクターのいずれかにインフレームで挿入した。重鎖及び軽鎖は、常に別々のプラスミド上にコードした。軽鎖をコードするプラスミドがIgGに基づくIL−10融合構築物及びFabに基づくIL−10融合構築物で同一であるが、Fabに基づく構築物についての重鎖をコードするプラスミドは、フォーマットに依存して、それぞれのIL−10部分とともに1又は2つのVH−CH1ドメインを含有する。Fab重鎖プラスミドが2つのVH−CH1ドメインを含む場合(単鎖IL−10 2量体又は工学的に操作された単量体IL−10が介在する直列Fab(Josephson等, J Biol Chem 275, 13552-7 (2000))、2つのVドメインは、それらのそれぞれについて異なる組み合わせの制限部位を用いて2ステップクローニング手順にて挿入されなければならなかった。これらの構築物のIL−10部分は、常に、それぞれFab又はIgG重鎖のC末端とサイトカインのN末端との間に(G4S)3 15マーリンカーを用いてこれらの抗体の重鎖とインフレームにクローニングした。IgG−IL−10フォーマット(図1A)だけは、IgG重鎖のC末端とサイトカインのN末端との間に(G4S)4 20マーリンカーを含む。IgG重鎖のC末端リジン残基は、連結子を付加する際に除去した。単鎖IL−10について、(G4S)4 20マーリンカーを、2つのIL−10鎖の間に挿入した。一方だけがIL−10に融合している2つの異なるIgG重鎖の場合、2つの重鎖プラスミドは、IgG CH3ドメイン中のノブ−イントゥ−ホール改変によりヘテロ2量体形成が促進されるように構築及びトランスフェクトされる必要があった。IL−10部分と接続された「ホール」重鎖は、CH3ドメイン中にY349C、T366S、L368A及びY407V変異を有し、融合されていない「ノブ」重鎖は、CH3ドメイン中にS354C及びT366W変異を有した(EU番号付け)。FcγR結合/エフェクター機能を廃止し、かつFcR同時活性化を防止するために、以下の変異をIgG重鎖のそれぞれのCH2ドメインに導入した:L234A、L235A及びP329G(EU番号付け)。抗体−IL−10融合構築物の発現は、MPSVプロモーターにより行い、転写は、CDSの下流にある合成ポリAシグナル配列により終結させた。発現カセットに加えて、各ベクターは、EBV−EBNA発現細胞株における自己複製のためのEBV oriP配列を含有した。
FAPを指向する抗原結合部分の作製、親和性成熟及び特徴決定についての詳細は、PCT国際公開第2012/020006号(これは、その全体が出典明示により本明細書に援用されている)に添付された実施例(特に実施例2−6(調製)及び7−13(特徴決定))で見出すことができる。そこに記載されるように、以下の実施例で用いる4G8及び4B9と称するものを含む、FAPを指向する様々な抗原結合ドメインをファージディスプレイにより作り出した。
3つの異なる種(ヒト、マウス及びカニクイザル)からのFAPに対する及びヒトIL−10R1に対する抗体−IL−10融合構築物の速度定数(kon及びkoff)及び親和性(KD)を、PBSTランニング緩衝液(10mMリン酸塩、150mM塩化ナトリウムpH7.4、0.005%Tween20)とともにProteOn XPR36(BioRad)装置を25℃にて用いて、表面プラズモン共鳴(SPR)により測定した。FAPに対する親和性を決定するために、標的タンパク質を、共有結合により固定化した抗H6抗体により、そのH6タグを介して捕捉した(図9A)。簡単に述べると、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(EDC)とN−ヒドロキシスクシンイミド(sNHS)との新しく調製した混合物を用いて全てのチャネルを5分間同時に活性化し、その後に、10mM酢酸ナトリウム緩衝液pH4.5中の15μg/ml抗ペンタHis IgG(Qiagen#34660、マウスモノクローナル抗体)を180秒間注入することにより、GLMチップの別々の垂直チャネルに30μl/分にて高レベルで(〜5,000RUまで)、抗ペンタHis IgGを固定化した。チャネルを、エタノールアミンを5分間注入することによりブロックした。異なる種からのH6タグ付加FAP(配列番号81、83及び85を参照されたい)を、30μl/分にて60秒間の垂直チャネルに沿うランニング緩衝液中の5μg/ml希釈物から捕捉して、〜250から600RUの間のリガンド密度を達成した。ワンショットカイネティックアッセイの構成(OSK)では、抗体−IL−10融合構築物を分析物として、水平チャネルに沿って、50から0.08nMまでの5倍系列希釈で、100μl/minにて注入した。会合段階は180秒間、解離段階は600秒間記録した。非常に遅いオフレートを示す相互作用の場合、オフレートの記録は、複合体の解離を観察するために1800秒まで延長した。しかし、いくつかの場合では、これらのオフレートのフィッティングはまだ可能でなかったので、KDの算出のために1×10−5 1/sの推定値を用いた。ランニング緩衝液(PBST)を第6のチャネルに沿って注入して、参照のための「列内」ブランクとした。会合速度(kon)及び解離速度(koff)は、単純な1対1ラングミュア結合モデル(ProteOnマネージャソフトウェアバージョン2.1)を用いて、会合及び解離センサーグラムを同時にフィッティングすることにより算出した。平衡解離定数(KD)は、koff/konの比として算出した。10mMグリシンpH1.5及び50mM NaOHを100μl/分にて30秒間、水平方向で2回パルスして、抗ペンタHis IgGを捕捉されたFAP及び結合した抗体−IL−10融合構築物から解離させることにより、再生を実行した。
表1.抗FAPクローン4G8に基づく抗体融合体についての速度定数及び平衡定数のまとめ。異なる種からのFAP及びヒトIL-10R1との結合。
表2.抗FAPクローン4B9に基づく抗体融合体についての速度定数及び平衡定数のまとめ。異なる種からのFAP及びヒトIL-10R1との結合。
IgG又はFabに基づくFAP標的化IL−10構築物の間の機能的特徴決定及びこれらの区別のために、これらの分子の能力を異なるin vitroアッセイで査定した。例えば、初代単球による炎症誘発性サイトカインのLPS誘発生成を抑制する有効性を測定した。この実験のために、200mlのヘパリン処理した末梢血(健常提供者から得た、Medical Services department、Roche Diagnostics GmbH、Penzberg、Germany)をフィコールハイパック密度勾配により分離し、その後、単球をネガティブ単離した(Miltenyi Biotec GmbH、Bergisch Gladbach、Germany、#130−091−153)。精製単球を、96ウェルF細胞培養プレート(Costar/Corning Life Sciences、Amsterdam、The Netherlands;#3596)に、培地(10%ヒト血清、2mM L−グルタミン[Gibco、#25030]及びPen/Strepを補ったRPMI1640[Gibco/Invitrogen、Darmstadt、Germany、cat.no.#10509−24])中で5×104細胞/ウェルにて播種した。
表3.単球(ドナー1)によるサイトカイン生成の抑制についての4G8-IgG-IL-10及び4G8-Fab-IL-10のEC50値。
表4.単球(ドナー2)によるサイトカイン生成の抑制についての4G8-IgG-IL-10及び4G8-Fab-IL-10のEC50値。
表5.単球(ドナー3)によるサイトカイン生成の抑制についての4G8-IgG-IL-10及び4G8-Fab-IL-10のEC50値。
表6.単球(ドナー4)によるIL-6生成の抑制についての4G8-IgG-IL-10及び4G8-Fab-IL-10のEC50値。
表7.単球(ドナー5)によるIL-6生成の抑制についての4G8-IgG-IL-10及びヒト野生型IL-10(溶液)のEC50値。
表8.単球(ドナー5)によるIL-6生成の抑制についての、異なる濃度の被覆FAP上に固定化された4G8-IgG-IL-10及び4G8-Fab-IL-10のEC50値。
表9.単球(ドナー7)によるIL-6生成の抑制についての4G8及び4B9に基づくIgG-IL-10及びFab-IL-10のEC50値。
表10.単球(ドナー1)によるサイトカイン生成の抑制についての4G8 IgG-IL-10、4G8 Fab-IL-10、4G8 Fab-IL-10M1-Fab及び4G8 IgG-IL-10M1融合タンパク質のEC50値。
表11.単球(ドナー2)によるサイトカイン生成の抑制についての4G8 IgG-IL-10、4G8 Fab-IL-10、4G8 Fab-IL-10M1-Fab及び4G8 IgG-IL-10M1融合タンパク質のEC50値。
表12.単球(ドナー3)によるサイトカイン生成の抑制についての4G8 IgG-IL-10、4G8 Fab-IL-10、4G8 Fab-IL-10M1-Fab及び4G8 IgG-IL-10M1融合タンパク質のEC50値。
表13.単球によるサイトカイン生成の抑制についての4G8 Fab-IL-10、4G8 Fab-scIL-10-Fab及び4G8 Fab-IL-10M1-Fab融合タンパク質のEC50値。
表14.単球によるIL-6生成の抑制についての4G8 Fab-IL-10、4G8 Fab-scIL-10-Fab及び4G8 Fab-IL-10M1-Fab融合タンパク質のEC50値。
表15.単球によるIL-1β生成の抑制についての4G8 Fab-IL-10、4G8 Fab-scIL-10-Fab及び4G8 Fab-IL-10M1-Fab融合タンパク質のEC50値。
表16.単球によるG-CSF生成の抑制についての4G8 Fab-IL-10、4G8 Fab-scIL-10-Fab及び4G8 Fab-IL-10M1-Fab融合タンパク質のEC50値。
表17.単球によるTNFα生成の抑制についての4G8 Fab-IL-10、4G8 Fab-scIL-10-Fab及び4G8 Fab-IL-10M1-Fab融合タンパク質のEC50値。
表18.単球によるIL-6生成の抑制についての4B9 IgG-IL-10、4G8 IgG-IL-10及び4G8 IgG-(IL-10M1)2融合タンパク質のEC50値。
IgG及びFabに基づくFAP標的化IL−10構築物間の機能的特徴決定及びそれらの区別のために、単球でのIFNγ誘発MHC−II発現を抑制する能力を査定した。サイトカイン抑制アッセイと同様に、この実験は、溶液中にあるか(実験的構成(a);上を参照されたい)又は細胞培養プレートを被覆するFAPとの結合により固定化された(実験的構成(b);上を参照されたい)構築物を用いて実行した。原則として、単球を上記のようにして単離及び培養したが、250U/ml IFNγ(BD、#554616)で24時間刺激した。刺激の前に、細胞を、組換え野生型(wt)IL−10又は異なる抗体−IL−10融合構築物で任意選択的に処理した。インキュベーションの後に、細胞を、Accutase処理(PAA、#L11−007)により剥がし、3%ヒト血清(Sigma、#4522)を含有するPBS中の抗HLA−DR抗体(BD、#559866)で染色して、いずれの非特異的FcγR結合も回避し、その後、最終段階のFACS分析に供した。
表19.初代単球上でのIFNγ誘発MHC-II発現の下方制御についての4B9 IgG-IL-10及び4B9 Fab-IL-10のEC50値。
IL−10Rシグナル伝達はSTAT3のリン酸化を導くので、いくつかの標的化IL−10構築物及びフォーマットを、新しく単離した血液単球を用いるpSTAT3アッセイにおいて機能的に評価した(Finbloom及びWinestock, J. Immunol. 1995; Moore等, Annu. Rev. Immunol. 2001; Mosser及びZhang, Immunological Reviews 2008)。簡単に述べると、CD14+単球を、上記のような健常ドナーのフィコール単離PBMCから手を付けずに分けた。典型的に、3−10×105細胞を、FACSチューブ中の300μlの培地(RPMI1640/10%FCS/L−グルタミン/pen/strep)中に移し、0−200/500nMのwtヒトIL−10又は示した抗体−IL−10融合タンパク質とともに、通常、37℃、5%CO2にて30分間インキュベートした。次いで、チューブあたり300μlの予め温めたFix緩衝液I(BD Biosciences、#557870)を加え、ボルテックスし、37℃にて10分間インキュベートした後に、細胞を2ml PBS/2%FCSで1回洗浄し、250×gにて10分間遠心分離した。その後、チューブあたり300μlの氷冷Perm緩衝液III(BD Biosciences、#558050)を細胞透過処理のために加え、氷上で30分間インキュベートした後に、細胞を上記のようにして再び洗浄した。最後に、細胞を100μl抗体希釈液(抗Stat−3.A647;BD Biosciences、#557815)中に再懸濁し、4℃にて30分間インキュベートした後に、細胞を洗浄し、FACS分析のために処理した。
表20.単離初代単球でのIL-10誘発STAT3リン酸化についての4G8に基づく抗体-IL-10融合タンパク質のEC50値。
表21.単離初代単球でのIL-10誘発STAT3リン酸化についての4B9に基づく抗体-IL-10融合タンパク質のEC50値。
FAP標的化In−111標識4B9 IgG−IL−10、4G8 IgG−IL−10及び非標的化DP47GS IgG−IL10の組織体内分布を、マウスあたり50μgにて、予め決定した関節炎スコアが>3に達する(1回目の免疫化の28日後)コラーゲン誘発関節炎を有するDBA/1Jマウスにおいて決定した。体内分布は、群あたり5匹のマウスに放射性標識コンジュゲートをi.v.注射した72時間後に行った。
表22.抗体構築物の取り込み(%注射用量/グラム組織)。
表23.抗体構築物の取り込み(%注射用量/グラム組織)。
<本発明の更なる実施態様>
[実施態様1]
IgGクラス抗体とIL−10分子との融合タンパク質であって、2つの同一の重鎖ポリペプチドと2つの同一の軽鎖ポリペプチドとを含む融合タンパク質。
[実施態様2]
前記重鎖ポリペプチドのそれぞれが、IgGクラス抗体重鎖とIL−10単量体とを含む、実施態様1に記載の融合タンパク質。
[実施態様3]
前記IL−10単量体が、そのN末端にて前記IgGクラス抗体重鎖のC末端に融合し、任意選択的にペプチドリンカーを介して融合している、実施態様2に記載の融合タンパク質。
[実施態様4]
前記重鎖ポリペプチドがそれぞれ、IgGクラス抗体重鎖と、IL−10単量体と、任意選択的にペプチドリンカーとから本質的になる、実施態様1から3の何れか一に記載の融合タンパク質。
[実施態様5]
前記IL−10単量体が、天然IL−10単量体、特に天然ヒトIL−10単量体である、実施態様2から4の何れか一に記載の融合タンパク質。
[実施態様6]
前記IL−10単量体が、配列番号1のポリペプチド配列を含む、実施態様2から5の何れか一に記載の融合タンパク質。
[実施態様7]
前記重鎖ポリペプチドに含まれる前記IL−10単量体が、機能的ホモ2量体IL−10分子を形成する、実施態様2から5の何れか一に記載の融合タンパク質。
[実施態様8]
前記IL−10単量体が、改変IL−10単量体、特に改変ヒトIL−10単量体である、実施態様2から4の何れか一に記載の融合タンパク質。
[実施態様9]
前記改変IL−10単量体が、pH7.0、37℃にて単量体形態で安定である、実施態様8に記載の融合タンパク質。
[実施態様10]
前記IL−10単量体が、配列番号5のポリペプチド配列を含む、実施態様2から4、8及び9の何れか一に記載の融合タンパク質。
[実施態様11]
前記重鎖ポリペプチドに含まれる前記IL−10単量体が、互いにホモ2量体を形成しない、実施態様2から4及び8から10の何れか一に記載の融合タンパク質。
[実施態様12]
前記IgGクラス抗体が、改変を有さない対応するIgGクラス抗体と比較して、Fc受容体との抗体の結合親和性を低減する改変を含む、実施態様1から11の何れか一に記載の融合タンパク質。
[実施態様13]
前記Fc受容体が、Fcγ受容体、特にヒトFcγ受容体である、実施態様12に記載の融合タンパク質。
[実施態様14]
前記Fc受容体が、活性化Fc受容体である、実施態様12又は13に記載の融合タンパク質。
[実施態様15]
前記Fc受容体が、FcγRIIIa(CD16a)、FcγRI(CD64)、FcγRIIa(CD32)及びFcαRI(CD89)からなる群から選択される、実施態様12から14の何れか一に記載の融合タンパク質。
[実施態様16]
前記Fc受容体が、FcγIIIa、特にヒトFcγIIIaである、実施態様12から15の何れか一に記載の融合タンパク質。
[実施態様17]
前記IgGクラス抗体が、抗体重鎖の329位(EU番号付け)にアミノ酸置換を含む、実施態様12から16の何れか一に記載の融合タンパク質。
[実施態様18]
前記アミノ酸置換が、P329Gである、実施態様17に記載の融合タンパク質。
[実施態様19]
前記IgGクラス抗体が、抗体重鎖の234位及び235位(EU番号付け)にアミノ酸置換を含む、実施態様12から18の何れか一に記載の融合タンパク質。
[実施態様20]
前記アミノ酸置換が、L234A及びL235A(LALA)である、実施態様19に記載の融合タンパク質。
[実施態様21]
前記IgGクラス抗体が、抗体重鎖中にアミノ酸置換L234A、L235A及びP329G(EU番号付け)を含む、実施態様12から20の何れか一に記載の融合タンパク質。
[実施態様22]
前記IgGクラス抗体が、IgG1サブクラス抗体である、実施態様1から21の何れか一に記載の融合タンパク質。
[実施態様23]
前記IgGクラス抗体が、全長抗体である、実施態様1から22の何れか一に記載の融合タンパク質。
[実施態様24]
前記IgGクラス抗体が、ヒト抗体である、実施態様1から23の何れか一に記載の融合タンパク質。
[実施態様25]
前記IgGクラス抗体が、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)と特異的に結合できる、実施態様1から24の何れか一に記載の融合タンパク質。
[実施態様26]
融合タンパク質が、FAPと、表面プラズモン共鳴(SPR)により25℃にて測定した場合に、1nMより小さく、特に100pMより小さい親和性定数(KD)で結合できる、実施態様25に記載の融合タンパク質。
[実施態様27]
前記FAPが、ヒト、マウス及び/又はカニクイザルFAPである、実施態様25又は26に記載の融合タンパク質。
[実施態様28]
前記IgGクラス抗体が、配列番号37の重鎖CDR(HCDR)1と、配列番号41のHCDR2と、配列番号49のHCDR3と、配列番号53の軽鎖CDR(LCDR)1と、配列番号57のLCDR2と、配列番号61のLCDR3とを含む、実施態様25から27の何れか一に記載の融合タンパク質。
[実施態様29]
前記IgGクラス抗体が、配列番号63の重鎖可変領域(VH)と、配列番号65の軽鎖可変領域(VL)とを含む、実施態様28に記載の融合タンパク質。
[実施態様30]
前記IgGクラス抗体が、配列番号37のHCDR1と、配列番号43のHCDR2と、配列番号47のHCDR3と、配列番号51のLCDR1と、配列番号55のLCDR2と、配列番号59のLCDR3とを含む、実施態様25から27の何れか一に記載の融合タンパク質。
[実施態様31]
前記IgGクラス抗体が、配列番号67のVHと、配列番号69のVLとを含む、実施態様30に記載の融合タンパク質。
[実施態様32]
融合タンパク質が、IL−10受容体−1(IL−10R1)と、SPRにより25℃にて測定した場合に、1nMより小さく、特に100pMより小さい親和性定数(KD)で結合できる、実施態様1から31の何れか一に記載の融合タンパク質。
[実施態様33]
前記IL−10R1が、ヒトIL−10R1である、実施態様32に記載の融合タンパク質。
[実施態様34]
IL−10R1との結合についての前記親和性定数(KD)が、SPRにより25℃にて測定した場合に、FAPとの結合についての前記親和性定数(KD)とほぼ等しいか又はそれより大きい、実施態様26に従属する場合の実施態様32に記載の融合タンパク質。
[実施態様35]
実施態様1から34の何れか一に記載の融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド。
[実施態様36]
実施態様35に記載のポリヌクレオチドを含むベクター、特に発現ベクター。
[実施態様37]
実施態様35に記載のポリヌクレオチド又は実施態様36に記載のベクターを含む宿主細胞。
[実施態様38]
実施態様1から34の何れか一に記載の融合タンパク質を生成する方法であって、(i)実施態様37に記載の宿主細胞を、融合タンパク質の発現に適切な条件下で培養する工程と、(ii)融合タンパク質を回収する工程とを含む方法。
[実施態様39]
実施態様38に記載の方法により生成される、IgGクラス抗体とIL−10分子との融合タンパク質。
[実施態様40]
実施態様1から34及び39の何れか一に記載の融合タンパク質と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
[実施態様41]
医薬として用いるための、実施態様1から34及び39の何れか一に記載の融合タンパク質又は実施態様40に記載の薬学的組成物。
[実施態様42]
炎症性疾患の治療又は予防に用いるための、実施態様1から34及び39の何れか一に記載の融合タンパク質又は実施態様40に記載の薬学的組成物。
[実施態様43]
前記炎症性疾患が、炎症性腸疾患又は関節リウマチである、実施態様42に記載の融合タンパク質又は薬学的組成物。
[実施態様44]
治療を必要とする個体における疾患の治療用の医薬の製造のための、実施態様1から34及び39の何れか一に記載の融合タンパク質の使用。
[実施態様45]
前記疾患が、炎症性疾患である、実施態様44に記載の使用。
[実施態様46]
前記炎症性疾患が、炎症性腸疾患又は関節リウマチである、実施態様45に記載の使用。
[実施態様47]
前記個体が、哺乳動物、特にヒトである、実施態様44から46の何れか一に記載の使用。
[実施態様48]
個体における疾患を治療する方法であって、薬学的に許容される形態の実施態様1から34及び39の何れか一に記載の融合タンパク質を含む、治療有効量の組成物を前記個体に投与することを含む方法。
[実施態様49]
前記疾患が、炎症性疾患である、実施態様48に記載の方法。
[実施態様50]
前記炎症性疾患が、炎症性腸疾患又は関節リウマチである、実施態様49に記載の方法。
[実施態様51]
前記個体が、哺乳動物、特にヒトである、実施態様48から50の何れか一に記載の方法。
[実施態様52]
本明細書で上に記載するとおりの発明。
Claims (38)
- IgGクラス抗体とIL−10分子との融合タンパク質であって、2つの同一の重鎖ポリペプチドと2つの同一の軽鎖ポリペプチドとを含み、
前記重鎖ポリペプチドの各々がIgGクラス抗体重鎖及びIL−10単量体を含み、
前記IgGクラス抗体が配列番号37の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号41のHCDR2、配列番号49のHCDR3、配列番号53の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号57のLCDR2、及び配列番号61のLCDR3、又は配列番号37のHCDR1、配列番号43のHCDR2、配列番号47のHCDR3、配列番号51のLCDR1、配列番号55のLCDR2、及び配列番号59のLCDR3を含む、融合タンパク質。 - IL−10単量体が、そのN末端にて前記IgGクラス抗体重鎖のC末端に融合し、任意選択的にペプチドリンカーを介して融合している、請求項1に記載の融合タンパク質。
- 前記重鎖ポリペプチドがそれぞれ、IgGクラス抗体重鎖と、IL−10単量体と、任意選択的にペプチドリンカーとから本質的になる、請求項1又は2に記載の融合タンパク質。
- 前記IL−10単量体が、天然IL−10単量体、特に天然ヒトIL−10単量体である、請求項1から3の何れか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記IL−10単量体が、配列番号1のポリペプチド配列を含む、請求項1から4の何れか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記重鎖ポリペプチドに含まれる前記IL−10単量体が、機能的ホモ2量体IL−10分子を形成する、請求項1から4の何れか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記IL−10単量体が、改変IL−10単量体、特に改変ヒトIL−10単量体である、請求項1から3の何れか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記IL−10単量体が、配列番号5のポリペプチド配列を含む、請求項1から3の何れか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記重鎖ポリペプチドに含まれる前記IL−10単量体が、互いにホモ2量体を形成しない、請求項1から3、及び7から8の何れか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記IgGクラス抗体が、改変を有さない対応するIgGクラス抗体と比較して、Fc受容体との抗体の結合親和性を低減する改変を含む、請求項1から9の何れか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記IgGクラス抗体が、抗体重鎖の329位(EU番号付け)にアミノ酸置換を含む、請求項10に記載の融合タンパク質。
- 前記アミノ酸置換が、P329Gである、請求項10に記載の融合タンパク質。
- 前記IgGクラス抗体が、抗体重鎖中にアミノ酸置換L234A、L235A及びP329G(EU番号付け)を含む、請求項10に記載の融合タンパク質。
- 前記IgGクラス抗体が、IgG1サブクラス抗体、及び/又は全長抗体である、請求項1から13の何れか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記IgGクラス抗体が、ヒト抗体である、請求項1から14の何れか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記IgGクラス抗体が、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)と特異的に結合できる、請求項1から15の何れか一項に記載の融合タンパク質。
- 融合タンパク質が、FAPと、表面プラズモン共鳴(SPR)により25℃にて測定した場合に、1nMより小さく、特に100pMより小さい親和性定数(KD)で結合できる、請求項16に記載の融合タンパク質。
- 前記IgGクラス抗体が、配列番号63の重鎖可変領域(VH)と、配列番号65の軽鎖可変領域(VL)とを含む、請求項1から17の何れか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記IgGクラス抗体が、配列番号67のVHと、配列番号69のVLとを含む、請求項1から17の何れか一項に記載の融合タンパク質。
- 融合タンパク質が、IL−10受容体−1(IL−10R1)と、SPRにより25℃にて測定した場合に、1nMより小さく、特に100pMより小さい親和性定数(KD)で結合できる、請求項1から19の何れか一項に記載の融合タンパク質。
- IL−10R1との結合についての前記親和性定数(KD)が、SPRにより25℃にて測定した場合に、FAPとの結合についての前記親和性定数(KD)とほぼ等しいか又はそれより大きい、請求項17に従属する場合の請求項20に記載の融合タンパク質。
- 請求項1から21の何れか一項に記載の融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項22に記載のポリヌクレオチドを含むベクター、特に発現ベクター。
- 請求項22に記載のポリヌクレオチド又は請求項23に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1から21の何れか一項に記載の融合タンパク質を生成する方法であって、(i)請求項24に記載の宿主細胞を、融合タンパク質の発現に適切な条件下で培養する工程と、(ii)融合タンパク質を回収する工程とを含む方法。
- 請求項25に記載の方法により生成される、IgGクラス抗体とIL−10分子との融合タンパク質。
- 請求項1から21及び26の何れか一項に記載の融合タンパク質と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
- 医薬として用いるための、請求項1から21及び26の何れか一項に記載の融合タンパク質又は請求項27に記載の薬学的組成物。
- 炎症性疾患の治療又は予防に用いるための、請求項1から21及び26の何れか一項に記載の融合タンパク質又は請求項27に記載の薬学的組成物。
- 前記炎症性疾患が、炎症性腸疾患又は関節リウマチである、請求項29に記載の融合タンパク質又は薬学的組成物。
- 治療を必要とする個体における疾患の治療用の医薬の製造のための、請求項1から21及び26の何れか一項に記載の融合タンパク質の使用。
- 前記疾患が、炎症性疾患である、請求項31に記載の使用。
- 前記炎症性疾患が、炎症性腸疾患又は関節リウマチである、請求項32に記載の使用。
- 前記個体が、ヒトである、請求項31から33の何れか一項に記載の使用。
- 薬学的に許容される形態の請求項1から21及び26の何れか一項に記載の融合タンパク質を含む、個体における疾患を治療するための医薬。
- 前記疾患が、炎症性疾患である、請求項35に記載の医薬。
- 前記炎症性疾患が、炎症性腸疾患又は関節リウマチである、請求項36に記載の医薬。
- 前記個体が、ヒトである、請求項35から37の何れか一項に記載の医薬。
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