JP6945288B2 - シノリン含水結晶並びにその組成物、製法及び用途 - Google Patents
シノリン含水結晶並びにその組成物、製法及び用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6945288B2 JP6945288B2 JP2016192019A JP2016192019A JP6945288B2 JP 6945288 B2 JP6945288 B2 JP 6945288B2 JP 2016192019 A JP2016192019 A JP 2016192019A JP 2016192019 A JP2016192019 A JP 2016192019A JP 6945288 B2 JP6945288 B2 JP 6945288B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sinoline
- crystal
- hydrous
- crystals
- synolin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 187
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 23
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 11
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- -1 carboxymethylamino Chemical group 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 2
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 239000006097 ultraviolet radiation absorber Substances 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- 101000894524 Bos taurus Transforming growth factor-beta-induced protein ig-h3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101000798717 Homo sapiens Transmembrane 9 superfamily member 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000191936 Micrococcus sp. Species 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000315804 Streptomyces avermitilis MA-4680 = NBRC 14893 Species 0.000 description 1
- 241000130764 Tinea Species 0.000 description 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 1
- 102100032463 Transmembrane 9 superfamily member 1 Human genes 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001166 anti-perspirative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003213 antiperspirant Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 239000003241 dermatological agent Substances 0.000 description 1
- 229940000033 dermatological agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000037308 hair color Effects 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000886 photobiology Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007761 roller coating Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- CSABAZBYIWDIDE-UHFFFAOYSA-N sulfino hydrogen sulfite Chemical class OS(=O)OS(O)=O CSABAZBYIWDIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、シノリン含水結晶及びシノリン含水結晶含有組成物並びにそれらの製造方法及び用途に関する。
シノリンは、化学名がＮ−［３−（カルボキシメチルアミノ）−５−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−２−シクロヘキセン−１−イリデン］−Ｌ−セリンである式：
で表わされるマイコスポリン様アミノ酸の１種である。シノリンは、海藻、海産動物、微細藻、カビ類などが生産する天然の紫外線吸収物質であり、波長３３４ｎｍ付近に強い吸収帯を有することが知られている。
特許文献１には、ミクロコッカス ｓｐ． ＡＫ３３４株の菌体から８０％メタノールを用いて抽出した抽出物を精製することにより得た白色の紫外線吸収物質のシノリンが開示されている。ここでのシノリン精製の最終工程は０．０５％酢酸水溶液を溶媒として用いた逆相ＨＰＬＣであるが、粉末化の工程については記載がなく、生成物としては「白色の紫外線吸収物質」と記載されているのみである。
これまで、シノリンの結晶としては、水性メタノール溶液から晶析して得られる無水結晶が知られており、広く用いられてきた。例えば非特許文献１〜４には、シノリン含有シラップ（シノリン高濃度溶液）をメタノール中で結晶化して得られた結晶が開示されており、当該結晶の融点（分解点）が１５２〜１５４℃ないし１５４〜１５６℃であることが開示されている。結晶の分解温度（融点）からこれらの結晶はシノリンの無水結晶であると同定できる。しかしながら、これらの無水結晶は、高湿下で容易に吸湿して固結するため、その保存安定性に問題があった。
Botanica Marina, Vol.XXIII, pp.65-68 (1980)
北海道教育大学紀要, Vol.30, No.2, pp.271-278 (1980)
北海道教育大学紀要, Vol.38, No.1, pp.11-15 (1987)
Photomedicine Photobiology, Vol.24, pp.39-42 (2002)
本発明が解決しようとする課題は、高湿下でも吸湿し難く、保存安定性の高いシノリンの結晶を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決すべくシノリンの結晶化条件を種々検討する中で、特定の晶析条件下、シノリンをその水溶液から晶析することにより、シノリンの２分子あたり約４分子の水分子を含有する結晶単位で、その結晶水の位置が結晶単位の中でゆらぎを有する特殊なシノリン含水結晶が得られることを見出し、意外にも当該含水結晶が高湿下においても吸湿し難く、保存安定性に優れることを確認し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、シノリン含水結晶及びシノリン含水結晶含有組成物並びにそれらの製造方法及び用途を提供する。
すなわち、本発明は、シノリン含水結晶及びシノリン含水結晶含有組成物並びにそれらの製造方法及び用途を提供する。
本明細書におけるシノリン含水結晶は、高湿下でも吸湿し難く、保存安定性が高い。シノリン含水結晶はまた、その結晶単位中に水分子を含有した結晶構造を有することにより、吸湿性の高いシノリン無水結晶に比べて、吸湿しにくいという有利な効果を奏し得る。そのため、本明細書におけるシノリン含水結晶又はシノリン含水結晶含有組成物は、良好かつ安定な紫外線吸収効果を有する化粧品素材、医薬部外品素材、又は医薬品素材として利用することができる。
本発明は、以下に例示する態様を含む。
項１．Ｘ線源としてＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ）６．８°±０．２°、７．９°±０．２°、１１．８°±０．２°及び１５．８°±０．２°に回折ピークを示し、結晶水を含有することを特徴とするシノリン含水結晶。
項１．Ｘ線源としてＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ）６．８°±０．２°、７．９°±０．２°、１１．８°±０．２°及び１５．８°±０．２°に回折ピークを示し、結晶水を含有することを特徴とするシノリン含水結晶。
項２．さらに回折角（２θ）１３．７°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．７°±０．２°、２０．６°±０．２°、２２．８°±０．２°、２３．８°±０．２°、２６．４°±０．２°、２７．６°±０．２°、４０．３°±０．２°及び４８．７°±０．２°から選択される少なくとも１つの回折角に回折ピークを示す、項１記載のシノリン含水結晶。
項３．結晶が三斜晶であることを特徴とする項１又は２記載のシノリン含水結晶。
項４．結晶の空間群がＰ１であり、その格子定数がａ＝５．４±０．２Å、ｂ＝１１．７±０．２Å、ｃ＝１３．６±０．２Å、α＝１０５．７±０．２°、β＝９９．３±０．２°、γ＝９４．３±０．２°であることを特徴とする項１乃至３のいずれかに記載のシノリン含水結晶。
項５．融点が１１７±０．５℃以上１２５±０．５℃以下であることを特徴とする項１乃至４のいずれかに記載のシノリン含水結晶。
項６．結晶水を７質量％以上１０質量％以下含むことを特徴とする項１乃至５のいずれかに記載のシノリン含水結晶。
項７．項１乃至６のいずれかに記載のシノリン含水結晶を含むことを特徴とするシノリン含水結晶含有組成物。
項８．シノリン純度が９０％以上のシノリンの水溶液を調製する工程、前記水溶液に有機溶媒を添加することなく、前記水溶液からシノリンを晶析する工程、及び、得られた結晶を回収する工程を含むことを特徴とする項１乃至６のいずれかに記載のシノリン含水結晶の製造方法。
項９．項１乃至６のいずれかに記載のシノリン含水結晶を種晶として用いることにより、シノリン溶液からシノリン含水結晶を晶出させ、これを採取することを特徴とする、シノリン含水結晶の製造方法。
項１０．項１乃至６のいずれかに記載のシノリン含水結晶又は項７記載のシノリン含水結晶含有組成物を含有する化粧品素材、医薬部外品素材、又は医薬品素材。
本明細書におけるシノリン含水結晶は、Ｘ線源としてＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ）６．８°±０．２°、７．９°±０．２°、１１．８°±０．２°及び１５．８°±０．２°に回折ピークを示しうる。これらの回折ピークは、シノリン無水結晶の粉末Ｘ線回折図では認められないため、シノリン含水結晶はシノリン無水結晶と異なる。シノリン含水結晶は、さらに回折角（２θ）１３．７°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．７°±０．２°、２０．６°±０．２°、２２．８°±０．２°、２３．８°±０．２°、２６．４°±０．２°、２７．６°±０．２°、４０．３°±０．２°及び４８．７°±０．２°から選択される少なくとも１つの回折角に回折ピークを示し得る。
本明細書におけるシノリン含水結晶は、結晶水を含有する結晶である。シノリン含水結晶は、好ましくはシノリン二含水結晶であり得る。本明細書におけるシノリン含水結晶はまた、結晶水を７質量％以上１０質量％以下含み得る。
本明細書における結晶水とは、結晶中に一定の化合比（モル比）で含まれている水であって、結晶内で一定の位置をしめ、結晶格子の安定化に寄与している当該結晶の構成要素を指す。結晶水は、好ましくは結晶格子の空所を満たすために一定の割合で存在する格子水であってもよい。結晶水は、好ましくはシノリンの２分子あたり約４分子の水であり得、その結晶水の位置が結晶単位の中で一定の「ゆらぎ」を有していてもよい。
本明細書における結晶水とは、結晶中に一定の化合比（モル比）で含まれている水であって、結晶内で一定の位置をしめ、結晶格子の安定化に寄与している当該結晶の構成要素を指す。結晶水は、好ましくは結晶格子の空所を満たすために一定の割合で存在する格子水であってもよい。結晶水は、好ましくはシノリンの２分子あたり約４分子の水であり得、その結晶水の位置が結晶単位の中で一定の「ゆらぎ」を有していてもよい。
本明細書におけるシノリン含水結晶の結晶は、好ましくは三斜晶系であり得る。シノリン含水結晶の空間群は、好ましくはＰ１であり得、その格子定数は、例えばａ＝５．４±０．２Å、ｂ＝１１．７±０．２Å、ｃ＝１３．６±０．２Å、α＝１０５．７±０．２°、β＝９９．３±０．２°、γ＝９４．３±０．２°であり得る。
本明細書におけるシノリン含水結晶の融点は、１１７±０．５℃以上１２５±０．５℃以下の範囲であり得る。
本明細書におけるシノリン含水結晶は、例えば微生物等を用いた生物学的合成法又は有機合成等の化学的合成法によって得られたシノリンを特定条件下において晶析することにより製造することができる。シノリンの生物学的合成法としては、例えば国際公開第２０１５／１７４４２７号パンフレットに記載の方法等が挙げられる。シノリンの化学的合成法としては、例えば国際公開第２００２／０３９９７４号パンフレットに記載の方法等が挙げられる。これらの合成法に従って得られたシノリン溶液は、常法により精製を行い、シノリン純度を高めた後、晶析に供することができる。シノリン含水結晶の晶析は、例えばシノリンの飽和水溶液（例えばシノリン純度が９０％以上、好ましくは９５％以上のシノリン水溶液）を一定の温度（例えば室温）下で静置することにより行うことができる。斯くして得られた含水結晶は、メタノール溶液、エタノール溶液等の有機溶媒からの晶析で得られる従来のシノリン無水結晶とは結晶学的に異なる結晶である。
本明細書におけるシノリン含水結晶の製造方法は、特に制限されるものではないが、例えば以下の工程を含んでもよい：
（１）シノリン純度が９０％以上、好ましくは９５％以上のシノリンの水溶液（シノリン含有シラップ）を調製する工程、
（２）前記水溶液に有機溶媒を添加することなく、前記水溶液からシノリンを晶析する工程、及び
（３）得られた結晶を回収する工程。
シノリン含水結晶の製造方法は、さらに（２−１）工程（１）で得られたシノリン含有シラップを該シラップ当たりのシノリン含量が２５質量％以上、好ましくは３０質量％以上まで濃縮する工程を含んでもよい。シノリン含水結晶の製造方法はまた、さらに（２−２）工程（２−１）で得られた濃縮物を、一定の温度下、例えば室温下で静置する工程を含んでもよい。シノリン含水結晶の製造方法はまた、さらに（４）工程（３）で回収した結晶を自然乾燥する工程を含んでもよい。
（１）シノリン純度が９０％以上、好ましくは９５％以上のシノリンの水溶液（シノリン含有シラップ）を調製する工程、
（２）前記水溶液に有機溶媒を添加することなく、前記水溶液からシノリンを晶析する工程、及び
（３）得られた結晶を回収する工程。
シノリン含水結晶の製造方法は、さらに（２−１）工程（１）で得られたシノリン含有シラップを該シラップ当たりのシノリン含量が２５質量％以上、好ましくは３０質量％以上まで濃縮する工程を含んでもよい。シノリン含水結晶の製造方法はまた、さらに（２−２）工程（２−１）で得られた濃縮物を、一定の温度下、例えば室温下で静置する工程を含んでもよい。シノリン含水結晶の製造方法はまた、さらに（４）工程（３）で回収した結晶を自然乾燥する工程を含んでもよい。
本明細書におけるシノリン含水結晶は、後述する実施例の方法を少なくとも二回、好ましくは三回以上繰り返して得られたシノリン含水結晶を種晶として用いることにより、より効率良く製造し得る。シノリン溶液にシノリン含水結晶を種晶として添加することによりシノリン含水結晶を晶出させる場合には、当該シノリン溶液の溶媒は、シノリン含水結晶が得られる限り特に限定されるものではなく、例えば、水であってもよく、メタノール、エタノール、及びイソプロピルアルコール等の有機溶媒であってもよく、あるいはそれらを混合したものであってもよい。
本明細書におけるシノリン含水結晶はまた、適切な担体と適切な割合で混合してシノリン含水結晶含有組成物を構成し得る。
当該組成物に配合し得る担体としては、これらに限定されるものではないが、例えば二亜硫酸ナトリウム等の二亜硫酸塩等が挙げられる。
シノリン含水結晶含有組成物は、シノリン含水結晶と上記担体を重量比で１：２〜１：２０、好ましくは１：４〜１：６の割合で含み得る。
当該組成物に配合し得る担体としては、これらに限定されるものではないが、例えば二亜硫酸ナトリウム等の二亜硫酸塩等が挙げられる。
シノリン含水結晶含有組成物は、シノリン含水結晶と上記担体を重量比で１：２〜１：２０、好ましくは１：４〜１：６の割合で含み得る。
本明細書におけるシノリン含水結晶又はシノリン含水結晶含有組成物は、化粧品、医薬部外品または医薬品の素材として有用であり得る。
「化粧品」および「医薬部外品」の例としては、皮膚用、頭髪用、眼用、および爪用のものが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、化粧水、乳液、ジェル、美容液、クリーム、日焼け止めクリーム、日焼け止めスプレー、紫外線吸収剤、パック、マスク、ファンデーション、おしろい、マニキュア（例えばベースコート、カラーポリッシュおよびトップコートなど）、浴用剤、制汗剤、ビタミン剤、ボディローション、シャンプー、リンス、ヘアトリートメント、ヘアコンディショナー、ヘアカラー、整髪料、ヘアトニック、および育毛剤が挙げられるが、これらに限定されない。
「医薬品」の例としては、皮膚用、頭髪用、眼用、および爪用のものが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、急性皮膚反応を予防または治療するための医薬品、皮膚老化を予防または改善するための医薬品、皮膚癌を予防または治療するための医薬品、育毛のための医薬品、眼病を予防または治療するための医薬品、および白癬を予防または治療するための医薬品が挙げられるが、これに限定されない。
「化粧品」、「医薬部外品」、または「医薬品」の形態としては、液体、クリーム、ローション、ペースト、軟膏、エマルジョン（例えば水中油型エマルジョン、油中水型エマルジョン、多重エマルジョン、ミクロエマルジョン、ＰＥＴ−エマルジョン、ピッカリング・エマルジョン等）、ゲル（例えばヒドロゲル、アルコールゲル等）、懸濁液、フォーム、スプレー、錠剤、粉末、点眼剤、点鼻剤、眼軟膏、外皮用薬、塗布剤または貼付剤などの形態が挙げられるが、これらに限定されない。
「化粧品」、「医薬部外品」、または「医薬品」は、シノリン含水結晶又はシノリン含水結晶含有組成物に加え、これらに通常用いられる、保湿剤、界面活性剤、色素、香料、防腐剤、殺菌剤、および酸化防止剤などの、補助剤および添加剤を含んでもよい。
また、本明細書におけるシノリン含水結晶又はシノリン含水結晶含有組成物は、塗料組成物やその他のコーティング剤などの紫外線吸収用組成物の活性成分としても有用である。塗料組成物やその他のコーティング剤は、スプレー法、ディッピング法、ローラーコート法、フローコーター法、流し塗り法などの当業者に公知の方法を用いて、基材（例えば金属、プラスチック、木材、セラミック、ガラス、繊維、紙等）に塗布またはコーティングされる。かかる紫外線吸収用組成物は、工業用途および医療機器等に適用することができる。例えば、かかる紫外線吸収用組成物を、コンタクトレンズおよび眼鏡レンズに適用してもよい。
「化粧品」および「医薬部外品」の例としては、皮膚用、頭髪用、眼用、および爪用のものが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、化粧水、乳液、ジェル、美容液、クリーム、日焼け止めクリーム、日焼け止めスプレー、紫外線吸収剤、パック、マスク、ファンデーション、おしろい、マニキュア（例えばベースコート、カラーポリッシュおよびトップコートなど）、浴用剤、制汗剤、ビタミン剤、ボディローション、シャンプー、リンス、ヘアトリートメント、ヘアコンディショナー、ヘアカラー、整髪料、ヘアトニック、および育毛剤が挙げられるが、これらに限定されない。
「医薬品」の例としては、皮膚用、頭髪用、眼用、および爪用のものが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、急性皮膚反応を予防または治療するための医薬品、皮膚老化を予防または改善するための医薬品、皮膚癌を予防または治療するための医薬品、育毛のための医薬品、眼病を予防または治療するための医薬品、および白癬を予防または治療するための医薬品が挙げられるが、これに限定されない。
「化粧品」、「医薬部外品」、または「医薬品」の形態としては、液体、クリーム、ローション、ペースト、軟膏、エマルジョン（例えば水中油型エマルジョン、油中水型エマルジョン、多重エマルジョン、ミクロエマルジョン、ＰＥＴ−エマルジョン、ピッカリング・エマルジョン等）、ゲル（例えばヒドロゲル、アルコールゲル等）、懸濁液、フォーム、スプレー、錠剤、粉末、点眼剤、点鼻剤、眼軟膏、外皮用薬、塗布剤または貼付剤などの形態が挙げられるが、これらに限定されない。
「化粧品」、「医薬部外品」、または「医薬品」は、シノリン含水結晶又はシノリン含水結晶含有組成物に加え、これらに通常用いられる、保湿剤、界面活性剤、色素、香料、防腐剤、殺菌剤、および酸化防止剤などの、補助剤および添加剤を含んでもよい。
また、本明細書におけるシノリン含水結晶又はシノリン含水結晶含有組成物は、塗料組成物やその他のコーティング剤などの紫外線吸収用組成物の活性成分としても有用である。塗料組成物やその他のコーティング剤は、スプレー法、ディッピング法、ローラーコート法、フローコーター法、流し塗り法などの当業者に公知の方法を用いて、基材（例えば金属、プラスチック、木材、セラミック、ガラス、繊維、紙等）に塗布またはコーティングされる。かかる紫外線吸収用組成物は、工業用途および医療機器等に適用することができる。例えば、かかる紫外線吸収用組成物を、コンタクトレンズおよび眼鏡レンズに適用してもよい。
以下に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
＜実施例１：シノリンの調製と精製＞
シノリンの調製は、国際公開第２０１５／１７４４２７号パンフレットの実施例１記載の方法に従って行った。すなわち、ストレプトマイセス・エバメチルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉｓ） ＭＡ−４６８０株（ＮＩＴＥ寄託番号：ＮＢＲＣ １４８９３）に、４種のマイコスポリン様アミノ酸生合成酵素遺伝子を従来公知の方法により相同組換えにより導入し、シノリンを生産する微生物を調製した。得られた微生物を２０ｍＬのＡＶＭ培地にて、２８℃で４８時間振盪培養し、前培養液とした。次いで、前培養液を３基のジャーファーメンター（容量１０Ｌ）に入れた各６ＬのＴＳＢｔ培地にそれぞれ６ｍＬ添加し、２８℃で２週間通気撹拌培養した。培養終了後、得られた培養液をろ過することにより除菌し、１４．４Ｌの培養上清を得た。得られた培養上清のシノリン濃度は２．０ｇ／Ｌであった。培養上清にアセトン３３Ｌを加えて生じた沈殿をろ別した後、ろ液を約１．４Ｌになるまで減圧濃縮した。陽イオン交換樹脂ＰＫ２１８（三菱化学社）１０Ｌを充填し、予めナトリウムイオンを水素イオンに置換しておいたカラムに、前記濃縮ろ液をチャージし、脱イオン水３００Ｌで溶出してシノリン画分を回収した。さらに回収したシノリン含有溶液を、活性炭「白鷺Ａ−５」（大阪ガスケミカル社）を充填したカラム４．５Ｌにチャージしてシノリンを吸着させ、脱イオン水９０Ｌでカラムを洗浄した後、５０％エタノール３０Ｌでシノリンを溶出させた。シノリン画分を回収し０．７８Ｌまで減圧濃縮した。得られたシノリン水溶液のシノリン濃度は３１ｇ／Ｌ、シノリン純度は９９．８％であった。
なお、シノリン濃度は、下記条件によるＨＰＬＣ分析において保持時間約８．２５分のシノリンのピーク面積を算出し検量線と比較する事により求めた。また、シノリン純度は、下記条件によるＨＰＬＣ分析において全ピーク面積に対するシノリンのピーク面積の割合として求めた。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
カラム： ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ Ｓ−５μＭ、１２ｎｍ
２５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．
流 速： ０．５ｍＬ／分
温 度： ３０℃
溶離液： ０．１％ギ酸水溶液
検 出： 紫外可視吸光度検出器（波長３３４ｎｍ）
シノリンの調製は、国際公開第２０１５／１７４４２７号パンフレットの実施例１記載の方法に従って行った。すなわち、ストレプトマイセス・エバメチルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉｓ） ＭＡ−４６８０株（ＮＩＴＥ寄託番号：ＮＢＲＣ １４８９３）に、４種のマイコスポリン様アミノ酸生合成酵素遺伝子を従来公知の方法により相同組換えにより導入し、シノリンを生産する微生物を調製した。得られた微生物を２０ｍＬのＡＶＭ培地にて、２８℃で４８時間振盪培養し、前培養液とした。次いで、前培養液を３基のジャーファーメンター（容量１０Ｌ）に入れた各６ＬのＴＳＢｔ培地にそれぞれ６ｍＬ添加し、２８℃で２週間通気撹拌培養した。培養終了後、得られた培養液をろ過することにより除菌し、１４．４Ｌの培養上清を得た。得られた培養上清のシノリン濃度は２．０ｇ／Ｌであった。培養上清にアセトン３３Ｌを加えて生じた沈殿をろ別した後、ろ液を約１．４Ｌになるまで減圧濃縮した。陽イオン交換樹脂ＰＫ２１８（三菱化学社）１０Ｌを充填し、予めナトリウムイオンを水素イオンに置換しておいたカラムに、前記濃縮ろ液をチャージし、脱イオン水３００Ｌで溶出してシノリン画分を回収した。さらに回収したシノリン含有溶液を、活性炭「白鷺Ａ−５」（大阪ガスケミカル社）を充填したカラム４．５Ｌにチャージしてシノリンを吸着させ、脱イオン水９０Ｌでカラムを洗浄した後、５０％エタノール３０Ｌでシノリンを溶出させた。シノリン画分を回収し０．７８Ｌまで減圧濃縮した。得られたシノリン水溶液のシノリン濃度は３１ｇ／Ｌ、シノリン純度は９９．８％であった。
なお、シノリン濃度は、下記条件によるＨＰＬＣ分析において保持時間約８．２５分のシノリンのピーク面積を算出し検量線と比較する事により求めた。また、シノリン純度は、下記条件によるＨＰＬＣ分析において全ピーク面積に対するシノリンのピーク面積の割合として求めた。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
カラム： ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ Ｓ−５μＭ、１２ｎｍ
２５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．
流 速： ０．５ｍＬ／分
温 度： ３０℃
溶離液： ０．１％ギ酸水溶液
検 出： 紫外可視吸光度検出器（波長３３４ｎｍ）
＜実施例２：シノリンの結晶の調製＞
従来のシノリン無水結晶とは異なるシノリンの結晶を見出すことを目的として、晶析温度、シノリン濃度などシノリンの結晶化条件の探索を行った。
その結果、実施例１で得たシノリン水溶液０．７６Ｌを、エバポレーターを用いて、該シノリン水溶液当たりのシノリン含有濃度が３５質量％まで濃縮し、室温で一晩静置することにより、水溶液からシノリンを晶析することに成功した。得られたシノリンの結晶を回収し、自然乾燥することにより、シノリンの結晶８．７ｇを得た。得られたシノリンの結晶の写真を図１に示す。
なお、前記方法で得られたシノリンの結晶と従来公知のシノリン無水結晶とを比較するため、実施例１で得たシノリン水溶液１６ｍＬを浴温４０℃でエバポレーターを用いて１．３ｇになるまで濃縮し、エタノール０．８ｍＬを添加して５℃に冷却することにより、シノリン無水結晶を析出させた後、得られた結晶を回収し、減圧乾燥することにより、０．２２ｇのシノリン無水結晶を得た。
従来のシノリン無水結晶とは異なるシノリンの結晶を見出すことを目的として、晶析温度、シノリン濃度などシノリンの結晶化条件の探索を行った。
その結果、実施例１で得たシノリン水溶液０．７６Ｌを、エバポレーターを用いて、該シノリン水溶液当たりのシノリン含有濃度が３５質量％まで濃縮し、室温で一晩静置することにより、水溶液からシノリンを晶析することに成功した。得られたシノリンの結晶を回収し、自然乾燥することにより、シノリンの結晶８．７ｇを得た。得られたシノリンの結晶の写真を図１に示す。
なお、前記方法で得られたシノリンの結晶と従来公知のシノリン無水結晶とを比較するため、実施例１で得たシノリン水溶液１６ｍＬを浴温４０℃でエバポレーターを用いて１．３ｇになるまで濃縮し、エタノール０．８ｍＬを添加して５℃に冷却することにより、シノリン無水結晶を析出させた後、得られた結晶を回収し、減圧乾燥することにより、０．２２ｇのシノリン無水結晶を得た。
＜実施例３：水溶液から晶析したシノリンの結晶の融点＞
水溶液から晶析したシノリンの結晶とシノリン無水結晶との異同を確認することを目的として、融点の測定を行った。
実施例２で水溶液から晶析したシノリンの結晶を自動融点測定装置（商品名「ＭＰ７０」、メトラー・トレド社販売）に供し、結晶の融点を測定した。また、対照として、別途調製したシノリン無水結晶についても同様に測定を行った。
その結果、水溶液から晶析したシノリンの結晶は、その融点が１１７〜１２５℃であり、シノリン無水結晶の融点である１５１〜１５４℃とは大きく異なっていたことから、従来のシノリン無水結晶とは異なる結晶であることが示唆された。
水溶液から晶析したシノリンの結晶とシノリン無水結晶との異同を確認することを目的として、融点の測定を行った。
実施例２で水溶液から晶析したシノリンの結晶を自動融点測定装置（商品名「ＭＰ７０」、メトラー・トレド社販売）に供し、結晶の融点を測定した。また、対照として、別途調製したシノリン無水結晶についても同様に測定を行った。
その結果、水溶液から晶析したシノリンの結晶は、その融点が１１７〜１２５℃であり、シノリン無水結晶の融点である１５１〜１５４℃とは大きく異なっていたことから、従来のシノリン無水結晶とは異なる結晶であることが示唆された。
＜実施例４：水溶液から晶析したシノリンの結晶の粉末Ｘ線回折パターンの測定＞
水溶液から晶析したシノリンの結晶とシノリン無水結晶との異同を確認することを目的として、粉末Ｘ線回折パターンの測定を行った。
実施例２で水溶液から晶析したシノリンの結晶を乳鉢ですり潰し、粉末化した後、得られた結晶粉末約５０ｍｇをシリコン製無反射板に乗せ、市販の反射光方式による粉末Ｘ線回折装置（商品名「Ｘ’ Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ」、スペクトリス株式会社製）を用い、Ｃｕ対陰極から放射される特性Ｘ線であるＣｕＫα線（波長：１．５４０５オングストローム）を照射し、粉末Ｘ線回折パターンを測定した。また、対照として、別途調製したシノリン無水結晶についても同様に測定を行った。水溶液から晶析したシノリンの結晶およびシノリン無水結晶の粉末Ｘ線回折パターンをそれぞれ図２の（Ａ）および（Ｂ）に示す。
図２から明らかなように、水溶液から晶析したシノリンの結晶は、少なくとも回折角（２θ）６．８°、７．９°、１１．８°、及び１５．８°付近にシノリン無水結晶には認められない特徴的なピークを示し、シノリン無水結晶と全く異なる粉末Ｘ線回折パターンを示したことから、従来のシノリン無水結晶とは異なる結晶であることが示唆された。
水溶液から晶析したシノリンの結晶とシノリン無水結晶との異同を確認することを目的として、粉末Ｘ線回折パターンの測定を行った。
実施例２で水溶液から晶析したシノリンの結晶を乳鉢ですり潰し、粉末化した後、得られた結晶粉末約５０ｍｇをシリコン製無反射板に乗せ、市販の反射光方式による粉末Ｘ線回折装置（商品名「Ｘ’ Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ」、スペクトリス株式会社製）を用い、Ｃｕ対陰極から放射される特性Ｘ線であるＣｕＫα線（波長：１．５４０５オングストローム）を照射し、粉末Ｘ線回折パターンを測定した。また、対照として、別途調製したシノリン無水結晶についても同様に測定を行った。水溶液から晶析したシノリンの結晶およびシノリン無水結晶の粉末Ｘ線回折パターンをそれぞれ図２の（Ａ）および（Ｂ）に示す。
図２から明らかなように、水溶液から晶析したシノリンの結晶は、少なくとも回折角（２θ）６．８°、７．９°、１１．８°、及び１５．８°付近にシノリン無水結晶には認められない特徴的なピークを示し、シノリン無水結晶と全く異なる粉末Ｘ線回折パターンを示したことから、従来のシノリン無水結晶とは異なる結晶であることが示唆された。
＜実施例５：水溶液から晶析したシノリンの結晶の元素分析＞
水溶液から晶析したシノリンの結晶の元素組成を確認することを目的として、元素分析を行った。
実施例２で水溶液から晶析したシノリンの結晶を２ｍｇ秤取し、元素分析装置（商品名「２４００ ＣＨＮＳ／Ｏ Ｓｅｒｉｅｓ ＩＩ Ｓｙｓｔｅｍ」、パーキン・エルマー社製）を用いて、反応温度９８０℃、還元温度６５０℃の条件下で炭素原子（Ｃ）、水素原子（Ｈ）、および窒素原子（Ｎ）について定量を行った。
その結果、水溶液から晶析したシノリンの結晶の元素組成は、Ｃ：４２．６５質量％、Ｈ：６．３０質量％、およびＮ：７．５９質量％であることが判明した。この結果は、当該結晶がシノリン二含水結晶（Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏ８・２Ｈ２Ｏ）であると仮定した場合の元素組成の理論値であるＣ：４２．３９質量％、Ｈ：６．５７質量％、およびＮ：７．６１質量％とそれぞれよく一致することから、当該結晶はシノリン二含水結晶であることが示唆された。
水溶液から晶析したシノリンの結晶の元素組成を確認することを目的として、元素分析を行った。
実施例２で水溶液から晶析したシノリンの結晶を２ｍｇ秤取し、元素分析装置（商品名「２４００ ＣＨＮＳ／Ｏ Ｓｅｒｉｅｓ ＩＩ Ｓｙｓｔｅｍ」、パーキン・エルマー社製）を用いて、反応温度９８０℃、還元温度６５０℃の条件下で炭素原子（Ｃ）、水素原子（Ｈ）、および窒素原子（Ｎ）について定量を行った。
その結果、水溶液から晶析したシノリンの結晶の元素組成は、Ｃ：４２．６５質量％、Ｈ：６．３０質量％、およびＮ：７．５９質量％であることが判明した。この結果は、当該結晶がシノリン二含水結晶（Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏ８・２Ｈ２Ｏ）であると仮定した場合の元素組成の理論値であるＣ：４２．３９質量％、Ｈ：６．５７質量％、およびＮ：７．６１質量％とそれぞれよく一致することから、当該結晶はシノリン二含水結晶であることが示唆された。
＜実施例６：水溶液から晶析したシノリンの結晶のＸ線結晶構造解析＞
水溶液から晶析したシノリンの結晶の構造を決定することを目的として、Ｘ線結晶構造解析を行った。
実施例２で水溶液から晶析したシノリンの単結晶を単結晶Ｘ線回折装置（商品名「ＶａｒｉＭａｘ ｗｉｔｈ Ｓａｔｕｒｎ」、株式会社リガク販売）に供し、液体窒素気流下において、Ｍｏ対陰極から放射される特性Ｘ線であるＭｏＫα線（波長：０．７０９２６オングストローム）を照射し、Ｘ線回折データの測定を行った。その後、得られたデータの構造解析を構造解析ソフトウェア（商品名「ＣｒｙｓｔａｌＣｌｅａｒ」、株式会社リガク販売）を用いて行った。得られたＸ線回折データの解析値を表１に、結晶構造の原子座標を表２に、ＯＲＴＥＰ図を図３に示す。
水溶液から晶析したシノリンの結晶の構造を決定することを目的として、Ｘ線結晶構造解析を行った。
実施例２で水溶液から晶析したシノリンの単結晶を単結晶Ｘ線回折装置（商品名「ＶａｒｉＭａｘ ｗｉｔｈ Ｓａｔｕｒｎ」、株式会社リガク販売）に供し、液体窒素気流下において、Ｍｏ対陰極から放射される特性Ｘ線であるＭｏＫα線（波長：０．７０９２６オングストローム）を照射し、Ｘ線回折データの測定を行った。その後、得られたデータの構造解析を構造解析ソフトウェア（商品名「ＣｒｙｓｔａｌＣｌｅａｒ」、株式会社リガク販売）を用いて行った。得られたＸ線回折データの解析値を表１に、結晶構造の原子座標を表２に、ＯＲＴＥＰ図を図３に示す。
表１に示されるとおり、水溶液から晶析したシノリンの結晶は三斜晶であり、その空間群はＰ１であり、その格子定数はａ＝５．４Å、ｂ＝１１．７Å、ｃ＝１３．６Å、α＝１０５．７°、β＝９９．３°、γ＝９４．３°であることが判明した。得られた結晶構造は、構造の信頼性を示す指標であるＲ−ｆａｃｔｏｒ及びｗｅｉｇｈｔｅｄ Ｒ−ｆａｃｔｏｒがそれぞれ３．５３％及び８．０９％と十分に低かったことから、信頼性の高いものであると判断した。表２および図３に示されるとおり、結晶の非対称単位には、２分子のシノリンと１分子の水に加え、さらに合計で３分子相当の水分子が結晶のａ軸方向の空隙に沿って非化学量論的に存在することが確認され、水分子はシノリン２分子に対して合計で約４分子相当の量が存在することが判明した。すなわち、ここでａ軸方向の空隙に沿って非化学量論的に存在する３つの水分子は、表２の占有率が１に満たない酸素を含む水分子で、図３ではＯ４１〜Ｏ４３、Ｏ５１、Ｏ５２、Ｏ６１〜Ｏ６５がそれにあたる。これらの結果により、ここでのシノリン含水結晶が一つの固定した結晶単位からなるのでなく、水分子の結晶単位における位置に僅かな「ゆらぎ」のある特殊な結晶構造を有することが示された。
以上のことから、水溶液から晶析したシノリンの結晶は含水結晶と同定した。
以上のことから、水溶液から晶析したシノリンの結晶は含水結晶と同定した。
＜実施例７：シノリン含水結晶の吸湿性の評価＞
シノリン含水結晶について、種々の相対湿度雰囲気下における結晶の質量を測定し、吸湿性の評価を行った。
実施例２で得たシノリン含水結晶２００ｍｇを温度２５℃、相対湿度２０％の雰囲気下に２４時間静置した後、２４時間毎に相対湿度を４０％、６０％、８０％と段階的に上昇させた。各相対湿度で２４時間静置した後の結晶について、高精度分析天びんを用いて質量をそれぞれ測定し、相対湿度２０％時からの質量の増加率を求めた。また、対照として、別途調製したシノリン無水結晶についても同様に測定を行った。結果を表３に示す。
シノリン含水結晶について、種々の相対湿度雰囲気下における結晶の質量を測定し、吸湿性の評価を行った。
実施例２で得たシノリン含水結晶２００ｍｇを温度２５℃、相対湿度２０％の雰囲気下に２４時間静置した後、２４時間毎に相対湿度を４０％、６０％、８０％と段階的に上昇させた。各相対湿度で２４時間静置した後の結晶について、高精度分析天びんを用いて質量をそれぞれ測定し、相対湿度２０％時からの質量の増加率を求めた。また、対照として、別途調製したシノリン無水結晶についても同様に測定を行った。結果を表３に示す。
表３に示されるとおり、シノリン無水結晶は、相対湿度が２０〜６０％の範囲においては、質量の増加率が０．２４％以下であったが、相対湿度が８０％の雰囲気下では吸湿し、質量の増加率が１１．３８％にまで上昇した。一方、シノリン含水結晶は、相対湿度が２０〜８０％の範囲において、質量の増加率が０．４６％以下であったことから、高湿下においても実質的に吸湿することなく、保存安定性に優れていることが判明した。
＜実施例８：シノリン含水結晶含有組成物の製造＞
実施例２で得られたシノリン含水結晶と二亜硫酸ナトリウムを１：５の重量比で混合する事により、シノリン含水結晶含有組成物を得る。この組成物は化粧品素材として有用である。
実施例２で得られたシノリン含水結晶と二亜硫酸ナトリウムを１：５の重量比で混合する事により、シノリン含水結晶含有組成物を得る。この組成物は化粧品素材として有用である。
本明細書におけるシノリン含水結晶は、シノリン無水結晶と比較して、高湿下においても吸湿し難く、保存安定性に優れることから、より取り扱いが容易な素材として、化粧品、医薬部外品、または医薬品に使用することができる。
図２中の各符号は以下の回折ピークを示す：
ａ：回折角（２θ）６．８°の回折ピーク
ｂ：回折角（２θ）７．９°の回折ピーク
ｃ：回折角（２θ）１１．８°の回折ピーク
ｄ：回折角（２θ）１３．７°の回折ピーク
ｅ：回折角（２θ）１５．８°の回折ピーク
ｆ：回折角（２θ）１６．５°の回折ピーク
ｇ：回折角（２θ）１７．７°の回折ピーク
ｈ：回折角（２θ）２０．６°の回折ピーク
ｉ：回折角（２θ）２２．８°の回折ピーク
ｊ：回折角（２θ）２３．８°の回折ピーク
ｋ：回折角（２θ）２６．４°の回折ピーク
ｌ：回折角（２θ）２７．６°の回折ピーク
ｍ：回折角（２θ）４０．３°の回折ピーク
ｎ：回折角（２θ）４８．７°の回折ピーク
ａ：回折角（２θ）６．８°の回折ピーク
ｂ：回折角（２θ）７．９°の回折ピーク
ｃ：回折角（２θ）１１．８°の回折ピーク
ｄ：回折角（２θ）１３．７°の回折ピーク
ｅ：回折角（２θ）１５．８°の回折ピーク
ｆ：回折角（２θ）１６．５°の回折ピーク
ｇ：回折角（２θ）１７．７°の回折ピーク
ｈ：回折角（２θ）２０．６°の回折ピーク
ｉ：回折角（２θ）２２．８°の回折ピーク
ｊ：回折角（２θ）２３．８°の回折ピーク
ｋ：回折角（２θ）２６．４°の回折ピーク
ｌ：回折角（２θ）２７．６°の回折ピーク
ｍ：回折角（２θ）４０．３°の回折ピーク
ｎ：回折角（２θ）４８．７°の回折ピーク
Claims (8)
- Ｘ線源としてＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ）６．８°±０．２°、７．９°±０．２°、１１．８°±０．２°及び１５．８°±０．２°に回折ピークを示し、結晶水を７質量％以上１０質量％以下含有することを特徴とするシノリン含水結晶。
- さらに回折角（２θ）１３．７°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．７°±０．２°、２０．６°±０．２°、２２．８°±０．２°、２３．８°±０．２°、２６．４°±０．２°、２７．６°±０．２°、４０．３°±０．２°及び４８．７°±０．２°から選択される少なくとも１つの回折角に回折ピークを示す、請求項１記載のシノリン含水結晶。
- 結晶が三斜晶であることを特徴とする請求項１又は２記載のシノリン含水結晶。
- 結晶の空間群がＰ１であり、その格子定数がａ＝５．４±０．２Å、ｂ＝１１．７±０．２Å、ｃ＝１３．６±０．２Å、α＝１０５．７±０．２°、β＝９９．３±０．２°、γ＝９４．３±０．２°であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載のシノリン含水結晶。
- 融点が１１７±０．５℃以上１２５±０．５℃以下であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載のシノリン含水結晶。
- 請求項１乃至５のいずれかに記載のシノリン含水結晶を結晶の形態で含むことを特徴とする、化粧品用、医薬部外品用又は医薬品用のシノリン含水結晶含有組成物。
- シノリン純度が９０％以上のシノリンの水溶液を調製する工程、前記水溶液を、水溶液当たりのシノリン含量が２５質量％以上３５質量％以下になるよう濃縮し濃縮液を得る工程、前記濃縮液に有機溶媒を添加することなく、室温で静置し、前記濃縮液からシノリンを晶析する工程、及び、得られた結晶を回収する工程を含むことを特徴とする請求項１乃至５のいずれかに記載のシノリン含水結晶の製造方法。
- 請求項１乃至５のいずれかに記載のシノリン含水結晶を種晶として用いることにより、シノリン溶液からシノリン含水結晶を晶出させ、これを採取することを特徴とする、シノリン含水結晶の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2016192019A JP6945288B2 (ja) | 2016-09-29 | 2016-09-29 | シノリン含水結晶並びにその組成物、製法及び用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2016192019A JP6945288B2 (ja) | 2016-09-29 | 2016-09-29 | シノリン含水結晶並びにその組成物、製法及び用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2018052883A JP2018052883A (ja) | 2018-04-05 |
| JP6945288B2 true JP6945288B2 (ja) | 2021-10-06 |
Family
ID=61835150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2016192019A Active JP6945288B2 (ja) | 2016-09-29 | 2016-09-29 | シノリン含水結晶並びにその組成物、製法及び用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP6945288B2 (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012097116A (ja) * | 2012-01-31 | 2012-05-24 | Fisheries Research Agency | 繊維芽細胞増殖促進剤 |
-
2016
- 2016-09-29 JP JP2016192019A patent/JP6945288B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2018052883A (ja) | 2018-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2615131C2 (ru) | Цинк-лизиновый комплекс | |
| JP2013530109A (ja) | 安定化された生物学的に利用可能な可溶性ケイ酸塩溶液 | |
| JP6719267B2 (ja) | 安定化されたマイコスポリン様アミノ酸を含有する溶液、およびその製造方法 | |
| JP5856963B2 (ja) | ２−Ｏ−α−Ｄ−グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸含水結晶及び２−Ｏ−α−Ｄ−グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸含水結晶含有粉末とそれらの製造方法並びに用途 | |
| RU2433118C2 (ru) | Новый кристалл фосфата 5-аминолевулиновой кислоты и способ его получения | |
| JP2013194030A (ja) | γ−アミノ酪酸及び美白剤を含有する化粧料組成物 | |
| JP6945288B2 (ja) | シノリン含水結晶並びにその組成物、製法及び用途 | |
| WO2012035364A1 (en) | Stabilized solution of ortho-silicic acid, its preparation and use | |
| EP2969026B1 (en) | Cosmetic compositions with tricyclodecane amides | |
| JP2009234939A (ja) | 植物由来ポリアミン含有抽出物を含有する化粧品組成物 | |
| KR101396276B1 (ko) | 티타니아 나노쉬트를 포함하는 자외선 차단용 화장료 조성물 및 그 제조방법 | |
| WO2020170840A1 (ja) | ２－Ｏ－α－Ｄ－グルコシル－Ｌ－アスコルビン酸のカリウム塩結晶とその製造方法 | |
| Repta et al. | Synthesis, isolation, and some chemistry of citric acid anhydride | |
| JPS61291511A (ja) | 皮膚料 | |
| JP2019131495A (ja) | 粉末状グリセリルマルトシドの製造方法及びその用途 | |
| WO2018021542A1 (ja) | ２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸金属塩、その酸化防止剤としての用途及びその粉末の製造方法 | |
| JPWO2017222043A1 (ja) | ３−ヒドロキシイソ吉草酸アミノ酸塩の結晶及びその製造方法 | |
| JP5837067B2 (ja) | デアニン誘導体、その製造方法及びその抗にきび用としての用途 | |
| JP2011219388A (ja) | 吸湿性の低いピロロキノリンキノン固体 | |
| JP2013194026A (ja) | γ−アミノ酪酸及び抗菌剤を含有する化粧料組成物 | |
| JP2013194029A (ja) | γ−アミノ酪酸及び抗老化剤を含有する化粧料組成物 | |
| WO2021080019A1 (ja) | 新規有機ゲルマニウム化合物 | |
| EP3385250A1 (en) | Crystals of monovalent cation salt of 3-hydroxyisovaleric acid, and method for producing said crystals | |
| EP3693357B1 (en) | Method for producing optically active pyrrolidone carboxylic acid or alkali metal salt thereof | |
| WO2018021544A1 (ja) | ６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸及びそれを含有する組成物並びにそれらの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190920 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200827 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200923 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201030 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20210330 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210608 |
|
| C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20210608 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20210615 |
|
| C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20210622 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210824 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210914 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6945288 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |