JP6691183B2 - 抗補体C1s抗体とそれらの用途 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年10月25日出願の米国仮出願第61/718,519号、20
13年1月18日出願の米国仮出願第61/754,205号、および2013年3月
13日出願の米国仮出願第61/779,217号の利益を主張するものであり、前記
仮出願の各々は、参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。
補体系は免疫応答の公知のエフェクターメカニズムであり、病原体と他の有害な薬剤と
に対する防護のみならず、損傷からの回復も提供する。補体経路は、典型的には不活性な
形態で身体中に存在する複数のタンパク質を含む。古典的補体経路は、C1q、C1r、
およびC1sタンパク質から成るC1複合体と呼ばれている補体第1成分の活性化によっ
て開始される。免疫複合体または他のアクチベーターにC1が結合すると、C1s成分、
フルオロリン酸ジイソプロピル(DFP)−感受性セリンプロテアーゼが、補体成分C4
およびC2を開裂させて、古典的補体経路の活性化を開始させる。古典的補体経路は、多
くの疾患および障害に関与すると思われる。
。また、そのような疾患または障害を発見またはモニターすることができる化合物に関す
るニーズも存在する。また、そのような化合物およびそれらの組成物を製造し使用する方
法も必要とされている。
子を提供する。いくつかの実施形態では、そのような抗補体C1s抗体は、C1sのタン
パク質分解活性を阻害する。また、本開示は、前記抗体を含む組成物と、前記の抗体、核
酸分子、および組成物を製造し使用する方法も提供する。
ル抗体を提供する。場合によっては、抗体は、ヒト化VHフレームワーク領域を含む。場
合によっては、抗体は、ヒト化VLフレームワークを含む。場合によっては、抗体は、ヒ
ト化VHフレームワーク領域およびヒト化VLフレームワークを含む。場合によっては、
抗体は:a)配列番号:15のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上ま
たは配列番号:16のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含むヒト
化抗体;b)配列番号:7のアミノ酸配列を含む、抗体軽鎖可変領域の相補性決定領域(
CDR)を1つ以上または配列番号:8のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの
1つ以上を含むヒト化抗体;c)配列番号:23のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域
CDRの1つ以上または配列番号:24のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの
1つ以上を含むヒト化抗体;d)配列番号:31のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域
CDRの1つ以上または配列番号:32のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの
1つ以上を含むヒト化抗体;e)配列番号:39のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域
CDRの1つ以上または配列番号:40のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの
1つ以上を含むヒト化抗体;f)配列番号:47のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域
CDRの1つ以上または配列番号:48のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの
1つ以上を含むヒト化抗体;g)配列番号:55のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域
CDRの1つ以上または配列番号:56のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの
1つ以上を含むヒト化抗体;h)配列番号:63のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域
CDRの1つ以上または配列番号:63のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの
1つ以上を含むヒト化抗体;i)配列番号:71のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域
CDRの1つ以上または配列番号:72のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの
1つ以上を含むヒト化抗体;j)配列番号:79のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域
CDRの1つ以上または配列番号:80のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの
1つ以上を含むヒト化抗体;k)配列番号:87のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域
CDRの1つ以上または配列番号:88のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの
1つ以上を含むヒト化抗体;l)配列番号:95のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域
CDRの1つ以上または配列番号:96のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの
1つ以上を含むヒト化抗体;m)配列番号:103のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領
域CDRの1つ以上または配列番号:104のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CD
Rの1つ以上を含むヒト化抗体;およびn)配列番号:111のアミノ酸配列を含む抗体
軽鎖可変領域CDRの1つ以上または配列番号:112のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可
変領域CDRの1つ以上を含むヒト化抗体から成る群より選択される。
、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、および配列番号:14から成る群
より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含むヒト化抗体;b)配列番号:1、配列
番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、および配列番号:6から成る群
より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)を含むヒト化抗体;c)
配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、
および配列番号:22から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含むヒト
化抗体;d)配列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番号:28、配列
番号:29、および配列番号:30から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCD
Rを含むヒト化抗体;e)配列番号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号
:36、配列番号:37、および配列番号:38から成る群より選択されるアミノ酸配列
を有するCDRを含むヒト化抗体;f)配列番号:41、配列番号:42、配列番号:4
3、配列番号:44、配列番号:45、および配列番号:46から成る群より選択される
アミノ酸配列を有するCDRを含むヒト化抗体;g)配列番号:49、配列番号:50、
配列番号:51、配列番号:52、配列番号:53、および配列番号:54から成る群よ
り選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含むヒト化抗体;h)配列番号:57、配列
番号:58、配列番号:59、配列番号:60、配列番号:61、および配列番号:62
から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含むヒト化抗体;i)配列番号
:65、配列番号:66、配列番号:67、配列番号:68、配列番号:69、および配
列番号:70から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含むヒト化抗体;
j)配列番号:73、配列番号:74、配列番号:75、配列番号:76、配列番号:7
7、および配列番号:78から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む
ヒト化抗体;k)配列番号:81、配列番号:82、配列番号:83、配列番号:84、
配列番号:85、および配列番号:86から成る群より選択されるアミノ酸配列を有する
CDRを含むヒト化抗体;l)配列番号:89、配列番号:90、配列番号:91、配列
番号:92、配列番号:93、および配列番号:94から成る群より選択されるアミノ酸
配列を有するCDRを含むヒト化抗体;m)配列番号:97、配列番号:98、配列番号
:99、配列番号:100、配列番号:101、および配列番号:102から成る群より
選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含むヒト化抗体;およびn)配列番号:105
、配列番号:106、配列番号:107、配列番号:108、配列番号:109、および
配列番号:110から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含むヒト化抗
体から成る群より選択される。
を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRまたは配列番号:16のアミノ酸配列を含む抗体重
鎖可変領域の重鎖CDR;b)配列番号:7のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽
鎖CDRまたは配列番号:8のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;c)
配列番号:23のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRまたは配列番号:2
4のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;d)配列番号:31のアミノ酸
配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRまたは配列番号:32のアミノ酸配列を含む抗
体重鎖可変領域の重鎖CDR;e)配列番号:39のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領
域の軽鎖CDRまたは配列番号:40のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CD
R;f)配列番号:47のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRまたは配列
番号:48のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;g)配列番号:55の
アミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRまたは配列番号:56のアミノ酸配列
を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;h)配列番号:63のアミノ酸配列を含む抗体軽
鎖可変領域の軽鎖CDRまたは配列番号:64のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の
重鎖CDR;i)配列番号:71のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRま
たは配列番号:72のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;j)配列番号
:79のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRまたは配列番号:80のアミ
ノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;k)配列番号:87のアミノ酸配列を含
む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRまたは配列番号:88のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可
変領域の重鎖CDR;l)配列番号:95のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖
CDRまたは配列番号:96のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;m)
配列番号:103のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRまたは配列番号:
104のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;またはn)配列番号:11
1のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRまたは配列番号:112のアミノ
酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む。
を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:16のアミノ酸配列を含む抗体重
鎖可変領域の重鎖CDR;b)配列番号:7のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽
鎖CDRおよび配列番号:8のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;c)
配列番号:23のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:2
4のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;d)配列番号:31のアミノ酸
配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:32のアミノ酸配列を含む抗
体重鎖可変領域の重鎖CDR;e)配列番号:39のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領
域の軽鎖CDRおよび配列番号:40のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CD
R;f)配列番号:47のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列
番号:48のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;g)配列番号:55の
アミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:56のアミノ酸配列
を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;h)配列番号:63のアミノ酸配列を含む抗体軽
鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:64のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の
重鎖CDR;i)配列番号:71のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRお
よび配列番号:72のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;j)配列番号
:79のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:80のアミ
ノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;k)配列番号:87のアミノ酸配列を含
む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:88のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可
変領域の重鎖CDR;l)配列番号:95のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖
CDRおよび配列番号:96のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;m)
配列番号:103のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:
104のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;またはn)配列番号:11
1のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:112のアミノ
酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む。
、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、および配列番号:6から
成る群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)を含む抗体;配列
番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、および
配列番号:14から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体;配列
番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、およ
び配列番号:22から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体;配
列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、お
よび配列番号:30から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体;
配列番号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、
および配列番号:38から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体
;配列番号:41、配列番号:42、配列番号:43、配列番号:44、配列番号:45
、および配列番号:46から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗
体;配列番号:49、配列番号:50、配列番号:51、配列番号:52、配列番号:5
3、および配列番号:54から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む
抗体;配列番号:57、配列番号:58、配列番号:59、配列番号:60、配列番号:
61、および配列番号:62から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含
む抗体;配列番号:65、配列番号:66、配列番号:67、配列番号:68、配列番号
:69、および配列番号:70から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを
含む抗体;配列番号:73、配列番号:74、配列番号:75、配列番号:76、配列番
号:77、および配列番号:78から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDR
を含む抗体;配列番号:81、配列番号:82、配列番号:83、配列番号:84、配列
番号:85、および配列番号:86から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCD
Rを含む抗体;配列番号:89、配列番号:90、配列番号:91、配列番号:92、配
列番号:93、および配列番号:94から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するC
DRを含む抗体;配列番号:97、配列番号:98、配列番号:99、配列番号:100
、配列番号:101、および配列番号:102から成る群より選択されるアミノ酸配列を
有するCDRを含む抗体;および配列番号:105、配列番号:106、配列番号:10
7、配列番号:108、配列番号:109、および配列番号:110から成る群より選択
されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体から成る群より選択される。
、配列番号:2、および配列番号:3のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配
列番号:4、配列番号:5、および配列番号:6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含
む抗体;配列番号:9、配列番号:10、および配列番号:11のアミノ酸配列を含む軽
鎖可変領域を含む抗体;配列番号:12、配列番号:13、および配列番号:14のアミ
ノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:17、配列番号:18、および配列
番号:19のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:20、配列番号:
21、および配列番号:22のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列
番号:25、配列番号:26、および配列番号:27のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む抗体;配列番号:28、配列番号:29、および配列番号:30のアミノ酸配列を
含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:33、配列番号:34、および配列番号:35
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:36、配列番号:37、およ
び配列番号:38のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:41、配列
番号:42、および配列番号:43のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列
番号:44、配列番号:45、および配列番号:46のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗体;配列番号:49、配列番号:50、および配列番号:51のアミノ酸配列を
含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:52、配列番号:53、および配列番号:54
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:57、配列番号:58、およ
び配列番号:59のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:60、配列
番号:61、および配列番号:62のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列
番号:65、配列番号:66、および配列番号:67のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む抗体;配列番号:68、配列番号:69、および配列番号:70のアミノ酸配列を
含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:73、配列番号:75、および配列番号:75
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:76、配列番号:77、およ
び配列番号:78のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:81、配列
番号:82、および配列番号:83のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列
番号:84、配列番号:85、および配列番号:86のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗体;配列番号:89、配列番号:90、および配列番号:91のアミノ酸配列を
含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:92、配列番号:93、および配列番号:94
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:97、配列番号:98、およ
び配列番号:99のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:100、配
列番号:101、および配列番号:102のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体
;配列番号:105、配列番号:106、および配列番号:107のアミノ酸配列を含む
軽鎖可変領域を含む抗体;および配列番号:108、配列番号:109、および配列番号
:110のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体から成る群より選択される。
のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号:2のアミノ酸配列を有するCDR−L
2、配列番号:3のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:4のアミノ酸配列を
有するCDR−H1、配列番号:5のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番
号:6のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む抗体;配列番号:9のアミノ酸配列を
有するCDR−L1、配列番号:10のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:
11のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:12のアミノ酸配列を有するCD
R−H1、配列番号:13のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:14
のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む抗体;配列番号:17のアミノ酸配列を有す
るCDR−L1、配列番号:18のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:19
のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:20のアミノ酸配列を有するCDR−
H1、配列番号:21のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:22のア
ミノ酸配列を有するCDR−H3を含む抗体;配列番号:25のアミノ酸配列を有するC
DR−L1、配列番号:26のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:27のア
ミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:28のアミノ酸配列を有するCDR−H1
、配列番号:29のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:30のアミノ
酸配列を有するCDR−H3を含む抗体;配列番号:33のアミノ酸配列を有するCDR
−L1、配列番号:34のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:35のアミノ
酸配列を有するCDR−L3、配列番号:36のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配
列番号:37のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:38のアミノ酸配
列を有するCDR−H3を含む抗体;配列番号:41のアミノ酸配列を有するCDR−L
1、配列番号:42のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:43のアミノ酸配
列を有するCDR−L3、配列番号:44のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番
号:45のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:46のアミノ酸配列を
有するCDR−H3を含む抗体;配列番号:49のアミノ酸配列を有するCDR−L1、
配列番号:50のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:51のアミノ酸配列を
有するCDR−L3、配列番号:52のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号:
53のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:54のアミノ酸配列を有す
るCDR−H3を含む抗体;配列番号:57のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列
番号:58のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:59のアミノ酸配列を有す
るCDR−L3、配列番号:60のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号:61
のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:62のアミノ酸配列を有するC
DR−H3を含む抗体;配列番号:65のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号
:66のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:67のアミノ酸配列を有するC
DR−L3、配列番号:68のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号:69のア
ミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:70のアミノ酸配列を有するCDR
−H3を含む抗体;配列番号:73のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号:7
4のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:75のアミノ酸配列を有するCDR
−L3、配列番号:76のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号:77のアミノ
酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:78のアミノ酸配列を有するCDR−H
3を含む抗体;配列番号:81のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号:82の
アミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:83のアミノ酸配列を有するCDR−L
3、配列番号:84のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号:85のアミノ酸配
列を有するCDR−H2、および配列番号:86のアミノ酸配列を有するCDR−H3を
含む抗体;配列番号:89のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号:90のアミ
ノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:91のアミノ酸配列を有するCDR−L3、
配列番号:92のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号:93のアミノ酸配列を
有するCDR−H2、および配列番号:94のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む
抗体;配列番号:97のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号:98のアミノ酸
配列を有するCDR−L2、配列番号:99のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列
番号:100のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号:101のアミノ酸配列を
有するCDR−H2、および配列番号:102のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含
む抗体;配列番号:105のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号:106のア
ミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:107のアミノ酸配列を有するCDR−L
3、配列番号:108のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号:109のアミノ
酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:110のアミノ酸配列を有するCDR−
H3を含む抗体から成る群より選択される。
のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:8のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗体:配列番号:15のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含
む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:16のアミノ酸配列との同一性が90%であるア
ミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:23のアミノ酸配列との同一性が
90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:24のアミノ酸配
列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:3
1のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体
;配列番号:32のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変
領域を含む抗体;配列番号:39のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列
を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:40のアミノ酸配列との同一性が90%であ
るアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:47のアミノ酸配列との同一
性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:48のアミノ
酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号
:55のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む
抗体;配列番号:56のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖
可変領域を含む抗体;配列番号:63のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸
配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:64のアミノ酸配列との同一性が90%
であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:71のアミノ酸配列との
同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:72のア
ミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列
番号:79のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を
含む抗体;配列番号:80のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む
重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:87のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミ
ノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:88のアミノ酸配列との同一性が9
0%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:95のアミノ酸配列
との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:96
のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体:
配列番号:103のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変
領域を含む抗体;配列番号:104のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配
列を含む重鎖可変領域を含む抗体:配列番号:111のアミノ酸配列との同一性が90%
であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;および配列番号:112のアミノ酸
配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体から成る群よ
り選択される。
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:8のアミノ酸配列を含む重鎖
可変領域を含む抗体;配列番号:15のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配
列番号:16のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:23のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:24のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗体;配列番号:31のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:
32のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:39のアミノ酸配列を含
む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗
体;配列番号:47のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:48のア
ミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:55のアミノ酸配列を含む軽鎖可
変領域を含む抗体;配列番号:56のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列
番号:63のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:64のアミノ酸配
列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:71のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を
含む抗体;配列番号:72のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:7
9のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:80のアミノ酸配列を含む
重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:87のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体
;配列番号:88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:95のアミ
ノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:96のアミノ酸配列を含む重鎖可変
領域を含む抗体;配列番号:103のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列
番号:104のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:111のアミノ
酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;および配列番号:112のアミノ酸配列を含む重
鎖可変領域を含む抗体から成る群より選択される。
のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番
号:8のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む
抗体;配列番号:15のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖
可変領域および配列番号:16のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を
含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:23のアミノ酸配列との同一性が90%である
アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:24のアミノ酸配列との同一性が90
%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:31のアミノ酸配列と
の同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:32のアミノ
酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号
:39のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および
配列番号:40のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領
域を含む抗体;配列番号:47のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を
含む軽鎖可変領域および配列番号:48のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ
酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:55のアミノ酸配列との同一性が
90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:56のアミノ酸配列との
同一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:63のア
ミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:
64のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗
体;配列番号:71のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可
変領域および配列番号:72のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含
む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:79のアミノ酸配列との同一性が90%であるア
ミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:80のアミノ酸配列との同一性が90%
であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:87のアミノ酸配列との
同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:88のアミノ酸
配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:
95のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配
列番号:96のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗体;配列番号:103のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を
含む軽鎖可変領域および配列番号:104のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミ
ノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;および配列番号:111のアミノ酸配列との同
一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:112のアミノ酸
配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体から成る群よ
り選択される。
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:8のアミノ酸配列を含む重鎖可変領
域を含む抗体;配列番号:15のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:16
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:23のアミノ酸配列を含む軽
鎖可変領域および配列番号:24のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番
号:31のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:32のアミノ酸配列を含む
重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:39のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列
番号:40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:47のアミノ酸配
列を含む軽鎖可変領域および配列番号:48のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗
体;配列番号:55のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:56のアミノ酸
配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:63のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
および配列番号:64のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:71の
アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:72のアミノ酸配列を含む重鎖可変領
域を含む抗体;配列番号:79のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:80
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:87のアミノ酸配列を含む軽
鎖可変領域および配列番号:88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番
号:95のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:96のアミノ酸配列を含む
重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:103のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配
列番号:104のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;および配列番号:111
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:112のアミノ酸配列を含む重鎖可
変領域を含む抗体から成る群より選択される。
)エピトープを結合することについて、配列番号:15のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可
変領域CDRの1つ以上および/または配列番号:16のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可
変領域CDRの1つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパ
ク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;b)エピトープを結合することにつ
いて、配列番号:7のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上および/ま
たは配列番号:8のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含む抗体と
競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合す
るヒト化抗体;c)エピトープを結合することについて、配列番号:23のアミノ酸配列
を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上および/または配列番号:24のアミノ酸配列
を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記
補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;d)エピトープを
結合することについて、配列番号:31のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの
1つ以上および/または配列番号:32のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの
1つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピト
ープを特異的に結合するヒト化抗体;e)エピトープを結合することについて、配列番号
:39のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上および/または配列番号
:40のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含む抗体と競合するこ
とを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗
体;f)エピトープを結合することについて、配列番号:47のアミノ酸配列を含む抗体
軽鎖可変領域CDRの1つ以上および/または配列番号:48のアミノ酸配列を含む抗体
重鎖可変領域CDRの1つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1s
タンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;g)エピトープを結合するこ
とについて、配列番号:55のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上お
よび/または配列番号:56のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を
含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異
的に結合するヒト化抗体;h)エピトープを結合することについて、配列番号:63のア
ミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上および/または配列番号:63のア
ミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含む抗体と競合することを特徴と
する、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;i)エ
ピトープを結合することについて、配列番号:71のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領
域CDRの1つ以上および/または配列番号:72のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領
域CDRの1つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質
内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;j)エピトープを結合することについて
、配列番号:79のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上および/また
は配列番号:80のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含む抗体と
競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合す
るヒト化抗体;k)エピトープを結合することについて、配列番号:87のアミノ酸配列
を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上および/または配列番号:88のアミノ酸配列
を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記
補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;l)エピトープを
結合することについて、配列番号:95のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの
1つ以上および/または配列番号:96のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの
1つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピト
ープを特異的に結合するヒト化抗体;m)エピトープを結合することについて、配列番号
:103のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上および/または配列番
号:104のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含む抗体と競合す
ることを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト
化抗体;およびn)エピトープを結合することについて、配列番号:111のアミノ酸配
列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上および/または配列番号:112のアミノ酸
配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、
前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体から成る群より
選択される。
ピトープを結合することについて、配列番号:7のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域
の軽鎖CDRおよび配列番号:8のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを
含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異
的に結合する抗体;エピトープを結合することについて、配列番号:15のアミノ酸配列
を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:16のアミノ酸配列を含む抗体重
鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパ
ク質内のエピトープを特異的に結合する抗体;エピトープを結合することについて、配列
番号:23のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:24の
アミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競合することを特徴とす
る、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体;エピトープを結
合することについて、配列番号:31のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CD
Rおよび配列番号:32のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体
と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合
する抗体;エピトープを結合することについて、配列番号:39のアミノ酸配列を含む抗
体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:40のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領
域の重鎖CDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内の
エピトープを特異的に結合する抗体;エピトープを結合することについて、配列番号:
47のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:48のアミ
ノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競合することを特徴とする、
前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体;エピトープを結合す
ることについて、配列番号:55のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRお
よび配列番号:56のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競
合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合する
抗体;エピトープを結合することについて、配列番号:63のアミノ酸配列を含む抗体軽
鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:64のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の
重鎖CDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピ
トープを特異的に結合する抗体;エピトープを結合することについて、配列番号:71の
アミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:72のアミノ酸配列
を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体
C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体;エピトープを結合することに
ついて、配列番号:79のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列
番号:80のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競合するこ
とを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体;エ
ピトープを結合することについて、配列番号:87のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領
域の軽鎖CDRおよび配列番号:88のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CD
Rを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを
特異的に結合する抗体;エピトープを結合することについて、配列番号:95のアミノ酸
配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:96のアミノ酸配列を含む抗
体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタ
ンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体;エピトープを結合することについて、
配列番号:103のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:
104のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競合することを
特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体;および
エピトープを結合することについて、配列番号:111のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可
変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:112のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重
鎖CDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピト
ープを特異的に結合する抗体から成る群より選択される。
のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:8のアミノ酸配列
を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体;配列番号:15のアミノ酸配列を含む
抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:16のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変
領域の重鎖CDRを含む抗体;配列番号:23のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の
軽鎖CDRおよび配列番号:24のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを
含む抗体;配列番号:31のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配
列番号:32のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体;配列番号
:39のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:40のアミ
ノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体;配列番号:47のアミノ酸配
列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:48のアミノ酸配列を含む抗体
重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体;配列番号:55のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可
変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:56のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖
CDRを含む抗体;配列番号:63のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDR
および配列番号:64のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体;
配列番号:71のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:7
2のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体;配列番号:79のア
ミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:80のアミノ酸配列を
含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体;配列番号:87のアミノ酸配列を含む抗
体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:88のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領
域の重鎖CDRを含む抗体;配列番号:95のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽
鎖CDRおよび配列番号:96のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含
む抗体;配列番号:103のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配
列番号:104のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体;および
配列番号:111のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:
112のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体から成る群よ
り選択される。
ヒト補体C1sタンパク質(すなわち、活性化C1sタンパク質)を結合する。いくつか
の実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、1nM以下の解離定数(KD)でヒト補体C
1sタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、0.3
nM以下の解離定数(KD)でヒト補体C1sタンパク質を結合する。
結合する場合に比べて、より大きな親和性で、天然ヒト補体C1sタンパク質を結合する
。
アッセイにおいて、補体C1s活性を少なくとも50%阻害する。本開示は、補体C1s
タンパク質を結合する抗体を提供し、前記抗体は、プロテアーゼアッセイにおいて、補体
C1s活性を少なくとも60%阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s抗
体は、プロテアーゼアッセイにおいて、補体C1s活性を少なくとも65%阻害する。い
くつかの実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、プロテアーゼアッセイにおいて、補体
C1s活性を少なくとも85%阻害する。
て開裂される少なくとも1種の基質の開裂を阻害する。いくつかの実施形態では、基質は
、補体C2および補体C4から成る群より選択される。
レームワーク領域を含む。いくつかの実施形態では、抗C1s抗体は、ヒト化重鎖フレー
ムワーク領域を含む。
と、ヒト補体C1sタンパク質を結合するその抗原結合フラグメントとから成る群より選
択される。いくつかの実施形態では、抗C1s抗体は、ヒト補体C1sタンパク質を結合
するその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗C1s抗体は、Ig
モノマー、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fdフラグメント、sc
Fv、scAb、dAb、Fv、シングルドメイン重鎖抗体、およびシングルドメイン軽
鎖抗体から成る群より選択される。いくつかの実施形態では、抗C1s抗体は、単一特異
性抗体、二重特異性抗体、および多重特異性抗体から成る群より選択される。いくつかの
実施形態では、抗C1s抗体は、分離したポリペプチドで存在する軽鎖領域と重鎖領域を
含む。いくつかの実施形態では、抗C1s抗体は、単一ポリペプチドで存在する軽鎖領域
と重鎖領域を含む。いくつかの実施形態では、抗C1s抗体は、Fc領域を含む。
8、抗体IPN−M9、抗体IPN−M10、抗体IPN−M11、抗体IPN−M13
、抗体IPN−M14、抗体IPN−M15、抗体IPN−M18、抗体IPN−M23
、抗体IPN−M24、抗体IPN−M27、抗体IPN−M28、抗体IPN−M29
、および抗体IPN−M33から成る群より選択される抗体によって結合されるエピトー
プを結合することについて競合する抗体を提供する。
8、抗体IPN−M9、抗体IPN−M10、抗体IPN−M11、抗体IPN−M13
、抗体IPN−M14、抗体IPN−M15、抗体IPN−M18、抗体IPN−M23
、抗体IPN−M24、抗体IPN−M27、抗体IPN−M28、抗体IPN−M29
、および抗体IPN−M33から成る群より選択される抗体の可変ドメインを含む抗体を
提供する。
8、抗体IPN−M9、抗体IPN−M10、抗体IPN−M11、抗体IPN−M13
、抗体IPN−M14、抗体IPN−M15、抗体IPN−M18、抗体IPN−M23
、抗体IPN−M24、抗体IPN−M27、抗体IPN−M28、抗体IPN−M29
、および抗体IPN−M33から成る群より選択される抗体を提供する。
カプセル封入される。
非ペプチド合成ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、前記合成高分子は、ポリ(エ
チレングリコール)ポリマーである。
通過を容易にする薬剤と一緒に処方される。
通過を促進する化合物に、直接にまたはリンカーを介して、融合され、また、前記化合物
は、担体分子、ペプチド、またはタンパク質から成る群より選択される。
分子を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、前記核酸分子を含む組換えベクタ
ーを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、前記核酸分子を含む組換え分子を提
供する。いくつかの実施形態では、本開示は、前記組換え分子を含む組換え細胞を提供す
る。
される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態は、前記医薬組成物を
含む無菌容器を含む。いくつかの実施形態では、前記容器は瓶と注射器から成る群より選
択される。
は、本明細書で開示される実施形態のいずれかの抗C1s抗体またはその薬学的に許容さ
れる組成物を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、個体は哺乳類である
。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。いくつかの実施形態では、投与は静脈内
である。いくつかの実施形態では、投与は鞘内である。いくつかの実施形態では、投与に
より:(a)補体活性化の減少;(b)認知機能の改善;(c)ニューロン損失の減少;
(d)ニューロンにおけるリン酸化タウレベルの減少;(e)グリア細胞活性化の減少;
(f)リンパ球浸潤の減少;(g)マクロファージ浸潤の減少;(h)抗体沈着の減少;
(i)グリア細胞喪失の減少;(j)希突起膠細胞損失の減少;(k)樹状細胞浸潤の減
少;(l)好中球浸潤の減少;(m)赤血球溶解の減少;(n)赤血球食作用の減少;(
o)血小板食作用の減少;(p)血小板溶解の減少;(q)移植片生着の改善;(r)マ
クロファージ媒介食作用の減少;(s)視力の改善;(t)運動制御の改善;(u)血栓
形成の改善;(v)凝固の改善;(w)腎機能の改善;(x)抗体によって媒介される補
体活性化の減少;(y)自己抗体によって媒介される補体活性化の減少;(z)貧血の改
善;(aa)脱髄の減少;(ab)好酸球増加の減少;(ac)自己抗体によって媒介さ
れる水疱形成の減少;(ad)自己抗体によって誘発される掻痒症の減少;(ae)自己
抗体によって誘発される紅斑性狼瘡の減少;(af)自己抗体によって媒介される皮膚び
らんの減少;(ag)輸血反応による赤血球破壊の減少;(ah)同種抗体による赤血球
溶解の減少;(ai)輸血反応による溶血の減少;(aj)同種抗体媒介血小板溶解の減
少;および(ak)輸血反応による血小板溶解の減少から成る群より選択される転帰が得
られる。いくつかの実施形態では、グリア細胞活性化の減少は、星状細胞活性化の減少ま
たはミクログリア活性化の減少を含む。
法を提供する。前記方法は、本明細書で開示される実施形態のいずれかの抗C1s抗体ま
たはその医薬組成物を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、個体は哺乳
類である。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。いくつかの実施形態では、投与
は静脈内である。いくつかの実施形態では、投与は鞘内である。いくつかの実施形態では
、投与により:(a)補体活性化の減少;(b)認知機能の改善;(c)ニューロン損失
の減少;(d)ニューロンにおけるリン酸化タウレベルの減少;(e)グリア細胞活性化
の減少;(f)リンパ球浸潤の減少;(g)マクロファージ浸潤の減少;(h)抗体沈着
の減少;(i)グリア細胞喪失の減少;(j)希突起膠細胞損失の減少;(k)樹状細胞
浸潤の減少;(l)好中球浸潤の減少;(m)赤血球溶解の減少;(n)赤血球食作用の
減少;(o)血小板食作用の減少;(p)血小板溶解の減少;(q)移植片生着の改善;
(r)マクロファージ媒介食作用の減少;(s)視力の改善;(t)運動制御の改善;(
u)血栓形成の改善;(v)凝固の改善;(w)腎機能の改善;(x)抗体によって媒介
される補体活性化の減少;(y)自己抗体によって媒介される補体活性化の減少;(z)
貧血の改善;(aa)脱髄の減少;(ab)好酸球増加の減少;(ac)自己抗体によっ
て媒介される水疱形成の減少;(ad)自己抗体によって誘発される掻痒症の減少;(a
e)自己抗体によって誘発される紅斑性狼瘡の減少;(af)自己抗体によって媒介され
る皮膚びらんの減少;(ag)輸血反応による赤血球破壊の減少;(ah)同種抗体によ
る赤血球溶解の減少;(ai)輸血反応による溶血の減少;(aj)同種抗体媒介血小板
溶解の減少;および(ak)輸血反応による血小板溶解の減少から成る群より選択される
転帰が得られる。いくつかの実施形態では、グリア細胞活性化の減少は、星状細胞活性化
の減少またはミクログリア活性化の減少を含む。
かの抗C1s抗体またはその医薬組成物の使用を提供する。
、実施形態のいずれかの抗C1s抗体の使用を提供する。
はその医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体媒介疾患
または障害を有する個体において補体C1s活性を阻害するための、実施形態のいずれか
の抗C1s抗体またはその医薬組成物の使用を提供する。
の抗C1s抗体またはその医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開
示は、補体媒介疾患または障害を有する個体において補体C1s活性を阻害するための薬
剤の製造における、実施形態のいずれかの抗C1s抗体またはその医薬組成物の使用を提
供する。
医薬組成物を提供する。
かの抗C1s抗体またはその医薬組成物を提供する。
s抗体またはその医薬組成物を提供する。本開示は、補体媒介疾患または障害を有する個
体において補体C1sタンパク質活性を阻害するために、実施形態のいずれかの抗C1s
抗体またはその医薬組成物を提供する。
:(a)個体から得られる生体試料中の補体C1sタンパク質の量を測定する工程、前記
測定工程は:(i)前記生体試料を、実施形態のいずれかの抗C1s抗体と接触させるこ
と;および(ii)前記試料中に存在する補体C1sタンパク質に対する前記抗体の結合
を定量することを含む;および(b)補体C1sタンパク質の量を、健常対照個体におけ
る補体C1sタンパク質の量を示す健常対照値と比較する工程、生体試料中のC1sタン
パク質の量と健常対照値との間の有意差は、補体媒介疾患または障害を個体が有すること
を示している、を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、血液、血清、血漿、尿、
唾液、脳脊髄液、間質液、眼液、滑液、固形組織試料、組織培養試料、および細胞試料か
ら成る群より選択される。
、前記方法は:(a)第1時点で個体から得られた生体試料中の補体C1sタンパク質の
第1量を測定する工程;(b)第2時点で個体から得られた生体試料中の補体C1sタン
パク質の第2量を測定する工程;および(c)補体C1sタンパク質の第2量を、補体C
1sタンパク質の第1量と比較する工程を含む。前記測定する工程は:(i)前記生体試
料を、実施形態のいずれかの抗C1s抗体と接触させること;および(ii)前記試料中
に存在する補体C1sタンパク質に対する前記抗体の結合を定量することを含む。いくつ
かの実施形態では、第1時点は治療計画の開始前の時点であり、第2時点は治療計画の開
始後の時点である。いくつかの実施形態では、生体試料は、血液、血清、血漿、尿、唾液
、脳脊髄液、間質液、眼液、滑液、固形組織試料、組織培養試料、および細胞試料から成
る群より選択される。
in vitro法を提供し、前記方法は:(a)前記生体試料を、実施形態のいずれか
の抗C1s抗体と接触させる工程;および(b)前記試料中に存在する補体C1sタンパ
ク質に対する前記抗体の結合を数量化する工程を含む。いくつかの実施形態では、生体試
料は、血液、血清、血漿、尿、唾液、脳脊髄液、間質液、眼液、滑液、固形組織試料、組
織培養試料、および細胞試料から成る群より選択される。いくつかの実施形態では、方法
は定量的である。
b)画像化法を使用して前記個体中の補体C1sタンパク質に対する前記抗体の結合を検
出する工程を含む、in vivoで生物個体中の補体C1sタンパク質を検出する方法
を提供する。いくつかの実施形態では、結合は、補体媒介疾患または障害によって変化し
た部位で、個体中で検出される。いくつかの実施形態では、結合は個体の脳で検出される
。実施形態のうちのいくつかでは、抗体は、画像化法での使用に適する造影剤を含む。い
くつかの実施形態では、画像化法は、磁気共鳴画像法、陽電子断層撮影法、およびIVI
S計測(IVIS instrumentation)から成る群より選択される。いく
つかの実施形態では、方法は定量的である。
液、眼液、滑液、固形組織試料、組織培養試料、および細胞試料から成る群より選択され
る。
と疑われるか、補体媒介疾患または障害を有すると診断されてきたか、または補体媒介疾
患または障害を発症する遺伝素因を有するか、を提示する。
の移植を目的とされている臓器または組織を維持する1種以上の薬剤を含む溶液を含む、
組成物を提供する。いくつかの実施形態では、前記溶液は臓器保存液または組織保存液で
ある。いくつかの実施形態では、前記溶液は臓器灌流液または組織灌流液である。いくつ
かの実施形態では、前記溶液は:i)塩;ii)浮腫を軽減する薬剤;iii)酸素フリ
ーラジカルスカベンジャー;およびiii)エネルギー供給システム成分を含む。いくつ
かの実施形態では、前記組成物は、ラクトビオン酸カリウム、KH2PO4、MgSO4
、ラフィノース、アデノシン、グルタチオン、アロプリノール、およびヒドロキシエチル
デンプンを含む。
組織保存液を提供する。
組織灌流液を提供する。
たは組織を:(a)実施形態のいずれかの抗C1s抗体;および(b)実施形態のいずれ
かの臓器もしくは組織保存液、または実施形態のいずれかの臓器もしくは組織灌流液を含
む組成物と接触させる工程を含む。
かの臓器もしくは組織保存液、または実施形態のいずれかの臓器もしくは組織灌流液を含
む組成物中に維持される摘出された臓器または組織を提供する。いくつかの実施形態では
、臓器は、眼、心臓、腸、腎臓、肝臓、肺、膵臓、胃、および胸腺から成る群より選択さ
れる。いくつかの実施形態では、組織は、骨、骨髄、角膜、心臓弁、ランゲルハンス島、
腱、皮膚、および静脈から成る群より選択される。
供し、前記方法は、実施形態のいずれかの抗C1s抗体またはその医薬組成物と臓器また
は組織を接触させることを含む。
、配列番号:4、配列番号:5、および配列番号:6から成る群より選択されるアミノ酸
配列を有する相補性決定領域(CDR)を含む抗体;配列番号:9、配列番号:10、配
列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、および配列番号:14から成る群より
選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体;配列番号:17、配列番号:18、
配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、および配列番号:22から成る群よ
り選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体;配列番号:25、配列番号:26
、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、および配列番号:30から成る群
より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体;配列番号:33、配列番号:3
4、配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、および配列番号:38から成る
群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体;配列番号:41、配列番号:
42、配列番号:43、配列番号:44、配列番号:45、および配列番号:46から成
る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体;配列番号:49、配列番号
:50、配列番号:51、配列番号:52、配列番号:53、および配列番号:54から
成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体;配列番号:57、配列番
号:58、配列番号:59、配列番号:60、配列番号:61、および配列番号:62か
ら成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体;配列番号:65、配列
番号:66、配列番号:67、配列番号:68、配列番号:69、および配列番号:70
から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体;配列番号:73、配
列番号:74、配列番号:75、配列番号:76、配列番号:77、および配列番号:7
8から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体;配列番号:81、
配列番号:82、配列番号:83、配列番号:84、配列番号:85、および配列番号:
86から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体;配列番号:89
、配列番号:90、配列番号:91、配列番号:92、配列番号:93、および配列番号
:94から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体;配列番号:9
7、配列番号:98、配列番号:99、配列番号:100、配列番号:101、および配
列番号:102から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体;およ
び配列番号:105、配列番号:106、配列番号:107、配列番号:108、配列番
号:109、および配列番号:110から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するC
DRを含む抗体から成る群より選択される。
ノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:4、配列番号:5、および配列番号
:6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:9、配列番号:10、お
よび配列番号:11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:12、配
列番号:13、および配列番号:14のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配
列番号:17、配列番号:18、および配列番号:19のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領
域を含む抗体;配列番号:20、配列番号:21、および配列番号:22のアミノ酸配列
を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:25、配列番号:26、および配列番号:2
7のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:28、配列番号:29、お
よび配列番号:30のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:33、配
列番号:34、および配列番号:35のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配
列番号:36、配列番号:37、および配列番号:38のアミノ酸配列を含む重鎖可変領
域を含む抗体;配列番号:41、配列番号:42、および配列番号:43のアミノ酸配列
を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:44、配列番号:45、および配列番号:4
6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:49、配列番号:50、お
よび配列番号:51のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:52、配
列番号:53、および配列番号:54のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配
列番号:57、配列番号:58、および配列番号:59のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領
域を含む抗体;配列番号:60、配列番号:61、および配列番号:62のアミノ酸配列
を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:65、配列番号:66、および配列番号:6
7のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:68、配列番号:69、お
よび配列番号:70のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:73、配
列番号:75、および配列番号:75のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配
列番号:76、配列番号:77、および配列番号:78のアミノ酸配列を含む重鎖可変領
域を含む抗体;配列番号:81、配列番号:82、および配列番号:83のアミノ酸配列
を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:84、配列番号:85、および配列番号:8
6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:89、配列番号:90、お
よび配列番号:91のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:92、配
列番号:93、および配列番号:94のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配
列番号:97、配列番号:98、および配列番号:99のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領
域を含む抗体;配列番号:100、配列番号:101、および配列番号:102のアミノ
酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:105、配列番号:106、および配
列番号:107のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;および配列番号:108
、配列番号:109、および配列番号:110のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む
抗体から成る群より選択される。
番号:2のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:3のアミノ酸配列を有するC
DR−L3、配列番号:4のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号:5のアミノ
酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:6のアミノ酸配列を有するCDR−H3
を含む抗体;配列番号:9のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号:10のアミ
ノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:11のアミノ酸配列を有するCDR−L3、
配列番号:12のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号:13のアミノ酸配列を
有するCDR−H2、および配列番号:14のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む
抗体;配列番号:17のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号:18のアミノ酸
配列を有するCDR−L2、配列番号:19のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列
番号:20のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号:21のアミノ酸配列を有す
るCDR−H2、および配列番号:22のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む抗体
;配列番号:25のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号:26のアミノ酸配列
を有するCDR−L2、配列番号:27のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号
:28のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号:29のアミノ酸配列を有するC
DR−H2、および配列番号:30のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む抗体;配
列番号:33のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号:34のアミノ酸配列を有
するCDR−L2、配列番号:35のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:3
6のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号:37のアミノ酸配列を有するCDR
−H2、および配列番号:38のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む抗体;配列番
号:41のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号:42のアミノ酸配列を有する
CDR−L2、配列番号:43のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:44の
アミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号:45のアミノ酸配列を有するCDR−H
2、および配列番号:46のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む抗体;配列番号:
49のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号:50のアミノ酸配列を有するCD
R−L2、配列番号:51のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:52のアミ
ノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号:53のアミノ酸配列を有するCDR−H2、
および配列番号:54のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む抗体;配列番号:57
のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号:58のアミノ酸配列を有するCDR−
L2、配列番号:59のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:60のアミノ酸
配列を有するCDR−H1、配列番号:61のアミノ酸配列を有するCDR−H2、およ
び配列番号:62のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む抗体;配列番号:65のア
ミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号:66のアミノ酸配列を有するCDR−L2
、配列番号:67のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:68のアミノ酸配列
を有するCDR−H1、配列番号:69のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配
列番号:70のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む抗体;配列番号:73のアミノ
酸配列を有するCDR−L1、配列番号:74のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配
列番号:75のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:76のアミノ酸配列を有
するCDR−H1、配列番号:77のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番
号:78のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む抗体;配列番号:81のアミノ酸配
列を有するCDR−L1、配列番号:82のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番
号:83のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:84のアミノ酸配列を有する
CDR−H1、配列番号:85のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:
86のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む抗体;配列番号:89のアミノ酸配列を
有するCDR−L1、配列番号:90のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:
91のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:92のアミノ酸配列を有するCD
R−H1、配列番号:93のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:94
のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む抗体;配列番号:97のアミノ酸配列を有す
るCDR−L1、配列番号:98のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:99
のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:100のアミノ酸配列を有するCDR
−H1、配列番号:101のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:10
2のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む抗体;および配列番号:105のアミノ酸
配列を有するCDR−L1、配列番号:106のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配
列番号:107のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:108のアミノ酸配列
を有するCDR−H1、配列番号:109のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および
配列番号:110のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む抗体から成る群より選択さ
れる。
ミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:8のアミノ酸配列との同一性が9
0%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体:配列番号:15のアミノ酸配列
との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:16
のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体:
配列番号:23のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領
域を含む抗体;配列番号:24のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を
含む重鎖可変領域を含む抗体:配列番号:31のアミノ酸配列との同一性が90%である
アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:32のアミノ酸配列との同一性
が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体:配列番号:39のアミノ酸
配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:
40のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗
体;配列番号:47のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可
変領域を含む抗体;配列番号:48のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配
列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:55のアミノ酸配列との同一性が90%で
あるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:56のアミノ酸配列との同
一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:63のアミ
ノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番
号:64のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含
む抗体;配列番号:71のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽
鎖可変領域を含む抗体;配列番号:72のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ
酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:79のアミノ酸配列との同一性が90
%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:80のアミノ酸配列と
の同一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:87の
アミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配
列番号:88のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗体;配列番号:95のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含
む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:96のアミノ酸配列との同一性が90%であるア
ミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:103のアミノ酸配列との同一性
が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:104のアミノ
酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号
:111のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含
む抗体;および配列番号:112のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列
を含む重鎖可変領域を含む抗体から成る群より選択される。
体;配列番号:8のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:15のアミ
ノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:16のアミノ酸配列を含む重鎖可変
領域を含む抗体;配列番号:23のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番
号:24のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:31のアミノ酸配列
を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:32のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含
む抗体;配列番号:39のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:40
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:47のアミノ酸配列を含む軽
鎖可変領域を含む抗体;配列番号:48のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:55のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:56のアミノ
酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:63のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領
域を含む抗体;配列番号:64のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号
:71のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:72のアミノ酸配列を
含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:79のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む
抗体;配列番号:80のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:87の
アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:88のアミノ酸配列を含む重鎖
可変領域を含む抗体;配列番号:95のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配
列番号:96のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:103のアミノ
酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;配列番号:104のアミノ酸配列を含む重鎖可変
領域を含む抗体;配列番号:111のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;およ
び配列番号:112のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体から成る群より選択さ
れる。項1記載の抗体は:配列番号:7のアミノ酸配列との同一性が90%であるア
ミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:8のアミノ酸配列との同一性が90%で
あるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:15のアミノ酸配列との同
一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:16のアミノ酸配
列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:2
3のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列
番号:24のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を
含む抗体;配列番号:31のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む
軽鎖可変領域および配列番号:32のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配
列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:39のアミノ酸配列との同一性が90%で
あるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:40のアミノ酸配列との同一性が
90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:47のアミノ酸配
列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:48のア
ミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列
番号:55のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域お
よび配列番号:56のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可
変領域を含む抗体;配列番号:63のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配
列を含む軽鎖可変領域および配列番号:64のアミノ酸配列との同一性が90%であるア
ミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:71のアミノ酸配列との同一性が
90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:72のアミノ酸配列との
同一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:79のア
ミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:
80のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗
体;配列番号:87のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可
変領域および配列番号:88のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含
む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:95のアミノ酸配列との同一性が90%であるア
ミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:96のアミノ酸配列との同一性が90%
であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:103のアミノ酸配列と
の同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:104のアミ
ノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;および
配列番号:111のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変
領域および配列番号:112のアミノ酸配列との同一性が90%であるアミノ酸配列を含
む重鎖可変領域を含む抗体から成る群より選択される。
列番号:8のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:15のアミノ酸配
列を含む軽鎖可変領域および配列番号:16のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗
体;配列番号:23のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:24のアミノ酸
配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:31のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
および配列番号:32のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:39の
アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領
域を含む抗体;配列番号:47のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:48
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:55のアミノ酸配列を含む軽
鎖可変領域および配列番号:56のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番
号:63のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:64のアミノ酸配列を含む
重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:71のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列
番号:72のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:79のアミノ酸配
列を含む軽鎖可変領域および配列番号:80のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗
体;配列番号:87のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:88のアミノ酸
配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:95のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
および配列番号:96のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;配列番号:103
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:104のアミノ酸配列を含む重鎖可
変領域を含む抗体;配列番号:111のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号
:112のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体から成る群より選択される。
列番号:7のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:8のア
ミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競合することを特徴とする
、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体;エピトープを結合
することについて、配列番号:15のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDR
および配列番号:16のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と
競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合す
る抗体;エピトープを結合することについて、配列番号:23のアミノ酸配列を含む抗体
軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:24のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域
の重鎖CDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエ
ピトープを特異的に結合する抗体;エピトープを結合することについて、配列番号:31
のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:32のアミノ酸配
列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補
体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体;エピトープを結合すること
について、配列番号:39のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配
列番号:40のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競合する
ことを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体;
エピトープを結合することについて、配列番号:47のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変
領域の軽鎖CDRおよび配列番号:48のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖C
DRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープ
を特異的に結合する抗体;エピトープを結合することについて、配列番号:55のアミノ
酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:56のアミノ酸配列を含む
抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1s
タンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体;エピトープを結合することについて
、配列番号:63のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:
64のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競合することを特
徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体;エピトー
プを結合することについて、配列番号:71のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽
鎖CDRおよび配列番号:72のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含
む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的
に結合する抗体;エピトープを結合することについて、配列番号:79のアミノ酸配列を
含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:80のアミノ酸配列を含む抗体重鎖
可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク
質内のエピトープを特異的に結合する抗体;エピトープを結合することについて、配列番
号:87のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:88のア
ミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競合することを特徴とする
、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体;エピトープを結合
することについて、配列番号:95のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDR
および配列番号:96のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と
競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合す
る抗体;エピトープを結合することについて、配列番号:103のアミノ酸配列を含む抗
体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:104のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変
領域の重鎖CDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内
のエピトープを特異的に結合する抗体;およびエピトープを結合することについて、配列
番号:111のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:11
2のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競合することを特徴
とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体から成る群よ
り選択される。
鎖CDRおよび配列番号:8のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む
抗体;配列番号:15のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番
号:16のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体;配列番号:2
3のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:24のアミノ酸
配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体;配列番号:31のアミノ酸配列を
含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:32のアミノ酸配列を含む抗体重鎖
可変領域の重鎖CDRを含む抗体;配列番号:39のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領
域の軽鎖CDRおよび配列番号:40のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CD
Rを含む抗体;配列番号:47のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよ
び配列番号:48のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体;配列
番号:55のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:56の
アミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体;配列番号:63のアミノ
酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:64のアミノ酸配列を含む
抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体;配列番号:71のアミノ酸配列を含む抗体軽
鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:72のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の
重鎖CDRを含む抗体;配列番号:79のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖C
DRおよび配列番号:80のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗
体;配列番号:87のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号
:88のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体;配列番号:95
のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:96のアミノ酸配
列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体;配列番号:103のアミノ酸配列を
含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:104のアミノ酸配列を含む抗体重
鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体;および配列番号:111のアミノ酸配列を含む抗体
軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:112のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領
域の重鎖CDRを含む抗体から成る群より選択される。
でヒト補体C1sタンパク質を結合する。
でヒト補体C1sタンパク質を結合する。
D)でヒト補体C1sタンパク質を結合する。
を結合する場合に比べて、より大きな親和性で、天然ヒト補体C1sタンパク質を結合す
る。
、補体C1s活性を少なくとも60%阻害する。
、補体C1s活性を少なくとも65%阻害する。
、補体C1s活性を少なくとも85%阻害する。
って開裂される少なくとも1種の基質の開裂を阻害する。
される。
のいずれか一つの抗体は、ヒト化軽鎖フレームワーク領域を含む。
9のいずれか一つの抗体は、ヒト化重鎖フレームワーク領域を含む。
sタンパク質を結合するその抗原結合フラグメントとから成る群より選択される。
合する前記抗体の抗原結合フラグメントである。
ント、F(ab’)2フラグメント、Fdフラグメント、scFv、scAb、dAb、
Fv、シングルドメイン重鎖抗体、およびシングルドメイン軽鎖抗体から成る群より選択
される。
体、および多重特異性抗体から成る群より選択される。
る軽鎖領域と重鎖領域を含む。
鎖領域と重鎖領域を含む。
れる。
リマーを含む。
である。
る薬剤と一緒に処方される。
合物に、直接にまたはリンカーを介して、融合され、また、前記化合物は、担体分子、ペ
プチド、またはタンパク質から成る群より選択される。
用語「抗体」および「免疫グロブリン」は、あらゆるアイソタイプの抗体または免疫グ
ロブリン、抗原に対して特異的な結合を保持する抗体のフラグメント(Fab、Fv、s
cFv、およびFdフラグメントが挙げられるが、それらに限定されない)、キメラ抗体
、ヒト化抗体、単鎖抗体(scAb)、シングルドメイン抗体(dAb)、シングルドメ
イン重鎖抗体、シングルドメイン軽鎖抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、および抗
体と非抗体タンパク質の抗原−結合(本明細書では抗原結合とも呼ぶ)部分を含む融合タ
ンパク質を包含している。抗体は、例えば、放射性同位元素、検出可能な生成物を発生す
る酵素、および蛍光タンパク質などで、検出できるように標識することができる。抗体は
、他の部分に、例えば特異的結合ペアのメンバー、例えばビオチン(ビオチン−アビジン
特異的結合ペアのメンバー)などに、さらにコンジュゲートすることができる。抗体は、
固体担体に結合させることもでき、例えばポリスチレンプレートまたはビーズなどが挙げ
られるが、それらに限定されない。また、前記用語は、抗原に対して特異的結合を保持し
ているFab’、Fv、F(ab’)2、および/または他の抗体フラグメント、および
モノクローナル抗体も包含している。本明細書で使用する場合、モノクローナル抗体は、
一群の同一細胞によって産生される抗体であり、そのすべては、反復性細胞複製(rep
etitive cellular replication)によって単細胞から産生
された。すなわち、細胞のクローンは、単一の抗体種のみを産生する。モノクローナル抗
体はハイブリドーマ産生技術を使用して製造することができるが、当業者に知られている
他の製造法を使用することもできる(例えば、抗体ファージディスプレイライブラリー由
来の抗体)。抗体は、一価または二価であり得る。抗体は、Igモノマーであることがで
き、それは4つのポリペプチド鎖:すなわち、ジスルフィド結合によって結びつけられた
2つの重鎖と2つの軽鎖から成る「Y字型」分子である。
部分を含む免疫グロブリンを指しており、少なくとも一部分はヒト起源のアミノ酸配列を
含む。例えば、ヒト化抗体は、必要な特異性を有する非ヒト起源の、例えばマウスの免疫
グロブリン由来の部分、および、従来の技術(例えば合成)によって化学的に一緒に結合
された、または遺伝子工学技術(例えばキメラ抗体のタンパク質部分をコードするDNA
を発現させて近接ポリペプチド鎖を産生させることができる)を使用して近接ポリペプチ
ドとして調製されたヒト起源の免疫グロブリン配列(例えばキメラ免疫グロブリン)由来
の部分を含むことができる。ヒト化免疫グロブリンの別の例は、非ヒト起源抗体由来のC
DRと、ヒト起源の軽鎖および/または重鎖に由来するフレームワーク領域とを含む1つ
以上の免疫グロブリン鎖を含む免疫グロブリン(例えば、フレームワーク変化を有するま
たは有しないCDRグラフト抗体)である。キメラまたはCDRグラフト単鎖抗体も、ヒ
ト化免疫グロブリンという用語に包含される。例えば、Cabilly ら, U.S.
Pat. No. 4,816,567; Cabilly ら, European
Patent No. 0,125,023 B1; Boss ら, U.S. P
at. No. 4,816,397; Boss ら, European Pate
nt No. 0,120,694 B1; Neuberger, M. S. ら,
WO 86/01533; Neuberger, M. S. ら, Europe
an Patent No. 0,194,276 B1; Winter, U.S.
Pat. No. 5,225,539; Winter, European Pa
tent No. 0,239,400 B1; Padlan, E. A. ら,
European Patent Application No. 0,519,59
6 A1を参照されたい。また、例えば、単鎖抗体に関してはLadnerら、U.S.
Pat. No.4,946,778;Huston,U.S. Pat. No.5
,476,786;およびBird,R.E.ら、Science,242:423−4
26(1988))も参照されたい。
A)を調製するための合成および/または組換え核酸を使用して、製造することができる
。例えば、ヒト化可変領域をコードする核酸(例えばDNA)配列は、ヒトまたはヒト化
鎖をコードするDNA配列(例えば、予めヒト化された可変領域由来のDNA鋳型)を改
変するためのPCR突然変異誘発法を使用して構築することができる(例えば、Kamm
an, M.ら, Nucl. Acids Res., 17: 5404 (198
9); Sato, K. ら, Cancer Research, 53: 851
−856 (1993); Daugherty, B. L. ら, Nucleic
Acids Res., 19(9): 2471−2476 (1991); なら
びにLewis, A. P. および J. S. Crowe, Gene, 10
1: 297−302 (1991)を参照されたい)。これらの方法または他の適当な
方法を使用して、バリアントもまた容易に製造することができる。例えば、クローン化さ
れた可変領域は、突然変異を起すことができ、所望の特異性を有するバリアントをコード
する配列が選択され得る(例えばファージライブラリーから;例えばKrebber ら
、U.S. Pat. No.5,514,548;1993年4月1日に公開されたH
oogenboom ら、WO93/06213号を参照されたい)。
は可変領域を含む。抗体フラグメントの例としては、Fab、Fab’、F(ab’)2
、およびFvフラグメント;ダイアボディ;線形抗体(Zapata ら, Prote
in Eng. 8(10): 1057−1062 (1995));ドメイン抗体(
dAb; Holt ら (2003)Trends Biotechnol. 21:
484); 単鎖抗体分子;および抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が挙
げられる。抗体のパパイン消化は、それぞれ単一の抗原結合部位を有する「Fab」フラ
グメントと呼ばれる2つの同一の抗原結合フラグメントと、容易に結晶化する能力を名称
が表している残りの「Fc」フラグメントを産生する。ペプシンによる処理は、2つの抗
原結合部位を有し、依然として抗原を架橋することができるF(ab’)2フラグメント
を生じる。
ある。この領域は、固く非共有結合した、1つの重鎖可変ドメインと1つの軽鎖可変ドメ
インとの二量体から成る。この構成において、各々の可変ドメインの3つのCDRが相互
作用して、VH−VL二量体の表面上に抗原結合部位を画定する。合わせて、6つのCD
Rが抗体に対する抗原結合特異性を付与する。しかしながら、単一の可変ドメイン(また
は抗原に対して特異的な3つのCDRのみを含むFvの半分)でも、抗原を認識し結合す
る能力を有するが、完全な結合部位に比べて親和性は低い。
を含む。Fabフラグメントは、重鎖CH1ドメインのカルボキシル末端における2つ、
3つの残基の付加、例えば抗体ヒンジ部由来の1つ以上のシステインの付加によって、F
ab’フラグメントとは異なる。Fab’−SHは、定常ドメインのシステイン残基(単
数または複数)が遊離のチオール基を有するFab’についての本明細書での名称である
。F(ab’)2抗体フラグメントは、元来、それらの間にヒンジシステインを有する
Fab’フラグメントのペアとして生成された。抗体フラグメントの他の化学カッ
プリングも知られている。
のアミノ酸配列に基づいて、2つの明らかに異なる型(カッパおよびラムダと呼ばれる)
に分類することができる。それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に従って、免疫グ
ロブリンを種々のクラスに分類することができる。免疫グロブリンには、IgA、IgD
、IgE、IgG、およびIgMの5つの主要なクラスが存在し、さらに、サブクラス(
アイソタイプ)、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、およびI
gA2に分けることができる。前記サブクラスは、さらに、例えば、IgG2aおよびI
gG2bに分けることができる。
よびVLドメインを含み、これらのドメインは、単一ポリペプチド鎖中に存在する。いく
つかの実施形態では、Fvポリペプチドは、VHとVLドメインとの間にポリペプチドリ
ンカーをさらに含み、それによりsFvは抗体結合のための所望の構造を形成することが
できる。sFvのレビューについては、Pluckthun in The Pharm
acology of Monoclonal Antibodies, vol.
113, Rosenburg and Moore eds, Springer
−Verlag, New York, pp. 269−315 (1994)を参照
されたい。
フラグメントを指し、そのフラグメントは、同じポリペプチド鎖(VH−VL)中に軽鎖
可変ドメイン(VL)に連結された重鎖可変ドメイン(VH)を含む。同一鎖上の2つの
ドメイン間に、短すぎて対形成できないリンカーを用いることによって、ドメインは、別
の鎖の相補的ドメインと対形成を強いられ、2つの抗原結合部位が作られる。ダイアボデ
ィは、例えば、 EP 404,097; WO 93/11161;および Holl
inger ら による(1993)Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 90:6444−6448でさらに詳細に記載されている。
可逆結合に関する平衡定数を指しており、解離定数(KD)として表される。親和性は、
無関係なアミノ酸配列に関する抗体の親和性に比べて、少なくとも1倍超、少なくとも2
倍超、少なくとも3倍超、少なくとも4倍超、少なくとも5倍超、少なくとも6倍超、少
なくとも7倍超、少なくとも8倍超、少なくとも9倍超,少なくとも10倍超、少なくと
も20倍超、少なくとも30倍超、少なくとも40倍超、少なくとも50倍超、少なくと
も60倍超、少なくとも70倍超、少なくとも80倍超、少なくとも90倍超、少なくと
も100倍超、または少なくとも1,000倍超、またはそれを超える親和性であり得る
。標的タンパク質に対する抗体の親和性は、例えば、約100ナノモル(nM)〜約0.
1nM、約100nM〜約1ピコモル(pM)、または約100nM〜約1フェムトモル
(fM)またはそれを超える親和性であり得る。本明細書で使用する場合、用語「アビデ
ィティ」は、希釈後の解離に対する、2種以上の薬剤を含む複合体の抵抗性を指している
。用語「免疫反応性」および「好ましく結合する」は、抗体および/または抗原結合フラ
グメントに関して、本明細書では互換的に使用される。
または水素結合の相互作用(例えば塩橋および水橋のような相互作用を含む)に起因する
2分子間の直接会合(direct association)を指している。被験の抗
C1s抗体は、補体C1sタンパク質内にあるエピトープに特異的に結合する。「特異的
結合」とは、少なくとも約10−7M以上、例えば5x10−7M、10−8M、5×1
0−8M、およびそれを超える親和性を有する結合を指している。「非特異的結合」とは
、約10−7M未満の親和性を有する結合、例えば10−6M、10−5M、10−4M
などの親和性を有する結合を指している。
よび軽鎖ポリペプチド両方の可変領域内に見出される非隣接抗原結合部位を意味すること
を意図している。CDRは、Kabat ら, J. Biol. Chem. 252
:6609−6616 (1977); Kabat ら, U.S. Dept. o
f Health and Human Services, ”Sequences
of proteins of immunological interest” (
1991)(Kabat 1991としても本明細書で言及している)によって; Ch
othia ら, J. Mol. Biol. 196:901−917 (1987
)(Chothia 1987としても本明細書で言及している)によって; およびM
acCallum ら, J. Mol. Biol. 262:732−745 (1
996)によって記載されており、その定義は、互いに比較したときに、アミノ酸残基の
部分的な一致またはサブセットを包含している。にもかかわらず、抗体またはそのグラフ
ト抗体またはそのバリアントのCDRに言及しているいずれの定義の適用も、本明細書で
規定され使用される用語の範囲内であることを意図している。上記引用文献のそれぞれに
よって規定されるCDRを含むアミノ酸残基を、比較として表1に下記する。表2に記載
したCDRは、Kabat 1991に従って規定した。
−L3」は、それぞれ、軽鎖可変領域における第一CDR、第二CDR、および第三CD
Rを指している。本明細書で使用する場合、用語「CDR−H1」、「CDR−H2」、
および「CDR−H3」は、それぞれ、重鎖可変領域における第一CDR、第二CDR、
および第三CDRを指している。本明細書で使用する場合、用語「CDR−1」、「CD
R−2」、および「CDR−3」は、それぞれ、どちらかの鎖中の可変領域における第一
CDR、第二CDR、および第三CDRを指している。
ーク」は、抗体の可変領域内にあるCDR領域の外側にあるすべてのアミノ酸残基を意味
することを意図している。可変領域フレームワークは、一般的に、長さが約100〜12
0の間のアミノ酸の不連続アミノ酸配列であるが、CDR以外のそれらのアミノ酸のみに
ついて言及することを意図している。本明細書で使用する場合、用語「フレームワーク領
域」は、CDRによって分離されるフレームワークの各ドメインを意味することを意図し
ている。
回収されたものである。その天然環境の汚染成分は、抗体の診断用途または治療用途を妨
げるであろう材料であり、酵素、ホルモン、および他のタンパク様または非タンパク様の
溶質を挙げることができる。いくつかの実施形態では、抗体は、(1)ローリー法で測定
した場合に、抗体の重量を基準として90%超、95%超、または98%超まで、例えば
99重量%超まで、(2)スピニングカップシークエネーターを使用することによって、
少なくとも15残基のN末端もしくは内部アミノ酸配列を得るのに十分な程度まで、また
は(3)クーマシーブルーあるいは銀染色を使用して、還元もしくは非還元条件下でのド
デシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)により均
一になるまで、精製される。単離された抗体には、抗体の天然環境の少なくとも1つの成
分が存在しないので、組換え細胞内のその場の抗体が含まれる。場合によっては、単離さ
れた抗体は少なくとも1つの精製工程によって調製される。
ク質」は、任意の長さのアミノ酸のポリマー形態を指しており、遺伝的にコードされたお
よび非遺伝的にコードされたアミノ酸、化学的または生化学的に修飾されたまたは誘導さ
れたアミノ酸、および修飾されたペプチド骨格を有するポリペプチドが挙げられる。前記
用語は、融合タンパク質を包含し、例えば、異種アミノ酸配列との融合タンパク質、異種
リーダー配列および相同リーダー配列との融合体(N末端メチオニン残基を有するまたは
有していない);免疫学的に標識されたタンパク質などが挙げられるが、それらに限定さ
れない。
tment” ”treating” ”treat”)の用語は、所望の薬理学的およ
び/または生理的効果を得ることを指している。その効果は、その疾患または症状を完全
または部分的に防止する観点から予防的であることができ、かつ/または、疾患および/
または疾患に起因している副作用の部分的治癒または完全治癒の観点から治療的であるこ
とができる。本明細書で使用される「治療」は、哺乳類における、特にヒトにおける疾患
のあらゆる治療に及び:(a)疾患の体質であり得るが、疾患を有するとまだ診断されて
いなかった被験体において疾患が起こるのを防止すること;(b)疾患を抑制すること、
すなわちその発症を抑えること;および(c)疾患を緩和すること、すなわち疾患の退縮
を生じさせること、を含む。
は、哺乳類を指しており、ネズミ(ラット、マウス)、ヒト以外の霊長類、ヒト、イヌ科
の動物、ネコ科の動物、有蹄類(例えば、ウマ科の動物、ウシ属の動物、ヒツジ、豚、ヤ
ギ)が挙げられるが、それらに限定されない。これらの用語によって、補体系を有するあ
らゆる動物、例えば哺乳類、魚類、および若干の無脊椎動物も包含される。そのように、
これらの用語は、補体系含有哺乳類、魚類、および無脊椎伴侶動物、農業動物、使役動物
、動物園動物、および研究室動物を含む。
者に投与するとき、疾患の治療を達成するのに十分な抗補体C1s抗体の量を指している
。「治療的有効量」は、治療を受ける被験体の抗補体C1s抗体、疾患とその重症度、お
よび年齢、体重などに従って変化する。
タリングアッセイで使用することができる。前記の定義は、血液および生体由来の他の液
体試料、固形組織試料、例えば生検材料または組織培養物またはそれら由来の細胞、およ
びそれらの子孫を包含している。前記の定義は、それらの入手後あらゆる方法で、例えば
試薬による処理、可溶化、またはある種の成分、例えばポリヌクレオチドの濃縮によって
、巧みに処理されてきた試料も含む。用語「生体試料」は、臨床試料を包含し、また、培
養細胞、細胞上清、細胞可溶化物、血清、血漿、生物学的液体、および組織試料を含む。
用語「生体試料」は、尿、唾液、脳脊髄液、間質液、眼液、滑液、血液画分、例えば血漿
と血清などを含む。用語「生体試料」は、固形組織試料、組織培養試料、および細胞試料
も含む。
自体、当然改変できることを理解すべきである。本発明の範囲は、添付のクレームによっ
てのみ限定されることから、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を単に説明す
るだけのものであり、限定することを意図していないことも理解しておくべきである。
指摘しない限りは下限の1/10の単位までの各介在値、及び言及された範囲内における
任意の他の表示値または介在値が、本発明内に含まれることが理解される。これらのより
狭い範囲の上限と下限は、表示範囲における任意の特定の除外される限度を条件として、
より狭い範囲に独立に含まれることができ、また本発明範囲内にも包含される。表示範囲
が限度の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限度の一方または両方を除く範囲
も本発明に含まれる。
が属する当業者が一般に理解しているものと同じ意味を持つ。本明細書に記載されるもの
と同様なまたは等価な任意の方法および材料も、本発明の実施または試験に使用できるが
、好ましい方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及するすべての刊行物は、そ
の刊行物の引用と関係のある方法および/または材料を開示および記載するために本明細
書に参照によって組み込まれる。
“the”は、明確に断りがなければ、複数も含むことに留意しなければならない。而し
て、例えば、「ヒト化抗補体C1s抗体(a humanized anti−comp
lement C1s antibody)」に関する言及は、複数の前記抗体を含み、
「補体媒介疾患」に関する言及は、1種以上の補体媒介疾患および当業者に公知のそれら
の代理症などを含む。また、特許請求の範囲は、任意の選択的要素を排除するように記載
できることにも留意されたい。したがって、本明細書は、特許請求の範囲の要素の詳説と
関連させて「単に(solely)」、「のみ(only)」などのような排他的用語を
使用するための、または、「消極的な(negative)」限定を使用するための先例
となる根拠として役立つように意図されている。
施形態の組み合わせで提供できることが認められる。それとは反対に、簡潔にするために
単一の実施形態の文脈で説明される本発明の様々な特徴も、別々に、または任意の適当な
副次的な組み合わせ(sub−combination)で提供することができる。本発
明に関連する実施形態のすべての組み合わせは、本発明によって具体的に包含され、そし
てあたかもどの組み合わせも、個別にかつ明確に開示されるかのように本明細書で開示さ
れる。さらに、本発明の様々な実施形態と要素のすべての組み合わせも、本発明によって
具体的に包含され、そしてあたかもどの副次的な組み合わせも、本明細書で個別にかつ明
確に開示されるかのように本明細書で開示される。
提供される。本明細書中のいかなる記載も、本発明が、先行発明に基づいて前記刊行物に
先行する権利を有していないと容認していると解されるべきではない。さらに、提供され
る刊行物の日付は実際の刊行日とは異なる可能性があり、それらは個別に確認する必要が
あるかもしれない。
詳細な説明
本明細書では、抗C1s抗体およびC1s抗体とも呼ぶ)および前記抗体をコードする核
酸分子を提供する。いくつかの実施形態では、前記の抗C1s抗体は、C1sのタンパク
質分解活性を阻害する。また、本開示は、前記抗体を含む組成物と、前記の抗体、核酸分
子、および組成物を製造し使用する方法も提供する。本開示は、抗C1s抗体を投与する
ことを含む、補体媒介疾患または障害を治療する方法を提供する。さらに、本開示は、本
明細書で説明される抗C1s抗体を使用するin vitro および in vivo
での検出方法を提供する。
抗補体C1s抗体
sは、補体カスケードの上流に存在する興味深い標的であり、小幅な基質特異性を有する
。さらに、C1sの活性型を特異的に結合する抗体(例えばモノクローナル抗体、それら
に限定されない)を得ることができる。
提供する。本明細書で使用する場合、特に断りが無ければ、補体C1sタンパク質は活性
化C1sタンパク質である。さらに、本開示の抗C1s抗体は、補体C1sタンパク質の
活性型を結合する。場合によっては、抗体はヒト化され、例えば、重鎖可変領域および/
または軽鎖可変領域の1つ以上のフレームワーク領域は、ヒト免疫グロブリンフレームワ
ークに由来する配列を含む。
マウス−抗体(HAMA)反応を誘発するリスクを低下させる。免疫応答を測定する当該
技術分野で公知の方法を実施して、特定の患者でまたは臨床試験中に、HAMA反応をモ
ニターすることができる。ヒト化抗体を投与した患者を、治療の開始時点および治療の執
行を通じて、免疫原性について評価することができる。HAMA反応は、例えば、表面プ
ラズモン共鳴技術(BIACORE)および/または固相酵素標識イムノソルベント検定
法(ELISA)分析を含む当業者に公知の方法を使用して、患者の血清試料において、
ヒト化された治療試薬に対する抗体を検出することによって、測定する。多くの場合、被
験ヒト化抗C1s抗体は、ヒト被験者におけるHAMA反応を実質的には誘発しない。
たは結合抗原に関して前記アミノ酸の起こし得る影響に基づいて、置換のために選択され
る。ヒト可変フレームワーク領域とネズミCDR領域の不自然な近位は、結果として配座
を不自然に制限することがあり、特定のアミノ酸残基を置換することによって修正されな
い限り、結合親和性の損失をもたらす。
ることができる。免疫グロブリン分子の3次元イメージを作製するコンピュータハードウ
ェアとソフトウェアは、当該技術分野で公知である。一般的に、分子模型は、免疫グロブ
リン鎖またはそのドメインに関する解析済みの構造から出発して生成される。モデル化さ
れる鎖は、解析済みの三次元構造の鎖またはドメインと類似のアミノ酸配列について比較
され、最大の配列類似性を示している鎖またはドメインが、分子模型構築のための出発点
として選択される。少なくとも50%の配列同一性を共有している鎖またはドメインが、
モデリングのために選択され、例えば、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくと
も80%、少なくとも90%の配列同一性またはそれを超える配列同一性を共有している
鎖またはドメインがモデリングのために選択される。モデル化される免疫グロブリン鎖ま
たはドメイン中の実際のアミノ酸と、解析済み出発構造中のアミノ酸との間の差異に対処
するために、解析済み出発構造を修飾する。次いで、その修飾構造を、複合免疫グロブリ
ンに組み立てる。最後に、モデルは、エネルギー最少化により、かつ、すべての原子が互
いに適した距離内にあること、ならびに結合の長さおよび角度が化学的に許容できる限界
内にあることを確認することにより、精緻化される。
Proteins of Immunological Interest (Nat
ional Institutes of Health, Bethesda, Md
., 1987 and 1991)によって定義される。別の構造定義は、Choth
ia ら, J. Mol. Biol. 196:901 (1987); Natu
re 342:878 (1989);およびJ. Mol. Biol. 186:6
51 (1989)(まとめて「Chothia」と呼ぶ)によって提案されてきた。前
掲のKabatによって定義されたフレームワーク残基が、前掲のChothiaによっ
て定義された構造ループ残基を構成するとき、マウス抗体中に存在するアミノ酸を、ヒト
化抗体中での置換に選択することができる。「CDR領域に隣接している」残基は、ヒト
化免疫グロブリン鎖の一次配列中のCDRの1つ以上に直接隣接している位置の、例えば
、Kabatによって定義されたCDRまたはChothiaによって定義されたCDR
に直接隣接している位置のアミノ酸残基を含む(例えばChothia and Les
k JMB 196:901 (1987)を参照されたい)。アクセプターから選択さ
れる場合、これらのアミノ酸は、特に、CDR中のアミノ酸と相互作用して、ドナーCD
Rを変形させ、親和性を低下させる可能性がある。さらに、隣接アミノ酸は、抗原と直接
に相互作用することができ(Amit ら, Science, 233:747 (1
986))、これらのアミノ酸をドナーから選択することは、オリジナルの抗体における
親和性を提供するすべての抗原接触を保つのに望ましいことで有り得る。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M1抗体の1、2、または3
つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M1抗体の1、2、または3つの
VH CDRを含む重鎖領域を含み、VHおよびVL CDRは、Kabat(例えば、
上記の表1およびKabat 1991)によって定義されている。これらの実施形態の
いくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/またはVLフレームワーク領域 (
FR)を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M1抗体の1、2、または3
つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M1抗体の1、2、または3つの
VH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Chothia
(例えば、上記の表1およびChothia 1987を参照されたい)によって定義さ
れている。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/また
はVLフレームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M2抗体の1、2、または3
つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M2抗体の1、2、または3つの
VH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Kabat(例
えば、上記の表1およびKabat 1991を参照されたい)によって定義されている
。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/またはVLフ
レームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M2抗体の1、2、または3
つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M2抗体の1、2、または3つの
VH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Chothia
(例えば、上記の表1およびChothia 1987を参照されたい)によって定義さ
れている。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/また
はVLフレームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M3抗体の1、2、または3
つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M3抗体の1、2、または3つの
VH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Kabat(例
えば、上記の表1およびKabat 1991)によって定義されている。これらの実施
形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/またはVLフレームワーク領
域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M3抗体の1、2、または3
つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M3抗体の1、2、または3つの
VH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Chothia
(例えば、上記の表1およびChothia 1987を参照されたい)によって定義
されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/ま
たはVLフレームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M8抗体の1、2、または3
つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M8抗体の1、2、または3つの
VH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Kabat(例
えば、上記の表1およびKabat 1991を参照されたい)によって定義されている
。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/またはVLフ
レームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M8抗体の1、2、または3
つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M8抗体の1、2、または3つの
VH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Chothia
(例えば、上記の表1およびChothia 1987を参照されたい)によって定義さ
れている。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/また
はVLフレームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M9抗体の1、2、または3
つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M9抗体の1、2、または3つの
VH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Kabat(例
えば、上記の表1およびKabat 1991)によって定義されている。これらの実施
形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/またはVLフレームワーク領
域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M9抗体の1、2、または3
つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M9抗体の1、2、または3つの
VH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Chothia
(例えば、上記の表1およびChothia 1987を参照されたい)によって定義
されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/ま
たはVLフレームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M10抗体の1、2、または
3つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M10抗体の1、2、または3
つのVH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Kabat
(例えば、上記の表1およびKabat 1991)によって定義されている。これらの
実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/またはVLフレームワー
ク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M10抗体の1、2、または
3つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M10抗体の1、2、または3
つのVH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Choth
ia(例えば、上記の表1およびChothia 1987を参照されたい)によって定
義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/
またはVLフレームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M11抗体の1、2、または
3つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M11抗体の1、2、または3
つのVH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Kabat
(例えば、上記の表1およびKabat 1991)によって定義されている。これらの
実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/またはVLフレームワー
ク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M11抗体の1、2、または
3つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M11抗体の1、2、または3
つのVH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Choth
ia(例えば、上記の表1およびChothia 1987を参照されたい)によって定
義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/
またはVLフレームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M13抗体の1、2、または
3つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M13抗体の1、2、または3
つのVH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Kabat
(例えば、上記の表1およびKabat 1991)によって定義されている。これらの
実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/またはVLフレームワー
ク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M13抗体の1、2、または
3つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M13抗体の1、2、または3
つのVH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Choth
ia(例えば、上記の表1およびChothia 1987を参照されたい)によって定
義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/
またはVLフレームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M14抗体の1、2、または
3つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M14抗体の1、2、または3
つのVH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Kabat
(例えば、上記の表1およびKabat 1991)によって定義されている。これらの
実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/またはVLフレームワー
ク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M14抗体の1、2、または
3つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M14抗体の1、2、または3
つのVH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Choth
ia(例えば、上記の表1およびChothia 1987を参照されたい)によって定
義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/
またはVLフレームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M15抗体の1、2、または
3つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M15抗体の1、2、または3
つのVH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Kabat
(例えば、上記の表1およびKabat 1991)によって定義されている。これらの
実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/またはVLフレームワー
ク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M15抗体の1、2、または
3つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M15抗体の1、2、または3
つのVH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Choth
ia(例えば、上記の表1およびChothia 1987を参照されたい)によって定
義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/
またはVLフレームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M18抗体の1、2、または
3つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M18抗体の1、2、または3
つのVH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Kabat
(例えば、上記の表1およびKabat 1991)によって定義されている。これらの
実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/またはVLフレームワー
ク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M18抗体の1、2、または
3つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M18抗体の1、2、または3
つのVH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Choth
ia (例えば、上記の表1およびChothia 1987を参照されたい)によって
定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび
/またはVLフレームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M23抗体の1、2、または
3つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M23抗体の1、2、または3
つのVH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Kabat
(例えば、上記の表1およびKabat 1991)によって定義されている。これらの
実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/またはVLフレームワー
ク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M23抗体の1、2、または
3つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M23抗体の1、2、または3
つのVH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Choth
ia(例えば、上記の表1およびChothia 1987を参照されたい)によって定
義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/
またはVLフレームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M24抗体の1、2、または
3つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M24抗体の1、2、または3
つのVH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Kabat
(例えば、上記の表1およびKabat 1991)によって定義されている。これらの
実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/またはVLフレームワー
ク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M24抗体の1、2、または
3つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M24抗体の1、2、または3
つのVH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Choth
ia(例えば、上記の表1およびChothia 1987を参照されたい)によって定
義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/
またはVLフレームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M27抗体の1、2、または
3つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M27抗体の1、2、または3
つのVH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Kabat
(例えば、上記の表1およびKabat 1991)によって定義されている。これらの
実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/またはVLフレームワー
ク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M27抗体の1、2、または
3つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M27抗体の1、2、または3
つのVH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Choth
ia(例えば、上記の表1およびChothia 1987を参照されたい)によって定
義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/
またはVLフレームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M28抗体の1、2、または
3つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M28抗体の1、2、または3
つのVH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Kabat
(例えば、上記の表1およびKabat 1991)によって定義されている。これらの
実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/またはVLフレームワー
ク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M28抗体の1、2、または
3つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M28抗体の1、2、または3
つのVH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Choth
ia(例えば、上記の表1およびChothia 1987を参照されたい)によって定
義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/
またはVLフレームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M29抗体の1、2、または
3つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M29抗体の1、2、または3
つのVH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Kabat
(例えば、上記の表1およびKabat 1991)によって定義されている。これらの
実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/またはVLフレームワー
ク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M29抗体の1、2、または
3つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M29抗体の1、2、または3
つのVH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Choth
ia(例えば、上記の表1およびChothia 1987を参照されたい)によって定
義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/
またはVLフレームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M33抗体の1、2、または
3つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M33抗体の1、2、または3
つのVH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Kabat
(例えば、上記の表1およびKabat 1991)によって定義されている。これらの
実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/またはVLフレームワー
ク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)IPN−M33抗体の1、2、または
3つのVL CDRを含む軽鎖領域;およびb)IPN−M33抗体の1、2、または3
つのVH CDRを含む重鎖領域を含み、前記のVHおよびVL CDRは、Choth
ia(例えば、上記の表1およびChothia 1987を参照されたい)によって定
義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/
またはVLフレームワーク領域を含む。
IPN−M11、抗体IPN−M13、抗体IPN−M14、抗体IPN−M15、抗体
IPN−M18、抗体IPN−M23、抗体IPN−M24、抗体IPN−M27、抗体
IPN−M28、抗体IPN−M29、および抗体IPN−M33のCDR(Kabat
1991によって定義されている)、VL、およびVHのアミノ酸配列は、表2に提供
してある。表2には、アミノ酸配列の各々に割り当てられた配列番号も提供してある。抗
体 IPN−M1、IPN−M3、およびIPN−M13は同じVLおよびVHアミノ
酸配列を共有していることが認められる。抗体IPN−M2およびIPN−M8が同じV
LおよびVHアミノ酸配列を共有していることも認められる。
アミノ酸配列と、ならびにそれらの配列の各々に対応している配列番号とが提供してある
。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)配列番号:1、配列番号:2、および
配列番号:3から選択される1、2、または3つのCDRを含む軽鎖領域;およびb)配
列番号:4、配列番号:5、および配列番号:6から選択される1、2、または3つのC
DRを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体は、ヒト化
VHおよび/またはVLフレームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)配列番号:9、配列番号:10、およ
び配列番号:11から選択される1、2、または3つのCDRを含む軽鎖領域;およびb
)配列番号:12、配列番号:13、および配列番号:14から選択される1、2、また
は3つのCDRを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗体
は、ヒト化VHおよび/またはVLフレームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)配列番号:17、配列番号:18、お
よび配列番号:19から選択される1、2、または3つのCDRを含む軽鎖領域;および
b)配列番号:20、配列番号:21、および配列番号:22から選択される1、2、ま
たは3つのCDRを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗
体は、ヒト化VHおよび/またはVLフレームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)配列番号:25、配列番号:26、お
よび配列番号:27から選択される1、2、または3つのCDRを含む軽鎖領域;および
b)配列番号:28、配列番号:29、および配列番号:30から選択される1、2、ま
たは3つのCDRを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗
体は、ヒト化VHおよび/またはVLフレームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)配列番号:33、配列番号:34、お
よび配列番号:35から選択される1、2、または3つのCDRを含む軽鎖領域;および
b)配列番号:36、配列番号:37、および配列番号:38から選択される1、2、ま
たは3つのCDRを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗
体は、ヒト化VHおよび/またはVLフレームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)配列番号:41、配列番号:42、お
よび配列番号:43から選択される1、2、または3つのCDRを含む軽鎖領域;および
b)配列番号:44、配列番号:45、および配列番号:46から選択される1、2、ま
たは3つのCDRを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗
体は、ヒト化VHおよび/またはVLフレームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)配列番号:49、配列番号:50、お
よび配列番号:51から選択される1、2、または3つのCDRを含む軽鎖領域;および
b)配列番号:52、配列番号:53、および配列番号:54から選択される1、2、ま
たは3つのCDRを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗
体は、ヒト化VHおよび/またはVLフレームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)配列番号:57、配列番号:58、お
よび配列番号:59から選択される1、2、または3つのCDRを含む軽鎖領域;および
b)配列番号:60、配列番号:61、および配列番号:62から選択される1、2、ま
たは3つのCDRを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗
体は、ヒト化VHおよび/またはVLフレームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)配列番号:65、配列番号:66、お
よび配列番号:67から選択される1、2、または3つのCDRを含む軽鎖領域;および
b)配列番号:68、配列番号:69、および配列番号:70から選択される1、2、ま
たは3つのCDRを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗
体は、ヒト化VHおよび/またはVLフレームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)配列番号:73、配列番号:74、お
よび配列番号:75から選択される1、2、または3つのCDRを含む軽鎖領域;および
b)配列番号:76、配列番号:77、および配列番号:78から選択される1、2、ま
たは3つのCDRを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗
体は、ヒト化VHおよび/またはVLフレームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)配列番号:81、配列番号:82、お
よび配列番号:83から選択される1、2、または3つのCDRを含む軽鎖領域;および
b)配列番号:84、配列番号:85、および配列番号:86から選択される1、2、ま
たは3つのCDRを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗
体は、ヒト化VHおよび/またはVLフレームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)配列番号:89、配列番号:90、お
よび配列番号:91から選択される1、2、または3つのCDRを含む軽鎖領域;および
b)配列番号:92、配列番号:93、および配列番号:94から選択される1、2、ま
たは3つのCDRを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗C1s抗
体は、ヒト化VHおよび/またはVLフレームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)配列番号:97、配列番号:98、お
よび配列番号:99から選択される1、2、または3つのCDRを含む軽鎖領域;および
2、または3つのCDRを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗C
1s抗体は、ヒト化VHおよび/またはVLフレームワーク領域を含む。
エピトープを特異的に結合する被験抗体)は:a)配列番号:105、配列番号:106
、および配列番号:107から選択される1、2、または3つのCDRを含む軽鎖領域;
およびb)配列番号:108、配列番号:109、および配列番号:110から選択され
る1、2、または3つのCDRを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは
、抗C1s抗体は、ヒト化VHおよび/またはVLフレームワーク領域を含む。
センサスヒトフレームワークである。コンセンサスヒト化フレームワークは、ヒト免疫グ
ロブリンVLまたはVHフレームワーク配列の選択において最も一般的に生じるアミノ酸
残基を表すことができる。
ムワーク領域の非限定的な例としては(サブグループIIIコンセンサス):
番号:136);
C (配列番号:138);および
ミノ酸置換を含み;例えば、RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAV
YYC (配列番号:138)中の下線付き太字のRはアミノ酸71位であり(Kaba
t番号付け);RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC(配列
番号:138)中の下線付き太字のNはアミノ酸73位であり(Kabat番号付け);
そしてRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC(配列番号:1
38)中の下線付き太字のLはアミノ酸78位である(Kabat番号付け)。例えば、
場合によっては、アミノ酸71位はAであり;かつ/またはアミノ酸73位はTであり;
かつ/またはアミノ酸78位はAである。一例として、場合によっては、適当なコンセン
サスヒト化VH FR3はアミノ酸配列:RFTISADTSKNTAYLQMNSLR
AEDTAVYYC(配列番号:140)を含む。
ワーク領域の非限定的な例としては(サブグループIコンセンサス):
号:141);
C(配列番号:143);および
ムワーク領域の非限定的な例としては(サブグループIIコンセンサス):
号:144);
C(配列番号:146);および
ムワーク領域の非限定的な例としては(サブグループIコンセンサス):
147);
YYC(配列番号:149);および
ムワーク領域の非限定的な例としては(サブグループIIコンセンサス):
151);
YYC(配列番号:153);および
ムワーク領域の非限定的な例としては(サブグループIIIコンセンサス):
157);
YYC(配列番号:159);および
ムワーク領域の非限定的な例としては(サブグループIVコンセンサス):
157);
YYC(配列番号:159);および
列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、および配列番号:6から成る群より選択され
るアミノ酸配列を有するCDRを含む。
配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、および配列番号:14から成る群よ
り選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む。
、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、および配列番号:22から成る群
より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む。
、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、および配列番号:30から成る群
より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む。
、配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、および配列番号:38から成る群
より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む。
、配列番号:43、配列番号:44、配列番号:45、および配列番号:46から成る群
より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む。
、配列番号:51、配列番号:52、配列番号:53、および配列番号:54から成る群
より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む。
、配列番号:59、配列番号:60、配列番号:61、および配列番号:62から成る群
より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む。
、配列番号:67、配列番号:68、配列番号:69、および配列番号:70から成る群
より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む。
、配列番号:75、配列番号:76、配列番号:77、および配列番号:78から成る群
より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む。
、配列番号:83、配列番号:84、配列番号:85、および配列番号:86から成る群
より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む。
、配列番号:91、配列番号:92、配列番号:93、および配列番号:94から成る群
より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む。
、配列番号:99、配列番号:100、配列番号:101、および配列番号:102から
成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む。
06、配列番号:107、配列番号:108、配列番号:109、および配列番号:11
0から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む。
よび配列番号:3のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
よび配列番号:6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
および配列番号:11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
、および配列番号:14のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
、および配列番号:19のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
、および配列番号:22のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
、および配列番号:27のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
、および配列番号:30のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
、および配列番号:35のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
、および配列番号:38のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
、および配列番号:43のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
、および配列番号:46のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
、および配列番号:51のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
、および配列番号:54のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
、および配列番号:59のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
、および配列番号:62のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
、および配列番号:67のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
、および配列番号:70のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
、および配列番号:75のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
、および配列番号:78のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
、および配列番号:83のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
、および配列番号:86のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
、および配列番号:91のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
、および配列番号:94のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
、および配列番号:99のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
01、および配列番号:102のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
06、および配列番号:107のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
09、および配列番号:110のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
するCDR−L1、配列番号:2のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:3の
アミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:4のアミノ酸配列を有するCDR−H1
、配列番号:5のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:6のアミノ酸配
列を有するCDR−H3を含む。
するCDR−L1、配列番号:10のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:1
1のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:12のアミノ酸配列を有するCDR
−H1、配列番号:13のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:14の
アミノ酸配列を有するCDR−H3を含む。
有するCDR−L1、配列番号:18のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:
19のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:20のアミノ酸配列を有するCD
R−H1、配列番号:21のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:22
のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む。
有するCDR−L1、配列番号:26のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:
27のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:28のアミノ酸配列を有するCD
R−H1、配列番号:29のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:30
のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む。
有するCDR−L1、配列番号:34のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:
35のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:36のアミノ酸配列を有するCD
R−H1、配列番号:37のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:38
のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む。
有するCDR−L1、配列番号:42のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:
43のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:44のアミノ酸配列を有するCD
R−H1、配列番号:45のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:46
のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む。
有するCDR−L1、配列番号:50のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:
51のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:52のアミノ酸配列を有するCD
R−H1、配列番号:53のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:54
のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む。
有するCDR−L1、配列番号:58のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:
59のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:60のアミノ酸配列を有するCD
R−H1、配列番号:61のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:62
のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む。
有するCDR−L1、配列番号:66のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:
67のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:68のアミノ酸配列を有するCD
R−H1、配列番号:69のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:70
のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む。
有するCDR−L1、配列番号:74のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:
75のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:76のアミノ酸配列を有するCD
R−H1、配列番号:77のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:78
のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む。
有するCDR−L1、配列番号:82のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:
83のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:84のアミノ酸配列を有するCD
R−H1、配列番号:85のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:86
のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む。
有するCDR−L1、配列番号:90のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:
91のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:92のアミノ酸配列を有するCD
R−H1、配列番号:93のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:94
のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む。
有するCDR−L1、配列番号:98のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:
99のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:100のアミノ酸配列を有するC
DR−H1、配列番号:101のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:
102のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む。
を有するCDR−L1、配列番号:106のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番
号:107のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:108のアミノ酸配列を有
するCDR−H1、配列番号:109のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列
番号:110のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む。
配列番号:23、配列番号:31、配列番号:39、配列番号:47、配列番号:55、
配列番号:63、配列番号:71、配列番号:79、配列番号:87、配列番号:95、
配列番号:103、および配列番号:111から成る群より選択されるアミノ酸配列と8
5%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、9
5%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領
域を含む。
列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94
%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖
可変領域を含む。
配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、9
4%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む軽
鎖可変領域を含む。
配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、9
4%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む軽
鎖可変領域を含む。
配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、9
4%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む軽
鎖可変領域を含む。
配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、9
4%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む軽
鎖可変領域を含む。
配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、9
4%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む軽
鎖可変領域を含む。
配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、9
4%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む軽
鎖可変領域を含む。
配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、9
4%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む軽
鎖可変領域を含む。
配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、9
4%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む軽
鎖可変領域を含む。
配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、9
4%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む軽
鎖可変領域を含む。
配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、9
4%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む軽
鎖可変領域を含む。
配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、9
4%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む軽
鎖可変領域を含む。
酸配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、
94%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む
軽鎖可変領域を含む。
酸配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、
94%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む
軽鎖可変領域を含む。
配列番号:24、配列番号:32、配列番号:40、配列番号:48、配列番号:56、
配列番号:64、配列番号:72、配列番号:80、配列番号:88、配列番号:96、
配列番号:104、および配列番号:112から成る群より選択されるアミノ酸配列と8
5%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、9
5%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領
域を含む。
列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94
%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖
可変領域を含む。
配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、9
4%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む重
鎖可変領域を含む。
配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、9
4%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む重
鎖可変領域を含む。
配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、9
4%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む重
鎖可変領域を含む。
配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、9
4%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む重
鎖可変領域を含む。
配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、9
4%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む重
鎖可変領域を含む。
配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、9
4%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む重
鎖可変領域を含む。
配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、9
4%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む重
鎖可変領域を含む。
配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、9
4%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む重
鎖可変領域を含む。
配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、9
4%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む重
鎖可変領域を含む。
配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、9
4%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む重
鎖可変領域を含む。
配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、9
4%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む重
鎖可変領域を含む。
酸配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、
94%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む
重鎖可変領域を含む。
酸配列と85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、
94%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む
重鎖可変領域を含む。
0%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
0%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
と90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
と90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
と90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
と90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
む軽鎖可変領域を含む。
む重鎖可変領域を含む。
含む軽鎖可変領域を含む。
含む重鎖可変領域を含む。
含む軽鎖可変領域を含む。
含む重鎖可変領域を含む。
含む軽鎖可変領域を含む。
含む重鎖可変領域を含む。
含む軽鎖可変領域を含む。
含む重鎖可変領域を含む。
含む軽鎖可変領域を含む。
含む重鎖可変領域を含む。
含む軽鎖可変領域を含む。
含む重鎖可変領域を含む。
含む軽鎖可変領域を含む。
含む重鎖可変領域を含む。
含む軽鎖可変領域を含む。
含む重鎖可変領域を含む。
含む軽鎖可変領域を含む。
含む重鎖可変領域を含む。
含む軽鎖可変領域を含む。
含む重鎖可変領域を含む。
含む軽鎖可変領域を含む。
含む重鎖可変領域を含む。
を含む軽鎖可変領域を含む。
を含む重鎖可変領域を含む。
を含む軽鎖可変領域を含む。
を含む重鎖可変領域を含む。
0%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号:8のアミノ酸配列と90
%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号:16のアミノ酸配列と
90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号:24のアミノ酸配列と
90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号:32のアミノ酸配列と
90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号:40のアミノ酸配列と
90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号:48のアミノ酸配列と
90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号:56のアミノ酸配列と
90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号:64のアミノ酸配列と
90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号:72のアミノ酸配列と
90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号:80のアミノ酸配列と
90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号:88のアミノ酸配列と
90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号:96のアミノ酸配列と
90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
と90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号:104のアミノ酸配
列と90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
と90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号:112のアミノ酸配
列と90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
む軽鎖可変領域と、配列番号:8のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
含む軽鎖可変領域と、配列番号:16のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
含む軽鎖可変領域と、配列番号:24のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
含む軽鎖可変領域と、配列番号:32のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
含む軽鎖可変領域と、配列番号:40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
含む軽鎖可変領域と、配列番号:48のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
含む軽鎖可変領域と、配列番号:56のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
含む軽鎖可変領域と、配列番号:64のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
含む軽鎖可変領域と、配列番号:72のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
含む軽鎖可変領域と、配列番号:80のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
含む軽鎖可変領域と、配列番号:88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
含む軽鎖可変領域と、配列番号:96のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
を含む軽鎖可変領域と、配列番号:104のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
を含む軽鎖可変領域と、配列番号:112のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
ープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープを結合することについて、配列番号
:7のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:8のアミノ酸
配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競合する。
ープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープを結合することについて、配列番号
:15のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:16のアミ
ノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競合する。
ープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープを結合することについて、配列番号
:23のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:24のアミ
ノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競合する。
ープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープを結合することについて、配列番号
:31のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:32のアミ
ノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競合する。
ープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープを結合することについて、配列番号
:39のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:40のアミ
ノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競合する。
ープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープを結合することについて、配列番号
:47のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:48のアミ
ノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競合する。
ープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープを結合することについて、配列番号
:55のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:56のアミ
ノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競合する。
ープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープを結合することについて、配列番号
:63のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:64のアミ
ノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競合する。
ープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープを結合することについて、配列番号
:71のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:72のアミ
ノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競合する。
ープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープを結合することについて、配列番号
:79のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:80のアミ
ノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競合する。
ープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープを結合することについて、配列番号
:87のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:88のアミ
ノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競合する。
ープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープを結合することについて、配列番号
:95のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:96のアミ
ノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競合する。
ープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープを結合することについて、配列番号
:103のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:104の
アミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競合する。
ープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープを結合することについて、配列番号
:111のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:112の
アミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競合する。
む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:8のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変
領域の重鎖CDRを含む抗体。
含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:16のアミノ酸配列を含む抗体重鎖
可変領域の重鎖CDRを含む抗体。
含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:24のアミノ酸配列を含む抗体重鎖
可変領域の重鎖CDRを含む抗体。
含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:32のアミノ酸配列を含む抗体重鎖
可変領域の重鎖CDRを含む抗体。
含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:40のアミノ酸配列を含む抗体重鎖
可変領域の重鎖CDRを含む抗体。
含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:48のアミノ酸配列を含む抗体重鎖
可変領域の重鎖CDRを含む抗体。
含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:56のアミノ酸配列を含む抗体重鎖
可変領域の重鎖CDRを含む抗体。
含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:64のアミノ酸配列を含む抗体重鎖
可変領域の重鎖CDRを含む抗体。
含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:72のアミノ酸配列を含む抗体重鎖
可変領域の重鎖CDRを含む抗体。
含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:80のアミノ酸配列を含む抗体重鎖
可変領域の重鎖CDRを含む抗体。
含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:88のアミノ酸配列を含む抗体重鎖
可変領域の重鎖CDRを含む抗体。
含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:96のアミノ酸配列を含む抗体重鎖
可変領域の重鎖CDRを含む抗体。
を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:104のアミノ酸配列を含む抗体
重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体。
を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:112のアミノ酸配列を含む抗体
重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体。
1sタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、補体系
を有する哺乳類、魚類、または無脊椎動物由来の補体C1sタンパク質を結合する。いく
つかの実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、哺乳類補体C1sタンパク質を結合する
。いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、ヒト補体C1sタンパク質を結合
する。いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、配列番号:113を有する補
体C1sタンパク質を結合する。配列番号:113のアミノ酸配列は、ヒト補体C1sタ
ンパク質を表しており、図1に記載のアミノ酸配列を有する。
)で補体C1sタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s抗体
は、2nM以下のKDで補体C1sタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本
開示の抗C1s抗体は、1nM以下のKDで補体C1sタンパク質を結合する。いくつか
の実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、0.9nM以下、0.8nM以下、0.7n
M以下、0.6nM以下、0.5nM以下、0.4nM以下、0.3nM以下、0.2n
M以下、0.1nM以下のKDで補体C1sタンパク質を結合する。いくつかの実施形態
では、本開示の抗C1s抗体は、0.3nM以下のKDで補体C1sタンパク質を結合す
る。いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、0.2nM以下のKDで補体C
1sタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、0.1
nM以下のKDで補体C1sタンパク質を結合する。C1sタンパク質に対する抗体の結
合を測定する方法は、当業者によって決定することができる。いくつかの実施形態では、
実施例に記載した結合アッセイを用いて抗体とC1sタンパク質との間のKDを測定する
。
0pM以下、60pM以下、50pM以下、40pM以下、30pM以下、20pM以下
、10pM以下、9pM以下、8pM以下、7pM以下、6pM以下、5pM以下、4p
M以下、3pM以下、2pM以下、1pM以下のKDで補体C1sタンパク質を結合する
。
)でヒト補体C1sタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s
抗体は、2nM以下のKDでヒト補体C1sタンパク質を結合する。いくつかの実施形態
では、本開示の抗C1s抗体は、1nM以下のKDでヒト補体C1sタンパク質を結合す
る。いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、0.9nM以下、0.8nM以
下、0.7nM以下、0.6nM以下、0.5nM以下、0.4nM以下、0.3nM以
下、0.2nM以下、0.1nM以下のKDでヒト補体C1sタンパク質を結合する。い
くつかの実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、0.3nM以下のKDでヒト補体C1
sタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、0.2n
M以下のKDでヒト補体C1sタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示
の抗C1s抗体は、0.1nM以下のKDでヒト補体C1sタンパク質を結合する。ヒト
C1sタンパク質に対する抗体の結合を測定する方法は、当業者によって決定することが
できる。いくつかの実施形態では、実施例に記載した結合アッセイを用いて抗体とヒトC
1sタンパク質との間のKDを測定する。
0pM以下、60pM以下、50pM以下、40pM以下、30pM以下、20pM以下
、10pM以下、9pM以下、8pM以下、7pM以下、6pM以下、5pM以下、4p
M以下、3pM以下、2pM以下、1pM以下のKDでヒト補体C1sタンパク質を結合
する。
結合する場合に比べて、より大きな(すなわち、より高い)親和性(例えば、少なくとも
2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、またはそれ超える)で、
天然補体C1sタンパク質を結合する。本明細書で使用される「天然タンパク質」とは、
その自然発生の生理学的状態で折り畳まれているタンパク質を意味しており、変性タンパ
ク質を除外している。いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、天然のC1s
タンパク質を結合するが、変性したC1sタンパク質を検出可能に結合しない。いくつか
の実施形態では、結合の検出は、ウェスタンブロットによって行う。前記実施形態では、
本開示の抗C1s抗体は、天然ゲルに適用されたC1sタンパク質を結合するが、変性(
例えば、SDS)ゲルに適用したC1sタンパク質を検出可能に結合しない。本開示の抗
C1s抗体のこの特徴は、前記抗体が、線状エピトープに比べて、天然C1sタンパク質
で見出される高次構造エピトープ(conformational epitope)を
より良く認識することを示唆している。抗体が、天然C1sタンパク質または変性C1s
タンパク質を結合するかどうかを測定する方法は、当業者に公知である。いくつかの実施
形態では、実施例に記載したゲル電気泳動を用いて、抗体が、天然C1sタンパク質また
は変性C1sタンパク質を結合するかどうかを測定する。
少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくと
も50%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%
、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または
100%まで、補体C1s活性を阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s
抗体は、プロテアーゼアッセイにおいて、補体C1s活性を少なくとも50%阻害する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、プロテアーゼアッセイにおいて、補
体C1s活性を少なくとも65%阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s
抗体は、プロテアーゼアッセイにおいて、補体C1s活性を少なくとも75%阻害する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、プロテアーゼアッセイにおいて、補
体C1s活性を少なくとも85%阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s
抗体は、プロテアーゼアッセイにおいて、補体C1s活性を少なくとも85%阻害する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、プロテアーゼアッセイにおいて、補
体C1s活性を少なくとも90%阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s
抗体は、プロテアーゼアッセイにおいて、補体C1s活性を少なくとも95%阻害する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、プロテアーゼアッセイにおいて、補
体C1s活性を100%阻害する。C1sのタンパク質分解活性の阻害を測定する方法は
、当該技術分野で公知である。いくつかの実施形態では、実施例に記載したプロテアーゼ
アッセイを用いてC1sプロテアーゼ活性の阻害を測定する。
裂される少なくとも1種の基質の開裂を阻害する。いくつかの実施形態では、基質は、補
体C2と補体C4から成る群より選択される。いくつかの実施形態では、基質は補体C2
である。いくつかの実施態様では、基質は補体C4である。いくつかの実施形態では、本
開示の抗C1s抗体は、補体の開裂を阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗C
1s抗体は、補体C4の開裂を阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s抗
体は、補体C2と補体C4の開裂を阻害する。
て開裂される少なくとも1種の基質の開裂を阻害する。いくつかの実施形態では、基質は
、ヒト補体C2およびヒト補体C4から成る群より選択される。いくつかの実施形態では
、基質はヒト補体C2である。いくつかの実施態様では、基質はヒト補体C4である。い
くつかの実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、ヒト補体C2の開裂を阻害する。いく
つかの実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、ヒト補体C4の開裂を阻害する。いくつ
かの実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、ヒト補体C2およびヒト補体C4の開裂を
阻害する。
前記抗体は、C1sの活性部位を結合し、そのようにしてC1s活性を阻害する。いくつ
かの実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、C1s活性部位へのアクセスを立体配置的
に妨害することによって、または基質へのアクセスを立体配置的に妨害することによって
、C1s活性を阻害する。
ヒト補体C1sタンパク質を結合し、変性補体C1sタンパク質を結合する場合に比べて
、より大きな親和性で、天然ヒト補体C1sタンパク質を結合し、プロテアーゼアッセイ
においてヒト補体C1s活性を少なくとも50%阻害する。いくつかの実施形態では、前
記抗C1s抗体は、0.3nM以下のKDでヒト補体C1sタンパク質を結合する。いく
つかの実施形態では、前記抗C1s抗体は、プロテアーゼアッセイで、ヒト補体C1s活
性を少なくとも85%阻害する。
M2、抗体IPN−M3、抗体IPN−M8、抗体IPN−M9、抗体IPN−M10、
抗体IPN−M11、抗体IPN−M13、抗体IPN−M14、抗体IPN−M15、
抗体IPN−M18、抗体IPN−M23、抗体IPN−M24、抗体IPN−M27、
抗体IPN−M28、抗体IPN−M29、および抗体IPN−M33から成る群より選
択される抗体によって結合されるエピトープを結合することについて競合する。
M2、抗体IPN−M3、抗体IPN−M8、抗体IPN−M9、抗体IPN−M10、
抗体IPN−M11、抗体IPN−M13、抗体IPN−M14、抗体IPN−M15、
抗体IPN−M18、抗体IPN−M23、抗体IPN−M24、抗体IPN−M27、
抗体IPN−M28、抗体IPN−M29、および抗体IPN−M33から成る群より選
択される抗体の可変ドメインを含む。
M2、抗体IPN−M3、抗体IPN−M8、抗体IPN−M9、抗体IPN−M10、
抗体IPN−M11、抗体IPN−M13、抗体IPN−M14、抗体IPN−M15、
抗体IPN−M18、抗体IPN−M23、抗体IPN−M24、抗体IPN−M27、
抗体IPN−M28、抗体IPN−M29、および抗体IPN−M33から成る群より選
択される。
かの実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、抗体IPN−M2である。いくつかの実施
形態では、本開示の抗C1s抗体は、抗体IPN−M3である。いくつかの実施形態では
、本開示の抗C1s抗体は、抗体IPN−M8である。いくつかの実施形態では、本開示
の抗C1s抗体は、抗体IPN−M9である。いくつかの実施形態では、本開示の抗C1
s抗体は、抗体IPN−M10である。いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s抗体
は、抗体IPN−M11である。いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、抗
体IPN−M13である。いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、抗体IP
N−M14である。いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、抗体IPN−M
15である。いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、抗体IPN−M18で
ある。いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、抗体IPN−M23である。
いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、抗体IPN−M24である。いくつ
かの実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、抗体IPN−M27である。いくつかの実
施形態では、本開示の抗C1s抗体は、抗体IPN−M28である。いくつかの実施形態
では、本開示の抗C1s抗体は、抗体IPN−M29である。いくつかの実施形態では、
本開示の抗C1s抗体は、抗体IPN−M33である。
施形態では、本開示の抗C1s抗体は、ヒト化フレームワーク領域を含む。いくつかの実
施形態では、本開示の抗C1s抗体は、ヒト化軽鎖フレームワーク領域を含む。いくつか
の実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、ヒト化重鎖フレームワーク領域を含む。
(FR)を含む。いくつかの実施形態では、被験抗C1s抗体は、ヒト化された1つ、2
つ、3つ、または4つの軽鎖FRを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、
被験抗体は、N末端からC末端への順序で:ヒト化軽鎖FR1;本明細書記載のCDR−
L1;ヒト化軽鎖FR2;本明細書記載のCDR−L2;ヒト化軽鎖FR3;本明細書記
載のCDR−L3;そしてヒト化軽鎖FR4を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施
形態では、CDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3のそれぞれのアミノ酸配列
は、以下の組み合わせ:すなわち、配列番号:1、配列番号:2、および配列番号:3;
配列番号:9、配列番号:10、および配列番号:11;配列番号:17、配列番号:1
8、および配列番号:19;配列番号:25、配列番号:26、および配列番号:27;
配列番号:33、配列番号:34、および配列番号:35;配列番号:41、配列番号:
42、および配列番号:43;配列番号:49、配列番号:50、および配列番号:51
;配列番号:57、配列番号:58、および配列番号:59;配列番号:60、配列番号
:61、および配列番号:62;配列番号:65、配列番号:66、および配列番号:6
7;配列番号:73、配列番号:74、および配列番号:75;配列番号:81、配列番
号:82、および配列番号:83;配列番号:89、配列番号:90、および配列番号:
91;配列番号:97、配列番号:98、および配列番号:99;または配列番号:10
5、配列番号:106、および配列番号:107のうちの1つである。
のアミノ酸配列を含むCDR−L1;ヒト化軽鎖FR2;配列番号:2のアミノ酸配列を
含むCDR−L2;ヒト化軽鎖FR3;配列番号:3のアミノ酸配列を含むCDR−L3
;そしてヒト化軽鎖FR4を含む軽鎖可変領域を含むことができる。
は4つの重鎖FRを含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、被験抗体は、N
末端からC末端への順序で:ヒト化重鎖FR1;本明細書記載のCDR−H1;ヒト化重
鎖FR2;本明細書記載のCDR−H2;ヒト化重鎖FR3;本明細書記載のCDR−H
3;およびヒト化重鎖FR4を含む重鎖可変領域を含む。例えば、被験抗体は、N末端か
らC末端への順序で:ヒト化重鎖FR1;配列番号:4のアミノ酸配列を含むCDR−H
1;ヒト化重鎖FR2;配列番号:5のアミノ酸配列を含むCDR−H2;ヒト化重鎖F
R3;配列番号:6のアミノ酸配列を含むCDR−H3;そしてヒト化重鎖FR4を含む
重鎖可変領域を含むことができる。いくつかの実施形態では、CDR−H1、CDR−H
2、およびCDR−H3のそれぞれのアミノ酸配列は、以下の組み合わせ:すなわち、配
列番号:4、配列番号:5、および配列番号:6;配列番号:12、配列番号:13、お
よび配列番号:14;配列番号:20、配列番号:21、および配列番号:22;配列番
号:28、配列番号:29、および配列番号:30;配列番号:36、配列番号:37、
および配列番号:38;配列番号:44、配列番号:45、および配列番号:46;配列
番号:52、配列番号:53、および配列番号:54;配列番号:60、配列番号:61
、および配列番号:62;配列番号:68、配列番号:69、および配列番号:70;配
列番号:76、配列番号:77、および配列番号:78;配列番号:84、配列番号:8
5、および配列番号:86;配列番号:92、配列番号:93、および配列番号:94;
配列番号:100、配列番号:101、および配列番号:102;または配列番号:10
8、配列番号:109、および配列番号:110のうちの1つである。
のアミノ酸配列を含むCDR−L1;ヒト化重鎖FR2;配列番号:5のアミノ酸配列を
含むCDR−L2;ヒト化重鎖FR3;配列番号:6のアミノ酸配列を含むCDR−L3
;そしてヒト化重鎖FR4を含む重鎖可変領域を含むことができる。
は、別の種の補体C1sタンパク質も結合する。いくつかの実施形態では、ヒト補体C1
sタンパク質を結合する本開示の抗C1s抗体は、げっ歯類の補体C1sタンパク質も結
合する。げっ歯類の補体C1sタンパク質の例としては、モルモットC1sタンパク質、
ハムスターC1sタンパク質、マウスC1sタンパク質、ウサギC1sタンパク質、およ
びラットC1sタンパク質が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態
では、交差反応を起こし得る抗体は、前記抗体がヒト補体C1sタンパク質を結合するの
と同程度のオーダーのKDで、別の種の補体C1sタンパク質を結合する。
Igモノマーまたはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、本開示
の抗C1s抗体は、Igモノマーである。いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s抗
体は、補体C1sタンパク質を結合するIgモノマーの抗原結合フラグメントである。
ト、F(ab’)2フラグメント、Fdフラグメント、scFv、scAb、dAb、F
v、シングルドメイン重鎖抗体、およびシングルドメイン軽鎖抗体から成る群より選択さ
れる。
、および多重特異性抗体から成る群より選択される。
軽鎖領域と重鎖領域を含む。
領域と重鎖領域を含む。
C1s軽鎖CDRを含み、例えば、いくつかの実施態様では、被験抗体はscFvである
。いくつかの実施形態では、被験抗体は、N末端からC末端への順序で:長さ約5アミノ
酸〜約25アミノ酸の第1アミノ酸配列;CDR−L1;長さ約5アミノ酸〜約25アミ
ノ酸の第2アミノ酸配列;CDR−L2;長さ約5アミノ酸〜約25アミノ酸の第3アミ
ノ酸配列;CDR−L3;長さ約5アミノ酸〜約25アミノ酸の第4アミノ酸配列;CD
R−H1;長さ約5アミノ酸〜約25アミノ酸の第5アミノ酸配列;CDR−H2;長さ
約5アミノ酸〜約25アミノ酸の第6アミノ酸配列;CDR−H3;そして長さ約5アミ
ノ酸〜約25アミノ酸の第7アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、CDR−L
1、CDR−L2、CDR−L3、CDR−H1、CDR−H2、およびCDR−H3の
それぞれのアミノ酸配列は、以下の組み合わせ:すなわち、配列番号:1、配列番号:2
、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、および配列番号:6;配列番号:9、配
列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、および配列番号:1
4;配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:2
1、および配列番号:22;配列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番
号:28、配列番号:29、および配列番号:30;配列番号:33、配列番号:34、
配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、および配列番号:38;配列番号:
41、配列番号:42、配列番号:43、配列番号:44、配列番号:45、および配列
番号:46;配列番号:49、配列番号:50、配列番号:51、配列番号:52、配列
番号:53、および配列番号:54;配列番号:57、配列番号:58、配列番号:59
、配列番号:60、配列番号:61、および配列番号:62;配列番号:65、配列番号
:66、配列番号:67、配列番号:68、配列番号:69、および配列番号:70;配
列番号:73、配列番号:74、配列番号:75、配列番号:76、配列番号:77、お
よび配列番号:78;配列番号:81、配列番号:82、配列番号:83、配列番号:8
4、配列番号:85、および配列番号:86;配列番号:89、配列番号:90、配列番
号:91、配列番号:92、配列番号:93、および配列番号:94;配列番号:97、
配列番号:98、配列番号:99、配列番号:100、配列番号:101、および配列番
号:102;または配列番号:105、配列番号:106、配列番号:107、配列番号
:108、配列番号:109、および配列番号:110のうちの1つである。例えば、い
くつかの実施形態では、被験抗体は、N末端からC末端への順序で:長さ約5アミノ酸〜
約25アミノ酸の第1アミノ酸配列;配列番号:1のアミノ酸配列を含むCDR−L1;
長さ約5アミノ酸〜約25アミノ酸の第2アミノ酸配列;配列番号:2のアミノ酸配列を
含むCDR−L2;長さ約5アミノ酸〜約25アミノ酸の第3アミノ酸配列;配列番号:
3のアミノ酸配列を含むCDR−L3;長さ約5アミノ酸〜約25アミノ酸の第4アミノ
酸配列;配列番号:4のアミノ酸配列を含むCDR−H1;長さ約5アミノ酸〜約25ア
ミノ酸の第5アミノ酸配列;配列番号:5のアミノ酸配列を含むCDR−H2;長さ約5
アミノ酸〜約25アミノ酸の第6アミノ酸配列;配列番号:6のアミノ酸配列を含むCD
R−H3;そして長さ約5アミノ酸〜約25アミノ酸の第7アミノ酸配列を含む。
;CDR−L1;軽鎖FR2領域;CDR−L2;軽鎖FR3領域;CDR−L3;任意
に軽鎖FR4領域;リンカー領域;任意に重鎖FR1領域;CDR−H1;重鎖FR2領
域;CDR−H2;重鎖FR3領域;CDR−H3;そして重鎖FR4領域を含む。いく
つかの実施形態では、CDR−L1、CDR−L2、CDR−L3、CDR−H1、CD
R−H2、およびCDR−H3のそれぞれのアミノ酸配列は、以下の組み合わせ:すなわ
ち、配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、および
配列番号:6;配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列
番号:13、および配列番号:14;配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19
、配列番号:20、配列番号:21、および配列番号:22;配列番号:25、配列番号
:26、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、および配列番号:30;配
列番号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、お
よび配列番号:38;配列番号:41、配列番号:42、配列番号:43、配列番号:4
4、配列番号:45、および配列番号:46;配列番号:49、配列番号:50、配列番
号:51、配列番号:52、配列番号:53、および配列番号:54;配列番号:57、
配列番号:58、配列番号:59、配列番号:60、配列番号:61、および配列番号:
62;配列番号:65、配列番号:66、配列番号:67、配列番号:68、配列番号:
69、および配列番号:70;配列番号:73、配列番号:74、配列番号:75、配列
番号:76、配列番号:77、および配列番号:78;配列番号:81、配列番号:82
、配列番号:83、配列番号:84、配列番号:85、および配列番号:86;配列番号
:89、配列番号:90、配列番号:91、配列番号:92、配列番号:93、および配
列番号:94;配列番号:97、配列番号:98、配列番号:99、配列番号:100、
配列番号:101、および配列番号:102;または配列番号:105、配列番号:10
6、配列番号:107、配列番号:108、配列番号:109、および配列番号:110
のうちの1つである。これらの実施形態のいくつかでは、FR領域の1つ以上は、ヒト化
FR領域である。これらの実施形態のいくつかでは、FR領域のそれぞれは、ヒト化FR
領域である。リンカー領域は、長さ約5アミノ酸(aa)〜約50アミノ酸であることが
でき、例えば、長さ約5aa〜約10aa、約10aa〜約15aa、約15aa〜約2
0aa、約20aa〜約25aa、約25aa〜約30aa、約30aa〜約35aa、
約35aa〜約40aa、約40aa〜約45aa、または約45aa〜約50aaであ
ることができる。
;CDR−H1;重鎖FR2領域;CDR−H2;重鎖FR3領域;CDR−H3;任意
に重鎖FR4領域;リンカー;任意に軽鎖FR1領域;CDR−L1;軽鎖FR2領域;
CDR−L2;軽鎖FR3領域;CDR−L3;そして軽鎖FR4領域を含む。いくつか
の実施形態では、CDR−L1、CDR−L2、CDR−L3、CDR−H1、CDR−
H2、およびCDR−H3のそれぞれのアミノ酸配列は、以下の組み合わせ:すなわち、
配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、および配列
番号:6;配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号
:13、および配列番号:14;配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配
列番号:20、配列番号:21、および配列番号:22;配列番号:25、配列番号:2
6、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、および配列番号:30;配列番
号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、および
配列番号:38;配列番号:41、配列番号:42、配列番号:43、配列番号:44、
配列番号:45、および配列番号:46;配列番号:49、配列番号:50、配列番号:
51、配列番号:52、配列番号:53、および配列番号:54;配列番号:57、配列
番号:58、配列番号:59、配列番号:60、配列番号:61、および配列番号:62
;配列番号:65、配列番号:66、配列番号:67、配列番号:68、配列番号:69
、および配列番号:70;配列番号:73、配列番号:74、配列番号:75、配列番号
:76、配列番号:77、および配列番号:78;配列番号:81、配列番号:82、配
列番号:83、配列番号:84、配列番号:85、および配列番号:86;配列番号:8
9、配列番号:90、配列番号:91、配列番号:92、配列番号:93、および配列番
号:94;配列番号:97、配列番号:98、配列番号:99、配列番号:100、配列
番号:101、および配列番号:102;または配列番号:105、配列番号:106、
配列番号:107、配列番号:108、配列番号:109、および配列番号:110のう
ちの1つである。これらの実施形態のいくつかでは、FR領域の1つ以上は、ヒト化FR
領域である。これらの実施形態のいくつかでは、FR領域のそれぞれは、ヒト化FR領域
である。リンカー領域は、長さ約5アミノ酸〜約50アミノ酸であることができ、例えば
、長さ約5aa〜約10aa、約10aa〜約15aa、約15aa〜約20aa、約2
0aa〜約25aa、約25aa〜約30aa、約30aa〜約35aa、約35aa〜
約40aa、約40aa〜約45aa、または約45aa〜約50aaであることができ
る。
在する場合、リンカー分子は、一般的に、連結された領域間で可撓性運動を可能にする十
分な長さを有する。いくつかの実施形態では、リンカー分子は一般的に約6〜50原子長
である。リンカー分子は、例えば、アリールアセチレン、2〜10のモノマー単位を含む
エチレングリコールオリゴマー、ジアミン、二酸、アミノ酸、またはそれらの組み合わせ
でもあり得る。ポリペプチドを結合することができる他のリンカー分子を、この開示を考
慮して使用することができる。
ることができ、例えば、1アミノ酸(例えば、グリシン)〜20アミノ酸、2アミノ酸〜
15アミノ酸、3アミノ酸〜12アミノ酸、例えば、4アミノ酸〜10アミノ酸、5アミ
ノ酸〜9アミノ酸、6アミノ酸〜8アミノ酸、または7アミノ酸〜8アミノ酸であること
ができ、そして、1、2、3、4、5、6、または7アミノ酸であることができる。
ー(例えば(GS)n、(GSGGS)n(配列番号:114)および(GGGS)n(配
列番号:115)(前記式中、nは少なくとも1つの整数である)を含む)、グリシン−
アラニンポリマー、アラニン−セリンポリマー、および当該技術分野で公知の他の可撓性
リンカーが挙げられる。グリシンポリマーおよびグリシン−セリンポリマーは、これらの
アミノ酸の両方が比較的構造化されていないので、興味深く、したがって、単一ポリペプ
チド成分間において中性のつなぎ鎖(tether)として役立つことができる。グリシ
ンは、アラニンに比べても有意にさらに(φ,ψ)空間に接近し、かつ、より長い側鎖を
有する残基に比べてはるかに制限されないので、グリシンポリマーは、特に興味深い(S
cheraga, Rev. Computational Chem. 11173−
142 (1992)を参照されたい)。例示の可撓性リンカーとしては、GGSG(配
列番号:116)、GGSGG(配列番号:117)、GSGSG(配列番号:118)
、GSGGG(配列番号:119)、GGGSG(配列番号:120)、GSSSG(配
列番号:121)などが挙げられるが、それらに限定されない。リンカーが、可撓性リン
カーと、ならびに可撓性の劣る構造を付与する1つ以上の部分とを含むことができるよう
に、上記した任意の要素にコンジュゲートされるペプチドに関する設計が、すべてまたは
部分的に可撓性であるリンカーを含み得ることを当業者は認識するだろう。
いくつかの実施形態では、被験抗体は、scFv二量体(例えば、2つの直列型scFv
(scFv2)を含む)、scFv三量体(例えば、3つの直列型scFv(scFv3
)を含む)、scFv四量体(例えば、4つの直列型scFv(scFv4)を含む)で
あるか、または4つ以上のscFv多量体(例えば、直列型)である。scFvモノマー
は、長さ約2アミノ酸〜約10アミノ酸(aa)、例えば長さ2aa、3aa、4aa、
5aa、6aa、7aa、8aa、9aa、または10aaのリンカーを介して直列に連
結することができる。適当なリンカーとしては、例えば(Gly)x(式中、xは2〜1
0の整数である)が挙げられる。他の適当なリンカーは、上記のリンカーである。いくつ
かの実施形態では、上記したように、対象scFV多量体におけるscFvモノマーのそ
れぞれをヒト化する。
存在する場合、Fc領域は、ヒトFc領域または補体系を有する任意の動物由来のFc領
域であることができる。いくつかの実施形態では、存在する場合、Fc領域はヒトFc領
域である。定常領域が存在する場合、抗体は、軽鎖定常領域と重鎖定常領域の両方を含む
ことができる。適当な重鎖定常領域としては、CH1、ヒンジ、CH2、CH3、および
CH4領域が挙げられる。本明細書記載の抗体は、すべてのタイプの定常領域、例えばI
gM、IgG、IgD、IgA、およびIgE、そしてあらゆるアイソタイプ、例えばI
gG1、IgG2、IgG3、およびIgG4を有する抗体を含む。適当な重鎖Fc領域
の例は、ヒトアイソタイプIgG1 Fcである。適当な重鎖Fc領域のもう一つの例は
、ヒトアイソタイプIgG2a Fcである。適当な重鎖Fc領域のさらにもう一つの例
は、ヒトアイソタイプIgG2b Fcである。軽鎖定常領域は、ラムダまたはカッパで
あることができる。被験抗体(例えば、対象ヒト化抗体)は、1を超えるクラスまたはア
イソタイプ由来の配列を含むことができる。抗体は、2つの軽鎖と2つの重鎖を含む四量
体として、分離した重鎖、軽鎖として、Fab、Fab’F(ab’)2およびFvとし
て、または重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインがスペーサーを介して連結している
単一鎖抗体として発現され得る。
かでは、ヒンジ領域はS241P置換を含む。例えばAngal ら (1993)Mo
l. Immunol. 30:105を参照されたい。これらの実施形態のいくつかで
は、ヒンジ領域はL236E置換を含む。例えば、Reddy ら (2000)J.
Immunol. 164:1925; および Klechevsky ら (201
0)Blood 116:1685を参照されたい。これらの実施形態のいくつかでは、
ヒンジ領域は、S241P置換およびL236E置換を含む。
離チオール基を使用して、抗体を、第2ポリペプチド(例えば、被験抗体を含む別の抗体
)、足場(scaffold)、担体などに対して結合させることができる。
かの実施形態では、天然にコードされていないアミノ酸は、カルボニル基、アセチル基、
アミノオキシ基、ヒドラジン基、ヒドラジド基、セミカルバジド基、アジド基、またはア
ルキン基を含む。適当な非自然発生アミノ酸に関しては、例えばU.S. Patent
No. 7,632,924を参照されたい。非自然発生アミノ酸を含有させることに
より、ポリマー、第2ポリペプチド、足場などへの結合を提供することができる。例えば
、水溶性ポリマーに連結された被験抗体は、カルボニル基を含む水溶性ポリマー(例えば
PEG)を抗体に反応させることによって作製することができ、ここで、前記抗体は、ア
ミノオキシ、ヒドラジン、ヒドラジド、またはセミカルバジト(semiexample
ecarbazide)基を含む天然にコードされていないアミノ酸を含む。別の例と
して、水溶性ポリマーに連結された被験抗体は、アルキン含有アミノ酸を含む被験抗体を
、アジド部分を含む水溶性ポリマー(例えばPEG)と反応させることによって作製する
ことができ;いくつかの実施形態では、アジドまたはアルキン基は、アミド結合を介して
PEG分子に連結される。「天然にコードされていないアミノ酸」とは、20種の一般的
なアミノ酸またはピロリシンまたはセレノシステインのうちの1つではないアミノ酸を指
している。「天然にコードされていないアミノ酸(non−naturally enc
oded amino acid)」という用語と同義的に使用することができる他の用
語は、「非天然アミノ酸(non−natural amino acid)」、「不自
然アミノ酸(unnatural amino acid)」、「非自然発生アミノ酸(
non−naturally−occurring amino acid)」、および
それらの様々なハイフンでつないだものやハイフンでつないでいないバージョンである。
用語「天然にコードされないアミノ酸」は、天然にコードされるアミノ酸(20の一般的
なアミノ酸またはピロリシンおよびセレノシステインが挙げられるが、それらに限定され
ない)を修飾(例えば翻訳後修飾)することによって生じるアミノ酸も含むが、それらに
限定されず、翻訳複合体によって伸長ポリペプチド鎖中に天然には組み込まれないアミノ
酸も含むが、それらに限定されない。そのような非自然発生アミノ酸の例としては、N−
アセチルグルコサミニル−L−セリン、N−アセチルグルコサミニル−L−トレオニン、
およびO−ホスホチロシンが挙げられるが、それらに限定されない。
)に連結される(例えば共有結合される)。適当なポリマーとしては、例えば、生体適合
性ポリマーおよび水溶性生体適合性ポリマーが挙げられる。適当なポリマーとしては、合
成ポリマーおよび自然発生ポリマーが挙げられる。適当なポリマーとしては、例えば、置
換もしくは未置換の直鎖もしくは分枝鎖のポリアルキレン、ポリアルケニレン、またはポ
リオキシアルキレンポリマー、または分枝鎖もしくは非分枝鎖多糖類、例えば単一多糖類
または複合多糖類が挙げられる。適当なポリマーとしては、例えば、エチレンビニルアル
コールコポリマー(一般名EVOHまたは商品名EVALによって一般的に知られている
);ポリブチルメタクリレート;ポリ(ヒドロキシバレレート);ポリ(L−乳酸);ポ
リカプロラクトン;ポリ(ラクチド−コ−グリコリド);ポリ(ヒドロキシブチレート)
;ポリ(ヒドロキシブチレート−コ−バレレート);ポリディオキサノン;ポリオルトエ
ステル;ポリ無水物;ポリ(グリコール酸);ポリ(D,L−乳酸);ポリ(グリコール
酸−コ−トリメチレンカーボネート);ポリホスホエステル;ポリホスホエステルウレタ
ン;ポリ(アミノ酸);シアノアクリレート;ポリ(トリメチレンカーボネート);ポリ
(イミノカーボネート);コポリ(エーテルエステル)(例えば、ポリ(エチレンオキシ
ド)−ポリ(乳酸)(PEO/PLA)コポリマー);ポリアルキレンオキサレート;ポ
リホスファゼン;生体分子、例えばフィブリン、フィブリノゲン、セルロース、澱粉、コ
ラーゲン、およびヒアルロン酸;ポリウレタン;シリコーン;ポリエステル;ポリオレフ
ィン;ポリイソブチレンとエチレン−α−オレフィン共重合体;アクリルポリマーおよび
コポリマー;ビニルハリドポリマーおよびコポリマー、例えばポリビニルクロリド;ポリ
ビニルエーテル、例えばポリビニルメチルエーテル;ポリビニリデンハリド、例えばポリ
ビニリデンフルオリドおよびポリビニリデンクロリド;ポリアクリロニトリル;ポリビニ
ルケトン;ポリビニル芳香族化合物、例えばポリスチレン;ポリビニルエステル、例えば
ポリビニルアセテート;互いにビニルモノマーのコポリマーおよびオレフィン、例えばエ
チレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、A
BS樹脂、およびエチレン−酢酸ビニルコポリマー;ポリアミド、例えばナイロン66お
よびポリカプロラクタム;アルキド樹脂;ポリカーボネート;ポリオキシメチレン;ポリ
イミド;ポリエーテル;エポキシ樹脂;ポリウレタン;レーヨン;レーヨントリアセテー
ト;セルロース;セルロースアセテート;セルロースブチレート;セルロースアセテート
ブチレート;セロハン;セルロースエステル;セルロースプロピオネート;セルロースエ
ーテル;アモルファステフロン;ポリ(エチレングリコール);およびカルボキシメチル
セルロースが挙げられる。
グリコール)、ポリ(プロピレングリコール)ポリ(ビニルアルコール)、およびそれら
の誘導体、例えば置換ポリ(エチレングリコール)、例えばメトキシポリ(エチレングリ
コール)、およびその誘導体が挙げられる。適当な自然発生ポリマーとしては、例えば、
アルブミン、アミロース、デキストラン、グリコゲン、およびそれらの誘導体が挙げられ
る。
00Da、または25,000〜40,000Daの平均分子量を有することができる。
例えば、いくつかの実施形態では、被験抗体は、ポリ(エチレングリコール)(PEG)
またはメトキシポリ(エチレングリコール)ポリマーを含み、前記のPEGまたはメトキ
シポリ(エチレングリコール)ポリマーは、約0.5キロダルトン(kDa)〜1kDa
、約1kDa〜5kDa、5kDa〜10kDa、10kDa〜25kDa、25kDa
〜40kDa、または40kDa〜60kDaの分子量を有することができる。
有結合される。いくつかの実施形態では、被験抗体は、PEGポリマーに共有結合される
。いくつかの実施形態では、被験scFv多量体は、PEGポリマーに共有結合される。
例えば、Albrecht ら(2006)J. Immunol. Methods
310:100を参照されたい。タンパク質のPEG化に適する方法および試薬は
、当該技術分野で公知であり、例えばU.S. Pat. No. 5,849,860
で見出すことができる。タンパク質へのコンジュゲーションに適するPEGは、一般的に
、室温で水に溶解し、一般式R(O−CH2−CH2)nO−R(式中、Rは水素または
保護基、例えばアルキルまたはアルカノール基であり、nは1〜1,000の整数である
)を有する。式中、Rは保護基であり、一般的に1〜8個の炭素を有する。
つかの実施形態では、被験抗体にコンジュゲートされるPEGは分枝鎖である。U.S.
Pat. No. 5,643,575に記載されている分枝鎖PEG誘導体、She
arwater Polymers, Inc. カタログ “Polyethylen
e Glycol Derivatives 1997−1998.”に記載されている
「星形PEG」および多アームPEG。星形PEGは、例えばU.S. Patent
No. 6,046,305を含む技術に記載されている。
物部分または多糖部分を含むことができる。抗体のグリコシル化は、典型的にはN結合型
またはO結合型である。N結合型とは、炭水化物部分がアスパラギン残基の側鎖へ結合す
ることを意味している。トリペプチド配列アスパラギン−X−セリンおよびアスパラギン
−X−スレオニン(ここでXは、プロリン以外の任意のアミノ酸である)は、アスパラギ
ン側鎖への炭水化物部分の酵素的結合のための認識配列である。したがって、これらのト
リペプチド配列のいずれかがポリペプチド中に存在すると、潜在的なグリコシル化部位が
作り出される。O結合型グリコシル化とは、糖N−アセチルガラクトサミン、ガラクトー
ス、またはキシロースのうちの一つが、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまた
はスレオニンに結合することを指すが、5−ヒドロキシプロリンまたは5−ヒドロキシリ
シンが使用されることもある。
チド配列のうちの1つ以上を含むように上記アミノ酸配列を改変することによって、都合
よく達成される。上記改変はまた、元の抗体の配列に対して、(O結合型グリコシル化部
位用に)1つ以上のセリンもしくはスレオニン残基を付加することによって、または、こ
れらの残基で置換することによって、行うこともできる。同様に、グリコシル化部位の除
去は、抗体の元から存在しているグリコシル化部位内でアミノ酸を改変することによって
達成することができる。
用される容易に視覚化することができる標識を含む。放射線不透過性物質は、当業者に公
知である。最も一般的な放射線不透過性物質は、ヨウ化物塩、臭化物塩、またはバリウム
塩が挙げられる。他の放射線不透過性物質も知られており、有機ビスマス誘導体(例えば
U.S. Pat. No. 5,939,045を参照されたい)、放射線不透過性マ
ルチウレタン(U.S. Pat. No. 5,346,981を参照されたい)、有
機ビスマス複合材料(例えばU.S. Pat. No. 5,256,334を参照さ
れたい)、放射線不透過性バリウム多量体錯体(例えばU.S. Pat. No. 4
,866,132を参照されたい)などが挙げられるが、それらに限定されない。
架橋剤を使用して、第2部分(例えば脂質、被験抗体以外のポリペプチド、合成ポリマー
、炭水化物など)に対して共有結合され得る。グルタルアルデヒドは、それらのアミノ部
分を介して、ポリペプチドを架橋する。ホモ二官能性架橋剤(例えば、ホモ二官能性イミ
ドエステル、ホモ二官能性N−ヒドロキシスクシンイミジル(NHS)エステル、または
ホモ二官能性スルフヒドリル反応性架橋剤)は、二つ以上の同一の反応性部分を含み、そ
して、架橋剤を、連結されるポリペプチドの混合物を含む溶液に加えるワンステップ反応
手順で使用することができる。ホモ二官能性NHSエステルとイミドエステルは、ポリペ
プチドを含むアミンを架橋する。軽度のアルカリ性pHにおいて、イミドエステルは、一
級アミンとのみ反応してイミドアミドを形成し、そして架橋ポリペプチドの総電荷は影響
を受けない。ホモ二官能性スルフヒドリル反応性架橋剤としては、ビスマレイミドヘキサ
ン(BMH)、1,5−ジフルオロ−2,4−ジニトロベンゼン(DFDNB)と1,4
−ジ−(3’,2’−ピリジルジチオ)プロピノアミドブタン(DPDPB)が挙げられ
る。
よびスルフヒドリル反応性部分)を有し、アミンまたはスルフヒドリル反応性部分を介し
てポリペプチドのうちの1つと架橋し、次いで未反応部分を介して他のポリペプチドと反
応する。複数のヘテロ二官能性ハロアセチル架橋剤が利用可能であり、ピリジルジスルフ
ィド架橋剤である。カルボジイミドは、カルボキシルをアミンに対してカップリングさせ
、アミド結合を生じさせるヘテロ二官能性架橋試薬の古典的な例である。
であり、とりわけ、市販のカラム材料、ポリスチレンビーズ、ラテックスビーズ、磁性ビ
ーズ、コロイド金属粒子、ガラスおよび/またはシリコンのチップおよび表面、ニトロセ
ルロースストリップ、ナイロン膜、シート、デュラサイト(duracytes)、反応
トレイのウェル(例えばマルチウェルプレート)、プラスチックチューブなどを含む。固
体担体は、例えばガラス、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエチレ
ン、ポリカーボネート、デキストラン、ナイロン、アミロース、天然および改質セルロー
ス、ポリアクリルアミド、アガロースおよび磁鉄鉱を含む種々の物質のいずれかを含むこ
とができる。固体担体上へ被験抗体を固定する適当な方法は、公知であって、イオン相互
作用、疎水性相互作用、および共有結合相互作用などが挙げられるが、それらに限定され
ない。固体担体は、例えば水溶液中で、可溶性または不溶性であり得る。いくつかの実施
形態では、適当な固体担体は、一般的に、水溶液中で不溶性である。
は、分光学的手段、光化学的手段、生化学的手段、免疫化学的手段、電気的手段、光学的
手段、または化学的手段によって検出可能な任意の組成物を含む。適当な標識としては、
磁性ビーズ(例えばDynabeads(商標))、蛍光染料(例えば、フルオレセイン
イソチオシアネート、テキサスレッド、ローダミン、緑色蛍光タンパク質、赤色蛍光タン
パク質、および黄色蛍光タンパク質など)、標識に用いる放射性同位元素(例えば、3H
、125I、35S、14Cまたは32P)、酵素(例えば、ワサビペルオキシダーゼ、
アルカリホスファターゼ、ルシフェラーゼ、および酵素標識イムノソルベント検定法(E
LISA)で一般的に使用される他の標識)、および比色標識、例えば、金コロイドまた
は色ガラスまたはプラスチック(例えばポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックスなど
)ビーズが挙げられるが、それらに限定されない。
剤または放射性同位元素は、画像化において、例えば、ヒトに関して実行される画像化手
順において使用するのに適するものである。標識の非限定的な例としては、放射性同位元
素、例えば1231I(ヨウ素)、18F(フッ素)、99Tc(テクネチウム)、11
1In(インジウム)、および67Ga(ガリウム)、および造影剤、例えばガドリニウ
ム(Gd)、ジスプロシウム、および鉄が挙げられる。放射性Gd同位元素(153Gd
)も利用可能であり、ヒト以外の哺乳類での画像化手順に適する。被験抗体は、標準的な
技術を使用して標識することができる。例えば、被験抗体は、クロラミンTまたは1,3
,4,6−テトラクロロ−3α,6αジフェニルグライコウリルを使用してヨウ素化する
ことができる。フッ化するために、フッ化物イオン置換反応による合成中に、フッ素を被
験抗体に加える。そのような放射性同位元素によるタンパク質合成についてのレビューに
関してはMuller−Gartner, H., TIB Tech., 16:12
2−130 (1998)およびSaji, H., Crit. Rev. Ther
. Drug Carrier Syst., 16(2):209−244 (199
9)を参照されたい。被験抗体は、標準的な技術によって、造影剤で標識することもでき
る。例えば、被験抗体は、Gdジエチレントリアミンペンタ酢酸(GdDTPA)または
Gd テトラアザシクロドデカンテトラ酢酸(GdDOTA)のような低分子Gdキレー
トを前記抗体にコンジュゲートすることによって、Gdで標識することができる。Car
avan ら, Chem. Rev. 99:2293−2352 (1999)およ
びLauffer ら, J. Magn. Reson. Imaging, 3:1
1−16 (1985)を参照されたい。被験抗体は、例えば、ポリリジン−Gdキレー
トを抗体にコンジュゲートすることによって、Gdで標識することができる。例えばCu
rtet ら, Invest. Radiol., 33(10):752−761
(1998)を参照されたい。または、被験抗体は、アビジンとビオチニル化抗体と一緒
にGdキレート剤脂質を含む常磁性重合リポソームをインキュベートすることによって、
Gdで標識することができる。例えばSipkins ら, Nature Med.,
4:623−626(1998)を参照されたい。
Patent No. 6,066,476; 6,020,192; 5,985,5
77; 5,976,796; 5,968,750; 5,968,738; 5,9
58,713; 5,919,445; 5,874,304に記載されている、Aeq
uoria victoriaから市販されている緑色蛍光タンパク質またはその変異体
またはその誘導体;例えば、強化GFP、その多くは、例えばClontech, In
c.から市販されている;赤色蛍光タンパク質;黄色蛍光タンパク質;例えばMatz
ら(1999)Nature Biotechnol. 17:969−973に記載さ
れている、 Anthozoan speciesから市販されている種々の蛍光タンパ
ク質および着色タンパク質のいずれかなどが挙げられるが、それらに限定されない。
る被験抗体のいずれかを使用して抗体−薬剤コンジュゲートを形成することができる。薬
剤は、軽鎖のN末端、軽鎖のC末端、重鎖のN−末端、または重鎖のC末端に結合させる
ことができる。いくつかの実施形態では、薬剤は、抗体のヒンジまたは抗体上にある1つ
以上の他の部位に結合させる。単鎖抗体では、薬剤は、単鎖抗体のN末端またはC末端に
結合させることができる。薬剤は、当業者に公知の技術を使用して、直接に抗体にコンジ
ュゲートすることができるか、またはリンカーを介して抗体にコンジュゲートすることが
できる。リンカーは、開裂性または非開裂性であり得る。そのような治療薬(例えば、治
療用)の例は当業者に公知である。
タグ;ペプチド;抗体以外のタンパク質などに連結される(例えば、共有結合的にまたは
非共有結合的に結合される)。適当な融合パートナーは、増強された安定性(例えば、延
長された血清半減期)をin vivoで付与し;精製の容易さを提供し、例えば(Hi
s)n、例えば6Hisなど;細胞由来の融合タンパク質の分泌を提供し;エピトープタ
グ、例えばGST、赤血球凝集素(HA;例えばYPYDVPDYA;配列番号:122
)、FLAG(例えばDYKDDDDK;配列番号:123)、c−myc(例えばEQ
KLISEEDL;配列番号:124)などを提供し;検出可能な信号、例えば、検出可
能な生成物を生成する酵素(例えば、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ)、または
、それ自体が検出可能であるタンパク質、例えば、緑色蛍光タンパク質、赤色蛍光タンパ
ク質、黄色蛍光タンパク質などを提供し;多量体化、例えば、免疫グロブリンのFc部分
のような多量体化ドメインを提供し、そして他のものも提供するペプチドおよびポリペプ
チドを含む。
結合パートナーと相互作用することができるペプチド配列を含む親和性ドメインを含むこ
ともできる。タンパク質に融合する際に、例えばヒスチジンのような連続単一アミノ酸は
、例えばニッケルセファロースのような樹脂カラムに対する高親和性結合によって、融合
タンパク質のワンステップ精製用に使用することができる。例示の親和性ドメインとして
は、His5(HHHHH)(配列番号:125)、HisX6(HHHHHH)(配列
番号:126)、C−myc(EQKLISEEDL)(配列番号:124)、Flag
(DYKDDDDK)(配列番号:123)、StrepTag(WSHPQFEK)(
配列番号:127)、血液凝集素、例えばHA Tag(YPYDVPDYA)(配列番
号:122)、グルタチノン−S−トランスフェラーゼ(GST)、チオレドキシン、セ
ルロース結合ドメイン、RYIRS(配列番号:128)、Phe−His−His−T
hr(配列番号:129)、キチン結合ドメイン、S−ペプチド、T7ペプチド、SH2
ドメイン、C末端RNAタグ、WEAAAREACCRECCARA(配列番号:130
)、金属結合ドメイン、例えば、亜鉛結合ドメインまたはカルシウム結合ドメイン(例え
ばカルシウム結合タンパク質由来のそれら)、例えばカルモジュリン、トロポニンC、カ
ルシニューリンB、ミオシン軽鎖、リカバリン、S−モジュリン、ビシニン(visin
in)、VILIP、ニューロカルシン(neurocalcin)、ヒポカルシン(h
ippocalcin)、フリケニン(frequenin)、カルトラクチン、カルパ
イン大サブユニット、S100タンパク質、パルブアルブミン、カルビンジンD9K、カ
ルビンジンD28K、およびカルレチニン、インテイン、ビオチン、ストレプトアビジン
、MyoD、ロイシンジッパー配列、およびマルトース結合タンパク質が挙げられる。
易にする薬剤と一緒に処方される。いくつかの実施形態では、抗体は、BBBの通過を促
進する化合物に対して、直接にまたはリンカーを介して、融合される。そのような化合物
の例としては、担体分子、ペプチド、またはタンパク質が挙げられるが、それらに限定さ
れない。いくつかの実施形態では、被験抗体は、内因性BBB受容体を結合するポリペプ
チドに融合される。例えば、必要性がある個体に対して被験抗体を投与することを含む被
験体治療法(下記参照)において、内因性BBB受容体を結合するポリペプチドに被験抗
体を結合させると、BBBの通過が容易になる。内因性BBB受容体を結合する適当なポ
リペプチドとしては、内因性BBB受容体を特異的に結合する抗体、例えばモノクローナ
ル抗体、またはそれらの抗原結合性フラグメントが挙げられる。適当な内因性BBB受容
体としては、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、レプチン受容体、リポ蛋白受
容体、およびインスリン様成長因子受容体が挙げられるが、それらに限定されない。U.
S. Patent Publication No. 2009/0156498を参
照されたい。
合する第1抗原結合性部分と;内因性BBB受容体を結合する第2抗原結合性部分とを含
む二重特異性抗体であり得る。例えば、場合によっては、被験抗C1s抗体は、C1sタ
ンパク質中のエピトープを特異的に結合する第1抗原結合性部分と;トランスフェリン受
容体を結合する第2抗原結合性部分とを含む二重特異性抗体である。
ができ、前記ペプチドは、約15アミノ酸〜約25アミノ酸の長さを有し、そして次のペ
プチド:すなわち、アンギオペップ−1(Angiopep−1)(TFFYGGCRG
KRNNFKTEEY)(配列番号:131);アンギオペップ−2(TFFYGGSR
GKRNNFKTEEY)(配列番号:132);シス−アンギオペップ−2(cys−
Angiopep−2)(CTFFYGGSRGKRNNFKTEEY)(配列番号:1
33);アンギオペップ−2−シス(TFFYGGSRGKRNNFKTEEYC)(配
列番号:134);およびアプロチニンフラグメント(TFVYGGCRAKRNNFK
S)(配列番号:135)のうちの1つと少なくとも約85%同一であるアミノ酸配列を
含む。例えば、U.S. Patent Publication Nos. 2011
/0288011;および2009/0016959を参照されたい。BBBの通過を容
易にするペプチドは、抗C1s軽鎖領域のN末端に、抗C1s軽鎖領域のC末端に、抗C
1s重鎖領域のN末端に、抗C1s重鎖領域のC末端に、被験抗C1s単鎖抗体のN末端
に、被験抗C1s単鎖抗体のC末端などに融合させることができる。
修飾は、BBBでの前記修飾抗体の透過性を強化する。被験抗体は、天然または合成のい
ずれかであるポリアミンで修飾され得る。例えばU.S. Pat. No. 5,67
0,477を参照されたい。有用な天然ポリアミンとしては、プトレシン、スペルミジン
、スペルミン、1,3−ジアミノプロパン、ノルスペルミジン、syn−ホモスペルミジ
ン、テルミン、テルモスペルミン、カルドペンタミン、ホモカルドペンタミン、およびカ
ナバルミンが挙げられる。プトレシン、スペルミジン、およびスペルミンは、特に有用で
ある。合成ポリアミンは、実験式CXHYNZで構成され、1〜6のNRまたはN(R)
2部分(式中、RはH、(C1−C4)アルキル、フェニル、またはベンジルである)を
さらに含む3〜12個の炭素原子を有する環式または非環式の分枝鎖または非分枝鎖の炭
化水素鎖であることができる。ポリアミンは、任意の標準的な架橋法を使用して抗体に連
結させることができる。
化物部分は抗体に共有結合され得る。いくつかの実施形態では、被験抗体は、脂質部分を
含むように修飾され、前記脂質部分は抗体に共有結合され得る。適当な脂質部分としては
、例えば、N脂肪アシル基、例えばN−ラウロイル、N−オレオイルなど;脂肪族アミン
、例えばドデシルアミン、オレオイルアミンなど;C3〜C16長鎖脂肪族脂質などが挙
げられる(例えばU.S. Pat. No. 6,638,513を参照されたい)。
いくつかの実施形態では、被験抗体は、リポソーム中に組み込まれる(例えば、封入され
る)。
被験抗体を製造する方法
えDNA法などによって製造することができる。いくつかの実施形態では、被験抗体は、
組換え製造および化学的合成から成る群より選択される方法によって製造される。
合成することができる。ポリペプチドが化学的に合成される場合、合成は液相または固相
によって進行することができる。配列のC−末端アミノ酸が不溶性担体に結合され、次い
でその配列に残留アミノ酸を連続して添加する固相ポリペプチド合成(SPPS)は、被
験抗体を化学的に合成するための適当な方法の一例である。SPPSの様々な形態、例え
ばFmocおよびBocは、被験抗体を合成するために利用できる。固相合成法に関する
技術は、BaranyおよびMerrifield, Solid−Phase Pep
tide Synthesis; pp. 3−284 in The Peptide
s: Analysis, Synthesis, Biology. Vol. 2:
Special Methods in Peptide Synthesis, P
art A., Merrifield, et.al J. Am. Chem. S
oc., 85: 2149−2156(1963); Stewart et.al,
Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd ed.
Pierce Chem. Co., Rockford, Ill.(1984);
and Ganesan A. 2006 Mini Rev. Med Chem.
6:3−10 and Camarero JA et.al 2005 Protei
n Pept Lett. 12:723−8に記載されている。端的に言えば、小さい
不溶性の多孔質ビーズは、その上にペプチド鎖が作られる機能単位によって処理される。
カップリング/脱保護のサイクルを繰り返した後、結合された固相の遊離N末端アミンは
、単一のN−保護アミノ酸単位へと結合される。次いで、この単位は、脱保護され、更な
るアミノ酸を結合することができる新しいN末端アミンが曝露される。ペプチドは、固相
に固定されたままであり、開裂される前に、濾過プロセスを受ける。
に選択的に連結される軽鎖および重鎖可変領域をコードする核酸を発現ベクター中に挿入
する。軽鎖および重鎖は、同じかまたは異なる発現ベクターでクローンすることができる
。免疫グロブリン鎖をコードするDNAセグメントは、免疫グロブリンポリペプチドの発
現を保証する発現ベクター(1種又は複数種)中の制御配列に作動可能に連結される。発
現制御配列としては、プロモーター(例えば、天然に会合された、または異種のプロモー
ター)、シグナル配列、エンハンサーエレメント、リプレッサーエレメント、および転写
終止配列が挙げられるが、それらに限定されない。発現制御配列は、真核生物宿主細胞(
例えば、COSまたはCHO細胞)を形質転換またはトランスフェクションさせることが
できるベクターにおける真核生物プロモーター系であることができる。一旦ベクターが適
当な宿主に組み込まれると、宿主は、ヌクレオチド配列の高レベルの発現および抗体の捕
集と精製に適する条件下で、維持される。
ードすることができる。所望の核酸配列は、新規の固相DNA合成によって、または、所
望のポリヌクレオチドのはじめに調製したバリアントのポリメラーゼ連鎖反応(PCR)
変異誘発によって、製造することができる。オリゴヌクレオチド媒介変異誘発は、標的ポ
リペプチドDNAの置換、欠失、および挿入によりバリアントを調製する適当な方法の一
例である。Adelman ら, DNA 2:183(1983)を参照されたい。端
的に言えば、所望の突然変異をコードしているオリゴヌクレオチドを、一本鎖DNA鋳型
へとハイブリッド形成させることによって、標的ポリペプチドDNAは改変される。ハイ
ブリダイゼーションの後、DNAポリメラーゼを使用してオリゴヌクレオチドプライマー
を組み込む鋳型の完全な第2相補鎖を合成し、標的ポリペプチドDNAにおける選択改変
をコードする。
可欠な部分として、宿主生物において複製可能である。一般的に、発現ベクターは、所望
のDNA塩基配列によって改変された細胞の検出を可能にする選択標識(例えば、アンピ
シリン−耐性、ヒグロマイシン−耐性、テトラサイクリン耐性、カナマイシン耐性、また
はネオマイシン耐性)を含む。
することができる原核生物宿主細胞の一例である。使用に適する他の微生物宿主は、桿菌
、例えば枯草、および、他の腸内細菌、例えばサルモネラ属、セラチア属、および様々な
シュードモナス種が挙げられる。これらの原核生物宿主中では、宿主細胞と適合性の発現
制御配列(例えば、複製起点)を典型的に含む発現ベクターも作製することができる。さ
らに、ラクトースプロモーター系、トリプトファン(trp)プロモーター系、ベーター
ラクタマーゼプロモーター系、またはλファージ由来のプロモーター系といった、任意の
数の様々な公知のプロモーターが存在する。これらのプロモーターは、任意にはオペレー
ター配列と一緒に、発現を典型的に制御し、そして転写および翻訳を開始し完了するため
に、リボソーム結合部位配列などを有する。
およびピキアは、適当な酵母宿主細胞の例であり、適当なベクターは、望み通りに、発現
制御配列(例えば、プロモーター)、複製起点、終止配列などを有する。典型的なプロモ
ーターとしては、3‐ホスホグリセレートキナーゼおよび他の解糖酵素を含む。誘導性酵
母プロモーターとしては、特に、アルコールデヒドロゲナーゼ由来の、イソシトクローム
C由来の、およびマルトースとガラクトースの利用に関与する酵素由来のプロモーターが
挙げられる。
物細胞)を使用して、本開示の抗C1s抗体を発現し製造することもできる(例えば、被
験抗C1s抗体をコードするポリヌクレオチド)。Winnacker, From G
enes to Clones, VCH Publishers, N.Y., N.
Y.(1987)を参照されたい。適当な哺乳動物宿主細胞としては、CHO細胞系、種
々のCos細胞系、HeLa細胞、骨髄腫細胞系、および形質転換されたB細胞、または
ハイブリドーマが挙げられる。これらの細胞のための発現ベクターは、発現制御配列、例
えば複製起点、プロモーター、およびエンハンサー(Queen ら, Immunol
. Rev. 89:49(1986))、および必要なプロセシング情報部位、例えば
リボソーム結合部位、RNAスプライス部位、ポリアデニル化部位、および転写ターミネ
ーター配列を含むことができる。適当な発現制御配列の例は、免疫グロブリン遺伝子、S
V40,アデノウイルス、ウシ乳頭腫ウイルス、サイトメガロウイルスなどに由来するプ
ロモーターである。Co ら, J. Immunol. 148:1149(1992
)を参照されたい。
個々の軽鎖および重鎖、または被験抗体の他の形態(例えば、scFvなど)は、硫酸ア
ンモニウム沈殿、アフィニティーカラム、カラムクロマトグラフィー、高性能液体クロマ
トグラフィー(HPLC)精製、ゲル電気泳動など(一般に、Scopes、Prote
in Purification(Springer−Verlag、N.Y.、(19
82)を参照されたい)を含む当業の技術の標準的な手順に従って精製することができる
。被験抗体は、実質的に純粋であることができ、例えば、少なくとも約80%〜85%、
少なくとも約85%〜90%、少なくとも約90%〜95%、または98%〜99%、ま
たはそれを超える純度であることができ、例えば細胞片、被験抗体以外の高分子などのよ
うな汚染物質を含んでいない場合がある。
組成物
塩、例えば、NaCl、MgCl2、KCl、MgSO4など;緩衝剤、例えば、トリス
緩衝液、N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(2−エタンスルホン酸)(
HEPES)、2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)、2−(N−モルホ
リノ)エタンスルホン酸ナトリウム塩(MES)、3−(N−モルホリノ)プロパンスル
ホン酸(MOPS)、N−トリス[ヒドロキシメチル]メチル−3−アミノプロパンスル
ホン酸(TAPS)など;可溶化剤;洗剤、例えば、非イオン性界面活性剤、例えばトウ
ィーン−20(Tween−20)など;プロテアーゼ阻害剤;グリセロールなどのうち
の1種以上を含むことができる。
核酸分子、発現ベクター、および宿主細胞
。
番号:23、配列番号:31、配列番号:39、配列番号:47、配列番号:55、配列
番号:63、配列番号:71、配列番号:79、配列番号:87、配列番号:95、配列
番号:103、および配列番号:111から成る群より選択されるアミノ酸配列と少なく
とも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94
%、95%、96%、97%、98%、または99%同一なアミノ酸配列である軽鎖可変
領域を含む被験抗C1s抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子
は、配列番号:7、配列番号:15、配列番号:23、配列番号:31、配列番号:39
、配列番号:47、配列番号:55、配列番号:63、配列番号:71、配列番号:79
、配列番号:87、配列番号:95、配列番号:103、および配列番号:111から成
る群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む被験抗C1s抗体をコードす
る。
番号:24、配列番号:32、配列番号:40、配列番号:48、配列番号:56、配列
番号:64、配列番号:72、配列番号:80、配列番号:88、配列番号:96、配列
番号:104、および配列番号:112から成る群より選択されるアミノ酸配列と少なく
とも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94
%、95%、96%、97%、98%、または99%同一なアミノ酸配列である重鎖可変
領域を含む被験抗C1s抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子
は、配列番号:8、配列番号:16、配列番号:24、配列番号:32、配列番号:40
、配列番号:48、配列番号:56、配列番号:64、配列番号:72、配列番号:80
、配列番号:88、配列番号:96、配列番号:104、および配列番号:112から成
る群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む被験抗C1s抗体をコードす
る。
1、配列番号:2、および配列番号:3;配列番号:9、配列番号:10、および配列番
号:11;配列番号:17、配列番号:18、および配列番号:19;配列番号:25、
配列番号:26、および配列番号:27;配列番号:33、配列番号:34、および配列
番号:35;配列番号:41、配列番号:42、および配列番号:43;配列番号:49
、配列番号:50、および配列番号:51;配列番号:57、配列番号:58、および配
列番号:59;配列番号:60、配列番号:61、および配列番号:62;配列番号:6
5、配列番号:66、および配列番号:67;配列番号:73、配列番号:74、および
配列番号:75;配列番号:81、配列番号:82、および配列番号:83;配列番号:
89、配列番号:90、および配列番号:91;配列番号:97、配列番号:98、およ
び配列番号:99;または配列番号:105(配列番号):106、および配列番号:1
07のうちの1つにおいて、CDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含む軽
鎖可変領域を含む被験抗C1s抗体をコードする。
4、配列番号:5、および配列番号:6;配列番号:12、配列番号:13、および配列
番号:14;配列番号:20、配列番号:21、および配列番号:22;配列番号:28
、配列番号:29、および配列番号:30;配列番号:36、配列番号:37、および配
列番号:38;配列番号:44、配列番号:45、および配列番号:46;配列番号:5
2、配列番号:53、および配列番号:54;配列番号:60、配列番号:61、および
配列番号:62;配列番号:68、配列番号:69、および配列番号:70;配列番号:
76、配列番号:77、および配列番号:78;配列番号:84、配列番号:85、およ
び配列番号:86;配列番号:92、配列番号:93、および配列番号:94;配列番号
:100、配列番号:101、および配列番号:102;または配列番号:108、配列
番号:109、および配列番号:110のうちの1つにおいて、CDR−H1、CDR−
H2、およびCDR−H3を含む重鎖可変領域を含む被験抗C1s抗体をコードする。
被験抗C1s抗体をコードする。
成するように遺伝子組換えされている細胞)においてヌクレオチド配列の発現を可能にす
るプロモーターおよびエンハンサーのような1つ以上の制御エレメントに作動可能に連結
され得る。
である。原核生物宿主細胞で使用するのに適するプロモーターとしては;バクテリオファ
ージT7 RNAポリメラーゼプロモーター;T3プロモーター;T5プロモーター;ラ
ムダPプロモーター;trpプロモーター;lacオペロンプロモーター;ハイブリッド
プロモーター、例えば、lac/tacハイブリッドプロモーター、tac/trcハイ
ブリッドプロモーター、trp/lacプロモーター、T7/lacプロモーター;tr
cプロモーター;tacプロモーターなど;gptプロモーター;araBADプロモー
ター;in vivo 制御プロモーター、例えばssaG プロモーターまたは関連の
プロモーター(例えばU.S. Patent Publication No. 20
040131637を参照されたい)、pagC プロモーター (Pulkkinen
およびMiller, J. Bacteriol., 1991: 173(1):
86−93; Alpuche−Aranda ら, PNAS, 1992; 89(
21): 10079−83)、 nirBプロモーター(Harborne ら (1
992)Mol. Micro. 6:2805−2813)など(例えばDunsta
n ら (1999)Infect. Immun. 67:5133−5141; M
cKelvie ら (2004)Vaccine 22:3243−3255;および
Chatfield ら(1992)Biotechnol. 10:888−892)
;シグマ70プロモーター、例えばコンセンサスシグマ70プロモーター (例えばGe
nBank Accession Nos. AX798980, AX798961、
およびAX798183を参照されたい);定常相プロモーター、例えばdpsプロモー
ター、spvプロモーターなど;病原性island SPI−2(例えばWO96/1
7951を参照されたい)由来のプロモーター;actAプロモーター(例えばShet
ron−Rama ら(2002)Infect. Immun. 70:1087−1
096を参照されたい);rpsMプロモーター(例えばValdivia and F
alkow(1996). Mol. Microbiol. 22:367を参照され
たい);tetプロモーター(例えばHillen,W. and Wissmann,
A. (1989)In Saenger,W.およびHeinemann, U.(
eds), Topics in Molecular and Structural
Biology, Protein−Nucleic Acid Interacti
on. Macmillan, London, UK, Vol. 10, pp.
143−162を参照されたい);SP6プロモーター(例えばMelton ら(19
84)Nucl. Acids Res. 12:7035を参照されたい)などが挙げ
られるが、それらに限定されない。大腸菌のような原核生物で使用する適当な強力なプロ
モーターとしてはTrc、Tac、T5、T7およびPλが挙げられるが、それらに限定
されない。細菌宿主細胞で使用するためのオペレーターの非限定的な例としては、ラクト
ースプロモーターオペレーター(LacIリプレッサータンパク質は、乳糖と接触すると
立体配座を変え、それによってLacIリプレッサータンパク質がオペレーターを結合す
るのを防止する)、トリプトファンプロモーターオペレーター(トリプトファンと複合体
を形成すると、TrpRリプレッサータンパク質はオペレーターを結合する立体配座を有
する;トリプトファンが存在していない場合、TrpRリプレッサータンパク質は、オペ
レーターを結合しない立体配座を有する)、およびtacプロモーターオペレーター(例
えばdeBoer ら(1983)Proc. Natl. Acad. Sci. U
.S.A. 80:21−25を参照されたい)が挙げられる。
構成的プロモーター、例えばADH1プロモーター、PGK1プロモーター、ENOプロ
モーター、PYK1プロモーターなど;または調節可能なプロモーター、例えばGAL1
プロモーター、GAL10プロモーター、ADH2プロモーター、PHO5プロモーター
、CUP1プロモーター、GAL7プロモーター、MET25プロモーター、MET3プ
ロモーター、CYC1プロモーター、HIS3プロモーター、ADH1プロモーター、P
GKプロモーター、GAPDHプロモーター、ADC1プロモーター、TRP1プロモー
ター、URA3プロモーター、LEU2プロモーター、ENOプロモーター、TP1プロ
モーター、およびAOX1(例えばピキア属で使用するため)である。
疫グロブリン遺伝子プロモーターおよびエンハンサーエレメント;サイトメガロウイルス
前初期プロモーター;単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼプロモーター;初期および
後期SV40プロモーター;レトロウイルス由来末端長反復配列に存在するプロモーター
;マウスメタロチオネイン−Iプロモーター;および様々な当該技術分野で公知の組織特
異的プロモーターが挙げられるが、それらに限定されない。
中に存在することができる。本開示は、組換えベクターを提供し、それは、クローニング
ベクター中に被験抗体をコードする核酸分子を含む。本開示は、組換え分子も提供し、前
記分子は、コードされた抗体の発現を保証する発現ベクターにおいて適当な調節配列(1
種又は複数種)に作動可能に連結された被験抗体をコードする核酸分子を含む。被験抗体
が2つの分離ポリペプチドを含む場合、前記2つのポリペプチドをコードする核酸分子は
、同じかまたは別々のベクターでクローンされて、1つ以上の組換え分子を形成すること
ができる。組換え分子は、選択可能な標識、複製起点、そして、組換え分子の複製および
/または維持を提供する他の特徴を含むことができる。
験組換え分子を生成させるために市販されている。例として次のベクターを提示する。細
菌:pBs、ファージスクリプト(Phagescript)、PsiX174、pBl
uescript SK、pBs KS、pNH8a、pNH16a、pNH18a、p
NH46a(米国カリフォルニア州ラホーヤにあるStratagene);pTrc9
9A、pKK223−3、pKK233−3、pDR540、およびpRIT5(スウェ
ーデン国ウプサラにあるPharmacia)。真核生物:pWLneo、pSV2ca
t、pOG44、PXR1、pSG(Stratagene)pSVK3、pBPV、p
MSG、およびpSVL(Pharmacia)。
めに、プロモーター配列の近くに配置された便利な制限酵素認識部位を有する。発現宿主
で作動可能な選択標識を存在させることができる。適当な発現ベクターとしては、ウィル
スベクターが挙げられるが、それらに限定されない。ウィルスベクターの例としては:ワ
クシニアウイルス;ポリオウイルス;アデノウイルス(例えばLi ら, Invest
Opthalmol Vis Sci 35:2543 2549, 1994; B
orras ら, Gene Ther 6:515 524, 1999; Li a
nd Davidson, PNAS 92:7700 7704, 1995; Sa
kamoto ら, H Gene Ther 5:1088 1097, 1999;
WO 94/12649, WO 93/03769; WO 93/19191;
WO 94/28938; WO 95/11984 and WO 95/00655
を参照されたい);アデノ随伴ウイルス(例えば、Ali ら, Hum Gene T
her 9:81 86, 1998, Flannery ら, PNAS 94:6
916 6921, 1997; Bennett ら, Invest Opthal
mol Vis Sci 38:2857 2863, 1997; Jomary ら
, Gene Ther 4:683 690, 1997, Rolling ら,
Hum Gene Ther 10:641 648, 1999; Ali ら, H
um Mol Genet 5:591 594, 1996; Srivastava
in WO 93/09239, Samulski ら, J. Vir. (19
89)63:3822 3828; Mendelson ら, Virol.(198
8)166:154−165;およびFlotte ら, PNAS(1993)90:
10613−10617を参照されたい);SV40;単純ヘルペスウイルス;レトロウ
イルスベクター(例えば、ネズミ白血病ウイルス(Murine Leukemia V
irus)、脾臓壊死ウイルス、およびレトロウイルス由来ベクター、例えばニワトリ肉
腫ウイルス、ハーヴェイ肉腫ウイルス、ニワトリ白血病ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス
(例えばMiyoshi ら, PNAS 94:10319 23, 1997; T
akahashi ら, J Virol 73:7812 7816, 1999を参
照されたい)、骨髄増殖性肉腫ウイルス、および乳癌ウイルス)などをベースとするウイ
ルスが挙げられるが、それらに限定されない。
列を含む。いくつかの実施形態では、被験核酸分子は、抗体IPN−M1、抗体IPN−
M2、抗体IPN−M3、抗体IPN−M8、抗体IPN−M9、抗体IPN−M10、
抗体IPN−M11、抗体IPN−M13、抗体IPN−M14、抗体IPN−M15、
抗体IPN−M18、抗体IPN−M23、抗体IPN−M24、抗体IPN−M27、
抗体IPN−M28、抗体IPN−M29、および抗体IPN−M33から成る群より選
択される被験抗体の重鎖および軽鎖CDRをコードするヌクレオチド配列を含む。いくつ
かの実施形態では、被験核酸分子は、被験抗体の重鎖CDRおよび軽鎖CDRをコードす
るヌクレオチド配列を含み、前記CDRコード化配列にはFRコード化ヌクレオチド配列
が点在している。いくつかの実施形態では、FRコード化ヌクレオチド配列は、ヒトFR
−コード化ヌクレオチド配列である。
宿主細胞
えば、in vitro細胞)を提供する。いくつかの実施形態では、被験単離遺伝子組
換え宿主細胞は、被験抗体を産生することができる。そのような細胞は、組換え細胞と呼
ばれる。組換え細胞は、被験抗体をコードする組換え分子を含む。
母菌;および原核細胞、例えば細菌細胞が挙げられる。宿主細胞への被験核酸の導入は、
例えば、リン酸カルシウム沈殿、DEAEデキストラン媒介トランスフェクション、リポ
ソーム媒介トランスフェクション、電気穿孔法、または他の公知の方法によって達成でき
る。
動物細胞系としては、ヒト細胞系、人間以外の霊長類細胞系、げっし類(例えば、マウス
、ラット)細胞系などが挙げられる。適当な哺乳動物細胞系は、HeLa細胞(例えば、
アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC)No. CCL−2)、CHO細
胞(例えば、ATCC Nos. CRL9618, CCL61, CRL9096)
、293細胞(例えば、ATCC番号CRL−1573)、ベロ細胞、アメリカ国立衛生
研究所3T3細胞(例えば、ATCC番号CRL−1658)、Huh−7細胞、BHK
細胞(例えば、ATCC番号CCL10)、PC12細胞(ATCC番号CRL1721
)、COS細胞、COS−7細胞(ATCC番号CRL1651)、RAT1細胞、マウ
スL細胞(ATCC番号CCLI.3)、ヒト胎生腎(HEK)細胞(ATCC番号CR
L1573)、HLHepG2細胞などが挙げられるが、それらに限定されない。場合に
よっては、細胞はHEK細胞である。場合によっては、細胞は、CHO細胞、例えば、C
HO−K1細胞(ATCC番号CCL−61)、CHO−M細胞、CHO−DG44細胞
(ATCC番号PTA−3356)などである。いくつかの実施形態では、宿主細胞はC
OS細胞である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は293の細胞である。いくつかの
実施形態では、宿主細胞はCHO細胞である。
ンランディカ(Pichia finlandica)、ピキアトレハロフィラ(Pic
hia trehalophila)、ピキアコクラメ(Pichia koclama
e)、ピキアメンブラネファシエンス(Pichia membranaefacien
s)、ピキアオプンチエ(Pichia opuntiae)、ピキアテルモトレランス
(Pichia thermotolerans)、ピキアサリクタリア(Pichia
salictaria)、ピキアグエルクウム(Pichia guercuum)、
ピキアピエペリ(Pichia pijperi)、ピキアスチプティス(Pichia
stiptis)、ピキアメタノリカ(Pichia methanolica)、ピ
チア属種(Pichia sp.)、サッカロミセスセレビシエ(Saccharom
yces cerevisiae)、サッカロミセス属種(Saccharomyces
sp.)、ハンゼヌラポリモルファ(Hansenula polymorpha)、
クライベロミセス属種(Kluyveromyces sp.)、クライベロミセスラク
チス(Kluyveromyces lactis)、カンジダアルビカンス(Cand
ida albicans)、アスペルギルスニデュランス(Aspergillus
nidulans)、アスペルギルスニガー(Aspergillus niger)、
アスペルギルスオリゼ(Aspergillus oryzae)、トリコデルマレーゼ
イ(Trichoderma reesei)、クリソスポリウムルックノウエンス(C
hrysosporium lucknowense)、フザリウム属種(Fusari
um sp.)、フザリウムグラミネウム(Fusarium gramineum)、
フザリウムベネナツム(Fusarium venenatum)、ニューロスポラクラ
ッサ(Neurospora crassa)、クラミドモナスレインハルトチイ(Ch
lamydomonas reinhardtii)などが挙げられるが、それらに限定
されない。いくつかの実施形態では、宿主細胞はサッカロミセスである。いくつかの実施
形態では、宿主細胞はピキアである。
よび乳酸杆菌属などの種々の研究室菌株のうちのいずれかが挙げられるが、それらに限定
されない。例えばCarrier ら.(1992)J. Immunol. 148:
1176−1181; U.S. Patent No. 6,447,784; およ
び Sizemore ら.(1995)Science 270:299−302を参
照されたい。典型的には、研究室菌株は、非病原性のものである。いくつかの実施形態で
は、宿主細胞は大腸菌である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は枯草菌である。
医薬組成物
は、本明細書では、有効量の被験抗体を含む製剤とも呼ばれる。「有効量」とは、所望の
結果をもたらすのに十分な用量、例えば、補体媒介疾患または障害と関連のある有害症状
の減少、補体媒介疾患または障害の症状の改善、補体媒介疾患または障害の進行の緩徐化
をもたらすのに十分な用量を意味している。一般的に、対照と比較した場合に、所望の結
果は、少なくとも補体媒介疾患または障害の症状の減少である。いくつかの実施形態では
、被験抗体は、抗体が血液脳関門を通過できるように処方されかつ/または修飾される。
いくつかの実施形態では、被験抗体は、血液脳関門を回避するような方法で送達される。
いくつかの実施形態では、本開示の抗C1s抗体は、血液脳関門の通過を容易にする薬剤
と一緒に処方される。いくつかの実施形態では、被験抗体は、血液脳関門の通過を促進す
る化合物に対して、直接にまたはリンカーを介して、融合される。
製剤
簡便な手段を使用して、宿主に投与することができる。而して、薬剤は、治療的投与のた
めに種々の製剤に組み込むことができる。とりわけ、被験抗体は、適当な薬学的に許容さ
れる担体、薬学的に許容される希釈剤、または他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わ
せることによって、医薬組成物に処方することができ、また、固体、半固体、液体または
ガス形態、例えば錠剤、カプセル、粉、顆粒、軟膏、溶液、坐剤、注射、吸入剤、および
エアロゾル剤で調製物に処方することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は
、被験抗体および薬学的に許容される賦形剤を含む。
できるか、または、単独で、もしくは他の薬学的に有効な化合物と適当に関連させて、な
らびに組み合わせて、使用することもできる。以下の方法および賦形剤は、単なる例示で
あり、決して限定ではない。
セル剤を製造するための適当な添加剤、例えば、従来の添加剤、例えば乳糖、マンニトー
ル、トウモロコシデンプンまたは馬鈴薯澱粉;結合剤、例えば結晶セルロース、セルロー
ス誘導体、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチン;崩壊剤、例えばトウモロ
コシデンプン、馬鈴薯澱粉、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムで;潤滑剤、
例えば滑石またはステアリン酸マグネシウム;所望ならば、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防
腐剤、および香味物質と組み合わせて使用することができる。
ロピレングリコール、合成脂肪酸グリセリド、注射可能な有機エステル、例えば、オレイ
ン酸エチル、より高級な脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコール中に;所望ならば
、従来の添加剤、例えば可溶化剤、等張性薬剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、および防腐
剤と一緒に、前記抗体を、溶解、懸濁、または乳化させることによって、注射用の調製物
に処方することができる。非経口ビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルのデ
キストロース、ブドウ糖および塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液、固定油が挙げられる
。静脈内用のビヒクルとしては、流体及び栄養補充物、電解質補充物(例えばデキストロ
ース加リンゲル液をベースとしたもの)などが挙げられる。さらに、本開示の医薬組成物
は、医薬組成物の使用目的に応じて、ドーパミンまたは精神薬理学的薬物のような更なる
薬剤を含むことができる。
される担体、他の賦形剤、安定剤、界面活性剤、緩衝剤、および/または等張化剤と混合
することによって調製される。許容可能な担体、他の賦形剤、および/または安定剤は、
用いられる用量および濃度においてレシピエントに非毒性であり、例えば緩衝剤、例えば
ホスフェート、シトレート、および他の有機酸;アスコルビン酸、グルタチオン、システ
イン、メチオニン、およびクエン酸を含む抗酸化物質;防腐剤(例えばエタノール、ベン
ジルアルコール、フェノール、m−クレゾール、p−クロル−m−クレゾール、メチルま
たはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、またはその組み合わせ);アミノ酸、例
えばアルギニン、グリシン、オルニチン、リシン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラ
ギン酸、イソロイシン、ロイシン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトフ
ァン、メチオニン、セリン、プロリン、およびそれらの組み合わせ;単糖類、二糖類、お
よび他の炭水化物;低分子量(約10未満の残基)ポリペプチド;タンパク質、例えばゼ
ラチンまたは血清アルブミン;EDTAのようなキレート剤;糖、例えばトレハロース、
スクロース、乳糖、グルコース、マンノース、マルトース、ガラクトース、フルクトース
、ソルボース、ラフィノース、グルコサミン、N−メチルグルコサミン、ガラクトサミン
、およびノイラミン酸;および/または非イオン性界面活性剤、例えばトウィーン、Br
ijプルロニックス(ポリオキシエチレンアルキルエーテル)、トリトン−X、またはポ
リエチレングリコール(PEG)が挙げられる。
態であることができ、前記凍結乾燥調製物は、投与前に無菌液で再構成しなければならな
い。凍結乾燥された組成物を再構成するための標準的な手順は、ある体積の純水(典型的
には凍結乾燥中に除かれた量に等しい)を加えることであるが;抗菌剤を含む溶液を、非
経口投与用医薬組成物の製造に使用することができる;Chen(1992)Drug
Dev Ind Pharm 18, 1311−54も参照されたい。
たは約50mg/mL〜約200mg/mL、または約150mg/mL〜約200mg
/mLであり得る。
.5のpH緩衝液中で調製することができる。この範囲内のpHに適する緩衝剤の例とし
ては、ホスフェート−、ヒスチジン−、シトレート−、スクシネート−、アセテート−緩
衝剤および他の有機酸緩衝剤が挙げられる。緩衝剤濃度は、例えば緩衝剤と、製剤の所望
の張性に応じて、約1mM〜約100mM、または約5mM〜約50mMであり得る。
は、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、およびアミノ酸、糖、ならび
にそれらの組み合わせの群からの任意の成分が挙げられる。いくつかの実施形態では、水
性製剤は、等張性であるが、高張液または低張液が適当であり得る。用語「等張性」とは
、比較した他の溶液、例えば生理食塩水または血清と同じ張性を有する溶液を意味してい
る。等張化剤は、約5mM〜約350mM、例えば100mM〜350nMの量で使用す
ることができる。
の形成を最少化し、かつ/または吸着を減らすために、抗体製剤に加えることもできる。
例示の界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(Tween)、ポ
リオキシエチレンアルキルエーテル(Brij)、アルキルフェニルポリオキシエチレン
エーテル(Triton−X)、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー
(Poloxamer, Pluronic)、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)が挙
げられる。適当なポリオキシエチレンソルビタン−脂肪酸エステルの例は、ポリソルベー
ト20、(Tween 20という商標で市販されている)およびポリソルベート80(
Tween 80という商標で市販されている)である。適当なポリエチレン−ポリプロ
ピレンコポリマーの例は、Pluronic(商標)F68またはPoloxamer
188(商標)の名称で市販されているものである。適当なポリオキシエチレンアルキル
エーテルの例は、Brij(商標)で市販されている。界面活性剤の例示の濃度は、約0
.001%〜約1%w/vであり得る。
例えばタンパク質)を保護するために、加えることもできる。例えば、公知のリオプロテ
クタントとしては、糖(グルコースおよびスクロースを含む);ポリオール(マンニトー
ル、ソルビトール、およびグリセロールを含む);およびアミノ酸(アラニン、グリシン
、およびグルタミン酸を含む)が挙げられる。リオプロテクタントは、約10mM〜50
0nMの量で含まれ得る。
衝剤、安定剤、等張化剤)の1種以上とを含み、そして1種以上の防腐剤、例えばエタノ
ール、ベンジルアルコール、フェノール、m−クレゾール、p−クロロ−m−クレゾール
、メチルまたはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、およびそれらの組み合わせを
実質的に含んでいない。他の実施形態では、防腐剤は、例えば約0.001〜約2%(w
/v)濃度で、製剤中に含まれる。
き、そして:約1mg/mL〜約200mg/mLの被験抗体;約0.001%〜約1%
の少なくとも1種の界面活性剤;約1mM〜約100mMの緩衝剤;任意に、約10mM
〜約500mMの安定剤;および約5mM〜約305mMの等張化剤を含むことができ、
そして約4.0〜約7.0のpHを有する。
0.04%(w/v)のトウィーン20;20mMのL−ヒスチジン;および250mM
のスクロースを含む液体製剤または凍結乾燥製剤であり、そして5.5のpHを有する。
v)のトウィーン20;20mMのL−ヒスチジン;および250mMのスクロースを含
む凍結乾燥製剤を含み;そして5.5のpHを有する;または2)75mg/mLの被験
抗体;0.04%(w/v)のトウィーン20;20mMのL−ヒスチジン;および25
0mMのスクロースを含む凍結乾燥製剤を含み;そして5.5のpHを有する;または3
)75mg/mLの被験抗体;0.02%(w/v)のトウィーン20;20mMのL−
ヒスチジン;および250mMのスクロースを含む凍結乾燥製剤を含み;そして5.5の
pHを有する;または4)75mg/mLの被験抗体;0.04%(w/v)のトウィー
ン20;20mMのL−ヒスチジン;および250mMのトレハロースを含む凍結乾燥製
剤を含み;そして5.5のpHを有する;または5)75mg/mLの被験抗体;0.0
2%(w/v)のトウィーン20;20mMのL−ヒスチジン;および250mMのトレ
ハロースを含む凍結乾燥製剤を含み;そして5.5のpHを有する。
/v)のトウィーン20;120mMのL−ヒスチジン;および250 125mMのス
クロースを含む液体製剤であり;そして5.5のpHを有する;または2)37.5mg
/mLの被験抗体;0.02%(w/v)のトウィーン20;10mMのL−ヒスチジン
;および125mMのスクロースを含む液体製剤であり;そして5.5のpHを有する;
または3)37.5mg/mLの被験抗体;0.01%(w/v)のトウィーン20;1
0mMのL−ヒスチジン;および125mMのスクロースを含む液体製剤であり;そして
5.5のpHを有する;または4)37.5mg/mLの被験抗体;0.02%(w/v
)のトウィーン20;10mMのL−ヒスチジン;および125mMのトレハロースを含
む液体製剤であり;そして5.5のpHを有する;または5)37.5mg/mLの被験
抗体;0.01%(w/v)のトウィーン20;10mMのL−ヒスチジン;および12
5mMのトレハロースを含む液体製剤であり;そして5.5のpHを有する;または6)
5mg/mLの被験抗体;0.02%(w/v)のトウィーン20;20mMのL−ヒス
チジン;および250mMのトレハロースを含む液体製剤であり;そして5.5のpHを
有する;または7)75mg/mLの被験抗体;0.02%(w/v)のトウィーン20
;20mMのL−ヒスチジン;および250mMのマンニトールを含む液体製剤であり;
そして 5.5のpHを有する;または8)75mg/mLの被験抗体;0.02%(
w/v)のトウィーン20;20mMのLヒスチジン;および140mMの塩化ナトリウ
ムを含む液体製剤であり;そして5.5のpHを有する;または9)150mg/mLの
被験抗体;0.02%(w/v)のトウィーン20;20mMのL−ヒスチジン;および
250mMのトレハロースを含む液体製剤であり;そして5.5のpHを有する;または
10) 150mg/mLの被験抗体;0.02%(w/v)のトウィーン20;
20mMのL−ヒスチジン;および250mMのマンニトールを含む液体製剤であり;そ
して5.5のpHを有する;または11)150mg/mLの被験抗体;0.02%(w
/v)のトウィーン20;20mMのL−ヒスチジン;および140mMの塩化ナトリウ
ムを含む液体製剤であり;そして5.5のpHを有する;または12)10mg/mLの
被験抗体;0.01%(w/v)のトウィーン20;20mMのL−ヒスチジン;および
40mMの塩化ナトリウムを含む液体製剤であり;そして5.5のpHを有する。
体は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などのような加圧された許容し得る噴
射剤に処方することができる。鼻内噴霧製剤のようなエアロゾル製剤は、保存剤および等
張剤と一緒に活性剤の精製された水溶液または他の溶液を含む。前記製剤は、鼻粘膜と適
合性のpHおよび等張状態に調整される。
よって坐剤にすることができる。被験抗体は、坐剤によって直腸に投与することができる
。坐剤は、例えば体温で溶解し、室温で固化される、カカオ脂、カーボワックス、および
ポリエチレングリコールのようなビヒクルを含むことができる。
単位投与量形態(unit dosage form)を提供することができ、投与量単
位(dosage unit)のそれぞれは、例えば茶さじ一杯、大さじ一杯、錠剤、ま
たは坐剤は、所定量の組成物を含む。同様に、注射又は静脈内投与のための単位投与量形
態は、無菌水中溶液、通常生理食塩溶液中溶液または別の薬学的に許容される担体中溶液
として、組成物中に本発明の被験抗体を含むことができる。
の一体的投与量として適する物理的に個々の単位を指しており、各単位は、薬学的に許容
される希釈剤、担体、またはビヒクルと組み合わせて、所望の効果を生じさせるのに十分
な量で計算された、本開示の抗C1s抗体の所定量を含む。被験抗体に関する仕様は、使
用される特有の抗体および達成される効果、そして宿主での各抗体と関連のある薬理学に
よって決めることができる。
合によっては、エアロゾルおよび鼻腔内用組成物で処方することができる。坐剤の場合、
ビヒクル組成物は、例えばポリアルキレングリコールまたはトリグリセリドのような従来
のバインダーまたは担体を含む。そのような坐剤は、活性成分を約0.5%〜約10%(
w/w)、例えば約1%〜約2%の範囲で含有する混合物から形成することができる。
含む。希釈剤、例えば水、生理的食塩水、または他の公知の物質を使用することができる
。鼻腔内用製剤は、防腐剤、例えばクロロブタノールおよび塩化ベンズアルコニウムも含
有し得るが、それらに限定されない。界面活性剤は、鼻粘膜による被験抗体の吸収を増強
させるために存在させることができる。
成物は、溶液(liquid solution)または懸濁液として調製され;注射前
に液状ビヒクル中溶液または液状ビヒクル中懸濁液にするのに適する固体形態も調製され
得る。その調製物は、乳化させることもでき、または、リポソームビヒクル中にカプセル
封入された抗体であることもできる。
ールなど、ならびにそれらの組み合わせである。さらに、必要に応じて、ビヒクルは、半
量未満の補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤またはpH緩衝剤を含むことができる。そ
のような剤形を調製する実際の方法は、公知であるか、または、当業者にとっては明らか
である。Remington’s Pharmaceutical Sciences,
Mack Publishing Company, Easton, Pennsy
lvania, 17版,1985を参照されたい。投与される組成物または製剤は、い
ずれにしても、治療を受けている被験体において所望の状態を達成するのに十分な量の被
験抗体を含む。
容易に入手できる。さらに、薬学的に許容される補助物質、例えばpH調節剤および緩衝
剤、等張化剤、安定剤、湿潤剤などは、容易に入手できる。
は、当該技術分野で公知の方法を使用して調製することができる。持続放出性調製物の適
当な例としては、マトリックスが造形品の形態である、例えばフィルムまたはマイクロカ
プセルの形態である抗体を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられる。
徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、L−グルタミン酸とエチル−L−グル
タメートとのコポリマー、非分解性エチレン−ビニルアセテート、ヒドロゲル、ポリ乳酸
、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、およびポリ−D−(−)−3−ヒドロキシ酪酸
が挙げられる。生物活性の起こり得る損失と、持続放出性調製物に含まれる抗体の免疫原
性の起こり得る変化は、適当な添加剤を用いることによって、含水量を制御することによ
って、そして特定の高分子マトリックス組成物を開発することによって、防止することが
できる。
徐放性剤形のうちのいずれか1つを意味するものと考えることができる。本開示の目的の
ために、次の用語は、放出制御と実質的に同等であると考えることができる:連続放出(
continuous release)、放出制御、遅延放出(delayed re
lease)、デポー(depot)、徐放(extended release)、緩
徐な放出(gradual release)、即時放出(immediate rel
ease)、長期放出(long−term release)、プログラムされた放出
(programmed release)、持続放出(prolonged rele
ase)、比例放出(proportionate release)、遅延性放出(p
rotracted release)、レポジトリー(repository)、遅滞
(retard)、スロー放出(slow release)、間隔をあけての放出(s
paced release)、長時間放出(sustained release)、
タイムコート(time coat)、時限放出(timed release)、遅効
性作用(delayed action)、長期作用(extended action
)、多層時間作用(layered−time action)、長時間作用性(lon
g acting)、延長作用(prolonged action)、反復作用(re
peated action)、スローアクティング(slowing acting)
、持続作用(sustained action)、および持続作用投薬。これらの用語
に関する更なる考察は、Lesczek Krowczynski, Extended
−Release Dosage Forms, 1987 (CRC Press,
Inc.)に見られる。
、物理システムおよび化学システムが挙げられるが、それらに限定されない。
化、マクロカプセル化、および膜システム;速度制御膜によらない貯蔵庫システム、例え
ば中空繊維、超微多孔性三酢酸セルロース、および多孔性ポリマー基質および発泡体;モ
ノリシックシステム、例えば非多孔性マトリックス、ポリマーマトリックス、またはエラ
ストマーマトリックスに物理的に溶解されたモノリシックシステム(例えば非浸食性、浸
食性、環境因子移入性、および分解性)、および非多孔性マトリックス、ポリマーマトリ
ックス、またはエラストマーマトリックスに物理的に分散された物質(例えば、非浸食性
、浸食性、環境因子移入性、および分解性);ラミネート構造、例えば外部の制御層と化
学的に同じかまたは異なる貯蔵庫層;および他の物理的方法、例えば浸透圧ポンプ、また
はイオン交換樹脂への吸着が挙げられるが、それらに限定されない。
均一浸食)またはポリマーマトリックスの生物学的浸食(例えば、不均一浸食、または均
一浸食)が挙げられるが、それらに限定されない。放出制御用システムのカテゴリーに関
する更なる考察は、Agis F. Kydonieus, Controlled
Release Technologies: Methods, Theory a
nd Applications, 1980(CRC Press, Inc.)に見
られる。
御胃腸送達システム;流体力学圧制御胃腸送達シシテム;微多孔性膜浸透制御胃腸送達デ
バイスを含む膜浸透制御胃腸送達システム;胃液耐性腸標的放出制御胃腸送達デバイス;
ゲル拡散制御胃腸送達システム;またはカチオン性およびアニオン性薬剤を含むイオン交
換制御胃腸送達システムが挙げられるが、それらに限定されない。放出制御薬物送達シス
テムに関する更なる情報は、Yie W. Chien, Novel Drug De
livery Systems, 1992(Marcel Dekker, Inc.
)に見られる。
投与量
よって、決定され得る。医療技術では公知であるように、任意の1人の患者についての投
与量は、多くの因子によって、例えば、患者の身体サイズ、体表面積、年齢、投与される
特定の化合物、患者の性別、時間、および投与経路、健康状態、および同時に投与される
他の薬物によって決まる。被験抗体は、一用量あたり、1ng/kg体重および20mg
/kg体重、例えば0.1mg/kg体重〜10mg/kg体重、例えば0.5mg/k
g体重〜5mg/kg体重の量で投与することができるが;特に上記因子を考慮すると、
この例示の範囲を下回ったりまたは上回ったりすることが想定される。療法が持続点滴で
ある場合、1分間あたり1キログラムの体重につき1μg〜10mg/kgであることも
できる。
であるが;特に上記因子を考慮すると、この例示の範囲を下回ったりまたは上回ったりす
ることが想定される。いくつかの実施形態では、投与量は、例えば、約0.0001〜1
00mg/kg、または約0.01〜5mg/kg(例えば、0.02mg/kg、0.
25mg/kg、0.5mg/kg、0.75mg/kg、1mg/kg、2mg/kg
など)体重の範囲であり得る。例えば、投与量は、1mg/kg体重もしくは10mg/
kg体重であり得るか、または1〜10mg/kgの範囲内、もしくは少なくとも1mg
/kgであり得る。上記範囲における中間の用量も本発明の範囲内であることが意図され
る。
の任意のスケジュールに従って、投与することができる。例示の治療は、長期にわたって
、例えば少なくとも6ヵ月にわたって、複数の投与量で投与することを必要とする。更な
る例示の治療計画は、2週間毎に1回、1か月に1回、または3〜6ヵ月毎に1回投与す
ることを必要とする。例示の投与計画は、連続日で1〜10mg/kgまたは15mg/
kg、隔日で30mg/kg、または毎週60mg/kgを含む。いくつかの方法では、
異なる結合特異性を有する2種以上のモノクローナル抗体を、同時に投与し、その場合、
各抗体の投与量は、示した範囲内にある。経過は、定期的評価によってモニターすること
ができる。
験体の感受性の関数として変化し得ることは当業者には容易に理解される。所定の化合物
の好ましい投与量および投与計画は、様々な手段により、当業者によって、容易に決定で
きる。
投与経路
経路を含む、薬物送達に適する任意の利用可能な方法および経路を使用して、個体に投与
する。
、鞘内、頭蓋内、皮下、皮内、局所、静脈内、腹腔内、動脈内(例えば、頸動脈を介して
)、脊髄または脳への送達、直腸、鼻、経口、そして他の腸内および非経口の投与経路が
挙げられる。投与経路は、抗体および/または所望の効果に従って、所望ならば、組み合
わせるかまたは調整することができる。被験抗体組成物は、1回用量または複数用量で投
与することができる。いくつかの実施形態では、被験抗体組成物は経口投与される。いく
つかの実施形態では、被験抗体組成物は、吸入経路を介して投与される。いくつかの実施
形態では、被験抗体組成物は、鼻腔内に投与される。いくつかの実施形態では、被験抗体
組成物は局所投与される。いくつかの実施形態では、被験抗体組成物は、頭蓋内に投与さ
れる。いくつかの実施形態では、被験抗体組成物は静脈内投与される。いくつかの実施形
態では、被験抗体組成物は、くも膜下腔内に投与される。いくつかの実施形態では、被験
抗体組成物は、皮下投与される。
意の利用可能な従来の方法および経路を使用して、宿主に投与することができる。一般的
に、本発明で企図される投与経路としては、腸内経路、非経口経路、または吸入経路が挙
げることができるが、必ずしもそれらに限定されない。
、脊椎内、胸骨内、鞘内、および静脈内の経路、すなわち、消化管を通す以外の任意の投
与経路が挙げられるが、必ずしもそれらに限定されない。非経口投与は、被験抗体の全身
送達または局所送達を達成するために行うことができる。全身送達が望まれる場合、投与
は、典型的には、薬学的調製物の侵襲性または全身吸収性の局所投与または粘膜投与を伴
う。
、経口および直腸(例えば、坐剤を使用する)送達が挙げられるが、必ずしもこれらに限
定されるものではない。
味し、この場合、寛解は広義の意味で使用され、例えば補体媒介疾患または障害のような
治療される病理学的状態に関連するパラメータの大きさ、例えば症状の程度の少なくとも
低減を意味している。したがって、治療には、宿主がもはやその病理学的状態もしくは少
なくともその病理学的状態を特徴付ける症状に苦しまないように、病理学的状態または少
なくともそれに関連する症状が、例えば発症が防止されるなど完全に阻害され、または停
止、例えば終了される状態も含まれる。
注射および/または送達によって投与される。被験抗体は、例えば標的部位に対して微粒
子銃送達(biolistic delivery)によって、標的部位に直接に投与す
ることもできる。
個体」、および「患者」と互換的に使用される)を治療することができる。一般的に、前
記の宿主は「哺乳類」または「哺乳動物」であり、これらの用語は、肉食動物目(例えば
ネコ)、草食動物目(例えば牛、ウマ、およびヒツジ)、雑食目(例えば、イヌ、ヤギ、
およびブタ)、げっ歯目(例えば、マウス、モルモット、およびラット)、および霊長類
目(例えば、ヒト、チンパンジー、およびサル)を含む哺乳綱の生物を記載するために広
く使用されている。いくつかの実施形態では、宿主は、補体系を有する個体、例えば哺乳
類、魚類、または無脊椎動物である。いくつかの実施形態では、宿主は、補体系含有の哺
乳類、魚類、または無脊椎動物コンパニオンアニマル、農業動物、使役動物、動物園動物
、または研究室動物である。いくつかの実施形態では、宿主はヒトである。
を含む組成物を含む。例えば、被験抗体は、医薬組成物を含むのに適する容器内に配置す
ることができる。容器は、例えば、瓶(例えば、閉鎖装置、例えばキャップを有する)、
ブリスター包装(例えば、ブリスター1つあたり1回以上用量の封入体を提供することが
できる)、バイアル、軟包装(例えば、密封されたマイラーまたはプラスチック袋)、ア
ンプル(溶液中一回用量のための)、点滴注入器、注射器、薄膜、管などであり得る。い
くつかの実施形態では、容器、例えば無菌容器は、被験医薬組成物を含む。いくつかの実
施態様では、容器は瓶または注射器である。いくつかの実施態様では、容器は瓶である。
いくつかの実施態様では、容器は注射器である。例えば経口用量または注射可能用量で、
被験抗体の単位投与量を有するキットを提供する。そのようなキットでは、単位用量を含
む容器に加えて、目的である病的状態を治療する際の抗体の使用および付随する利点を説
明する情報提供の添付文書が存在する。好ましい化合物と単位用量は、本明細書で既に説
明したものである。
補体媒介疾患または障害を治療する方法
、必要に応じて個体に対して本開示の抗C1s抗体の有効量を投与することを含む。場合
によっては、被験抗C1s抗体の投与によって、個体の細胞、組織、または体液における
補体C1sの活性が調整され、補体媒介疾患または障害が治療される。
するための本開示の方法は、前記個体に対して、本開示の抗C1s抗体を投与すること、
または:a)本開示の抗C1s抗体と;前記個体に投与するのに適する薬学的に許容され
る賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、個体は哺
乳類である。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。投与は、当業者に知られてい
る任意の経路によって、例えば本明細書で開示されている経路によって行うことができる
。いくつかの実施形態では、投与は静脈内である。いくつかの実施形態では、投与は鞘内
である。
法は補体C1s活性を阻害する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体によって媒介
される疾患または障害を有する個体における補体C1s活性を調整する方法を提供し、前
記方法は、本開示の抗C1s抗体または本開示の医薬組成物を個体に投与することを含み
、前記医薬組成物は本開示の抗C1s抗体を含む。いくつかの実施形態では、前記方法は
補体C1s活性を阻害する。いくつかの実施形態では、個体は哺乳類である。いくつかの
実施形態では、個体はヒトである。投与は、当業者に知られている任意の経路で、例えば
本明細書で開示している経路で行うことができる。いくつかの実施形態では、投与は静脈
内である。いくつかの実施形態では、投与は鞘内である。
C1s、または、異常なレベルの補体C1sタンパク質分解活性によって特徴づけられる
障害である。
s量の上昇(正常に比べて高い)または補体C1s活性レベルの上昇によって特徴づけら
れる。例えば、場合によっては、補体媒介疾患または障害は、C1s量の上昇および/ま
たはC1s活性の上昇が脳組織および/または脳脊髄液に存在することによって特徴づけ
られる。細胞、組織、または体液におけるC1sの「正常に比べて高い」量とは、細胞、
組織、または体液におけるC1sの量が、正常な対照レベルに比べて高い、例えば、同じ
年齢群の個体または個体集団の正常な対照レベルに比べて高いことを示している。細胞、
組織、または体液におけるC1s活性の「正常に比べて高い」レベルとは、細胞、組織、
または体液におけるC1sによってもたらされるタンパク質分解性開裂が、正常な対照レ
ベルに比べて高い、例えば、同じ年齢群の個体または個体集団の正常な対照レベルに比べ
て高いことを示している。場合によっては、補体媒介疾患または障害を有する個体は、そ
のような疾患または障害の1つ以上の更なる症状を示す。
量が正常な量に比べて低いまたは補体C1s活性レベルが低いことによって特徴づけられ
る。例えば、場合によっては、補体媒介疾患または障害は、C1s量の低下および/また
はC1s活性の低下が脳組織および/または脳脊髄液に存在することによって特徴づけら
れる。細胞、組織、または体液におけるC1sの「正常に比べて低い」量とは、細胞、組
織、または体液におけるC1sの量が、正常な対照レベルに比べて低い、例えば、同じ年
齢群の個体または個体集団の正常な対照レベルに比べて低いことを示している。細胞、組
織、または体液におけるC1s活性の「正常に比べて低い」レベルとは、細胞、組織、ま
たは体液におけるC1sによってもたらされるタンパク質分解性開裂が、正常な対照レベ
ルに比べて低い、例えば、同じ年齢群の個体または個体集団の正常な対照レベルに比べて
低いことを示している。場合によっては、補体媒介疾患または障害を有する個体は、その
ような疾患または障害の1つ以上の更なる症状を示す。
起こすような疾患または障害である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害
は、自己免疫疾患、癌、血液疾患、感染症、炎症性疾患、虚血−再灌流障害、神経変性疾
患、神経変性障害、眼性疾患、腎臓病、移植拒絶反応、脈管疾患、および脈管炎疾患から
成る群より選択される。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害は、自己免疫
疾患である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害は、癌である。いくつか
の実施形態では、補体媒介疾患または障害は、感染症である。いくつかの実施形態では、
補体媒介疾患または障害は、炎症性疾患である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患
または障害は、血液疾患である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害は、
虚血−再灌流障害である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害は、眼性疾
患である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害は、腎臓病である。いくつ
かの実施形態では、補体媒介疾患または障害は、移植拒絶反応である。いくつかの実施形
態では、補体媒介疾患または障害は、抗体媒介移植拒絶反応である。いくつかの実施形態
では、補体媒介疾患または障害は、脈管疾患である。いくつかの実施形態では、補体媒介
疾患または障害は、脈管炎障害である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障
害は、神経変性疾患または神経変性障害である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患
は、神経変性疾患である。いくつかの実施形態では、補体媒介障害は、神経変性障害であ
る。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害は、タウオパチーである。
硬化症、アナフィラキシー、嗜銀顆粒性認知症、関節炎(例えば、関節リウマチ)、喘息
、アテローム性動脈硬化症、異型溶血性尿毒症症候群、自己免疫疾患、バラケル―ジーモ
ンス症候群、ベーチェット病、英国型アミロイド血管症、水疱性天疱瘡、バーガー病、C
1q腎症、癌、劇症型抗リン脂質症候群(catastrophic antiphos
plipid syndrome)、脳アミロイドアンギオパチー、寒冷凝集素病、皮質
基底核変性、クロイツフェルト・ヤコブ病、クローン病、クリオグロブリン血管炎、ボク
サー認知症、レビー小体型認知症(DLB)、石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病
、円板状エリテマトーデス、ダウン症候群、巣状分節状糸球体硬化症、形式的思考障害、
前頭側頭型認知症(FTD)、第17染色体に連鎖するパーキンソニズムを伴った前頭側
頭型認知症、前頭側頭葉変性症、ゲルストマンシュトロイスラーシャインカー病、ギラン
−バレー症候群、ハレルフォルデンスパッツ病、溶血尿毒症症候群、遺伝性血管浮腫、低
フォスファターゼ症(hypophosphastasis)、特発性肺炎症候群、免疫
複合体病、封入体筋炎、感染症(例えば、細菌(例えば、髄膜炎菌または連鎖球菌属)ウ
イルス(例えば、ヒト免疫不全ウイルス(HIV))、または他の感染因子に起因する疾
患)、炎症性疾患、虚血/再灌流障害、軽度認知障害、免疫性血小板減少性紫斑病(IT
P)、モリブデン補因子欠損症(MoCD)タイプA(molybdenum cofa
ctor deficiency (MoCD)type A)、膜性増殖性糸球体腎炎
(MPGN)I、膜性増殖性糸球体腎炎(MPGN)II(デンスデポジット病)、膜性
腎炎、多発脳梗塞性認知症、狼瘡(例えば、全身性エリテマトーデス(SLE))、糸球
体腎炎、川崎病、多巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症、多系統萎縮、重症筋無力症
、心筋梗塞、筋緊張性ジストロフィ、視神経脊髄炎、ニーマン−ピック病C型、神経原線
維変化を伴う非グアム島住民運動ニューロン疾患(non−Guamanian mot
or neuron disease with neurofibrillary t
angles)、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、発作性夜間血色素尿症
、尋常性天疱瘡、ピック病、脳炎後パーキンソン症候群、多発性筋炎、プリオンタンパク
質大脳アミロイド脈管障害、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、乾癬、敗血
症、志賀毒素大腸桿菌(STEC)−HuS、脊髄性筋萎縮、脳卒中、亜急性硬化性全脳
炎、神経原線維型老年認知症、移植拒絶反応、脈管炎(例えば、ANCA関連脈管炎)、
ウェゲナー肉芽腫症、鎌状赤血球症、クリオグロブリン血症、混合性クリオグロブリン血
症、本態性混合型クリオグロブリン血症、II型混合型クリオグロブリン血症、III型
混合型クリオグロブリン血症、腎炎、ループス腎炎、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症
、遅発性溶血性輸血副作用、および血小板不応状態が挙げられるが、それらに限定されな
い。
頭型認知症、および17番染色体に連鎖したパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症
)は、タウオパチーの最も一般的な形態である。一致において、本発明は、任意の上記方
法に関するものであり、前記タウオパチーは、アルツハイマー病、ピック病、散発性前頭
側頭型認知症、および17番染色体に連鎖したパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知
症である。他のタウオパチーとしては、進行性核上性麻痺(PSP)、皮質基底核変性(
CBD)、および亜急性硬化性全脳炎が挙げられるが、それらに限定されない。
ニズム認知症複合、嗜銀顆粒性認知症、英国型アミロイド血管症、脳アミロイドアンギオ
パチー、皮質基底核変性、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、石灰沈着を伴
うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、前頭側頭型痴呆、第17染色体に連鎖する
パーキンソニズムを伴った前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、ゲルストマンシュトロ
イスラーシャインカー病、ハレルフォルデンスパッツ病、封入体筋炎、多系統萎縮、筋緊
張性ジストロフィ、ニーマン−ピック病C型、神経原線維変化を伴う非グアム島住民運動
ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソン症候群、プリオンタンパク質大脳アミロ
イド脈管障害、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、神
経原線維型老年認知症、多発脳梗塞性認知症、虚血性発作、慢性外傷性脳障害(CTE)
、外傷性脳損傷(TBI)、脳卒中が挙げられる。
DLB);多系統萎縮(MSA)などを治療する方法も提供する。例えば、認知症(PD
D)を有するPDは、被験方法で治療することができる。
つかの実施形態では、補体媒介疾患または障害は、パーキンソン病を含む。いくつかの実
施形態では、補体媒介疾患または障害は、移植拒絶反応を含む。いくつかの実施形態では
、補体媒介疾患または障害は、抗体媒介移植拒絶反応である。
の少なくとも1つの症状の発症を防止または遅延させる。いくつかの実施形態では、本開
示の抗C1s抗体は、個体での補体媒介疾患または障害の少なくとも1つの症状を減少ま
たは消失させる。症状の例としては、自己免疫疾患に関連する症状、癌、血液疾患、感染
症、炎症性疾患、虚血−再灌流障害、神経変性疾患、神経変性障害、腎臓病、移植拒絶反
応、眼性疾患、脈管疾患または脈管炎障害が挙げられるが、それらに限定されない。症状
は、神経症状、例えば、障害された認知機能、記憶障害、運動機能の喪失などであり得る
。症状は、個体の細胞、組織、または体液におけるC1sタンパク質の活性でもあり得る
。症状は、個体の細胞、組織、または体液における補体活性化の度合いでもあり得る。
、または体液におけるC1sタンパク質の活性を調整する。いくつかの実施形態では、個
体に被験抗C1s抗体を投与して、個体の細胞、組織、または体液におけるC1sタンパ
ク質の活性を阻害する。例えば、いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害を有
する個体に対して単独療法として1以上の用量で、または併用療法で投与すると、被験抗
C1s抗体は、個体において、C1sタンパク質の活性を、抗C1s抗体による治療前の
個体におけるC1sタンパク質の活性と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約1
5%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約4
0%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約8
0%、少なくとも約90%、または90%を超えて低下させる。
少;(b)認知機能の改善;(c)ニューロン損失の減少;(d)ニューロンにおけるリ
ン酸化タウレベルの減少;(e)グリア細胞活性化の減少;(f)リンパ球浸潤の減少;
(g)マクロファージ浸潤の減少;(h)抗体沈着の減少;(i)グリア細胞喪失の減少
;(j)希突起膠細胞損失の減少;(k)樹状細胞浸潤の減少;(l)好中球浸潤の減少
;(m)赤血球溶解の減少;(n)赤血球食作用の減少;(o)血小板食作用の減少;(
p)血小板溶解の減少;(q)移植片生着の改善;(r)マクロファージ媒介食作用の減
少;(s)視力の改善;(t)運動制御の改善;(u)血栓形成の改善;(v)凝固の改
善;(w)腎機能の改善;(x)抗体によって媒介される補体活性化の減少;(y)自己
抗体によって媒介される補体活性化の減少;(z)貧血の改善;(aa)脱髄の減少;(
ab)好酸球増加の減少;(ac)自己抗体によって媒介される水疱形成の減少;(ad
)自己抗体によって誘発される掻痒症の減少;(ae)自己抗体によって誘発される紅斑
性狼瘡の減少;(af)自己抗体媒介皮膚びらんの減少;(ag)輸血反応による赤血球
破壊の減少;(ah)同種抗体による赤血球溶解の減少;(ai)輸血反応による溶血の
減少;(aj)同種抗体媒介血小板溶解の減少;および(ak)輸血反応による血小板溶
解の減少から成る群より選択される転帰が得られる。
て1以上の用量で、または併用療法で投与すると、抗C1s抗体による治療前の個体にお
ける転帰のレベルまたは程度と比較して、被験抗C1s抗体は、次の転帰:すなわち、(
a)補体活性化;(b)認知機能の低下;(c)ニューロン損失;(d)ニューロンにお
けるリン酸化タウのレベル;(e)グリア細胞活性化;(f)リンパ球浸潤;(g)マク
ロファージ浸潤;(h)抗体沈着、(i)グリア細胞喪失;(j)希突起膠細胞損失;(
k)樹状突起細胞浸潤;(l)好中球浸潤;(m)赤血球溶解;(n)赤血球食作用;(
o)血小板食作用;(p)血小板溶解;(q)移植片拒絶;(r)マクロファージ媒介食
作用;(s)視力喪失;(t)抗体媒介補体活性化;(u)自己抗体媒介補体活性化;(
v)脱髄;(w)好酸球増加のうちの1つ以上を、少なくとも約10%、少なくとも約1
5%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約4
0%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約8
0%、少なくとも約90%、または90%超低下させる。
て1以上の用量で、または併用療法で投与すると、抗C1s抗体による治療前の個体にお
ける転帰のレベルまたは程度と比較して、被験抗C1s抗体は、次の転帰:すなわち、a
)認知機能;b)移植片生着;c)視力;d)運動制御;e)血栓形成;f)凝固;g)
腎機能;およびh)ヘマトクリット(赤血球数)のうちの1つ以上を、少なくとも約10
%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30
%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70
%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、または90%超改善する。
体活性化が低下する。例えば、いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害を有す
る個体に対して単独療法として1以上の用量で、または併用療法で投与すると、被験抗C
1s抗体は、個体における補体活性を、抗C1s抗体による治療前の個体におけるC1s
タンパク質の活性レベルと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なく
とも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なく
とも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なく
とも約90%、または90%を超えて低下させる。
が改善される。例えば、いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害を有する個体
に対して単独療法として1以上の用量で、または併用療法で投与すると、被験抗C1s抗
体は、個体における認知機能を、抗C1s抗体による治療前の個体における認知機能と比
較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約
25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約
60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、または90%
を超えて改善する。
の低下速度が遅くなる。例えば、いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害を有
する個体に対して単独療法として1以上の用量で、または併用療法で投与すると、被験抗
C1s抗体は、個体における認知機能の低下速度を、抗C1s抗体による治療前の個体に
おける認知機能と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約2
0%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約5
0%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約9
0%、または90%を超えて遅くする。
ューロン損失が減少する。例えば、いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害を
有する個体に対して単独療法として1以上の用量で、または併用療法で投与すると、被験
抗C1s抗体は、個体におけるニューロン損失を、抗C1s抗体による治療前の個体にお
けるニューロン損失と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも
約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも
約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも
約90%、または90%を超えて減少させる。
ン酸化タウのレベルが低下する。例えば、いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または
障害を有する個体に対して単独療法として1以上の用量で、または併用療法で投与すると
、被験抗C1s抗体は、個体におけるリン酸化タウを、抗C1s抗体による治療前の個体
におけるリン酸化タウのレベルと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、
少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、
少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、
少なくとも約90%、または90%を超えて低下させる。
リア細胞の活性化が低下する。例えば、いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障
害を有する個体に対して単独療法として1以上の用量で、または併用療法で投与すると、
被験抗C1s抗体は、個体におけるグリア細胞の活性化を、抗C1s抗体による治療前の
個体におけるグリア細胞の活性化と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%
、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%
、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%
、少なくとも約90%、または90%を超えて低下させる。いくつかの実施形態では、グ
リア細胞は、星状細胞またはミクログリアである。
ンパ球浸潤が減少する。例えば、いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害を有
する個体に対して単独療法として1以上の用量で、または併用療法で投与すると、被験抗
C1s抗体は、個体におけるリンパ球浸潤を、抗C1s抗体による治療前の個体における
リンパ球浸潤と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20
%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50
%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90
%、または90%を超えて減少させる。
クロファージ浸潤が減少する。例えば、いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障
害を有する個体に対して単独療法として1以上の用量で、または併用療法で投与すると、
被験抗C1s抗体は、個体におけるマクロファージ浸潤を、抗C1s抗体による治療前の
個体におけるマクロファージ浸潤と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%
、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%
、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%
、少なくとも約90%、または90%を超えて減少させる。
体沈着が減少する。例えば、いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害を有する
個体に対して単独療法として1以上の用量で、または併用療法で投与すると、被験抗C1
s抗体は、個体における抗体沈着を、抗C1s抗体による治療前の個体における抗体沈着
と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくと
も約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくと
も約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、または9
0%を超えて減少させる。
抗体の使用、または、本開示の抗C1s抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組
成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体媒介疾患または障害を
有する個体を治療するために、本開示の抗C1s抗体の使用を提供する。いくつかの実施
形態では、本開示は、補体媒介疾患または障害を有する個体を治療するために、本開示の
抗C1s抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用を提供する。
の製造における、本開示の抗C1s抗体の使用を提供する。
本開示の抗C1s抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用を提供する
。いくつかの実施形態では、本開示は、補体媒介疾患または障害を有する個体において補
体C1s活性を阻害するために、本開示の抗C1s抗体の使用、または、本開示の抗C1
s抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実
施形態では、本開示は、補体媒介疾患または障害を有する個体において補体C1s活性を
阻害するために、本開示の抗C1s抗体の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本
開示は、補体媒介疾患または障害を有する個体において補体C1s活性を阻害するために
、本開示の抗C1s抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用を提供す
る。
の使用を提供する。いくつかの実施形態では、前記薬剤は補体C1s活性を阻害する。い
くつかの実施形態では、前記薬剤は、補体媒介疾患または障害を有する個体において補体
C1s活性を阻害する。
本開示の抗C1s抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。いく
つかの実施形態では、本開示は、薬物療法で使用するために、本開示の抗C1s抗体を提
供する。いくつかの実施形態では、本開示は、薬物療法で使用するために、本開示の抗C
1s抗体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
抗体を提供するか、または、本開示の抗C1s抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含む
医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体媒介疾患または障害を
有する個体を治療するために、本開示の抗C1s抗体を提供する。いくつかの実施形態で
は、本開示は、補体媒介疾患または障害を有する個体を治療するために、本開示の抗C1
s抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
するか、または、本開示の抗C1s抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物
を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体C1sタンパク質活性を調整する
ために、本開示の抗C1s抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体C
1sタンパク質活性を調整するために、本開示の抗C1s抗体と、薬学的に許容される賦
形剤とを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、抗C1s抗体は、補体C
1sタンパク質活性を阻害する。
併用療法
して);または1種以上の追加の治療薬を使用する併用療法で、投与することができる。
薬、例えばアリセプト(ドネペジル)、エクセロン(Exelon)(リバスティグミン
)、メトリフォネート、およびタクリン(コグネックス(Cognex));抗Aβ抗体
;非ステロイド性消炎薬、例えばイブプロフェンおよびインドメタシン;シクロオキシゲ
ナーゼ−2(Cox2)阻害薬、例えばセレブレックス(Celebrex);およびモ
ノアミンオキシダーゼ阻害薬、例えばセレギレン(Selegilene)(エルデプリ
ル(Eldepryl)またはデプレニル(Deprenyl))が挙げられるが、それ
らに限定されない。上記の薬剤の各々に関する投与量は当該技術分野で公知である。
5,179に記載されているように、タウ凝集を阻害する薬剤、例えばタウ凝集を阻害す
るナフトキノン誘導体である。もう一つの別の適当な追加の治療薬は、U.S.Pat.
No.7,572,793に記載されているように、タウのリン酸化を阻害する薬剤、例
えばタウプロテインキナーゼ1を阻害する3−置換−4−ピリミドン誘導体を阻害する薬
剤である。
投与しているすべての過程で投与し;第1化合物を、第2化合物の投与とオーバーラップ
している間に投与することを指しており、例えば、第2化合物を投与する前に第1化合物
の投与を開始し、そして第2化合物の投与を終了する前に第1化合物の投与を終了し;第
1化合物を投与する前に第2化合物の投与を開始し、そして第1化合物の投与を終了する
前に第2化合物の投与を終了し;第2化合物の投与を開始する前に第1化合物の投与を開
始し、そして第1化合物の投与を終了する前に第2化合物の投与を終了し;第1化合物の
投与を開始する前に第2化合物の投与を開始し、そして第2化合物の投与を終了する前に
第1化合物の投与を終了することを指している。このように、「組み合わせて」とは、2
種以上の化合物を投与することを含む投与計画も指すことができる。本明細書で使用され
る「と組み合わせて」とは、同じかまたは異なる製剤で、同じかまたは異なる経路によっ
て、そして同じかまたは異なる剤形タイプで投与され得る2種以上の化合物を投与するこ
とも指している。
治療される個体
と診断された個体;補体媒介疾患または障害の発症に関して一般集団に比べてより大きな
リスクを有する個体(例えば、補体媒介疾患または障害を発症する遺伝素因を有する個体
);認知症を伴うパーキンソン病(PDD)の個体;アルツハイマー病の個体などが挙げ
られる。場合によっては、個体はヒト成人である。場合によっては、ヒト成人は、20歳
以上、30歳以上;40歳以上、50歳以上、60歳以上、70歳以上、または80歳以
上である。例えば、ヒト成人は、20歳〜30歳、30歳〜40歳、40歳〜50歳、5
0歳〜60歳、60歳〜70歳、または70歳を超えていることができる。場合によって
は、個体はヒト小児である。場合によっては、ヒト小児は、20歳未満、10歳未満、ま
たは5歳未満である。
In vitro試験および動物モデル
法を提供する。in vitro試験としては、補体C1sタンパク質への被験抗体の結
合をアッセイする方法、C1sタンパク質分解活性を阻害する被験抗体の能力をアッセイ
する方法、本開示の抗C1s抗体が結合するエピトープまたはエピトープの特徴を確認す
る方法が挙げられる。被験抗体の有効性を試験する動物モデルとしては、実験的自己免疫
性脳脊髄炎(例えばWeerth ら, Am J Path. 163:1069−1
080(2003); Theien ら, J. Clin. Invest. 10
7:995−1006(2001)を参照されたい)、重症筋無力症(例えばMorga
n ら, Clin. Exp. Immun. 146:294−302(2006)
を参照されたい)、心筋虚血および再潅流(例えばBusche ら, GMS Ger
. Med. Sci. 8:Doc20(2010)を参照されたい)、および肺炎連
鎖球菌属(例えばBrown ら, Proc. Natl. Acad. Sci.
99:16969−16974)を参照されたい)のモデルが挙げられる。いくつかの実
施形態では、モデルはネズミモデルである。前記モデルは、当業者に公知である。
検出法
tro法;および生きている個体においてC1sタンパク質を検出するin vivo法
を提供する。被験in vitro検出法は定量的であり得る。而して、C1sタンパク
質は、補体媒介疾患または障害の進行に関するバイオマーカー、または補体媒介疾患また
は障害のための治療に対する応答に関するバイオマーカーとして役立ち得る。
ピトープを含む、全長C1sタンパク質またはその任意のフラグメントであり得る。
液、固形組織試料、組織培養試料、細胞試料、および当業者に公知の他の生体試料が挙げ
られるが、それらに限定されない。
n vitro法は、一般的に:(a)前記生体試料を、本開示の抗C1s抗体と接触さ
せること;および(b)前記試料中に存在するC1sタンパク質に対する前記抗体の結合
を検出することを含む。
体媒介疾患または障害のリスクにさらされているか否かを測定することができる。本開示
の検出方法を使用して、補体媒介疾患または障害の段階(重症度)を決定することができ
る。本開示の検出方法を使用して、個体における補体媒介疾患または障害の進行をモニタ
ーすることができる。本開示の検出方法を使用して、補体媒介疾患または障害を治療する
ための治療計画に対する個体の応答を測定することができる。生体試料は、被験検出法を
使用して試験することができ、前記生体試料は、補体媒介疾患または障害を有すると疑わ
れる個体から、補体媒介疾患または障害を有すると診断されてきた個体から、補体媒介疾
患または障害を発症する遺伝素因を有する個体などから得られる。
は、一般的に、(a)個体から得られる生体試料中の補体C1sタンパク質の量を測定す
る工程;および(b)補体C1sタンパク質の量を、基準(reference)、標準
(standard)、または健常対照被験体における補体C1sタンパク質の量を示す
健常対照値と比較する工程を含む。生体試料中のC1sタンパク質の量と健常対照値との
間の有意差は、個体が補体媒介疾患または障害を有することを示している。いくつかの実
施形態では、測定する工程は、生体試料を本開示の抗C1s抗体と接触させ、試料中に存
在する補体C1sタンパク質に対する前記抗体の結合を定量する工程を含む。
。前記方法は、一般的に、第1時点で個体から得られる生体試料中の補体C1sタンパク
質の量を、第2時点で個体から得られる生体試料中の補体C1sタンパク質の量と比較す
ることを含む。第1時点で個体から得られる生体試料中の補体C1sタンパク質の量と比
較した、第2時点で個体から得られる生体試料中の補体C1sタンパク質の量における差
は:i)補体媒介疾患または障害が進行しているか否か、または、前記疾患の進行が低下
もしくは停止したか否か;かつ/またはii)補体媒介疾患または障害がどのくらい迅速
に進行しているのか;かつ/またはiii)個体が、補体媒介疾患または障害を治療する
ための薬剤または他の治療計画による治療に対する有益な臨床応答を示しているか否かに
関する指標を提供することができる。いくつかの実施形態では、測定する工程は、生体試
料を本開示の抗C1s抗体と接触させ、前記試料中に存在する補体C1sタンパク質に対
する前記抗体の結合を定量することを含む。いくつかの実施形態では、比較工程は、疾患
または障害が進行しているかどうかを示す。
法を提供する。前記方法は、一般的に、第1時点で個体から得られる生体試料中の補体C
1sタンパク質の量を、第2時点で個体から得られる生体試料中の補体C1sタンパク質
の量と比較することを含む。第1時点で個体から得られる生体試料中の補体C1sタンパ
ク質の量と比較した、第2時点で個体から得られる生体試料中の補体C1sタンパク質の
量における差は、個体が、補体媒介疾患または障害を治療するための薬剤または他の治療
計画による治療に対する有益な臨床応答を示しているか否かに関する指標を提供すること
ができる。いくつかの実施形態では、測定する工程は、生体試料を本開示の抗C1s抗体
と接触させ、そして前記試料中に存在する補体C1sタンパク質に対する前記抗体の結合
を定量することを含む。いくつかの実施形態では、比較工程は、前記疾患の進行が低下ま
たは停止しているかどうかを示す。場合によっては、治療計画(例えば、薬物の用量、治
療のタイミング(例えば、投与間隔)、治療の継続期間)は、第2時点でのC1sの測定
量に基づいて調整される。例えば、第2時点でのC1sの量が、疾患の進行が低下してい
ることを示している場合、治療計画を調整して、薬物の用量および/または投与間隔を増
減することができる。
は、アルツハイマー病を病期分類するのに提供することができる。例えば、生きている個
体からの生体試料中の補体C1sタンパク質の量は、ADのブラークステージ(Braa
k stage)に関する指標を提供することができる。Braak and Braa
k(1995)Neurobiol. Aging 16:271.例えば、生きている
個体由来の生体試料中の補体C1sタンパク質の量は、個体が、ADの内嗅領皮質ステー
ジ(transentorhinal stages)I〜II;ADの辺縁系ステージ
(limbic stages)III〜IV;またはADの新皮質ステージ(neoc
ortical stages)V〜VIにあるか否かに関する指標を提供することがで
きる。
法によって評価することができる。適当な方法としては、タンパク質(ウエスタン(We
stern))プロット、免疫沈降、酵素標識イムノソルベント検定法(ELISA)、
ラジオイムノアッセイ(RIA)、蛍光活性細胞選別(FACS)、二次元ゲル電気泳動
、質量分析(MS)、マトリックス支援レーザ脱離/イオン化−飛行時間−MS(MAL
DI−TOF)、表面増強レーザ脱離イオン化−飛行時間(SELDI−TOF)、高速
液体クロマトグラフィー(HPLC)、高速タンパク質液体クロマトグラフィー(FPL
C)、多次元液体クロマトグラフィー(LC)とその後のタンデム型質量分析(MS/M
S)、およびレーザーデンシトメトリーが挙げられるが、それらに限定されない。
前記方法は、一般的に:(a)第1時点で個体から得られた生体試料中の補体C1sタン
パク質の第1量を測定する工程;(b)第2時点で個体から得られた生体試料中の補体C
1sタンパク質の第2量を測定する工程;および(c)補体C1sタンパク質の第2量を
、補体C1sタンパク質の第1量と比較する工程を含む。いくつかの実施形態では、測定
工程は:(i)前記生体試料を、被験抗C1s抗体と接触させる工程;および(ii)前
記試料中に存在する補体C1sタンパク質に対する前記抗体の結合を定量する工程を含む
。いくつかの実施形態では、比較は、疾患が進行したかどうかを示す。
始後の時点である。而して、本開示は、補体媒介疾患または障害を治療する薬剤による治
療に対する応答をモニターする方法を提供し、前記方法は:a)補体媒介疾患または障害
を治療する薬剤による治療が開始される前の第1時点で個体から得られる生体試料中の補
体C1sタンパク質の第1量を測定する工程;b)補体媒介疾患または障害を治療する薬
剤による治療の開始後の第2時点で個体から得られる生体試料中の補体C1sタンパク質
の第2量を測定する工程;およびc)補体C1sタンパク質の第2量を、補体C1sタン
パク質の第1量と比較する工程を含む。
レイン病、例えばパーキンソン病(PD);レビー小体型認知症(DLB)などの進行を
モニターする方法に適用することもできる。例えば、認知症(PDD)を伴うPDの進行
は、被験方法でモニターすることができる。
できる。本開示は、本明細書記載の方法を実行するための、キットおよびアッセイ装置を
提供する。被験キットは、本開示の抗C1s抗体を含む。
ル、ビーズ(例えば、磁性ビーズ)など)上に固定することができる。適当な担体は、当
該技術分野で公知であり、とりわけ、市販のカラム材料、ポリスチレンビーズ、ラテック
スビーズ、磁性ビーズ、コロイド金属粒子、ガラスおよび/またはシリコンのチップおよ
び表面、ニトロセルロースストリップ、ナイロン膜、シート、反応トレイのウェル(例え
ばマルチウェルプレート)、プラスチックチューブなどを含む。固体担体は、例えばガラ
ス、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリカーボネート
、デキストラン、ナイロン、アミロース、天然および改質セルロース、ポリアクリルアミ
ド、アガロースおよび磁鉄鉱を含む種々の物質のいずれかを含むことができる。固体担体
上へ対象抗体を固定する適当な方法は、公知であって、イオン相互作用、疎水性相互作用
、および共有結合相互作用などが挙げられるが、それらに限定されない。固体担体は、例
えば水溶液中で、可溶性または不溶性であり得る。いくつかの実施形態では、適当な固体
担体は、一般的に、水溶液中で不溶性である。
標識を含む場合、被験キットは、検出可能な標識を展開する1種以上の試薬を含むことが
できる。標識抗体は、標識、例えば化学発光薬剤、粒状標識、比色剤、エネルギー転移剤
、酵素、蛍光剤、または放射性同位元素を含むことができる。適当な検出可能な標識は、
分光学的手段、光化学的手段、生化学的手段、免疫化学的手段、電気的手段、光学的手段
、または化学的手段によって検出可能な任意の組成物を含む。適当な検出可能な標識とし
ては、蛍光染料(例えば、フルオレセインイソチオシアネート、テキサスレッド、ローダ
ミン、緑色蛍光タンパク質、赤色蛍光タンパク質、および黄色蛍光タンパク質など)、標
識に用いる放射性同位元素(例えば、3H、125I、35S、14C、または32P)
;および酵素(例えば、ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ルシフェリ
ン酵素、および蛍光定量手段、比色手段、または分光光度手段によって検出され得る生成
物を生成する基質に作用する他の酵素)が挙げられるが、それらに限定されない。
て:1)陽性対照;2)緩衝剤(例えば結合緩衝剤;洗浄緩衝剤など);3)検出可能な
信号を発生させる際に使用するための試薬などが挙げられる。キットの他の任意選択成分
としては:プロテアーゼ阻害剤;検出可能な標識などが挙げられる。必要に応じて、キッ
トの様々な成分は別々の容器に存在することができるか、または、特定の互換性のある成
分は単一容器の中で予め組み合わせることができる。
の使用説明書を含むことができる。被験方法を実施するための使用説明書は、適当な記録
媒体に一般的に記録される。例えば、使用説明書は基板に、例えば紙またはプラスチック
などに印刷することができる。このように、使用説明書は、キットまたはその成分の容器
のラベル付け(すなわち、包装または分包と組み合わせて)などの時に添付文書としてキ
ットに存在させることができる。他の実施形態では、使用説明書は、適当なコンピュータ
で読取り可能な記憶媒体、例えばコンパクトディスク読み取り専用メモリ(CD−ROM
)、デジタル多用途ディスク(DVD)、ディスケットなどに存在する電子記憶データフ
ァイルとして存在する。さらに他の実施形態では、有効な使用説明書はキットに存在しな
いが、リモートソースから、例えばインターネットを経由して、使用説明書を得る手段が
提供される。この実施形態の例は、使用説明書を見ることができ、かつ/または、使用説
明書をダウンロードすることができるウェブアドレスを含むキットである。使用説明書と
同様に、使用説明書を得るためのこの手段は、適当な基板に記録される。
ッセイ装置は、種々のフォーマット、例えば試験ストリップ、計量棒などのいずれかであ
ることができる。
In vivo画像化
において補体C1sタンパク質を検出する方法を提供する。例えば、一つの実施形態では
、C1sタンパク質のin vivo画像化は、陽電子断層撮影法(PET)、単一光子
放射型断層撮影法(SPECT)、近赤外線(NIR)光学画像化、または磁気共鳴画像
法(MRI)によって達成することができる。いくつかの実施形態では、in vivo
画像化は、例えばIVIS(登録商標)スペクトルのようなIVIS(登録商標)機器を
使用して行われる。被験抗C1s抗体を個体に投与し、補体C1sタンパク質の存在およ
び/または量を検出する。抗C1s抗体は、PET、SPECT、NIR、MRI、また
はIVISに適する標識を含むことができる。前記標識は、造影剤または放射性同位元素
を含み、前記の造影剤または放射性同位元素は、上記したように、画像化において、例え
ば、ヒトに関して実行される画像化手順で使用するのに適するものである。
レポートの生成
ク質を検出することを含み;そして、検出された補体C1sタンパク質の量に基づいて、
生体試料が得られた個体に関するレポートを生成し、かつ/または個体の療法または管理
を指示することを含む。
媒介疾患または障害の重症度の指標;個体が補体媒介疾患または障害のための治療に対す
る有益な臨床応答を示しているか否かに関する徴候などのうちの1つを含むことができる
。
または発症する予測可能性;更なる評価に関しての勧告;治療薬および/または他の健康
管理による介入に関しての勧告などを含むことができる。
かまたは出力する工程をさらに含むことができ、前記リポートは、電子媒体(例えば、コ
ンピュータモニター上の電子ディスプレイ)の形態で、または、有形的表現媒体(例えば
、紙または他の有形的表現媒体に印刷されたレポート)の形態で提供することができる。
補体媒介疾患または障害を有する可能性または発症するリスクにさらされている可能性に
関する評価は、「リスク報告」、「リスクスコア」、または「可能性スコア(likel
ihood score)」と呼ぶことができる。レポート(「レポート生成」)を作成
する個人または団体は、試料収集、試料処理などのような工程を行うこともできる。また
は、レポート作成者以外の他の主体は、試料収集、試料処理などのような工程を行うこと
ができる。リスク評価レポートは、使用者に提供することができる。「使用者」とは、医
療専門家(例えば、臨床家、検査技師、または医師)であることができる。
健康管理の指示
を検出することを含み;そして、検出された補体C1sタンパク質の量に基づいて、生体
試料が得られた個体に関するレポートを生成し、かつ/または個体の療法または管理を指
示することを含む。
介入(治療)を個体が受けるようにという勧告、および/または個体が特別な健康管理を
考慮すべきであるという勧告を行うことができる。治療介入としては、例えば、アルツハ
イマー病を治療するための薬物療法が挙げられる。アルツハイマー病を治療するための適
当な薬物療法としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、例えばアリセプト(ドネペ
ジル)、エクセロン(Exelon)(リバスティグミン)、メトリフォネート、および
タクリン(コグネックス(Cognex));抗Aβ抗体(例えばソラネズマブ);抗C
1s抗体;非ステロイド性消炎薬、例えばイブプロフェンおよびインドメタシン;シクロ
オキシゲナーゼ−2(Cox2)阻害薬、例えばセレブレックス(Celebrex);
およびモノアミンオキシダーゼ阻害薬、例えばセレギレン(Selegilene)(エ
ルデプリル(Eldepryl)またはデプレニル(Deprenyl))が挙げられる
が、それらに限定されない。上記薬剤の各々に関する投与量は当該技術分野で公知である
。例えば、アリセプトは、6週間、1日当たり経口で50mg投与することができ、そし
て個体の忍容性が高い場合は、その後、1日当たり10mgを投与することができる。
臓器保存および灌流
組成物
容される賦形剤を含むことができる。
灌流組成物は、例えば、組織もしくは臓器のその場灌流または生体外灌流のために使用す
ることができる。灌流がその場で行われる場合、ドナーは、通常は、生きている健康な個
体ではない。
種以上の薬剤を含むことができる。保存組成物は、例えば、組織または臓器の生体外灌流
のために使用することができる。
から取り出された時点でまたは取り出された後に、その場または生体外で、灌流溶液で灌
流される。組織または臓器は、レシピエント個体に移植する前に、生体外で、しばらくの
間保存液に保管することができる。場合によっては、灌流組成物および保存組成物は同じ
である。
(ii)浮腫を軽減する薬剤;(iii)フリーラジカルを除去する薬剤(「活性酸素阻
害剤」または「無酸素ラジカルスカベンジャー」);および(iv)エネルギー供給シス
テム成分のうちの1種以上とを含む水溶液である。場合によっては、被験組成物は:(a
)本開示の抗C1s抗体と;(b)(i)サッカライド(例えば、単糖類、二糖類、三糖
類、多糖類);および(ii)pH緩衝特性を有する薬剤のうちの1種以上と;および任
意に、(c):(iii)カルシウム輸送遮断剤;(iv)トロンボキサン阻害剤;(v
)カルシウムキレート剤;および(vi)鉄キレート剤のうちの1種以上とを含む水溶液
である。
られるが、それらに限定されない。適当なpH緩衝剤としては、リン酸ナトリウム緩衝剤
、リン酸水素二カリウム緩衝剤など;例えばNa2PO4、NaH2PO4、K2PO4
、KH2PO4などが挙げられる。
タチオンが挙げられるが、それらに限定されない。適当なエネルギー供給システム成分と
しては、アデノシン(またはアデノシン三リン酸(ATP))が挙げられる。
酸(EGTA)が挙げられる。適当な鉄キレート剤の例は、エチレンジアミン四酢酸
(EDTA)である。
における腫脹を中和する化合物を指している。不透過性陰イオンの例としては、グルコネ
ートおよびラクトビオン酸が挙げられるが、それらに限定されない。
(PEG)、コハク酸ゼラチン、フィコール(多糖類)、またはデンプン製品(例えば
ヒドロキシエチルデンプン)が挙げられる。
アセチルシステインも含む。
a+、K+、Cl−、OH−、Ca2+、Mg2+などから選択される陽イオンおよび/
または陰イオンを含む電解質である。電解質は、例えば:(i)Na+、約50mmol
/L〜約150mmol/L;(ii)K+、約0mmol/L〜約25mmol/L;
(iii)Cl−、約0mmol/L〜約100mmol/L;(iv)OH−、約0m
mol/L〜約75mmol/L;(v)Ca2+、約0mmol/L〜約2mmol/
L;(vi)Mg2+、約0mmol/L〜約10mmol/Lの濃度で存在し得る。
/l、例えば、約300mosmol/l〜約325mosmol/l、約325mos
mol/l〜約350mosmol/l、約350mosmol/l〜約375mosm
ol/l、約375mosmol/l〜約400mosmol/l、約400mosmo
l/l〜約425mosmol/l、または約425mosmol/l〜約450mos
mol/lであり得る。
6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、
または7.9のpHを有することができる。
キシエチルデンプン;(ii)ラクトビオン酸;および(iii)ラフィノースのうちの
1種以上とを含む水溶液である。
カリウム(100mmol);(c)KH2PO4(25mmol);(d)MgSO4
(45mmol);(e)ラフィノース(30mmol);(f)アデノシン(5mmo
l);(g)グルタチオン(3mmol);(h)インシュリン(100単位);(i)
広域抗生物質、例えばトリメトプリム(16mg/ml);j)デキサメタゾン(8mg
/L);k)アロプリノール(1mM);およびl)約200,000ダルトン〜約30
0,000ダルトンの分子量および約0.4〜0(50g/L)の置換度を有するヒドロ
キシエチルデンプン(例えばヒドロキシエチルデンプン)を含む水溶液である。
チルデンプン(30g/L〜100g/L);(ii)NaCl(85mM〜145mM
);(iii)KCl(3mM〜6mM);(iv)CaCl2(1.0mM〜1.6m
M);(v)KH2PO4(0.7mM〜1.3mM);(vi)MgSO4(0.9m
M〜1.5mM);(vii)アロプリノール(0.05mM〜5.0mM);(vii
i)デスフェリオキサミン(0.02mM〜2.0mM);(ix)グルタチオン(0.
5mM〜10.0mM);(x)ニカルジピン(0.1μM〜5.0μM);(xi)ア
デノシン(0.1mM〜5.0mM);(xii)フルクトース(1.0mM〜50.0
mM);(xiii)グルコース(1.0mM〜50.0mM);(xiv)インシュリ
ン(5U/L〜250U/L);(xv)3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸(
MOPS)(2mM〜40mM)のうちの1種以上とを含む水溶液である。
被験抗C1s抗体の「有効量」とは、本開示の抗C1s抗体が、抗C1s抗体が存在して
いないときのC1s酵素活性レベルと比較して、少なくとも10%、少なくとも20%、
少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくと
も65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%
、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%までC1s酵素活性を阻害する
量である。前記組成物中の抗C1s抗体の濃度は、約1mg/mL〜約200mg/mL
、例えば、約1mg/mL〜約5mg/mL;約5mg/mL〜約10mg/mL;約1
0mg/mL〜約25mg/mL;約25mg/mL〜約50mg/mL;約50mg/
mL〜約100mg/mL;または約100mg/mL〜約150mg/mLの範囲で有
り得る。
器または組織を提供する。
臓器潅流の方法および臓器保存の方法
の方法、ならびに生体外組織または臓器保存の方法を提供する。
抗C1s抗体を含む灌流液を、その場または生体外で、ドナー組織またはドナー臓器の中
にかつ/または周囲に導入することを含む。灌流がその場で行われる場合、ドナーは、通
常は、生きている健康な個体ではない。灌流は、例えば、本開示の灌流液を、組織または
臓器の血管床中に導入することよって達成することができる。灌流は、灌流液で組織また
は臓器をフラッシュして、例えば、血管系に存在する血液を少なくとも部分的に置換する
ように行うことができる。
たは臓器を維持するのに十分な量で、本開示の抗C1s抗体を含む保存液を、生体外で、
ドナー組織またはドナー臓器の中にかつ/または周囲に導入することを含む。
活性の阻害を提供する。而して、本開示は、組織または臓器で補体C1s活性を阻害する
方法を提供し、前記方法は、その場でまたは生体外で、組織または臓器の中にまたは周囲
に、本明細書記載の灌流液または保存液を導入することを含み、前記灌流液または保存液
は、組織または臓器で補体C1s活性を阻害するのに十分な量で導入される。
、心臓、肺、皮膚、小腸、内皮組織、脈管組織、眼、胃、胸腺、骨、骨髄、角膜、心臓弁
、ランゲルハンス島、または腱が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で使用
する場合、「臓器」は、全臓器または臓器の一部を包含する。本明細書で使用する場合、
「組織」は、全組織または組織の一部を包含する。
タ)起源であり得る。場合によっては、組織または臓器は同種移植片であり、すなわち、
組織または臓器は将来のレシピエントに対して同種異系である。場合によっては、組織ま
たは臓器は異種移植片であり、すなわち、組織または臓器は、将来のレシピエントに関し
て、異種源(xenogeneic source)由来である。臓器または組織は、生
きている個体から、または最近死亡した個体から得ることができる(例えば、臓器または
組織は、個体の死亡後約1分以内または数時間以内に個体から得られる)。
保存することができる。例えば、臓器または組織は、約1℃〜約10℃の低体温温度の被
験保存液または被験灌流液中に保存することができる。別の例としては、臓器または組織
は、約12℃〜約24℃の正常体温温度の被験保存液または被験灌流液中に保存すること
ができる。
臓器または組織は、約1分〜約24時間、例えば、約1分〜約15分間、約15分〜約3
0分、約30分〜約1時間、約1時間〜約4時間、約4時間〜約8時間、約8時間〜約1
2時間、または約12時間〜約24時間、被験保存液または被験灌流液中に保存すること
ができる。場合によっては、臓器または組織は、24時間を超える時間、被験保存液また
は被験灌流液中に保管することができる。臓器または組織は、約1分〜約24時間、例え
ば、約1分〜約15分間、約15分〜約30分、約30分〜約1時間、約1時間〜約4時
間、約4時間〜約8時間、約8時間〜約12時間、または約12時間〜約24時間、被験
保存液または被験灌流液で灌流することができる。
る。核酸塩基配列決定技術には全く誤りがないわけではないことから、本明細書で示され
る核酸配列およびアミノ酸配列は、それぞれ、実施形態の核酸分子の見掛けの核酸配列お
よび実施形態のタンパク質の見掛けのアミノ酸配列を示していると理解すべきである。
に提供するように提出されるが、発明者が自らの発明と考えるものの範囲を限定すること
を目的しておらず、また、下記の実験が、実施されるすべてのまたは唯一の実験であると
示すことも目的としていない。使用される数(例えば量、温度など)に関して正確さを保
証しようと努力したが、若干の実験誤差と偏差は考慮されるべきである。特に断りがない
場合は、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、体温は摂氏であり、そして
圧力は大気圧または大気圧近傍である。標準的な省略形、例えば、bp、塩基対(単数ま
たは複数);kb、キロ塩基(単数または複数);pl、ピコリットル(単数または複数
);sまたはsec、秒(単数または複数);min、分(単数または複数);hまたは
hr、時間(単数または複数);aa、アミノ酸(単数または複数);kb、キロ塩基(
単数または複数);bp、塩基対(単数または複数);nt、ヌクレオチド(単数または
複数);i.m.、筋肉内の(に);i.p.、腹腔内の(に);s.c.、皮下の(に
)などを使用することができる。
実施例1:方法
法を提供する。
このアッセイは、抗C1s抗体が補体C1sタンパク質を結合する程度を測定するため
に、例えば、本開示の抗C1s抗体に対するC1sタンパク質の結合に関する解離定数(
KD)を決定するために、用いられる。
的食塩水(PBS)で1ml当たり1マイクログラム(μg/mL)まで希釈した。精製
C1sタンパク質および精製プロ−C1sタンパク質は、マサチューセッツ州ビレリカに
あるEMD Milliporeから市販されている。希釈されたC1sタンパク質の1
00マイクロリットル(μL)のアリコートを、96穴EIA/RIA高結合プレート(
米国マサチューセッツ州テュークスベリーにあるCorning Life Scien
ces,カタログ#3590)の各ウェルにコーティングした。そのプレートを、4℃で
一晩または室温で2時間インキュベートした。プレートのウェルを吸引し、そして1%カ
ゼインを含むPBS(Vector Labs #SP−5020 10x ストック、
1ウェル当たり250μL)を加えて、室温で、1〜2時間、プレートをブロックした。
次いで、プレートを、1ウェル当たり約300μLのPBSで二回洗浄した。
た。0.1%カゼインを含むPBSにおいて、希釈された抗体の一連の3倍希釈液を作り
、精製されたC1sタンパク質で被覆されたプレートウェルに適用した。そのプレートを
室温で1時間インキュベートした。例えば、モノクローナル抗体の相対的なKDを測定す
るために、精製された抗体の初期希釈を30μg/mL(200nM)に調整し、3倍希
釈を12回行った。ハイブリドーマライブラリー上清を、3倍希釈を行う前に、0.1%
カゼインを含むPBSによって1:2で希釈した。培養後、ウェルを、0.05%トウィ
ーン−20を含むPBSによって、1ウェル当たり約300μLで5回洗浄した。
(アラバマ州バーミンガム),カタログ#1010−05)結合二次抗体を、PBSで
1:2000で希釈し、ウェルに加え(1ウェル当たり100μL)、室温で1時間イン
キュベートした。次いで、ウェルを、0.05%トウィーン−20を含むPBSで5回お
よび PBSで2回洗浄した。
gma(ミズーリ州セントルイス),カタログ#P9187)を、ウェルに加え(1ウェ
ル当たり100μL)、暗所で、約15分間、室温でインキュベートした。反応は、1N
H2SO4を20μL加えることによって停止させた。次いで、プレートを、490ナ
ノメートルの光学濃度(OD−490nm)で読み取った。解離定数は、当業者に公知の
手順を使用して、示度から計算した。
このアッセイは、抗C1s抗体が補体C1sタンパク質分解活性を阻害する程度を測定
するために、例えば、本開示の抗C1s抗体の存在下でのC1s活性の阻害率を測定する
ために、用いられる。
(50nMのTris、250nMのNaCl、pH8.0);組換えヒト補体成分C
1s(rhC1s)(R&D(ミネソタ州ミネアポリス),カタログ # 2060SE
);トリプシンまたはトリプシン様基質Nカルボベンジルオキシリシンチオベンジルエス
テル(NCarbobenzyloxyLysThioBenzylester)(ZK
CBz、Z−Lys−SBzl−HClとも呼ばれる)(Bachem(カリフォルニア
州トランス)、カタログ#M1300、DMSO中10nMストック);5,5’ジチオ
ビス(2ニトロ安息香酸)(DTNB)(Sigma、カタログ# D8130)、ジメ
チルスルホキシド(DMSO)中10nMストック;96穴透明プレート(Costar
,カタログ#2592);およびプレートリーダー。
、かつ、アッセイ緩衝剤中で200μMのDTNBを含む200μMまで基質を希釈して
、200μM基質/DTNB混合物を形成することによって、行った。96穴プレートの
ウェルに1ng/μLのrhC1sを50μL入れた。反応は、ウェルに200μMの基
質/DTNB混合物を50μL加えて、0.050μgのrhC1sおよび100μMの
DTNBおよび100μMの基質という最終アッセイ条件へと導くことによって、開始し
た。試料は、405nMの吸光度で、5分間、プレートリーダーの運動モードで読み取っ
た。比活性は、以下のようにして算出した:
比活性(pmol/分/μg)= 調整Vmax *(OD/分) x ウェル容積(L
)x 1012pmol/mol / 吸光係数**(M−1cm−1) x パス補正
***(cm) x 酵素量(μg)
*基質の無いブランクを基準に調整。
**吸光係数13260M−1cm−1を使用。
***パス補正0.320cmを使用。
注:多くの分光光度計の出力はmOD単位である。
、上記のアッセイを、前記抗体を含む組織培養上清の存在下で行った。セリンタンパク分
解酵素阻害剤ナファモスタット(nafamostat)(Sigma−Aldrich
、ミズーリ州セントルイス;6−[アミノ(イミノ)メチル]−2−ナフチル4−{[ア
ミノ(イミノ)メチル]アミノ}ベンゾエート)を、このアッセイで陽性対照として使用
した。C1sプロテアーゼ活性の最大の阻害は、1x10−7Mのナファモスタット濃度
で観察され、各モノクローナル抗体の阻害活性は、以下の式を用いて、これと関連させて
表した:C1s活性の相対的阻害 =(1x10−7Mナファモスタットの存在下でのC
1s活性)x100/(モノクローナル抗体の存在下でのC1s活性)
実施例2:本開示の抗補体C1s抗体の製造および分析
特性評価を述べる。
性化C1sプロテイン(EMD Millipore, マサチューセッツ州ビレリカ)
(配列番号:113)でBALB/cおよびNZBWマウスを免疫し、当業者に公知の技
術 (例えば, Galfre ら, Methods in Enzymology
73:346(1981)を参照されたいを使用してC1sプロテインでスクリーニング
した2つの独立したハイブリドーマライブラリーを作製した。フローサイトメトリーを使
用して、単細胞クローンを作製し、そしてこれらの各クローンからの上清を、例えば N
ix ら, in Immunoassays, A Practical Appro
ach, editor J.P. Gosling, pp. 239−261, O
xford University Press(2000)で開示されているような溶
液相モノクローナル抗体捕獲アッセイを用いて、ビオチン標識活性化C1sを結合するこ
とについてスクリーニングした。171のクローンは活性化C1sを高親和性で結合した
。
ゼ活性を阻害し(陽性対照として使用したセリンタンパク分解酵素阻害剤ナファモスタッ
トと比較して)、7の抗C1s抗体は、85%を超えてC1s活性を阻害した。結果は、
17すべての抗C1s抗体に関して表4に示してある。
体IPN−M2、抗体IPN−M3、抗体IPN−M8、抗体IPN−M9、抗体IPN
−M10、抗体IPN−M11、抗体IPN−M13、抗体IPN−M14、抗体IPN
−M15、抗体IPN−M18、抗体IPN−M23、抗体IPN−M24、抗体IPN
−M27、抗体IPN−M28、抗体IPN−M29、および抗体IPN−M33のそれ
ぞれに関する本明細書記載の複数の特徴を提示している。
使用して行った。各抗C1sの動態解析を、実施例1に記載してある各タンパク質ごとの
抗C1s抗体の相対的特異性を測定するために、不活性(プロ)C1sと活性C1sの両
方を使用して行った。17の抗Cs抗体のそれぞれは、活性化C1sを高親和性(1.3
3E−10〜1.98E−9 Mの範囲)で結合し、17の抗C1s抗体のうちの15は
、C1sの活性型に関して選択性を示した。結果は表4に示してある。
および4%〜16%のトリス−グリシンゲル(Tris−Glycine gel)、そ
れぞれ)に関するウェスタンブロット解析は、17の抗C1s抗体のうちの17が天然の
C1sタンパク質に結合したが、変性C1sタンパク質には結合しなかったことを示した
。これは、これらの抗体が、直鎖エピトープよりも高次構造エピトープを認識することを
示唆している。結果は表4に示してある。
2912(1986)に記載されている抗体M81およびM241に関する比較解離
定数も提供している。本開示の抗C1s抗体の解離定数は、Matsumoto抗体のそ
れらに比べて、有意に低かった。さらに、抗体M81および本開示の抗C1s抗体とは異
なるSigma(カタログ#HPA018852)から入手した抗C1s抗体は、変性補
体C1sタンパク質に結合した。
体はIgG2aであり、1つはIgG2bであり、そして3つはIgG1であった。
術(MCLAB,カリフォルニア州サウスサンフランシスコ)を使用して行った。詳しく
は、細胞ペレットを各モノクローナル抗体について調製し、RNAを、RNAqueou
s(登録商標)−4PCRキット (Life Technologies Inc.,
ニューヨーク州グランドアイランド)を使用して抽出した。V領域を、IgMVH、I
gGVH、IgκVL、およびIgλVLのための定常領域プライマーと一緒に、ネズミ
抗体シグナル配列のための縮重プライマープールを使用するRT−PCRによって増幅し
た。成功した増幅のそれぞれから得られたPCR産物を精製し、「TA」クローニングベ
クター(pGEM−T(登録商標)Easy, Promega,ウィスコンシン州マジ
ソン)にクローニングし、配列を得た。各抗体のVH領域およびVL領域の推定されるア
ミノ酸配列は、表2に提示してある。また、Kabat 1991の方法を使用して決定
された、各抗体のそれぞれのCDRも、表2に提示してある。
実施例3:パーキンソン病患者由来のCSFにおける補体タンパク質の検出
タンパク質を証明する。
確認され、補体C3/アミロイドベータ(A−beta)42比率は、PDの重症度のみ
ならず、認知障害または認知症の存在とも相関していることが証明された。本研究では、
健常ボランティアおよびPD患者由来の脳脊髄液(CSF)における補体タンパク質の量
を評価した。図2Aは、健常ボランティア(H)とPD患者(D)由来のCSFの同体積
(10μl)を、C1sの存在について、ウェスタンブロットで分析した結果を示してい
る。図2Bは、Odyssey LI−COR画像化システムを使用したC1s前駆体バ
ンドの強度の測定を示している(平均±SEM; P<0.005、独立スチューデント
t検定を使用)。図2にあるように、不活性C1sの量は、健常対照者と比較すると、P
D患者では有意に減少した。同様に、C1q(古典的補体経路の主要パターン認識受容体
)および高分子C1錯体(C1q、C1r、およびC1sから成る)の成分も、PD患者
由来のCSFで有意に減少した(データ未記載)。対照的に、補体タンパク質C3の量は
、PD患者由来のCSFで有意な差は認められなかった(データ未記載)。まとめると、
これらのデータは、PD患者における補体消費の活性化と増強を示唆している。同様の観
察は、視神経脊髄炎(NMO)、中枢神経系の炎症性疾患の患者で報告されてきた。
真の精神および範囲を逸脱することなく、様々な変更を加え得ること、および等価物を代
わりに用い得ることを理解すべきである。さらに、特定の状況、材料、物質組成、プロセ
ス、プロセス工程または複数のプロセス工程を、本発明の目的、精神、および範囲に適合
させるために、多くの変更を加えることも可能である。このような変更はすべて本明細書
に添付される請求の範囲に含まれるものとする。
[項1]
補体成分1s(C1s)を特異的に結合する単離されたヒト化モノクローナル抗体。
[項2]
前記抗体が、ヒト化VHフレームワーク領域を含む項1記載の単離されたヒト化モノクローナル抗体。
[項3]
前記抗体が、ヒト化VLフレームワークを含む項1記載の単離されたヒト化モノクローナル抗体。
[項4]
前記抗体が:
a)配列番号:15のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上または配列番号:16のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含むヒト化抗体;
b)配列番号:7のアミノ酸配列を含む、抗体軽鎖可変領域の相補性決定領域(CDR)の1つ以上または配列番号:8のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含むヒト化抗体;
c)配列番号:23のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上または配列番号:24のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含むヒト化抗体;
d)配列番号:31のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上または配列番号:32のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含むヒト化抗体;
e)配列番号:39のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上または配列番号:40のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含むヒト化抗体;
f)配列番号:47のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上または配列番号:48のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含むヒト化抗体;
g)配列番号:55のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上または配列番号:56のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含むヒト化抗体;
h)配列番号:63のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上または配列番号:63のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含むヒト化抗体;
i)配列番号:71のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上または配列番号:72のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含むヒト化抗体;
j)配列番号:79のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上または配列番号:80のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含むヒト化抗体;
k)配列番号:87のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上または配列番号:88のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含むヒト化抗体;
l)配列番号:95のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上または配列番号:96のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含むヒト化抗体;
m)配列番号:103のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上または配列番号:104のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含むヒト化抗体;および
n)配列番号:111のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上または配列番号:112のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含むヒト化抗体から成る群より選択される項1記載の単離されたヒト化抗体。
[項5]
前記抗体が、
a)配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、および配列番号:14から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含むヒト化抗体;
b)配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、および配列番号:6から成る群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)を含むヒト化抗体;
c)配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、および配列番号:22から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体ヒト化抗体;
d)配列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、および配列番号:30から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含むヒト化抗体;
e)配列番号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、および配列番号:38から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含むヒト化抗体;
f)配列番号:41、配列番号:42、配列番号:43、配列番号:44、配列番号:45、および配列番号:46から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含むヒト化抗体;
g)配列番号:49、配列番号:50、配列番号:51、配列番号:52、配列番号:53、および配列番号:54から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含むヒト化抗体;
h)配列番号:57、配列番号:58、配列番号:59、配列番号:60、配列番号:61、および配列番号:62から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含むヒト化抗体;
i)配列番号:65、配列番号:66、配列番号:67、配列番号:68、配列番号:69、および配列番号:70から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含むヒト化抗体;
j)配列番号:73、配列番号:74、配列番号:75、配列番号:76、配列番号:77、および配列番号:78から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含むヒト化抗体;
k)配列番号:81、配列番号:82、配列番号:83、配列番号:84、配列番号:85、および配列番号:86から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含むヒト化抗体;
l)配列番号:89、配列番号:90、配列番号:91、配列番号:92、配列番号:93、および配列番号:94から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含むヒト化抗体;
m)配列番号:97、配列番号:98、配列番号:99、配列番号:100、配列番号:101、および配列番号:102から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含むヒト化抗体;および
n)配列番号:105、配列番号:106、配列番号:107、配列番号:108、配列番号:109、および配列番号:110から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含むヒト化抗体から成る群より選択される項1記載の単離されたヒト化抗体。
[項6]
前記抗体が、
a)配列番号:15のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRまたは配列番号:16のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
b)配列番号:7のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRまたは配列番号:8のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
c)配列番号:23のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRまたは配列番号:24のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
d)配列番号:31のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRまたは配列番号:32のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
e)配列番号:39のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRまたは配列番号:40のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
f)配列番号:47のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRまたは配列番号:48のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
g)配列番号:55のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRまたは配列番号:56のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
h)配列番号:63のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRまたは配列番号:64のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
i)配列番号:71のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRまたは配列番号:72のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
j)配列番号:79のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRまたは配列番号:80のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
k)配列番号:87のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRまたは配列番号:88のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
l)配列番号:95のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRまたは配列番号:96のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
m)配列番号:103のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRまたは配列番号:104のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;または
n)配列番号:111のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRまたは配列番号:112のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む項1記載の単離されたヒト化モノクローナル抗体。
[項7]
前記抗体が、
a)配列番号:15のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:16のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
b)配列番号:7のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:8のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
c)配列番号:23のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:24のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
d)配列番号:31のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:32のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
e)配列番号:39のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:40のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
f)配列番号:47のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:48のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
g)配列番号:55のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:56のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
h)配列番号:63のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:64のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
i)配列番号:71のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:72のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
j)配列番号:79のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:80のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
k)配列番号:87のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:88のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
l)配列番号:95のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:96のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;
m)配列番号:103のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:104のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDR;または
n)配列番号:111のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび配列番号:112のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む項1記載の単離されたヒト化モノクローナル抗体。
[項8]
前記抗体が:
a)配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、および配列番号:14;
b)配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、および配列番号:6;
c)配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、および配列番号:22;
d) 配列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、および配列番号:30;
e)配列番号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、および配列番号:38;
f)配列番号:41、配列番号:42、配列番号:43、配列番号:44、配列番号:45、および配列番号:46;
g)配列番号:49、配列番号:50、配列番号:51、配列番号:52、配列番号:53、および配列番号:54;
h)配列番号:57、配列番号:58、配列番号:59、配列番号:60、配列番号:61、および配列番号:62;
i)配列番号:65、配列番号:66、配列番号:67、配列番号:68、配列番号:69、および配列番号:70;
j)配列番号:73、配列番号:74、配列番号:75、配列番号:76、配列番号:77、および配列番号:78;
k)配列番号:81、配列番号:82、配列番号:83、配列番号:84、配列番号:85、および配列番号:86;
l)配列番号:89、配列番号:90、配列番号:91、配列番号:92、配列番号:93、および配列番号:94;
m)配列番号:97、配列番号:98、配列番号:99、配列番号:100、配列番号:101、および配列番号:102;および
n)配列番号:105、配列番号:106、配列番号:107、配列番号:108、配列番号:109、および配列番号:110から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖相補性決定領域(CDR)を含む項1記載の単離されたヒト化モノクローナル抗体。
[項9]
ヒト補体C1sタンパク質を結合するヒト化抗体であって:
a)エピトープを結合することについて、配列番号:15のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上または配列番号:16のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
b)エピトープを結合することについて、配列番号:7のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上または配列番号:8のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
c)エピトープを結合することについて、配列番号:23のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上または配列番号:24のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
d)エピトープを結合することについて、配列番号:31のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上または配列番号:32のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
e)エピトープを結合することについて、配列番号:39のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上または配列番号:40のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
f)エピトープを結合することについて、配列番号:47のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上または配列番号:48のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
g)エピトープを結合することについて、配列番号:55のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上または配列番号:56のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
h)エピトープを結合することについて、配列番号:63のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上または配列番号:63のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
i)エピトープを結合することについて、配列番号:71のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上または配列番号:72のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
j)エピトープを結合することについて、配列番号:79のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上または配列番号:80のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
k)エピトープを結合することについて、配列番号:87のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上または配列番号:88のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
l)エピトープを結合することについて、配列番号:95のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上または配列番号:96のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
m)エピトープを結合することについて、配列番号:103のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上または配列番号:104のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;および
n)エピトープを結合することについて、配列番号:111のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域CDRの1つ以上または配列番号:112のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域CDRの1つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体から成る群より選択される前記ヒト化抗体。
[項10]
ヒト補体C1sタンパク質を結合するヒト化抗体であって:
a)エピトープを結合することについて、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、および配列番号:14から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
b)エピトープを結合することについて、配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、および配列番号:6から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
c)エピトープを結合することについて、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、および配列番号:22から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
d)エピトープを結合することについて、配列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、および配列番号:30から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
e)エピトープを結合することについて、配列番号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、および配列番号:38から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
f)エピトープを結合することについて、配列番号:41、配列番号:42、配列番号:43、配列番号:44、配列番号:45、および配列番号:46から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
g)エピトープを結合することについて、配列番号:49、配列番号:50、配列番号:51、配列番号:52、配列番号:53、および配列番号:54から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
h)エピトープを結合することについて、配列番号:57、配列番号:58、配列番号:59、配列番号:60、配列番号:61、および配列番号:62から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
i)エピトープを結合することについて、配列番号:65、配列番号:66、配列番号:67、配列番号:68、配列番号:69、および配列番号:70から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
j)エピトープを結合することについて、配列番号:73、配列番号:74、配列番号:75、配列番号:76、配列番号:77、および配列番号:78から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
k)エピトープを結合することについて、配列番号:81、配列番号:82、配列番号:83、配列番号:84、配列番号:85、および配列番号:86から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
l)エピトープを結合することについて、配列番号:89、配列番号:90、配列番号:91、配列番号:92、配列番号:93、および配列番号:94から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
m)エピトープを結合することについて、配列番号:97、配列番号:98、配列番号:99、配列番号:100、配列番号:101、および配列番号:102から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;および
n)エピトープを結合することについて、配列番号:105、配列番号:106、配列番号:107、配列番号:108、配列番号:109、および配列番号:110から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体から成る群より選択される前記ヒト化抗体。
[項11]
ヒト補体C1sタンパク質を結合するヒト化抗体であって:
a)エピトープを結合することについて、配列番号:15のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび/または配列番号:16のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競争することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
b)エピトープを結合することについて、配列番号:7のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび/または配列番号:8のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競争することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
c)エピトープを結合することについて、配列番号:23のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび/または配列番号:24のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競争することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
d)エピトープを結合することについて、配列番号:31のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび/または配列番号:32のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競争することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
e)エピトープを結合することについて、配列番号:39のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび/または配列番号:40のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競争することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
f)エピトープを結合することについて、配列番号:47のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび/または配列番号:48のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競争することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
g)エピトープを結合することについて、配列番号:55のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび/または配列番号:56のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競争することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
h)エピトープを結合することについて、配列番号:63のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび/または配列番号:64のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競争することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
i)エピトープを結合することについて、配列番号:71のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖
可変領域の軽鎖CDRおよび/または配列番号:72のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競争することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
j)エピトープを結合することについて、配列番号:79のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび/または配列番号:80のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競争することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
k)エピトープを結合することについて、配列番号:87のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび/または配列番号:88のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競争することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
l)エピトープを結合することについて、配列番号:95のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび/または配列番号:96のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競争することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
m)エピトープを結合することについて、配列番号:103のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび/または配列番号:104のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競争することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;および
n)エピトープを結合することについて、配列番号:111のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖CDRおよび/または配列番号:112のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖CDRを含む抗体と競争することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体から成る群より選択される前記ヒト化抗体。
[項12]
前記抗体が、
a)エピトープを結合することについて、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、および配列番号:14を含む重鎖および軽鎖CDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
b)エピトープを結合することについて、配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、および配列番号:6を含む重鎖および軽鎖CDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
c)エピトープを結合することについて、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、および配列番号:22を含む重鎖および軽鎖CDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
d)エピトープを結合することについて、配列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、および配列番号:30を含む重鎖および軽鎖CDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
e)配列番号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、および配列番号:38;
f)エピトープを結合することについて、配列番号:41、配列番号:42、配列番号:43、配列番号:44、配列番号:45、および配列番号:46を含む重鎖および軽鎖CDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
g)エピトープを結合することについて、配列番号:49、配列番号:50、配列番号:51、配列番号:52、配列番号:53、および配列番号:54を含む重鎖および軽鎖CDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
h)エピトープを結合することについて、配列番号:57、配列番号:58、配列番号:59、配列番号:60、配列番号:61、および配列番号:62を含む重鎖および軽鎖CDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
i)エピトープを結合することについて、配列番号:65、配列番号:66、配列番号:67、配列番号:68、配列番号:69、および配列番号:70を含む重鎖および軽鎖CDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
j)エピトープを結合することについて、配列番号:73、配列番号:74、配列番号:75、配列番号:76、配列番号:77、および配列番号:78を含む重鎖および軽鎖CDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
k)エピトープを結合することについて、配列番号:81、配列番号:82、配列番号:83、配列番号:84、配列番号:85、および配列番号:86を含む重鎖および軽鎖CDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
l)エピトープを結合することについて、配列番号:89、配列番号:90、配列番号:91、配列番号:92、配列番号:93、および配列番号:94を含む重鎖および軽鎖CDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;
m)エピトープを結合することについて、配列番号:97、配列番号:98、配列番号:99、配列番号:100、配列番号:101、および配列番号:102を含む重鎖および軽鎖CDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体;および
n)エピトープを結合することについて、配列番号:105、配列番号:106、配列番号:107、配列番号:108、配列番号:109、および配列番号:110を含む重鎖および軽鎖CDRを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体C1sタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体から成る群より選択される項11記載のヒト化抗体。
[項13]
前記抗体が、2nM以下の解離定数(KD)でヒト補体C1sタンパク質を結合する項1〜12のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
[項14]
前記抗体が、1nM以下の解離定数(KD)でヒト補体C1sタンパク質を結合する項1〜12のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
[項15]
前記抗体が、0.3nM以下の解離定数(KD)でヒト補体C1sタンパク質を結合する項1〜12のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
[項16]
前記抗体が、変性ヒト補体C1sタンパク質を結合する場合に比べて、より大きな親和性で、天然ヒト補体C1sタンパク質を結合する項1〜12のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
[項17]
前記抗体が、プロテアーゼアッセイにおいて、補体C1s活性を少なくとも60%阻害する項1〜16のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
[項18]
前記抗体が、プロテアーゼアッセイにおいて、補体C1s活性を少なくとも65%阻害する項1〜16のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
[項19]
前記抗体が、プロテアーゼアッセイにおいて、補体C1s活性を少なくとも85%阻害する項1〜16のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
[項20]
前記抗体が、前記ヒト補体C1sタンパク質によるC2の開裂を阻害する項1〜19のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
[項21]
前記抗体が、ヒト補体C1sタンパク質によるC4の開裂を阻害する項1〜19のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
[項22]
前記抗体が、ヒト補体C1sタンパク質によるC2およびC4の開裂を阻害する項1〜19のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
[項23]
前記抗体が、ヒト化軽鎖フレームワーク領域を含む項4〜22のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
[項24]
前記抗体が、ヒト化重鎖フレームワーク領域を含む項4〜22のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
[項25]
前記抗体が、前記ヒト補体C1sタンパク質を結合する前記抗体の抗原結合フラグメントである項1〜24のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
[項26]
前記抗体が、Igモノマー、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fdフラグメント、scFv、scAb、dAb、Fv、シングルドメイン重鎖抗体、およびシングルドメイン軽鎖抗体から成る群より選択される項1〜24のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
[項27]
前記抗体が、単一特異性抗体、二重特異性抗体、および多重特異性抗体から成る群より選択される項1〜24のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
[項28]
前記抗体が、分離したポリペプチドで存在する軽鎖領域および重鎖領域を含む項1〜24のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
[項29]
前記抗体が、単一ポリペプチドで存在する軽鎖領域および重鎖領域を含む項1〜24のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
[項30]
前記抗体が、Fc領域を含む項1〜24のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
[項31]
前記抗体が:
a)配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、および配列番号:14から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体;
b)配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、および配列番号:6から成る群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)を含む抗体;
c)配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、および配列番号:22から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体;
d)配列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、および配列番号:30から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体;
e) 配列番号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、および配列番号:38から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体;
f) 配列番号:41、配列番号:42、配列番号:43、配列番号:44、配列番号:45、および配列番号:46から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体;
g)配列番号:49、配列番号:50、配列番号:51、配列番号:52、配列番号:53、および配列番号:54から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体;
h)配列番号:57、配列番号:58、配列番号:59、配列番号:60、配列番号:61、および配列番号:62から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体;
i)配列番号:65、配列番号:66、配列番号:67、配列番号:68、配列番号:69、および配列番号:70から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体;
j)配列番号:73、配列番号:74、配列番号:75、配列番号:76、配列番号:77、および配列番号:78から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体;
k)配列番号:81、配列番号:82、配列番号:83、配列番号:84、配列番号:85、および配列番号:86から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体;
l)配列番号:89、配列番号:90、配列番号:91、配列番号:92、配列番号:93、および配列番号:94から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体;
m)配列番号:97、配列番号:98、配列番号:99、配列番号:100、配列番号:101、および配列番号:102から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体;および
n)配列番号:105、配列番号:106、配列番号:107、配列番号:108、配列番号:109、および配列番号:110から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体から成る群より選択される、補体C1sタンパク質を結合する抗体。
[項32]
前記抗体が:
配列番号:9、配列番号:10、および配列番号:11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:12、配列番号:13、および配列番号:14のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:1、配列番号:2、および配列番号:3のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:4、配列番号:5、および配列番号:6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:17、配列番号:18、および配列番号:19のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:20、配列番号:21、および配列番号:22のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:25、配列番号:26、および配列番号:27のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:28、配列番号:29、および配列番号:30のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:33、配列番号:34、および配列番号:35のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:36、配列番号:37、および配列番号:38のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:41、配列番号:42、および配列番号:43のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:44、配列番号:45、および配列番号:46のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:49、配列番号:50、および配列番号:51のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:52、配列番号:53、および配列番号:54のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:57、配列番号:58、および配列番号:59のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:60、配列番号:61、および配列番号:62のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:65、配列番号:66、および配列番号:67のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:68、配列番号:69、および配列番号:70のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:73、配列番号:75、および配列番号:75のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:76、配列番号:77、および配列番号:78のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:81、配列番号:82、および配列番号:83のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:84、配列番号:85、および配列番号:86のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:89、配列番号:90、および配列番号:91のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:92、配列番号:93、および配列番号:94のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:97、配列番号:98、および配列番号:99のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:100、配列番号:101、および配列番号:102のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:105、配列番号:106、および配列番号:107のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;および
配列番号:108、配列番号:109、および配列番号:110のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体から成る群より選択される項31記載の抗体。
[項33]
前記抗体が、
配列番号:9のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号:10のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:11のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:12のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号:13のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:14のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む抗体;
配列番号:1のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号:2のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:3のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:4のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号:5のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:6のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む抗体;
配列番号:17のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号:18のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:19のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:20のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号:21のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:22のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む抗体;
配列番号:25のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号:26のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:27のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:28のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号:29のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:30のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む抗体;
配列番号:33のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号:34のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:35のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:36のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号:37のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:38のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む抗体;
配列番号:41のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号:42のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:43のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:44のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号:45のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:46のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む抗体;
配列番号:49のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号:50のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:51のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:52のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号:53のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:54のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む抗体;
配列番号:57のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号:58のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:59のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:60のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号:61のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:62のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む抗体;
配列番号:65のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号:66のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:67のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:68のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号:69のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:70のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む抗体;
配列番号:73のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号:74のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:75のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:76のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号:77のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:78のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む抗体;
配列番号:81のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号:82のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:83のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:84のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号:85のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:86のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む抗体;
配列番号:89のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号:90のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:91のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:92のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号:93のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:94のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む抗体;
配列番号:97のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号:98のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:99のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:100のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号:101のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:102のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む抗体;および
配列番号:105のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号:106のアミノ酸配列を有するCDR−L2、配列番号:107のアミノ酸配列を有するCDR−L3、配列番号:108のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号:109のアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号:110のアミノ酸配列を有するCDR−H3を含む抗体から成る群より選択される項31記載の抗体。
[項34]
前記抗体が、
配列番号:15のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:16のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:7のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:8のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:23のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:24のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:31のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:32のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:39のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:40のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:47のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:48のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:55のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:56のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:63のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:64のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:71のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:72のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:79のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:80のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:87のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:88のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:95のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:96のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:103のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:104のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:111のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;および
配列番号:112のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体から成る群より選択される項31記載の抗体。
[項35]
前記抗体が:
配列番号:15のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:16のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:7のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:8のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:23のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:24のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:31のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:32のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:39のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:47のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:48のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:55のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:56のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:63のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:64のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:71のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:72のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:79のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:80のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:87のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:95のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:96のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:103のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:104のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:111のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;および
配列番号:112のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体から成る群より選択される項31記載の抗体。
[項36]
前記抗体が、
配列番号:15のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:16のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:7のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:8のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:23のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:24のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:31のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:32のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:39のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:40のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:47のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:48のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:55のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:56のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:63のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:64のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:71のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:72のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:79のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:80のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:87のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:88のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:95のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:96のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:103のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:104のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;および
配列番号:111のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:112のアミノ酸配列との同一性が少なくとも90%であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体から成る群より選択される項31記載の抗体。
[項37]
前記抗体が、
配列番号:15のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:16のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:7のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:8のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:23のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:24のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:31のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:32のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:39のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:47のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:48のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:55のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:56のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:63のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:64のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:71のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:72のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:79のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:80のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:87のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:95のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:96のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:103のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:104のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体;および
配列番号:111のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号:112のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体から成る群より選択される項31記載の抗体。
[項38]
前記抗体を、リポソーム中にカプセル封入する項1〜37のいずれか一つに記載の抗体。
[項39]
前記抗体が、共有結合した非ペプチド合成ポリマーを含む項1〜37のいずれか一つに記載の抗体。
[項40]
前記合成ポリマーが、ポリ(エチレングリコール)ポリマーである項39記載の抗体。
[項41]
前記抗体を、血液脳関門の通過を容易にする薬剤と一緒に処方する項1〜37のいずれか一つに記載の抗体。
[項42]
前記抗体を、血液脳関門の通過を促進する化合物に、直接にまたはリンカーを介して融合させ、前記化合物を担体分子、ペプチド、またはタンパク質から成る群より選択する項1〜37のいずれか一つに記載の抗体。
[項43]
項1〜37のいずれか一つに記載の抗体をコードする核酸。
[項44]
項43の核酸を含む組換えベクター。
[項45]
項43の核酸または項44の組換えベクターを含む組換え細胞。
[項46]
項1〜37のいずれか一つに記載の抗体および薬学的に許容される賦形剤を含む医
薬組成物。
[項47]
項46の医薬組成物を含む無菌容器。
[項48]
前記容器が、瓶および注射器から成る群より選択される項47記載の容器。
[項49]
補体媒介疾患または障害を有する個体を治療する方法であって、前記個体に、項1〜37のいずれか一つの抗体または項46の医薬組成物を投与することを含む前記方
法。
[項50]
補体媒介疾患または障害を有する個体において補体C1s活性を阻害する方法であって、前記個体に、項1〜37のいずれか一つの抗体または項46の医薬組成物を投
与することを含む前記方法。
[項51]
前記個体が、哺乳類である項49〜51のいずれか一つに記載の方法。
[項52]
前記個体が、ヒトである項49〜51のいずれか一つに記載の方法。
[項53]
前記投与が、静脈内または皮下である項49〜51のいずれか一つに記載の方法。
[項54]
前記投与が、鞘内である項49〜51のいずれか一つに記載の方法。
[項55]
前記投与により:
(a)補体活性化の減少;
(b)認知機能の改善;
(c)ニューロン損失の減少;
(d)ニューロンにおけるリン酸化タウレベルの減少;
(e)グリア細胞活性化の減少;
(f)リンパ球浸潤の減少;
(g)マクロファージ浸潤の減少;
(h)抗体沈着の減少;
(i)グリア細胞喪失の減少;
(j)希突起膠細胞損失の減少;
(k)樹状細胞浸潤の減少;
(l)好中球浸潤の減少;
(m)赤血球溶解の減少;
(n)赤血球食作用の減少;
(o)血小板食作用の減少;
(p)血小板溶解の減少;
(q)移植片生着の改善;
(r)マクロファージ媒介食作用の減少;
(s)視力の改善;
(t)運動制御の改善;
(u)血栓形成の改善;
(v)凝固の改善;
(w)腎機能の改善;
(x)抗体によって媒介される補体活性化の減少;
(y)自己抗体によって媒介される補体活性化の減少;
(z)貧血の改善;
(aa)脱髄の減少;
(ab)好酸球増加の減少;
(ac)自己抗体によって媒介される水疱形成の減少;
(ad)自己抗体によって誘発される掻痒症の減少;
(ae)自己抗体によって誘発される紅斑性狼瘡の減少;
(af)自己抗体によって媒介される皮膚びらんの減少;
(ag)輸血反応による赤血球破壊の減少;
(ah)同種抗体による赤血球溶解の減少;
(ai)輸血反応による溶血の減少;
(aj)同種抗体によって媒介される血小板溶解の減少;および
(ak)輸血反応による血小板溶解の減少から成る群より選択される転帰が得られる項49〜54のいずれか一つに記載の方法。
[項56]
前記グリア細胞が、星状細胞およびミクログリアから成る群より選択される項55記載の方法。
[項57]
補体媒介疾患または障害を有する個体を治療するための、項1〜37のいずれか一つの抗体または項46の医薬組成物の使用。
[項58]
補体媒介疾患または障害を有する個体を治療するための薬剤の製造における、項1〜37のいずれか一つの抗体または項46の医薬組成物の使用。
[項59]
補体媒介疾患または障害を有する個体において補体C1s活性を阻害するための、項1〜37のいずれか一つの抗体または項46の医薬組成物の使用。
[項60]
補体媒介疾患または障害を有する個体において補体C1s活性を阻害するための薬剤の製造における、項1〜37のいずれか一つの抗体または項46の医薬組成物の使
用。
[項61]
薬物療法で使用するための、項1〜37のいずれか一つで請求されている抗体または項46の医薬組成物。
[項62]
補体媒介疾患または障害を有する個体を治療する際に使用するための、項1〜37のいずれか一つで請求されている抗体または項46の医薬組成物。
[項63]
補体媒介疾患または障害を有する個体において補体C1sタンパク質活性を阻害する際に使用するための、項1〜37のいずれか一つで請求されている抗体または項46の医薬組成物。
[項64]
個体における補体媒介疾患または障害を診断する方法であって:
(a)前記個体から得られる生体試料中の補体C1sタンパク質の量を測定する工程、前記測定工程は:
(i)前記生体試料を、項1〜37のいずれか一つの抗体と接触させること;および
(ii)前記試料中に存在する補体C1sタンパク質に対する前記抗体の結合を定量することを含む;および
(b)前記補体C1sタンパク質の量を、健常対照個体における前記補体C1sタンパク質の量を示す健常対照値と比較する工程、前記生体試料中のC1sタンパク質の量と健常対照値との間の有意差は、前記個体が補体媒介疾患または障害を有することを示している、を含む前記方法。
[項65]
個体における補体媒介疾患または障害の進行をモニターする方法であって:
(a)第1時点で前記個体から得られた生体試料中の補体C1sタンパク質の第1量を測定する工程;
(b)第2時点で前記個体から得られた生体試料中の補体C1sタンパク質の第2量を測定する工程;および
(c)前記補体C1sタンパク質の第2量を、前記補体C1sタンパク質の第1量と比較する工程、ここで、前記測定する工程は:
(iii)前記生体試料を、項1〜37のいずれか一つの抗体と接触させること;および
(iV)前記試料中に存在する補体C1sタンパク質に対する前記抗体の結合を定量することを含む、
を含む前記方法。
[項66]
前記第1時点が治療計画の開始前の時点であり、前記第2時点が治療計画の開始後の時点である項65記載の方法。
[項67]
前記第2時点で前記個体から得られる生体試料中の補体C1sタンパク質の量に基づいて、治療計画を調整することを含む項66記載の方法。
[項68]
個体から得られる生体試料中の補体C1sタンパク質を検出するin vitro方法であって:
(a)前記生体試料を、項1〜37のいずれか一つの抗体と接触させること;および
(b)前記試料中に存在する補体C1sタンパク質に対する前記抗体の結合を検出することを含む前記方法。
[項69]
前記生体試料が、血液、血清、血漿、尿、唾液、脳脊髄液、間質液、眼液、滑液、固形組織試料、組織培養試料、および細胞試料から成る群より選択される項64〜68のいずれか一つに記載の方法。
[項70]
補体C1sタンパク質をin vivoで検出する方法であって:
(a)項1〜37のいずれか一つの抗体を前記個体に投与すること;および
(b)画像化法を使用して、前記個体中の補体C1sタンパク質に対する前記抗体の結合を検出することを含む前記方法。
[項71]
前記結合が、補体媒介疾患または障害によって改変される部位において、前記個体で検出される項70記載の方法。
[項72]
前記結合が、前記個体の脳で検出される項70記載の方法。
[項73]
前記抗体が、画像化法での使用に適する造影剤を含む項70〜72のいずれか一つ
に記載の方法。
[項74]
前記画像化法が、磁気共鳴画像法および陽電子断層撮影法から成る群より選択される項70〜73のいずれか一つに記載の方法。
[項75]
前記方法が、定量的である項65〜74のいずれか一つに記載の方法。
[項76]
前記個体が、補体媒介疾患または障害を有すると疑われるか、補体媒介疾患または障害を有すると診断されてきたか、または補体媒介疾患または障害を発症する遺伝素因を有する項64〜74のいずれか一つに記載の方法。
[項77]
(a)項1〜37のいずれか一つの抗C1s抗体;および
(b)レシピエント個体への移植が意図されている臓器または組織を維持する1種以上の薬剤を含む溶液を含む組成物。
[項78]
前記溶液が、臓器保存液または組織保存液である項77記載の組成物。
[項79]
前記溶液が、臓器灌流液または組織灌流液である項77記載の組成物。
[項80]
前記溶液が:
(i)塩;
(ii)浮腫を軽減する薬剤;
(iii)酸素フリーラジカルスカベンジャー;および
(iv)エネルギー供給システム成分
を含む項77記載の組成物。
[項81]
前記組成物が、ラクトビオン酸カリウム、KH2PO4、MgSO4、ラフィノース、アデノシン、グルタチオン、アロプリノール、およびヒドロキシエチルデンプンを含む項77記載の組成物。
[項82]
項1〜37のいずれか一つの抗C1s抗体または項46の医薬組成物を含む臓器または組織保存液。
[項83]
項1〜37のいずれか一つの抗C1s抗体または項46の医薬組成物を含む臓器または組織灌流液。
[項84]
前記臓器または組織を、項77〜81のいずれか一つの組成物と接触させることを含む、移植のための臓器または組織を維持する方法。
[項85]
項77〜81のいずれか一つの組成物中に維持される摘出された臓器または組織。
[項86]
前記臓器が、眼、心臓、腸、腎臓、肝臓、肺、膵臓、胃、および胸腺から成る群より選択される項84記載の臓器。
[項87]
前記組織が、骨、骨髄、角膜、心臓弁、ランゲルハンス島、腱、皮膚、および静脈から成る群より選択される項86記載の組織。
[項88]
臓器または組織において補体C1s活性を阻害するin vitro方法であって、項1〜37のいずれか一つの抗体または項46の医薬組成物と前記の臓器または組織とを接触させることを含む前記方法。
Claims (48)
- 寒冷凝集素病、免疫性血小板減少性紫斑病(ITP)、水疱性類天疱瘡、抗体媒介拒絶(AMR)、ギラン−バレー症候群、重症筋無力症、多巣性運動神経障害(MMN)、視神経脊髄炎(NMO)、全身性エリマトーデス(SLE)、ループス腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎(MPGN)、異型溶血性尿毒症症候群、溶血性尿毒症症候群及び遅発性溶血性輸血副作用から成る群から選択される補体媒介疾患または障害の治療において使用するための、単離されたヒト化抗体を含む医薬組成物であって、
該抗体が、補体C1sタンパク質に結合し、配列番号:15に示すアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の相補性決定領域(CDR)1、CDR2及びCDR3を含み、配列番号:16に示すアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。 - 請求項1に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、配列番号:15のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号:16のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
- 寒冷凝集素病、免疫性血小板減少性紫斑病(ITP)、水疱性類天疱瘡、抗体媒介拒絶(AMR)、ギラン−バレー症候群、重症筋無力症、多巣性運動神経障害(MMN)、視神経脊髄炎(NMO)、全身性エリマトーデス(SLE)、ループス腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎(MPGN)、異型溶血性尿毒症症候群、溶血性尿毒症症候群及び遅発性溶血性輸血副作用から成る群から選択される補体媒介疾患または障害の治療において使用するための、単離されたヒト化抗体を含む医薬組成物であって、
該抗体が、補体C1sタンパク質に結合し、配列番号:9に示すアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号:10に示すアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号:11に示すアミノ酸配列を含むCDR3を含む軽鎖可変領域を含み、配列番号:12に示すアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号:13に示すアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号14に示すアミノ酸配列を含むCDR3を含む重鎖可変領域を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。 - 請求項3に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、配列番:15のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号:16のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物であって、補体媒介疾患または障害が、寒冷凝集素病、免疫性血小板減少性紫斑病(ITP)又は水疱性類天疱瘡である、前記医薬組成物。
- 寒冷凝集素病、免疫性血小板減少性紫斑病(ITP)、水疱性類天疱瘡、抗体媒介拒絶(AMR)、ギラン−バレー症候群、重症筋無力症、多巣性運動神経障害(MMN)、視神経脊髄炎(NMO)、全身性エリマトーデス(SLE)、ループス腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎(MPGN)、異型溶血性尿毒症症候群、溶血性尿毒症症候群及び遅発性溶血性輸血副作用から成る群から選択される補体媒介疾患または障害の治療において使用するための、単離されたヒト化抗体を含む医薬組成物であって、該抗体が、補体C1sタンパク質に結合し、
(a)配列番号:7に示すアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3並びに配列番号:8に示すアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3を含むヒト化抗体、
(b)配列番号31に示すアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3並びに配列番号32に示すアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3を含むヒト化抗体、
(c)配列番号39に示すアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3並びに配列番号40に示すアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3を含むヒト化抗体、
(d)配列番号47に示すアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3並びに配列番号48に示すアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3を含むヒト化抗体、及び
(e)配列番号87に示すアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3並びに配列番号88に示すアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3を含むヒト化抗体
から成る群から選択されることを特徴とする、前記医薬組成物。 - 請求項6に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、配列番号:7に示すアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3並びに配列番号:8に示すアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項7に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、配列番号:7のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号:8のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項6に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、配列番号:31に示すアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3並びに配列番号:32に示すアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項9に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、配列番号:31のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号:32のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項6に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、配列番号:39に示すアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3並びに配列番号:40に示すアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項11に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、配列番号:39のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号:40のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項6に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、配列番号47に示すアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3並びに配列番号:48に示すアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項13に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、配列番号:47のアミノ酸配列に対し少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号:48のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項6に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、配列番号87に示すアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3並びに配列番号:88に示すアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項15に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、配列番号87のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号:88のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
- 寒冷凝集素病、免疫性血小板減少性紫斑病(ITP)、水疱性類天疱瘡、抗体媒介拒絶(AMR)、ギラン−バレー症候群、重症筋無力症、多巣性運動神経障害(MMN)、視神経脊髄炎(NMO)、全身性エリマトーデス(SLE)、ループス腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎(MPGN)、異型溶血性尿毒症症候群、溶血性尿毒症症候群及び遅発性溶血性輸血副作用から成る群から選択される補体媒介疾患または障害の治療において使用するための、単離されたヒト化抗体を含む医薬組成物であって、該抗体が、補体C1sタンパク質に結合し、
(a)配列番号:1に示すアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号:2に示すアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号:3に示すアミノ酸配列を含むCDR3を含む軽鎖可変領域を含み、配列番号:4に示すアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号:5に示すアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号:6に示すアミノ酸配列を含むCDR3を含む重鎖可変領域を含む、ヒト化抗体、
(b)配列番号:25に示すアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号:26に示すアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号:27に示すアミノ酸配列を含むCDR3を含む軽鎖可変領域を含み、配列番号:28に示すアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号:29に示すアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号:30に示すアミノ酸配列を含むCDR3を含む重鎖可変領域を含む、ヒト化抗体、
(c)配列番号:33に示すアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号:34に示すアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号:35に示すアミノ酸配列を含むCDR3を含む軽鎖可変領域を含み、配列番号:36に示すアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号:37に示すアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号:38に示すアミノ酸配列を含むCDR3を含む重鎖可変領域を含む、ヒト化抗体、
(d)配列番号:41に示すアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号:42に示すアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号:43に示すアミノ酸配列を含むCDR3を含む軽鎖可変領域を含み、配列番号:44に示すアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号:45に示すアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号:46に示すアミノ酸配列を含むCDR3を含む重鎖可変領域を含む、ヒト化抗体、及び
(e)配列番号:81に示すアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号:82に示すアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号:83に示すアミノ酸配列を含むCDR3を含む軽鎖可変領域を含み、配列番号:84に示すアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号:85に示すアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号:86に示すアミノ酸配列を含むCDR3を含む重鎖可変領域を含む、ヒト化抗体、
から成る群から選択されることを特徴とする、前記医薬組成物。 - 配列番号17に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、配列番号:1に示すアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号:2に示すアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号:3に示すアミノ酸配列を含むCDR3を含む軽鎖可変領域を含み、配列番号:4に示すアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号:5に示すアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号:6に示すアミノ酸配列を含むCDR3を含む重鎖可変領域を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項18に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、配列番号:7のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号:8のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項17に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、配列番号:25に示すアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号:26に示すアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号:27に示すアミノ酸配列を含むCDR3を含む軽鎖可変領域を含み、配列番号:28に示すアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号:29に示すCDR2及び配列番号:30に示すアミノ酸配列を含むCDR3を含む重鎖可変領域を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項20に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、配列番号:31に示すアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3並びに配列番号:32に示すアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項17に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、配列番号:33に示すアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号:34に示すアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号:35に示すアミノ酸配列を含むCDR3を含む軽鎖可変領域を含み、配列番号:36に示すアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号:37に示すアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号:38に示すアミノ酸配列を含むCDR3を含む重鎖可変領域を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項22に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、配列番号:39のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号:40のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項17に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、配列番号:41に示すアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号:42に示すアミノ酸配列を含むCDR2、配列番号:43に示すアミノ酸配列を含むCDR3を含む軽鎖可変領域を含み、配列番号:44に示すアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号:45に示すアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号:46に示すアミノ酸配列を含むCDR3を含む重鎖可変領域を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項24に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、配列番号:47のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号:48のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項17に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、配列番号81に示すアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号:82に示すアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号:83に示すアミノ酸配列を含むCDR3を含む軽鎖可変領域を含み、配列番号:84に示すアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号:85に示すアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号:86に示すアミノ酸配列を含むCDR3を含む重鎖可変領域を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項26に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、配列番号:87のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号:88のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項1〜27のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、2 nM未満の解離定数(Kd)でヒト補体C1sタンパク質に結合することを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項1〜27のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、1 nM未満の解離定数(Kd)でヒト補体C1sタンパク質に結合することを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項1〜27のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、0.3 nM未満の解離定数(Kd)でヒト補体C1sタンパク質に結合することを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項1〜27のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、変性ヒト補体C1sタンパク質に結合する場合に比べて、より大きな親和性で、天然ヒト補体C1sタンパク質に結合することを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項1〜31のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、プロテアーゼアッセイにおいて、補体C1s活性を少なくとも60%阻害することを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項1〜31のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、プロテアーゼアッセイにおいて、補体C1s活性を少なくとも65%阻害することを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項1〜31のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、プロテアーゼアッセイにおいて、補体C1s活性を少なくとも85%阻害することを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項1〜34のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、ヒト補体C1sタンパク質によるC2の開裂を阻害することを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項1〜34のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、ヒト補体C1sタンパク質によるC4の開裂を阻害することを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項1〜34のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、ヒト補体C1sタンパク質によるC2及びC4の開裂を阻害することを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項1〜37のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、Igモノマー、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fdフラグメント、Fvフラグメント、単鎖可変フラグメント(scFv)、単鎖抗体(scab)及びシングルドメイン抗体(dAb)から成る群より選択されることを特徴とする、前記医薬組成物。
- 請求項1〜37のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、単一特異性抗体、二重特異性抗体及び多重特異性抗体から成る群より選択される、前記医薬組成物。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、分離したポリペプチドで存在する軽鎖領域及び重鎖領域を含む、前記医薬組成物。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が、単一ポリペプチドで存在する軽鎖領域及び重鎖領域を含む、前記医薬組成物。
- 請求項1〜41のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物であって、前記個体が哺乳類である、前記医薬組成物。
- 前記個体がヒトである、請求項42に記載の使用のための医薬組成物。
- 請求項1〜43のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が静脈内又は皮下で使用される、前記医薬組成物。
- 請求項1〜43のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物であって、前記抗体が鞘内で使用される前記医薬組成物。
- 請求項1〜45のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物であって、前記補体媒介疾患又は障害が寒冷凝集素病である、前記医薬組成物。
- 請求項1〜45のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物であって、前記補体媒介疾患又は障害が免疫性血小板減少性紫斑病(ITP)である、前記医薬組成物。
- 請求項1〜45のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物であって、前記補体媒介疾患又は障害が水疱性類天疱瘡である、前記医薬組成物。
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