JP6681428B2 - 高マンノースタンパク質および高マンノースタンパク質の製造方法 - Google Patents
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Description
GCBを発現することのできる細胞を提供し、
GCBの前駆体オリゴ糖の5糖コアから遠位の少なくとも1つのマンノース残基の除去を防止する条件の下で前駆体オリゴ糖を有するGCBを生成させ、それによってhmGCB調製物を生成することを含む。
GCBを発現することのできる細胞を提供し、
GCBの前駆体オリゴ糖の5糖コアに遠位の少なくとも1つのマンノース残基の除去が防止されるように、クラス1プロセシングマンノシダーゼ活性およびクラス2プロセシングマンノシダーゼ活性を阻害する条件の下で、前駆体オリゴ糖を有するGCBを生成させ、それによってhmGCB調製物を製造する、ことを含む。
内在性GCBコード化領域の発現を調節する外来性調節配列を含む核酸配列を導入した細胞を提供し、
GCBの前駆体オリゴ糖の5糖コアに遠位の少なくとも1つのマンノース残基の除去が防止される条件の下で、前駆体オリゴ糖を有するGCBを生成させ、それによってhmGCB調製物を製造する、ことを含む。
このグルコセレブロシダーゼコード化遺伝子に関してはさまざまな種からの核酸配列情報が入手可能である(Horowitz et al. (1989) Genomics 4(1):87−96;Beutler et al. (1992) Genomics 12(4):795−800)。
トランスフェクションまたは感染すべき初代および2次細胞はさまざまな組織から得ることができ、培養物中で維持し増殖することのできる細胞型を含んでいる。例えばトランスフェクションまたは感染すべき初代および2次細胞には線維芽細胞、角化細胞、上皮細胞(例えばほ乳類の上皮細胞、腸上皮細胞)、内皮細胞、グリア細胞、神経細胞、血液の固形成分を含む細胞(例えばリンパ球、骨髄細胞)、筋肉細胞およびこれら体細胞の前駆体、および形質転換または不死化細胞系である。初代細胞はトランスフェクションまたは感染した初代または2次細胞が投与された(例えば自己細胞)個体から得ることが好ましい。しかし、初代細胞は同一種の(すなわち同種細胞)のドナー(受容体を除く)から得ることもでき、また別の種(すなわち異種細胞)(例えばマウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、トリ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、サル、ヒヒ)のドナーから得てもよい。
マンノース残基の除去を防止するためのプロセシングがなされていない細胞中のオリゴ糖アセンブリは通常下記に解説するように進行する。
hmGCBはGCBの細胞糖質の修飾(すなわちプロセシング)を低下または阻止することより製造される。GCBの前駆体オリゴ糖鎖の5糖コアに遠位の少なくとも1つのマンノース残基の除去を防止する条件のもとでGCBの製造を行うことにより糖質の修飾が阻止できる。例えば、前駆体オリゴ糖からのマンノース残基の除去中の1つまたはそれ以上の「トリミング」段階を阻止することができる。
GCBの前駆体オリゴ糖から1つまたはそれ以上のマンノース残基の除去を防止する物質を、hmGCB調製物を製造するのに用いることができる。例えばGCBを発現する細胞を、GCBの前駆体オリゴ糖の1つまたはそれ以上のα1,2マンノース残基および/またはGCBの前駆体オリゴ糖のα1,3マンノース残基および/またはGCBの前駆体オリゴ糖のα1,6マンノース残基の除去を防止する物質と接触させることができる。好ましくはこの物質はマンノシダーゼ阻害剤であり、例えばクラス1プロセシングマンノシダーゼ阻害剤またはクラス2プロセシングマンノシダーゼ阻害剤である。
・キフネンシン、小胞体IおよびゴルジマンノシダーゼI酵素の阻害剤(Weng and Spiro(1993)J.Biol.Chem 268:25656−25663;Elbein et al.(1990)J.Biol.Chem265:15599−15605)
・スワインソニン、ゴルジマンノシダーゼII酵素の阻害剤(Tulsiani et al. (1982) J.Biol.Chem 257:7936−7939)
・デオキシマンノジリマイシン、小胞体マンノシダーゼIおよびII、およびゴルジマンノシダーゼIの阻害剤(Weng and Spiro (1993) J.Biol. Chem 268:25656−25663;Tremblay and Herscovics(2000) J. Biol.Chem.Jul27;[出版前に電子的に公開]
・DIM(1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−マンニトール)、ゴルジマンノシダーゼIIの阻害剤(Palamarzyk et al.(1985)Arch. Biochem. Biophys. 243:35−45)
・6−デオキシ−DIMおよび6−デオキシ−6−フルオロ−DIM、ゴルジマンノシダーゼIIの阻害剤(Winchester et al.(1993)Biochem J. 290:743−749)
・マンノスタチンA、ゴルジマンノシダーゼIIの阻害剤(Tropea et al. (1990) Biochemistry 29:10062−10069)
マンノシダーゼノックアウト細胞
マンノシダーゼ遺伝子発現の永久的または調節された不活性化はマンノシダーゼ部位を標的とするトランスフェクションプラスミドDNA構成体または合成オリゴヌクレオチドによって行うことができる。プラスミド構成体またはオリゴヌクレオチドはいくつかの形に設計することができる。これらは1)選択可能なマーカー遺伝子または他の配列をマンノシダーゼ遺伝子のエクソン中に挿入する、2)非コード化配列の調節領域中に外来性配列を挿入する、3)調節および/またはコード化配列の削除または置換、および4)部位特異性変異誘発によりタンパク質コード化配列を変化させる、ことを含む。
マンノシダーゼをコード化するヌクレオチドコードに対しアンチセンスである核酸分子、例えばクラス1プロセシングまたはクラス2プロセシングマンノシダーゼをマンノシダーゼの発現を阻害する、不活性化剤として用いることができる。例えばゴルジマンノシダーゼIA、ゴルジマンノシダーゼIB、ゴルジマンノシダーゼICおよび/またはゴルジマンノシダーゼII発現はアンチセンス核酸分子によって阻害される。「アンチセンス」核酸にはマンノシダーゼをコード化する「センス」核酸に対し相補的である、例えば二本鎖cDNA分子のコード化鎖に相補的な、またはmRNA配列に相補的な核酸配列が含まれる。したがってアンチセンス核酸はセンス核酸と水素結合を形成することができる。アンチセンス核酸は全マンノシダーゼコード化鎖に対して相補的であっても、またはその一部のみに相補的であってもよい。例えばマンノシダーゼをコード化するヌクレオチド配列のコード化鎖の「コード化領域」に対してアンチセンスである核酸分子を使用することができる。
「精製された」hmGCBとはここではGCBを発現する細胞から生成した際実質的に細胞物質を除去したhmGCBものを指す。「実質的に細胞物質を除去した」という表現には、hmGCBを生成する細胞の細胞成分からこのタンパク質が分離されているhmGCBの調製物が含まれる。1つの実施態様において、「実質的に細胞物質を除去した」とは約30%(乾燥重量)未満の非GCBタンパク質(これを「タンパク質不純物」または「汚染タンパク質」とよぶ)、より好ましくは約20%未満の非GCBタンパク質、さらにより好ましくは約10%未満の非GCBタンパク質、最も好ましくは、約5%未満の非GCBタンパク質を含むhmGCB調製物を指す。hmGCBが培地から得られる(すなわち採取される)場合、これは培地の成分を実質的に含まないことが好ましく、すなわち培地の成分が、タンパク質調製物の乾燥重量の約20%未満、より好ましくは約10%未満、最も好ましくは約5%未満であることが好ましい。
MEP(メルカプトエチルピリジン)Hypercel(登録商標)(BioSepra、Life Technologies社)をHCICに使用することができる。これはNEPが結合した多孔性(80−100ミクロン)の再生セルロースビーズからなる樹脂である。この官能基(MEP)は疎水性の尾とイオン化可能な頭基を持ち、中性のpHでは帯電しておらず、生理的イオン強度で疎水的相互作用に基づきある種のタンパク質リガンドと結合することができる。溶出はpHを4ないし5に減少させることによって行うが、この時MEPはプラスに帯電しており、タンパク質は電気的反発力によりカラムから溶出する。例えば、調製した採取物または採取物の濃縮物を直接、180mMの塩化ナトリウムと2mMのDTTを含む、pH6.8の25mMリン酸ナトリウムで平衡させたMEPカラムへ注ぐ。オプションとして、その後280nm(A280)での吸光度が安定化するまでカラムを25mMカプリル酸ナトリウムを含む平衡バッファーで洗浄することもできる。hmGCBはカラムから50mMの酢酸ナトリウム、2mMのDTT、pH4.7,で溶出することができ、280nmでモニターされるピークを採取する。
MEP Hypercel(登録商標)の別法としてMacroPrep Methyl(登録商標)があり、これは疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)樹脂である。この樹脂はメチル官能基が結合した多孔性の共重合グリコールメタクリレートおよびジエチレングリコールジメタクリレートビーズ組成物からなる。例えばMacroPrep Methyl(登録商標)(BioRad)クロマトグラフィーは下記のように行うことができる。採取物、または採取して濃縮したもののpHを5.6に調節し、最終濃度が0.70Mとなるように硫酸アンモニウムを加える。用意した採取物を0.70Mの硫酸アンモニウム、10mMのMES、pH5.6で平衡させたMacroPrep Methyl(登録商標)カラムに入れる。装填後、カラムをA280がベースラインにもどるまで平衡させたバッファーで洗浄する。hmGCBは10mMのMES、pH5.6で溶出することができる。溶出したhmGCBは限外濾過に付しおよび/またはQ Spharoseクロマトグラフィー、SP Sepharoseクロマトグラフィーおよび/またはSuperdex 200クロマトグラフィーなどのイオン交換ステップに付す準備として、ダイアフィルトレーションに付す。
Q Sepharose Fast Flow(登録商標)(Amersham Pharmacia)は比較的強い陰イオン交換クロマトグラフィー樹脂である。官能性置換基は第四アミン基であり、これは2から12の使用pH範囲中ではプラスの電荷を有する。この使用pHで正味負の電荷を有するタンパク質は比較的低イオン強度でこの樹脂に結合しやすく、より高いイオン強度またはより低いpHにおいて溶出できる。hmGCBはおよそpH6において低イオン強度のQ Sepharoseには結合しないが、不純物は結合するのでサンプルを精製することができる。例えば下記のプロトコルを用いてサンプル中のhmGCBをQ Sepharose Fast Flow(登録商標)クロマトグラフィーにより精製することができる。適当な条件の下でhmGCBをこのカラムに流すと、生成物は流出/洗浄画分中に存在する。リン酸ナトリウム(250mM、pH6)を上記に記載したように調製したMEP溶出プールに最終濃度が25mMとなるように加え、このプールのpHを、水酸化ナトリウム(および必要であればHClにより)pH6に調節する。水で希釈する、または25mMのリン酸ナトリウム、2mM DTT、pH約6を用いた限外濾過またはダイアフィルトレーションによって導電性を2.5±0.1mS/cmに調節する。この材料はついで濾過し、25mMのリン酸ナトリウム、2mMのDTT、pH6.0中で平衡させたQ Sepharose Fast Flow(登録商標)のカラムに付す。装填後、カラムを平衡バッファーでA280がベースラインに達するまで洗浄する。流出/洗浄画分はついでもう1つのカラム、例えばSP Sepharose Fast Flow(登録商標)カラムで処理し、その後すぐに、例えば24時間以内、に凍結し、その後の処理を行うまで約−20℃から−80℃の間の温度で保存する。
SP Sepharose Fast Flow (登録商標)(Amersham Pharmacia)は比較的強い陽イオン交換クロマトグラフィーである。官能性置換基は電荷を有するスルホン酸基であり、これは2から12の使用pH範囲で負に帯電している。使用pHにおいて正味の正の電荷を有するタンパク質は比較的低いイオン強度においてこの樹脂に結合しやすく、より高いイオン強度またはより高いpHにおいて溶出することができる。hmGCBは約pH6で中くらいのイオン強度(例えば6.5mS/cm)においてSP Sepharoseと結合し、より高いイオン強度(例えば10.7mS/cm)において溶出することができる。不純物タンパク質はhmGCB溶出条件の下でSP Sepharoseに結合したままであるので、サンプル中のhmGCBを精製することができる。例えば下記のプロトコルを用いてhmGCBをSP Sepharose Fast Flow(登録商標)クロマトグラフィーにより精製することができる。塩化ナトリウム(2.0M原液)をSepharose(登録商標)に加え6.3mS/の伝導度となるまで流出/洗浄を行う。pHをチェックし必要であればpH6.0に再度調節する。その後伝導度が6.5mS/cmとなるまで塩化ナトリウム原液の添加を続ける。この物質は濾過し、25mMリン酸ナトリウム、44mM塩化ナトリウム、pH6.0で平衡させたSP Sepharose Fast Flow(登録商標)のカラムに加える。装填後、ベースラインに達するまでカラムを平衡バッファーで洗浄し、25mMリン酸ナトリウム、84mM塩化ナトリウム、pH6.0で溶出する。hmGCBは溶出画分に存在する。
Superdex 200 prep grade(登録商標)(Amersham Pharmacia)はhmGCBのサイズ排除クロマトグラフィーに用いることができる。ここで分子はサイズ、分子量、ストークス半径または流体力学的容積により分離される。Superdex 200はアガロースに共有結合的に架橋したデキストランからなり、球形タンパク質の場合、10,000から60,000の分子量分画範囲を有する。例えば、下記のプロトコルを用いてSuperdex 200(登録商標)クロマトグラフィーによりhmGCBを精製することができる。SP溶出液プールを分子量10,000カットオフ膜により限外濾過により濃縮する。濃縮したプールを濾過し、ついで50mMクエン酸ナトリウム、pH6.0により平衡させたSuperdex 200 prep grade(登録商標)カラムに付す。初期の画分のA280のカラム溶出液を集め、例えば8から16%のSDSポリアクリルアミドゲルを流して画分のプーリングを決定する。銀に着色したゲルによる目視によってプーリングを決定してもよい。
マクロファージによるhmGCBの取り込み効率は例えばマクロファージ中のタンパク質レベルおよび/または酵素活性を測定することによって求めることができる。例えば下記の実施例およびDimentet al.(1987)J.Leukocyte Biol. 42:485−490に記載されているように、マクロファージ細胞株を用いたインビトロ分析を行ってhmGCBの絶対摂取率並びにマンノース受容体特異的摂取率を決定することができる。
高マンノースグルコセレブロシド(hmGCB)は例えばヒトなどの患者に投与するのに適した医薬組成物中に含有させることができる。この組成物はゴーシェ病の患者を治療するのに十分な用量のhmGCBを含むことができる。ここで言う「医薬上許容される担体」とは、いかなるそしてあらゆる溶媒、賦形剤、分散媒体、コーティング、殺菌剤および抗真菌剤、等張化剤および吸着遅延剤などを始めとする、医薬投与に適合したものを含む。薬剤的に活性な物質のために、このような媒体および剤を用いることは当該分野において公知である。この活性化合物と従来の媒体または剤とが不適合である場合を除き、このような媒体を本発明の組成物中に使用することができる。補助活性化合物もまたこの組成物中に含むことができる。
hmGCBは、例えばここに記載されたhmGCB分子または調製物のいずれでもよいが、ゴーシェ病の患者の治療に使用することができる。別法として、ここに記載したマンノシダーゼノックアウト細胞のいずれもゴーシェ病の患者に導入し、hmGCBをこの患者に供給することができる。様々な投与経路と様々な部位を使用することができる。個体中に移植するとこのノックアウト細胞はhmGCBを生産することができる。
一般に、ここに解説する本発明はその表面にマンノース受容体を発現する細胞を標的とするタンパク質を製造するのに使用することができる。したがってここに記載する本発明は治療用タンパク質がマンノース受容体発現細胞を標的とすることが望ましい、いかなる疾患の治療に用いることもできる。例えばここに解説する本発明は、またその他のリソソーム蓄積酵素および、細胞、例えば細網内皮細胞由来の細胞が未消化の物質を蓄積するようなその他のリソソーム蓄積症に用いることもできる。細網内皮細胞にはマクロファージ、肝臓中のクッパー細胞、脾臓中の組織球が含まれる。このようなリソソーム蓄積症としては、これに限定するわけではないが、ファーバー病およびNeimann−Pick病があげられる。
GA−GCBを産生するHT−1080細胞を、2枚の6−ウェルプレートにおいて、キフネンシンまたはスワインソニンを濃度0(薬剤なし)、0.1、0.25、0.5、1および2μg/mL、に調節したProduction Medium中で培養した。培地を回収し、細胞を再び24時間毎に3日間培養した。3日目のサンプルを等電点電気泳動(IEF)分析に付した。キフネンシンとスワインソニンのGA−GCBの分子電荷に及ぼす影響をIEF分析により示す。この薬物はどちらも見かけの等電点(pI)において濃度依存の増加が観察された、キフネンシンでは、試験した最高濃度(2μg/mL)で、pIにおいてスワインソニンより大きなシフトが見られた。
10本のローラーボトル(表面積はそれぞれ1700cm2)中のGrowth Medium(10%子ウシ血清を入れたDMEM)にGA−GCB産生HT−1080細胞を接種した。2週間増殖した後、培地を吸引し、200mLの新鮮なProduction Medium(DMEM/F12、子ウシ血清0%)を3セットのローラーボトルに加えた。2セット(4本)のローラーボトルを1μg/mLのキフネンシンまたはスワインソニンのいずれかで処理した。3番目のグループ(2本)のローラーボトルには薬品の処理を行わなかった。約24時間の後、各ローラーボトルから培地を回収し、プールし、サンプルをGA−GCB酵素活性分析のために取り出した。この手順を7日間繰り返した。7日間の連日の回収を通じてすべてのローラーボトルで安定なGA−GCBの産生が観察された(表1)。しかし酵素の絶対値は薬品処理グループに応じて変化し、7日間の回収に渡り下記の平均GA−GCB産生レベルが観察された:38.3±3.5mg/L(コントロール、薬品処理なし)、24.5±4.0mg/L(スワインソニン、1μg/mL)、および21.3±2.8mg/l(キフネンシン、1μg/mL)。両薬品はしたがって安定な産生ではあるが、産生レベルの低下をもたらし、この低下はキフネンシンで最も大きかった(コントロールに比較し44%の減少)。
HT−1080細胞中で産生されたGA−GCBをインビトロ分析で用いてマウスマクロファージ細胞系中での取り込み効率を測定した。この実験の特定の目的はマウスのJ774E細胞中のGA−GCBの絶対的およびマンノース受容体特異的な摂取量を求めることであった。分析の1日前に50,000細胞/cm2のJ774E細胞を、Growth Mediumを入れた12ウェルプレートに蒔いた。分析用に、50nMビタミンD3(1,2−5、ジヒドロキシビタミンD3)を含む0.5mLのProduction Medium (DMEM/F12)(仔ウシ血清0%)を細胞に添加した。2μg/mLのマンナン(マンノース受容体の競合体)を含む、または含まないテストウェルに非精製GA−GCB(表1の採取物4)を最終濃度が10μg/mLとなるように加えた。3つの異なる形のGA−GCBを用いた:キフネンシン(1μg/mL)で処理した細胞由来のGA−GCB、スワインソニン(1μg/mLで処理した細胞由来のGA−GCB、そして未処理細胞由来のGA−GCB(1μg/mL)である。対照ウェルにはGA−GCBを加えなかった。ウェルを37℃で4時間培養し、緩衝食塩水で十分に洗浄し、掻き取ってGA−GCB酵素反応緩衝液に入れ、2回の凍結融解サイクルを経て遠心分離で清澄化した。上清の酵素活性と全タンパクを定量した。GA−GCBのマウスJ744E細胞中へのインターナリゼーションは、細胞溶解物の1mgあたりの単位数で表2に示す。これらの結果からキフネンシン処理細胞由来のGA−GCBの摂取量はバックグラウンドの14倍であり、マンナンにより73%阻害可能であり、スワインソニン処理細胞由来のGA−GCBの摂取量はバックグラウンドの7倍であり、マンナンにより67%阻害可能であることがわかった。さらに未処理細胞由来のGA−GCBの摂取量はバックグラウンドの約3倍であり、マンナンにより53%阻害可能であることがわかった。このように、キフネンシンまたはスワインソニンのどちらかによる、細胞間マンノシダーゼの阻害はマンノース受容体を経て効率よく細胞中に移送されうるGA−GCBが生じ、キフネンシンの取り込みはスワインソニンの約2倍であった。GA−GCBのマンノース受容体を通じた細胞標的化における向上は、したがってキフネンシンまたはスワインソニンの存在下でGA−GCBの生産を行うことにより最適化できる。
hmGCBは2μg/mlの濃度でのキフネンシンの存在下で培養したヒトの線維芽細胞の培地から精製した。hmGCB上に存在する4つのN−結合グリカンをペプチドN−グリコシダーゼFにより解放し、Sep−pak C18カートリッジを用いて精製した。5%酢酸画分中に溶出するオリゴ糖を水酸化ナトリウムとヨードメチルを用いてパーメチル化し、メタノール:水(80:20)中に溶解し、パーメチル化グリカン混合物の一部をマトリックス補助レーザー脱着イオン化飛行時間形質量分析法(MALDI−TOF−MS)により分析した。サンプルを2,5−ジヒドロキシ安息香酸をマトリックスとして用いたDelayed Extractionと結合したVoyager STR Biospectrometry Research Stationレーザー脱着質量分析計で分析した。擬似分子イオンのパターンがm/z1500−2500の範囲に見られ、Man5GlcNAc2からMan9GlcNAc2に渡る高マンノースグリカンが存在することが示された。
GCBの前駆体オリゴ糖の5糖コアに遠位の少なくとも1つのマンノース残基の除去を防止する条件の下で前駆体オリゴ糖を有するGCBの生産を行い、hmGCB調製物を製造することを含む、高マンノースグルコセレブロシダーゼ(hmGCB)を生成する方法。
グルコセレブロシダーゼ(GCB)を発現することのできる細胞を提供することと、
GCBの前記前駆体オリゴ糖の5糖コアから遠位の少なくとも1つのマンノース残基の除去が防がれるように、クラス1プロセシングマンノシダーゼ活性とクラス2プロセシングマンノシダーゼ活性を阻害する条件の下で前駆体オリゴ糖を有するGCBの生産を行い、それによってhmGCB調製物を製造することと、
を含む高マンノースグルコセレブロシダーゼ(hmGCB)を生成する方法。
外来性調節配列を含む核酸配列を、この調節配列が内在性GCBコード化領域の発現を調節するように導入した細胞を提供することと、
GCBの前記前駆体オリゴ糖の5糖コアから遠位の少なくとも1つのマンノース残基の除去を防止する条件下で前駆体オリゴ糖を有するGCBの生産を行い、それによってhmGCB調製物を製造することと、
を含む高マンノースグルコセレブロシダーゼ(hmGCB)を生成する方法。
採取したhmGCB生成物を提供することと、
hmGCB生成物を疎水性電荷誘導クロマトグラフィー(HCIC)または疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)に付し、それによって精製したhmGCBを得ること、
とを含む、サンプルからhmGCBを精製する方法。
採取したhmGCB生成物を提供することと、
該hmGCB生成物を疎水性電荷誘導クロマトグラフィー(HCIC)または疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)に付すことと、
該hmGCB生成物を陰イオン交換クロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィーの1つまたはそれ以上に付し、それによって精製されたhmGCBを得ることと、
を含むhmGCBの精製方法。
採取したhmGCB生成物を提供することと、
該hmGCB生成物を疎水性電荷誘導クロマトグラフィー(HCIC)または疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)に付すことと、
該HCICまたはHIC精製hmGCB生成物を陰イオン交換クロマトグラフィーに付すことと、
該陰イオン交換クロマトグラフィー精製hmGCB生成物を陽イオン交換クロマトグラフィーに付すことと、
該陽イオン交換クロマトグラフィー精製hmGCB生成物をサイズ排除クロマトグラフィーに付し、それによって精製されたhmGCBを得ることと、
を含むhmGCBの精製方法。
ヒトGCBを発現することのできる細胞を提供し、ここで、該GCBは、5糖コアを有する前駆体オリゴ糖を含み;
前記GCBの前駆体オリゴ糖の5糖コアに遠位の少なくとも1つのマンノース残基の除去が防止されるように、前記細胞にキフネンシンを接触させ;
前記細胞にhmGCBを産生させ;さらに
前記細胞またはその培地からhmGCBを回収して、hmGCB調製物を作成する。
外来性調節配列を含む核酸配列が、内在性GCBコード領域に機能可能に連結しおよびその発現を調節するように導入された細胞を提供し;
GCBの前駆体オリゴ糖の5糖コアに遠位の少なくとも1つのマンノース残基の除去が防止されるように、前記細胞にクラス1プロセシングマンノシダーゼ阻害剤を接触させ;さらに
前記細胞にhmGCBを産生させて、hmGCB調製物を作成する。
Claims (3)
- 高マンノースグルコセレブロシダーゼ(hmGCB)調製物であって、該hmGCB調製物中の少なくとも90%の糖鎖が、前駆体オリゴ糖の6個またはそれ以上のマンノース残基を有することを特徴とするhmGCB調製物。
- 前記hmGCB調製物中の少なくとも60%の糖鎖が、前駆体オリゴ糖の8個またはそれ以上のマンノース残基を有する、請求項1に記載のhmGCB調製物。
- 前記hmGCBが、8個または9個のマンノース残基を有する少なくとも1本の糖鎖を有する、請求項1または2に記載のhmGCB調製物。
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