JP6559850B1 - ヒトにおける被験物質の作用を予測するための人工知能モデル - Google Patents
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Abstract
Description
項1.
ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した非ヒト動物から前記非ヒト動物ごとに採取された複数の異なる器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群と、前記既存物質ごとのヒトにおける既知の作用とを訓練データとして使用し人工知能を訓練することを含む、被験物質を投与した非ヒト動物の複数の器官におけるバイオマーカーの挙動から前記被験物質のヒトにおける作用を予測するための人工知能モデルの訓練方法。
項2.
前記データが、前記既存物質のヒトにおける作用ごとに対応づけられる、項1に記載の人工知能モデルの訓練方法。
項3.
前記人工知能が、サポートベクターマシン(SVM)、リレバンスベクターマシン(RVM)、ナイーブベイズ、ロジスティック回帰、ランダムフォレスト、フィードフォワードニューラルネットワーク、ディープラーニング、K近傍法、AdaBoost、バギング、C4.5、カーネル近似、確率的勾配降下法(SGD)分類器、Lasso、リッジ回帰、Elastic Net、SGD回帰、カーネル回帰、Lowess回帰、マトリックス フラクトリゼーション、ノンネガティブ マトリックス フラクトリゼーション、カーネル マトリックス フラクトリゼーション、内挿法、カーネルスムーサー、協調フィルタリングに類する手法、又はVisible Machine Learningである、項1又は2に記載の人工知能モデルの訓練方法。
項4.
前記人工知能モデルから出力される値が、各作用との関連の強さに応じたスコアで表される、項1〜3のいずれか一項に記載の人工知能モデルの訓練方法。
項5.
前記スコアが少なくとも2つの分位で示される、項4に記載の人工知能モデルの訓練方法。
項6.
前記作用が前記既存物質の副作用、薬物動態、及び適応症よりなる群から選択される少なくとも一種である、項1〜5のいずれか一項に記載の人工知能モデルの訓練方法。
項7.
前記バイオマーカーがトランスクリプトームである、項1〜6のいずれか一項に記載の人工知能モデルの訓練方法。
項8.
ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した非ヒト動物から前記非ヒト動物ごとに採取された複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群と、前記既存物質ごとのヒトにおける既知の作用とを訓練データとして訓練された関数と、前記関数から出力される値を前記作用との関連の強さに応じてスコアリングする関数とを含む、人工知能モデル。
項9.
被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群を取得する工程と、
前記データ群を、項1〜7のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルにより、前記被験物質のヒトにおける1又は複数の作用を予測する工程と、
を含む、ヒトにおける被験物質の作用の予測方法。
項10.
前記被験物質が、既存物質であり、前記作用が前記既存物質の新規の適応症である、項11に記載の予測方法。
項11.
処理部を備えたヒトにおける被験物質の作用を予測するための予測装置であって、
前記処理部は、
被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群を取得し、
前記データ群を、項1〜7のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルにより、前記被験物質のヒトにおける作用を予測する、
前記予測装置。
項12.
ヒトにおける被験物質の作用を予測するためのコンピュータプログラムであって、
前記予測プログラムは、
被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群を取得するステップと、
前記データ群を、項1〜7のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルにより、前記被験物質のヒトにおける作用を予測するステップと、
を含む処理をコンピュータに実行させる、予測プログラム。
項13.
被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群を送信する送信装置と、
前記送信装置とネットワークを介して接続された、ヒトにおける前記被験物質の作用を予測するための予測装置と、
を備えたヒトにおける前記被験物質の作用を予測するための予測システムであって、
前記送信装置は、前記データ群を送信するための通信部を備え、
前記予測装置は、
処理部と、通信部を備え、
前記予測装置の通信部は、送信装置が送信した前記データ群を受信し、
前記処理部は、前記予測装置の通信部が受信した前記データ群を、項1〜7のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルから、前記被験物質のヒトにおける作用を予測する、
前記予測システム。
項14.
被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群を送信する送信装置を準備する工程と、
前記送信装置とネットワークを介して接続された、ヒトにおける前記被験物質の作用を予測するための予測装置を準備する工程と、
を含むヒトにおける前記被験物質の作用を予測するための予測システムの訓練方法であって、
前記送信装置は、前記データ群を送信するための通信部を備え、
前記予測装置は、
処理部と、通信部を備え、
前記予測装置の通信部は、送信装置が送信した前記データ群を受信し、
前記処理部は、前記予測装置の通信部が受信した前記データ群を、項1〜7のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルから、前記被験物質のヒトにおける作用を予測する、
前記予測システムの訓練方法。
項15.
ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した非ヒト動物から前記非ヒト動物ごとに採取された複数の異なる器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群の行列と、前記既存物質のヒトにおける既知の作用に関するデータ群の行列とを行列分解の関数を備える人工知能に入力することと、
前記人工知能により新たな行列を構築することと、
新たな作用を検索する興味領域の要素が基準値以上である場合にそれを示唆することと、
を含む、被験物質のヒトにおける未知の作用の予測を補助する方法。
項16.
処理部を備えた被験物質のヒトにおける未知の作用を予測することを補助する装置であって、
前記処理部は、ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した非ヒト動物から前記非ヒト動物ごとに採取された複数の異なる器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群の行列と、前記既存物質のヒトにおける既知の作用に関するデータ群の行列とを行列分解の関数を備える人工知能に入力し、
前記人工知能により新たな行列を構築し、
新たな作用を検索する興味領域の要素が基準値以上である場合にそれを示唆すること、
予測補助装置。
項17.
既存物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群の、前記既存物質のヒトにおける1又は複数の作用を予測するための人工知能モデルの訓練データとしての使用。
はじめに、図1を用いて本開示に含まれる予測方法の概要を説明すると共に、図2を用いて従来法と本開示に含まれる予測方法の相違点を説明する。
前記「体液」には、血清、血漿、尿、髄液、腹水、胸水、唾液、胃液、膵液、胆汁、乳汁、リンパ液、細胞間質液等が含まれる。
本開示において使用される人工知能は、本開示に係る課題を解決することができる限り制限されない。例えば、サポートベクターマシン(SVM)、リレバンスベクターマシン(RVM)、ナイーブベイズ、ロジスティック回帰、ランダムフォレスト、フィードフォワードニューラルネットワーク、ディープラーニング、K近傍法、AdaBoost、バギング、C4.5、カーネル近似、確率的勾配降下法(SGD)分類器、Lasso、リッジ回帰、Elastic Net、SGD回帰、カーネル回帰、Lowess回帰、マトリックス フラクトリゼーション、ノンネガティブ マトリックス フラクトリゼーション、カーネル マトリックス フラクトリゼーション、内挿法、カーネルスムーサー、協調フィルタリングに類する手法、Visible Machine Learning等を挙げることができる。
前記人工知能の訓練は、下記訓練装置10を使用して行うことができる。
装置10及び装置10の動作に係る説明において、上記1.で説明されている用語と共通する用語については、上記1.の説明をここに援用する。
訓練装置10(以下、装置10ともいう)は、少なくとも処理部101と記憶部を備える。記憶部は、主記憶部102及び/又は補助記憶部104から構成される。好ましくは、装置10は、請求項1から7に記載の訓練方法を実現するための装置であってもよい。
訓練装置10は、後述するコンピュータプロブラムをアプリケーションソフトとして処置部が実行することにより、訓練装置としての機能を実現する。
図8〜図11を用いて、バイオマーカーとしてRNAを使用し、人工知能を訓練するための訓練データの生成方法を説明する。
前記スコアリングは、各作用を少なくとも2段階に分位できればよく、好ましくは3段階、より好ましくは4段階に分位できればよい。
この場合、訓練データを生成する処理部は、訓練データ生成部として機能する。
図10のフローチャートを用いて、装置10の動作を説明する。
ユーザによる入力部111からの処理開始の入力を受け付けて、処理部100は、例えば補助記憶部104に記憶されている人工知能を主記憶部102に一時的に呼び出す。あるいは、処理部は、通信I/F105を介して、ネットワーク等から人工知能をダウンロードして、主記憶部102に一時的に記憶する。また、他の態様として、処理部100は、クラウド上に保存されている人工知能にアクセスしてもよい。
ユーザによる入力部111からの処理開始の入力を受け付けて、処理部100は、例えば補助記憶部104に記憶されている訓練済みの人工知能を主記憶部102に一時的に呼び出す。あるいは、処理部は、通信I/F105を介して、ネットワーク等から人工知能をダウンロードして、主記憶部102に一時的に記憶する。また、他の態様として、処理部100は、クラウド上に保存されている人工知能にアクセスしてもよい。
測定部30は、次世代シーケンサー等のトランスクリプトーム解析装置を例示することができる。送信装置40は、汎用コンピュータやサーバコンピュータであり得る。送信装置40のハードウェアの構成は、装置10と同様である。装置10は、送信装置40とネットワークを介して、有線又は無線で通信する。
本態様では、上記2.で訓練された人工知能モデルを使用して、被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群から、ヒトにおける被験物質の作用を予測する。
予測装置20(以下、装置20ともいう)は、少なくとも処理部201と記憶部を備える。記憶部は、主記憶部202及び/又は補助記憶部204から構成される。予測装置20の構成、及びハードウェアの構成は、訓練装置10と同様であるので、上記2−1.における図6及び図7を用いた訓練装置10の説明はここに援用される。装置20と装置10は、一体であってもよい。
予測装置20は、後述するコンピュータプロブラムをアプリケーションソフトとして処置部が実行することにより、第1の予測装置20としての機能を実現する。
図13のフローチャートを用いて、第1の予測を行うための装置14の動作を説明する。
予測装置20は、後述するコンピュータプロブラムをアプリケーションソフトとして処置部が実行することにより、既存物質の新規な作用を予測するための第2の予測装置20としての機能を実現する。予測装置20は、ドラッグリポジショニングを行う装置であるともいえる。また、予測装置20は、予測を補助するための装置としても機能する。
5−1.訓練データ生成プログラム
本開示のある態様は、訓練データ生成プログラムに関する。具体的には上記2−2.で述べたステップS1〜S4、ステップS11〜S14、ステップS1〜S4及びステップS31〜35、又はステップS11〜S14及びステップS31〜35を含む処理をコンピュータで実行させることにより、コンピュータを訓練装置10として機能させるコンピュータプログラムである。
2−2.予測プログラム
5.コンピュータプログラムを記憶した記憶媒体
I−1.薬物投与マウスの作成、および遺伝子発現解析
(1)医薬品投与
・アリピプラゾール投与
Sigma−Aldrich社より、アリピプラゾールを購入した。10mgのアリピプラゾールを、200mLの0.5w/v% メチルセルロース(Wako社)と混合し、投与に用いた。
・エンパグリフロジン投与
Sigma−Aldrich社より、クロザピンを購入した。
25mgのクロザピンを、1mLの酢酸に溶かした。120μLの溶かしたクロザピン酢酸溶液を、54mLの生理食塩水と混合し、1M NaOHでpHを6に調整後、投与に用いた。
Bristol−Myers社より、ブリプラチン注(10mg/20mL)を購入した。
11週齢のオスC57BL/6N Jclマウスに、ブリプラチン注を単回、腹腔内投与した(投与用量は20mg/kg。投与容量は40mL/kg)。投与から3日後に、器官又は組織を摘出した。
Sigma−Aldrich社より、Parathyroid Hormone Fragment 1−24 Human(テリパラチド)を購入した。0.2mgのテリパラチドを、200uLのUltrapure Water(Thermo Fisher Scientific)で溶解後、5uLを1.5mLチューブに分注し、−80度に保存した。−80度に保存した5μLのテリパラチドを常温に融解し、995uLの生理食塩水と混合し、投与に用いた。
アステラス製薬より、レパーサ皮下注(140mg/mL)を購入した。985.6μLの生理食塩水に、14.4μLのレパーサ皮下注を混合し、投与に用いた。
11週齢のオスC57BL/6N Jclマウスから器官又は組織を摘出した。
投与期間が完了したマウスを、無麻酔下にて頸椎脱臼にて安楽死させ、以下の手順で器官又は組織を摘出した。
喉頭部の皮膚を切開し、唾液腺を摘出した。唾液腺から、舌下腺、顎下腺を取り除き、残った耳下腺を1.5mLチューブに採取し、液体窒素で凍結した。
凍結保存された各器官又は組織から、以下の手順でRNAを抽出した。
i.器官又は組織の粉砕
膵臓、頭蓋骨、肝臓および皮膚は、乳棒と乳鉢を使い、液体窒素中で粉砕した。
粉砕したサンプルを、速やかにTRIzol中に移し、PT10−35 GT Polytron homogenizer(KINEMATICA社)にてホモジナイズした。脳は、TRIzol中に移し、Polytron homogenizerにてホモジナイズした。
粉砕に使用したTRIzol量と、抽出に使用したサンプル量を下記表1に示す。
粉砕に使用したTRIzol量と、抽出に使用したサンプル量を下記表2に示す。
TRIzol中でホモジナイズされたサンプルを室温で5分間、静置した。
1mLのTRIzolに対して、0.2mLのクロロホルムを加え、15秒間激しくボルテックスした。攪拌後、3分間、室温で静置後、4度、12,000gで15分間遠心した。遠心後、RNAを含む水層500uLを新しいチューブに回収し、等倍量(500uL)の70%エタノールを加え、攪拌した。RNeasy Mini Kit(Qiagen社)と手順書に従い、サンプルからRNAを抽出した。抽出したRNAは、Nanodrop(Thermo Fisher SCIENTIFIC社)にて濃度、純度及び収量の確認を行った。
上記RNA試料を使用して、RNASeqデータを以下の手順で取得した。Agilent 2100 Bioanalyzer<G2939A>(Agilent Technologies社)による濃度を測定し、品質を確認した。
b.RNAの断片化
c.cDNA合成
d.2本鎖cDNA合成
e.末端修復、リン酸化、Aテイル付加
f.インデックス付アダプターのライゲーション
g.13サイクルPCR
h.磁性ビーズによる精製
a.シーケンス試薬の添加
b.1塩基伸長反応
c.未反応塩基の除去
d.蛍光シグナルの取り込み
e.保護基と蛍光の除去
プログラムCASAVA ver.1.8.2(illumina社)を用いて、得られたリードからFASTQファイルを作成した。
(4)−2.出力されたデータの2次解析
Illumina HiSeq1500、HiSeq2000及びHiSeq2500にて得られたFASTQファイルをローカルサーバー上にアップロードした。その後マウスゲノムマップ情報mm10に各配列をマッピングするためにTopHat(https://ccb.jhu.edu/software/tophat/index.shtml) を用いて解析しBAMファイルを得る。得られたBAMファイルをhtseq−count(パラメータは−rがpos、および−sがno)(http://htseq.readthedocs.io/en/master/count.html) にて解析しそれぞれの転写物のアノテーション数をカウントした。
遺伝子の発現量の差を定量するため、DESeq2 (Love, M. I., Huber,W.&Anders,S.;Genome biology 15,550,doi:10.1186/s13059−014−0550−8(2014))にて解析を行った。DESeq2の入力はhtseq−countの出力を用い、発現差は各薬物投与マウス(n=1)/野生型マウス(n=2)で比較を行った。薬物投与マウスのhtseq−countの出力はn=2あるので、DESeq2の出力としてn=2の遺伝子発現変動量のlog2 (fold)値を得た。
全ての医薬品を投与した全器官における全遺伝子のRNASeqデータ(log2 (fold)値)をWGCNA(https://labs.genetics.ucla.edu/horvath/CoexpressionNetwork/Rpackages/WGCNA/)を用いて解析し、各遺伝子の発現差について、器官名と遺伝子名とに紐付けられた値の部分集合(モジュール)に分割した。分割した各モジュールについて、医薬品についての1−of−K表現とのピアソンの相関係数を算出した。各医薬品について相関係数の絶対値が一番高いモジュールを選択し、選択されたモジュールに含まれる器官―遺伝子の組み合わせを後の処理で使用した。
II−1.マウスRNASeqデータとヒト副作用データを用いた機械学習モデルの構築、および予測
(1)マウスサンプルの複製・訓練用データ、テスト用データへの分割
WGCNAで選択された器官―遺伝子についてのマウスの遺伝子発現変動(log2(fold))データを上述の全医薬品分用意した(各医薬品につきn=2)。各器官につきn=2のデータがあり、そのうちどちらのデータを採用するかの自由度があるので、24器官で構成されたデータは224通り=16777216通り構成され得る。そのうち200個強の組み合わせでデータをサンプリングし、(200個強のサンプル×6医薬品)×(WGCNAで選択された数万の器官―遺伝子の組み合わせ)の次元を持つデータを行列形式で取得した。行列の例は図11に示す。人工知能を訓練し、その汎化性能を定量するため、この行列を、ある一つの医薬品投与マウスのデータ(テスト用データ)とそれ以外の医薬品投与マウスのデータ(訓練用データ)の二つの行列に分割した。
(2)−1.Clinicaltrials.gov
clinicaltrials.gov (https://clinicaltrials.gov/) に登録されている治験データから、対象医薬品についての副作用の発生情報を収集した。さらに(副作用の発生数)/(その薬を投与された患者数)の式を用いて各副作用の発生率を計算し、その値に応じて表3のようにスコア化した。各副作用を発生率のスコアと対応づけて訓練データとして用いた。
FAERS(https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm) から2014Q2〜2018Q1までのadverse event報告データをダウンロードした。さらに、マウスに投与した各医薬品について(ある副作用が報告された件数)/(その医薬品全体での副作用報告件数)の式を用いて各副作用の発生率をそれぞれ計算し、その値に応じて表4のようにスコア化した。それぞれの副作用はこのスコアの数値とリンクさせて訓練に使用した。
(1)の訓練用データについて、平均が0、分散が1となるように標準化をかけた。標準化は、薬剤を投与したマウスと野生型マウスの各遺伝子の発現差を示す値がxである時の1つの器官−遺伝子の組み合わせおける投与医薬品のすべてにおける発現差の平均値をm、標準偏差をsとした時に(標準化された値)=(x−m)/sの式にしたがって行うことができる。標準化されたすべての値について主成分分析(PCA)で次元削減を行った。さらに同様の処理をテスト用データにも行った。
(4)SVMを用いた人工知能モデルの構築及び副作用の予測
人工知能モデルの構築及び予測には、R言語のLibSVM (https://www.csie.ntu.edu.tw/~cjlin/libsvm/) のラッパーである、「e1071」(https://www.rdocumentation.org/packages/e1071/versions/1.6-8)を使用した。
図15に各薬剤の実際の副作用のスコアと予測スコアの差を示す。各副作用について(予測スコア)から(実際のスコア)を差し引いた減算値を求めた。グラフは、予測を行った全副作用の件数に対する同じ減算値を示す副作用の件数の割合を示している。いずれの医薬品についても、(予測スコア)から(実際のスコア)との差が1スコア以下の副作用が95%以上を占めた。このことから本開示に係る人工知能モデルは、被験物質を投与した非ヒト動物の複数の器官におけるバイオマーカーの挙動から、前期比兼物質のヒトにおける作用を精度よく予測できることが示された。
(1)マウスサンプルの複製・訓練用データ、テスト用データへの分割
WGCNAで選択された器官―遺伝子についてのマウスの遺伝子発現変動(log2(fold))データを全医薬品分用意した(各医薬品につきn=2)。各器官につきn=2のデータがあり、そのうちどちらのデータを採用するかの自由度があるので、24器官で構成されたデータは224通り=16777216通り構成され得る。そのうち200個強の組み合わせでデータをサンプリングし、(200個強のサンプル×6医薬品)×(WGCNAで選択された数万の器官―遺伝子の組み合わせ)の次元を持つデータを行列形式で取得する。人工知能を訓練し、その汎化性能を定量するため、この行列を、ある一つの医薬品投与マウスのデータ(テスト用データ)とそれ以外の医薬品投与マウスのデータ(訓練用データ)の二つの行列に分割した。
Drugs@FDA(https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/)やDAILYMED(https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/)から医薬品の添付文書を取得し、文書内に記述されている薬物動態パラメータを収集した。
(1)の訓練用データについて、II−1.(3)で述べた方法にしたがって、平均が0、分散が1となるように標準化をかけ、PCAで次元削減を行った。さらに同様の処理をテスト用データにも行った。
(3)で作成した訓練用データ、(2)で作成したヒト薬物動態パラメータを用いてSVMを用いて学習させ、学習モデルを構築する。学習モデルに(3)のテスト用データを入力し、出力された薬物動態の値と実際の値との比較を行った。さらに、pkCSM (http://biosig.unimelb.edu.au/pkcsm/) 及びSwissADME (http://www.swissadme.ch/) との医薬品の化学構造を基にした薬物動態パラメータ推定法との比較も行った。
バイオアベイラビリティについての予測結果を図16に示す。縦軸はバイオアベイラビリティの値を0から1の範囲に換算して示す。黒バーは、実際に報告されているバイオアベイラビリティを示す。白バーは、本開示の予測結果を示す。網掛けバーは、pkCSMの予測結果を示す。斜線バーは、SwissADMEの予測結果を示す。本開示の予測結果は、実際に報告されている結果と同等の結果を示した。従来の予測方法であるpkCSMは、アリピプラゾールでは実際の報告されている結果と同程度であったが、EMPAでは、予測精度が低下していた。SwissADMEは、アリピプラゾール及びEMPAではとも予測精度は低かった。したがって、本開示の予測方法は、従来の方法と比較して高い予測精度を示し、また薬剤による予測精度のばらつきが少ないことが示された。また、pkCSM及びSwissADMEは共に薬剤の化学構造に基づいて薬物動態を予測する。このため、レパーサ、テリパラチド等のペプチドを骨格とする薬剤については薬物動態等を予測することができなかった。これに対して本開示に係る予測方法は、薬剤の骨格によらず予測することできることが、本実験により示された。
これらの結果から本開示に係る予測方法は、薬物動態を精度よく予測できると考えられた。
(3)で作成した訓練用データ、(2)で作成したヒト薬物動態パラメータを用いてVisible Machine Learningに学習させ、学習モデルを構築する。学習モデルに(3)のテスト用データを入力し、出力された予測されたバイオアベイラビリティと実際のバイオアベイラビリティとの比較を行った。
図18に示すように実際のバイオアベイラビリティの結果が0.87であったのに対して、予測されたバイオアベイラビリティの値は0.785となり良好な予測値を得ることができた。このことからSVMだけでなく他の人工知能を用いても予測が可能であることが示された。
(1)RNA−Seq データの前処理
WGCNAで選択された器官―遺伝子についてのマウスの遺伝子発現変動(log2(fold))データを全医薬品分用意し(各医薬品につきn=2)、サンプル間での平均値をとる。すなわち、(6医薬品)×(WGCNAで選択された数万の器官―遺伝子の組み合わせ)の次元を持つ行列ができる。この行列について、II−1.(3)で述べた方法にしたがって、平均が0、分散が1となるように標準化し、PCAで次元削減を行ったものを人工知能モデル(Matrix Factorization)を訓練するデータとした。
Drugs@FDA からマウスへ投与した各医薬品の添付文書を取得し、そのうちの適応症 (Indication)に記載されている疾患名を取得した。
(2)で取得した適応症のリストをもとに、(医薬品数)×(疾患数)の行列Rを作成する。このとき、その医薬品の添付文書の適応症に疾患名が記載されているばあいは対応する要素を1に、それ以外の要素は0にする。ここで、0の項目はその医薬品が対象の疾患に適応されるがどうか検討されていないものとみなす。この、行列Rの0の要素を推定することでドラッグリポジショニングシステムを構築した。ここで推定されたRの要素の値が大きいほど、対応する医薬品が対応する疾患に適応で着る可能性が示唆される。
行列R’の要素の値が対応するRの0要素の予測値となっている。
結果を図19に示す。図19Aにおいて「1」はすでに薬効が報告されていることを示す。「0」は、薬効が確認されていないか、確認されていてもないことが報告されているものを示す。図19Bは、本開示の予測方法による予測結果を示す。図19Aにおいて「1」を示す欄に対応する図19Bの欄は、値が0.7より高い値を示した。このことから、本開示の予測方法は、公知の薬効を精度よく予測できることが示された。
このことから、本開示に係る予測方法は、ドラックリポジショニングの候補の選別に有用であることが示された。
III−1.SVMを用いた各薬物動態パラメータの予測に重要な器官の選出
(1)マウスサンプルの複製・訓練用データ、テスト用データへの分割
WGCNAで選択された器官―遺伝子についてのマウスの遺伝子発現変動(log2(fold))データを全医薬品分用意する(各医薬品につきn=2)。各器官につきn=2のデータがあり、そのうちどちらのデータを採用するかの自由度があるので、24器官で構成されたデータは224通り= 16777216通り構成され得る。そのうち200個強の組み合わせでデータをサンプリングし、(200個強のサンプル×6医薬品)×(WGCNAで選択された数万の器官―遺伝子の組み合わせ)の次元を持つデータを行列形式で取得した。人工知能を訓練し、その汎化性能を定量するため、この行列を、ある一つの医薬品投与マウスのデータ(テスト用データ)とそれ以外の医薬品投与マウスのデータ(訓練用データ)の二つの行列に分割した。
Drugs@FDA (https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/)やDAILYMED (https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/)から医薬品の添付文書を取得し、文書内に記述されている薬物動態パラメータを収集した。
訓練用データとテスト用データについて、ある一つの器官についてのデータのみ抽出する。
(3)で抽出された訓練用データについて、平均0分散1となるように標準化をかけ、PCAで次元削減を行ったものをSVMへの入力データとする。さらに同様の処理をテスト用データにも行った。
(4)で作成した訓練用データ、(2)で作成したヒト薬物動態パラメータでSVMを訓練し、人工知能モデルを構築した。人工知能モデルに(4)のテスト用データを入力し、出力された予測スコアと実際の副作用のスコアとの誤差の定量を行った。
(3)〜(5)をすべての器官について繰り返し、一番誤差の少なかった器官を選択する。続いて、「すでに選択された器官+選ばれなかった器官のうちの一つの器官」について(3)〜(5)を繰り返し、一番誤差の少なかった器官を追加で選択する。以上の手順をどの器官を追加しても誤差が減少しなくなるまで繰り返した。
解析の結果、薬物動態を最もよく反映する器官は、回腸、精巣、脳であることが示された。このことから本開示の予測方法のために訓練された人工知能モデルを解析することにより、より予測にふさわしい器官を絞り込むことが可能であることが示された。
100 処理部
105 通信I/F
20 予測装置
200 処理部
205 通信I/F
Claims (15)
- ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した非ヒト動物から前記非ヒト動物ごとに採取された複数の異なる器官におけるトランスクリプトームの挙動を示すデータ群と、前記既存物質ごとのヒトにおける既知の作用を示すデータとを訓練データとして人工知能モデルに入力し、人工知能モデルを訓練することを含む、被験物質を投与した非ヒト動物の複数の異なる器官であって、訓練データの作成時に採取された器官と同じ複数の器官におけるトランスクリプトームの挙動から前記被験物質のヒトにおける1又は複数の作用を予測するための人工知能モデルの訓練方法。
- 前記トランスクリプトームの挙動を示すデータ群が、前記既存物質のヒトにおける作用ごとに対応づけられる、請求項1に記載の人工知能モデルの訓練方法。
- 前記人工知能モデルが、サポートベクターマシン(SVM)、リレバンスベクターマシン(RVM)、ナイーブベイズ、ロジスティック回帰、ランダムフォレスト、フィードフォワードニューラルネットワーク、ディープラーニング、K近傍法、AdaBoost、バギング、C4.5、カーネル近似、確率的勾配降下法(SGD)分類器、Lasso、リッジ回帰、Elastic Net、SGD回帰、カーネル回帰、Lowess回帰、マトリックス フラクトリゼーション、ノンネガティブ マトリックス フラクトリゼーション、カーネル マトリックス フラクトリゼーション、内挿法、カーネルスムーサー、又は協調フィルタリングである、請求項1又は2に記載の人工知能モデルの訓練方法。
- 前記人工知能モデルから出力される値が、各作用との関連の強さに応じたスコアで表される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の人工知能モデルの訓練方法。
- 前記スコアが少なくとも2つの分位で示される、請求項4に記載の人工知能モデルの訓練方法。
- 前記作用が前記既存物質の副作用、薬物動態、及び適応症よりなる群から選択される少なくとも一種である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の人工知能モデルの訓練方法。
- 被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるトランスクリプトームの挙動を示すデータ群を取得する工程と、
前記トランスクリプトームの挙動を示すデータ群を、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルにより、前記被験物質のヒトにおける1又は複数の作用を予測する工程と、
を含む、ヒトにおける被験物質の作用の予測方法。 - 前記被験物質が、既存物質であり、前記作用が前記既存物質の新規の適応症である、請求項7に記載の予測方法。
- 処理部を備えたヒトにおける被験物質の作用を予測するための予測装置であって、
前記処理部は、
被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるトランスクリプトームの挙動を示すデータ群を取得し、
前記トランスクリプトームの挙動を示すデータ群を、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルにより、前記被験物質のヒトにおける1又は複数の作用を予測する、
前記予測装置。 - ヒトにおける被験物質の作用を予測するためのコンピュータプログラムであって、
前記予測プログラムは、
被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるトランスクリプトームの挙動を示すデータ群を取得するステップと、
前記トランスクリプトームの挙動を示すデータ群を、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルにより、前記被験物質のヒトにおける1又は複数の作用を予測するステップと、
を含む処理をコンピュータに実行させる、予測プログラム。 - 被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるトランスクリプトームの挙動を示すデータ群を送信する送信装置と、
前記送信装置とネットワークを介して接続された、ヒトにおける前記被験物質の作用を予測するための予測装置と、
を備えた前記被験物質のヒトにおける1又は複数の作用を予測するための予測システムであって、
前記送信装置は、前記データ群を送信するための通信部を備え、
前記予測装置は、
処理部と、通信部を備え、
前記予測装置の通信部は、送信装置が送信した前記トランスクリプトームの挙動を示すデータ群を受信し、
前記処理部は、前記予測装置の通信部が受信した前記トランスクリプトームの挙動を示すデータ群を、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルから、前記被験物質のヒトにおける1又は複数の作用を予測する、
前記予測システム。 - 被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるトランスクリプトームの挙動を示すデータ群を送信する送信装置を準備する工程と、
前記送信装置とネットワークを介して接続された、ヒトにおける前記被験物質の作用を予測するための予測装置を準備する工程と、
を含むヒトにおける前記被験物質の作用を予測するための予測システムの構築方法であって、
前記送信装置は、前記データ群を送信するための通信部を備え、
前記予測装置は、
処理部と、通信部を備え、
前記予測装置の通信部は、送信装置が送信した前記トランスクリプトームの挙動を示すデータ群を受信し、
前記処理部は、前記予測装置の通信部が受信した前記トランスクリプトームの挙動を示すデータ群を、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルから、前記被験物質のヒトにおける1又は複数の作用を予測する、
前記予測システムの構築方法。 - ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した非ヒト動物から前記非ヒト動物ごとに採取された複数の異なる器官におけるトランスクリプトームの挙動を示すデータ群の行列と、前記既存物質のヒトにおける既知の作用に関するデータ群の行列とを行列分解の関数を備える人工知能モデルに入力することと、
前記人工知能モデルにより新たな行列を構築することと、
新たな作用を検索する興味領域の要素が基準値以上である場合にそれを示唆することと、
を含む、被験物質のヒトにおける未知の作用の予測を補助する方法。 - 処理部を備えた被験物質のヒトにおける未知の作用を予測することを補助する装置であって、
前記処理部は、ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した非ヒト動物から前記非ヒト動物ごとに採取された複数の異なる器官におけるトランスクリプトームの挙動を示すデータ群の行列と、前記既存物質のヒトにおける既知の作用に関するデータ群の行列とを行列分解の関数を備える人工知能モデルに入力し、
前記人工知能モデルにより新たな行列を構築し、
新たな作用を検索する興味領域の要素が基準値以上である場合にそれを示唆する、
予測補助装置。 - 既存物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるトランスクリプトームの挙動を示すデータ群と、前記既存物質ごとのヒトにおける既知の作用を示すデータとを、被験物質を投与した非ヒト動物の複数の異なる器官であって、訓練データの作成時に採取された器官と同じ複数の器官におけるトランスクリプトームの挙動から前記被験物質のヒトにおける1又は複数の作用を予測するための人工知能モデルに入力する訓練データとして使用する方法。
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