JP6454363B2 - 単一ドメイン抗原結合分子の精製方法 - Google Patents
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Description
本出願は、その内容の全体が本明細書中に参照により組み込まれている、2008年10月29日に出願の米国特許出願第61/109,481号の優先権を主張するものである。
本出願は、EFS−Webにより提出されており、その全体が本明細書中に参照により組み込まれている配列表を含有する。2009年10月28日に作成された前記のASCIIコピーは、名称がw223738w.txtであり、大きさが12,853バイトである。
mode)」とは、調製物中に含有される少なくとも1つのSDAB分子がクロマトグラフィー樹脂または支持体を通過する一方で、少なくとも1つの潜在的な夾雑物質または不純物がクロマトグラフィー樹脂または支持体と結合することを意図する、SDAB分子調製物の分離技法をいう。通過モードは、たとえばヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーにおいて使用し得る。
特定の実施形態では、本発明の方法によって精製したSDAB分子は、1つまたは複数のナノボディ分子からなる単鎖融合ポリペプチドである。たとえば、SDAB分子は、リンカー、たとえばペプチドリンカーを介して接続された1つまたは複数の標的抗原と結合する1つまたは複数のナノボディ分子を含む単鎖融合ポリペプチドとすることができる。
腫瘍壊死因子アルファは、当技術分野において関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎および多発性硬化症などの炎症性障害に関連していることで知られている。TNFaならびに受容体(CD120aおよびCD120b)はどちらも非常に詳細に研究されている。生物活性型のTNFaは三量体である。抗TNFa抗体を用いてTNFaの作用と拮抗するいくつかの戦略が開発されており、Remicade(登録商標)およびHumira(登録商標)などが現在市販されている。TNFaに対する抗体分子が知られている。TNFa結合単一ドメイン抗原結合分子(たとえばナノボディ)の数々の例は、そのすべての内容がその全体で本明細書中に参照により組み込まれている、WO2004/041862号、WO2004/041865号、WO2006/122786号に開示されている。単一ドメイン抗原結合分子のさらなる例は、そのすべての内容がその全体で本明細書中に参照により組み込まれている、US2006/286066号、US2008/0260757号、WO06/003388号、US05/0271663号、US06/0106203号に開示されている。他の実施形態では、TNFaおよび血清タンパク質、たとえばHSAに対する単一、二重、三重および他の多特異的な単一ドメイン抗体が、これらの参考文献中に開示されている。
SDAB分子は、組換えの、CDR移植した、ヒト化した、ラクダ化した、脱免疫化した、および/またはin vitroで作製した(たとえばファージディスプレイによって選択した)、1つまたは複数の単一ドメイン分子(たとえばナノボディ)からなり得る。抗体およびSDAB分子を作製する技法、ならびに組換えによってそれらを改変する技法は当技術分野で知られており、以下に詳述する。
本発明の方法を使用して精製するSDAB分子、たとえばナノボディ分子は、フレームワーク領域のうちの1つ中の少なくとも1つのアミノ酸位置が、天然に存在するドメイン、たとえばVHドメインのアミノ酸配列と異なるアミノ酸配列を有し得る。
タンパク質を精製するプロセスは多くの場合数々のステップを必要とし、それぞれのステップは収率のさらなる低下をもたらす。プロテインAに基づくクロマトグラフィーは、一般的に使用される多くの技法のうちの1つである。プロテインAに基づくクロマトグラフィーによるタンパク質精製は、固定化したプロテインAリガンドを含有するカラム(典型的には、プロテインAまたはその機能的誘導体からなる吸着剤を固定させた、メタクリレートコポリマーまたはアガロースビーズの改変支持体を充填したカラム)で行い得る。カラムは、典型的には、高い塩濃度の緩衝液で平衡化し、適合性のある非変性の高塩溶液中の、タンパク質の混合物(標的タンパク質+夾雑タンパク質)を含有する試料をカラムに充填する。混合物がカラムを通る際、標的タンパク質はカラム内の吸着剤と結合する一方で、結合しなかった夾雑物質は通過する。その後、低下した塩濃度を用いて結合したタンパク質をカラムから溶出させる。典型的には、標的タンパク質は、カラムを、徐々にまたは段階的に低下する勾配で適用する塩濃度で溶出させて、様々な結合タンパク質をその放出に貢献する特定の塩濃度で選択的に放出させ、より精製されたタンパク質を含有する画分が得られるまで個別の画分を回収することによって、回収し得る。通過液画分を個別に一定期間にわたって回収することによって、特定のタンパク質を含有する画分を単離することができる。標的タンパク質がカラムと結合する(一方で夾雑物質を通過させる)プロセスでは、プロテインAに対してより高い親和性を有する吸着剤を典型的に使用して、より広範囲のタンパク質と結合させ、これを、タンパク質の放出に貢献する特定の画分中で回収する。
一実施形態では、抗体調製物を含有する収集培地をプロテインAクロマトグラフィーによって精製し得る。ブドウ球菌プロテインA(SpA)は、N末端から順にE、D、A、BおよびCとして命名されている5個のほぼ相同なドメインからなる42kDaのタンパク質である(Sjodhal、Eur J Biochem、78:471〜490(1977)、Uhlenら、J.Biol.Chem.、259:1695〜1702(1984))。これらのドメインは約58個の残基を含有し、それぞれが約65%〜90%のアミノ酸配列の同一性を共有する。プロテインAと抗体との間の結合研究により、SpAの5個のドメインすべて(E、D、A、BおよびC)はそのFc領域を介してIgGと結合する一方で、ドメインDおよびEは顕著なFab結合を示すことが示されている(Ljungbergら、Mol.Immunol.、30(14):1279〜1285(1993)、Robenら、J.Immunol.、154:6437〜6445(1995)、Starovasnikら、Protein Sci、8:1423〜1431(1999)。Bドメインの機能的類似体およびエネルギーを最小限にした型であるZ−ドメイン(Nilssonら、Protein Eng、1:107〜113(1987))は、抗体可変ドメイン領域と無視できる結合を有することが示されている(Cedergrenら、Protein Eng、6(4):441〜448(1993)、Ljungbergら(1993)上記、Starovasnikら(1999)上記)。
様々なヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー樹脂は商業的に入手可能であり、この材料の任意の入手可能な形態を本発明の実施に使用することができる。ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーに適した条件の詳細な説明は、その内容の全体が本明細書中に参照により組み込まれているWO05/044856号に提供されている。
ヒドロキシアパタイト樹脂を抗体調製物と接触させる前に、pH、イオン強度、および温度、ならびに一部の例では様々な種類の物質の添加などのパラメータを調整することが必要であり得る。したがって、ヒドロキシアパタイトマトリックスを溶液(たとえば、pH、イオン強度などを調整するため、または洗剤を導入するための緩衝液)で洗浄することによってそれを平衡化して、抗体調製物を精製するために必要な特徴をもたらすことが、任意選択のステップである。
上述のように、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーを単独で使用して単量体のIgGを凝集体から分離できることが見い出されているが、本発明の精製方法は他のタンパク質精製技法と組み合わせて使用することができる。本発明の一実施形態では、ヒドロキシアパタイトステップの前に1つまたは複数のステップを行うことが、夾雑物質または不純物の充填投与量を低下させるために望ましい場合がある。本発明の別の実施形態では、ヒドロキシアパタイトステップの後に1つまたは複数の精製ステップを行うことが、さらなる夾雑物質または不純物を除去するために望ましい場合がある。
HMWAの除去に加えて、cHAクロマトグラフィーは、他の不純物を抗体調製物から除去することにおいて有用であることが示されている。本発明のcHAクロマトグラフィー方法によって除去し得る他の不純物には、それだけには限定されないが、DNA、宿主細胞タンパク質、外因性ウイルス、および以前の精製ステップからのプロテインA夾雑物質が含まれる。
本明細書中に開示される方法によって精製するSDAB分子を含有する製剤は、対象(たとえばヒト対象)に、単独でまたは第2の薬剤、たとえば第2の治療上もしくは薬理学的に活性な薬剤と組合せて、TNFα関連障害、たとえば炎症性または自己免疫性障害を治療または予防する(たとえばそれに関連する1つまたは複数の症状を低下または寛解させる)ために投与し得る。用語「処置する」とは、治療剤を、統計的に有意な度合までまたは当業者が検出可能な度合まで、障害に関連する状態、症状、もしくはパラメータを改善させる、または障害の進行を妨げるために有効な量、様式、および/またはモードで、投与することをいう。有効な量、様式、またはモードは対象に応じて変動する場合があり、対象に合わせ得る。
ATN−103のコード配列の説明
ATN−103は、TNFαおよびHSAを標的とする三価のナノボディ分子である。WO06/122786号に記載のように、ナノボディをラマ由来のファージライブラリから、TNFαまたはHSA上で選択することによって単離した。ナノボディを特異的活性について試験し、TNF1がヒトTNFαのナノボディ阻害剤として選択され、ALB1が半減期伸長のためのヒト抗HSAナノボディとして選択された。最も近いヒトフレームワーク(DP51/DP53)上にCDR移植することによってTNF1およびALB1をヒト化した。TNF1のヒト化中、2個のラクダ科残基が保持され(P84およびR103)、この型をTNF30と命名した。ALB1のヒト化中、7個のラクダ科残基が保持され(N16、N73、T76、P84、T93、I94およびS103)、この型をALB8と命名した。2つのTNF30ナノボディを、それぞれ9個のアミノ酸のグリシン−セリンリンカー(Gly4SerGly3Ser(配列番号9))によって中心ALB8ナノボディと連結させて、本明細書中で「ATN−103」と命名する三価分子が得られた。ATN−103のアミノ酸配列を図3に示し、−TNF30−(グリシン−セリンリンカー)−ALB8−(グリシン−セリンリンカー)−TNF30の立体配置を有する。図2では、相補性決定領域(CDR)に下線を引いた(配列番号2〜7)。予測される分子内ジスルフィド結合は、関与するシステイン残基の接続によって図示した。TNFとの結合ドメインを太字で示し、HSAとの結合ドメインを太字の斜体で示す。これらの結合ドメインを接続するアミノ酸リンカーは斜体である。シグナルペプチド(−19MGW・・・VHS−1)もポリペプチド鎖について示す。
ATN−103の精製プロセス
ATN−103の精製プロセスは2つのクロマトグラフィーステップおよび3つの膜濾過ステップからなる(図3を参照)。別段に指摘しない限りは、すべてのステップは室温で行う。
MabSelect(商標)プロテインAクロマトグラフィーステップの主な目的には、清澄にした無細胞馴化培地からの生成物の捕捉ならびにプロセス由来の不純物(たとえば、宿主細胞のDNAやタンパク質、培地の構成成分、および外因性の薬剤)からのATN−103の分離が含まれる。
Macro−Prep(商標)セラミックヒドロキシアパタイト(cHA)ステップの主な目的は、高分子量凝集体(HMWA)、浸出したプロテインA、ならびにDNAおよび宿主細胞タンパク質(HCP)などの宿主細胞由来の不純物を除去することである。
Planova20Nウイルス保持濾過(VRF)ステップは、潜在的な外因性のウイルス夾雑物質を表し得る粒子を除去することによって、生成物の安全性を保証する顕著なレベルのウイルス排除を提供する。
限外濾過/ダイアフィルトレーションステップ(10kDaの分子量カットオフ)を用いて、濃縮を行い、VRF生成物を製剤緩衝液中へと緩衝液交換する。
製剤化された原薬を単一使用の0.2μmフィルターに通して、すべての潜在的な外因性の微生物夾雑物質および粒子状物質を除去する。
プロテインA捕捉の比較
以下のプロテインAに基づくマトリックスを、ATN−103を捕捉するその能力について評価した:MabSelect(商標)(GE Healthcare)、MabSelect Xtra(商標)(GE Healthcare)、ProSep(登録商標)Va Ultra Plus(Millipore)、およびMabSelect SuRe(商標)(GE Healthcare)。MabSelect(商標)はZ−ドメインを含有するプロテインAリガンドを使用し、樹脂主鎖は架橋結合が原因でより疎水性である。MabSelect Xtra(商標)はMabSelectと同じリガンドを使用し、30%増加した密度を有し、より小さなビーズおよびより大きな孔径を有する。ProSep(登録商標)Va Ultra Plusはガラスに基づく主鎖およびネイティブプロテインAリガンドを有する。これはより高い流速での高い能力のために設計されている。MabSelect SuRe(商標)はFc含有分子と結合し(ATN−103はFc領域を有さない)、その新規リガンドは高い腐食安定性を可能にする。
ATN−103 MabSelect SuRe(商標)の評価
MabSelectステップの開発中、プロテインAとATN−103との結合の機構のより良好な理解を得るために、MabSelect Sure(商標)を結合実験で使用した。予想外に、ATN−103はMabSelect Sure(商標)と結合し、結合した生成物を除去するためにpH4.5を有する溶液を必要とした。MabSelect Sureは、抗体などのFc領域を含有する分子のみと結合するように設計されたプロテインA樹脂である。ATN−103はFc領域を含有しない。開発の後期に、MabSelect Sure(商標)は初濃度の10%のブレークスルーで8g/L樹脂までのATN−103と結合できることが決定された。
ATN−103の陽イオン交換(CEX)ステップの評価
ATN−103の精製プロセスにおいて捕捉カラムの能力を増加させる試みで、陽イオン交換(CEX)に基づく捕捉ステップを評価した。馴化培地(CM)の伝導率を12〜9mS/cm低下させ、pHを4.3以下まで滴定することによって、40g/L rの能力が観察された。これらのpHレベルでの低い数値の荷電/モルが原因で、ATN−103はCEX媒体と非常に弱く結合した。この弱い結合が原因で、ATN−103はCEX樹脂から低い伝導率の溶液中で溶出させることができる。溶出条件は、一般に、50mM以下のNaCl、pH6.5〜7.0であった。CEXカラムは、下流のcHA平衡化緩衝液を用いて溶出させることもできる。
4つの陽イオン交換剤、すなわち、Capto(商標)S(GE Heathcare)、Fractogel(登録商標)SO3−(M)(EMD Chemicals)、Toyopearl(登録商標)Gigacap S−650M(Tosoh Bioscience)およびPoros(登録商標)HS50(Applied Biosystems)を、ATN−103とのその結合能力について試験した。10uLの樹脂(標的75g/Lの樹脂)を用いた0.75mLのCM TS2をスクリーニングに使用した。カラムを、充填条件と同じpHの、50mMの酢酸ナトリウムを含有する緩衝液で洗浄した。タンパク質を、1MのNaClを含有する緩衝液(pH5.5)で溶出させた。結合した質量をA280での分光光度法によって測定した。続いて、カラムを1MのNaClおよび尿素を含有する緩衝液でストリッピングした。A280で測定した分光光度法により、ストリッピング後に顕著な質量は結合していなかったことが示された。約25g/L樹脂までの結合能力が、研究したすべての樹脂で観察された。Capto(商標)SおよびToyopearl(登録商標)Gigacap S−650Mは比較的より弱い結合を示し、Fractogel(登録商標)SO3−(M)およびPoros(登録商標)HS50はより密な結合を示した。この研究は、非常に低い伝導率条件を有するpHによる溶出が可能なことを示している。
CMをpH4.0まで滴定し、Rodi水(3部のCMを1部のRodiに加えた)で3:1に、0.75の全希釈液(8mS/cmの充填)まで希釈した。2mLのカラム(0.5cm×10cm)を用いて、Capto(商標)S、Toyopearl(登録商標)Gigacap S−650M、Poros(登録商標)HS50およびFractogel(登録商標)SO3−(M)の結合能力を、40g/Lを超える標的結合能力について最初に測定した。Capto(商標)S、Toyopearl(登録商標)Gigacap S−650MおよびFractogel(登録商標)SO3−(M)の結合能力を、4.0〜4.3のpH範囲内の様々な条件でさらに決定した。たとえば、Capto(商標)Sの結合能力は、それぞれpH4.3、9mS/cm、pH4.0、11mS/cm、pH4.0、9mS/cm、およびpH4.1、8mS/cmで測定した。Toyopearl(登録商標)Gigacap S−650Mの結合能力は、pH4.3、9mS/cmおよびpH4.1、8mS/cmで測定した。Fractogel(登録商標)SO3−(M)の結合能力は、それぞれpH4.3、12mS/cm、pH4.3、9mS/cm、pH4.0、12mS/cm、pH4.1、9mS/cm、およびpH4.0、9mS/cmで測定した。結果により、Fractogel(登録商標)SO3−(M)はCMを水で希釈せずに使用できることが示された。希釈なしで、Fractogel(登録商標)SO3−(M)はpH4.0〜4.3で良好な結合能力を示した(DBC範囲:25〜>40g/L r)。23%の希釈率で、Fractogel(登録商標)SO3−(M)はpH4.0〜4.3で優れた能力を示した(DBC範囲:40〜>50g/L r)。
勾配溶出を、CEXの結合能力の実験に記載と同様に行った。クエン酸緩衝液をpH溶出に使用した。Capto(商標)S、Toyopearl(登録商標)Gigacap S−650M、Fractogel(登録商標)SO3−(M)およびPoros(登録商標)HS50を試験した。サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)溶出により、高純度のATN−103ならびに低レベルのHMWおよびLMW種が示された。純度の度合は、プロテインAの溶出材料と少なくとも比較可能である。HTSスクリーニングを、勾配溶出から得られた情報を用いて設計することができる。
高濃度の限外濾過/ダイアフィルトレーションおよび製剤化
実施例6.1:高濃度の限外濾過/ダイアフィルトレーションおよび製剤化
限外濾過/ダイアフィルトレーションステップ(10kDaの分子量カットオフ)を用いて、濃縮を行い、VRF生成物を製剤緩衝液中へと緩衝液交換する。
限外濾過/ダイアフィルトレーションステップ(10kDaの分子量カットオフ)を用いて、濃縮を行い、VRF生成物を製剤緩衝液中へと緩衝液交換した。
限外濾過/ダイアフィルトレーションステップ(10kDaの分子量カットオフ)を用いて、濃縮を行い、VRF生成物を製剤緩衝液中へと緩衝液交換した。
本明細書中で言及したすべての参考文献は、それぞれの個々の出版物または特許もしくは特許出願が、その全体がすべての目的ために参照により組み込まれていると明確にかつ個別に示されている場合と同じ程度に、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書中に組み込まれている。
Claims (21)
- 単一ドメイン抗原結合(SDAB)分子を、該SDAB分子と1つまたは複数の夾雑物質とを含有する混合物から分離または精製する方法であって、
前記SDAB分子が陽イオン交換に基づく支持体に結合または吸着することを可能にする条件下で、前記混合物を前記陽イオン交換に基づく支持体と接触させることと、
前記陽イオン交換に基づく支持体から前記1つまたは複数の夾雑物質を除去することと、
前記SDAB分子を前記陽イオン交換に基づく支持体から選択的に溶出させることとを含み、
前記SDAB分子が相補的抗体可変ドメインも免疫グロブリンFc領域も有さず、
前記SDAB分子が配列番号1のアミノ酸配列の第1位ないし第363位を含み、
前記陽イオン交換に基づく支持体は、陽イオン交換カラムであり、
前記カラムに充填するために使用される馴化培地(CM)の伝導率が12〜9mS/cmであり、充填条件のpHが4.3未満となるように調整される、方法。 - 前記陽イオン交換に基づく支持体から前記1つまたは複数の夾雑物質を除去するステップが、前記SDAB分子と前記1つまたは複数の夾雑物質とが結合した前記陽イオン交換に基づく支持体を、該SDAB分子が該支持体に結合し続ける条件下で洗浄することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記陽イオン交換に基づく支持体が陽イオン交換(CEX)樹脂であり、該CEX樹脂は、少なくとも10g/L、20g/L、30g/L、40g/L、50g/L又は60g/Lの能力を示す、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記溶出緩衝液が、50mM又は50mM未満のNaClである、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記SDAB分子が哺乳動物宿主細胞中で産生された組換えタンパク質である、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 前記哺乳動物宿主細胞がCHO細胞である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記混合物中の夾雑物質が、高分子量タンパク質凝集体、宿主細胞タンパク質、DNA、または浸出したプロテインAのうちの1つまたは複数を含む、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 前記SDAB分子が少なくとも85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%の純度まで精製される、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、金属アフィニティークロマトグラフィー、ダイアフィルトレーション、限外濾過、ウイルス不活性化またはウイルス除去濾過のうちの1つまたは複数をさらに含む、請求項1〜8に記載の方法。
- 前記混合物をヒドロキシアパタイト樹脂と接触させて、該SDAB分子を該ヒドロキシアパタイト樹脂から選択的に溶出させることをさらに含む、請求項1〜9に記載の方法。
- 前記混合物を平衡化緩衝液で前処理することと、前処理した混合物をヒドロキシアパタイト樹脂に通過させることとを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記混合物をヒドロキシアパタイト樹脂と接触させること、および、溶出することを、pH6.4〜7.6で、1〜20mMのリン酸ナトリウムおよび0.2〜2.5Mの塩化ナトリウムを含む緩衝溶液中で行う、請求項10又は11に記載の方法。
- 前記平衡化緩衝液が、pH6.2〜8.0で、1〜20mMのリン酸ナトリウム、0.01〜2.0Mの塩化ナトリウム、0〜200mMのアルギニン、及び、0〜200mMのHEPESを含む、請求項11又は12に記載の方法。
- 前記精製されたSDAB分子は、高分子量タンパク質凝集体を10%未満含む、請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
- 単一ドメイン抗原結合(SDAB)分子を、該SDAB分子と1つまたは複数の夾雑物質とを含有する混合物から分離または精製する方法であって、
前記SDAB分子と1つまたは複数の夾雑物質とを含有する混合物を前記陽イオン交換に基づく支持体と接触させることと、
前記SDAB分子を前記陽イオン交換に基づく支持体に結合または吸着させることと、
前記陽イオン交換に基づく支持体を少なくとも1つの陽イオン交換洗浄緩衝液で洗浄することと、
前記陽イオン交換に基づく支持体から前記1つまたは複数の夾雑物質を除去することと、
前記SDAB分子を前記陽イオン交換に基づく支持体から選択的に溶出させることによって、溶出されたSDAB分子調製物を得ることと、
前記陽イオン交換に基づく支持体から溶出されたSDAB分子調製物をヒドロキシアパタイト樹脂と接触させることと、
前記SDAB分子をヒドロキシアパタイト樹脂から選択的に溶出させることとを含み、
前記SDAB分子が相補的抗体可変ドメインも免疫グロブリンFc領域も有さず、
前記SDAB分子が配列番号1のアミノ酸配列の第1位ないし第363位を含み、
前記陽イオン交換に基づく支持体は、陽イオン交換カラムであり、
前記カラムに充填するために使用される馴化培地(CM)の伝導率が12〜9mS/cmであり、充填条件のpHが4.3未満となるように調整される、方法。 - 組換え単一ドメイン抗原結合(SDAB)分子を提供する方法またはプロセスであって、
(a)組換えSDAB分子をコードしている核酸を含む哺乳動物宿主細胞を準備することと、該宿主細胞を前記組換えSDAB分子が発現される条件下で維持することと、前記組換えSDAB分子と1つまたは複数の夾雑物質との混合物を得ることとによって、組換えSDAB分子を産生するステップと、
(b)陽イオン交換に基づく支持体を用いて前記混合物から前記組換えSDAB分子を精製または分離することによって、前記ステップ(a)で得られる組換えSDAB分子を精製するステップであって、前記SDAB分子が前記陽イオン交換に基づく支持体に結合または吸着することを可能にする条件下で、前記混合物を前記陽イオン交換に基づく支持体と接触させること、前記陽イオン交換に基づく支持体に結合または吸着したSDAB分子から前記1つまたは複数の夾雑物質を除去すること、および、前記陽イオン交換に基づく支持体から前記SDAB分子を選択的に溶出して、該溶出されたSDAB分子の調製物を得ることを含むステップとを含み、
前記SDAB分子が相補的抗体可変ドメインも免疫グロブリンFc領域も有さず、
前記SDAB分子が配列番号1のアミノ酸配列の第1位ないし第363位を含み、
前記陽イオン交換に基づく支持体は、陽イオン交換カラムであり、
前記カラムに充填するために使用される馴化培地(CM)の伝導率が12〜9mS/cmであり、充填条件のpHが4.3未満となるように調整される、方法。 - ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、金属アフィニティークロマトグラフィー、ダイアフィルトレーション、限外濾過、ウイルス不活性化またはウイルス除去濾過のうちの1つまたは複数をさらに含む、請求項16に記載の方法。
- 組換えSDAB分子の製剤を医薬組成物として調製することをさらに含む、請求項16又は17に記載の方法。
- 前記溶出されたSDAB分子を事前に選択された標的体積まで濃縮するステップをさらに含む、請求項1〜18のいずれかに記載の方法。
- 前記濃縮するステップは、ヒスチジン緩衝液又はトリス緩衝液の存在下で限外濾過/ダイアフィルトレーションステップを行うことによって実行される、請求項19に記載の方法。
- 前記SDAB分子が少なくとも80g/L〜350g/Lまで濃縮される、請求項17〜20のいずれかに記載の方法。
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ES2622558T3 (es) | 2012-05-14 | 2017-07-06 | Novo Nordisk A/S | Soluciones proteínicas estabilizadas |
ES2639099T3 (es) | 2012-10-25 | 2017-10-25 | Affibody Ab | Polipéptido de unión a albúmina |
US9745340B2 (en) | 2012-10-25 | 2017-08-29 | Affibody Ab | Method for the separation of proteins containing an albumin-binding |
CN104903442A (zh) * | 2013-01-09 | 2015-09-09 | 夏尔人类遗传性治疗公司 | 含用于纯化芳基硫酸酯酶a的方法 |
WO2015103545A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Removal of impurities from protein a eluates |
US20190202908A1 (en) * | 2014-04-15 | 2019-07-04 | President And Fellows Of Harvard College | Bi-specific agents |
MX2016016318A (es) * | 2014-06-13 | 2017-06-12 | Lupin Atlantis Holdings Sa | Proceso para la purificacion de la proteina de fusion. |
NL2013007B1 (en) | 2014-06-16 | 2016-07-05 | Ablynx Nv | Methods of treating TTP with immunoglobulin single variable domains and uses thereof. |
JP6895421B2 (ja) | 2015-03-31 | 2021-06-30 | ブイエイチスクエアード リミテッド | ポリペプチド |
ES2897965T3 (es) * | 2015-08-21 | 2022-03-03 | Hoffmann La Roche | Procedimiento para la reducción de proteínas de célula huésped en cromatografía de afinidad |
CN107849122B (zh) * | 2015-08-21 | 2022-01-25 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用低电导率洗涤缓冲液进行亲和层析纯化 |
RU2627849C1 (ru) * | 2016-07-22 | 2017-08-14 | Игорь Анатольевич Мнушкин | Способ разделения газового потока на отдельные компоненты или фракции |
RU2626354C9 (ru) * | 2016-07-25 | 2017-10-04 | Игорь Анатольевич Мнушкин | Способ разделения газового потока на отдельные компоненты или фракции |
KR102359192B1 (ko) | 2016-07-25 | 2022-02-04 | 세파론, 인코포레이티드 | 친화성 크로마토그래피 세정 완충액 |
EP3519438A1 (en) | 2016-09-30 | 2019-08-07 | VHsquared Limited | Compositions |
CN107674122A (zh) * | 2016-12-28 | 2018-02-09 | 天津天锐生物科技有限公司 | 一种识别人血清白蛋白的单域抗体 |
DK3668985T3 (da) | 2017-08-17 | 2021-09-20 | Just Evotec Biologics Inc | Fremgangsmåde til rensning af glycosyleret protein fra værtscellegalectiner og andre urenheder |
WO2019074498A1 (en) * | 2017-10-11 | 2019-04-18 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INCREASING THE HALF-LIFE OF A PROTEIN IN A SERUM |
CN111670202A (zh) | 2018-02-06 | 2020-09-15 | 埃博灵克斯股份有限公司 | 以免疫球蛋白单可变结构域治疗ttp初次发作的方法 |
US11155575B2 (en) | 2018-03-21 | 2021-10-26 | Waters Technologies Corporation | Non-antibody high-affinity-based sample preparation, sorbent, devices and methods |
EP3636657A1 (en) | 2018-10-08 | 2020-04-15 | Ablynx N.V. | Chromatography-free antibody purification method |
CN109633053B (zh) * | 2018-12-19 | 2021-04-30 | 杭州奕安济世生物药业有限公司 | 细胞培养物蛋白质表达量和蛋白质聚集体量的检测方法 |
CN112830967B (zh) * | 2019-01-10 | 2022-06-24 | 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 | 抗hsa单域抗体及其融合蛋白的亲和层析纯化方法 |
WO2020254826A1 (en) | 2019-06-21 | 2020-12-24 | Vhsquared Limited | Polypeptides |
CA3144567A1 (en) | 2019-06-21 | 2020-12-24 | Scott Crowe | Polypeptides |
CN111349159A (zh) * | 2020-03-17 | 2020-06-30 | 暨南大学 | 一种抗人血清白蛋白的纳米抗体及其应用 |
BR112022018364A2 (pt) | 2020-03-30 | 2022-11-08 | Ablynx Nv | Método para produção e purificação de domínios variáveis únicos de imunoglobulina multivalente |
WO2023070317A1 (zh) * | 2021-10-26 | 2023-05-04 | 江苏省农业科学院 | 基于dc细胞的双功能纳米抗体及其构建方法和应用 |
CN114539351B (zh) * | 2022-01-26 | 2023-03-03 | 上海健士拜生物科技有限公司 | 纳米抗体的纯化方法 |
CN115850493B (zh) * | 2022-11-08 | 2024-03-12 | 江苏耀海生物制药有限公司 | 一种二价纳米抗体Cablivi的分离纯化方法 |
Family Cites Families (149)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CU22545A1 (es) * | 1994-11-18 | 1999-03-31 | Centro Inmunologia Molecular | Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico |
US4714681A (en) | 1981-07-01 | 1987-12-22 | The Board Of Reagents, The University Of Texas System Cancer Center | Quadroma cells and trioma cells and methods for the production of same |
US4474893A (en) | 1981-07-01 | 1984-10-02 | The University of Texas System Cancer Center | Recombinant monoclonal antibodies |
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
JPS6147500A (ja) | 1984-08-15 | 1986-03-07 | Res Dev Corp Of Japan | キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法 |
EP0173494A3 (en) | 1984-08-27 | 1987-11-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chimeric receptors by dna splicing and expression |
GB8422238D0 (en) | 1984-09-03 | 1984-10-10 | Neuberger M S | Chimeric proteins |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US5770198A (en) * | 1988-05-18 | 1998-06-23 | The Research Foundation Of The State Of New York | Platelet-specific chimeric 7E3 immunoglobulin |
US4925648A (en) | 1988-07-29 | 1990-05-15 | Immunomedics, Inc. | Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions |
US5601819A (en) | 1988-08-11 | 1997-02-11 | The General Hospital Corporation | Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
CA1340288C (en) | 1988-09-02 | 1998-12-29 | Robert Charles Ladner | Generation and selection of novel binding proteins |
KR0184860B1 (ko) | 1988-11-11 | 1999-04-01 | 메디칼 리써어치 카운실 | 단일영역 리간드와 이를 포함하는 수용체 및 이들의 제조방법과 이용(법) |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
GB8905400D0 (en) | 1989-03-09 | 1989-04-19 | Jonker Margreet | Medicaments |
EP0479909B1 (en) | 1989-06-29 | 1996-10-30 | Medarex, Inc. | Bispecific reagents for aids therapy |
SE509359C2 (sv) | 1989-08-01 | 1999-01-18 | Cemu Bioteknik Ab | Användning av stabiliserade protein- eller peptidkonjugat för framställning av ett läkemedel |
EP0486526B2 (en) | 1989-08-07 | 2001-03-07 | Peptech Limited | Tumour necrosis factor binding ligands |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
AU665190B2 (en) | 1990-07-10 | 1995-12-21 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
GB9016299D0 (en) | 1990-07-25 | 1990-09-12 | Brien Caroline J O | Binding substances |
US5612034A (en) | 1990-10-03 | 1997-03-18 | Redcell, Inc. | Super-globuling for in vivo extended lifetimes |
US5843440A (en) * | 1990-10-03 | 1998-12-01 | Redcell Canada, Inc. | Cellular and serum protein anchors for modulating pharmacokinetics |
GB9021679D0 (en) | 1990-10-05 | 1990-11-21 | Gorman Scott David | Antibody preparation |
DE69130709T3 (de) | 1990-10-05 | 2005-12-22 | Celldex Therapeutics, Inc. | Gezielte immunostimulierung mit bispezifischen stoffen |
AU8727291A (en) | 1990-10-29 | 1992-06-11 | Cetus Oncology Corporation | Bispecific antibodies, method of production, and uses thereof |
DE69129154T2 (de) | 1990-12-03 | 1998-08-20 | Genentech, Inc., South San Francisco, Calif. | Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften |
EP0575485A1 (en) | 1991-03-01 | 1993-12-29 | Dyax Corp. | Process for the development of binding mini-proteins |
WO1992016142A1 (en) | 1991-03-21 | 1992-10-01 | Vital Signals, Inc. | Low noise optical probe |
ATE269401T1 (de) | 1991-04-10 | 2004-07-15 | Scripps Research Inst | Bibliotheken heterodimerer rezeptoren mittels phagemiden |
DK0511011T3 (da) | 1991-04-26 | 1997-03-10 | Surface Active Ltd | Nye antistoffer og fremgangsmåde til anvendelse heraf |
ES2206447T3 (es) | 1991-06-14 | 2004-05-16 | Genentech, Inc. | Anticuerpo humanizado para heregulina. |
DE4122599C2 (de) | 1991-07-08 | 1993-11-11 | Deutsches Krebsforsch | Phagemid zum Screenen von Antikörpern |
US5728536A (en) | 1993-07-29 | 1998-03-17 | St. Jude Children's Research Hospital | Jak kinases and regulation of Cytokine signal transduction |
ATE239506T1 (de) | 1992-03-05 | 2003-05-15 | Univ Texas | Verwendung von immunokonjugate zur diagnose und/oder therapie der vaskularisierten tumoren |
PT656946E (pt) | 1992-08-21 | 2001-12-28 | Univ Bruxelles | Imunoglobulinas desprovidas de cadeias leves |
EP0584421A1 (en) | 1992-08-21 | 1994-03-02 | Cécile Casterman | Immunoglobulins devoid of light chains |
PT589840E (pt) | 1992-09-24 | 2004-08-31 | Tanox Biosystems Inc | Anticorpos monoclonais reformulados contra um isotipo de imunoglobulina |
GB9403857D0 (en) | 1994-03-01 | 1994-04-20 | Scotia Holdings Plc | Fatty acid derivatives |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
EP0739981A1 (en) | 1995-04-25 | 1996-10-30 | Vrije Universiteit Brussel | Variable fragments of immunoglobulins - use for therapeutic or veterinary purposes |
EP1709970A1 (en) | 1995-04-27 | 2006-10-11 | Abgenix, Inc. | Human antibodies against EGFR, derived from immunized xenomice |
WO1996034096A1 (en) | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
ZA966075B (en) | 1995-07-27 | 1998-01-19 | Genentech Inc | Protein formulation. |
IL122910A (en) | 1995-07-27 | 2002-05-23 | Genentech Inc | Stable isotonic protein formulation that has undergone lyophilization |
US5697151A (en) | 1995-08-07 | 1997-12-16 | General Electric Company | Method for repairing partitions of a turbine diaphragm |
DK0859841T3 (da) | 1995-08-18 | 2002-09-09 | Morphosys Ag | Protein/(poly)peptidbiblioteker |
US7368111B2 (en) | 1995-10-06 | 2008-05-06 | Cambridge Antibody Technology Limited | Human antibodies specific for TGFβ2 |
US6090382A (en) * | 1996-02-09 | 2000-07-18 | Basf Aktiengesellschaft | Human antibodies that bind human TNFα |
NZ512006A (en) | 1996-02-09 | 2005-05-27 | Abbott Biotech Ltd | Medical treatment with human TNF-alpha antibodies |
US6417337B1 (en) * | 1996-10-31 | 2002-07-09 | The Dow Chemical Company | High affinity humanized anti-CEA monoclonal antibodies |
EP2305027B1 (en) | 1996-12-03 | 2014-07-02 | Amgen Fremont Inc. | Transgenic mammals having human Ig loci including plural VH and Vkappa regions and antibodies produced therefrom |
DE69833755T2 (de) | 1997-05-21 | 2006-12-28 | Biovation Ltd. | Verfahren zur herstellung von nicht-immunogenen proteinen |
US5994511A (en) * | 1997-07-02 | 1999-11-30 | Genentech, Inc. | Anti-IgE antibodies and methods of improving polypeptides |
WO1999009055A2 (en) | 1997-08-18 | 1999-02-25 | Innogenetics N.V. | Interferon-gamma-binding molecules for treating septic shock, cachexia, immune diseases and skin disorders |
WO1999023221A2 (en) | 1997-10-27 | 1999-05-14 | Unilever Plc | Multivalent antigen-binding proteins |
EP0954978B1 (en) | 1998-03-12 | 2011-11-30 | VHsquared Limited | New products comprising inactivated yeasts or moulds provided with active antibodies |
CZ121599A3 (cs) | 1998-04-09 | 1999-10-13 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Jednořetězcová molekula vázající několik antigenů, způsob její přípravy a léčivo obsahující tuto molekulu |
AU760048B2 (en) | 1998-05-06 | 2003-05-08 | Genentech Inc. | Protein purification by ion exchange chromatography |
EP1085906B1 (en) | 1998-06-10 | 2008-08-13 | Ophidian Pharmaceuticals, Inc. | Anti il6 antibodies in the prevention and treatment of inflammatory bowel disease |
EP1002861A1 (en) | 1998-10-26 | 2000-05-24 | Unilever Plc | Antigen-binding proteins comprising a linker which confers restricted conformational flexibility |
IL127127A0 (en) | 1998-11-18 | 1999-09-22 | Peptor Ltd | Small functional units of antibody heavy chain variable regions |
EP1051432B1 (en) | 1998-12-08 | 2007-01-24 | Biovation Limited | Method for reducing immunogenicity of proteins |
US6897044B1 (en) | 1999-01-28 | 2005-05-24 | Biogen Idec, Inc. | Production of tetravalent antibodies |
US6419934B1 (en) * | 1999-02-24 | 2002-07-16 | Edward L. Tobinick | TNF modulators for treating neurological disorders associated with viral infection |
KR20130105766A (ko) | 1999-03-25 | 2013-09-25 | 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 | 사람 il-12에 결합하는 사람 항체 및 이의 제조방법 |
ATE400296T1 (de) | 1999-12-02 | 2008-07-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Zusammensetzungen und methoden zur stabilisierung von biologischen molekülen nach lyophilisierung |
EP1118669A3 (en) | 1999-12-17 | 2001-08-29 | Unilever Plc | Production of camelid antibodies in plants |
EP1240337B1 (en) | 1999-12-24 | 2006-08-23 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for prolonging elimination half-times of bioactive compounds |
PL356836A1 (en) | 2000-02-10 | 2004-07-12 | Abbott Laboratories | Antibodies that bind human interleukin-18 and methods of making and using |
US7097840B2 (en) * | 2000-03-16 | 2006-08-29 | Genentech, Inc. | Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates |
US7943129B2 (en) | 2000-05-26 | 2011-05-17 | National Research Council Of Canada | Single-domain brain-targeting antibody fragments derived from llama antibodies |
SE0002898L (sv) | 2000-08-14 | 2002-02-15 | Telia Ab | Kommunikationstjänst |
CA2422881A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Uab Research Foundation | Human anti-epidermal growth factor receptor single-chain antibodies |
EP1332368A2 (en) * | 2000-11-03 | 2003-08-06 | Board of Regents, The University of Texas System | Methods for detecting the efficacy of anticancer treatments |
US20040053340A1 (en) | 2000-12-13 | 2004-03-18 | De Haard Johannes Joseph | Protein arrays |
GB0031448D0 (en) | 2000-12-22 | 2001-02-07 | Leuven K U Res & Dev | Inhibition of the vWF-collagen interaction by anti-human vWF monoclonal antibody (82D6A3) results in abolition of in vivo arterial platelet thrombus formation |
US7319139B2 (en) | 2001-01-29 | 2008-01-15 | Biogen Idec, Inc. | TAG-72 specific CH2 domain deleted antibodies |
JP2004520428A (ja) | 2001-03-07 | 2004-07-08 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | ジアゾニウム塩に基づく化粧品結合剤を含む局所用組成物 |
EP1384075B1 (en) | 2001-03-28 | 2009-12-16 | Heska Corporation | Methods of detecting early renal disease in animals |
US20050271663A1 (en) | 2001-06-28 | 2005-12-08 | Domantis Limited | Compositions and methods for treating inflammatory disorders |
JP4303105B2 (ja) * | 2001-06-28 | 2009-07-29 | ドマンティス リミテッド | 二重特異性リガンドとその利用 |
US20060073141A1 (en) | 2001-06-28 | 2006-04-06 | Domantis Limited | Compositions and methods for treating inflammatory disorders |
US20030020733A1 (en) | 2001-07-24 | 2003-01-30 | Yin Memphis Zhihong | Computer display having selective area magnification |
CA2763913C (en) | 2001-08-10 | 2014-10-28 | Aberdeen University | Antigen binding domains |
AU2002324827B2 (en) | 2001-08-29 | 2007-11-29 | Global Life Sciences Solutions Usa Llc | Labeled nucleoside polyphosphates |
US7084257B2 (en) * | 2001-10-05 | 2006-08-01 | Amgen Inc. | Fully human antibody Fab fragments with human interferon-gamma neutralizing activity |
JP2005289809A (ja) | 2001-10-24 | 2005-10-20 | Vlaams Interuniversitair Inst Voor Biotechnologie Vzw (Vib Vzw) | 突然変異重鎖抗体 |
CA2492671C (en) | 2002-03-22 | 2012-04-17 | Aprogen, Inc. | Humanized antibody and process for preparing same |
SE0200943D0 (sv) * | 2002-03-25 | 2002-03-25 | Amersham Biosciences Ab | Mutant protein |
US20060182740A1 (en) * | 2002-06-21 | 2006-08-17 | Biogen Idec, Inc. | Buffered formulations for concentrating antibodies and methods of use thereof |
ES2263984T3 (es) | 2002-06-28 | 2006-12-16 | Domantis Limited | Ligandos doble-especificos con una vida media serica aumentada. |
US7300655B2 (en) * | 2002-08-01 | 2007-11-27 | Immunomedics, Inc. | Alpha-fetoprotein Immu31 antibodies and fusion proteins and methods of use thereof |
US20100003253A1 (en) * | 2002-11-08 | 2010-01-07 | Ablynx N.V. | Single domain antibodies directed against epidermal growth factor receptor and uses therefor |
DK2316852T3 (da) * | 2002-11-08 | 2014-06-16 | Ablynx Nv | Stabiliserede enkeltdomæne-antistoffer |
EP3299393A1 (en) * | 2002-11-08 | 2018-03-28 | Ablynx N.V. | Single domain antibodies directed against tumour necrosis factor-alpha and uses therefor |
US20060034845A1 (en) * | 2002-11-08 | 2006-02-16 | Karen Silence | Single domain antibodies directed against tumor necrosis factor alpha and uses therefor |
EP1558650A2 (en) * | 2002-11-08 | 2005-08-03 | Ablynx N.V. | Camelidae antibodies against immunoglobulin e and use thereof for the treatment of allergic disorders |
US20060034833A1 (en) * | 2002-11-08 | 2006-02-16 | Els Beirnaert | Single domain antibodies directed against interferron-gamma and uses therefor |
US8003117B2 (en) | 2002-11-20 | 2011-08-23 | Nof Corporation | Polyalkylene glycol derivative and modified bio-related substance |
JP4490290B2 (ja) | 2002-12-31 | 2010-06-23 | ネクター セラピューティクス アラバマ,コーポレイション | 加水分解安定性マレイミド末端ポリマー |
US7329721B2 (en) | 2002-12-31 | 2008-02-12 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Maleamic acid polymer derivatives and their bioconjugates |
DK2335725T3 (en) | 2003-04-04 | 2017-01-23 | Genentech Inc | Highly concentrated antibody and protein formulations |
CN1845938B (zh) | 2003-06-30 | 2010-05-26 | 杜门蒂斯有限公司 | 多肽 |
US7026432B2 (en) | 2003-08-12 | 2006-04-11 | General Electric Company | Electrically conductive compositions and method of manufacture thereof |
US7605120B2 (en) | 2003-10-22 | 2009-10-20 | Amgen Inc. | Antagonists of the brandykinin B1 receptor |
BRPI0415887B1 (pt) * | 2003-10-27 | 2021-01-26 | Wyeth | métodos para a remoção de agregados de elevado peso molecular utilizando cromatografia de hidroxiapatita |
DE60334645D1 (de) * | 2003-11-07 | 2010-12-02 | Ablynx Nv | Camelidae schwere ketten antikörper vhhs gegen epidermalen wachstumfaktor rezeptor (egfr) und ihre verwendung |
US7785903B2 (en) * | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
US8921528B2 (en) | 2004-06-01 | 2014-12-30 | Domantis Limited | Bispecific fusion antibodies with enhanced serum half-life |
KR101699142B1 (ko) * | 2004-06-18 | 2017-01-23 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 신규 항원-결합 폴리펩티드 및 이의 용도 |
AU2005293752A1 (en) | 2004-10-13 | 2006-04-20 | Ablynx N.V. | Single domain camelide anti-amyloid beta antibodies and polypeptides comprising the same for the treatment and diagnosis of degenarative neural diseases such as Alzheimer's disease |
WO2006059108A2 (en) | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Domantis Limited | ANTI-IL-IRl SINGLE DOMAIN ANTIBODIES AND THERAPEUTIC USES |
TW200642694A (en) | 2005-03-08 | 2006-12-16 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Anti-M-CSF antibody compositions |
KR101660575B1 (ko) | 2005-03-11 | 2016-09-27 | 와이어쓰 엘엘씨 | 약한 분배성 크로마토그래피법 |
JP2008535913A (ja) * | 2005-04-11 | 2008-09-04 | メダレックス インコーポレーティッド | タンパク質精製方法 |
MX363423B (es) | 2005-05-18 | 2019-03-22 | Ablynx Nv | Nanobodiestm (nanocuerpos) mejorados contra el factor alfa de necrosis del tumor. |
DE102005023617A1 (de) | 2005-05-21 | 2006-11-23 | Aspre Ag | Verfahren zum Mischen von Farben in einem Display |
MX2007015051A (es) | 2005-06-17 | 2008-01-18 | Wyeth Corp | Metodos para purificar proteinas que contienen la region fc. |
EP2377554A1 (en) | 2005-07-22 | 2011-10-19 | Amgen, Inc | Concentrated protein lyophilates, methods and uses |
CN102989018A (zh) * | 2005-08-03 | 2013-03-27 | Rq生物科技有限公司 | 用于诊断IgA和IgM介导的肾脏疾病的方法和组合物 |
AU2007215012A1 (en) | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Imclone Llc | Antibody formulation |
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AU2007224631A1 (en) | 2006-03-13 | 2007-09-20 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against IL-6 and polypeptides comprising the same for the treatment of diseases and disorders associated with IL-6-mediated signalling |
US8263750B2 (en) * | 2006-03-16 | 2012-09-11 | Amgen Inc. | Method for purifying a protein using protein-A affinity chromatography using an intermediate wash step |
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WO2008075356A2 (en) | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Shay Bushinsky | Interactive broadcast system and method |
WO2008074868A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Ablynx N.V. | Oral delivery of polypeptides |
EP2097451A2 (en) | 2006-12-22 | 2009-09-09 | Ablynx N.V. | Anti-chemokine (ccl2, ccl3, ccl5, cxcl11, cxcl12) single-domain antibodies |
US7691980B2 (en) | 2007-01-09 | 2010-04-06 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Enhanced capacity and purification of antibodies by mixed mode chromatography in the presence of aqueous-soluble nonionic organic polymers |
MX2009010179A (es) | 2007-03-22 | 2010-03-15 | Imclone Llc | Formulaciones estables de anticuerpo. |
WO2009068628A1 (en) | 2007-11-27 | 2009-06-04 | Ablynx N.V. | Constructs comprising single variable domains and an fc portion derived from lge. |
JP5373823B2 (ja) * | 2008-01-29 | 2013-12-18 | アブリンクス エン.ヴェー. | タンパク質及びポリペプチドを安定化する方法 |
ES2875426T3 (es) | 2008-04-29 | 2021-11-10 | Ascendis Pharma Endocrinology Div A/S | Compuestos de hormona de crecimiento humana recombinante pegilada |
KR20110079693A (ko) | 2008-10-29 | 2011-07-07 | 와이어쓰 엘엘씨 | 단일 도메인 항원 결합 분자의 정제 방법 |
AU2009333791B2 (en) | 2008-10-29 | 2013-04-04 | Ablynx N.V. | Formulations of single domain antigen binding molecules |
US20110287036A1 (en) | 2008-11-17 | 2011-11-24 | Riken | Novel cancer targeting therapy using complex of subtance capable of binding specifically to constituent factor of cancer stroma and anti-tumor compound |
WO2010060212A1 (en) | 2008-11-26 | 2010-06-03 | National Research Council Of Canada | Single-domain antibody targeted formulations with superparamagnetic nanoparticles |
HUE051430T2 (hu) * | 2009-07-10 | 2021-03-01 | Ablynx Nv | Eljárás variábilis domének elõállítására |
WO2011009047A2 (en) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Ta Tung Yuan | Il-1ra-polymer conjugates |
PL2473528T3 (pl) | 2009-09-03 | 2015-05-29 | Ablynx Nv | Stabilne formulacje polipeptydów i ich zastosowanie |
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