JP6441640B2 - Liver spots improving agent - Google Patents

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本発明は、肝斑改善剤に関する。 The present invention relates to chloasma improving agent.

以前より、有効性と安全性の高い美白薬剤が各種開発検討されてきた(特許文献1〜2)。 Prior to high whitening agent of efficacy and safety have been various developed investigated (Patent Documents 1 and 2).
美白効果を期待する肌の症状、すなわちいわゆる「色素沈着症」には、肝斑、日光黒子、脂漏性角化症、炎症後の色素沈着や雀卵斑など多様で、病理学的な組織構造も異なり、メラノサイトやケラチノサイトの数や活性化状態の違いに加え、その発生原因も全く異なる(非特許文献1)。 Symptoms of skin to expect the whitening effect, that is, the so-called "pigmentation disease", liver spots, sun lentigines, seborrheic keratosis, a variety such as pigmentation and sparrow eggs spots after inflammation, pathological tissue structures differ, in addition to differences in the number and activation state of melanocytes or keratinocytes, even completely different that cause (non-Patent Document 1).
このように、色素沈着症の発症原因や症状は異なるにも関わらず、それぞれの色素沈着症に適応した美白薬剤並びに美白薬剤を含有した製剤の検討は十分に行われていなかったため、色素沈着症の種類によっては十分に有効性が発揮されない場合があった。 Thus, pathogenesis and symptoms of pigmentation diseases despite different, since the study of the preparation containing the whitening agent and skin-whitening agents adapted to the respective pigmentation disorders has not been sufficiently performed, pigmentation disorders sufficient efficacy had may not be exhibited by the type.

ここで、改めてそれぞれの色素沈着症について概説する。 Here, it will be outlined again each of pigmentation disease.

肝斑は、30歳前後から始まる対側性びまん性の境界明瞭な褐色調地図状色素斑である。 Melasma is a starting contralateral diffuse boundary clear brownish map-like pigment spots from around 30 years old. 病理学的には表皮基底層のメラノサイトのメラニン産生が亢進しているが、メラノサイトの数の増加はない。 Although the pathological has been increased melanin production in melanocytes of the basal layer of the epidermis, there is no increase in the number of melanocytes. 表皮増殖も見られない。 Epidermal growth not also seen. 原因としては紫外線が挙げられるが、妊娠時、閉経時、月経不順などにより発症増発するため、女性ホルモンの関与が考えられる。 As the causes include ultraviolet, pregnancy, during menopause, to develop issuance due menstrual irregularities, considered the involvement of female hormones.

日光黒子は老人性色素斑と呼ばれ、主に50歳以降に見られる。 Nikko Kuroko is referred to as senile pigmentation spots, it is mainly seen in the subsequent 50 years of age. 日光曝露部に生じる境界鮮明な円形から類円形の淡褐色から黒褐色斑である。 Pale brown quasi-circular from the boundary sharp circular occurring sun exposure portion is dark brown spots. 病理学的には、ケラチノサイトの表皮突起が不規則に延長し、突起先端にメラニンの沈着を認める。 Pathologically, keratinocytes epidermal protrusions are irregularly extending admit the deposition of melanin in the projecting tip. メラノサイトの数は増加し、表皮増殖も見られる。 The number of melanocytes is increased, epidermal growth can also be seen. 原因としては、長期の反復性の日光曝露が考えられているが、加齢にともなうケラチノサイトのターンオーバーの低下やケラチノサイト内のメラニン貯留、メラニン消化不良なども原因の一つと推測される。 The cause, but long-term repeatability of sun exposure are considered, melanin reservoir and a decrease in keratinocyte turnover of keratinocytes associated with aging, is presumed to be one of the well causes such as melanin dyspepsia.

脂漏性角化症は、20歳代から出現し、加齢とともに増加する。 Seborrheic keratosis, emerged from 20 years of age, increases with age. 全身に出現するが、顔面、頭部、前胸部、背部に発症しやすい。 While appearing in the whole body, face, head, likely to develop before the chest, in the back. 皮疹は、肌色から黒色まで色々な色調を呈し、軽く隆起するものから、半球状に隆起するものなど様々である。 Rash exhibits a variety of tones from skin color to black, from those raised lightly, there are various such as those raised in hemispherical. 病理学的には種々の組織像を呈し、基底細胞増殖型、有棘細胞増殖型、角質増殖型など、ケラチノサイトが増殖している。 The pathological exhibit various histology, basal cell proliferating, squamous cell proliferating, hyperkeratosis type such as, keratinocytes are growing. また、メラノサイトの数も増加している。 In addition, the number of melanocytes is also increasing. 原因としては、ET−1、bFGF、SCF、GM−SCF、HGFなどのケラチノサイトの増殖とメラノサイトの活性化の両者に作用するサイトカインが放出されている可能性、あるいはケラチノサイトのメラノソームの受け渡しに関する異常や、増殖ケラチノサイト内でのメラニンの消化能力低下なども可能性がある。 The cause, ET-1, bFGF, SCF, GM-SCF, abnormal Ya relates passing melanosomes proliferation and melanocytes can cytokine is release to act on both the activation of keratinocytes, or keratinocytes, such as HGF , there is a possibility such digestibility decrease in melanin in the proliferation keratinocytes.

炎症後色素沈着は、2〜6か月で軽快することが多いとされるが、ときに長期にわたり遷延する。 Post-inflammatory hyperpigmentation is are often light in 2-6 months, protracted over time when. 東洋人は欧米人に比べて炎症後の色素沈着を発症しやすい。 Asians are likely to develop pigmentation after inflammation compared to Europeans and Americans. 炎症後の色素沈着は炎症が軽度で真皮上層に限局している場合には、表皮メラノサイトのメラニン産生が亢進し、淡褐色ないし褐色の色素沈着を生じるのみであるが、強い炎症が起きた場合には、表皮細胞の崩壊を伴い、表皮ケラチノサイトが含有するメラニンが真皮に滴落して、紫褐色、灰紫褐色の色素沈着を呈する。 If pigmentation after inflammation inflammation if they localized the upper dermis is mild, enhanced melanin production in epidermal melanocytes, but only cause pigmentation of light brown to brown, which occurred strong inflammation to involves disruption of epidermal cells, melanin-containing epidermis keratinocytes dropped droplets dermis exhibits purple brown pigmentation ash purple-brown. メラノサイトは増加するが、表皮増殖は見られない。 Melanocytes increases, epidermal growth is not seen. 原因としては、アラキドン酸代謝物質、スーパーオキサイドなどが報告されている。 The cause, arachidonic acid metabolites, such as superoxide have been reported. これらのうち、PGE2はメラノサイトの樹状突起形成を促進し、結果としてメラノソームの受け渡しが促進され、炎症後色素沈着を増強すると考えられる。 Of these, PGE2 promotes dendrite formation of melanocytes, results delivery of melanosomes is promoted as is believed to enhance the post-inflammatory hyperpigmentation. LTC4やLTD4についてもメラノサイトを活性化する。 To activate the melanocytes also LTC4 and LTD4.

雀卵斑は、いわゆるソバカスで、両頬から鼻にかけての日光暴露部に出現する径5mm以下の淡褐色の点状色素斑である。 Freckle is a so-called freckles, a point-like pigment spots of diameter 5mm less tan appearing in sun exposure of toward the nose from both cheeks. 3歳ごろから始まり、思春期に最も顕著になる。 Starting from 3-year-old around, it becomes the most prominent in adolescence. 30歳以降、その数は増加することもなく次第に消失傾向を示すが、生涯不変のこともある。 30 after age shows a gradually vanishing tendency without that the number is increased, sometimes life unchanged. 発症頻度は人種差があり、白人に多く、その中でも赤毛をもつものが多い。 Incidence has racial differences, many whites, often those with red hair among them. 日本人では色の白い人に多い。 Often in white people of color in Japanese. メラノサイトの数や表皮の増殖は見られないが、メラニン産生が亢進し、長く大型化したメラノソームが認められる。 Although not seen the growth of the number and epidermal melanocytes, and melanin production is increased, it is observed melanosomes, which was long in size. 先天性の遺伝要素が強い。 Strong congenital genetic elements.

このようにそれぞれの色素沈着症で、症状、病理学観察像や発生要因も異なるにも関わらず、従来、薬剤のみに改善効果を期待する方法が主流であったため、十分な効果が得られなかった。 Thus in each of pigmentation diseases, symptoms, even despite the different pathological observation image and generating factors, conventionally, since a method to expect improvement only to the drug has been mainly, no sufficient effect is obtained It was.

色素沈着症の改善効果を期待された薬剤の1つとして、例えば、グリチルレチン酸ステアリルがある。 One drug which is expected to improve the effect of pigmentation diseases, for example, a glycyrrhetinic acid stearyl. グリチルレチン酸ステアリルは美白効果や抗炎症効果を有していることが知られている(特許文献3、特許文献4)。 Glycyrrhetinic acid stearyl is known to have a whitening effect and an anti-inflammatory effect (Patent Document 3, Patent Document 4).
特許文献3には、γ−アミノ酪酸及びその誘導体の少なくとも一つと、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸及びそれらの誘導体から選ばれる少なくとも一つとを含有することを特徴とする美白化粧料が開示されている。 Patent Document 3, .gamma.-amino and at least one acid and its derivatives, glycyrrhizinic acid, whitening cosmetics characterized by containing at least one selected from glycyrrhetinic acid and derivatives thereof are disclosed.
特許文献3によれば、当該美白化粧料は、炎症による色素沈着抑制効果及び皮膚機能を亢進することによる色黒の皮膚を速やかに淡色化する効果に優れ、かつ皮膚安全性が高いとされている。 According to Patent Document 3, the whitening cosmetic is excellent in the effect of rapidly lightening skin color black due to increased pigmentation inhibitory effect and skin function due to inflammation, and is a high skin safety there.
特許文献4には、β−グリチルレチン酸ステアリルを有効成分として含有する美白化粧料が開示されている。 Patent Document 4, whitening cosmetic containing a β- stearyl glycyrrhetinate as an active ingredient is disclosed.
特許文献4によれば、β−グリチルレチン酸ステアリルは、エンドセリン−1(色素細胞を活性化するサイトカイン)mRNA発現抑制効果を有し、ソバカスや皮膚色素沈着を予防及び/又は改善する美白作用があるとされている。 According to Patent Document 4, beta-glycyrrhetinic acid stearyl the endothelin-1 has a mRNA expression suppressing effect (cytokine activating pigment cells), there is a prevention and / or whitening effect of improving freckles and skin pigmentation there is a.

特開2010−215574号公報 JP 2010-215574 JP 特開2012−077063号公報 JP 2012-077063 JP 特開平5−229929号公報 JP-5-229929 discloses 特開2004−300048号公報 JP 2004-300048 JP

本発明者らは、ヒトにおいて安全で有効な美白効果を得るためには、色素沈着の症状にあわせた色素沈着症改善剤を開発することが有用であると考えた。 The present inventors have found that in order to obtain a safe and effective whitening effect in humans, is to develop a pigmentation disorder improving agents tailored to the symptoms of pigmentation was considered useful.
そこで、本発明者らは、鋭意検討した結果、有効薬剤と組み合わせる処方因子を工夫することで、初めて個別具体的な色素沈着症に有効な色素沈着改善剤を見出した。 Accordingly, the present inventors have made intensive studies, as a result, by devising the formulation factors combined with active agent has been found effective pigmentation improving agent for the first time an individual specific pigmentation diseases.

更に言えば、本発明者らは、様々な色素沈着症のなかでも特に肝斑に着目し、有効薬剤の一例としてグリチルレチン酸ステアリルを選択し、その基剤を特定の処方にすることにより、特に肝斑に有効に作用する色素沈着改善剤が得られることを見出し、本発明を完成させた。 More, the present inventors have found that by focusing on particular melasma Among various pigmentation disorders, select stearyl glycyrrhetinic acid as an example of the active agent, and its base to the particular formulation, particularly It found that pigmentation improving agent acting effectively on melasma is obtained, thereby completing the present invention.
肝斑は、いわゆるレーザー治療において悪化することも多く、外用剤への期待は特に高いものである。 Melasma is also often exacerbated in so-called laser treatment, expectations for external preparation is particularly high.

すなわち、本発明は、リン脂質とスクワラン及び/又はトリ2−エチルへキサン酸グリセリルとが含有される基剤に、グリチルレチン酸ステアリルが含有される、肝斑改善剤を提供するものである。 That is, the present invention is the base of the hexanoic acid glyceryl the phospholipid and squalane and / or tri-2-ethyl is contained, glycyrrhetinic acid stearyl is contained, there is provided melasma improving agent.
本発明の肝斑改善剤には、肝斑改善剤の総質量に対して、リン脂質とスクワラン及び/又はトリ2−エチルへキサン酸グリセリルとを、合計で1〜20質量%の割合で含有することができる。 The melasma improving agent of the present invention, the content based on the total weight of chloasma improving agent, and hexanoic acid glyceryl the phospholipid and squalane and / or tri-2-ethyl, in a proportion of 1 to 20 mass% in total can do.
また、本発明の肝斑改善剤は、リン脂質とスクワラン及び/又はトリ2−エチルヘキサン酸グリセリルとの割合を、質量比で1:1〜1:10とすることができる。 Further, melasma improving agent of the present invention, the ratio of phospholipid and squalane and / or glyceryl tri-2-ethylhexanoate, 1 weight ratio: 1 to 1: may be 10.
本発明の肝斑改善剤には、更に、ステロール類を基剤に含有することができる。 The melasma improving agent of the present invention may further contain sterols in a base.
また、本発明の肝斑改善剤は、肝斑改善剤の総質量に対して、グリチルレチン酸ステアリルを0.02〜2.0質量%の割合で含有することができる。 Further, melasma improving agent of the present invention, relative to the total weight of chloasma improving agent, a glycyrrhetinic acid stearyl can be contained at a ratio of 0.02 to 2.0 wt%.
本発明の肝斑改善剤は、水中油型乳化組成物の形態であることが好ましい。 Melasma improving agent of the present invention is preferably in the form of oil-in-water emulsion composition.

本発明によれば、グリチルレチン酸ステアリルを効果的に皮膚に浸透させ、特に肝斑に効果が高い皮膚外用剤を提供することができる。 According to the present invention, effectively penetrate the skin glycyrrhetinic acid stearyl, in particular it is possible to provide an effective high skin external preparation melasma.
なお、ここに記載された効果は、必ずしも限定されるものではなく、本明細書中に記載されたいずれかの効果であってもよい。 Note that the effect described herein is not intended to be necessarily limited, it may be any of the effects described herein.

(1)肝斑 肝斑は、上述の色素沈着症を示す。 (1) chloasma melasma shows the above-mentioned pigmentation diseases.
本明細書において、「肝斑改善」とは、色素沈着部の皮膚色が薄くなり、正常な肌色になる、又は近づくことをいう。 As used herein, "liver spots improvement", becomes thin skin pigmentation portion, to be changed into a normal skin color, or closer.

(2)基剤 本明細書において、「基剤」とは、本発明の肝斑改善剤から、有効成分であるグリチルレチン酸ステアリルを除いたものをいう。 (2) In the base the present specification, "base", from chloasma improving agent of the present invention refers to excluding the glycyrrhetinic acid stearyl as an active ingredient.
本発明に用いる基剤は、リン脂質とスクワラン及び/又はトリ2−エチルへキサン酸グリセリルとを含有する。 Base used in the present invention contains a hexanoic acid glyceryl the phospholipid and squalane and / or tri-2-ethyl. すなわち、基剤は、リン脂質とスクワランを含有し、又は、リン脂質とトリ2−エチルヘキサン酸グリセリルを含有し、あるいは、リン脂質とスクワランとトリ2−エチルヘキサン酸グリセリルを含有する。 That is, base contains a phospholipid and squalane, or contains a phospholipid and glyceryl tri-2-ethylhexanoate, or containing phospholipids and squalane and glyceryl tri-2-ethylhexanoate.

(a)リン脂質 リン脂質は、乳化滴を形成することができる。 (A) phospholipid phospholipids are capable of forming an emulsion droplets. リン脂質は、構造中にリン酸エステル部位をもつ脂質の総称であり、通常皮膚外用剤や化粧料などに使用されるものであれば特に限定されない。 Phospholipids is a generic term for lipids having a phosphate ester moiety in its structure is not particularly limited as long as it can be used like normal skin external preparations or cosmetics. 例えばグリセリンやスフィンゴシンを中心骨格として脂肪酸とリン酸が結合し、更にリン酸にアルコールがエステル結合した構造をもつ。 For example glycerol or sphingosine bound fatty acid and phosphoric acid as the central skeleton has a structure in which the alcohol is esterified to more phosphoric acid. リン脂質は、大きく分けてグリセリンを骨格とするグリセロリン脂質と、スフィンゴシンを骨格とするスフィンゴリン脂質の2つが存在する。 Phospholipids, a glycerophospholipid to glycerin roughly skeleton, two of sphingophospholipids which sphingosine skeleton exists. グリセリンのC1、C2位に脂肪酸が、C3位にリン酸がそれぞれエステル結合した分子をホスファチジン酸、ホスファチジン酸からC2位の脂肪酸が外れた分子をリゾホスファチジン酸という。 Fatty acids C1, C2 position glycerin, the C3 position phosphoric acid molecules phosphatidic acids each ester bond, the molecule fatty acids out of the C2-position from phosphatidic acid of lysophosphatidic acid. C1には飽和脂肪酸が、C2位には不飽和脂肪酸が結合している場合が多い。 The C1 saturated fatty acids, the position C2 many cases the unsaturated fatty acids are attached. アルコールの種類としてはコリン、エタノールアミン、イノシトール、セリン、グリセリンなどを取りうる。 The types of alcohol may take choline, ethanolamine, inositol, serine, glycerol and the like.
具体的には、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴリン脂質などが挙げられる。 Specifically, for example, phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol, and the like sphingolipids phospholipids. また、これらを含有する組成物、例えば、大豆レシチン、卵黄レシチン、またはこれらの水素添加物が挙げられる。 Also, compositions containing them, for example, soybean lecithin, egg yolk lecithin or hydrogenated products, and the like.
リン脂質を構成する脂肪酸としては、炭素数7〜22の飽和又は不飽和カルボン酸が挙げられる。 The fatty acid constituting the phospholipids include saturated or unsaturated carboxylic acid of 7 to 22 carbon atoms.
前記リン脂質は、1種又は2種以上を適宜選択して用いることができる。 The phospholipid may be selected and used one or more suitably.

(b)スクワラン スクワランは、低刺激で、優れたエモリエント効果や良好な使用感を付与することができる。 (B) squalane Squalane is a mild, it is possible to impart excellent emollient effect and good feel. スクワランは、皮膚に対する浸透性がよく、鉱物系の炭化水素に比べて油性感が少なく、感触、伸びが良く、酸化安定性も優れている。 Squalane is permeable to the skin is good, less feeling oily compared to hydrocarbon mineral, touch, good spreadability, and excellent oxidation stability.
スクワランは動物性、植物性、合成されたもののいずれでもよく、通常皮膚外用剤や化粧料などに使用されるものであれば特に限定されない。 Squalane animal, plant, may be any of those synthesized, not particularly limited as long as it can be used like normal skin external preparations or cosmetics. 具体的には、深海ザメの肝油中に存在するスクワレンを水素添加したもの、オリーブ油、コメヌカ油、小麦胚芽油、ゴマ油などの植物油から抽出されたスクワレンを水素添加したものなどが挙げられる。 Specifically, those squalene present in liver oil of deep-sea shark hydrogenated, olive oil, rice bran oil, wheat germ oil, and the like obtained by hydrogenating squalene extracted from vegetable oils such as sesame oil. これらのスクワランは、1又は2種以上を選択して用いることができる。 These squalane can be selected and used for more than one or two.

(c)トリ2−エチルヘキサン酸グリセリル トリ2−エチルヘキサン酸グリセリルは、エステル油の1種である。 (C) glyceryl tri-2-ethylhexanoate glyceryl tri-2-ethylhexanoate is one ester oil. トリ2−エチルヘキサン酸グリセリルを基剤に用いると、なめらかな使用感、ツヤ感、水分閉塞性による保湿効果を付与できる。 With glyceryl tri-2-ethylhexanoate in a base, smooth feel, luster, a moisturizing effect by water obstructive it can be imparted.
トリ2−エチルヘキサン酸グリセリルは、通常皮膚外用剤や化粧料に使用されるものであれば特に限定されない。 Glyceryl tri-2-ethylhexanoate is not particularly limited as long as it is used in conventional skin external preparations or cosmetics. 具体的には、市販品のNIKKOL Trifat(登録商標)S−308(日光ケミカルズ株式会社)、MYRITOL(登録商標)GTEH(BASF社製)などが挙げられる。 Specifically, commercial products NIKKOL Trifat (registered trademark) S-308 (Nikko Chemicals), Myritol (manufactured by BASF) (R) GTEH the like.

(d)その他の成分 更に、成分(d)としてステロール類を含有すると、乳化安定性が向上すると共にべたつきを低減できるため好ましい。 (D) Other Components In addition, when containing sterols as component (d), preferably it is possible to reduce the stickiness while improving emulsion stability.
ここで、ステロール類として、コレステロール、コレスタノール、ラノステロール、セレグロステロール、デヒドロコレステロール、コブロスタノールなどの動物性ステロール類;フィトステロール、βシトステロール、スチグマステロール、カンペステロール、エルゴステロールなどの植物性ステロール類;ミコステロール、チモステロールなどの微生物由来ステロール類などや、これらステロール類とオレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オリーブ油などの天然油脂を分解して得られる脂肪酸などとの脂肪酸エステル、ステロール類の水酸基の水素原子をアルキル基又はアルケニル基で置換したアルキル(アルケニル)エーテル誘導体、アシル基で置換したアルキル(アルケニル)エステル、N−アシルアミノ Here, as sterols, cholesterol, cholestanol, lanosterol, selenides gloss Te rolls, dehydrocholesterol, animal sterols, such as co-broth pentanol; phytosterols, beta-sitosterol, stigmasterol, campesterol, phytosterols, such as ergosterol s; Mikosuteroru, and such microbial sterols such as Chimosuteroru, these sterols and oleic acid, fatty acid esters of palmitic acid, stearic acid, isostearic acid, and the like fatty acids obtained by decomposing natural fat such as olive oil, alkyl (alkenyl) ether derivatives of hydrogen atoms substituted with an alkyl group or an alkenyl group of a hydroxyl group of sterols, alkyl substituted with an acyl group (alkenyl) ester, N- acylamino ステロールエステル、糖残基で置換した配糖体などの誘導体が挙げられる。 Sterol esters, derivatives such as glycosides substituted with the sugar residue. フィトステロールは、β−シトステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロールなどの植物ステロールの総称であり、その組成は限定されるものではない。 Phytosterols, beta-sitosterol, campesterol, stigmasterol, is a general term for plant sterols, such as brassicasterol, its composition is not limited.
これらのうち、コレステロール、フィトステロール又はこれらの脂肪酸エステル、N−アシルアミノ酸ステロールエステルが好ましい。 Of these, cholesterol, phytosterols or their fatty acid ester, N- acylamino acid sterol ester.

脂肪酸エステルにおいて脂肪酸鎖長の長さは特に限定されないが炭素数7〜22であれば好ましく特に好ましくは8〜18である。 If the length of the fatty acid chain length in the fatty acid ester is not particularly limited 7-22 carbon atoms and preferably and particularly preferably 8 to 18. 具体的にはオレイン酸フィトステリル、酪酸コレステリル及びマカデミアナッツ脂肪酸フィトステリルなどが挙げられる。 Specifically phytosteryl oleate, and butyric acid cholesteryl and macadamia nut fatty acid phytosteryl.
N−アシルアミノ酸ステロールエステルとしては、N−ラウロイル−L−グルタミン酸ジ(コレステリル/ベヘニル/2−オクチルドデシル)、N−ラウロイル−L−グルタミン酸ジ(コレステリル/2−オクチルドデシル)、N−ラウロイル−L−グルタミン酸ジ(フィトステリル/ベヘニル/2−オクチルドデシル)、N−ラウロイル−L−グルタミン酸ジ(フィトステリル/2−オクチルドデシル)などが好適に例示でき、N−ラウロイル−L−グルタミン酸ジ(フィトステリル/2−オクチルドデシル)、N−ラウロイル−L−グルタミン酸ジ(コレステリル/2−オクチルドデシル)が特に好適に例示できる。 The N- acyl amino acid sterol ester, N- lauroyl -L- glutamic acid di (cholesteryl / behenyl / octyldodecyl), N- lauroyl -L- glutamic acid di (cholesteryl / octyldodecyl), N- lauroyl -L - glutamic acid di (phytosteryl / behenyl / octyldodecyl), N- such lauroyl -L- glutamic acid di (phytosteryl / 2-octyldodecyl) can be preferably exemplified, N- lauroyl -L- glutamic acid di (phytosteryl / 2 octyldodecyl), N- lauroyl -L- glutamic acid di (cholesteryl / octyldodecyl) can be particularly preferably exemplified. これらは、既に化粧料原料などとして市販されており、味の素株式会社より販売されている「エルデュウ(登録商標)PS203」(N−ラウロイル−L−グルタミン酸ジ(フィトステリル/2−オクチルドデシル))、「エルデュウCL−301」(N−ラウロイルグルタミン酸ジ(コレステリル/ベヘニル/2−オクチルドデシル))、「エルデュウCL−202」(N−ラウロイルグルタミン酸ジ(コレステリル/2−オクチルドデシル))、「エルデュウPS−306」(N−ラウロイルグルタミン酸ジ(フィトステリル/ベヘニル/2−オクチルドデシル))などが例示でき、中でも、「エルデュウPS203」が特に好ましい。 These have already been commercially available as such as cosmetic raw materials, sold by Ajinomoto Co., Inc. "Eldew (registered trademark) PS203" (N- lauroyl -L- glutamic acid di (phytosteryl / 2-octyldodecyl)), " Eldew CL-301 "(N- lauroyl glutamate, di (cholesteryl / behenyl / octyldodecyl))," Eldew CL-202 "(N- lauroyl glutamate, di (cholesteryl / octyldodecyl))," Eldew PS-306 "(N- lauroyl glutamate, di (phytosteryl / behenyl / octyldodecyl)) and the like can be exemplified, among others," Eldew PS203 "is particularly preferred.
前記ステロール類は、1種又は2種以上を選択して用いることができる。 The sterols can be selected and used alone or in combination.

また、成分(a)のリン脂質と成分(d)のステロール類をあらかじめ混合されたものとして用いることも可能であり、例えば市販品としてEXTRASOME(登録商標)MMC(日油株式会社)やPRESOME(登録商標)CS2−101(日本精化株式会社)、PHYTOPRESOME(登録商標)(日本精化株式会社)などが挙げられる。 It is also possible to use as mixed sterols phospholipids and component (d) of component (a) in advance, for example EXTRASOME commercially (R) MMC (NOF Corporation) and PRESOME ( registered trademark) CS2-101 (Nippon Fine Chemical Co., Ltd.), PHYTOPRESOME (registered trademark) (manufactured by Nippon Fine Chemical Co., Ltd.), and the like.

(e)基剤の含有 基剤におけるリン脂質とスクワラン及び/又はトリ2−エチルヘキサン酸グリセリルの含有量は、特に限定されないが、より好ましい含有量は、基剤とグリチルレチン酸ステアリルとを含有する肝斑改善剤の総質量に対して、合計で1〜20質量%、更に好ましくは5〜15質量%である。 (E) the content of phospholipid and squalane and / or glyceryl tri-2-ethylhexanoate in containing bases of the base agent is not particularly limited, and more preferred content contains a base and glycyrrhetinic acid stearyl relative to the total weight of chloasma improving agent, 1 to 20 mass% in total, more preferably from 5 to 15 wt%. この範囲であれば、肝斑改善剤を皮膚に塗布したときの使用感がよい。 Within this range, good feeling when applied melasma improving agent to the skin. また被験者による肝斑改善の効果も実感される。 In addition it is also feeling the effects of liver spots improvement by the subject.

リン脂質とスクワラン及び/又はトリ2−エチルへキサン酸グリセリルとの割合は、特に限定されないが、質量比で1:1〜1:20、更に好ましくは1:5〜1:10である。 Ratio of phospholipid and squalane and / or hexanoic acid glyceryl into tri-2-ethyl is not particularly limited, 1 weight ratio: 1 to 1: 20, more preferably from 1: 5 to 1: 10. この割合の範囲であれば、肝斑改善剤を皮膚に塗布したときの使用感がよい。 If the range of this ratio, good feeling when applied melasma improving agent to the skin. また、被験者による肝斑改善の効果も実感される。 It is also feeling the effects of liver spots improvement by the subject.

なお、基剤には、更に、ステロール類以外の油性成分、アスコルビン酸などの美白成分、水などの分散媒、界面活性剤、アルコール類、保湿剤、増粘剤、防腐剤、抗酸化剤、顔料、色素、紫外線吸収剤、pH調整剤、香料、他の薬効成分などを適宜含めてもよい。 Note that the base further oil component other than sterols, whitening component such as ascorbic acid, a dispersion medium such as water, surfactants, alcohols, humectants, thickeners, preservatives, antioxidants, pigments, dyes, ultraviolet absorbers, pH adjusting agents, perfumes, or the like may be appropriately include other medicinal ingredients.

(3)グリチルレチン酸ステアリル グリチルレチン酸ステアリル(Stearyl glycyrrhetinate)は、甘草などに含まれるグリチルレチン酸の加水分解によって得られるグリチルレチン酸のヒドロキシル基にステアリン酸をエステル結合させることにより得られる化合物である。 (3) glycyrrhetinic acid stearyl glycyrrhetinic acid stearyl (Stearyl Glycyrrhetinate) is a compound obtained by ester bonding of stearic acid to the hydroxyl groups of the glycyrrhetinic acid obtained by hydrolysis of glycyrrhetinic acid contained like licorice.
体系名は、(20S)−3β−ヒドロキシ−11−オキソ−5α−オレアナ−12−エン−29−酸オクタデシルである。 Scheme name is a (20S) -3β--hydroxy-11-oxo--5α- Oreana-12-ene--29- octadecyl. 分子式は、C 4882である。 Molecular formula is C 48 H 82 O 4.
グリチルレチン酸の分子構造は平面性を有し、3位及び11位がコルチゾン類似であることから抗炎症作用を有する。 The molecular structure of the glycyrrhetinic acid has a flatness, with an anti-inflammatory action since the 3- and 11-position are cortisone similar. グリチルレチン酸ステアリルは、ステアリン酸の付加により安全性が高められているので、安全性が要求される皮膚外用剤や化粧料などの技術分野において、抗炎症成分として広く使用されている。 Glycyrrhetinic acid stearyl, since safety by the addition of stearic acid is increased, safety in the art, such as the required skin external preparation or cosmetics, is widely used as an anti-inflammatory component.

グリチルレチン酸ステアリルは、ステアリン酸の付加により油溶性が高いので、通常、皮膚外用剤や化粧料中では、油剤中に溶解もしくは懸濁した状態になっている。 Glycyrrhetinic acid stearyl, since oil-soluble high by the addition of stearic acid, usually in the external skin preparation and cosmetic composition is in a state dissolved or suspended in oil. グリチルレチン酸ステアリルを含有する皮膚外用剤、化粧料などにおいては、グリチルレチン酸ステアリルを析出させることなく安定に含有でき、更には経時での乳化安定性にも優れることが求められる。 Skin external preparation containing glycyrrhetinic acid stearyl, in such cosmetics can stably contain without precipitating glycyrrhetinic acid stearyl, it is required that more excellent in emulsion stability over time. また、使用性においては、なめらかな伸び広がり、皮膚への柔軟性付与、油のべたつきの無さ、保湿効果、ハリ感、及びみずみずしさなどに優れた使用感を有することが求められる。 In the usability, it is spreading smooth elongation, softening of the skin, lack of stickiness of the oil, moisturizing effect, to have excellent feeling of use such as sense of firmness, and freshness obtained.

グリチルレチン酸ステアリルの含有量は0.02質量%以上、好ましくは0.05質量%上、特に好ましくは0.1質量%であれば抗炎症、美白効果を十分に発揮することができる。 The content of glycyrrhetinic acid stearyl 0.02 mass% or more, preferably on 0.05 wt%, particularly preferably be sufficiently exhibited anti-inflammatory, whitening effect if 0.1 wt%. 経済的な側面からは2質量%以下、好ましくは1質量%以下が好ましい。 2 mass% or less from the economic aspect, preferably preferably 1 mass% or less.

本発明に用いられるグリチルレチン酸ステアリルは、抗炎症、美白効果を付与させる成分として含有されるもので、通常の皮膚外用剤や化粧料などに使用されているものであれば製造方法や純度などは特に限定されないが、例えば、医薬部外品原料規格に収載の「グリチルレチン酸ステアリル」に適合するものが好ましい。 Glycyrrhetinic acid stearyl used in the present invention, an anti-inflammatory, intended to be contained as a component to impart whitening effect, the production method and the purity etc. as long as it is used like a conventional skin external preparations or cosmetics It is not particularly limited, for example, those which conform to the quasi-drug material standards of listed "glycyrrhetinic acid stearyl" is preferred.

(4)肝斑改善剤の剤形 本発明の肝斑改善剤は、皮膚に適用できる形態であれば特に限定されない。 (4) liver spots improving agent of the dosage form according to the invention of chloasma improving agent is not particularly limited as long as the form that can be applied to the skin. 例えば、外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤などが挙げられる。 For example, external solid agents, liquids for external use, sprays, ointments, creams, gels, and the like patches.
また、みずみずしい感触としっとりした後肌が得られるため、水中油型乳化組成物の形態が好ましい。 Moreover, since the skin is obtained after moist and fresh feel, the form of oil-in-water emulsion composition.

(5)肝斑改善剤の製造方法 本発明の肝斑改善剤は、皮膚外用剤や化粧料などの常法に従って製造することができる。 (5) melasma improving agent of the manufacturing process present invention chloasma improving agents can be prepared by a conventional method such as skin external preparations or cosmetics. 例えば、分散媒やpH調整剤などの水性成分を中心に添加剤などを加え、均一に混合し、組成物1を製造する。 For example, such added additive mainly an aqueous component such as dispersion medium or pH adjusting agent, homogeneously mixed, to produce Composition 1. 一方で、リン脂質、スクワラン、トリ2−エチルヘキサン酸グリセリル、ステロール類、グリチルレチン酸ステアリルなどの油性成分を中心に添加剤などを加え、約70℃に加熱して均一に溶解し、組成物2を製造する。 On the other hand, the phospholipid, squalane, glyceryl tri-2-ethylhexanoate, sterols, etc. additive mainly oil component such as stearyl glycyrrhetinic acid was added, and uniformly dissolved by heating to about 70 ° C., composition 2 the manufacture. 組成物2に、約70℃に加熱した精製水を加え、乳化して組成物3を製造する。 The composition 2, adding purified water heated to about 70 ° C., to produce a composition 3 was emulsified. 組成物3を序冷後、組成物1を加えて乳液を得ることができる。 After the composition 3 Johiya, it is possible to obtain an emulsion by adding the composition 1.

以下、実施例に基づいて本発明を更に詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples. なお、以下に説明する実施例は、本発明の代表的な実施例の一例を示したものであり、これにより本発明の範囲が狭く解釈されることはない。 Incidentally, embodiments described below are merely examples of an exemplary embodiment of the present invention, it is not thereby that the scope of the invention be interpreted narrowly.

<1>肝斑改善剤の製造 以下の表1の処方で、肝斑改善剤を製造した。 <1> In Table 1 the formulation of production following chloasma improving agent was prepared melasma improving agent. また、比較例として、リン脂質、スクワラン、トリ2−エチルヘキサン酸グリセリルを含まない処方で、グリチルレチン酸ステアリル含有の比較製剤を製造した。 As a comparative example, phospholipids, squalane, in formulations that do not contain glyceryl tri-2-ethylhexanoate was prepared comparative preparation of glycyrrhetinic acid stearyl-containing.

前記表1の原料15〜18を均一に分散、混合した。 Uniformly dispersing the Table 1 of the raw materials 15 to 18 were mixed. 原料1〜13を70℃に加熱し、均一に溶解した。 Material 1-13 was heated to 70 ° C., and uniformly dissolved. 次に、原料14を70℃に加熱後、原料1〜13の溶解混合物に加え、乳化した。 Then, after heating the raw material 14 to 70 ° C., it was added to dissolve the mixture of raw materials 1 to 13 were emulsified. 乳化物を序冷後、原料15〜18の混合物を加え、乳液を得た。 After the emulsion Johiya, a mixture of raw materials 15 to 18 was added to obtain a milky lotion.

<2>肝斑改善剤の試験 被験者の東アジア人女性52名(20〜60歳、平均年齢47.9歳)に、12週間、全顔に1日2回塗布してもらう試験を行った。 <2> East Asian woman 52 people test subjects of liver spots improving agent (20 to 60 years old, average age 47.9 years), the 12 weeks, tests were carried out to get applied twice daily to the whole face .
被験者52名のうち、半分の26名(肝斑の症状を持つ者14名、日光黒子の症状を持つ者12名)に肝斑改善剤を、もう半分の26名(肝斑の症状を持つ者12名、日光黒子の症状を持つ者14名)に比較製剤を塗布してもらった。 Among subjects 52 patients, half of the 26 patients (14 persons who have symptoms of liver spots, those 12 people with symptoms of sunlight lentigo) melasma improving agent, with 26 patients (of melasma symptoms other half person 12 people, were asked to apply the comparison formulation to 14 people) who have symptoms of sunlight Kuroko.
試験時期は、日光の紫外線が弱まった11月からとした。 Test period was from November sunlight of ultraviolet rays is weakened.

(i)皮膚科医による目視評価 塗布開始から56日目に、皮膚科医による目視評価を行った。 (I) 56 days from the visual evaluation application start by a dermatologist, was visually evaluated by a dermatologist. 目視評価には、スキンカラースケールを使用した。 The visual evaluation, using the skin color scale. 結果を表2に示す。 The results are shown in Table 2.

肝斑の症状を持つ被験者であって肝斑改善剤を塗布してもらった14名のうち、7名に肝斑の改善が観察された。 Of the 14 people were asked to apply the a subject melasma improving agent having the symptoms of liver spots, improvement of liver spots were observed in seven.
一方、肝斑の症状を持つ被験者であって比較製剤を塗布してもらった12名のうち、肝斑の改善が観察されたのは4名であった。 On the other hand, of the 12 people were asked to apply the comparison formulation A subject with symptoms of liver spots, the improvement of melasma was observed was four.

(ii)皮膚色測定による評価 塗布開始前と塗布開始から56日目に、分光測色計CM−2600d(コニカミノルタ社)を用いて被験者の色素沈着部(肝斑部分又は日光黒子部分)の皮膚色測定を行い、L 値とIndividual Typology Angle(ITA°)を測定した。 (Ii) 56 days after the evaluation coating start before the coating start by skin color measurement, spectral colorimeter CM-2600d pigmentation of the subject with (Konica Minolta, Inc.) (melasma portion or sunlight lentigines portion) performs skin color measurements were measured L * value and Individual typology Angle (ITA °). 56日目と塗布開始前のL 値とITA°の差ΔITA°の結果を表3及び表4に示す。 The results of day 56 with the coating before the start L * values and ITA ° difference DerutaITA ° shown in Tables 3 and 4.
なお、L 値は、数値が大きいほど、肌色が白いことを示す。 In addition, L * value, the larger the value, indicating that the white skin color.
また、ITA°は、 In addition, ITA ° is,
ITA°=[Arc Tangent((L −50)/b )]180/3.1416 ITA ° = [Arc Tangent (( L * -50) / b *)] 180 / 3.1416
の式から得られる値であり、数値が大きいほど、肌色が白いことを示す(参考文献:Chardonら、International Journal of Cosmetic Science,1991;13:191−208、及びDel Bino Sら,Assessment of skin color types based on the individual typology angle among different geographical areas.Poster WCD 2011 Seoul)。 Of a value obtained from the formula, larger numerical value indicates that the white skin color (ref: Chardon et al, International Journal of Cosmetic Science, 1991; 13: 191-208, and Del Bino S et al, Assessment of skin color types based on the individual typology angle among different geographical areas.Poster WCD 2011 Seoul).

(iii)アンケートによる評価 肝斑改善剤を塗布してもらった被験者全員に、試験終了時にアンケートを行い、改善効果の実感と使用感について、「とてもよい」、「よい」、「ややよい」、「とくになし」、「悪い」の5段階で評価してもらった。 In all subjects the evaluation were asked to apply the liver spots improving agent according to (iii) survey, carried out a questionnaire at the end of the study, for the feeling and feel of improvement, "very good", "good", "Good", "No particular", were asked to evaluate in five stages of "bad". 結果を表5に示す。 The results are shown in Table 5.

以上の結果から、本発明の肝斑改善剤は、比較製剤と比べて、皮膚科医による評価でも皮膚色を測定できる装置による評価でも、効果が高いことが示された。 From the above results, melasma improving agent of the present invention, compared with comparative formulation, in evaluation by the apparatus capable of measuring a skin color also assessed by a dermatologist, it is highly effective showed. また、被験者による評価でも肝斑改善効果が実感され、かつ、皮膚への塗布剤としての伸び広がりやべたつきなどの使用感にも優れていることが示された。 Further, also be realized that liver spots improvement in the evaluation by the subject, and it was shown that excellent feeling such as spreadability and stickiness as the coating agent to the skin. 肝斑は女性に多い症状であり、使用感のよさが特に重要である。 Melasma is often symptoms in women, good feeling of use is especially important. 本製剤は改善効果と共に使用感の満足度が非常に高く、この点でも有用であることが示された。 The formulation is very high satisfaction feeling along with improvement, it is also in this respect is useful is illustrated.

[リン脂質とスクワランを含有する基剤を用いた処方例1] [Formulation Example 1 using the base containing the phospholipid and squalane]
成分 質量% Component Weight%
1 N−ステアロイル−L−グルタミン酸 0.2 1 N-stearoyl -L- glutamic acid 0.2
2 1,3−ブチレングリコール 0.8 2 1,3-butylene glycol 0.8
3 ステアリン酸 0.2 3 stearate 0.2
4 ポリソルベート80 0.3 4 Polysorbate 80 0.3
5 セスキオレイン酸ソルビタン 0.2 5 sorbitan sesquioleate 0.2
6 親油型モノステアリン酸グリセリル 0.1 6 lipophilic glyceryl monostearate 0.1
7 ベヘニルアルコール 0.4 7 behenyl alcohol 0.4
8 グリチルレチン酸ステアリル 1.0 8 glycyrrhetinic acid stearyl 1.0
9 水素添加大豆リン脂質 0.2 9 hydrogenated soybean phospholipid 0.2
10 スクワラン 4.0 10 squalane 4.0
11 メチルポリシロキサン 2.0 11 methylpolysiloxane 2.0
12 カルボマー 0.3 12 Carbomer 0.3
13 水酸化ナトリウム 0.15 13 Sodium hydroxide 0.15
14 パラオキシ安息香酸メチル 0.1 14 Methyl parahydroxybenzoate 0.1
15 エタノール 10 15 ethanol 10
16 グリセリン 5.0 16 Glycerin 5.0
17 精製水 残量(製造方法) 17 Purified water Balance (Production Method)
A:1〜11を70℃に加温し、均一に溶解する。 A: 1 to 11 was heated to 70 ° C., and uniformly dissolved.
B:12〜17を70℃に加温し、均一に溶解する。 B: 12 ​​to 17 was heated to 70 ° C., and uniformly dissolved.
C:AにBを徐々に加えて乳化し、冷却して乳液を得た。 C: gradually added to emulsify and B to A, was cooled to obtain a milky lotion.

[リン脂質とトリ2−エチルへキサン酸グリセリルを含有する基剤を用いた処方例2] [Formulation Example 2 using a base containing hexane glyceryl the phospholipid and tri-2-ethyl]
成分 質量% Component Weight%
1 N−ステアロイル−N−メチルタウリンナトリウム 0.8 1 N-stearoyl -N- methyl taurine sodium 0.8
2 水素添加大豆リン脂質 0.5 2 hydrogenated soybean phospholipid 0.5
3 リゾリン脂質 0.1 3 lysophospholipids 0.1
4 グリセリン 10 4 Glycerin 10
5 トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル 2.0 5 tri (caprylate-caprate), glyceryl 2.0
6 トリ2−エチルヘキサン酸グリセリル 5.0 6 glyceryl tri-2-ethylhexanoate 5.0
7 メドウフォーム油 5.0 7 meadowfoam oil 5.0
8 オレイン酸フィトテロール 1.0 8 oleic acid Fitoteroru 1.0
9 セトステアリルアルコール 1.5 9 cetostearyl alcohol 1.5
10 グリチルレチン酸ステアリル 0.3 10 glycyrrhetinic acid stearyl 0.3
11 フェノキシエタノール 0.1 11 phenoxyethanol 0.1
12 ペンチレングリコール 0.1 12 pentylene glycol 0.1
13 カルボマー 0.2 13 Carbomer 0.2
14 水酸化ナトリウム 0.06 14 Sodium hydroxide 0.06
15 1,3−ブチレングリコール 10 15 1,3-butylene glycol 10
16 ヒアルロン酸ナトリウム 0.1 16 Sodium hyaluronate 0.1
17 精製水 残量(製造方法) 17 Purified water Balance (Production Method)
A:1〜10を70℃に加温し、均一に溶解する。 A: 1 to 10 was heated to 70 ° C., and uniformly dissolved.
B:11〜17を70℃に加温し、均一に溶解する。 B: warmed 11-17 to 70 ° C., and uniformly dissolved.
C:AにBを徐々に加えて乳化し、冷却して乳液を得た。 C: gradually added to emulsify and B to A, was cooled to obtain a milky lotion.

本発明によれば、肝斑の症状を改善できる医薬品、医薬部外品、化粧料、薬用化粧料などを提供することができる。 According to the present invention, it is possible to provide a medicament that can improve the symptoms of liver spots, quasi drugs, cosmetics, medicated cosmetics and the like.

Claims (6)

  1. リン脂質とスクワラン及びトリ2−エチルヘキサン酸グリセリルとが含有される基剤 、グリチルレチン酸ステアリルと、が含有される、肝斑改善剤。 A base in which a phospholipid and squalane及beauty Application Benefits 2-ethylhexanoic acid glyceryl is contained, and glycyrrhetinic acid stearyl, is contained, chloasma improving agent.
  2. 肝斑改善剤の総質量に対して、リン脂質とスクワラン及びトリ2−エチルヘキサン酸グリセリルとが合計で1〜20質量%の割合で含有される、請求項1に記載の肝斑改善剤。 Relative to the total weight of chloasma improving agent, a phospholipid and squalane及beauty Application Benefits 2-ethylhexanoic acid glyceryl is contained in a proportion of 1 to 20 mass% in total, chloasma improvement of claim 1 agent.
  3. リン脂質とスクワラン及びトリ2−エチルヘキサン酸グリセリルとの割合が質量比で1:1〜1:10である、請求項1又は2に記載の肝斑改善剤。 1 ratio of the phospholipid and squalane及beauty Application Benefits 2-ethylhexanoic acid glyceryl mass ratio: 1 to 1: 10, melasma improving agent according to claim 1 or 2.
  4. 更に、ステロール類が基剤に含有される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の肝斑改善剤。 Additionally, sterols are contained in a base, melasma improving agent according to any one of claims 1 to 3.
  5. 肝斑改善剤の総質量に対して、グリチルレチン酸ステアリルが0.02〜2.0質量%の割合で含有される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の肝斑改善剤。 Relative to the total weight of chloasma improving agent, glycyrrhetinic acid stearyl is contained in an amount of 0.02 to 2.0 wt%, melasma improving agent according to any one of claims 1 to 4.
  6. 水中油型乳化組成物の形態である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の肝斑改善剤。 In the form of oil-in-water emulsion composition, melasma improving agent according to any one of claims 1 to 5.
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