JP6415156B2 - Composition for external use - Google Patents

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JP6415156B2 JP2014149952A JP2014149952A JP6415156B2 JP 6415156 B2 JP6415156 B2 JP 6415156B2 JP 2014149952 A JP2014149952 A JP 2014149952A JP 2014149952 A JP2014149952 A JP 2014149952A JP 6415156 B2 JP6415156 B2 JP 6415156B2
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本発明は、外用組成物に関し、より詳細には、保湿成分を含有してなる外用組成物に関する。   The present invention relates to an external composition, and more particularly to an external composition containing a moisturizing component.

健康的で潤いのある肌は、皮膚表面の角質層に水分が十分に保有されている。しかし、皮膚表面を覆っている皮脂の分泌量が低下したり、皮膚中の角質細胞間脂質が減少したりすると、角質層の水分含有量は低下していわゆる乾燥肌(ドライスキン)となる。乾燥肌になる原因は、年齢、体質、気候、環境、ライフスタイル等の様々な要因が関与していると言われている。また、乾燥肌は、栄養障害、腎不全、粘液水腫等の全身性疾患から生じることもある。乾燥肌が悪化した状態は乾燥性皮膚疾患とも言われ、かゆみや湿疹を生じ得る。また乾燥肌は、上腕部に丘疹が見られる毛孔性苔癬のような皮膚疾患を悪化させるおそれもある。   Healthy and moist skin has sufficient moisture in the stratum corneum on the skin surface. However, if the secretion amount of sebum covering the skin surface decreases or the lipids between keratinocytes in the skin decrease, the water content of the stratum corneum decreases and so-called dry skin is formed. The cause of dry skin is said to be related to various factors such as age, constitution, climate, environment and lifestyle. Dry skin may also result from systemic diseases such as nutritional disorders, renal failure, and myxedema. A condition in which dry skin has deteriorated is also referred to as dry skin disease and can cause itching and eczema. Dry skin may also exacerbate skin diseases such as pore lichen with papules on the upper arm.

乾燥肌の処置には、多くの場合、保湿成分(保湿剤)を含むスキンケア製品が利用される。保湿成分の中でもγ−オリザノールは、皮脂腺賦活化作用等により乾燥性皮膚疾患を改善する成分として有用であることが知られている。しかしながら、γ−オリザノールは難溶性であるため安定的に製剤に配合することが容易ではなく、これまでに様々な工夫がなされてきている(特許文献1、2)。   For the treatment of dry skin, skin care products containing a moisturizing component (humectant) are often used. Among moisturizing components, γ-oryzanol is known to be useful as a component that improves dry skin diseases by activating the sebaceous glands. However, since γ-oryzanol is poorly soluble, it is not easy to stably mix it in the preparation, and various devices have been made so far (Patent Documents 1 and 2).

その他の保湿成分としては、レチノール誘導体やトコフェロール誘導体等が挙げられる。レチノール誘導体の一つであるレチノールパルミチン酸エステルは、皮膚中のムコ多糖の増加等によりシワ等の皮膚老化を改善する成分であることが知られている。また、トコフェロール誘導体の一つであるトコフェロール酢酸エステルは、血流促進、抗酸化、角化異常の抑制等の薬理作用を持つ成分であることが知られている。乾燥肌の処置にはγ−オリザノールのみでは必ずしも十分ではなく、その処置効果を高めるためにはこれらのような保湿成分をγ−オリザノールと併用することが求められる。しかしながら、安定的な配合が困難なγ−オリザノールに更に別の保湿成分を加えると、製剤の安定性はより一層低下することになる。このように、γ−オリザノールを含めて複数種の保湿成分を安定的に製剤に配合することは容易ではなく、上記の保湿成分が組み合わせて配合された安定性の高い製剤はまだ報告されていない。   Other moisturizing components include retinol derivatives and tocopherol derivatives. Retinol palmitate, which is one of the retinol derivatives, is known to be a component that improves skin aging such as wrinkles by increasing mucopolysaccharide in the skin. In addition, tocopherol acetate, which is one of tocopherol derivatives, is known to be a component having pharmacological actions such as blood flow promotion, antioxidant, and suppression of abnormal keratinization. For treatment of dry skin, γ-oryzanol alone is not always sufficient, and in order to enhance the treatment effect, it is required to use such moisturizing ingredients in combination with γ-oryzanol. However, the addition of another moisturizing ingredient to γ-oryzanol, which is difficult to stably mix, further reduces the stability of the formulation. As described above, it is not easy to stably mix plural kinds of moisturizing ingredients including γ-oryzanol into the preparation, and a highly stable preparation in which the above moisturizing ingredients are combined has not been reported yet. .

特公昭51−11168号公報Japanese Patent Publication No. 51-11168 特公平1−40806号公報Japanese Patent Publication No. 1-40806

本発明は、乾燥肌の処置等においてスキンケア効果が高く、且つ安定性に優れた外用組成物を提供することを目的とする。   An object of this invention is to provide the composition for external use with the high skin care effect in the treatment of dry skin etc., and excellent in stability.

課題を解決しようとする手段Means to solve the problem

本発明者は、外用組成物のスキンケア効果を高めるべく、γ−オリザノールに更にレチノール誘導体及び/又はトコフェロール誘導体を配合することを検討したが、得られた組成物は高温条件下において粘度が低下し、組成物の安定性は悪化してしまうことが判明した。そこで本発明者は、かかる組成物の安定性を向上させるべく鋭意検討した結果、驚くべきことに、上記の保湿成分に加えて尿素を組み合わせると飛躍的に組成物の安定性が向上することを見出した。   In order to enhance the skin care effect of the composition for external use, the present inventor examined adding a retinol derivative and / or a tocopherol derivative to γ-oryzanol. However, the viscosity of the obtained composition decreased under high temperature conditions. It has been found that the stability of the composition deteriorates. Therefore, as a result of intensive studies to improve the stability of such a composition, the present inventors have surprisingly found that when urea is combined with the above moisturizing component, the stability of the composition is dramatically improved. I found it.

本発明者は、その一方で、安定性向上のために添加すべき尿素、及び保湿成分のレチノール誘導体には皮膚のバリア機能を低下させてしまう作用があることから、かかるバリア機能の改善を図るべく、さらに鋭意検討を行った。その結果、意外にもγ−オリザノールにその低下した皮膚のバリア機能を向上させる効果があることを見出した。以上の知見により、本発明者は、安定性が優れているのみならず皮膚のバリア機能の低下を防ぐこともできる外用組成物を製造することに成功し、本発明を完成するに至った。   On the other hand, the present inventor intends to improve the barrier function because urea to be added for stability improvement and the retinol derivative of the moisturizing component have an action of reducing the barrier function of the skin. Therefore, further study was conducted. As a result, it was surprisingly found that γ-oryzanol has an effect of improving the reduced barrier function of the skin. Based on the above findings, the present inventors have succeeded in producing a composition for external use that is not only excellent in stability but also capable of preventing a decrease in the barrier function of the skin, and has completed the present invention.

即ち、本発明は以下に関する。
〔1〕以下の(A)〜(C):
(A)γ−オリザノール、
(B)レチノール誘導体及び/又はトコフェロール誘導体、並びに
(C)尿素、
を含む、外用組成物。
〔2〕以下の(A)〜(C)の工程:
(A)γ−オリザノールを添加する工程、
(B)レチノール誘導体及び/又はトコフェロール誘導体を添加する工程、並びに
(C)尿素を添加する工程、
を含む、外用組成物の安定化方法。
〔3〕以下の(A)〜(C):
(A)γ−オリザノール、
(B)レチノール誘導体及び/又はトコフェロール誘導体、並びに
(C)尿素、
を含む、外用医薬組成物。
〔4〕皮膚バリア機能の低下を抑制するための、〔3〕に記載の組成物。
That is, the present invention relates to the following.
[1] The following (A) to (C):
(A) γ-oryzanol,
(B) a retinol derivative and / or a tocopherol derivative, and (C) urea,
A composition for external use, comprising:
[2] The following steps (A) to (C):
(A) adding γ-oryzanol,
(B) a step of adding a retinol derivative and / or a tocopherol derivative, and (C) a step of adding urea.
A method for stabilizing a composition for external use, comprising:
[3] The following (A) to (C):
(A) γ-oryzanol,
(B) a retinol derivative and / or a tocopherol derivative, and (C) urea,
An external pharmaceutical composition comprising:
[4] The composition according to [3] for suppressing a decrease in skin barrier function.

本発明で用いられるγ−オリザノール並びにレチノール誘導体及び/又はトコフェロール誘導体は乾燥肌の処置に有用であり、また、同時に使用される尿素も乾燥性皮膚疾患の改善に有用である。そのため、本発明によれば、乾燥肌の処置等においてスキンケア効果が高く、且つ安定性に優れた外用組成物を提供することができる。   The γ-oryzanol and retinol derivative and / or tocopherol derivative used in the present invention are useful for the treatment of dry skin, and urea used at the same time is also useful for improving dry skin diseases. Therefore, according to the present invention, it is possible to provide an external composition having a high skin care effect and excellent stability in the treatment of dry skin.

さらに本発明によれば、γ−オリザノール、レチノール誘導体及び/又はトコフェロール誘導体、並びに尿素を組み合わせることによって、優れた安定性のみならず皮膚のバリア機能の低下も防ぐことが可能な外用組成物を提供することができる。   Furthermore, according to the present invention, by combining γ-oryzanol, a retinol derivative and / or a tocopherol derivative, and urea, there is provided an external composition capable of preventing not only excellent stability but also deterioration of the skin barrier function. can do.

図1は、実施例9及び比較例9の組成物を試験した結果を示すグラフである。左図は皮膚水分量の測定結果であり、グラフの縦軸は皮膚水分量、横軸は組成物の種類をそれぞれ示す。右図は経表皮水分蒸散量(TEWL)の測定結果であり、グラフの縦軸は経表皮水分蒸散量、横軸は組成物の種類をそれぞれ示す。FIG. 1 is a graph showing the results of testing the compositions of Example 9 and Comparative Example 9. The left figure shows the measurement results of the skin moisture content. The vertical axis of the graph represents the skin moisture content, and the horizontal axis represents the type of composition. The right figure shows the measurement results of transepidermal water transpiration (TEWL). The vertical axis of the graph shows the transepidermal water transpiration, and the horizontal axis shows the type of composition. 図2は、実施例10及び比較例10の組成物を試験した結果を示すグラフである。左図は皮膚水分量の測定結果であり、グラフの縦軸は皮膚水分量、横軸は組成物の種類をそれぞれ示す。右図は経表皮水分蒸散量(TEWL)の測定結果であり、グラフの縦軸は経表皮水分蒸散量、横軸は組成物の種類をそれぞれ示す。FIG. 2 is a graph showing the results of testing the compositions of Example 10 and Comparative Example 10. The left figure shows the measurement results of the skin moisture content. The vertical axis of the graph represents the skin moisture content, and the horizontal axis represents the type of composition. The right figure shows the measurement results of transepidermal water transpiration (TEWL). The vertical axis of the graph shows the transepidermal water transpiration, and the horizontal axis shows the type of composition.

(1)安定性向上効果を有する外用組成物、及び外用組成物の安定化方法
本発明者は、γ−オリザノールにレチノール誘導体及び/又はトコフェロール誘導体を組み合わせた外用組成物を研究開発する過程において、驚くべきことに、尿素がその外用組成物の安定性を飛躍的に向上させる作用を有することを見出した。この知見に基づいて、本発明は、一つの態様として、安定性向上効果を有する外用組成物(以下、「本発明の外用組成物1」と称する。)を提供し、本発明の外用組成物1は以下の(A)〜(C)を含むことを特徴とする。
(A)γ−オリザノール、
(B)レチノール誘導体及び/又はトコフェロール誘導体、並びに
(C)尿素。
(1) An external composition having an effect of improving stability, and a method for stabilizing an external composition In the process of researching and developing an external composition in which γ-oryzanol is combined with a retinol derivative and / or a tocopherol derivative, Surprisingly, it has been found that urea has the effect of dramatically improving the stability of the composition for external use. Based on this knowledge, the present invention provides, as one aspect, an external composition having an effect of improving stability (hereinafter referred to as “external composition 1 of the present invention”), and the external composition of the present invention. 1 includes the following (A) to (C).
(A) γ-oryzanol,
(B) Retinol derivative and / or tocopherol derivative, and (C) urea.

また本発明は、外用組成物を安定化させる尿素の作用を見出したという上記の知見に基づき、更なる一つの態様として、外用組成物の安定化方法を提供する。かかる安定化方法は、以下の(A)〜(C)の工程を含むことを特徴とする。
(A)γ−オリザノールを添加する工程、
(B)レチノール誘導体及び/又はトコフェロール誘導体を添加する工程、並びに
(C)尿素を添加する工程。
Moreover, this invention provides the stabilization method of an external composition as another one aspect | mode based on said knowledge that the effect | action of the urea which stabilizes an external composition is discovered. Such a stabilization method is characterized by including the following steps (A) to (C).
(A) adding γ-oryzanol,
(B) A step of adding a retinol derivative and / or a tocopherol derivative, and (C) a step of adding urea.

γ−オリザノールは、フェルラ酸とトリテルペンアルコールとのエステル、又はフェルラ酸とステロールとのエステルである。γ−オリザノールとしてはフェルラ酸シクロアルテニル(C4058)を含むものが好ましく、更にはフェルラ酸シクロアルテニルを95重量%以上、特に98重量%以上含むものがより好ましい。γ−オリザノールのCAS登録番号は、「11042−64−1」で表される。本発明で使用されるγ−オリザノールには、オリザノールA(CAS登録番号[21238−33−5])及びオリザノールC(CAS登録番号[469−36−3])等が含まれ得る。 γ-Oryzanol is an ester of ferulic acid and triterpene alcohol, or an ester of ferulic acid and sterol. As γ-oryzanol, those containing cycloartenyl ferulic acid (C 40 H 58 O 4 ) are preferable, and those containing cycloartenyl ferulic acid 95% by weight or more, particularly 98% by weight or more are more preferable. The CAS registration number of γ-oryzanol is represented by “11042-64-1”. The γ-oryzanol used in the present invention may include oryzanol A (CAS registration number [21238-33-5]) and oryzanol C (CAS registration number [469-36-3]).

本発明におけるγ−オリザノールについて、その原料、製造方法、精製方法等は特に限定されない。米糠等から自ら単離及び精製したものを用いてもよく、或いは市販品を用いてもよい。γ−オリザノールの市販品としては、例えば、オリザ油化株式会社、築野食品工業株式会社、和光純薬工業株式会社、理研ビタミン株式会社、岡安商店株式会社等で製造又は販売されている商品が挙げられる。   Regarding γ-oryzanol in the present invention, the raw material, production method, purification method and the like are not particularly limited. What was isolated and refine | purified itself from the rice bran etc. may be used, or a commercial item may be used. Examples of commercially available products of γ-oryzanol include products manufactured or sold by Oriza Oil Chemical Co., Ltd., Tsukino Food Industry Co., Ltd., Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Riken Vitamin Co., Ltd., Okayasu Shoten Co., Ltd. Can be mentioned.

本発明の外用組成物1におけるγ−オリザノールの含有量は、特に限定されないが、例えば、外用組成物の全重量に対して0.01〜10重量%であり、好ましくは0.1〜5重量%、より好ましくは0.5〜2重量%、よりいっそう好ましくは0.5重量%又は1重量%、最も好ましくは1重量%である。尚、組成物中のγ−オリザノールの含有量は、例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を利用して測定することができる。   Although content of (gamma)-oryzanol in the external composition 1 of this invention is not specifically limited, For example, it is 0.01 to 10 weight% with respect to the total weight of an external composition, Preferably it is 0.1 to 5 weight %, More preferably 0.5-2% by weight, even more preferably 0.5% or 1% by weight, most preferably 1% by weight. In addition, content of (gamma)-oryzanol in a composition can be measured using a high performance liquid chromatography (HPLC), for example.

また、外用組成物の安定化方法においてγ−オリザノールを添加する量に関しては、外用組成物中のγ−オリザノールの含有量が上記の量となるようにその添加量を調整することができる。   In addition, regarding the amount of γ-oryzanol added in the method for stabilizing an external composition, the amount added can be adjusted so that the content of γ-oryzanol in the composition for external use becomes the above amount.

レチノール誘導体は、レチノールを母体として得られる誘導体を意味する。レチノールは、詳細にはビタミンAの一種であり、ビタミンAアルコールとも言われる。しかし、狭義においてレチノールはビタミンAと称されることもあり、その場合、レチノールのCAS登録番号は「68−26−8」で表される。   The retinol derivative means a derivative obtained using retinol as a base material. Retinol is a type of vitamin A in detail and is also referred to as vitamin A alcohol. However, in a narrow sense, retinol is sometimes referred to as vitamin A. In that case, the CAS registration number of retinol is represented by “68-26-8”.

レチノール誘導体には、特に限定されないが、レチノールと脂肪酸とのエステル、レチノールと酢酸とのエステル(即ち、レチノール酢酸エステル)、レチノールの酸化物、及び当該酸化物のエステル等が含まれる。レチノール誘導体の好ましい態様としては、レチノールと脂肪酸とのエステルである。レチノール誘導体は、ビタミンA油のように油に溶解されたものを用いてもよい。ビタミンA油の製法は、例えば日本薬局方に記載の方法による。   The retinol derivative is not particularly limited, but includes an ester of retinol and a fatty acid, an ester of retinol and acetic acid (ie, retinol acetate), an oxide of retinol, an ester of the oxide, and the like. A preferred embodiment of the retinol derivative is an ester of retinol and a fatty acid. As the retinol derivative, one dissolved in oil such as vitamin A oil may be used. The method for producing vitamin A oil is, for example, according to the method described in the Japanese Pharmacopoeia.

レチノールと脂肪酸とのエステルについては、具体例として、レチノール酢酸エステル、レチノールプロピオン酸エステル、レチノール酪酸エステル、レチノールオクチル酸エステル、レチノールラウリル酸エステル、レチノールパルミチン酸エステル、レチノールステアリン酸エステル、レチノールミリスチン酸エステル、レチノールオレイン酸エステル、レチノールリノレン酸エステル、レチノールリノール酸エステル等が挙げられる。これらのうち、好ましくはレチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステルであり、最も好ましくはレチノールパルミチン酸エステルである。尚、レチノールパルミチン酸エステルのCAS登録番号は「79−81−2」、レチノール酢酸エステルのCAS登録番号は「127−47−9」である。   Specific examples of esters of retinol and fatty acids include retinol acetate, retinol propionate, retinol butyrate, retinol octylate, retinol laurate, retinol palmitate, retinol stearate, retinol myristate , Retinol oleic acid ester, retinol linolenic acid ester, retinol linoleic acid ester and the like. Of these, preferred are retinol palmitate and retinol acetate, and most preferred is retinol palmitate. The CAS registration number of retinol palmitate is “79-81-2”, and the CAS registration number of retinol acetate is “127-47-9”.

レチノールの酸化物としては、例えば、レチノイン酸(「トレチノイン」とも称する。)、レチナール等が挙げられる。また、レチノールの酸化物のエステルとしては、例えば、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、レチノイン酸トコフェロール(トコフェロールは、α、β、γ、δの構造を取り得る)等が挙げられる。   Examples of the retinol oxide include retinoic acid (also referred to as “tretinoin”), retinal, and the like. Examples of the ester of oxide of retinol include methyl retinoic acid, ethyl retinoic acid, retinol retinoic acid, tocopherol retinoic acid (tocopherol can take the structure of α, β, γ, and δ).

本発明におけるレチノール誘導体について、その原料、製造方法、精製方法等は特に限定されない。動物等から自ら単離及び精製したものを用いてもよく、或いは市販品を用いてもよい。レチノール誘導体の市販品としては、例えば、理研ビタミン株式会社、DSMニュートリションジャパン株式会社、小華薬品株式会社、BASFジャパン株式会社等で製造又は販売されている商品が挙げられる。   About the retinol derivative in this invention, the raw material, a manufacturing method, a refinement | purification method, etc. are not specifically limited. Those isolated and purified by themselves from animals or the like may be used, or commercially available products may be used. Examples of commercially available retinol derivatives include products manufactured or sold by Riken Vitamin Co., Ltd., DSM Nutrition Japan Co., Ltd., Shoka Pharmaceutical Co., Ltd., BASF Japan Co., Ltd. and the like.

本発明の外用組成物1におけるレチノール誘導体の含有量は、特に限定されないが、国際単位(IU)での表記に基づいた場合、例えば、組成物100g中0.1万〜1000万IU、好ましくは1万〜500万IU、より好ましくは10万〜300万IU、いっそう好ましくは50万〜200万IU、よりいっそう好ましくは50万〜100万IU、最も好ましくは50万IUである。   The content of the retinol derivative in the composition for external use 1 of the present invention is not particularly limited, but when based on the notation in the international unit (IU), for example, 10 to 10 million IU in 100 g of the composition, preferably 10,000 to 5 million IU, more preferably 100,000 to 3 million IU, more preferably 500,000 to 2 million IU, even more preferably 500,000 to 1 million IU, and most preferably 500,000 IU.

本発明におけるレチノール誘導体は、例えば油(植物油など)中に溶解された状態で使用することができる。その場合、レチノール誘導体を含む油を「ビタミンA油」と称することができる。100万IU/gのレチノール誘導体を含有するビタミンA油を用いた場合、本発明の外用組成物1における当該ビタミンA油の含有量は、例えば、外用組成物の全重量に対して0.001〜10重量%であり、好ましくは0.01〜5重量%、より好ましくは0.1〜3重量%、いっそう好ましくは0.5〜2重量%、よりいっそう好ましくは0.5〜1重量%、最も好ましくは0.5重量%である。   The retinol derivative in this invention can be used in the state melt | dissolved in oil (vegetable oil etc.), for example. In that case, the oil containing the retinol derivative can be referred to as “vitamin A oil”. When the vitamin A oil containing 1 million IU / g of retinol derivative is used, the content of the vitamin A oil in the composition for external use 1 of the present invention is, for example, 0.001 with respect to the total weight of the composition for external use. From 10 to 10% by weight, preferably from 0.01 to 5% by weight, more preferably from 0.1 to 3% by weight, even more preferably from 0.5 to 2% by weight, even more preferably from 0.5 to 1% by weight. Most preferably, it is 0.5% by weight.

外用組成物中のレチノール誘導体の含有量を重量%で表す場合、当該含有量はレチノール誘導体の分子量に応じて異なる。レチノール誘導体としてレチノールパルミチン酸エステルを用いた場合であれば、本発明の外用組成物1におけるレチノールパルミチン酸エステルの含有量は、例えば、外用組成物の全重量に対して0.00055〜5.5重量%であり、好ましくは0.0055〜2.75重量%、より好ましくは0.055〜1.65重量%、いっそう好ましくは0.275〜1.1重量%、よりいっそう好ましくは0.275〜0.55重量%、最も好ましくは0.275重量%である。   When the content of the retinol derivative in the composition for external use is expressed in terms of% by weight, the content varies depending on the molecular weight of the retinol derivative. If retinol palmitate is used as the retinol derivative, the content of retinol palmitate in the external composition 1 of the present invention is, for example, 0.00055 to 5.5 based on the total weight of the external composition. % By weight, preferably 0.0055 to 2.75% by weight, more preferably 0.055 to 1.65% by weight, more preferably 0.275 to 1.1% by weight, and still more preferably 0.275%. ~ 0.55 wt%, most preferably 0.275 wt%.

また、外用組成物の安定化方法においてレチノール誘導体を添加する量に関しては、外用組成物中のレチノール誘導体の含有量が上記の量となるようにその添加量を調整することができる。   Moreover, regarding the amount of retinol derivative added in the method for stabilizing an external composition, the amount added can be adjusted so that the content of the retinol derivative in the external composition is the above amount.

トコフェロール誘導体は、トコフェロールを母体として得られる誘導体を意味する。トコフェロールはビタミンEと称されることもあり、そのCAS登録番号は「59−02−9」で表される。本発明におけるトコフェロール誘導体は、D体又はDL体のいずれであってもよい。また、トコフェロール誘導体は、α、β、γ、δの構造のいずれであってもよい。また、場合により、トコフェロール誘導体は塩の形態もとり得る。   The tocopherol derivative means a derivative obtained using tocopherol as a base material. Tocopherol is sometimes referred to as vitamin E, and its CAS registration number is represented by “59-02-9”. The tocopherol derivative in the present invention may be either D-form or DL-form. Further, the tocopherol derivative may have any of α, β, γ, and δ structures. In some cases, the tocopherol derivative may be in the form of a salt.

トコフェロール誘導体には、特に限定されないが、トコフェロールと有機酸とのエステル等が含まれ、そのようなエステルとしては、例えば、トコフェロール酢酸エステル、トコフェロールニコチン酸エステル、トコフェロールコハク酸エステル、トコフェロールリノレン酸エステル等が挙げられる。本発明でのトコフェロール誘導体の好ましい態様は、トコフェロール酢酸エステルである。   The tocopherol derivative is not particularly limited, and includes an ester of tocopherol and an organic acid, such as tocopherol acetate, tocopherol nicotinate, tocopherol succinate, tocopherol linolenate, etc. Is mentioned. A preferred embodiment of the tocopherol derivative in the present invention is tocopherol acetate.

本発明におけるトコフェロール誘導体について、その原料、製造方法、精製方法等は特に限定されない。化学合成等により自ら製造したものを用いてもよく、或いは市販品を用いてもよい。トコフェロール誘導体の市販品としては、例えば、理研ビタミン株式会社、エーザイ株式会社、エーザイフード・ケミカル株式会社、DSMニュートリションジャパン株式会社、タマ生化学株式会社、岡見化学株式会社等で製造又は販売されている商品が挙げられる。   About the tocopherol derivative in this invention, the raw material, a manufacturing method, a refinement | purification method, etc. are not specifically limited. Those produced by chemical synthesis or the like may be used, or commercially available products may be used. Examples of commercially available tocopherol derivatives are manufactured or sold by Riken Vitamin Co., Ltd., Eisai Co., Ltd., Eisai Food Chemical Co., Ltd., DSM Nutrition Japan Co., Ltd., Tama Biochemical Co., Ltd., Okami Chemical Co., Ltd., etc. Products.

本発明の外用組成物1におけるトコフェロール誘導体の含有量は、特に限定されないが、例えば、外用組成物の全重量に対して0.01〜10重量%であり、好ましくは0.1〜5重量%、より好ましくは0.5〜2重量%である。トコフェロール誘導体が塩の形態である場合は、遊離体(フリー体)に換算した上で上記含有量を算出するものとする。尚、組成物中のトコフェロール誘導体の含有量は、例えば、HPLCを利用して測定することができる。   The content of the tocopherol derivative in the external composition 1 of the present invention is not particularly limited, but is, for example, 0.01 to 10% by weight, preferably 0.1 to 5% by weight, based on the total weight of the external composition. More preferably, it is 0.5 to 2% by weight. When the tocopherol derivative is in the form of a salt, the content is calculated after conversion to a free form (free form). In addition, content of the tocopherol derivative in a composition can be measured using HPLC, for example.

また、外用組成物の安定化方法においてトコフェロール誘導体を添加する量に関しては、外用組成物中のトコフェロール誘導体の含有量が上記の量となるようにその添加量を調整することができる。   Moreover, regarding the amount to which the tocopherol derivative is added in the method for stabilizing the composition for external use, the addition amount can be adjusted so that the content of the tocopherol derivative in the composition for external use becomes the above amount.

尿素は、上述したγ−オリザノール並びにレチノール誘導体及び/又はトコフェロール誘導体により引き起こされる外用組成物の不安定化を抑制し、外用組成物の安定性を高める極めて重要な成分である。尿素は、化学式(HN)C=Oで表される有機化合物であり、カルバミドとも称される。そのCAS登録番号は、「57−13−6」で表される。 Urea is an extremely important component that suppresses the destabilization of the composition for external use caused by the above-described γ-oryzanol and the retinol derivative and / or the tocopherol derivative, and increases the stability of the composition for external use. Urea is an organic compound represented by the chemical formula (H 2 N) 2 C═O, and is also referred to as carbamide. The CAS registration number is represented by “57-13-6”.

本発明における尿素について、その原料、製造方法、精製方法等は特に限定されない。化学合成により自ら製造したものを用いてもよく、或いは市販品を用いてもよい。尿素の市販品としては、例えば、高杉製薬株式会社、昭和化学株式会社、関東化学株式会社等で製造又は販売されている商品が挙げられる。   The urea, the manufacturing method, the purification method, etc. are not specifically limited about the urea in this invention. Those manufactured by chemical synthesis may be used, or commercially available products may be used. Examples of commercially available products of urea include products manufactured or sold by Takasugi Pharmaceutical Co., Ltd., Showa Chemical Co., Ltd., Kanto Chemical Co., Ltd., and the like.

本発明の外用組成物1における尿素の含有量は、特に限定されないが、例えば、外用組成物の全重量に対して5〜25重量%であり、好ましくは9〜22重量%であり、より好ましくは10〜20重量%であり、さらに好ましくは10重量%又は20重量%である。尚、組成物中の尿素の含有量は、例えば、自体公知の分析用試薬又はキットを利用して測定することができる。   Although content of urea in the external composition 1 of this invention is not specifically limited, For example, it is 5-25 weight% with respect to the total weight of an external composition, Preferably it is 9-22 weight%, More preferably Is 10 to 20% by weight, more preferably 10% by weight or 20% by weight. The urea content in the composition can be measured using, for example, a known analytical reagent or kit.

また、尿素の含有量は、γ−オリザノールの1重量部に対して、5重量部以上が好ましく、10重量部以上がより好ましく、20重量部以上がさらに好ましい。また、尿素の含有量は、レチノール誘導体(100万IU/gのレチノール誘導体を含有するビタミンA油として)の1重量部に対して、5重量部以上が好ましく、10重量部以上がより好ましく、20重量部以上がさらに好ましく、40重量部以上がいっそう好ましい。また、尿素の含有量は、トコフェロール誘導体の1重量部に対して、5重量部以上が好ましく、10重量部以上がより好ましい。また、尿素の含有量は、γ−オリザノール、レチノール誘導体(100万IU/gのレチノール誘導体を含有するビタミンA油として)及びトコフェロール誘導体の総量1重量部に対して、2重量部以上が好ましく、3重量部以上がより好ましく、5重量部以上がさらに好ましい。尚、上記のレチノール誘導体の含有量は、上述したように、ビタミンA油中に含まれるレチノール誘導体の量(IU又は重量%での表記)に対応させてもよい。即ち、上記「レチノール誘導体(100万IU/gのレチノール誘導体を含有するビタミンA油として)の1重量部」は、組成物100g中100万IUのレチノール誘導体に相当する(言い換えれば、組成物100g中100万IUのレチノール誘導体を「レチノール誘導体(100万IU/gのレチノール誘導体を含有するビタミンA油として)の1重量部」とすることができる)。また、レチノール誘導体としてレチノールパルミチン酸エステルを用いた場合、上記「レチノール誘導体(100万IU/gのレチノール誘導体を含有するビタミンA油として)の1重量部」は、レチノールパルミチン酸エステル0.55重量部に相当する。   Further, the content of urea is preferably 5 parts by weight or more, more preferably 10 parts by weight or more, and further preferably 20 parts by weight or more with respect to 1 part by weight of γ-oryzanol. The urea content is preferably 5 parts by weight or more, more preferably 10 parts by weight or more, based on 1 part by weight of the retinol derivative (as vitamin A oil containing 1 million IU / g retinol derivative). 20 parts by weight or more is more preferable, and 40 parts by weight or more is more preferable. Further, the content of urea is preferably 5 parts by weight or more, more preferably 10 parts by weight or more with respect to 1 part by weight of the tocopherol derivative. The urea content is preferably 2 parts by weight or more with respect to 1 part by weight of the total amount of γ-oryzanol, retinol derivative (as vitamin A oil containing 1 million IU / g retinol derivative) and tocopherol derivative, 3 parts by weight or more is more preferable, and 5 parts by weight or more is more preferable. The content of the above retinol derivative may correspond to the amount of retinol derivative (indicated by IU or% by weight) contained in the vitamin A oil as described above. That is, “1 part by weight of retinol derivative (as vitamin A oil containing 1 million IU / g of retinol derivative)” corresponds to 1 million IU of retinol derivative in 100 g of composition (in other words, 100 g of composition). 1 million IU of retinol derivative can be “1 part by weight of retinol derivative (as vitamin A oil containing 1 million IU / g of retinol derivative)”. When retinol palmitate is used as the retinol derivative, the above “1 part by weight of retinol derivative (as vitamin A oil containing 1 million IU / g of retinol derivative)” is 0.55 weight of retinol palmitate. It corresponds to the part.

また、外用組成物の安定化方法において尿素を添加する量に関しては、外用組成物中の尿素の含有量が上記の量となるようにその添加量を調整することができる。   In addition, regarding the amount of urea added in the method for stabilizing an external composition, the amount of urea added can be adjusted so that the content of urea in the external composition is the above amount.

本発明では、上記のγ−オリザノール、レチノール誘導体及び/又はトコフェロール誘導体、並びに尿素を組み合わせることによって、安定性の向上した外用組成物を提供することができる。本発明における安定性は、組成物の保存安定性を意味する。その保存期間は、短期間(例えば、7日〜1ヶ月)であってもよく、長期間(例えば、6ヶ月〜3年)であってもよい。上記成分の構成は、低温(例えば、0℃以上15℃未満)や常温(例えば、15℃以上25℃以下)のみならず、それよりも高温(例えば、25℃より高く50℃以下)の条件下でも外用組成物の保存安定性を向上させることができる。特に、外用組成物が粘性を有する剤形であれば、上記成分の構成は当該組成物の粘度低下を抑制することができる。   In the present invention, an external composition with improved stability can be provided by combining the above-mentioned γ-oryzanol, retinol derivative and / or tocopherol derivative, and urea. Stability in the present invention means storage stability of the composition. The storage period may be a short period (for example, 7 days to 1 month) or a long period (for example, 6 months to 3 years). The composition of the above components is not only low temperature (for example, 0 ° C. or higher and lower than 15 ° C.) or normal temperature (for example, 15 ° C. or higher and 25 ° C. or lower) but also higher temperature (for example, higher than 25 ° C. and lower than 50 ° C.). The storage stability of the composition for external use can be improved even underneath. In particular, if the composition for external use has a viscous dosage form, the composition of the above components can suppress a decrease in the viscosity of the composition.

本発明の外用組成物1は、上記のγ−オリザノール、レチノール誘導体及び/又はトコフェロール誘導体、並びに尿素を含有している限り、その製剤の形態は特に限定されず、例えば、クリーム剤、軟膏剤、乳液剤、ゲル剤、油剤、ローション剤、リニメント剤、エアゾール剤等が挙げられる。本発明において好ましい形態は、クリーム剤、ローション剤、乳液剤、軟膏剤である。   As long as the composition 1 for external use of the present invention contains the above-mentioned γ-oryzanol, retinol derivative and / or tocopherol derivative, and urea, the form of the preparation is not particularly limited, and examples thereof include creams, ointments, Examples include emulsions, gels, oils, lotions, liniments, and aerosols. Preferred forms in the present invention are creams, lotions, emulsions and ointments.

本発明の外用組成物1は、製剤の形態に応じて自体公知の方法により製造することができる。例えば、上記のγ−オリザノール、レチノール誘導体及び/又はトコフェロール誘導体、並びに尿素について、水、アルコール(エタノール、イソプロパノール等)、エステル油(ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、オレイン酸エチル等)、流動パラフィン等の溶媒を用いて溶液化し、必要に応じて加熱し、撹拌及び混合して調製することができる。また、調製の際、上記の成分に加え、他の薬効成分、添加剤(増粘剤、安定化剤、防腐剤、pH調整剤、着色剤、着香剤等)及び他の溶媒等を任意に用いることができる。   The external composition 1 of the present invention can be produced by a method known per se according to the form of the preparation. For example, for the above-mentioned γ-oryzanol, retinol derivative and / or tocopherol derivative, and urea, water, alcohol (ethanol, isopropanol, etc.), ester oil (isopropyl myristate, diisopropyl adipate, diethyl sebacate, isopropyl palmitate, palmitic acid) (Cetyl acid, ethyl oleate, etc.), liquid paraffin and the like, and can be prepared by heating, stirring and mixing as necessary. In addition to the above ingredients, other medicinal ingredients, additives (thickeners, stabilizers, preservatives, pH adjusters, colorants, flavoring agents, etc.), other solvents, etc. are optionally added during preparation. Can be used.

他の薬効成分としては、例えば、グリチルリチン酸類縁物質(グリチルレチン酸、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸ジカリウム等)等が挙げられる。また、他の添加剤としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン等の増粘剤、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸ナトリウム、グリシン、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、クロロゲン酸、カテキン、ローズマリー抽出物等の安定化剤、リン酸、塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン等のpH調整剤、パラベン類(パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等)、第4級アンモニウム塩(ベンザルコニウム塩化物等)等の防腐剤、タール色素(褐色201号、青色201号、黄色4号、黄色403号等)、カカオ色素、クロロフィル、酸化亜鉛、酸化アルミニウム等の着色剤、シトラール、1,8−シネオール、シトロネラール、ファルネソール等の着香剤等が挙げられる。   Examples of other medicinal ingredients include glycyrrhizic acid-related substances (such as glycyrrhetinic acid, monoammonium glycyrrhizinate, and dipotassium glycyrrhizinate). Other additives include, for example, carboxyvinyl polymer, polyvinylpyrrolidone, sodium alginate, ethyl cellulose, carboxymethylcellulose sodium, xanthan gum, carrageenan and other thickeners, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, sodium edetate, glycine, Stabilizers such as sodium erythorbate, propyl gallate, sodium sulfite, sulfur dioxide, chlorogenic acid, catechin, rosemary extract, phosphoric acid, hydrochloric acid, citric acid, sodium citrate, succinic acid, tartaric acid, sodium hydroxide, PH adjusters such as triethanolamine, parabens (methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, etc.), preservatives such as quaternary ammonium salts (benzalkonium chloride, etc.), tar Dyes (brown 201, blue 201, yellow 4, yellow 403, etc.), cacao dyes, chlorophyll, zinc oxide, aluminum oxide and other colorants, citral, 1,8-cineole, citronellal, farnesol and other flavors Agents and the like.

また、本発明の外用組成物1がクリーム剤である場合は、上記のγ−オリザノール、レチノール誘導体及び/又はトコフェロール誘導体、並びに尿素を上述したような適当な溶媒で溶解させたものに、基剤として、グリセリン、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、油類(オリーブ油、サフラワー油、大豆油、つばき油、とうもろこし油、なたね油、ひまわり油、綿実油、落花生油、ラード、魚油等)、スクワラン、鉱物油類(パラフィン、ゲル化炭化水素、ワセリン等)、ミツロウ、マイクロクリスタリンワックス、スクワラン、シリコン油(ジメチルポリシロキサン、環状シリコーン等)、脂肪酸類(ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸等)、高級アルコール(ステアリルアルコール、セタノール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ラノリンアルコール等)、乳化剤として、POE(10〜50モル)フィトステロールエーテル、POE(10〜50モル)ジヒドロコレステロールエーテル、POE(10〜50モル)2−オクチルドデシルエーテル、POE(10〜50モル)デシルテトラデシルエーテル、POE(10〜50モル)オレイルエーテル、POE(2〜50モル)セチルエーテル、POE(5〜50モル)ベヘニルエーテル、POE(5〜30モル)ポリオキシプロピレン(5〜30モル)2−デシルテトラデシルエーテル、POE(10〜50モル)ポリオキシプロピレン(2〜30モル)セチルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル、これらのリン酸・リン酸塩(POEセチルエーテルリン酸ナトリウムなど)、POE(20〜60モル)ソルビタンモノオレート、POE(10〜60モル)ソルビタンモノイソステアレート、POE(10〜80モル)グリセリルモノイソステアレート、POE(10〜30モル)グリセリルモノステアレート、POE(20〜100モル)・ポリオキシプロピレン変性シリコーン、POE・アルキル変性シリコーン、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノパルミチン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ジラウリン酸ポリエチレングリコール、ジパルミチン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジオレイン酸ポリエチレングリコール、ジリシノレイン酸ポリエチレングリコール、POE硬化ヒマシ油(5〜100)、ポリソルベート(20〜85)、グリセリン脂肪酸エステル(モノステアリン酸グリセリン等)等を加え、常法により、例えば、各種原料を適宜添加した上で必要に応じて加熱し、適当な時間撹拌した後、冷却することにより製造することができる(文中の「POE」とは、「ポリオキシエチレン」を表す)。   In the case where the composition for external use 1 of the present invention is a cream, the base is prepared by dissolving the above-mentioned γ-oryzanol, retinol derivative and / or tocopherol derivative, and urea in an appropriate solvent as described above. Glycerin, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, oils (olive oil, safflower oil, soybean oil, camellia oil, corn oil, rapeseed oil, sunflower oil, cottonseed oil, peanut oil, lard, fish oil, etc.), squalane, Mineral oils (paraffin, gelled hydrocarbon, petrolatum, etc.), beeswax, microcrystalline wax, squalane, silicone oil (dimethylpolysiloxane, cyclic silicone, etc.), fatty acids (stearic acid, oleic acid, linoleic acid, etc.), high grade Alcohol (stearyl alcohol, cetanol, behenyl alcohol) , Myristyl alcohol, oleyl alcohol, hexadecyl alcohol, lanolin alcohol, etc.), POE (10-50 mol) phytosterol ether, POE (10-50 mol) dihydrocholesterol ether, POE (10-50 mol) 2- Octyldodecyl ether, POE (10-50 mol) decyl tetradecyl ether, POE (10-50 mol) oleyl ether, POE (2-50 mol) cetyl ether, POE (5-50 mol) behenyl ether, POE (5-5 mol) 30 mol) polyoxypropylene (5 to 30 mol) 2-decyl tetradecyl ether, POE (10 to 50 mol) polyoxypropylene (2 to 30 mol) cetyl ether, and other polyoxyethylene alkyl ethers, phosphoric acid- Rin Acid salts (such as POE cetyl ether sodium phosphate), POE (20-60 mol) sorbitan monooleate, POE (10-60 mol) sorbitan monoisostearate, POE (10-80 mol) glyceryl monoisostearate, POE (10-30 mol) Glyceryl monostearate, POE (20-100 mol) polyoxypropylene-modified silicone, POE alkyl-modified silicone, polyethylene glycol monolaurate, polyethylene glycol monopalmitate, polyethylene glycol monostearate, dilauric acid Polyethylene glycol, polyethylene glycol dipalmitate, polyethylene glycol distearate, polyethylene glycol dioleate, polyethylene glycol diricinoleate, P E hardened castor oil (5 to 100), polysorbate (20 to 85), glycerin fatty acid ester (glyceryl monostearate, etc.), etc. are added, and, for example, various raw materials are appropriately added and heated as necessary. It can be produced by stirring for an appropriate time and then cooling (“POE” in the text represents “polyoxyethylene”).

本発明の外用組成物1のpHは、製剤の形態に応じて適宜調整することができ、特に限定されないが、例えば外用組成物がクリーム剤、ローション剤または乳液剤である場合は、そのpHは、通常4〜9であり、好ましくは5〜9、より好ましくは6〜8.5である。   The pH of the composition for external use 1 of the present invention can be appropriately adjusted according to the form of the preparation and is not particularly limited. For example, when the composition for external use is a cream, lotion or emulsion, the pH is Usually, it is 4-9, Preferably it is 5-9, More preferably, it is 6-8.5.

本発明の外用組成物1は、例えば、塗布すること等によって適用(投与)することができ、その適用対象は哺乳動物であり得る。適用すべき哺乳動物は、特に限定されないが、ヒト等である。本発明の外用組成物1の適用量は、適用対象の部位や製剤の形態等によって適宜設定することができる。   The composition for external use 1 of the present invention can be applied (administered), for example, by application, and the application target can be a mammal. The mammal to be applied is not particularly limited, but is a human or the like. The application amount of the composition for external use 1 of the present invention can be appropriately set depending on the site to be applied, the form of the preparation, and the like.

また、本発明に係る外用組成物の安定化方法では、(A)γ−オリザノールを添加する工程、(B)レチノール誘導体及び/又はトコフェロール誘導体を添加する工程、並びに(C)尿素を添加する工程、が含まれるが、これらの工程は同時に行われてもよいし、或いは別個に行われてもよい。各工程を別個に行う場合は、その順序及び時間間隔は特に制限されない。   In the method for stabilizing an external composition according to the present invention, (A) a step of adding γ-oryzanol, (B) a step of adding a retinol derivative and / or a tocopherol derivative, and (C) a step of adding urea. However, these steps may be performed simultaneously or separately. When performing each process separately, the order and time interval are not particularly limited.

また、工程(B)に関して、レチノール誘導体及びトコフェロール誘導体の両方を用いる場合は、これらの成分の添加は同時に行ってもよいし、別個に行ってもよい。別個に行う場合、各成分の添加は工程(A)又は工程(C)の前であっても後であってもよく、その順序及び時間間隔は特に制限されない。   Moreover, regarding a process (B), when using both a retinol derivative and a tocopherol derivative, addition of these components may be performed simultaneously or may be performed separately. When performed separately, each component may be added before or after step (A) or step (C), and the order and time interval are not particularly limited.

本発明の安定化方法におけるその他の条件(温度、湿度等)は、外用組成物の製剤の形態等に応じて適宜設定される。   Other conditions (temperature, humidity, etc.) in the stabilization method of the present invention are appropriately set according to the form of the preparation of the composition for external use.

(2)皮膚バリア機能の低下抑制効果を有する外用組成物
本発明者は、乾燥肌の処置等に有用な外用組成物の研究開発過程において、尿素及びレチノール誘導体が皮膚バリア機能を減弱させるという問題があった中で、驚くべきことに、γ−オリザノールがその皮膚バリア機能の低下を抑制する作用を有することを見出した。かかる知見により、本発明では、更なる一つの態様として、γ−オリザノールを有効成分として含有してなる、尿素を含有する外用組成物が提供され、これにより、優れた安定性を有するのみならず皮膚のバリア機能の低下を防ぐこともできる外用組成物が提供される(以下、「本発明の外用組成物2」と称する。また、本発明の外用組成物1と本発明の外用組成物2とを合わせる場合は、単に「本発明の外用組成物」と称する。)。
(2) External composition having an effect of suppressing the decrease in skin barrier function The present inventor has the problem that urea and retinol derivatives attenuate the skin barrier function in the research and development process of an external composition useful for treatment of dry skin and the like. Surprisingly, it was found that γ-oryzanol has an action of suppressing the reduction of the skin barrier function. According to such knowledge, in the present invention, as another embodiment, an external composition containing urea, which contains γ-oryzanol as an active ingredient, is provided, thereby not only having excellent stability. An external composition that can also prevent a decrease in skin barrier function is provided (hereinafter referred to as “external composition 2 of the present invention”. Also, external composition 1 of the present invention and external composition 2 of the present invention). Are simply referred to as “the composition for external use of the present invention”).

本発明において、皮膚のバリア機能とは、皮膚の内側を皮膚により保護する機能(作用)を意味し、具体的には、皮膚組織の水分の蒸発や体液の漏出を防ぐ機能、体外からの異物の侵入を防ぐ機能等が含まれる。本発明では、特に限定されないが、皮膚のバリア機能の態様としては、皮膚組織の水分の蒸発や体液の漏出を防ぐ機能であることが好ましい。特に、当該機能に関しては、自体公知の方法により経表皮水分蒸散量(経表皮水分喪失量、TEWLとも称する)を測定することにより評価することができる。   In the present invention, the skin barrier function means a function (action) for protecting the inside of the skin with the skin, specifically, a function for preventing the evaporation of moisture in the skin tissue and the leakage of body fluids, and a foreign substance from outside the body. The function etc. which prevent the invasion of is included. In the present invention, although not particularly limited, it is preferable that the skin barrier function has a function of preventing moisture evaporation of skin tissue and leakage of body fluid. In particular, the function can be evaluated by measuring the transepidermal water transpiration (transepidermal water loss, also referred to as TEWL) by a method known per se.

γ−オリザノールを有効成分として含有してなる、尿素を含有する外用組成物(即ち、本発明の外用組成物2)は、具体的には、以下の(A)〜(C)を含むことを特徴とする。
(A)γ−オリザノール、
(B)レチノール誘導体及び/又はトコフェロール誘導体、並びに
(C)尿素。
The external composition containing urea (that is, the external composition 2 of the present invention) containing γ-oryzanol as an active ingredient specifically includes the following (A) to (C). Features.
(A) γ-oryzanol,
(B) Retinol derivative and / or tocopherol derivative, and (C) urea.

ここで、本発明の外用組成物2は、上述した項目(1)の外用組成物(即ち、本発明の外用組成物1)と同一の構成を有していることから、本発明の外用組成物2に含まれる各種成分及び本発明の外用組成物2それ自体に関連する事項については、項目(1)の本発明の外用組成物1での説明をそのまま適用することができる。   Here, since the composition 2 for external use of this invention has the structure same as the composition for external use (namely, composition 1 for external use of this invention) of the item (1) mentioned above, the composition for external use of this invention. Regarding the various components contained in the product 2 and matters relating to the external composition 2 itself of the present invention, the description of the item (1) in the external composition 1 of the present invention can be applied as it is.

本発明の外用組成物は、医薬又は化粧品等として有用である。そのため、本発明の外用組成物は、医薬組成物(外用医薬組成物)又は化粧品組成物(外用化粧品組成物)であり得る。本発明の外用組成物2は、特に、医薬として使用することが好ましい。本発明の外用組成物2が医薬として使用される場合、本発明の外用組成物2は、皮膚バリア機能の低下を抑制するための医薬組成物(外用医薬組成物)ということもできる。   The composition for external use of the present invention is useful as a medicine or cosmetics. Therefore, the external composition of the present invention can be a pharmaceutical composition (external pharmaceutical composition) or a cosmetic composition (external cosmetic composition). The external composition 2 of the present invention is particularly preferably used as a medicine. When the composition 2 for external use of this invention is used as a pharmaceutical, the composition 2 for external use of this invention can also be called the pharmaceutical composition (external pharmaceutical composition) for suppressing the fall of a skin barrier function.

本発明の外用組成物2は、皮膚バリア機能の低下抑制を目的として使用されるのは当然ながら、一般に乾燥肌(ドライスキン)と称される症状に対しても使用することができる。また、本発明の外用組成物2は、その乾燥肌が悪化した状態の疾患、或いは乾燥肌によって引き起こされ得る疾患に対しても使用することができる。このような疾患としては、例えば、乾燥性皮膚疾患(例えば、皮脂欠乏症、皮脂欠乏性湿疹、アトピー性皮膚炎、進行性指掌角皮症、足蹠角皮症、小児乾燥性湿疹等)、毛孔性苔癬、乾皮症、皮膚掻痒症、魚鱗癬、さめ肌、ひじ・ひざ・かかと・くるぶしの角化症、手指のあれ、小児乾燥性皮膚等が挙げられる。本発明の外用組成物2は、これらのような疾患に対して有用であることから、これらの疾患の治療用又は予防用組成物(或いは、改善用組成物)ということもできる。   The composition 2 for external use of the present invention is naturally used for the purpose of suppressing the decrease in the skin barrier function, and can also be used for a symptom generally referred to as dry skin. Moreover, the composition 2 for external use of this invention can be used also with respect to the disease which the dry skin deteriorated, or the disease which can be caused by dry skin. Examples of such diseases include dry skin diseases (eg, sebum deficiency, sebum deficiency eczema, atopic dermatitis, progressive palmar keratosis, foot keratoderma, childhood dry eczema, etc.), pores Examples include lichen planus, dry skin, pruritus, ichthyosis, shark skin, keratoses of elbows, knees, heels, and ankles, finger swelling, and dry skin in children. Since the composition 2 for external use of the present invention is useful for such diseases, it can also be referred to as a composition for treating or preventing these diseases (or a composition for improvement).

以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは単なる例示であって、本発明の範囲を何ら限定するものではない。   The present invention will be described more specifically with reference to the following examples. However, these are merely examples and do not limit the scope of the present invention.

<1.外用組成物の高温安定性>
表1に示した各成分を所定の量で添加し、混合して外用組成物としてクリーム剤を調製した(実施例1〜8、比較例1〜8及び基剤対照)。具体的には、水性成分と油性成分をそれぞれ混合し、必要に応じて加熱し、溶解させ、それらを撹拌した後に冷却を行うことでクリーム剤を得た。尚、ビタミンA油には1g当たりレチノールパルミチン酸エステルを100万IU含有するものを用いた。0.5重量%のビタミンA油は組成物100g中50万IU(または0.275重量%)のレチノールパルミチン酸エステルを示し、1重量%のビタミンA油は組成物100g中100万IU(または0.55重量%)のレチノールパルミチン酸エステルを示す。γ−オリザノールにはフェルラ酸シクロアルテニル(C4058)を99.2重量%含有するものを用いた。
<1. High temperature stability of external composition>
Each component shown in Table 1 was added in a predetermined amount and mixed to prepare a cream as an external composition (Examples 1 to 8, Comparative Examples 1 to 8 and base control). Specifically, a cream was obtained by mixing an aqueous component and an oil component, heating and dissolving as necessary, stirring them, and then cooling. As the vitamin A oil, one containing 1 million IU of retinol palmitate per gram was used. 0.5% by weight of vitamin A oil represents 500,000 IU (or 0.275% by weight) of retinol palmitate in 100 g of composition, and 1% by weight of vitamin A oil has 1 million IU (or 100% of composition) 0.55% by weight) of retinol palmitate. As γ-oryzanol, one containing 99.2% by weight of cycloartenyl ferulate (C 40 H 58 O 4 ) was used.

調製した各組成物(約35g)をガラスビン(直径35mm、高さ78mm)に充填し、46℃又は48℃の湯浴にて30分間以上保存して、保存後の組成物について流動性判定を行った。組成物の流動性判定は、下記の基準を用いて実施した。   Each prepared composition (about 35 g) is filled into a glass bottle (diameter 35 mm, height 78 mm), stored in a hot water bath at 46 ° C. or 48 ° C. for 30 minutes or longer, and the fluidity of the composition after storage is determined. went. The flowability of the composition was determined using the following criteria.

◎:ビンを傾けても組成物がまったく流動しない。
○:ビンを傾けてから組成物が流動するまで1〜2秒間のタイムラグがある。
△:ビンを傾けると直ちに組成物がゆっくりと流動する(常温の日本薬局方トコフェロール酢酸エステルで同じ判定をした場合と同程度)。
×:ビンを傾けると直ちに組成物がすばやく流動する(常温の日本薬局方プロピレングリコールで同じ判定をした場合と同程度)。
上記の判定において、ビンは約90度傾けた。また、46℃保存及び48℃保存のうち一つでも「○」と判定された組成物であって、さらに「×」と判定されなかったものを実施例として採用した。各組成物の流動性判定の結果を表1に示す。
A: The composition does not flow at all even when the bottle is tilted.
○: There is a time lag of 1 to 2 seconds from the tilting of the bottle until the composition flows.
Δ: The composition flows slowly as soon as the bottle is tilted (similar to the case where the same determination is made with the Japanese Pharmacopoeia Tocopherol Acetate at room temperature).
X: The composition quickly flows immediately when the bottle is tilted (similar to the case where the same determination is made with the Japanese Pharmacopoeia at normal temperature).
In the above determination, the bin was tilted by about 90 degrees. In addition, a composition that was determined as “◯” at one of 46 ° C. storage and 48 ° C. storage and that was not determined as “×” was adopted as an example. The results of fluidity determination for each composition are shown in Table 1.

Figure 0006415156
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上記の通り、尿素を配合しなかった組成物(比較例1〜8)はいずれも流動性判定の結果が悪く、高温条件下での安定性が低いことが示された。尚、「基剤対照」の組成物は、保湿成分が一切含まれていない基剤のみの対照(ベース)であるため、流動性判定について悪い結果は示されなかった。   As described above, the compositions (Comparative Examples 1 to 8) in which urea was not blended all showed poor fluidity determination results, indicating that the stability under high temperature conditions was low. In addition, since the composition of the “base control” is a control (base) of only the base that does not contain any moisturizing component, no bad result was shown for the fluidity determination.

これに対して、尿素を配合した組成物(実施例1〜8)は、少なくとも46℃保存又は48℃保存のいずれかにおいて流動性判定の結果が良好であり、高温条件下での安定性は高いことが示された。この結果は、尿素が組成物の高温安定性を向上させる作用を有していることを示唆している。   On the other hand, the composition containing the urea (Examples 1 to 8) has good fluidity determination results at least at 46 ° C. storage or 48 ° C. storage, and stability under high temperature conditions is It was shown to be expensive. This result suggests that urea has the effect of improving the high temperature stability of the composition.

<2.TEWLに対する効果>
下記の表2に示した各成分を所定の量で添加し、混合して外用組成物としてクリーム剤を調製した(実施例9、10及び比較例9、10)。具体的な調製方法は、上記<1>に記載の方法と同様とした。
<2. Effect on TEWL>
Each component shown in Table 2 below was added in a predetermined amount and mixed to prepare a cream as an external composition (Examples 9 and 10 and Comparative Examples 9 and 10). The specific preparation method was the same as the method described in <1> above.

Figure 0006415156
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各組成物を手の甲に1日につき2〜3回塗布した。塗布前(初期)および塗布を開始してから2週間経過後に皮膚水分量と経表皮水分蒸散量(TEWL)を測定した。皮膚水分量は、皮表角層水分量測定装置SKICON−200(アイ・ビイ・エス株式会社)を用いて測定し、製剤塗布部を10回測定した時の平均値を算出した。また、経表皮水分蒸散量(TEWL)は、TEWL測定機器VAPO SCAN AS−VT100RS(株式会社アサヒテクノラボ)を用いて測定し、製剤塗布部を3回測定した時の平均値を算出した。得られた結果を下記の表3、並びに図1及び2に示す。   Each composition was applied to the back of the hand 2-3 times per day. Skin water content and transepidermal water transpiration (TEWL) were measured before application (initial stage) and after 2 weeks from the start of application. The skin moisture content was measured using a skin surface horny layer moisture content measuring device SKICON-200 (IBS Co., Ltd.), and the average value when the preparation application part was measured 10 times was calculated. Moreover, transepidermal water transpiration (TEWL) was measured using TEWL measuring apparatus VAPO SCAN AS-VT100RS (Asahi Technolab Co., Ltd.), and the average value when the preparation application part was measured three times was calculated. The obtained results are shown in Table 3 below and FIGS.

Figure 0006415156
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皮膚水分量については、尿素及びビタミンA油(レチノールパルミチン酸エステル)を含む比較例9(ビタミンA油が1重量%)及び比較例10(ビタミンA油が0.5重量%)でも高い水分量(水分吸収量)が見られた一方で、尿素、ビタミンA油及びγ−オリザノールを含む実施例9(ビタミンA油が1重量%)及び実施例10(ビタミンA油が0.5重量%)ではさらに高い水分量が確認された。   As for skin moisture content, high water content is obtained in Comparative Example 9 (vitamin A oil is 1% by weight) and Comparative Example 10 (vitamin A oil is 0.5% by weight) containing urea and vitamin A oil (retinol palmitate). Example 9 (vitamin A oil is 1% by weight) and Example 10 (vitamin A oil is 0.5% by weight) containing urea, vitamin A oil and γ-oryzanol Then, a higher water content was confirmed.

ところが、経表皮水分蒸散量に関しては、尿素及びビタミンA油を含む比較例9(ビタミンA油が1重量%)及び比較例10(ビタミンA油が0.5重量%)では初期の水分蒸散量よりも高い値が見られた。この結果は、比較例9及び10の組成物を適用した場合は、適用前よりも多くの水分が皮膚から蒸散することを示している。   However, with regard to transepidermal water transpiration, in Comparative Example 9 (vitamin A oil 1 wt%) and Comparative Example 10 (vitamin A oil 0.5 wt%) containing urea and vitamin A oil, the initial water transpiration Higher values were seen. This result shows that when the compositions of Comparative Examples 9 and 10 are applied, more water evaporates from the skin than before application.

これに対して、尿素、ビタミンA油及びγ−オリザノールを含む実施例9(ビタミンA油が1重量%)及び実施例10(ビタミンA油が0.5重量%)では初期値よりも少ない水分蒸散量が見られた。この結果は、比較例9及び10とは逆に、実施例9及び10の組成物を適用した場合は、皮膚から蒸散する水分の量を抑えていることを示している。   On the other hand, in Example 9 (vitamin A oil is 1% by weight) and Example 10 (vitamin A oil is 0.5% by weight) containing urea, vitamin A oil and γ-oryzanol, the water content is lower than the initial value. Transpiration was observed. This result shows that, in contrast to Comparative Examples 9 and 10, when the compositions of Examples 9 and 10 were applied, the amount of water transpiration from the skin was suppressed.

皮膚水分量と経表皮水分蒸散量の結果を合わせて考察すると、比較例9及び10の組成物では体内の水分が表皮に取り込まれる一方で、皮膚バリア機能が低下した結果として皮膚からの水分蒸散量も増えてしまっていると考えられる。しかしながら、実施例9及び10の組成物では、表皮に取り込まれる水分量が多いにも関わらず(この点で、既に比較例9及び10の組成物よりも優れている)、皮膚からの水分蒸散を初期値よりも低く抑えている。そのため、実施例9及び10の組成物は極めて高い水準で皮膚からの水分蒸散を抑制している(即ち、非常に優れた皮膚バリア機能を有している)ことが考えられる。   Considering together the results of skin moisture and transepidermal moisture transpiration, in the compositions of Comparative Examples 9 and 10, moisture in the body is taken into the epidermis, while moisture transpiration from the skin as a result of reduced skin barrier function. The amount is thought to have increased. However, in the compositions of Examples 9 and 10, although the amount of water taken into the epidermis is large (in this respect, it is already superior to the compositions of Comparative Examples 9 and 10), the moisture transpiration from the skin. Is kept lower than the initial value. Therefore, it can be considered that the compositions of Examples 9 and 10 suppress moisture transpiration from the skin at a very high level (that is, have a very excellent skin barrier function).

上記実施例の結果に基づいて、以下に処方例(実施例11〜31)を示す。以下の実施例11〜31の組成物のいずれによっても本発明の望ましい効果が発揮される。尚、0.01重量%のビタミンA油は組成物100g中1万IU(または0.0055重量%)の、0.1重量%のビタミンA油は組成物100g中10万IU(または0.055重量%)の、0.5重量%のビタミンA油は組成物100g中50万IU(または0.275重量%)の、1重量%のビタミンA油は組成物100g中100万IU(または0.55重量%)の、そして3重量%のビタミンA油は組成物100g中300万IU(または1.65重量%)の、いずれもレチノールパルミチン酸エステルを示す。   Based on the result of the said Example, a prescription example (Examples 11-31) is shown below. The desired effects of the present invention are exhibited by any of the compositions of Examples 11 to 31 below. In addition, 0.01% by weight of vitamin A oil is 10,000 IU (or 0.0055% by weight) in 100 g of the composition, and 0.1% by weight of vitamin A oil is 100,000 IU (or 0.005% in 100 g of the composition). 0,55% by weight), 0.5% by weight of vitamin A oil is 500,000 IU (or 0.275% by weight) in 100 g of composition, and 1% by weight of vitamin A oil is 1 million IU in 100 g of composition (or 0.55% by weight) and 3% by weight of vitamin A oil, 3 million IU (or 1.65% by weight) in 100 g of the composition, both represent retinol palmitate.

Figure 0006415156
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本発明の外用組成物及び安定化方法はいずれも、乾燥肌の処置等においてスキンケア効果が高く、且つ安定性に優れた外用組成物を提供可能であることから、医薬分野及び化粧品分野において有用である。   Both the external composition and the stabilization method of the present invention are useful in the pharmaceutical field and the cosmetic field because they can provide an external composition having a high skin care effect and excellent stability in the treatment of dry skin and the like. is there.

Claims (2)

以下の(A)〜(C):
(A)0.5〜2重量%のγ−オリザノール、
(B)外用組成物100g中50万〜200万IUのレチノールパルミチン酸エステル、及び/又は0.5〜2重量%のトコフェロール酢酸エステル、並びに
(C)10〜20重量%の尿素、
を含む、外用組成物。
The following (A) to (C):
(A) 0.5-2% by weight of γ-oryzanol,
(B) 500,000 to 2,000,000 IU of retinol palmitate and / or 0.5 to 2% by weight of tocopherol acetate , and (C) 10 to 20% by weight of urea in 100 g of the composition for external use .
A composition for external use, comprising:
以下の(A)〜(C)の工程:
(A)外用組成物全体に対して0.5〜2重量%となるようにγ−オリザノールを添加する工程、
(B)外用組成物100g中50万〜200万IUとなるようにレチノールパルミチン酸エステルを添加する、及び/又は外用組成物全体に対して0.5〜2重量%となるようにトコフェロール酢酸エステルを添加する工程、並びに
(C)外用組成物全体に対して10〜20重量%となるように尿素を添加する工程、
を含む、外用組成物の安定化方法。
The following steps (A) to (C):
(A) A step of adding γ-oryzanol so as to be 0.5 to 2% by weight based on the whole composition for external use ,
(B) Retinol palmitate is added so as to be 500,000 to 2,000,000 IU in 100 g of the composition for external use , and / or tocopherol acetate is used so as to be 0.5 to 2% by weight based on the whole composition for external use. Adding (C), and (C) adding urea so as to be 10 to 20% by weight based on the total composition for external use ,
A method for stabilizing a composition for external use, comprising:
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