JP6401060B2 - 抗sez6抗体及び使用方法 - Google Patents
抗sez6抗体及び使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6401060B2 JP6401060B2 JP2014558901A JP2014558901A JP6401060B2 JP 6401060 B2 JP6401060 B2 JP 6401060B2 JP 2014558901 A JP2014558901 A JP 2014558901A JP 2014558901 A JP2014558901 A JP 2014558901A JP 6401060 B2 JP6401060 B2 JP 6401060B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- cdr
- sez6
- antibody
- residues
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 165
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 211
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 80
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 74
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 67
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 67
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 62
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 58
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 44
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 claims description 43
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 claims description 43
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 claims description 36
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 35
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 34
- 101100477420 Homo sapiens SEZ6 gene Proteins 0.000 claims description 21
- YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical class C1=CN=NC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 11
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 claims 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 275
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 175
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 142
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 132
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 126
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 115
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 108
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 78
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 72
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 72
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 72
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 72
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 68
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 65
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 64
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 63
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 61
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 60
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 59
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 59
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 58
- 210000005102 tumor initiating cell Anatomy 0.000 description 55
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 54
- -1 Lgr6 Proteins 0.000 description 53
- 206010063836 Atrioventricular septal defect Diseases 0.000 description 52
- 238000001211 electron capture detection Methods 0.000 description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 50
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 46
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 45
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 43
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 43
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 42
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 41
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 38
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 35
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 34
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 34
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 34
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 33
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 32
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 32
- 101000685296 Homo sapiens Seizure 6-like protein Proteins 0.000 description 31
- 101000685293 Homo sapiens Seizure 6-like protein 2 Proteins 0.000 description 31
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 31
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 29
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 28
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 26
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 24
- 101100477421 Mus musculus Sez6 gene Proteins 0.000 description 24
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 23
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 23
- 108700006481 rat Sez6 Proteins 0.000 description 23
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 22
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 22
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 21
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 21
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 21
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 20
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 20
- 102000041855 SEZ6 family Human genes 0.000 description 20
- 108091079223 SEZ6 family Proteins 0.000 description 20
- 102000058162 human SEZ6L Human genes 0.000 description 20
- 102000056080 human SEZ6L2 Human genes 0.000 description 20
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 20
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 19
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 19
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 18
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 18
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 18
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 18
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 17
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 17
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 17
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 16
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 16
- 230000006870 function Effects 0.000 description 16
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 16
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 16
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 15
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 15
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 14
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 14
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 14
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 14
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 14
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 14
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 14
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 14
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 14
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 14
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 13
- 238000007798 limiting dilution analysis Methods 0.000 description 13
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 12
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 12
- 231100001221 nontumorigenic Toxicity 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 12
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 12
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 11
- 102100023160 Seizure 6-like protein Human genes 0.000 description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 11
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 11
- 241000894007 species Species 0.000 description 11
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 11
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 11
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 10
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 10
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 10
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 10
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 10
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 10
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 10
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 10
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 10
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 10
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 9
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 9
- 102100023161 Seizure 6-like protein 2 Human genes 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 9
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 9
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 description 9
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 9
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 9
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 8
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 8
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 8
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 8
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 8
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 8
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 8
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N methanolamine Chemical compound NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 8
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 8
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 8
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 7
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 7
- 101000984015 Homo sapiens Cadherin-1 Proteins 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 7
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 7
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 7
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 7
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 7
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 7
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 7
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101001067250 Homo sapiens Transcription cofactor HES-6 Proteins 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005913 Notch signaling pathway Effects 0.000 description 6
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 6
- 102100034424 Transcription cofactor HES-6 Human genes 0.000 description 6
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 238000012575 bio-layer interferometry Methods 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 6
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 6
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 6
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 6
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 6
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 6
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 6
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 6
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 6
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 5
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 5
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 5
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 5
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 5
- 101000610551 Homo sapiens Prominin-1 Proteins 0.000 description 5
- 102100040120 Prominin-1 Human genes 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 101150038281 SEZ6 gene Proteins 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 5
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 5
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 5
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 5
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 5
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 5
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000005443 Circulating Neoplastic Cells Diseases 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 4
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 4
- 101000884271 Homo sapiens Signal transducer CD24 Proteins 0.000 description 4
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 4
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100039373 Membrane cofactor protein Human genes 0.000 description 4
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 4
- 108010084592 Saporins Proteins 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100038081 Signal transducer CD24 Human genes 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 4
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 4
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 4
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 4
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 4
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 4
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 4
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100025473 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6 Human genes 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000914326 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6 Proteins 0.000 description 3
- 101000961414 Homo sapiens Membrane cofactor protein Proteins 0.000 description 3
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 3
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 3
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101000980463 Treponema pallidum (strain Nichols) Chaperonin GroEL Proteins 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 3
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 3
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 3
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 3
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 3
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 3
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 3
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 3
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 3
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-(5-hydroxy-2,2-dimethylchromen-6-yl)propan-1-one Chemical compound OC1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 2
- 101800002638 Alpha-amanitin Proteins 0.000 description 2
- 101000669426 Aspergillus restrictus Ribonuclease mitogillin Proteins 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 2
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 2
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 2
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 2
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 2
- 102100024361 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 9 Human genes 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 description 2
- 108700023863 Gene Components Proteins 0.000 description 2
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 2
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 2
- 101000832769 Homo sapiens Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 9 Proteins 0.000 description 2
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 2
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 2
- 101000864751 Homo sapiens Seizure protein 6 homolog Proteins 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- ZOKXTWBITQBERF-AKLPVKDBSA-N Molybdenum Mo-99 Chemical compound [99Mo] ZOKXTWBITQBERF-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 2
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 2
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 2
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101710118538 Protease Proteins 0.000 description 2
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 239000013614 RNA sample Substances 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- 102100030057 Seizure protein 6 homolog Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 2
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 2
- FHNFHKCVQCLJFQ-NJFSPNSNSA-N Xenon-133 Chemical compound [133Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 2
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 2
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 2
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 2
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 2
- CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N ellipticine Chemical compound N1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC=CC=3)C4=C(C)C2=C1 CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 2
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 230000035992 intercellular communication Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 229950002142 minretumomab Drugs 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 108010093470 monomethyl auristatin E Proteins 0.000 description 2
- 108010059074 monomethylauristatin F Proteins 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004412 neuroendocrine cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000004650 oncogenic pathway Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 2
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229960005570 pemtumomab Drugs 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 238000012636 positron electron tomography Methods 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 2
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001289 tenatumomab Drugs 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 2
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 2
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 2
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- UFIVODCEJLHUTQ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-(1-phenylethyldisulfanyl)-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)SSC1C=CC=CN1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O UFIVODCEJLHUTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-acetylsulfanylacetate Chemical compound CC(=O)SCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(pyridin-2-yldisulfanyl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCSSC1=CC=CC=N1 JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKSPIZSKQWTXQG-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[1-(pyridin-2-yldisulfanyl)ethyl]benzoate Chemical compound C=1C=C(C(=O)ON2C(CCC2=O)=O)C=CC=1C(C)SSC1=CC=CC=N1 GKSPIZSKQWTXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N (2s)-4-[(13r)-13-hydroxy-13-[(2r,5r)-5-[(2r,5r)-5-[(1r)-1-hydroxyundecyl]oxolan-2-yl]oxolan-2-yl]tridecyl]-2-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- OMRPLUKQNWNZAV-CONSDPRKSA-N (6as)-3-[3-[[(6as)-2-methoxy-8-(4-methoxyphenyl)-11-oxo-6a,7-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-3-yl]oxy]propoxy]-8-(4-aminophenyl)-2-methoxy-6a,7-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CN2C(=O)C3=CC(OC)=C(OCCCOC=4C(=CC=5C(=O)N6C=C(C[C@H]6C=NC=5C=4)C=4C=CC(N)=CC=4)OC)C=C3N=C[C@@H]2C1 OMRPLUKQNWNZAV-CONSDPRKSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- VYEWZWBILJHHCU-OMQUDAQFSA-N (e)-n-[(2s,3r,4r,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5s,6s)-3-acetamido-5-amino-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[2-[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl]-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]-5-methylhex-2-enamide Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)C(O)C[C@@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H]([C@@H](O2)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)NC(=O)/C=C/CC(C)C)C=CC(=O)NC1=O VYEWZWBILJHHCU-OMQUDAQFSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKIJBSVPDYIEAT-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetrazacyclododec-10-ene Chemical group C1CNCCN=CCNCCN1 NKIJBSVPDYIEAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical class C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVHGJJRMKGDTEC-WCIJHFMNSA-N 2-[(1R,4S,8R,10S,13S,16S,27R,34S)-34-[(2S)-butan-2-yl]-8,22-dihydroxy-13-[(2R,3S)-3-hydroxybutan-2-yl]-2,5,11,14,27,30,33,36,39-nonaoxo-27lambda4-thia-3,6,12,15,25,29,32,35,38-nonazapentacyclo[14.12.11.06,10.018,26.019,24]nonatriaconta-18(26),19(24),20,22-tetraen-4-yl]acetamide Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)CNC(=O)[C@@H]2Cc3c([nH]c4cc(O)ccc34)[S@](=O)C[C@H](NC(=O)CNC1=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)[C@H](C)O)C(=O)N2 WVHGJJRMKGDTEC-WCIJHFMNSA-N 0.000 description 1
- OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-4-phosphonooxyhexanedioic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C(C(C1O)O)OC1COC1C(CO)OC(OC(C(O)C(OP(O)(O)=O)C(O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)C1O OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-methyl-7h-purine-6-thione Chemical compound S=C1N(C)C(N)=NC2=C1NC=N2 FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJQYYYCQOZMCRC-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-dithiol Chemical compound SCC(N)CS DJQYYYCQOZMCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DALMAZHDNFCDRP-VMPREFPWSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-[(2s)-1-[[(2s)-5-(carbamoylamino)-1-[4-(hydroxymethyl)anilino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound O=C([C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(C)C)NC1=CC=C(CO)C=C1 DALMAZHDNFCDRP-VMPREFPWSA-N 0.000 description 1
- 101150092476 ABCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108700005241 ATP Binding Cassette Transporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100021501 ATP-binding cassette sub-family B member 5 Human genes 0.000 description 1
- 101150030271 AXIN1 gene Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010000239 Aequorin Proteins 0.000 description 1
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 108020002663 Aldehyde Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010027164 Amanitins Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 102100031323 Anthrax toxin receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 241000219194 Arabidopsis Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- GADKFYNESXNRLC-WDSKDSINSA-N Asn-Pro Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GADKFYNESXNRLC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035682 Axin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100032481 B-cell CLL/lymphoma 9 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037150 BMP and activin membrane-bound inhibitor homolog Human genes 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 102100024775 Beta-1,4-mannosyl-glycoprotein 4-beta-N-acetylglucosaminyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 101800001350 Beta-amanitin Proteins 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 108010049955 Bone Morphogenetic Protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 235000011299 Brassica oleracea var botrytis Nutrition 0.000 description 1
- 240000003259 Brassica oleracea var. botrytis Species 0.000 description 1
- 102100022595 Broad substrate specificity ATP-binding cassette transporter ABCG2 Human genes 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100024210 CD166 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 1
- 102100037904 CD9 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100025659 Cadherin EGF LAG seven-pass G-type receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158575 Cap-specific mRNA (nucleoside-2'-O-)-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000007 Carboxypeptidase M Proteins 0.000 description 1
- 102100032936 Carboxypeptidase M Human genes 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100035888 Caveolin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038909 Caveolin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 1
- 108010078015 Complement C3b Proteins 0.000 description 1
- 108010077762 Complement C4b Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 108700032819 Croton tiglium crotin II Proteins 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- 102100032759 Cysteine-rich motor neuron 1 protein Human genes 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- 239000012626 DNA minor groove binder Substances 0.000 description 1
- 230000008265 DNA repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035784 Decorin Human genes 0.000 description 1
- 108090000738 Decorin Proteins 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 102100030012 Deoxyribonuclease-1 Human genes 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N Diacetoxyscirpenol Natural products CC(=O)OCC12CCC(C)=CC1OC1C(O)C(OC(C)=O)C2(C)C11CO1 AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 229930193152 Dynemicin Natural products 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150028000 EED gene Proteins 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 102000012804 EPCAM Human genes 0.000 description 1
- 101150084967 EPCAM gene Proteins 0.000 description 1
- 101150076616 EPHA2 gene Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N Emetamine Natural products O(C)c1c(OC)cc2c(c(C[C@@H]3[C@H](CC)CN4[C@H](c5c(cc(OC)c(OC)c5)CC4)C3)ncc2)c1 MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N 0.000 description 1
- 102100037241 Endoglin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108010055211 EphA1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100030322 Ephrin type-A receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 244000089409 Erythrina poeppigiana Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 102100027286 Fanconi anemia group C protein Human genes 0.000 description 1
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 1
- 102100039036 Feline leukemia virus subgroup C receptor-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100020997 Fractalkine Human genes 0.000 description 1
- 102100021261 Frizzled-10 Human genes 0.000 description 1
- 102100039820 Frizzled-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100039799 Frizzled-6 Human genes 0.000 description 1
- 102100039676 Frizzled-7 Human genes 0.000 description 1
- 102100028466 Frizzled-8 Human genes 0.000 description 1
- 102100028461 Frizzled-9 Human genes 0.000 description 1
- 102100032523 G-protein coupled receptor family C group 5 member B Human genes 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021337 Gap junction alpha-1 protein Human genes 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 1
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- 108010051815 Glutamyl endopeptidase Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- ZIXGXMMUKPLXBB-UHFFFAOYSA-N Guatambuinine Natural products N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C)C1=C2 ZIXGXMMUKPLXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710121996 Hexon protein p72 Proteins 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- 102100023605 Homer protein homolog 2 Human genes 0.000 description 1
- 101000677872 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family B member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000796095 Homo sapiens Anthrax toxin receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000798495 Homo sapiens B-cell CLL/lymphoma 9 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000740070 Homo sapiens BMP and activin membrane-bound inhibitor homolog Proteins 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000980840 Homo sapiens CD166 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000738354 Homo sapiens CD9 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000914155 Homo sapiens Cadherin EGF LAG seven-pass G-type receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000714537 Homo sapiens Cadherin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000868788 Homo sapiens Carboxypeptidase D Proteins 0.000 description 1
- 101000715467 Homo sapiens Caveolin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000740981 Homo sapiens Caveolin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000942095 Homo sapiens Cysteine-rich motor neuron 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000881679 Homo sapiens Endoglin Proteins 0.000 description 1
- 101001029786 Homo sapiens Feline leukemia virus subgroup C receptor-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000935587 Homo sapiens Flavin reductase (NADPH) Proteins 0.000 description 1
- 101000854520 Homo sapiens Fractalkine Proteins 0.000 description 1
- 101000819451 Homo sapiens Frizzled-10 Proteins 0.000 description 1
- 101000885581 Homo sapiens Frizzled-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000885673 Homo sapiens Frizzled-6 Proteins 0.000 description 1
- 101000885797 Homo sapiens Frizzled-7 Proteins 0.000 description 1
- 101001061408 Homo sapiens Frizzled-8 Proteins 0.000 description 1
- 101001061405 Homo sapiens Frizzled-9 Proteins 0.000 description 1
- 101001014684 Homo sapiens G-protein coupled receptor family C group 5 member B Proteins 0.000 description 1
- 101000894966 Homo sapiens Gap junction alpha-1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101001066129 Homo sapiens Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 description 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 101001048464 Homo sapiens Homer protein homolog 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001078133 Homo sapiens Integrin alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000994365 Homo sapiens Integrin alpha-6 Proteins 0.000 description 1
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000960952 Homo sapiens Interleukin-1 receptor accessory protein Proteins 0.000 description 1
- 101001076418 Homo sapiens Interleukin-1 receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001050321 Homo sapiens Junctional adhesion molecule C Proteins 0.000 description 1
- 101001091205 Homo sapiens KiSS-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001043596 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor-related protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001065568 Homo sapiens Lymphocyte antigen 6E Proteins 0.000 description 1
- 101000628547 Homo sapiens Metalloreductase STEAP1 Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 1
- 101001030211 Homo sapiens Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000655246 Homo sapiens Neutral amino acid transporter A Proteins 0.000 description 1
- 101000601048 Homo sapiens Nidogen-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000720966 Homo sapiens Opsin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000605434 Homo sapiens Phospholipid phosphatase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000801640 Homo sapiens Phospholipid-transporting ATPase ABCA3 Proteins 0.000 description 1
- 101000620365 Homo sapiens Protein TMEPAI Proteins 0.000 description 1
- 101000770799 Homo sapiens Protein Wnt-10b Proteins 0.000 description 1
- 101000781950 Homo sapiens Protein Wnt-16 Proteins 0.000 description 1
- 101000804728 Homo sapiens Protein Wnt-2b Proteins 0.000 description 1
- 101000804792 Homo sapiens Protein Wnt-5a Proteins 0.000 description 1
- 101000954762 Homo sapiens Proto-oncogene Wnt-3 Proteins 0.000 description 1
- 101001134937 Homo sapiens Protocadherin alpha-10 Proteins 0.000 description 1
- 101001134801 Homo sapiens Protocadherin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000735377 Homo sapiens Protocadherin-7 Proteins 0.000 description 1
- 101001106420 Homo sapiens Reactive oxygen species modulator 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000651309 Homo sapiens Retinoic acid receptor responder protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000650822 Homo sapiens Semaphorin-4B Proteins 0.000 description 1
- 101000693269 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000800116 Homo sapiens Thy-1 membrane glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000976959 Homo sapiens Transcription factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000596771 Homo sapiens Transcription factor 7-like 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000904724 Homo sapiens Transmembrane glycoprotein NMB Proteins 0.000 description 1
- 101000798702 Homo sapiens Transmembrane protease serine 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000830596 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Proteins 0.000 description 1
- 101000762128 Homo sapiens Tumor suppressor candidate 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001135565 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 101100321817 Human parvovirus B19 (strain HV) 7.5K gene Proteins 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710123134 Ice-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101710082837 Ice-structuring protein Proteins 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010058683 Immobilized Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100025305 Integrin alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032816 Integrin alpha-6 Human genes 0.000 description 1
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 102100039880 Interleukin-1 receptor accessory protein Human genes 0.000 description 1
- 102100026016 Interleukin-1 receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 102100023429 Junctional adhesion molecule C Human genes 0.000 description 1
- 102100034845 KiSS-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- 101150017554 LGR5 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100038235 Large neutral amino acids transporter small subunit 2 Human genes 0.000 description 1
- 244000207740 Lemna minor Species 0.000 description 1
- 235000006439 Lemna minor Nutrition 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 1
- 102100021917 Low-density lipoprotein receptor-related protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100032131 Lymphocyte antigen 6E Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010090306 Member 2 Subfamily G ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 102100026712 Metalloreductase STEAP1 Human genes 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000009811 Momordica charantia Nutrition 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100058550 Mus musculus Bmi1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100310657 Mus musculus Sox1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- 101150111783 NTRK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007339 Nerve Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010088225 Nestin Proteins 0.000 description 1
- 102000008730 Nestin Human genes 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 102100037371 Nidogen-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 102000004140 Oncostatin M Human genes 0.000 description 1
- 108090000630 Oncostatin M Proteins 0.000 description 1
- 102100025909 Opsin-3 Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- 108020002230 Pancreatic Ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000005891 Pancreatic ribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- RFCVXVPWSPOMFJ-STQMWFEESA-N Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RFCVXVPWSPOMFJ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 208000016012 Phenotypic abnormality Diseases 0.000 description 1
- 102100038120 Phospholipid phosphatase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033616 Phospholipid-transporting ATPase ABCA1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033623 Phospholipid-transporting ATPase ABCA3 Human genes 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 241000219506 Phytolacca Species 0.000 description 1
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 235000001855 Portulaca oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100022429 Protein TMEPAI Human genes 0.000 description 1
- 102100029062 Protein Wnt-10b Human genes 0.000 description 1
- 102100036587 Protein Wnt-16 Human genes 0.000 description 1
- 102100035289 Protein Wnt-2b Human genes 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- 102100033412 Protocadherin alpha-10 Human genes 0.000 description 1
- 102100033437 Protocadherin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100034941 Protocadherin-7 Human genes 0.000 description 1
- 108091008103 RNA aptamers Proteins 0.000 description 1
- 235000009776 Rathbunia alamosensis Nutrition 0.000 description 1
- 102100021423 Reactive oxygen species modulator 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100027682 Retinoic acid receptor responder protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101100022304 Rhizobium meliloti (strain 1021) tme gene Proteins 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- RXGJTYFDKOHJHK-UHFFFAOYSA-N S-deoxo-amaninamide Natural products CCC(C)C1NC(=O)CNC(=O)C2Cc3c(SCC(NC(=O)CNC1=O)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N4CC(O)CC4C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)N2)[nH]c5ccccc35 RXGJTYFDKOHJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N SJ000285215 Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1CC1CC2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2CC1CC AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUYXJDLXGFPMCQ-INIZCTEOSA-N SJ000287331 Natural products CC1=c2cnccc2=C(C)C2=Nc3ccccc3[C@H]12 SUYXJDLXGFPMCQ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 108091006780 SLC19A2 Proteins 0.000 description 1
- 102000012978 SLC1A4 Human genes 0.000 description 1
- 102000016681 SLC4A Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006267 SLC4A11 Proteins 0.000 description 1
- 108060007753 SLC6A14 Proteins 0.000 description 1
- 102000005032 SLC6A14 Human genes 0.000 description 1
- 108091006238 SLC7A8 Proteins 0.000 description 1
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 1
- 102100027717 Semaphorin-4B Human genes 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 102100025747 Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 1
- 101150057140 TACSTD1 gene Proteins 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030104 Thiamine transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WCRFXRIWBFRZBR-GGVZMXCHSA-N Thr-Tyr Chemical group C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WCRFXRIWBFRZBR-GGVZMXCHSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102100033523 Thy-1 membrane glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 241000723873 Tobacco mosaic virus Species 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102100023489 Transcription factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033663 Transforming growth factor beta receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 102100032471 Transmembrane protease serine 4 Human genes 0.000 description 1
- 244000078912 Trichosanthes cucumerina Species 0.000 description 1
- 235000008322 Trichosanthes cucumerina Nutrition 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 102100024587 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Human genes 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 108050002568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100024248 Tumor suppressor candidate 3 Human genes 0.000 description 1
- YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N Tunicamycin II Natural products O1C(CC(O)C2C(C(O)C(O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)C(O)C(O)C(NC(=O)C=CCCCCCCCCC(C)C)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1NC(C)=O YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005906 Type I transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710107540 Type-2 ice-structuring protein Proteins 0.000 description 1
- 102100033131 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 240000001866 Vernicia fordii Species 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 101150019524 WNT2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000052556 Wnt-2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020986 Wnt-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000052549 Wnt-3 Human genes 0.000 description 1
- 102000043366 Wnt-5a Human genes 0.000 description 1
- 101100485099 Xenopus laevis wnt2b-b gene Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 108010016200 Zinc Finger Protein GLI1 Proteins 0.000 description 1
- 108010088665 Zinc Finger Protein Gli2 Proteins 0.000 description 1
- 102100035535 Zinc finger protein GLI1 Human genes 0.000 description 1
- 102100035558 Zinc finger protein GLI2 Human genes 0.000 description 1
- BPOWYIXTBHTHFH-YLAPSKGCSA-N [(z,2s)-5-[[(2r,3r,5s,6s)-6-[(2e,4e)-5-[(3r,4r,5r)-4-hydroxy-7,7-dimethyl-1,6-dioxaspiro[2.5]octan-5-yl]-3-methylpenta-2,4-dienyl]-2,5-dimethyloxan-3-yl]amino]-5-oxopent-3-en-2-yl] acetate Chemical class O1[C@H](C)[C@H](NC(=O)\C=C/[C@@H](OC(C)=O)C)C[C@H](C)[C@@H]1C\C=C(/C)\C=C\[C@@H]1[C@@H](O)[C@@]2(OC2)CC(C)(C)O1 BPOWYIXTBHTHFH-YLAPSKGCSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- RUDNHCHNENLLKM-UHFFFAOYSA-N ac1mj1v6 Chemical compound O=C1NC(CC(O)=O)C(=O)N2CC(O)CC2C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)NC(C2)C(=O)NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NCC(=O)NC1CSC1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 RUDNHCHNENLLKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N acerogenin 3 Natural products C1=CC(O)=CC=C1CCCCC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229950009084 adecatumumab Drugs 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000007801 affinity label Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004007 alpha amanitin Substances 0.000 description 1
- CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N alpha-amanitin Chemical compound O=C1N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](O)CO)C(=O)N[C@@H](C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1C[S@@](=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N 0.000 description 1
- CIORWBWIBBPXCG-UHFFFAOYSA-N alpha-amanitin Natural products O=C1NC(CC(N)=O)C(=O)N2CC(O)CC2C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)NC(C2)C(=O)NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NCC(=O)NC1CS(=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001818 alpha-sarcin Proteins 0.000 description 1
- 229950009106 altumomab Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001537 amatuximab Drugs 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 238000009246 art therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004009 axon guidance Effects 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 239000004080 beta amanitin Substances 0.000 description 1
- 108010087667 beta-1,4-mannosyl-glycoprotein beta-1,4-N-acetylglucosaminyltransferase Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- IEQCUEXVAPAFMQ-UHFFFAOYSA-N beta-amanitin Natural products O=C1NC(CC(O)=O)C(=O)N2CC(O)CC2C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)NC(C2)C(=O)NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NCC(=O)NC1CS(=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 IEQCUEXVAPAFMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010079292 betaglycan Proteins 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011325 biochemical measurement Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N boldenone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000005488 carboaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004323 caveolae Anatomy 0.000 description 1
- 230000018486 cell cycle phase Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N chembl557217 Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011098 chromatofocusing Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 102000033815 complement binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091009760 complement binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 229950007276 conatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000032459 dedifferentiation Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N dehydrotestosterone Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N desacetyluvaricin Natural products O=C1C(CCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N 0.000 description 1
- 230000018732 detection of tumor cell Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N emetine Chemical compound N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N 0.000 description 1
- 229960002694 emetine Drugs 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N emetine Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- JYEFSHLLTQIXIO-SMNQTINBSA-N folfiri regimen Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 JYEFSHLLTQIXIO-SMNQTINBSA-N 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 231100000221 frame shift mutation induction Toxicity 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 125000002446 fucosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O1)C)* 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229950002140 futuximab Drugs 0.000 description 1
- IEQCUEXVAPAFMQ-SXZCQOKQSA-N g729ypp47l Chemical compound O=C1N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](O)CO)C(=O)N[C@@H](C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1C[S@@](=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 IEQCUEXVAPAFMQ-SXZCQOKQSA-N 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- WVHGJJRMKGDTEC-UHFFFAOYSA-N gamma-amanitin Natural products O=C1NC(CC(N)=O)C(=O)N2CC(O)CC2C(=O)NC(C(C)C(C)O)C(=O)NC(C2)C(=O)NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NCC(=O)NC1CS(=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 WVHGJJRMKGDTEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 102000005396 glutamine synthetase Human genes 0.000 description 1
- 108020002326 glutamine synthetase Proteins 0.000 description 1
- 102000006602 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 102000047486 human GAPDH Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012872 hydroxylapatite chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002200 igovomab Drugs 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 238000013115 immunohistochemical detection Methods 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 206010021654 increased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000006525 intracellular process Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000004551 isoquinolin-3-yl group Chemical group C1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 229950000518 labetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 229950002950 lintuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001869 mapatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012775 microarray technology Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- CPTIBDHUFVHUJK-NZYDNVMFSA-N mitopodozide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(=O)NNCC)=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 CPTIBDHUFVHUJK-NZYDNVMFSA-N 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004879 molecular function Effects 0.000 description 1
- 239000009562 momordin Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N n,n-dichlorotriazin-4-amine Chemical compound ClN(Cl)C1=CC=NN=N1 ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M n-aminocarbamate Chemical compound NNC([O-])=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- 210000000478 neocortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000001423 neocortical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000005055 nestin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000607 neurosecretory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000011330 nucleic acid test Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229950005848 olivomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000005959 oncogenic signaling Effects 0.000 description 1
- 238000004204 optical analysis method Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000005305 organ development Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000007030 peptide scission Effects 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012831 peritoneal equilibrium test Methods 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108010076042 phenomycin Proteins 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 108700028325 pokeweed antiviral Proteins 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229940065514 poly(lactide) Drugs 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 238000012877 positron emission topography Methods 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001176 projection neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002818 protein evolution Methods 0.000 description 1
- 229940076155 protein modulator Drugs 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004550 quinolin-6-yl group Chemical group N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 description 1
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 description 1
- 229950011613 racotumomab Drugs 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 229950011639 radretumab Drugs 0.000 description 1
- 108010061338 ranpirnase Proteins 0.000 description 1
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007261 regionalization Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 125000006853 reporter group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008672 reprogramming Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000004254 retinal expression Effects 0.000 description 1
- 230000004243 retinal function Effects 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 229930182947 sarcodictyin Natural products 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229950008684 sibrotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229950011267 solitomab Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 229950010259 teprotumumab Drugs 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-imine Chemical compound N=C1CCCS1 CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229950004742 tigatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011426 transformation method Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000001296 transplacental effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N trichothecene Chemical compound C12([C@@]3(CC[C@H]2OC2C=C(CCC23C)C)C)CO1 LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N 0.000 description 1
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N tunicamycin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC=CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CC(O)C2OC(C(O)C2O)N3C=CC(=O)NC3=O)OC1OC4OC(CO)C(O)C(O)C4NC(=O)C MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Natural products Cc1cc2C=CC(=O)Oc2cc1OCC=CC(C)(C)O HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960005502 α-amanitin Drugs 0.000 description 1
- OFILNAORONITPV-ZUROAWGWSA-N ε-amanitin Chemical compound O=C1N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)[C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1CS(=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 OFILNAORONITPV-ZUROAWGWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/77—Internalization into the cell
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本願は、2012年2月24日に出願された米国仮特許出願第61/603,203号明細書からの優先権を主張し、この仮特許出願は、全体として参照により本明細書に援用される。
本願は、EFS−WebからASCII形式で提出された配列表を含み、これは本明細書によって全体として参照により援用される。2013年2月19日に作成された前記ASCIIコピーは名称が11200.0014−00304であり、サイズが450,013バイトである。
a.前記対象から組織試料を採取する工程;
b.組織試料を少なくとも1つのSEZ6モジュレーターと接触させる工程;及び
c.試料と会合したSEZ6モジュレーターを検出又は定量化する工程
を含む方法を含む。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
単離SEZ6モジュレーター。
(項目2)
前記SEZ6モジュレーターが抗体又はその免疫反応性断片を含む、項目1に記載の単離SEZ6モジュレーター。
(項目3)
前記抗体又はその免疫反応性断片がモノクローナル抗体を含む、項目2に記載の単離SEZ6モジュレーター。
(項目4)
前記モノクローナル抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体及びヒト抗体からなる群から選択される、項目3に記載の単離SEZ6モジュレーター。
(項目5)
前記モノクローナル抗体又はその免疫反応性断片が、SEZ6タンパク質sushiドメイン又はcubドメインに結合する、項目3又は4に記載の単離SEZ6モジュレーター。
(項目6)
前記抗体又はその免疫反応性断片が、3つの相補性決定領域を有する軽鎖可変領域と、3つの相補性決定領域を有する重鎖可変領域とを含み、前記重鎖及び軽鎖相補性決定領域が、図10A又は図10Bに示される少なくとも1つの相補性決定領域を含む、項目2〜5のいずれかに記載の単離SEZ6抗体モジュレーター。
(項目7)
SC17.1、SC17.2、SC17.3、SC17.4、SC17.8、SC17.9、SC17.10、SC17.11、SC17.14、SC17.15、SC17.16、SC17.17、SC17.18、SC17.19、SC17.22、SC17.24、SC17.27、SC17.28、SC17.29、SC17.30、SC17.32、SC17.34、SC17.35、SC17.36、SC17.38、SC17.39、SC17.40、SC17.41、SC17.42、SC17.45、SC17.46、SC17.47、SC17.49、SC17.50、SC17.53、SC17.54、SC17.56、SC17.57、SC17.59、SC17.61、SC17.63、SC17.71、SC17.72、SC17.74、SC17.76、SC17.77、SC17.79、SC17.81、SC17.82、SC17.84、SC17.85、SC17.87、SC17.89、SC17.90、SC17.91、SC17.93、SC17.95、SC17.97、SC17.99、SC17.102、SC17.114、SC17.115、SC17.120、SC17121、SC17.122、SC17.140、SC17.151、SC17.156、SC17.161、SC17.166、SC17.187、SC17.191、SC17.193、SC17.199及びSC17.200からなる群から選択される参照抗体と、SEZ6タンパク質との結合について競合する、項目2〜5のいずれかに記載の単離SEZ6抗体モジュレーターであって、前記SEZ6抗体モジュレーターと前記SEZ6タンパク質の結合が少なくとも30%阻害される、単離SEZ6抗体モジュレーター。
(項目8)
前記抗体がインターナライズ抗体を含む、項目2〜7のいずれかに記載の単離SEZ6モジュレーター。
(項目9)
前記抗体が細胞傷害剤をさらに含む、項目2〜8のいずれかに記載の単離SEZ6モジュレーター。
(項目10)
項目1〜8に記載の抗体又はその免疫反応性断片のアミノ酸重鎖可変領域又はアミノ酸軽鎖可変領域をコードする核酸。
(項目11)
項目10に記載の核酸を含む宿主細胞。
(項目12)
式:
M−[L−D]n
の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
a)MがSEZ6モジュレーターを含み;
b)Lが任意選択のリンカーを含み;
c)Dが抗増殖剤であり;及び
d)nが約1〜約20の整数である、
抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
(項目13)
前記SEZ6モジュレーターが抗体又はその免疫反応性断片を含み、前記抗体又はその免疫反応性断片が、3つの相補性決定領域を有する軽鎖可変領域と、3つの相補性決定領域を有する重鎖可変領域とを含み、前記重鎖及び軽鎖相補性決定領域が、図10A又は図10Bに示される少なくとも1つの相補性決定領域を含む、項目12に記載の抗体薬コンジュゲート。
(項目14)
前記SEZ6モジュレーターがインターナライズ抗体を含む、項目12又は13に記載の抗体薬コンジュゲート。
(項目15)
医薬に使用される、項目1〜9のいずれかに記載の単離SEZ6モジュレーター又は項目12若しくは14に記載の抗体薬コンジュゲート。
(項目16)
患者における癌の治療用の、項目1〜9のいずれかに記載の単離SEZ6モジュレーター又は項目12若しくは14に記載の抗体薬コンジュゲートであって、前記癌が、副腎癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、膵癌、前立腺癌及び乳癌からなる群から選択される、単離SEZ6モジュレーター又は抗体薬コンジュゲート。
(項目17)
必要とする対象における小細胞肺癌の治療用医薬を製造するためのSEZ6モジュレーターの使用。
(項目18)
前記SEZ6モジュレーターがモノクローナル抗体を含む、項目17に記載の医薬。
(項目19)
前記SEZ6モジュレーターがSEZ6タンパク質sushiドメイン又はcubドメインと結合する、項目17又は18のいずれかに記載の医薬。
(項目20)
前記SEZ6モジュレーターが細胞傷害剤を含む、項目17〜19のいずれかに記載の医薬。
本発明は多くの異なる形で具体化され得るが、本明細書には、本発明の原理を例証するその具体的な例示的実施形態を開示する。本発明は例示される具体的な実施形態に限定されないことが強調されなければならない。さらに、本明細書で使用される節見出しはいずれも、あくまでも編成のためであり、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。最後に、本開示の目的上、識別する配列受託番号は全て、特に注記されない限り、NCBI参照配列(RefSeq)データベース及び/又はNCBI GenBank(登録商標)アーカイブ配列データベースに見出され得る。
SEZ6(発作関連6ホモログとしても知られる)は、元来、痙攣薬ペンチレンテトラゾール(pentylentetrazole)によって処置されたマウス大脳皮質由来細胞からクローニングされたI型膜貫通タンパク質である(Shimizu−Nishikawa,1995;PMID:7723619)。代表的なSEZ6タンパク質オルソログとしては、限定はされないが、ヒト(NP_849191;NP_001092105)、チンパンジー(XP_511368、NP_001139913)、マウス(NP_067261)、及びラット(NP_001099224)が挙げられる。ヒトでは、SEZ6遺伝子は、染色体17q11.2に位置する51.1kBpにわたる17個のエクソンからなる。最後のエクソン内で僅か16塩基対しか離れていない選択的スプライス受容体部位が、2つのプロセシングされた転写物を生じ、1つは約4210塩基(NM_178860;図1A)であり、1つは約4194塩基(NM_001098635、図1B)である。前者の転写物は994アミノ酸タンパク質(NP_849191;図1C)をコードし、一方、後者は993アミノ酸タンパク質(NP_001092105;図1D)をコードする。SEZ6のこれらの2つのタンパク質アイソフォームは、それらの細胞外ドメイン及びそれらの膜貫通ドメインにわたり全体で100%の同一性を共有し、違いは最後の10アミノ酸残基のみである(図1E)。分泌型のSEZ6を生じる第3のスプライス変異体が報告されているが(Shimizu−Nishikawa,1995;PMID:7723619)、しかしながらこれは、NCBIデータベース遺伝子ページエントリ内の関連するRefSeqには含まれていない。本発明のモジュレーターは、これらのスプライス変異体のいずれかと結合し得る。
上記で言及したとおり、意外にも、異常な(遺伝子型及び/又は表現型の)SEZ6発現が様々な腫瘍原性細胞亜集団と関連付けられることが発見された。この点において本発明は、かかる細胞、特に腫瘍不滅化細胞を標的化して、それにより新生物性障害の治療、管理又は予防を促進するのに特に有用であり得るSEZ6モジュレーターを提供する。従って、好ましい実施形態において、有利には、本教示に従い(表現型又は遺伝子型の)SEZ6決定因子のモジュレーターを使用して腫瘍開始細胞頻度を低減し、それにより増殖性障害の治療又は管理を促進し得る。
いずれの場合も、本発明は、数多くのSEZ6関連悪性腫瘍のうちのいずれか一つを含めた様々な障害の診断、セラグノーシス、治療及び/又は予防のための、SEZ6アンタゴニストを含むSEZ6モジュレーターの使用に関する。本開示のモジュレーターは、単独で、又は化学療法剤若しくは免疫療法剤(例えば、治療用抗体)又は生物学的反応修飾物質などの多種多様な抗癌化合物と併せて使用され得る。他の選択された実施形態では、2つ以上の個別のSEZ6モジュレーターを組み合わせて使用して抗新生物効果の増強を提供してもよく、又はそれらを使用して多重特異性コンストラクトを作製してもよい。
A.抗体モジュレーター
1.概要
これまでに言及したとおり、本発明の特に好ましい実施形態は、SEZ6の1つ以上のアイソフォームと優先的に会合する(及び、場合により、他のSEZ6ファミリーメンバーと交差反応し得る)抗体の形態のSEZ6モジュレーターを含む。当業者は、例えば、Abbas et al.,Cellular and Molecular Immunology,6th ed.,W.B.Saunders Company(2010)又はMurphey et al.,Janeway’s Immunobiology,8th ed.,Garland Science(2011)(この各々が全体として参照により本明細書に援用される)に示されるような抗体に関する十分に開発された知識ベースを認識している。
a.ポリクローナル抗体
ウサギ、マウス、ラット等を含めた様々な宿主動物におけるポリクローナル抗体の産生は、当該技術分野において周知である。一部の実施形態では、動物を出血させるか又は犠牲にすることにより、ポリクローナル抗SEZ6抗体含有血清が採取される。血清は動物から採取した形態で研究目的に用いてもよく、或いは抗SEZ6抗体を部分的に又は完全に精製して、免疫グロブリン画分又は均一な抗体調製物を提供してもよい。
加えて、本発明は、モノクローナル抗体の使用を企図する。当該技術分野において公知のとおり、用語「モノクローナル抗体」(又はmAb)は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、その集団を構成する個々の抗体が、少量存在する可能性のある突然変異(例えば天然に存在する突然変異)を除いて同一である。特定の実施形態では、かかるモノクローナル抗体は、抗原と結合又は会合するポリペプチド配列を含む抗体を含み、ここで抗原結合ポリペプチド配列は、複数のポリペプチド配列からの単一の標的結合ポリペプチド配列の選択を含む過程によって得られたものである。
別の実施形態において、本発明の抗体は、少なくとも2つの異なる種又はタイプの抗体から共有結合的につなぎ合わされたタンパク質セグメントに由来するキメラ抗体を含み得る。当該技術分野において公知のとおり、用語「キメラ」抗体は、所望の生物学的活性を呈する限りにおいて重鎖及び/又は軽鎖の一部分が、特定の種に由来する又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体、並びにかかる抗体の断片の対応する配列と同一又は相同である一方、鎖(複数可)の残りの部分が、別の種に由来する又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体、並びにかかる抗体の断片の対応する配列と同一又は相同であるコンストラクトに関する(米国特許第4,816,567号明細書;Morrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851−6855(1984))。
CDRグラフト化抗体と類似しているのが、「ヒト化」抗体である。本明細書で使用されるとき、「ヒト化」形態の非ヒト(例えばマウス)抗体は、1つ以上の非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含むキメラ抗体である。一実施形態において、ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン(レシピエント又はアクセプター抗体)であって、レシピエントのCDR由来の残基が、所望の特異性、親和性、及び/又は能力を有する非ヒト種(ドナー抗体)、例えば、マウス、ラット、ウサギ、又は非ヒト霊長類のCDR由来の残基に置き換えられているものである。特定の好ましい実施形態では、ヒト免疫グロブリンの可変ドメインにおける1つ以上のFRの残基が、ドナー抗体由来の対応する非ヒト残基に置き換えられ、グラフト化CDR(複数可)の適切な三次元配置の維持及びそれによる親和性の向上が促進される。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体又はドナー抗体には見られない残基を含んでもよく、それにより例えば、抗体性能がさらに改良され得る。
別の実施形態において、抗体は完全ヒト抗体を含み得る。用語「ヒト抗体」は、ヒトにより産生される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体及び/又はヒト抗体の作製技法のいずれかを用いて作製されている抗体を指す。
モジュレーター産生細胞(例えば、ハイブリドーマ、酵母コロニー等)は、どのように得られるにしろ、選択され、クローニングされ、さらに、望ましい特性、例えば、ロバストな成長、高い抗体産生、及び以下でさらに詳細に考察するとおり、望ましい抗体特性についてスクリーニングされ得る。ハイブリドーマはインビボで同系動物において、免疫系が欠損している動物、例えばヌードマウスにおいて、又は細胞培養物においてインビトロで拡大させることができる。ハイブリドーマ及び/又はコロニー(その各々が個別の抗体種を産生する)の選択、クローニング及び拡大方法は、当業者に周知である。
1.概要
供給源が完成すると、所望のSEZ6モジュレーターをコードするDNAを、従来の手順を用いて(例えば、抗体重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することにより)、容易に単離し、配列決定し得る。モジュレーターが抗体である場合、単離及びサブクローニングされたハイブリドーマ細胞(又はファージ又は酵母由来コロニー)が、かかるDNAの好ましい供給源として働き得る。必要であれば、本明細書に記載されるとおり核酸をさらに操作して、融合タンパク質を含む作用物質、又はキメラ、ヒト化若しくは完全ヒト抗体を作製してもよい。より詳細には、単離されたDNA(これは修飾されていてもよい)を使用して、抗体製造のため定常及び可変領域配列をクローニングすることができる。
指摘されるとおり、本発明はさらに、特定のハイブリダイゼーション条件下で他の核酸とハイブリダイズする核酸を提供する。より具体的には、本発明は、中程度又は高度なストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件下で(例えば、以下に定義するとおりの)、本発明の核酸分子とハイブリダイズする核酸分子を包含する。核酸をハイブリダイズする方法は、当該技術分野において周知である。周知のとおり、中程度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、5×塩化ナトリウム/クエン酸ナトリウム(SSC)、0.5%SDS、1.0mM EDTA(pH8.0)を含有する予洗溶液、約50%ホルムアミド、6×SSCのハイブリダイゼーション緩衝液、及びハイブリダイゼーション温度55℃(又は他の同様のハイブリダイゼーション溶液(約50%ホルムアミドを含有するものなど)で、ハイブリダイゼーション温度42℃)、且つ、0.5×SSC、0.1%SDS中60℃の洗浄条件を含む。比較として、高度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でのハイブリダイゼーションは、6×SSC、45℃での洗浄と、続く0.1×SSC、0.2%SDS中68℃での1回以上の洗浄を含む。さらに、当業者は、ハイブリダイゼーション条件及び/又は洗浄条件を操作することにより、互いに少なくとも65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%又は99%同一であるヌクレオチド配列を含む核酸が典型的には互いにハイブリダイズしたまま留まるように、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーを増加又は低下させることができる。
組換え発現、すなわちRNAの、又はRNA及びタンパク質/ペプチドの産生の様々なプロセスは、Berger and Kimmel,Guide to Molecular Cloning Techniques,Methods in Enzymology volume 152 Academic Press,Inc.,San Diego,Calif.;Sambrook et al.,Molecular Cloning−A Laboratory Manual(3rd Ed.),Vol.1−3,Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,N.Y.,(2000);及びCurrent Protocols in Molecular Biology,F.M.Ausubel et al.,eds.,Current Protocols,Greene Publishing Associates,Inc.とJohn Wiley & Sons,Inc.との合弁事業,(2006年増補版)に説明されるとおり、周知されている。
加えて、本モジュレーターは、当該技術分野で公知の技法を用いて化学的に合成されてもよい(例えば、Creighton,1983,Proteins:Structures and Molecular Principles,W.H.Freeman & Co.,N.Y.、及びHunkapiller,M.,et al.,1984,Nature 310:105−111を参照のこと)。さらに、必要であれば、非古典的アミノ酸又は化学的アミノ酸類似体(共通アミノ酸のD−異性体、2,4−ジアミノ酪酸、a−アミノイソ酪酸、4−アミノ酪酸など)を、置換又は付加としてポリペプチド配列に導入することができる。
他の実施形態においてモジュレーターは、免疫グロブリン重鎖及び軽鎖配列などの組換え分子についてトランスジェニックな、且つ所望の化合物を回収可能な形態で産生する哺乳動物又は植物を生成することによって遺伝子導入により作製されてもよい。これには、例えば、ヤギ、雌ウシ、又は他の哺乳類の乳中におけるタンパク質モジュレーター(例えば抗体)の産生、及びそこからの回収が含まれる。例えば、米国特許第5,827,690号明細書、同第5,756,687号明細書、同第5,750,172号明細書、及び同第5,741,957号明細書を参照のこと。一部の実施形態では、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を含む非ヒトトランスジェニック動物が免疫されて、抗体が産生される。
本発明のモジュレーターは、組換え発現によるか又は開示される技法のうち任意の他の技法によって産生された後、免疫グロブリン又はタンパク質の精製について当該技術分野で公知の任意の方法により精製されてもよい。この点において、本モジュレーターは「単離されている」ものであってよく、これは、それがその天然の環境の成分から同定され、且つ分離及び/又は回収されていることを意味する。その天然の環境の夾雑物成分とは、ポリペプチドの診断的又は治療的使用を妨げる材料であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性又は非タンパク質性の溶質を挙げることができる。ポリペプチドの天然環境の少なくとも1つの成分が存在しないため、単離モジュレーターには、組換え細胞内のインサイチューでのモジュレーターが含まれる。
どのような生成及び産生方法が選択されるにせよ、本発明のモジュレーターは、標的決定因子(例えば抗原)との反応、結合、組み合わせ、複合体化、連結、付着、接合、相互作用又は他の形の会合を行い、それにより所望の結果を提供する。モジュレーターが抗体又はその断片、コンストラクト若しくは誘導体を含む場合、かかる会合は、抗体上で発現する1つ以上の「結合部位」又は「結合成分」を介してもよく、ここで結合部位は、目的の標的分子又は抗原との選択的な結合に関与するポリペプチドの領域を含む。結合ドメインは少なくとも1つの結合部位を含む(例えば、インタクトなIgG抗体は2つの結合ドメインと2つの結合部位とを有する)。例示的結合ドメインとしては、抗体可変ドメイン、リガンドの受容体結合ドメイン、受容体のリガンド結合ドメイン又は酵素的ドメインが挙げられる。
上記のとおり、用語「抗体」は、少なくとも、ポリクローナル抗体、マルチクローナル抗体、キメラ抗体、CDRグラフト化抗体、ヒト化及び霊長類化抗体、ヒト抗体、組換え産生抗体、細胞内抗体、多重特異性抗体、二重特異性抗体、一価抗体、多価抗体、抗イディオタイプ抗体、並びに合成抗体を包含するように意図される。
本発明の実施にどの形態のモジュレーター(例えばキメラ、ヒト化等)が選択されるかに関係なく、本明細書の教示に従いその免疫反応性断片が用いられ得ることは理解される。「抗体断片」は、インタクトな抗体の少なくとも一部分を含む。本明細書で使用されるとき、抗体分子の「断片」という用語には、抗体の抗原結合断片が含まれ、用語「抗原結合断片」は、選択された抗原又はその免疫原性決定因子と免疫特異的に結合又は反応するか、又は断片が得られた元のインタクトな抗体と特異的抗原結合について競合する免疫グロブリン又は抗体のポリペプチド断片を指す。
本発明は、さらに、1つ以上の修飾を含む免疫反応性モジュレーター誘導体及び抗原結合分子を含む。
一実施形態において、本発明のモジュレーターは一価又は多価(例えば、二価、三価等)であってよい。本明細書で使用されるとき、用語「価数」は、抗体に関連する潜在的な標的結合部位の数を指す。各標的結合部位が、1つの標的分子又は標的分子上の特定の位置若しくは座位と特異的に結合する。抗体が一価である場合、分子の各結合部位は、単一の抗原位置又はエピトープに特異的に結合する。抗体が2つ以上の標的結合部位を含む(多価である)場合、各標的結合部位は同じ又は異なる分子と特異的に結合し得る(例えば、異なるリガンド若しくは異なる抗原と結合しても、又は同じ抗原上の異なるエピトープ若しくは位置と結合してもよい)。例えば、米国特許出願公開第2009/0130105号明細書を参照のこと。いずれの場合も、結合部位の少なくとも1つは、SEZ6アイソフォームに関連するエピトープ、モチーフ又はドメインを含む。
上記の本開示のモジュレーター(例えば、Fc−SEZ6又は抗SEZ6抗体)の可変又は結合領域に対する様々な修飾、置換、付加又は欠失に加え、当業者は、本発明の選択された実施形態が、定常領域(すなわちFc領域)の置換又は修飾もまた含み得ることを理解する。より詳細には、本発明のSEZ6モジュレーターは、とりわけ1つ以上のさらなるアミノ酸残基置換、突然変異及び/又は修飾を含んでもよく、それにより、限定はされないが:薬物動態の変化、血清中半減期の増加、結合親和性の増加、免疫原性の低減、産生の増加、Fc受容体(FcR)に対するFcリガンド結合の変化、「ADCC」(抗体依存細胞媒介性細胞傷害)又は「CDC」(補体依存性細胞傷害)活性の増強又は低減、グリコシル化及び/又はジスルフィド結合の変化及び結合特異性の修飾を含めた、好ましい特性を有する化合物がもたらされることが企図される。これに関して、有利には、これらのFc変異体を使用して、本開示のモジュレーターの有効な抗新生物特性を増強し得ることは理解される。
さらに他の実施形態は、1つ以上の工学的に改変されたグリコフォーム、すなわち、タンパク質(例えばFcドメイン)に共有結合的に結合する改変したグリコシル化パターン又は改変した炭水化物組成を含むSEZ6モジュレーターを含む。例えば、Shields,R.L.et al.(2002)J.Biol.Chem.277:26733−26740を参照のこと。グリコフォームの工学的改変は、限定はされないが、エフェクター機能の増強又は低減、標的に対するモジュレーターの親和性の増加又はモジュレーターの産生の促進を含め、様々な目的に有用であり得る。エフェクター機能の低減が望ましい特定の実施形態では、分子が非グリコシル化形態を発現するように工学的に改変され得る。1つ以上の可変領域フレームワークグリコシル化部位の除去によって当該の部位におけるグリコシル化をなくすことのできる置換が周知されている(例えば米国特許第5,714,350号明細書及び同第6,350,861号明細書を参照)。逆に、1つ以上のさらなるグリコシル化部位で工学的に改変することにより、エフェクター機能の増強又は結合の向上がFc含有分子に付与され得る。
モジュレーターは、例えば、既知の保護基/ブロック基、タンパク質分解切断、抗体分子又は他の細胞性リガンドとの連結等によるグリコシル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、誘導体化により、産生中又は産生後に差次的に修飾してもよい。多数の化学修飾のいずれかが、限定はされないが、臭化シアン、トリプシン、キモトリプシン、パパイン、V8プロテアーゼ、NaBH4、アセチル化、ホルミル化、酸化、還元、ツニカマイシンの存在下での代謝合成等による特異的な化学的切断を含めた公知の技法によって実行され得る。
モジュレーターがどのように得られようとも、又は上記の形態のうちどれをとろうとも、本開示のモジュレーターの様々な実施形態は、特定の特性を呈し得る。選択された実施形態では、抗体産生細胞(例えば、ハイブリドーマ又は酵母コロニー)が選択され、クローニングされ、さらに、例えばロバストな成長、高いモジュレーター産生、及び以下でさらに詳細に考察するとおりの、望ましいモジュレーター特性を含めた好適な特性についてスクリーニングされ得る。別の場合には、モジュレーターの特性は、動物接種用の特定の抗原(例えば、特異的SEZ6アイソフォーム又はその断片)又は標的抗原の免疫反応性断片を選択することによって付与され、又は影響を受け得る。さらに他の実施形態において、選択されたモジュレーターを上記に記載したとおり工学的に改変することにより、親和性又は薬物動態などの免疫化学的特性を増強又は改良してもよい。
特定の実施形態では、モジュレーターは「中和」抗体又はその誘導体若しくは断片を含む。すなわち、本発明は、特異的なドメイン、モチーフ又はエピトープと結合してSEZ6の生物学的活性を遮断、低減又は阻害することが可能な抗体分子を含み得る。より一般的には、用語「中和抗体」は、標的分子又はリガンドに結合し又はそれと相互作用して、標的分子と受容体又は基質などの結合パートナーとの結合又は会合を防ぎ、それにより本来それらの分子の相互作用によって生じる生物学的反応を妨害する抗体を指す。
エビデンスは、SEZ6又はその選択されたアイソフォームが可溶性の形態で存在し得ることを示しているが、少なくとも一部のSEZ6は、おそらく細胞表面と会合したままであり、それにより本開示のモジュレーターのインターナリゼーションが可能となる。従って、本発明の抗SEZ6抗体は、少なくともある程度、SEZ6を発現する細胞によりインターナライズされ得る。例えば、腫瘍開始細胞の表面上のSEZ6と結合する抗SEZ6抗体は、腫瘍開始細胞によってインターナライズされ得る。特に好ましい実施形態では、かかる抗SEZ6抗体は、インターナライズされると細胞を死滅させる細胞傷害性部分などの抗癌剤と会合又はコンジュゲートされ得る。特に好ましい実施形態では、モジュレーターは、インターナライズ抗体薬コンジュゲートを含む。
他の実施形態において、抗体は、枯渇抗体又はその誘導体若しくは断片を含む。用語「枯渇」抗体は、好ましくは細胞表面上又はその近傍の抗原と結合又は会合し、且つ細胞の死滅又は除去を(例えば、CDC、ADCC又は細胞傷害剤の導入により)誘導し、促進し又は発生させる抗体を指す。一部の実施形態では、選択された枯渇抗体は細胞傷害剤と会合又はコンジュゲートされる。
本開示の抗SEZ6抗体モジュレーターは、選択された標的又はその断片により提示される個別のエピトープ又は免疫原性決定因子と会合し、又は結合することがさらに理解される。特定の実施形態では、エピトープ又は免疫原性決定因子は、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル基、又はスルホニル基などの分子の化学的に活性な表面基(surface groupings)を含み、特定の実施形態では、特異的な三次元構造特性、及び/又は特異的な電荷特性を有し得る。従って、本明細書で使用されるとき、用語「エピトープ」は、免疫グロブリン又はT細胞受容体と特異的に結合するか又は他の形で分子と相互作用することができる任意のタンパク質決定因子を含む。特定の実施形態では、抗体は、それがタンパク質の複合混合物及び/又は巨大分子中のその標的抗原を優先的に認識するとき、抗原と特異的に結合する(又は免疫特異的に結合又は反応する)と言われる。好ましい実施形態において、抗体は、平衡解離定数(KD)が10−6M以下又は10−7M以下であるとき、より好ましくは平衡解離定数が10−8M以下であるとき、及びさらにより好ましくは解離定数が10−9M以下であるとき、抗原と特異的に結合すると言われる。
本開示の抗体は、エピトープ特異性に加え、例えば結合親和性などの物理的特性を用いて特徴付けられ得る。これに関して、本発明は、1つ以上のSEZ6アイソフォーム、又は汎抗体の場合にはSEZ6ファミリーの2つ以上のメンバーに対して高結合親和性を有する抗体の使用をさらに包含する。
A.概要
本発明のモジュレーターは、本明細書の教示により生成され、及び/又は作製及び選択された後、薬学的に活性な若しくは診断用の部分又は生体適合性修飾物質と(例えば、共有結合的又は非共有結合的に)連結、融合、コンジュゲートされ、又は他の形でそれと会合され得る。本明細書で使用されるとき、用語「コンジュゲート」又は「モジュレーターコンジュゲート」又は「抗体コンジュゲート」は、広義に用いられ、会合方法を問わず、本開示のモジュレーターと会合された任意の生物学的に活性な又は検出可能な分子又は薬物を意味すると考えられる。この点において、かかるコンジュゲートが、本開示のモジュレーターに加えて、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、インビボで活性薬剤に代謝されるプロドラッグ、ポリマー、核酸分子、小分子、結合剤、模倣剤、合成薬物、無機分子、有機分子及び放射性同位元素を含み得ることは理解される。さらに、上記に指摘したとおり、選択されたコンジュゲートはモジュレーターと共有結合的に又は非共有結合的に会合され、又は連結され、且つ少なくとも一部には、コンジュゲーションを生じさせるために用いられる方法に応じて、種々の化学量論的モル比を呈し得る。
上記のペプチドリンカー又はスペーサーに加えて、本開示のモジュレーターを薬学的に活性な若しくは診断用の部分又は生体適合性修飾物質と会合するために、いくつかの他の種類又はタイプのリンカーを使用し得ることは理解される。一部の実施形態では、リンカーは細胞内条件下で切断され、従ってリンカーの切断により、細胞内環境において抗体から薬物単位が放出される。さらに他の実施形態において、リンカー単位は切断可能ではなく、薬物は、例えば抗体分解により放出される。
式中、アスタリスクは細胞傷害剤との結合点を示し、CBAは細胞結合剤/モジュレーターであり、L1はリンカーであり、Aは、L1を細胞結合剤と連結する連結基であり、L2は共有結合であるか、又は−OC(=O)−と一緒になって自己犠牲リンカー(self−immolative linker)を形成し、及びL1又はL2は切断可能なリンカーである。
−C(=O)NH−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−NHC(=O)O−、−OC(=O)NH−、及び−NHC(=O)NH−。
を形成し、式中、アスタリスクは薬物又は細胞傷害剤位置との結合点を示し、波線はリンカーL1との結合点を示し、Yは−N(H)−、−O−、−C(=O)N(H)−又は−C(=O)O−であり、及びnは0〜3である。フェニレン環は、場合により本明細書に記載されるとおりの1、2又は3個の置換基で置換されている。一実施形態において、フェニレン基は、場合によりハロ、NO2、R又はORで置換されている。
式中、L*は、リンカーの残りの部分が活性化した形態である。これらの基は、活性化の部位を保護されている化合物と分離するという利点を有する。上記に記載したとおり、フェニレン基は場合により置換されてもよい。
式中、アスタリスク、波線、Y、及びnは上記に定義するとおりである。各フェニレン環は、場合により本明細書に記載されるとおりの1、2又は3個の置換基で置換されている。一実施形態において、Y置換基を有するフェニレン環は場合により置換されており、Y置換基を有しないフェニレン環は置換されていない。一実施形態において、Y置換基を有するフェニレン環は置換されておらず、Y置換基を有しないフェニレン環は場合により置換されている。
式中、アスタリスク、波線、Y、及びnは上記に定義するとおりであり、EはO、S又はNRであり、DはN、CH、又はCRであり、及びFはN、CH、又はCRである。
−Phe−Lys−、−Val−Ala−、−Val−Lys−、−Ala−Lys−、−Val−Cit−、−Phe−Cit−、−Leu−Cit−、−Ile−Cit−、−Phe−Arg−及び−Trp−Cit−(式中、Citはシトルリンである)。
−Phe−Lys−、−Val−Ala−、−Val−Lys−、−Ala−Lys−、及び−Val−Cit−。
Arg:Z、Mtr、Tos;
Asn:Trt、Xan;
Asp:Bzl、t−Bu;
Cys:Acm、Bzl、Bzl−OMe、Bzl−Me、Trt;
Glu:Bzl、t−Bu;
Gln:Trt、Xan;
His:Boc、Dnp、Tos、Trt;
Lys:Boc、Z−Cl、Fmoc、Z、Alloc;
Ser:Bzl、TBDMS、TBDPS;
Thr:Bz;
Trp:Boc;
Tyr:Bzl、Z、Z−Br。
式中、アスタリスクは、選択された細胞傷害性部分との結合点を示し、波線は、リンカーL1の残りの部分との結合点又はAとの結合点を示す。好ましくは、波線は、Aとの結合点を示す。Lysアミノ酸の側鎖は、上記に記載したとおり、例えばBoc、Fmoc、又はAllocで保護されていてもよい。
式中、アスタリスク及び波線は上記に定義するとおりである。
式中、アスタリスク及び波線は上記に定義するとおりである。
−C(=O)NH−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−NHC(=O)O−、−OC(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−C(=O)NHC(=O)−、−S−、−S−S−、−CH2C(=O)−、及び=N−NH−。
式中、アスタリスクは、N10位との結合点を示し、波線は、L1との結合点を示し、nは0〜3であり、Yは共有結合基又は官能基であり、及びEは、例えば酵素作用又は光による活性化が可能な基であり、それにより自己犠牲単位を生成する。フェニレン環は、場合により、本明細書に記載されるとおりの1、2又は3個の置換基によってさらに置換される。一実施形態において、フェニレン基は、場合により、ハロ、NO2、R又はORによってさらに置換される。好ましくはnは0又は1であり、最も好ましくは0である。
式中、アスタリスクは、N10位との結合点を示し、E*はEの活性化形態であり、及びYは上記に記載したとおりである。これらの基は、活性化の部位を保護されている化合物と分離するという利点を有する。上記に記載したとおり、フェニレン基は場合によりさらに置換されていてもよい。
−C(=O)−、−NH−、−O−、−C(=O)NH−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−NHC(=O)O−、−OC(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NHC(=O)NH、−C(=O)NHC(=O)−、及び−S−。
−C(=O)NH−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−NHC(=O)O−、−OC(=O)NH−、及び−NHC(=O)NH−。
式中、アスタリスクはL1との結合点を示し、波線は細胞結合剤との結合点を示し、及びnは0〜6である。一実施形態において、nは5である。
式中、アスタリスクはL1との結合点を示し、波線は細胞結合剤との結合点を示し、及びnは0〜6である。一実施形態において、nは5である。
式中、アスタリスクはL1との結合点を示し、波線は細胞結合剤との結合点を示し、nは0又は1であり、及びmは0〜30である。好ましい実施形態において、nは1であり、及びmは0〜10、1〜8、好ましくは4〜8、及び最も好ましくは4又は8である。別の実施形態において、mは10〜30、及び好ましくは20〜30である。或いは、mは0〜50である。この実施形態において、mは好ましくは10〜40であり、及びnは1である。
式中、アスタリスクはL1との結合点を示し、波線は細胞結合剤との結合点を示し、nは0又は1であり、及びmは0〜30である。好ましい実施形態において、nは1であり、及びmは0〜10、1〜8、好ましくは4〜8、及び最も好ましくは4又は8である。別の実施形態において、mは10〜30、及び好ましくは20〜30である。或いは、mは0〜50である。この実施形態において、mは好ましくは10〜40であり、及びnは1である。
式中、アスタリスクはAの残りの部分との結合点を示し、波線は、細胞結合剤の残りの部分との結合点を示す。この実施形態において、S原子は、典型的にはモジュレーターに由来する。
式中、波線は、前出のとおり細胞結合剤との結合点を示し、及びアスタリスクはA基の残りの部分との結合を示す。
式中、波線は細胞結合剤との結合点を示し、及びアスタリスクはA基の残りの部分との結合を示す。
−C(=O)NH−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−NHC(=O)O−、−OC(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NHC(=O)NH、−C(=O)NHC(=O)−、−S−、−S−S−、−CH2C(=O)−、−C(=O)CH2−、=N−NH−及び−NH−N=。
式中波線は、細胞結合剤との結合点又はA基の残りの部分との結合のうちの一方を示し、アスタリスクは、細胞結合剤との結合点又はA基の残りの部分との結合のうちの他方を示す。
選択された実施形態において、本発明のモジュレーターは、モジュレーター特性を所望のとおりに調整し、変化させ、改善し、又は抑えるために用いられ得る生体適合性修飾物質とコンジュゲートされるか、又は他の形で会合され得る。例えば、比較的高分子量のポリマー分子、例えば市販のポリエチレングリコール(PEG)又は同様の生体適合性ポリマーを結合させることにより、インビボ半減期が増加した抗体又は融合コンストラクトを生成することができる。当業者は、抗体に特定の特性が付与されるように(例えば半減期を個別に適合させてもよい)選択することのできる多くの異なる分子量及び分子配置のPEGを入手し得ることを理解する。PEGはモジュレーター又は抗体断片若しくは誘導体と、PEGと前記抗体又は抗体断片のN末端又はC末端との部位特異的コンジュゲーションによるか、或いはリジン残基に存在するε−アミノ基を介するかして、多官能性リンカーを伴い又は伴わず結合することができる。生物学的活性の損失が最小限となる直鎖状又は分枝状ポリマー誘導体化が用いられてもよい。SDS−PAGE及び質量分析法によりコンジュゲーションの程度を詳しくモニタして、PEG分子と抗体分子との最適なコンジュゲーションを確実にすることができる。未反応のPEGは、例えばサイズ排除又はイオン交換クロマトグラフィーにより抗体−PEGコンジュゲートと分離することができる。同じようにして、抗体又は抗体断片のインビボ安定性を高めるため、又はインビボ半減期を延ばすため、本開示のモジュレーターをアルブミンとコンジュゲートすることができる。これらの技法は当該技術分野において周知であり、例えば、国際公開第93/15199号パンフレット、国際公開第93/15200号パンフレット、及び国際公開第01/77137号パンフレット;及び欧州特許第0 413、622号明細書を参照のこと。他の生体適合性コンジュゲートが当業者に明らかであり、本明細書の教示に従い容易に同定され得る。
他の好ましい実施形態では、本発明のモジュレーター、又はその断片若しくは誘導体は、例えば、生体分子(例えば、ペプチド又はヌクレオチド)、小分子、フルオロフォア、又は放射性同位元素であってもよい診断剤又は検出可能な薬剤、マーカー又はレポーターとコンジュゲートされる。標識されたモジュレーターは、過剰増殖性障害の展開又は進行のモニタリングに、又は本開示のモジュレーターを含む特定の治療の有効性を判断するため(すなわちセラグノスティクス)、若しくは今後の治療コースを決定するための臨床試験手順の一環として、有用であり得る。かかるマーカー又はレポーターはまた、選択されたモジュレーターの精製、モジュレーター解析(例えば、エピトープ結合又は抗体ビニング)、TICの分離若しくは単離において、又は前臨床手順若しくは毒性研究においても有用であり得る。
これまでに言及したとおり、モジュレーター又はその断片若しくは誘導体はまた、「治療用部分」又は「薬物」、例えば抗増殖剤又は抗癌剤、例えば限定はされないが、細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤、抗血管新生剤、デバルキング剤、化学療法剤、放射線療法及び放射線療法剤、標的抗癌剤、BRM、治療用抗体、癌ワクチン、サイトカイン、ホルモン療法、放射線療法及び抗転移剤及び免疫療法剤とコンジュゲート、連結若しくは融合され、又は他の形で会合されてもよい。
式中:
点線は、C1とC2との間又はC2とC3との間の二重結合の任意選択の存在を示し;
R2は、H、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH−RD、=C(RD)2、O−SO2−R、CO2R及びCORから独立して選択され、場合によりハロ又はジハロからさらに選択され;
式中、RDは、R、CO2R、COR、CHO、CO2H、及びハロから独立して選択され;
R6及びR9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され;
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され;
R10は、上記に記載したとおり、モジュレーター又はその断片若しくは誘導体と連結されたリンカーであり;
Qは、O、S及びNHから独立して選択され;
R11は、Hであるか、或いはRであるか、或いはQがOである場合、SO3M(式中、Mは金属カチオンである)であり;
R及びR’は、各々、場合により置換されているC1〜12アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基及びC5〜20アリール基から独立して選択され、場合により、基NRR’に関して、R及びR’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されている4員、5員、6員又は7員複素環式環を形成し;及び
式中、R2”、R6”、R7”、R9”、X”、Q”及びR11”は、それぞれR2、R6、R7、R9、X、Q及びR11により定義されるとおりであり、及びRCはキャップ基である。
一実施形態において、C1とC2との間、及びC2とC3との間に二重結合は存在しない。
一実施形態において、R2は、H、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH−RD、=C(RD)2、O−SO2−R、CO2R及びCORから独立して選択され、場合によりハロ又はジハロからさらに選択される。
式中、アスタリスクは結合点を示す。
ハロ、ヒドロキシル、エーテル、ホルミル、アシル、カルボキシ、エステル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アシルアミド、アミノカルボニルオキシ、ウレイド、ニトロ、シアノ及びチオエーテル。
一実施形態において、RDは、R、CO2R、COR、CHO、CO2H、及びハロから独立して選択される。
一実施形態において、R6は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn−及びハロから独立して選択される。
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択される。
一実施形態において、化合物は二量体であり、ここで各単量体のR8基は、一緒になって単量体を連結する式X−R”−Xを有する二量体架橋を形成する。
一実施形態において、R9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn−及びハロから独立して選択される。
一実施形態において、Rは、場合により置換されているC1〜12アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基及びC5〜20アリール基から独立して選択される。これらの基は、各々、以下の置換基の節に定義される。
R”はC3〜12アルキレン基であり、その鎖は、1つ以上のヘテロ原子、例えばO、S、N(H)、NMe及び/又は芳香環、例えばベンゼン又はピリジン(これらの環は場合により置換されている)によって遮断されていてもよい。
一実施形態において,Xは、O、S、又はN(H)から選択される。
好ましくは、上記に記載されるような適合性のあるリンカーは、SEZ6モジュレーター(CBA/Ab/M)を、PBD薬物部分Dと共有結合(複数可)によってR10位(すなわちN10)で結合する。リンカーは二官能基又は多官能基部分であり、これを使用して1つ以上の薬物部分(D)とモジュレーター(好ましくは抗体)とを連結し、抗体−薬物コンジュゲート(ADC)を形成することができる。リンカー(L)は、細胞の外部、すなわち細胞外で安定であってもよく、又は酵素活性、加水分解、若しくは他の代謝条件により切断可能であってもよい。抗体−薬物コンジュゲート(ADC)は、薬物部分との結合及び抗体との結合について反応性の官能基を有するリンカーを使用して好都合に調製することができる。抗体(Ab)のシステインチオール、又はアミン、例えばN末端又はアミノ酸側鎖、例えばリジンは、リンカー又はスペーサー試薬、PBD薬物部分(D)又は薬物−リンカー試薬(D−L)の官能基と結合を形成することができる。
であり、式中、アスタリスクはN10位との結合点を示し、CBAは細胞結合剤/モジュレーターであり、L1はリンカーであり、Aは、L1を細胞結合剤と連結する連結基であり、L2は共有結合であるか、又は−OC(=O)−と一緒になって自己犠牲リンカーを形成し、及びL1又はL2は切断可能なリンカーである。
Alloc、Fmoc、Boc、Troc、Teoc、Psec、Cbz及びPNZ。
であり、式中、アスタリスクはN10位との結合点を示し、G2は末端基であり、L3は共有結合又は切断可能なリンカーL1であり、L2は共有結合であるか又はOC(=O)と一緒になって自己犠牲リンカーを形成する。
であり、式中、アスタリスクはL3との結合点を示し、nは0〜6であり、及びG4は、OH、OR、SH、SR、COOR、CONH2、CONHR、CONRR’、NH2、NHR、NRR’、NO2、及びハロから選択される。基OH、SH、NH2及びNHRは保護されている。一実施形態において、nは1〜6であり、好ましくはnは5である。一実施形態において、G4は、OR、SR、COOR、CONH2、CONHR、CONRR’、及びNRR’である。一実施形態において、G4は、OR、SR、及びNRR’である。好ましくはG4は、OR及びNRR’から選択され、最も好ましくはG4はORである。最も好ましくはG4はOMeである。
であり、式中、アスタリスクはL3との結合点を示し、n及びG4は上記に定義するとおりである。
であり、式中、アスタリスクはL3との結合点を示し、nは0又は1であり、mは0〜50であり、及びG4は、OH、OR、SH、SR、COOR、CONH2、CONHR、CONRR’、NH2、NHR、NRR’、NO2、及びハロから選択される。好ましい実施形態において、nは1であり、及びmは0〜10、1〜2、好ましくは4〜8であり、最も好ましくは4又は8である。別の実施形態において、nは1であり、mは10〜50、好ましくは20〜40である。基OH、SH、NH2及びNHRは保護されている。一実施形態において、G4は、OR、SR、COOR、CONH2、CONHR、CONRR’、及びNRR’である。一実施形態において、G4は、OR、SR、及びNRR’である。好ましくはG4は、OR及びNRR’から選択され、最も好ましくはG4はORである。好ましくはG4はOMeである。
であり、式中、アスタリスクはL3との結合点を示し、n、m及びG4は、上記に定義するとおりである。
であり、式中、nは1〜20であり、mは0〜6であり、G4は、OH、OR、SH、SR、COOR、CONH2、CONHR、CONRR’、NH2、NHR、NRR’、NO2、及びハロから選択される。一実施形態において、nは1〜10である。別の実施形態において、nは10〜50、好ましくは20〜40である。一実施形態において、nは1である。一実施形態において、mは1である。基OH、SH、NH2及びNHRは保護されている。一実施形態において、G4は、OR、SR、COOR、CONH2、CONHR、CONRR’、及びNRR’である。一実施形態において、G4は、OR、SR、及びNRR’である。好ましくはG4は、OR及びNRR’から選択され、最も好ましくはG4はORである。好ましくはG4はOMeである。
であり、式中、アスタリスクはL3との結合点を示し、n、m及びG4は、上記に定義するとおりである。
式中、CBAは細胞結合剤/モジュレーターであり、nは0又は1である。L1は前に定義したとおりであり、RE及びRE”は、各々、H又はRDから独立して選択される。
式中、CBAは細胞結合剤/モジュレーターであり、L1は前に定義したとおりであり、Ar1及びAr2は、各々独立して、場合により置換されているC5〜20アリールであり、nは0又は1である。
A.診断法
さらに他の実施形態において、本発明は、増殖性障害を検出、診断又はモニタリングするためのインビトロ又はインビボ方法、及び患者の細胞をスクリーニングしてCSCを含む腫瘍原性細胞を同定する方法を提供する。かかる方法は、患者又は患者から採取した試料を(すなわちインビボ又はインビトロのいずれかで)本明細書に記載されるとおりのモジュレーターと接触させる工程、及び試料中の結合した又は遊離した標的分子に対するモジュレーターの会合の存在若しくは非存在、又は会合のレベルを検出する工程を含む、癌を有する個体を、治療のため同定する工程又は癌の進行をモニタリングする工程を含む。特に好ましい実施形態では、モジュレーターは、本明細書に記載されるとおりの検出可能標識又はレポーター分子を含む。
特定の実施形態では、モジュレーターを使用して、抗原(例えば、その遺伝子型又は表現型成分)との相互作用により腫瘍原性細胞又はその子孫の機能又は活性を改変する化合物又は作用物質(例えば薬物)をスクリーニング又は同定することもできる。かかる化合物及び作用物質は、例えば、増殖性障害の治療についてスクリーニングされる薬物候補であり得る。一実施形態において、システム又は方法には、SEZ6を含む腫瘍原性細胞及び化合物又は作用物質(例えば薬物)が含まれ、ここで細胞と化合物又は作用物質とは互いに接触している。かかる実施形態において、対象細胞は本開示のモジュレーターを使用して同定、モニタリング及び/又は濃縮されたものであってもよい。
A.製剤化及び投与経路
本発明の組成物は、あらゆる任意選択のコンジュゲート、意図される送達方法、治療又はモニタリングされる疾患及び多数の他の変数と共に、モジュレーターの形態に応じて、当該技術分野で認められている技法を用いて所望のとおりに製剤化され得る。一部の実施形態では、本発明の治療組成物は、ニートで又は最小量の追加成分と共に投与されてもよく、一方、他では、場合により当該技術分野において周知の賦形剤及び助剤を含む好適な薬学的に許容可能な担体を含有するように製剤化されてもよい(例えば、Gennaro,Remington:The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons:Drugfacts Plus,20th ed.(2003);Ansel et al.,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,7th ed.,Lippencott Williams and Wilkins(2004);Kibbe et al.,Handbook of Pharmaceutical Excipients,3rd ed.,Pharmaceutical Press(2000)を参照のこと)。媒体、補助剤、及び希釈剤を含む様々な薬学的に許容可能な担体が、多数の商業的供給元から容易に入手可能である。さらに、例えば、pH調整剤及び緩衝剤、等張化剤、安定剤、湿潤剤などの、薬学的に許容可能な補助物質の組み合わせもまた利用可能である。特定の非限定的な例示的担体には、食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、及びそれらの組み合わせが含まれる。
同様に、詳細な投薬量レジメン、すなわち、用量、タイミング及び反復は、個々の個体及び当該個体の病歴、並びに経験的な考慮事項、例えば薬物動態(例えば、半減期、クリアランス速度等)に依存する。投与の頻度は、治療の過程にわたって決定及び調整されてもよく、増殖性細胞又は腫瘍原性細胞の数を減少させること、かかる新生物性細胞の減少を維持すること、新生物性細胞の増殖を低減すること、又は転移の発生を遅延させることに基づく。他の実施形態では、投与される投薬量を調整又は減弱して、潜在的な副作用及び/又は毒性が管理され得る。或いは、本治療組成物の持続的連続放出性製剤が適切であり得る。
併用療法は、望ましくない新生物性細胞増殖の低下又は阻害、癌の発生の低下、癌の再発の低下又は予防、又は癌の伝播又は転移の低下又は予防において特に有用であり得る。そのような場合、本発明のモジュレーターは、本来であれば腫瘍塊を支持して不滅にするCSCを除去することにより増感剤又は化学増感剤として機能し、それにより現在の標準治療デバルキング剤又は抗癌剤のより有効な使用を可能にし得る。すなわち、本開示のモジュレーターは、特定の実施形態では、別の投与治療剤の作用様式を強化する増強効果(例えば、相加的又は相乗的な性質の)を提供し得る。本発明の文脈では「併用療法」は、広義に解釈されるものとし、単に、特異的な手法及び非特異的な手法の両方を含め、モジュレーターと、限定はされないが、細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤、抗血管新生剤、デバルキング剤、化学療法剤、放射線療法及び放射線療法剤、標的抗癌剤(モノクローナル抗体及び小分子実体の両方を含む)、BRM、治療用抗体、癌ワクチン、サイトカイン、ホルモン療法、放射線療法及び抗転移剤及び免疫療法剤を含む1つ以上の抗癌剤との投与を指すに過ぎない。
用語「抗癌剤」又は「抗増殖剤」は、癌などの細胞増殖性障害の治療に使用することができ、且つ、限定はされないが、細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤、抗血管新生剤、デバルキング剤、化学療法剤、放射線療法及び放射線療法剤、標的抗癌剤、BRM、治療用抗体、癌ワクチン、サイトカイン、ホルモン療法、放射線療法及び抗転移剤及び免疫療法剤を含む任意の薬剤を意味する。上記に考察したとおり選択された実施形態において、かかる抗癌剤はコンジュゲートを含んでもよく、投与前にモジュレーターと会合され得ることは理解される。特定の実施形態では、本開示の抗癌剤はSEZ6モジュレーターに連結され、本明細書に示されるとおりのADCを提供する。
本発明はまた、モジュレーターと放射線療法(すなわち、例えば、ガンマ線照射、X線、紫外線照射、マイクロ波、電子放射などの、腫瘍細胞内で限局的にDNA損傷を誘導する任意の機構)との併用も提供する。放射性同位元素を腫瘍細胞に指向性送達することを用いた併用療法もまた企図され、標的抗癌剤又は他の標的化手段と連係して用いられ得る。典型的には、放射線療法は、約1〜約2週間の期間にわたってパルス投与される。放射線療法は、約6〜7週間にわたり頭頸部癌を有する対象に投与されてもよい。場合により、放射線療法は、単一用量として、又は複数回の逐次用量として投与されてもよい。
本発明のモジュレーターを使用して任意のSEZ6関連障害の発生又は再発を診断、治療又は阻害し得ることは理解される。従って、単独で投与されるにしろ、又は抗癌剤若しくは放射線療法と組み合わせて投与されるにしろ、本発明のモジュレーターは、概して、良性又は悪性腫瘍(例えば、副腎癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵癌、肺癌、甲状腺癌、肝癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、食道癌及び子宮癌;肉腫;膠芽腫;及び様々な頭頸部腫瘍);白血病及びリンパ性悪性腫瘍;他の障害、例えばニューロン、グリア、アストロサイト、視床下部並びに他の腺、マクロファージ、上皮、間質及び胞胚腔の障害;及び炎症性、血管新生、免疫性の障害並びに病原体により引き起こされる障害を含み得る患者又は対象における新生物性病態の治療に特に有用である。特に、治療の主要な標的は、固形腫瘍を含む新生物性病態であるが、血液系悪性腫瘍は本発明の範囲内である。好ましくは、治療される「対象」又は「患者」はヒトであるが、しかしながら本明細書で使用されるとき、これらの用語は明示的に任意の哺乳類種を含むものと考えられる。
SEZ6モジュレーターの1つ以上の用量が入った1つ以上の容器を含む医薬品パック及びキットもまた提供される。特定の実施形態では、単位投薬量が提供され、ここで単位投薬量は、例えば抗SEZ6抗体を含む所定量の組成物を、1つ以上のさらなる薬剤を伴い又は伴わずに含有する。他の実施形態に関して、かかる単位投薬量は、注射用の使い捨てプレフィルドシリンジに供給される。さらに他の実施形態において、単位投薬量中に含まれる組成物は、食塩水、ショ糖など;バッファ、例えばリン酸塩などを含み得るか;及び/又は安定且つ有効なpH範囲内に製剤化され得る。或いは、特定の実施形態では、組成物は凍結乾燥粉末として提供されてもよく、これは、適切な液体、例えば滅菌水を加えると再構成され得る。特定の好ましい実施形態において、組成物は、限定はされないが、ショ糖及びアルギニンを含めた、タンパク質凝集を抑える1つ以上の物質を含む。容器(複数可)上の、又は容器(複数可)と関連付けられた任意のラベルに、封入されている組成物が選択の疾患病態の診断又は治療に使用されることが指示される。
本発明の他の好ましい実施形態はまた、フローサイトメトリー、蛍光活性化細胞選別(FACS)、磁気活性化細胞選別(MACS)又はレーザーによる区分などの方法による腫瘍開始細胞の集団又は亜集団の同定、モニタリング、単離、区分又は濃縮に有用な手段として、本開示のモジュレーターの特性も利用する。当業者は、癌幹細胞を含むTICの特徴付け及び操作のため、いくつかの適合性のある技法でモジュレーターを使用し得ることを理解する(例えば、米国特許出願第12/686,359号明細書、同第12/669,136号明細書及び同第12/757,649号明細書(この各々が全体として参照により本明細書に援用される)を参照)。
本明細書において別段定義しない限り、本発明に関連して使用される科学技術用語は、当業者が一般に理解する意味を有するものとする。さらに、文脈上特に必要でない限り、単数形の用語は複数を含むものとし、複数形の用語は単数を含むものとする。より具体的には、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈上特に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。従って、例えば、「タンパク質(a protein)」との言及には複数のタンパク質が含まれ;「細胞(a cell)」との言及には細胞の混合物が含まれるなどする。加えて、本明細書及び添付の特許請求の範囲に提供される範囲は、両方の端点及びそれらの端点間にある全ての点を含む。従って、2.0〜3.0の範囲には、2.0、3.0、及び2.0と3.0との間にある全ての点が含まれる。
本明細書の中で開示又は引用される参考文献又は資料は全て、限定なしに、全体として参照により本明細書に援用される。さらに、本明細書で使用される任意の節見出しはいずれも、あくまでも編成のためであり、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
2. Galluzzo P, and Bocchetta M (2011). Notch signaling in lung cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 11:533−40. PMID: 21504320.
3. Gunnersen JM et al. (2007). Sez−6 proteins affect dendritic arborization patterns and excitability of cortical pyramidal neurons. Neuron. 56:621−39. PMID: 18031681.
4. Gunnersen JM et al. (2009). Seizure−related gene 6 (Sez−6) in amacrine cells of the rodent retina and the consequence of gene deletion. PLoS One. 4:e6546. PMID:19662096.
5. Herbst R, Nicklin MJ (1997). SEZ−6: promoter selectivity, genomic structure and localized expression in the brain. Brain Res Mol Brain Res. 44:309−22. PMID: 9073173.
6. Klimstra DS, et al. (2010). The pathologic classification of neuroendocrine tumors: a review of nomenclature, grading, and staging systems. Pancreas. 39:707−12. PMID: 20664470.
7. Kloeppel G. (2011). Classification and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Endocr Relat Cancer. 18 Suppl 1:S1−16. PMID: 22005112.
8. Mulley JC et al. (2011). The Role of Seizure−Related SEZ6 as a Susceptibility Gene in Febrile Seizures. Neurol Res Int. 2011:917565. PMID: 21785725.
9. Shimizu−Nishikawa K et al., (1995). Cloning and expression of SEZ−6, a brain−specific and seizure−related cDNA. Brain Res Mol Brain Res. 28:201−10. PMID: 7723619.
10. Yao JC et al. (2008). One hundred years after “carcinoid”: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol. 26:3063−72. PMID: 18565894.
11. Yu ZL et al., (2007). Febrile seizures are associated with mutation of seizure−related (SEZ) 6, a brain−specific gene. J Neurosci Res. 85:166−72. PMID: 17086543.
本明細書における開示及び実施例に加えて、本発明は、以下に具体的に示す選択された実施形態に関する。
1.単離SEZ6モジュレーター。
2.SEZ6モジュレーターがSEZ6アンタゴニストを含む、請求項1に記載の単離SEZ6モジュレーター。
3.SEZ6モジュレーターが抗体又はその免疫反応性断片を含む、請求項1に記載の単離SEZ6モジュレーター。
4.抗体又はその免疫反応性断片がモノクローナル抗体を含む、請求項3に記載の単離SEZ6モジュレーター。
5.モノクローナル抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体及びヒト抗体からなる群から選択される、請求項4に記載の単離SEZ6モジュレーター。
6.前記モノクローナル抗体が中和抗体を含む、請求項4に記載の単離SEZ6モジュレーター。
7.前記モノクローナル抗体が枯渇抗体を含む、請求項4に記載の単離SEZ6モジュレーター。
8.前記モノクローナル抗体がインターナライズ抗体を含む、請求項4に記載の単離SEZ6モジュレーター。
9.前記モノクローナル抗体が細胞傷害剤をさらに含む、請求項8に記載の単離SEZ6モジュレーター。
10.前記モノクローナル抗体が、3つの相補性決定領域を有する軽鎖可変領域と、3つの相補性決定領域を有する重鎖可変領域とを含み、重鎖及び軽鎖相補性決定領域が、それぞれ図10A又は図10Bに示される少なくとも1つの相補性決定領域を含む、請求項4に記載の単離SEZ6モジュレーター。
11.前記モノクローナル抗体が軽鎖可変領域と重鎖可変領域とを含み、ここで前記軽鎖可変領域は、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106、配列番号108、配列番号110、配列番号112、配列番号114、配列番号116、配列番号118、配列番号120、配列番号122、配列番号124、配列番号126、配列番号128、配列番号130、配列番号132、配列番号134、配列番号136、配列番号138、配列番号140、配列番号142、配列番号144、配列番号146、配列番号148、配列番号150、配列番号152、配列番号154、配列番号156、配列番号158、配列番号160、配列番号162、配列番号164、配列番号166及び配列番号168に示されるとおりのアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも60%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ前記重鎖可変領域は、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号79、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93、配列番号95、配列番号97、配列番号99、配列番号101、配列番号103、配列番号105、配列番号107、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号115、配列番号117、配列番号119、配列番号121、配列番号123、配列番号125、配列番号127、配列番号129、配列番号131、配列番号133、配列番号135、配列番号137、配列番号139、配列番号141、配列番号143、配列番号145、配列番号147、配列番号149、配列番号151、配列番号153、配列番号155、配列番号157、配列番号159、配列番号161、配列番号163、配列番号165、配列番号167及び配列番号169に示されるとおりのアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも60%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項4に記載の単離SEZ6モジュレーター。
12.請求項11に示される重鎖又は軽鎖可変領域のうちのいずれか一つ由来のCDRを含む単離SEZ6モジュレーター。
13.競合抗体を含む単離SEZ6モジュレーターであって、前記競合抗体が、請求項10又は11に記載の単離SEZ6モジュレーターとSEZ6との結合を少なくとも約40%阻害する、単離SEZ6モジュレーター。
14.請求項11に記載のアミノ酸重鎖可変領域又はアミノ酸軽鎖可変領域をコードする核酸。
15.請求項14に記載の核酸を含むベクター。
16.配列番号3、配列番号4及びそれらの断片からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の単離SEZ6モジュレーター。
17.SEZ6モジュレーターが、免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分をさらに含む、請求項16に記載の単離SEZ6モジュレーター。
18.前記モジュレーターが、それを必要とする対象に投与したとき腫瘍開始細胞の頻度を低減する、請求項1に記載の単離SEZ6モジュレーター。
19.頻度の低減が、腫瘍開始細胞で高濃度化することが知られている腫瘍細胞表面マーカーのフローサイトメトリー分析を用いて決定される、請求項18に記載の単離SEZ6モジュレーター。
20.頻度の低減が、腫瘍開始細胞で高濃度化することが知られている腫瘍細胞表面マーカーの免疫組織化学的検出を用いて決定される、請求項18に記載の単離SEZ6モジュレーター。
21.前記腫瘍開始細胞が腫瘍不滅化細胞を含む、請求項18に記載の単離SEZ6モジュレーター。
22.細胞傷害剤をさらに含む、請求項1に記載の単離SEZ6モジュレーター。
23.請求項1に記載の単離SEZ6モジュレーターを含む医薬組成物。
24.前記単離SEZ6モジュレーターがモノクローナル抗体を含む、請求項23に記載の医薬組成物。
25.前記モノクローナル抗体がヒト化抗体を含む、請求項24に記載の医薬組成物。
26.前記ヒト化抗体が細胞傷害剤を含む、請求項25に記載の医薬組成物。
27.前記細胞傷害剤がピロロベンゾジアゼピンを含む、請求項26に記載の単離SEZ6モジュレーター。
28.前記細胞傷害剤がアウリスタチンを含む、請求項26に記載の単離SEZ6モジュレーター。
29.SEZ6モジュレーターの治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、SEZ6関連障害の治療方法。
30.前記SEZ6モジュレーターがSEZ6アンタゴニストを含む、請求項29に記載の方法。
31.前記SEZ6モジュレーターが抗体又はその免疫反応性断片を含む、請求項29に記載の方法。
32.抗体又はその免疫反応性断片がモノクローナル抗体を含む、請求項31に記載の方法。
33.モノクローナル抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体及びヒト抗体からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
34.前記モノクローナル抗体が軽鎖可変領域と重鎖可変領域とを含み、ここで前記軽鎖可変領域は、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106、配列番号108、配列番号110、配列番号112、配列番号114、配列番号116、配列番号118、配列番号120、配列番号122、配列番号124、配列番号126、配列番号128、配列番号130、配列番号132、配列番号134、配列番号136、配列番号138、配列番号140、配列番号142、配列番号144、配列番号146、配列番号148、配列番号150、配列番号152、配列番号154、配列番号156、配列番号158、配列番号160、配列番号162、配列番号164、配列番号166及び配列番号168に示されるとおりのアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも60%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ前記重鎖可変領域は、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号79、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93、配列番号95、配列番号97、配列番号99、配列番号101、配列番号103、配列番号105、配列番号107、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号115、配列番号117、配列番号119、配列番号121、配列番号123、配列番号125、配列番号127、配列番号129、配列番号131、配列番号133、配列番号135、配列番号137、配列番号139、配列番号141、配列番号143、配列番号145、配列番号147、配列番号149、配列番号151、配列番号153、配列番号155、配列番号157、配列番号159、配列番号161、配列番号163、配列番号165、配列番号167及び配列番号169に示されるとおりのアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも60%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項33に記載の方法。
35.前記モノクローナル抗体がヒト化抗体である、請求項34に記載の方法。
36.前記モノクローナル抗体が中和抗体を含む、請求項32に記載の方法。
37.前記モノクローナル抗体がインターナライズ抗体を含む、請求項32に記載の方法。
38.前記インターナライズ抗体が細胞傷害剤を含む、請求項37に記載の方法。
39.前記細胞傷害剤がピロロベンゾジアゼピンを含む、請求項38に記載の方法。
40.前記細胞傷害剤がアウリスタチンを含む、請求項38に記載の方法。
41.前記SEZ6関連障害が新生物性障害を含む、請求項39に記載の方法。
42.前記新生物性障害が、神経内分泌特徴を呈する腫瘍を含む、請求項41に記載の方法。
43.神経内分泌特徴を呈する前記腫瘍が、神経内分泌腫瘍を含む、請求項42に記載の方法。
44.対象が、副腎癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、胃癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、膵癌、前立腺癌及び乳癌からなる群から選択される新生物性障害に罹患している、請求項41に記載の方法。
45.対象が肺癌に罹患している、請求項44に記載の方法。
46.対象が小細胞肺癌に罹患している、請求項45に記載の方法。
47.前記新生物性障害に罹患している対象が、腫瘍開始細胞を含む腫瘍を呈する、請求項41に記載の方法。
48.前記対象における腫瘍開始細胞の頻度を低減する工程をさらに含む、請求項47に記載の方法。
49.頻度の低減が、腫瘍開始細胞で高濃度化することが知られている腫瘍細胞表面マーカーのフローサイトメトリー分析、又は腫瘍開始細胞で高濃度化することが知られている腫瘍細胞表面マーカーの免疫組織化学的検出を用いて決定される、請求項48に記載の方法。
50.頻度の低減が、インビトロ及びインビボ限界希釈解析法からなる群からの方法を用いて決定される、請求項48に記載の方法。
51.頻度の低減が、免疫不全マウスへのヒト生腫瘍細胞の移植を含むインビボ限界希釈解析法を用いて決定される、請求項50に記載の方法。
52.頻度の低減が、ポアソン分布統計を用いた腫瘍開始細胞頻度の定量化を含むインビボ限界希釈解析法を用いて決定される、請求項51に記載の方法。
53.頻度の低減が、インビトロコロニー支持条件へのヒト生腫瘍細胞の限界希釈堆積を含むインビトロ限界希釈解析法を用いて決定される、請求項50に記載の方法。
54.インビトロ限界希釈解析法を用いて決定される頻度の低減が、ポアソン分布統計を用いた腫瘍開始細胞頻度の定量化を含む、請求項53に記載の方法。
55.抗癌剤を投与する工程をさらに含む、請求項29に記載の方法。
56.前記SEZ6モジュレーターが、配列番号20〜169のうちのいずれか一つ由来の1つ以上のCDRを含む、請求項29に記載の方法。
57.前記SEZ6モジュレーターが汎SEZ6モジュレーターを含む、請求項29に記載の方法。
58.前記SEZ6モジュレーターが細胞傷害剤を含む、請求項57に記載の方法。
59.必要とする対象において腫瘍開始細胞の頻度を低減する方法であって、前記対象にSEZ6モジュレーターを投与する工程を含む方法。
60.腫瘍開始細胞が腫瘍不滅化細胞を含む、請求項59に記載の方法。
61.前記腫瘍不滅化細胞が、CD44+、CD324+及びCD133+細胞からなる群から選択されるマーカーを発現する細胞から選択される、請求項60に記載の方法。
62.前記SEZ6モジュレーターが抗体を含む、請求項59に記載の方法。
63.前記抗体がモノクローナル抗体を含む、請求項62に記載の方法。
64.前記モノクローナル抗体が細胞傷害剤をさらに含む、請求項63に記載の方法。
65.対象が、副腎癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、膵癌、前立腺癌及び乳癌からなる群から選択される新生物性障害に罹患している、請求項59に記載の方法。
66.対象が肺癌に罹患している、請求項65に記載の方法。
67.対象が小細胞肺癌に罹患している、請求項66に記載の方法。
68.腫瘍開始細胞の頻度が少なくとも10%低減される、請求項59に記載の方法。
69.頻度の低減が、腫瘍開始細胞で高濃度化することが知られている腫瘍細胞表面マーカーのフローサイトメトリー分析、又は腫瘍開始細胞で高濃度化することが知られている腫瘍細胞表面マーカーの免疫組織化学的検出を用いて決定される、請求項59に記載の方法。
70.抗癌剤による治療のため対象における腫瘍を感作する方法であって、前記対象にSEZ6モジュレーターを投与する工程を含む方法。
71.前記SEZ6モジュレーターが抗体を含む、請求項70に記載の方法。
72.前記腫瘍が固形腫瘍である、請求項70に記載の方法。
73.前記抗癌剤が化学療法剤を含む、請求項70に記載の方法。
74.前記抗癌剤が免疫療法剤を含む、請求項70に記載の方法。
75.必要とする対象において増殖性障害を診断する方法であって、
i.前記対象から組織試料を採取する工程;
ii.組織試料を少なくとも1つのSEZ6モジュレーターと接触させる工程;及び
iii.試料と会合したSEZ6モジュレーターを検出又は定量化する工程
を含む方法。
76.SEZ6モジュレーターがモノクローナル抗体を含む、請求項75に記載の方法。
77.モノクローナル抗体がレポーターと作動可能に会合される、請求項76に記載の方法。
78.SEZ6関連障害の診断又は治療に有用な製品であって、SEZ6モジュレーターを含む容器と、前記SEZ6モジュレーターを使用したSEZ6関連障害の治療又は診断についての説明資料とを含む製品。
79.前記SEZ6モジュレーターがモノクローナル抗体である、請求項78に記載の製品。
80.前記容器が読み取り可能なプレートを含む、請求項78に記載の製品。
81.新生物性障害に罹患している対象を治療する方法であって、少なくとも1つのインターナライズSEZ6モジュレーターの治療有効量を投与する工程を含む方法.
82.前記SEZ6モジュレーターが抗体を含む、請求項81に記載の方法。
83.前記抗体がモノクローナル抗体を含む、請求項82に記載の方法。
84.前記モノクローナル抗体がヒト化抗体を含む、請求項83に記載の方法。
85.モノクローナル抗体が細胞傷害剤をさらに含む、請求項83に記載の方法。
86.抗癌剤を投与する工程をさらに含む、請求項81に記載の方法。
87.新生物性障害が、神経内分泌特徴を呈する腫瘍を含む、請求項81に記載の方法。
88.新生物性障害が、神経特徴を呈する腫瘍を含む、請求項81に記載の方法。
89.新生物性障害が肺癌を含む、請求項81に記載の方法。
90.新生物性障害が小細胞肺癌を含む、請求項81に記載の方法。
91.新生物性障害に罹患している対象を治療する方法であって、少なくとも1つの中和SEZ6モジュレーターの治療有効量を投与する工程を含む方法。
92.前記SEZ6モジュレーターが抗体を含む、請求項91に記載の方法。
93.前記抗体がモノクローナル抗体を含む、請求項92に記載の方法。
94.前記モノクローナル抗体がヒト化抗体を含む、請求項93に記載の方法。
95.前記ヒト化抗体が細胞傷害剤をさらに含む、請求項94に記載の方法。
96.抗癌剤を投与する工程をさらに含む、請求項91に記載の方法。
97.新生物性障害が、神経特徴を呈する腫瘍を含む、請求項91に記載の方法。
98.新生物性障害が、神経内分泌特徴を呈する腫瘍を含む、請求項91に記載の方法。
99.新生物性障害が肺癌を含む、請求項91に記載の方法。
100.新生物性障害が小細胞肺癌を含む、請求項99に記載の方法。
101.腫瘍開始細胞の集団を同定し、単離し、区分し又は濃縮する方法であって、前記腫瘍開始細胞をSEZ6モジュレーターと接触させる工程を含む方法。
102.前記SEZ6モジュレーターが抗体を含む、請求項101に記載の方法。
103.ヒト化抗体を含むSEZ6モジュレーターであって、前記ヒト化抗体が軽鎖可変領域と重鎖可変領域とを含み、ここで前記軽鎖可変領域は、配列番号170、配列番号172、配列番号174、配列番号176、配列番号178、配列番号180、配列番号182、配列番号184、配列番号186、配列番号188、配列番号190及び配列番号192からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも60%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ前記重鎖可変領域は、配列番号171、配列番号173、配列番号175、配列番号177、配列番号179、配列番号181、配列番号183、配列番号185、配列番号187、配列番号189、配列番号191、配列番号193、配列番号194、配列番号195、配列番号196、配列番号197、配列番号198及び配列番号199からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる群から選択されるあるアミノ酸配列と少なくとも60%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、SEZ6モジュレーター。
104.必要とする対象において転移を阻害又は予防する方法であって、SEZ6モジュレーターの薬学的に有効な量を投与する工程を含む方法。
105.SEZ6モジュレーターの投与前又は投与後に対象がデバルキング手技を受ける、請求項104に記載の方法。
106.前記デバルキング手技が、少なくとも1つの抗癌剤の投与を含む、請求項105に記載の方法。
107.必要とする対象に対する維持療法の実施方法であって、SEZ6モジュレーターの薬学的に有効な量を投与する工程を含む方法。
108.前記対象が、SEZ6モジュレーターの投与前に新生物性障害の治療を受けた、請求項107に記載の方法。
109.増殖性障害に罹患している対象において腫瘍開始細胞を枯渇させる方法であって、SEZ6モジュレーターを投与する工程を含む方法。
110.必要とする対象においてインビボでSEZ6関連障害を診断、検出又はモニタする方法であって、SEZ6モジュレーターを投与する工程を含む方法。
111.必要とする対象においてSEZ6関連障害を診断、検出又はモニタする方法であって、循環腫瘍細胞をSEZ6モジュレーターと接触させる工程を含む方法。
112.前記接触させる工程がインビボで行われる、請求項111に記載の方法。
113.前記接触させる工程がインビトロで行われる、請求項111に記載の方法。
114.必要とする患者における神経内分泌特徴を呈する腫瘍の治療方法であって、SEZ6モジュレーターの治療有効量を投与する工程を含む方法。
115.神経内分泌特徴を呈する前記腫瘍が神経内分泌腫瘍である、請求項114に記載の方法。
116.SC17.1、SC17.2、SC17.3、SC17.4、SC17.8、SC17.9、SC17.10、SC17.11、SC17.14、SC17.15、SC17.16、SC17.17、SC17.18、SC17.19、SC17.22、SC17.24、SC17.27、SC17.28、SC17.29、SC17.30、SC17.32、SC17.34、SC17.35、SC17.36、SC17.38、SC17.39、SC17.40、SC17.41、SC17.42、SC17.45、SC17.46、SC17.47、SC17.49、SC17.50、SC17.53、SC17.54、SC17.56、SC17.57、SC17.59、SC17.61、SC17.63、SC17.71、SC17.72、SC17.74、SC17.76、SC17.77、SC17.79、SC17.81、SC17.82、SC17.84、SC17.85、SC17.87、SC17.89、SC17.90、SC17.91、SC17.93、SC17.95、SC17.97、SC17.99、SC17.102、SC17.114、SC17.115、SC17.120、SC17121、SC17.122、SC17.140、SC17.151、SC17.156、SC17.161、SC17.166、SC17.187、SC17.191、SC17.193、SC17.199及びSC17.200からなる群から選択される抗体に由来するSEZ6モジュレーター。
117.SEZ6のSushiドメイン1に関連するエピトープと結合する単離SEZ6モジュレーター。
118.前記SEZ6モジュレーターが抗体又はその免疫反応性断片を含む、請求項117に記載のSEZ6モジュレーター。
119.前記抗体又はその免疫反応性断片がモノクローナル抗体を含む、請求項118に記載のSEZ6モジュレーター。
120.前記SEZ6モジュレーターがADCを含む、請求項119に記載のSEZ6モジュレーター。
121.前記ADCがピロロベンゾジアゼピンを含む、請求項120に記載のSEZ6モジュレーター。
122.リンカーをさらに含む、請求項121に記載のSEZ6モジュレーター。
123.SEZ6のSushiドメイン2に関連するエピトープと結合する単離SEZ6モジュレーター。
124.前記SEZ6モジュレーターが抗体又はその免疫反応性断片を含む、請求項123に記載のSEZ6モジュレーター。
125.前記抗体又はその免疫反応性断片がモノクローナル抗体を含む、請求項124に記載のSEZ6モジュレーター。
126.前記SEZ6モジュレーターがADCを含む、請求項125に記載のSEZ6モジュレーター。
127.前記ADCがピロロベンゾジアゼピンを含む、請求項126に記載のSEZ6モジュレーター。
128.リンカーをさらに含む、請求項127に記載のSEZ6モジュレーター。
129.SEZ6のSushiドメイン3に関連するエピトープと結合する単離SEZ6モジュレーター。
130.前記SEZ6モジュレーターが抗体又はその免疫反応性断片を含む、請求項129に記載のSEZ6モジュレーター。
131.前記抗体又はその免疫反応性断片がモノクローナル抗体を含む、請求項130に記載のSEZ6モジュレーター。
132.前記SEZ6モジュレーターがADCを含む、請求項131に記載のSEZ6モジュレーター。
133.前記ADCがピロロベンゾジアゼピンを含む、請求項132に記載のSEZ6モジュレーター。
134.リンカーをさらに含む、請求項133に記載のSEZ6モジュレーター。
135.SEZ6のSushiドメイン4に関連するエピトープと結合する単離SEZ6モジュレーター。
136.前記SEZ6モジュレーターが抗体又はその免疫反応性断片を含む、請求項135に記載のSEZ6モジュレーター。
137.前記抗体又はその免疫反応性断片がモノクローナル抗体を含む、請求項136に記載のSEZ6モジュレーター。
138.前記SEZ6モジュレーターがADCを含む、請求項137に記載のSEZ6モジュレーター。
139.前記ADCがピロロベンゾジアゼピンを含む、請求項138に記載のSEZ6モジュレーター。
140.リンカーをさらに含む、請求項139に記載のSEZ6モジュレーター。
141.SEZ6のSushiドメイン5に関連するエピトープと結合する単離SEZ6モジュレーター。
142.前記SEZ6モジュレーターが抗体又はその免疫反応性断片を含む、請求項141に記載のSEZ6モジュレーター。
143.前記抗体又はその免疫反応性断片がモノクローナル抗体を含む、請求項142に記載のSEZ6モジュレーター。
144.前記SEZ6モジュレーターがADCを含む、請求項143に記載のSEZ6モジュレーター。
145.前記ADCがピロロベンゾジアゼピンを含む、請求項144に記載のSEZ6モジュレーター。
146.リンカーをさらに含む、請求項145に記載のSEZ6モジュレーター。
147.SEZ6のCUBドメイン1に関連するエピトープと結合する単離SEZ6モジュレーター。
148.前記SEZ6モジュレーターが抗体又はその免疫反応性断片を含む、請求項147に記載のSEZ6モジュレーター。
149.前記抗体又はその免疫反応性断片がモノクローナル抗体を含む、請求項148に記載のSEZ6モジュレーター。
150.前記SEZ6モジュレーターがADCを含む、請求項149に記載のSEZ6モジュレーター。
151.前記ADCがピロロベンゾジアゼピンを含む、請求項150に記載のSEZ6モジュレーター。
152.リンカーをさらに含む、請求項151に記載のSEZ6モジュレーター。
153.SEZ6のCUBドメイン2に関連するエピトープと結合する単離SEZ6モジュレーター。
154.前記SEZ6モジュレーターが抗体又はその免疫反応性断片を含む、請求項153に記載のSEZ6モジュレーター。
155.前記抗体又はその免疫反応性断片がモノクローナル抗体を含む、請求項154に記載のSEZ6モジュレーター。
156.前記SEZ6モジュレーターがADCを含む、請求項155に記載のSEZ6モジュレーター。
157.前記ADCがピロロベンゾジアゼピンを含む、請求項156に記載のSEZ6モジュレーター。
158.リンカーをさらに含む、請求項157に記載のSEZ6モジュレーター。
159.SEZ6のN末端ドメインに関連するエピトープと結合する単離SEZ6モジュレーター。
160.前記SEZ6モジュレーターが抗体又はその免疫反応性断片を含む、請求項159に記載のSEZ6モジュレーター。
161.前記抗体又はその免疫反応性断片がモノクローナル抗体を含む、請求項160に記載のSEZ6モジュレーター。
162.前記SEZ6モジュレーターがADCを含む、請求項161に記載のSEZ6モジュレーター。
163.前記ADCがピロロベンゾジアゼピンを含む、請求項162に記載のSEZ6モジュレーター。
164.リンカーをさらに含む、請求項163に記載のSEZ6モジュレーター。
165.ビンA、ビンB、ビンC、ビンD、ビンE、ビンF及びビンUからなる群から選択されるビンにある単離SEZ6モジュレーター。
166.SC17.1、SC17.2、SC17.3、SC17.4、SC17.8、SC17.9、SC17.10、SC17.11、SC17.14、SC17.15、SC17.16、SC17.17、SC17.18、SC17.19、SC17.22、SC17.24、SC17.27、SC17.28、SC17.29、SC17.30、SC17.32、SC17.34、SC17.35、SC17.36、SC17.38、SC17.39、SC17.40、SC17.41、SC17.42、SC17.45、SC17.46、SC17.47、SC17.49、SC17.50、SC17.53、SC17.54、SC17.56、SC17.57、SC17.59、SC17.61、SC17.63、SC17.71、SC17.72、SC17.74、SC17.76、SC17.77、SC17.79、SC17.81、SC17.82、SC17.84、SC17.85、SC17.87、SC17.89、SC17.90、SC17.91、SC17.93、SC17.95、SC17.97、SC17.99、SC17.102、SC17.114、SC17.115、SC17.120、SC17121、SC17.122、SC17.140、SC17.151、SC17.156、SC17.161、SC17.166、SC17.187、SC17.191、SC17.193、SC17.199及びSC17.200からなる群から選択される参照抗体により定義されるビンにある単離SEZ6モジュレーター。
167.式M−[L−D]nの抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩であって、式中:
a.MがSEZ6モジュレーターを含み;
b.Lがリンカーを含み;
c.Dが抗増殖剤であり;及び
d.nが約1〜約20の整数である、抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
168.前記SEZ6モジュレーターが抗体又はその免疫反応性断片を含む、請求項167に記載の抗体薬コンジュゲート。
169.前記抗体がモノクローナル抗体を含む、請求項168に記載の抗体薬コンジュゲート。
170.前記抗体が、SC17.1、SC17.2、SC17.3、SC17.4、SC17.8、SC17.9、SC17.10、SC17.11、SC17.14、SC17.15、SC17.16、SC17.17、SC17.18、SC17.19、SC17.22、SC17.24、SC17.27、SC17.28、SC17.29、SC17.30、SC17.32、SC17.34、SC17.35、SC17.36、SC17.38、SC17.39、SC17.40、SC17.41、SC17.42、SC17.45、SC17.46、SC17.47、SC17.49、SC17.50、SC17.53、SC17.54、SC17.56、SC17.57、SC17.59、SC17.61、SC17.63、SC17.71、SC17.72、SC17.74、SC17.76、SC17.77、SC17.79、SC17.81、SC17.82、SC17.84、SC17.85、SC17.87、SC17.89、SC17.90、SC17.91、SC17.93、SC17.95、SC17.97、SC17.99、SC17.102、SC17.114、SC17.115、SC17.120、SC17121、SC17.122、SC17.140、SC17.151、SC17.156、SC17.161、SC17.166、SC17.187、SC17.191、SC17.193、SC17.199及びSC17.200からなる群から選択される抗体に由来する、請求項169に記載の抗体薬コンジュゲート。
171.前記抗体がヒト化されている、請求項169に記載の抗体薬コンジュゲート。
172.前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、請求項167に記載の抗体薬コンジュゲート。
173.前記切断可能なリンカーがペプチジルリンカーを含む、請求項172に記載の抗体薬コンジュゲート。
174.前記抗増殖剤が細胞傷害剤を含む、請求項167に記載の抗体薬コンジュゲート。
175.前記細胞傷害剤がピロロベンゾジアゼピンを含む、請求項174に記載の抗体薬コンジュゲート。
176.前記ピロロベンゾジアゼピンがピロロベンゾジアゼピン二量体を含む、請求項175に記載の抗体薬コンジュゲート。
177.ビンA、ビンB、ビンC、ビンD、ビンE、ビンF及びビンUからなる群から選択されるビンにある単離SEZ6モジュレーター。
178.SC17.1、SC17.2、SC17.3、SC17.4、SC17.8、SC17.9、SC17.10、SC17.11、SC17.14、SC17.15、SC17.16、SC17.17、SC17.18、SC17.19、SC17.22、SC17.24、SC17.27、SC17.28、SC17.29、SC17.30、SC17.32、SC17.34、SC17.35、SC17.36、SC17.38、SC17.39、SC17.40、SC17.41、SC17.42、SC17.45、SC17.46、SC17.47、SC17.49、SC17.50、SC17.53、SC17.54、SC17.56、SC17.57、SC17.59、SC17.61、SC17.63、SC17.71、SC17.72、SC17.74、SC17.76、SC17.77、SC17.79、SC17.81、SC17.82、SC17.84、SC17.85、SC17.87、SC17.89、SC17.90、SC17.91、SC17.93、SC17.95、SC17.97、SC17.99、SC17.102、SC17.114、SC17.115、SC17.120、SC17121、SC17.122、SC17.140、SC17.151、SC17.156、SC17.161、SC17.166、SC17.187、SC17.191、SC17.193、SC17.199及びSC17.200からなる群から選択される参照抗体により定義されるビンにある単離SEZ6モジュレーター。
179.式:
M−[L−D]n
の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩であって、式中
a)MがSEZ6モジュレーターを含み;
b)Lが任意選択のリンカーを含み;
c)Dが、アウリスタチン、メイタンシノイド、アマニチン及びピロロベンゾジアゼピン二量体からなる群から選択される細胞傷害剤であり、
d)nが約1〜約20の整数である、抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
180.前記SEZ6モジュレーターが抗体又はその免疫反応性断片を含む、請求項179に記載の抗体薬コンジュゲート。
181.前記抗体がモノクローナル抗体を含む、請求項180に記載の抗体薬コンジュゲート。
182.前記抗体が、SC17.1、SC17.2、SC17.3、SC17.4、SC17.8、SC17.9、SC17.10、SC17.11、SC17.14、SC17.15、SC17.16、SC17.17、SC17.18、SC17.19、SC17.22、SC17.24、SC17.27、SC17.28、SC17.29、SC17.30、SC17.32、SC17.34、SC17.35、SC17.36、SC17.38、SC17.39、SC17.40、SC17.41、SC17.42、SC17.45、SC17.46、SC17.47、SC17.49、SC17.50、SC17.53、SC17.54、SC17.56、SC17.57、SC17.59、SC17.61、SC17.63、SC17.71、SC17.72、SC17.74、SC17.76、SC17.77、SC17.79、SC17.81、SC17.82、SC17.84、SC17.85、SC17.87、SC17.89、SC17.90、SC17.91、SC17.93、SC17.95、SC17.97、SC17.99、SC17.102、SC17.114、SC17.115、SC17.120、SC17121、SC17.122、SC17.140、SC17.151、SC17.156、SC17.161、SC17.166、SC17.187、SC17.191、SC17.193、SC17.199及びSC17.200からなる群から選択される抗体に由来する、請求項181に記載の抗体薬コンジュゲート。
183.前記抗体がヒト化されている、請求項182に記載の抗体薬コンジュゲート。
184.リンカーが切断可能なリンカーを含む、請求項183に記載の抗体薬コンジュゲート。
185.前記切断可能なリンカーがペプチジルリンカーを含む、請求項184に記載の抗体薬コンジュゲート。
186.前記抗増殖剤が細胞傷害剤を含む、請求項185に記載の抗体薬コンジュゲート。
187.前記細胞傷害剤がピロロベンゾジアゼピンを含む、請求項186に記載の抗体薬コンジュゲート。
188.前記ピロロベンゾジアゼピンがピロロベンゾジアゼピン二量体を含む、請求項187に記載の抗体薬コンジュゲート。
189.配列番号20〜203のうちいずれか一つ由来のCDRを含むSEZ6モジュレーター。
190.前記モジュレーターが、配列番号20〜203のうちいずれか一つ由来のCDRを複数含む、請求項189に記載のSEZ6モジュレーター。
191.SC17.1、SC17.2、SC17.3、SC17.4、SC17.8、SC17.9、SC17.10、SC17.11、SC17.14、SC17.15、SC17.16、SC17.17、SC17.18、SC17.19、SC17.22、SC17.24、SC17.27、SC17.28、SC17.29、SC17.30、SC17.32、SC17.34、SC17.35、SC17.36、SC17.38、SC17.39、SC17.40、SC17.41、SC17.42、SC17.45、SC17.46、SC17.47、SC17.49、SC17.50、SC17.53、SC17.54、SC17.56、SC17.57、SC17.59、SC17.61、SC17.63、SC17.71、SC17.72、SC17.74、SC17.76、SC17.77、SC17.79、SC17.81、SC17.82、SC17.84、SC17.85、SC17.87、SC17.89、SC17.90、SC17.91、SC17.93、SC17.95、SC17.97、SC17.99、SC17.102、SC17.114、SC17.115、SC17.120、SC17121、SC17.122、SC17.140、SC17.151、SC17.156、SC17.161、SC17.166、SC17.187、SC17.191、SC17.193、SC17.199及びSC17.200からなる群から選択される参照抗体と、SEZ6タンパク質との結合について競合するSEZ6抗体モジュレーターであって、SEZ6抗体モジュレーターとSEZ6タンパク質との結合が少なくとも30%阻害される、SEZ6モジュレーター。
192.アミノ酸Q12、P14、I16、E17及びE18を含むSEZ6タンパク質エピトープ(配列番号401)と結合するSEZ6モジュレーター。
193.アミノ酸L73、P74、F75、Q76、P77、D78及びP79を含むSEZ6タンパク質エピトープ(配列番号402)と結合するSEZ6モジュレーター。
194.増殖性障害に罹患している対象を治療する方法であって、N末端ドメイン、Sushi 1ドメイン、Cub 1ドメイン、Sushi 2ドメイン、Cub 2ドメイン、Sushi 3ドメイン、Sushi 4ドメイン及びSushi 5ドメインからなる群から選択されるSEZ6ドメインに含まれるエピトープに結合するSEZ6モジュレーターを投与する工程を含む方法。
195.hSC17.16、hSC17.17、hSC17.24、hSC17.28、SC17.34、hSC17.46、SC17.151、SC17.155、SC17.156、SC17.161及びSC17.200からなる群から選択されるヒト化SEZ6抗体モジュレーター。
全トランスクリプトーム配列決定法を使用した神経内分泌特徴を有する腫瘍の同定及びマーカー発現の分析
散在内分泌系から生じる神経内分泌腫瘍(NET)はまれであり、10万人に2〜5人の発生率であるが、極めて侵襲的である。神経内分泌腫瘍は、副腎、腎臓、尿生殖路(膀胱、前立腺、卵巣、子宮頸部、及び子宮内膜)、膵臓、胃腸管(胃及び結腸)、甲状腺(甲状腺髄様癌)、及び肺(小細胞肺癌、大細胞神経内分泌癌、及びカルチノイド)に起こる。これらの腫瘍は、カルチノイド症候群として知られる衰弱性の症状を引き起こし得るセロトニン及び/又はクロモグラニンAを含む数種のホルモンを分泌し得る。これらの腫瘍は、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE、γエノラーゼとしても知られる、遺伝子記号=ENO2)、CD56/NCAM1、及びシナプトフィジンなどの免疫組織化学的マーカーが陽性であることにより示され得る。NETの治療において伝統的な化学療法が奏効したことはなく、転移拡散に起因する死亡が一般的な転帰である。残念ながら、ほとんどの場合、外科手術が唯一の可能性のある治癒的処置であり、但し、早期発見後、および腫瘍転移前に行われることが条件である。これに関連して、神経内分泌特徴を含む腫瘍に関連する新規治療標的を同定する研究を行った。
神経内分泌特徴を有する選択されたNTX腫瘍における遺伝子発現のマイクロアレイ及びRT−PCR解析
SOLiD全トランスクリプトームデータが存在するものに加え、上記のNTXバンクにおいてさらなるNETを同定することを目的に、マイクロアレイ解析を用いて大規模な一組のNTX株を調べた。具体的には、46個のNTX株における全腫瘍に由来するか又は2個の正常組織に由来する2〜6μgの全RNA試料を、ヒトゲノムの19,380個の遺伝子に対して設計された29,187個のプローブを含むOneArray(登録商標)マイクロアレイプラットフォーム(Phalanx Biotech Group)を使用して解析した。より具体的には、結腸直腸癌(CR)、黒色腫(SK)、腎癌(KD)、肺癌(LU)、卵巣癌(OV)、子宮内膜癌(EM)、乳癌(BR)、肝癌(LIV)、又は膵癌(PA)を含む46個の患者由来全NTX腫瘍からRNA試料を(実施例1に記載されるとおり)得た。正常結腸直腸組織(NormCR)及び正常膵臓組織(NormPA)を対照として使用した。さらにより具体的には、肺腫瘍を小細胞肺癌(SCLC)、扁平上皮癌(SCC)、又は大細胞神経内分泌癌(LCNEC)にさらに細分類した。製造者のプロトコルを使用してRNA試料をトリプケートで実行し、各試料の対象遺伝子について得られた強度計測値を正規化及び変換する業界の標準的な手法を用いて、得られたデータを分析した。hclust.2と呼ばれるR/BioConductorパッケージスイートの不偏ピアソンスピアマン階層クラスタリングアルゴリズムを使用して、これらの48個の試料の標準マイクロアレイ樹状図を作成した。当該技術分野において公知のとおり、R/BioConductorは、学術研究、金融及び製薬業界でデータ解析に広く使われているオープンソースの統計プログラミング言語である。概して、遺伝子発現パターン、発現強度等に基づき腫瘍を並べてクラスタリングした。
神経内分泌特徴及び神経特徴を有する腫瘍におけるSEZ6 mRNAの発現
全トランスクリプトーム配列決定法(実施例1)並びにマイクロアレイ及びqRT−PCR(実施例2)を含む様々な技法を用いて、神経内分泌特徴を呈する腫瘍を同定した。非神経内分泌腫瘍及び正常組織と比較したとき神経内分泌腫瘍で高度に発現する潜在的な治療標的を見つけるため、このように生成されたデータをさらに分析した。実施例1に考察されるとおり、主に正常脳で発現する1回膜貫通タンパク質であるSEZ6が、多くの神経内分泌腫瘍で高発現することが見出された(図6B)。
qRT−PCRを使用した様々な腫瘍及び正常組織標本におけるSEZ6 mRNAの発現
SEZ6発現の分析をより幅広い腫瘍標本に拡張するため、TissueScan(商標)qPCR(Origene Technologies)384ウェルアレイで、実質的に前出の実施例に記載されるとおりTaqman qRT−PCRを実施した。このアレイは、各腫瘍型につき複数の患者由来試料及び正常な隣接組織からの該試料と、18種の異なる固形腫瘍型にわたる遺伝子発現との比較を可能にする。
組換えSEZ6タンパク質のクローニング及び発現
ヒトSEZ6
ヒトSEZ6に関連して本発明に必要な全ての分子及び細胞材料を生成及び開発するため、完全成熟ヒトSEZ6タンパク質(図3B、配列番号6)をコードするcDNA(図3A;配列番号5)を以下のとおり作製した。市販のヒトSEZ6 cDNAをOpen Biosystemsから購入し、このcDNA配列はNCBI登録番号BC146292に対応した。配列アラインメントから、BC146292によりコードされるタンパク質が、内因性ヒトSEZ6タンパク質をコードするRefSeq NP_849191と数残基だけ異なることが示された(残基414、415及び417、図3Cを参照)。PCRを使用して、BC146292クローンからの2つの別個のcDNA断片を増幅し、ここでは使用したプライマーが、オーバーラップPCRのプロセス中にcDNAの残基414〜417に所望の変化を導入したことで、NM_178860(内因性ヒトSEZ6タンパク質をコードするmRNA配列)によってコードされるものと同一の配列を有する成熟SEZ6タンパク質をコードするcDNAが作製された。hSCRx17(図3A)と称されるこの修復cDNAクローンを、成熟ヒトSEZ6タンパク質又はその断片を発現するコンストラクトの以降の全ての工学的改変に使用した。
組換えマウスSEZ6を過剰発現する安定細胞株を、本質的に組換えヒトSEZ6に関して上記に記載したとおり工学的に改変した。HEK−293T細胞を、マウスSEZ6を発現するレンチウイルスベクターで形質導入した。このベクターは、本質的に以下のとおり工学的に改変した。NCBIデータベースにRefSeq NM_021286として掲載される成熟マウスSEZ6タンパク質(図5B;配列番号11)をコードするcDNA断片(図5A;配列番号10)を、市販のマウスSEZ6 cDNA(Origene;#MC203634)からPCR増幅によって得て、標準的な分子クローニング技術を用いて、pCDH−EF1−MCS−IRES−RFP(System Biosciences)の多重クローニング部位の上流に予め工学的に改変したIgKシグナルペプチド配列及びDDKエピトープタグ配列の下流にサブクローニングした。これによりバイシストロン性レンチウイルスベクターが得られ、それを使用して、マウスSEZ6及びRFPを過剰発現するHEK−293T細胞株を作製した。
ラットSEZ6タンパク質に関連して本発明に必要な全ての分子及び細胞材料を生成及び開発するため、完全成熟ラットSEZ6タンパク質(図5D、配列番号13)をコードするcDNA(図5C、配列番号12)を以下の通りに得た。完全長成熟ラットタンパク質(すなわち、野生型シグナルペプチドを含まない完全長タンパク質)をコードするcDNAを、ラット脳marathon−ready cDNA(Clontech #639412)から増幅した。配列アラインメントから、コードされたタンパク質のECDが、NCBIデータベースにRefSeq NP_001099224として掲載される内因性ラットSEZ6タンパク質と相同であることが示された。rSCRx17(図5D)と称されるこのcDNAクローンを、ラットSEZ6タンパク質断片を発現するコンストラクトの以降の工学的改変に使用した。
カニクイザルSEZ6タンパク質に関連して本発明に必要な全ての分子及び細胞材料を生成及び開発するため、カニクイザルSEZ6タンパク質(図5F、配列番号15)をコードするcDNA(図5E、配列番号14)を以下のとおり得た:予測されるカニクイザルSEZ6 ORF配列を、バイオインフォマティクス解析によって以下の方法で構築した:ヒトSEZ6遺伝子のORFをNCBI登録番号NM_178860から得て、BLASTアルゴリズムを使用してNCBIデータベースの全ゲノムショットガン配列決定用コンティグと比較した。次にBLASTの結果を使用して、推定カニクイザルSEZ6 ORFを構築した。このBLASTにより導かれた配列から、カニクイザルSEZ6の予測野生型シグナルペプチドをコードする配列を除去し、IgKシグナルペプチド配列をコードする配列に置き換えた。哺乳類細胞での産生用にコドンを最適化した後、この完成したハイブリッドORF配列を合成遺伝子として注文した(GeneWiz)。cSCRx17と称されるこの最適化されたcDNAクローン(図3E)を、カニクイザルSEZ6タンパク質断片を発現するコンストラクトの以降の工学的改変に使用した。
ヒトゲノムには、SEZ6と近縁の2つの遺伝子−発作関連6ホモログ様(SEZ6L)と発作関連6ホモログ様−2(SEZ6L2)とがある。これらの3つのタンパク質間の全体的な同一性パーセントは比較的低いが(約42%)、これらのタンパク質のうちの2つ又は3つ全ての間に、完全に同一のより短いストレッチがある。抗SEZ6モジュレーターとヒトSEZ6L及びSEZ6L2タンパク質とのあらゆる可能性のある交差反応性を調べるため、ヒトSEZ6Lタンパク質(NP_0066938)及びヒトSEZ6L2タンパク質(NP_001230261)のECDをコードするオープンリーディングフレームをコドン最適化し、合成した(GeneWiz)。ヒトSEZ6L又はSEZ6L2タンパク質のECDをコードするこれらの最適化cDNA配列は、図5G及び図5Iに示す。
本発明のSEZ6モジュレーターがラット及び/又はカニクイザルSEZ6相同体と交差反応するか、又は近縁のヒトSEZ6L及びSEZ6L2タンパク質と交差反応するかかどうかを試験するため、材料を生成した。ラット又はカニクイザルSEZ6タンパク質のいずれかのECD部分(それぞれ図5D及び図5Fの下線部)が9−ヒスチジンエピトープタグ(配列番号400)と融合したキメラ融合遺伝子を設計した。PCRを使用して、ラット又はカニクイザルSEZ6のいずれかのECDをコードするcDNA断片を、それぞれrSCRx17又はcSCRx17のいずれかから増幅し、CMV駆動発現ベクターにインフレームでIgKシグナルペプチド配列の下流、及びインフレームで9−ヒスチジンエピトープタグ(配列番号400)をコードする配列の上流にサブクローニングした。同様に、ヒトSEZ6L又はSEZ6L2タンパク質のECD部分をコードするオープンリーディングフレームがCMV駆動発現ベクターにインフレームでIgKシグナルペプチド配列の下流、及びインフレームで9−ヒスチジンエピトープタグ(配列番号400)をコードする配列の上流にサブクローニングされたキメラ融合遺伝子を設計した。結果として得られた、これらの融合タンパク質についてコードされたタンパク質配列を、それぞれ図5H及び図5Jに示し、ここで下線の配列は、考察中の特定のタンパク質のECDを表す。
抗SEZ6マウスモジュレーターの生成
マウス抗体の形態のSEZ6モジュレーターを、本明細書の教示に従いヒトSEZ6−Fcの接種によって作製した。これに関して3つのマウス系統を使用することにより、様々な増殖性障害の予防及び/又は治療のためSEZ6との会合及び/又はその作用の阻害に使用することのできる高親和性マウスモノクローナル抗体モジュレーターを生成した。具体的には、Balb/c、CD−1及びFVBマウス系統をヒト組換えSEZ6−Fcで免疫し、ハイブリドーマの作製に使用した。
SEZ6マウスモジュレーターの配列決定
上記に基づき、配列決定及びさらなる分析のため、固定化したヒトSEZ6又はh293−hSEZ6細胞と見かけ上高い親和性で結合する複数の例示的な個別のモノクローナル抗体を選択した。図10A及び図10Bに表形式で示されるとおり、実施例6で作成した選択されたモノクローナル抗体由来の軽鎖可変領域(図10A)及び重鎖可変領域(図10B)の配列分析から、多くが新規の相補性決定領域を有し、多くの場合に新規VDJ配列を示したことが確認された。図10A及び図10Bに示される相補性決定領域は、Chothia et al.(上掲)に従い定義されることに留意されたい。
キメラ及びヒト化SEZ6モジュレーターの生成
上記で言及したとおり、実施例7のマウス抗体のうち11個は、相補性決定領域(CDR)グラフティングを用いてヒト化した。機能性のヒト生殖系列遺伝子に関する配列及び構造の類似度に基づき、重鎖及び軽鎖のヒトフレームワークを選択した。これに関して、構造の類似度は、Chothia et al.(上掲)に記載されるとおり、マウスのカノニカルなCDR構造を同じカノニカルな構造を有するヒト候補と比較することにより評価した。
SEZ6モジュレーターの特性
様々な方法を用いて、上記のとおり生成された選択されたSEZ6モジュレーターの結合及び免疫化学的特性を分析した。具体的には、複数の抗体モジュレーターを、SEZ6L及びSEZ6L2タンパク質と共に、ヒト、カニクイザル、ラット及びマウスSEZ6抗原に対する親和性、ビニング、及び交差反応性に関し、フローサイトメトリーを含む当該技術分野で認められている方法により特徴付けた。ForteBio RED(ForteBio,Inc.)でのバイオレイヤー干渉法分析又はBiacore 2000を用いた表面プラズモン共鳴を、各々製造者の指示に従い用いて、選択されたモジュレーターの親和性及び動力学定数kon及びkoffを計測した。
SEZ6モジュレーターのエピトープマッピング
本開示のSEZ6抗体モジュレーターが会合又は結合するエピトープを特徴付けるため、参照により本明細書に援用されるCochran et al.(J Immunol Methods.287(1−2):147−158(2004))により記載されるプロトコルの改良版を用いてドメインレベルエピトープマッピングを実施した)。SEZ6の個々のドメインを酵母の表面上に発現させて、各SEZ6抗体による結合をフローサイトメトリーによって決定した。
フローサイトメトリーによるSEZ6表面発現の検出
フローサイトメトリーを使用して、実施例5に記載されるとおり構築した工学的改変HEK−293T細胞株の表面上にあるヒトSEZ6タンパク質の存在を検出するため生成された抗SEZ6抗体の特異性を評価した。アイソタイプ染色及びフルオレセンス・マイナス・ワン(fluorescence minus one:FMO)対照を用いて、染色特異性を確認した。簡潔に言えば、ヒトSEZ6及びGFP(実施例5を参照)を形質導入したHEK−293T又は採取したNTX腫瘍試料を、当該技術分野で認められている酵素消化法(例えば、本明細書に援用される米国特許出願公開第2007/0292414号明細書を参照)を用いて解離し、懸濁液中に分散させ、それを抗SEZ6抗体と共に30分間インキュベートした。細胞をPBS(2%FCS)で2回洗浄し、次に、PBS緩衝液中1:200希釈した試料当たり50μlのDyLight 649標識ヤギ抗マウスIgG、Fc断片特異的二次抗体と共にインキュベートした。15分間インキュベートした後、細胞をPBSで2回洗浄し、DAPIを含むPBSに再懸濁し、先に考察したとおりフローサイトメトリーにより分析した。
様々な腫瘍におけるSEZ6タンパク質の発現
様々な腫瘍に関連するSEZ6 mRNA転写物レベルの上昇を考慮して、NTX腫瘍においてSEZ6タンパク質の発現が対応して増加することを実証する研究を行った。SEZ6タンパク質発現を、(i)MSD Discoveryプラットフォーム(Meso Scale Discovery,LLC)を使用した電気化学発光(electrochemiluminscence)SEZ6サンドイッチELISAアッセイ;及び(ii)免疫組織化学染色により検出した。
腫瘍開始細胞集団の高濃度化
腫瘍細胞は2種類の細胞亜集団、すなわち非腫瘍原性細胞(NTG)と腫瘍開始細胞(TIC)とに大別することができる。TICは、免疫不全マウスに移植されると腫瘍を形成する能力を有する。癌幹細胞(CSC)はTICのサブセットであり、多系列分化能を維持しながら無限に自己複製することが可能である。SEZ6発現を腫瘍形成能の増強と相関付けることができるかどうかを決定するため、全トランスクリプトーム配列決定法、フローサイトメトリー及び腫瘍形成能(tumorigenicity)アッセイを実施した(これらは全て以下に記載する)。
SEZ6モジュレーターはSEZ6発現HEK−293T細胞への細胞傷害剤の送達を促進する
本発明のSEZ6モジュレーターが生細胞への細胞傷害剤の送達を媒介できることを実証するため、サポリン毒素に結合した選択されたSEZ6抗体モジュレーターを使用してインビトロ細胞死滅アッセイを実施した。サポリンは、細胞質のリボソームを不活性化することにより細胞を死滅させる。従って以下のアッセイを使用した細胞死は、SEZ6抗体がインターナライズして標的細胞の細胞質に細胞傷害剤を送達することができることを示すものである。
SEZ6モジュレーターはインビトロで肺腫瘍細胞において細胞傷害性を媒介する
実施例14の結果を補強し、SEZ6モジュレーターが(工学的改変細胞とは対照的に)毒素インターナリゼーション及びヒト腫瘍細胞の細胞死滅を媒介できるかどうかを決定するため、マウス系統−枯渇NTX細胞(mouse lineage−depleted NTX cells)を播き、続いて抗SEZ6抗体及びFab−サポリンに曝露した。
SEZ6抗体−薬物コンジュゲートの調製
実施例14及び15のサポリンによるインビトロ死滅アッセイに基づき、及び本発明の多用途性をさらに実証するため、上記に記載したとおりのM−[L−D]構造を有する抗SEZ6抗体薬コンジュゲートを調製した。すなわち、共有結合的に連結した細胞傷害剤を使用して抗SEZ6抗体薬コンジュゲート(SEZ6−ADC)を調製した。より具体的には、本明細書に記載されるとおりの、又は下掲の参考文献にあるリンカーと、本開示のモジュレーターに共有結合した選択されたピロロベンゾジアゼピン(PBD)二量体とを含むSEZ6−ADCを調製した(例えば、米国特許出願公開第2011/0256157号明細書及び同第2012/0078028号明細書及び米国特許第6,214,345号明細書(この各々が全体として参照により本明細書に援用される)を参照のこと)。
コンジュゲート型SEZ6モジュレーターはインビトロで肺腫瘍細胞において細胞傷害性を媒介する
上記の実施例16で生成されたADCを試験して、それがインビトロでの毒素インターナリゼーション及び一次ヒト腫瘍細胞の細胞死滅を媒介することができるかどうかを決定した。
コンジュゲート型SEZ6モジュレーターはインビボ腫瘍成長を抑制する
上記の実施例16で生成されたADCを試験することにより、免疫不全マウスでヒトNTX腫瘍成長を縮小させ及び抑制するその能力を実証した。
ヒト化コンジュゲート型SEZ6モジュレーターはインビボで腫瘍成長を抑制する
マウス抗SEZ6 ADCモジュレーターで得られた目覚ましい結果を考慮して、インビボでのSCLC腫瘍の治療における例示的ヒト化抗SEZ6 ADCモジュレーターの有効性を実証するさらなる実験を実施した。実施例16に記載されるとおり作製した、選択されたヒト化抗SEZ6 ADC(モジュレーターhSC17.17、hSC17.24、hSC17.34及びhSC17.46を使用)、及びヒトIgG1アイソタイプ対照ADC(huIgG1)を、様々なNTX腫瘍を担持する免疫不全マウスに投与した。投与レジメンは実施例18に記載するものと同じであった。
Claims (24)
- ヒトSEZ6タンパク質に結合するモノクローナル抗体であって、V L 及びV H を含み、前記VLが、3つの相補性決定領域(CDR)を有し、前記V H が3つのCDRを有し、
(a)前記V L のCDRが、配列番号44のCDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3からなり、前記VH のCDRが、配列番号45のCDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3からなる、又は、
(b)前記V L のCDRが、配列番号172のCDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3からなり、前記V H のCDRが、配列番号173のCDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3からなる、
モノクローナル抗体。 - CDRが、
(a)CDR−L1についての配列番号172の残基24〜34、CDR−L2についての配列番号172の残基50〜56、CDR−L3についての配列番号172の残基89〜97、CDR−H1についての配列番号173の残基31〜35、CDR−H2についての配列番号173の残基50〜65及びCDR−H3についての配列番号173の残基95〜102からなり、ここで、前記残基は、Kabatにしたがって付番される、
(b)CDR−L1について配列番号172の残基23〜34、CDR−L2について配列番号172の残基50〜56、CDR−L3について配列番号172の残基89〜97、CDR−H1について配列番号173の残基26〜32、CDR−H2について配列番号173の残基50〜58及びCDR−H3について配列番号173の残基95〜102からなり、ここで、前記残基は、Chothiaにしたがって付番される、
(c)CDR−L1について配列番号172の残基30〜36、CDR−L2について配列番号172の残基46〜55、CDR−L3について配列番号172の残基89〜96、CDR−H1について配列番号173の残基30〜35、CDR−H2について配列番号173の残基47〜58及びCDR−H3について配列番号173の残基93〜101からなり、ここで、前記残基は、MacCallumにしたがって付番される、
請求項1に記載のモノクローナル抗体。 - 前記VLが、配列番号172を含み、前記VHが、配列番号173を含む、請求項1又は2に記載のモノクローナル抗体。
- ヒトSEZ6タンパク質に結合するモノクローナル抗体であって、V L 及びV H を含み、前記VLが、3つの相補性決定領域(CDR)を有し、前記V H が3つのCDRを有し、
(a)前記V L のCDRが、配列番号168のCDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3からなり、前記V H のCDRが、配列番号169のCDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3からなる、又は、
(b)前記V L のCDRが配列番号190のCDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3からなり、前記V H のCDRが配列番号191のCDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3からなる、
モノクローナル抗体。 - CDRが、CDR−L1についての配列番号190の残基24〜34、CDR−L2についての配列番号190の残基50〜56、CDR−L3についての配列番号190の残基89〜97、CDR−H1についての配列番号191の残基31〜35、CDR−H2についての配列番号191の残基50〜65及びCDR−H3についての配列番号191の残基95〜102からなり、ここで、前記残基は、Kabatにしたがって付番される、請求項4に記載のモノクローナル抗体。
- CDRが、CDR−L1について配列番号190の残基23〜34、CDR−L2について配列番号190の残基50〜56、CDR−L3について配列番号190の残基89〜97、CDR−H1について配列番号191の残基26〜32、CDR−H2について配列番号191の残基50〜58及びCDR−H3について配列番号191の残基95〜102からなり、ここで、前記残基は、Chothiaにしたがって付番される、請求項4に記載のモノクローナル抗体。
- CDRが、CDR−L1について配列番号190の残基30〜36、CDR−L2について配列番号190の残基46〜55、CDR−L3について配列番号190の残基89〜96、CDR−H1について配列番号191の残基30〜35、CDR−H2について配列番号191の残基47〜58及びCDR−H3について配列番号191の残基93〜101からなり、ここで、前記残基は、MacCallumにしたがって付番される、請求項4に記載のモノクローナル抗体。
- 前記VLが、配列番号190を含み、前記VHが、配列番号191を含む、請求項4〜7のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
- インターナライズ抗体である、請求項1〜8のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
- キメラ抗体、CDRグラフト化抗体及びヒト化抗体からなる群から選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
- 細胞傷害剤に直接又は間接的に連結されている、請求項1〜10のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
- 前記細胞傷害剤が、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)、アウリスタチン、メイタンシノイド、又はカリケアマイシンである、請求項11に記載のモノクローナル抗体。
- 前記細胞傷害剤が、カリケアマイシンである、請求項11又は12に記載のモノクローナル抗体。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体のアミノ酸重鎖可変領域及びアミノ酸軽鎖可変領域をコードする核酸。
- 請求項14に記載の核酸を含むベクター又は宿主細胞。
- 細胞障害剤とコンジュゲートされ、連結され、又は会合された抗体を含む抗体薬コンジュゲートであって、前記抗体が、請求項1〜10のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体である、抗体薬コンジュゲート。
- 式:M−[L−D]n
を含む請求項16に記載の抗体薬コンジュゲートであって、式中、
a)Mが、モノクローナル抗体を含み;
b)Lが任意選択のリンカーを含み;
c)Dが細胞傷害剤であり;及び
d)nが1〜20の整数である、
抗体薬コンジュゲート。 - 細胞傷害剤が、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)、アウリスタチン、メイタンシノイド、又はカリケアマイシンである、請求項16又は17に記載の抗体薬コンジュゲート。
- 細胞傷害剤が、カリケアマイシンである、請求項16〜18のいずれか一項に記載の抗体薬コンジュゲート。
- (i)請求項11〜13のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体、又は請求項16〜19のいずれか一項に記載の抗体薬コンジュゲート、及び(ii)薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
- 癌を治療するための、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、副腎癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、膵癌、前立腺癌又は乳癌からなる群から選択される、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記癌が小細胞肺癌である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 腫瘍開始細胞頻度を低減するための、請求項20に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261603203P | 2012-02-24 | 2012-02-24 | |
US61/603,203 | 2012-02-24 | ||
PCT/US2013/027476 WO2013126810A1 (en) | 2012-02-24 | 2013-02-22 | Anti sez6 antibodies and methods of use |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018052506A Division JP2018127469A (ja) | 2012-02-24 | 2018-03-20 | 抗sez6抗体及び使用方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015509948A JP2015509948A (ja) | 2015-04-02 |
JP2015509948A5 JP2015509948A5 (ja) | 2016-04-14 |
JP6401060B2 true JP6401060B2 (ja) | 2018-10-03 |
Family
ID=47790548
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014558901A Expired - Fee Related JP6401060B2 (ja) | 2012-02-24 | 2013-02-22 | 抗sez6抗体及び使用方法 |
JP2018052506A Pending JP2018127469A (ja) | 2012-02-24 | 2018-03-20 | 抗sez6抗体及び使用方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018052506A Pending JP2018127469A (ja) | 2012-02-24 | 2018-03-20 | 抗sez6抗体及び使用方法 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9676850B2 (ja) |
EP (2) | EP2817339B1 (ja) |
JP (2) | JP6401060B2 (ja) |
KR (1) | KR102099073B1 (ja) |
CN (2) | CN108383909B (ja) |
AU (3) | AU2013203506B2 (ja) |
CA (1) | CA2865415C (ja) |
CL (2) | CL2014002237A1 (ja) |
CO (1) | CO7151485A2 (ja) |
ES (1) | ES2741936T3 (ja) |
HK (1) | HK1205517A1 (ja) |
IL (1) | IL234208B (ja) |
MX (2) | MX2014010094A (ja) |
MY (1) | MY178120A (ja) |
NZ (1) | NZ631197A (ja) |
PE (1) | PE20150091A1 (ja) |
PH (1) | PH12014501914B1 (ja) |
RU (1) | RU2691698C2 (ja) |
SG (2) | SG11201405130UA (ja) |
WO (1) | WO2013126810A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201406967B (ja) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2817339B1 (en) * | 2012-02-24 | 2019-05-15 | AbbVie Stemcentrx LLC | Anti sez6 antibodies and methods of use |
US11531028B2 (en) * | 2013-05-10 | 2022-12-20 | Nordic Bioscience A/S | Collagen type X alpha-1 assay |
AU2014312310A1 (en) * | 2013-08-28 | 2016-04-07 | Abbvie Stemcentrx Llc | Novel SEZ6 modulators and methods of use |
SG11201601424PA (en) * | 2013-08-28 | 2016-03-30 | Stemcentrx Inc | Site-specific antibody conjugation methods and compositions |
JP2016540826A (ja) * | 2013-11-04 | 2016-12-28 | ファイザー・インク | 抗efna4抗体−薬物コンジュゲート |
WO2015084262A2 (en) * | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Agency For Science, Technology And Research | Cytotoxic antibody |
CN106574258B (zh) * | 2014-01-29 | 2021-03-30 | Km生物医药股份公司 | 抗-运甲状腺素蛋白人源化抗体 |
EP3981874A1 (en) | 2014-01-29 | 2022-04-13 | KM Biologics Co., Ltd. | Anti-transthyretin human antibody |
CR20160437A (es) | 2014-02-21 | 2017-02-20 | Abbvie Stemcentrx Llc | Conjugados de anticuerpos anti-drosophila similar a delta 3 (anti-dll3) y medicamentos para uso en el tratamiento contra melanoma |
EP3157634B1 (en) | 2014-06-23 | 2018-12-12 | Bionomics, Inc. | Antibodies that bind lgr4 |
TW201617368A (zh) | 2014-09-05 | 2016-05-16 | 史坦森特瑞斯公司 | 新穎抗mfi2抗體及使用方法 |
WO2016057683A2 (en) | 2014-10-07 | 2016-04-14 | Ann And Robert H. Lurie Children's Hospital Of Chicago | Novel anti-nodal antibodies and methods of using same |
TW201718026A (zh) * | 2015-08-20 | 2017-06-01 | 艾伯維史坦森特瑞斯有限責任公司 | 抗dll3抗體藥物結合物及使用方法 |
US11294038B2 (en) | 2015-10-06 | 2022-04-05 | Pioneer Corporation | Light control device, light control method and program |
WO2017087547A1 (en) * | 2015-11-17 | 2017-05-26 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Pd-l1-binding agents and uses thereof |
BR112018067458A2 (pt) | 2016-03-04 | 2019-01-02 | Abmuno Therapeutics Llc | anticorpos para tigit |
WO2018071718A1 (en) | 2016-10-14 | 2018-04-19 | Nima Labs, Inc. | Anti-gliadin antibodies |
CN110088137A (zh) * | 2016-10-19 | 2019-08-02 | 诺瓦罗技科斯生物科技有限公司 | 针对mica和micb蛋白的抗体 |
WO2018107116A1 (en) * | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Abbvie Stemcentrx Llc | Methods of reducing toxicity of antibody drug conjugates, and compositions produced thereby |
WO2018119351A1 (en) * | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Bluefin Biomedicine, Inc. | Anti-sez6l2 antibodies and antibody drug conjugates |
EP3424528A1 (de) * | 2017-07-07 | 2019-01-09 | AVA Lifescience GmbH | Biologische bindemoleküle |
WO2019196117A1 (en) | 2018-04-13 | 2019-10-17 | Dingfu Biotarget Co., Ltd. | Anti-cd27 antibodies and use thereof |
EP3710485B8 (en) * | 2018-05-30 | 2021-06-23 | AbbVie Stemcentrx LLC | Anti-sez6 antibody drug conjugates and methods of use |
WO2020013644A1 (ko) * | 2018-07-11 | 2020-01-16 | 고려대학교 산학협력단 | Smo 단백질의 특이적 에피토프, 이를 인지하는 항체 및 이를 포함하는 조성물 |
AU2019324403A1 (en) * | 2018-08-24 | 2021-01-28 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Human IL-4R binding antibody, antigen binding fragment thereof, and medical use thereof |
CA3176246A1 (en) | 2020-06-02 | 2021-12-09 | Arcus Biosciences, Inc. | Antibodies to tigit |
CN114106176B (zh) * | 2020-09-01 | 2024-04-09 | 深圳市菲鹏生物治疗股份有限公司 | Cd22抗体及其应用 |
WO2022051223A1 (en) * | 2020-09-02 | 2022-03-10 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Use of sars-cov-2 receptor binding motif (rbm)-reactive monoclonal antibodies to treat covid-19 |
EP4251209A1 (en) | 2020-11-24 | 2023-10-04 | Novartis AG | Bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
CN114790241A (zh) * | 2021-01-26 | 2022-07-26 | 北京免疫方舟医药科技有限公司 | 抗tigit抗体及其应用 |
CN113307875B (zh) * | 2021-06-10 | 2022-09-02 | 福州迈新生物技术开发有限公司 | 抗TCRβF1蛋白单克隆抗体及其细胞株、制备方法和应用 |
WO2023019174A2 (en) * | 2021-08-11 | 2023-02-16 | Apollos Diagnostics, Llc | Antibodies to sars-cov-2 |
WO2023223097A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
WO2023225359A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof |
CN115975036B (zh) * | 2022-08-18 | 2023-06-09 | 北京诺赛国际医学研究院 | 包含干细胞的药物组合物及其治疗癌症的用途 |
CN117736331B (zh) * | 2024-02-04 | 2024-05-07 | 南昌大学第一附属医院 | 一种特异性结合psma胞外段的单克隆抗体及其应用 |
Family Cites Families (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU600575B2 (en) | 1987-03-18 | 1990-08-16 | Sb2, Inc. | Altered antibodies |
US5336603A (en) | 1987-10-02 | 1994-08-09 | Genentech, Inc. | CD4 adheson variants |
KR900005995A (ko) | 1988-10-31 | 1990-05-07 | 우메모또 요시마사 | 변형 인터류킨-2 및 그의 제조방법 |
US5530101A (en) * | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5112946A (en) | 1989-07-06 | 1992-05-12 | Repligen Corporation | Modified pf4 compositions and methods of use |
WO1991006570A1 (en) | 1989-10-25 | 1991-05-16 | The University Of Melbourne | HYBRID Fc RECEPTOR MOLECULES |
US5349053A (en) | 1990-06-01 | 1994-09-20 | Protein Design Labs, Inc. | Chimeric ligand/immunoglobulin molecules and their uses |
DK0517895T3 (da) | 1990-12-14 | 1997-04-07 | Univ California | Kimæriske kæder til receptorforbundne signaltransduktionsveje |
US5622929A (en) | 1992-01-23 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Thioether conjugates |
US5447851B1 (en) | 1992-04-02 | 1999-07-06 | Univ Texas System Board Of | Dna encoding a chimeric polypeptide comprising the extracellular domain of tnf receptor fused to igg vectors and host cells |
DE69303494T2 (de) | 1992-11-13 | 1997-01-16 | Idec Pharma Corp | Therapeutische verwendung von chimerischen und markierten antikörper gegen menschlichen b lymphozyt beschränkter differenzierung antigen für die behandlung von b-zell-lymphoma |
US6214345B1 (en) | 1993-05-14 | 2001-04-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates |
EP0770135A1 (en) | 1994-07-29 | 1997-05-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
DE69833755T2 (de) | 1997-05-21 | 2006-12-28 | Biovation Ltd. | Verfahren zur herstellung von nicht-immunogenen proteinen |
CA2312208C (en) | 1997-12-05 | 2011-01-25 | The Scripps Research Institute | Humanization of murine antibody |
PT1109812E (pt) | 1998-08-27 | 2005-09-30 | Spirogen Ltd | Pirrolobenzodiazepinas |
EP1051432B1 (en) | 1998-12-08 | 2007-01-24 | Biovation Limited | Method for reducing immunogenicity of proteins |
US20040067490A1 (en) * | 2001-09-07 | 2004-04-08 | Mei Zhong | Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use |
AU2001256977A1 (en) * | 2000-04-28 | 2001-11-12 | Eli Lilly And Company | Human sez6 nucleic acids and polypeptides |
US7608704B2 (en) | 2000-11-08 | 2009-10-27 | Incyte Corporation | Secreted proteins |
US6362331B1 (en) | 2001-03-30 | 2002-03-26 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of antitumor agents |
US20030211991A1 (en) * | 2001-04-17 | 2003-11-13 | Su Eric Wen | Human sez6 nucleic acids and polypeptides |
CN1343774A (zh) | 2001-05-28 | 2002-04-10 | 复旦大学 | 一种癫痫相关蛋白编码序列,其编码的多肽、制法及用途 |
CA2478239A1 (en) | 2002-03-04 | 2003-09-18 | Medimmune, Inc. | The prevention or treatment of cancer using integrin alphavbeta3 antagonists in combination with other agents |
US20040101920A1 (en) | 2002-11-01 | 2004-05-27 | Czeslaw Radziejewski | Modification assisted profiling (MAP) methodology |
GB0226593D0 (en) | 2002-11-14 | 2002-12-24 | Consultants Ltd | Compounds |
US20050008625A1 (en) | 2003-02-13 | 2005-01-13 | Kalobios, Inc. | Antibody affinity engineering by serial epitope-guided complementarity replacement |
US7619068B2 (en) | 2003-05-09 | 2009-11-17 | Diadexus, Inc. | Ovr110 antibody compositions and methods of use |
GB0321295D0 (en) | 2003-09-11 | 2003-10-15 | Spirogen Ltd | Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines |
SI2489364T1 (sl) | 2003-11-06 | 2015-04-30 | Seattle Genetics, Inc. | Monometilvalinske spojine, konjugirane s protitelesi |
GB0404577D0 (en) | 2004-03-01 | 2004-04-07 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
PL2270010T3 (pl) | 2004-03-01 | 2012-07-31 | Medimmune Ltd | Pochodne 11-hydroksy-5h-pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-onu jako kluczowe związki pośrednie do otrzymywania c2 podstawionych pirolobenzodiazepin |
US7189710B2 (en) | 2004-03-30 | 2007-03-13 | Council Of Scientific And Industrial Research | C2-fluoro pyrrolo [2,1−c][1,4]benzodiazepine dimers |
FR2869231B1 (fr) | 2004-04-27 | 2008-03-14 | Sod Conseils Rech Applic | Composition therapeutique contenant au moins un derive de la pyrrolobenzodiazepine et la fludarabine |
EP3088004B1 (en) | 2004-09-23 | 2018-03-28 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
US20070123448A1 (en) | 2005-11-23 | 2007-05-31 | The Hospital For Sick Children | Novel chemical entities affecting neuroblastoma tumor-initiating cells |
DK1813614T3 (da) | 2006-01-25 | 2012-01-23 | Sanofi Sa | Cytotoksiske midler, der omfatter nye tomaymycinderivater |
CA2658003A1 (en) | 2006-06-06 | 2007-12-21 | University Of Tennessee Research Foundation | Compositions enriched in neoplastic stem cells and methods comprising same |
JP5313886B2 (ja) | 2006-06-07 | 2013-10-09 | バイオアライアンス セー.フェー. | 癌細胞で発現するcd−43およびceaの炭水化物含有エピトープを認識する抗体およびそれを使用する方法 |
ES2646545T3 (es) | 2006-09-07 | 2017-12-14 | Arthur E. Frankel | Métodos y composiciones basadas en conjugados de toxina diftérica-interleucina-3 |
WO2008091908A2 (en) | 2007-01-22 | 2008-07-31 | Raven Biotechnologies | Human cancer stem cells |
BRPI0812913B8 (pt) * | 2007-06-18 | 2021-05-25 | Merck Sharp & Dohme | anticorpos monoclonais ou fragmento de anticorpo para o receptor de morte programada humano pd-1, polinucleotideo, método para produzir os referidos anticorpos ou fragmentos de anticorpos, composição que os compreende e uso dos mesmos |
WO2009012357A2 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | The General Hospital Corporation | Methods to identify and enrich for populations of ovarian cancer stem cells and somatic ovarian stem cells and uses thereof |
EP2022848A1 (en) | 2007-08-10 | 2009-02-11 | Hubrecht Institut | A method for identifying, expanding, and removing adult stem cells and cancer stem cells |
US20090155255A1 (en) | 2007-09-27 | 2009-06-18 | Biogen Idec Ma Inc. | Cd23 binding molecules and methods of use thereof |
JP2011509675A (ja) | 2008-01-18 | 2011-03-31 | メディミューン,エルエルシー | 部位特異的コンジュゲーションのためのシステイン操作抗体 |
KR20110014607A (ko) | 2008-04-29 | 2011-02-11 | 아보트 러보러터리즈 | 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
WO2010037134A2 (en) | 2008-09-29 | 2010-04-01 | Stemlifeline, Inc. | Multi-stage stem cell carcinogenesis |
WO2010081171A2 (en) | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Cyntellect, Inc. | Laser mediated sectioning and transfer of cell colonies |
US20110020221A1 (en) | 2009-04-09 | 2011-01-27 | The Johns Hopkins University | Cancer stem cell expression patterns and compounds to target cancer stem cells |
RU2012112550A (ru) | 2009-09-01 | 2013-10-10 | Эбботт Лэборетриз | Иммуноглобулины с двумя вариабельными доменами и их применение |
PT2544719T (pt) * | 2010-03-12 | 2019-10-17 | Debiopharm Int Sa | Moléculas de ligação a cd37 e imunoconjugados das mesmas |
SI2528625T1 (sl) | 2010-04-15 | 2013-11-29 | Spirogen Sarl | Pirolobenzodiazepini in njihovi konjugati |
WO2011130613A1 (en) | 2010-04-15 | 2011-10-20 | Seattle Genetics, Inc. | Targeted pyrrolobenzodiazapine conjugates |
WO2011130616A1 (en) | 2010-04-15 | 2011-10-20 | Spirogen Limited | Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases |
GB201006340D0 (en) | 2010-04-15 | 2010-06-02 | Spirogen Ltd | Synthesis method and intermediates |
WO2012012801A2 (en) | 2010-07-23 | 2012-01-26 | The Johns Hopkins University | Device for capture, enumeration, and profiling of circulating tumor cells |
WO2012019060A1 (en) * | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Joslin Diabetes Center, Inc. | Predicting and treating diabetic complications |
US20130061340A1 (en) | 2011-09-02 | 2013-03-07 | Stem Centrx, Inc. | Identification and Enrichment of Cell Subpopulations |
US9778264B2 (en) | 2010-09-03 | 2017-10-03 | Abbvie Stemcentrx Llc | Identification and enrichment of cell subpopulations |
WO2013119964A2 (en) | 2012-02-08 | 2013-08-15 | Stem Centrx, Inc. | Identification and enrichment of cell subpopulations |
WO2012031280A2 (en) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Stem Centrx, Inc. | Identification and enrichment of cell subpopulations |
US20130061342A1 (en) | 2011-09-02 | 2013-03-07 | Stem Centrx, Inc. | Identification and Enrichment of Cell Subpopulations |
LT2621526T (lt) | 2010-09-29 | 2018-09-25 | Agensys, Inc. | Antikūno-vaisto konjugatai (adc), kurie jungiasi prie 191p4d12 baltymų |
EP2817339B1 (en) * | 2012-02-24 | 2019-05-15 | AbbVie Stemcentrx LLC | Anti sez6 antibodies and methods of use |
AU2014312310A1 (en) * | 2013-08-28 | 2016-04-07 | Abbvie Stemcentrx Llc | Novel SEZ6 modulators and methods of use |
SG11201601424PA (en) * | 2013-08-28 | 2016-03-30 | Stemcentrx Inc | Site-specific antibody conjugation methods and compositions |
US20190209704A1 (en) | 2014-10-20 | 2019-07-11 | Igenica Biotherapeutics, Inc. | Novel antibody-drug conjugates and related compounds, compositions and methods of use |
MA41645A (fr) * | 2015-03-04 | 2018-01-09 | Abbvie Stemcentrx Llc | Anticorps issus de génie génétique spécifiques au site et méthodes d'utilisation |
WO2018119351A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Bluefin Biomedicine, Inc. | Anti-sez6l2 antibodies and antibody drug conjugates |
-
2013
- 2013-02-22 EP EP13707529.7A patent/EP2817339B1/en active Active
- 2013-02-22 AU AU2013203506A patent/AU2013203506B2/en not_active Ceased
- 2013-02-22 ES ES13707529T patent/ES2741936T3/es active Active
- 2013-02-22 US US14/380,665 patent/US9676850B2/en active Active
- 2013-02-22 MY MYPI2014002467A patent/MY178120A/en unknown
- 2013-02-22 EP EP19154773.6A patent/EP3539985A1/en not_active Withdrawn
- 2013-02-22 PE PE2014001301A patent/PE20150091A1/es active IP Right Grant
- 2013-02-22 CA CA2865415A patent/CA2865415C/en active Active
- 2013-02-22 CN CN201810153825.5A patent/CN108383909B/zh active Active
- 2013-02-22 SG SG11201405130UA patent/SG11201405130UA/en unknown
- 2013-02-22 MX MX2014010094A patent/MX2014010094A/es active IP Right Grant
- 2013-02-22 SG SG10201801444WA patent/SG10201801444WA/en unknown
- 2013-02-22 WO PCT/US2013/027476 patent/WO2013126810A1/en active Application Filing
- 2013-02-22 KR KR1020147026846A patent/KR102099073B1/ko active IP Right Grant
- 2013-02-22 RU RU2014138420A patent/RU2691698C2/ru active
- 2013-02-22 CN CN201380010534.6A patent/CN104334580B/zh active Active
- 2013-02-22 NZ NZ631197A patent/NZ631197A/en unknown
- 2013-02-22 JP JP2014558901A patent/JP6401060B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-08-19 IL IL234208A patent/IL234208B/en active IP Right Grant
- 2014-08-21 MX MX2020003713A patent/MX2020003713A/es unknown
- 2014-08-22 CL CL2014002237A patent/CL2014002237A1/es unknown
- 2014-08-26 PH PH12014501914A patent/PH12014501914B1/en unknown
- 2014-09-23 CO CO14210871A patent/CO7151485A2/es unknown
- 2014-09-23 ZA ZA2014/06967A patent/ZA201406967B/en unknown
-
2015
- 2015-06-19 HK HK15105897.6A patent/HK1205517A1/xx unknown
-
2016
- 2016-09-07 AU AU2016225828A patent/AU2016225828B2/en not_active Ceased
-
2017
- 2017-06-05 US US15/614,548 patent/US10533051B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2017-11-08 CL CL2017002823A patent/CL2017002823A1/es unknown
-
2018
- 2018-03-20 JP JP2018052506A patent/JP2018127469A/ja active Pending
- 2018-08-31 AU AU2018223053A patent/AU2018223053B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2019
- 2019-12-12 US US16/712,324 patent/US20200181256A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6401060B2 (ja) | 抗sez6抗体及び使用方法 | |
JP6010241B2 (ja) | Dll3モジュレーター及び使用方法 | |
US20190022241A1 (en) | Novel sez6 modulators and methods of use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160218 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160218 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20161020 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20161027 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161206 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170302 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170606 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20171121 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180320 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20180517 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180807 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180906 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6401060 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |