JP6343851B1 - Anti H. pylori agents - Google Patents

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Abstract

【課題】新たな抗ピロリ菌剤を提供すること。 To provide a new anti-pylori agent.
【解決手段】白金コロイドを含有する抗ピロリ菌剤。 An anti-Helicobacter pylori agent comprising a platinum colloid.
【選択図】なし .BACKGROUND

Description

本発明は、抗ピロリ菌剤及びピロリ菌が関与する疾患の予防剤、治療剤又は再発予防剤に関する。 The present invention is prophylactic agent for a disease to which an anti-Helicobacter pylori agent and Helicobacter pylori is involved relates to therapeutic agents or preventing recurrence agent.

ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori:以下「ピロリ菌」という。)は、ヒトの胃粘膜に感染するグラム陰性微好気性らせん状桿菌であり、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃癌、十二指腸癌等の原因の一つとして注目されている。 Helicobacter pylori (Helicobacter pylori:. Hereinafter referred to as "H. pylori") is a Gram-negative microaerophilic helical bacillus infects human gastric mucosa, gastritis, gastric ulcer, duodenal ulcer, gastric cancer, the cause of duodenal cancer such as It has been attracting attention as one.

ピロリ菌が、ヒトの胃粘膜上皮に炎症反応や細胞増殖等を発症させるメカニズムにおいて、ピロリ菌由来の病原タンパク質CagAが、重要な役割を担っていることが報告されている(非特許文献1)。 H. pylori, the mechanism of developing the inflammatory response and cell proliferation such as the gastric mucosal epithelium of human pathogenic proteins CagA from H. pylori has been reported to play an important role (Non-Patent Document 1) .

具体的には、ピロリ菌が保有する病原タンパク質CagAが、ピロリ菌の表面にある注射針様IV型分泌装置を介して胃上皮細胞内に注入される。 Specifically, pathogenic proteins CagA that H. pylori's is injected into the gastric epithelial cells via needle-like type IV secretion apparatus on the surface of H. pylori. 次いで、CagAが細胞内のSrcファミリーチロシンキナーゼによってチロシンリン酸化され、これがヒトがんタンパク質として知られるSHP2(Src homology 2−containing protein tyrosine phosphatase)と複合体を形成し、SHP2を活性化する。 Then, CagA is tyrosine phosphorylated by Src family tyrosine kinases in the cell, which SHP2 known as human cancer protein and (Src homology 2-containing protein tyrosine phosphatase) to form a complex, activates SHP2. 活性化されたSHP2は、Erk−MAPキナーゼ経路を介して異常な増殖シグナルを生成し、細胞内のシグナルを撹乱し、癌化を促進すること等が報告されている(非特許文献2及び3)。 Activated SHP2 generates abnormal growth signals through an Erk-MAP kinase pathway, and disrupting the signals within cells, or the like to promote malignant transformation has been reported (Non-Patent Documents 2 and 3 ).

一般に、ピロリ菌に対する抗菌剤として、ペニシリン系、セファロスポリン系、テトラサイクリン系、マクロライド系等の抗生物質が知られている。 In general, as an antibacterial agent against Helicobacter pylori, penicillins, cephalosporins, tetracycline, antibiotics are known, such as macrolide. しかし、これらの抗生物質は、抗菌力は高いものの、過敏症、下痢、口内炎、味覚障害等の副作用を生じさせることがあり、これらを長期間にわたって継続投与した場合には、臓器障害、血液障害等の重篤な副作用を引き起こすおそれもある。 However, these antibiotics, although antibacterial high, hypersensitivity, diarrhea, stomatitis, may cause side effects such as dysgeusia, when it is continued administration of these over a long period of time, organ failure, blood disorders fear also cause serious side effects and the like. また、これらの抗生物質に対して耐性を獲得したピロリ菌が出現する等の問題も生じている。 Also occurs problems such as H. pylori have acquired resistance to these antibiotics appears.

このような事情に鑑み、新たな抗ピロリ菌剤の開発が待たれている。 In view of these circumstances, it has been awaited the development of new anti-pylori agent. そこで、本発明は新たな抗ピロリ菌剤の提供を目的とする。 The present invention aims to provide a new anti-pylori agent.

本発明者らは、鋭意検討を進めた結果、白金コロイドが抗ピロリ菌作用を有することを見いだし、さらに白金コロイドを含有する抗ピロリ菌剤を生体内に継続投与することによって、胃粘膜上皮におけるチロシンリン酸化されたCagAの発現割合を抑制できることを見いだし、本発明を完成させるに至った。 The present invention have conducted intensive studies by platinum colloid found to have an anti-Helicobacter pylori action, continues further administering an anti-Helicobacter pylori agent containing colloidal platinum in vivo, in the stomach mucosal epithelia found that can suppress the expression rate of CagA was tyrosine phosphorylated, and completed the present invention.

すなわち、本発明は以下の[1]〜[7]を提供する。 That is, the present invention provides the following [1] to [7].
[1]白金コロイドを有効成分として含有する抗ピロリ菌剤。 [1] Anti-Helicobacter pylori agent comprising as an active ingredient a platinum colloid.
[2]白金コロイドの濃度が0.08〜16mMの液剤である、[1]に記載の抗ピロリ菌剤。 [2] The concentration of platinum colloid is solutions 0.08~16MM, anti pylori agent according to [1].
[3]さらにパラジウムコロイドを含有する[1]に記載の抗ピロリ菌剤。 Anti H. pylori agent according to [3] further containing palladium colloid [1].
[4]白金コロイドとパラジウムコロイドのモル比率が1〜10:1〜30である、[3]に記載の抗ピロリ菌剤。 [4] the molar ratio of colloidal platinum and palladium colloid 1 to 10: 1 to 30, an anti-Helicobacter pylori agent according to [3].
[5]白金コロイドの濃度が0.08〜16mM、かつ、パラジウムコロイドの濃度が0.1〜30mMの液剤である、[3]に記載の抗ピロリ菌剤。 [5] the concentration of platinum colloid 0.08~16mM and the concentration of palladium colloid is a liquid of 0.1 to 30 mm, anti pylori agent according to [3].
[6]ピロリ菌が関与する疾患の予防剤、治療剤又は再発予防剤である、[1]〜[5]に記載の抗ピロリ菌剤。 [6] prophylactic agent for a disease H. pylori is involved, it is a therapeutic agent or preventing recurrence agents, anti-Helicobacter pylori agent according to [1] to [5].
[7]ピロリ菌が関与する疾患が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃癌又は十二指腸癌である、[6]に記載の抗ピロリ菌剤。 [7] disease H. pylori is involved, gastric ulcer, duodenal ulcer, gastritis, gastric or duodenal cancer, anti-Helicobacter pylori agent according to [6].

本発明の抗ピロリ菌剤は、抗ピロリ菌作用を示し、さらに生体内に継続的に投与することによって胃粘膜における病原タンパク質であるチロシンリン酸化されたCagAの発現割合を減少させる。 Anti H. pylori agent of the present invention exhibit anti-Helicobacter pylori action, further reducing the expression rate of CagA that are tyrosine phosphorylation is a pathogenic protein in gastric mucosa by continuously administered in vivo.

コントロール液の保存開始時の生菌数測定平板の写真である。 Control solution is a photograph of the viable cell count measured flat during storage start of. 試験液を保存して1分後の生菌数測定平板の写真である。 Save the test solution is a photograph of the viable cell count measured flat after 1 minute. コントロール液を保存して1分後の生菌数測定平板の写真である。 Save the control solution is a photograph of the viable cell count measured flat after 1 minute. 試験液を保存して3分後の生菌数測定平板の写真である。 Save the test solution is a photograph of the viable cell count measured flat after 3 minutes. コントロール液を保存して3分後の生菌数測定平板の写真である。 Save the control solution is a photograph of the viable cell count measured flat after 3 minutes. 試験液を保存して5分後の生菌数測定平板の写真である。 Save the test solution is a photograph of the viable cell count measured flat after 5 minutes. コントロール液を保存して5分後の生菌数測定平板の写真である。 Save the control solution is a photograph of the viable cell count measured flat after 5 minutes. 白金パラジウムコロイドをラットに28日間継続投与後の胃粘膜におけるチロシンリン酸化CagAの発現割合減少効果を示したグラフである。 Platinum palladium colloid is a graph showing the expression rate reducing effect of tyrosine phosphorylation CagA in gastric mucosa after continuous administration for 28 days to rats.

以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。 It will be described in detail preferred embodiments of the present invention. ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。 However, the present invention is not limited to the following embodiments.

本発明の一実施形態に係る抗ピロリ菌剤は、白金コロイドを含有する。 Anti H. pylori agent according to an embodiment of the present invention contains platinum colloid.

白金コロイドの製造方法として、種々知られており(例えば、特公昭57−43125号公報、特公昭59−120249号公報、特公平2−43801号公報、特開平9−225317号公報、特開平10−176207号公報等)、当業者は上記方法を参照することによって、白金コロイドを適宜調製することができる。 As a method for producing platinum colloid, various known and (for example, JP-B-57-43125, JP-Sho 59-120249 and JP Kokoku 2-43801, JP-A No. 9-225317, JP-A No. 10 -176207 Patent Publication), by those skilled in the art that reference to the above method, it is possible to appropriately prepare the platinum colloid. 白金コロイドの製造方法として、薬理学的又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、例えば、沈殿法又は金属塩還元反応法として知られる化学的な方法、あるいは燃焼法として知られる物理的な方法等を利用することができる。 As a method for producing platinum colloid, as long as they are pharmacologically or physiologically acceptable, although not particularly limited, for example, a chemical method known as precipitation or metal salt reduction method or known as a combustion process, can be utilized physical method or the like that is. 白金コロイドの製造方法として、ピロリ菌の抗菌作用を増強するという観点から、燃焼法を用いることが好ましい。 As a method for producing platinum colloid, from the viewpoint of enhancing the antimicrobial activity of H. pylori, it is preferable to use the combustion method.

燃焼法としては、例えば、塩化白金酸溶液及び低級アルコールの混合溶液、並びに、水素ガスを、それぞれ別の供給系から送出し、燃焼させた水素ガス炎と、上記混合溶液とを混合させ830〜870℃で燃焼させ、燃焼火炎をコロイド生成槽中の槽底近くに達する渦流を生じさせた液体分散媒中に吹き込むこと等によって、白金コロイドを製造する方法が挙げられる。 The combustion method, for example, a mixed solution of chloroplatinic acid solution and a lower alcohol, as well as hydrogen gas, is sent from the separate supply system, and a hydrogen gas flame is burned, and the mixed solution was mixed 830~ burned at 870 ° C., such as by blowing in a liquid dispersion medium caused the vortex to reach the combustion flame near the tank bottom of the colloidal product tank, and a method for producing a platinum colloid.

本実施形態に係る抗ピロリ菌剤が液剤である場合において、白金コロイドの濃度は特に限定されず、使用される白金コロイドの種類、当該抗ピロリ菌剤の用途、製剤形態、使用方法等によって適宜設定される。 In case the anti-Helicobacter pylori agent according to this embodiment is a liquid, the concentration of platinum colloid is not particularly limited, the kind of the platinum colloid to be used, of the anti-Helicobacter pylori agent applications, formulation, suitably by using methods such as It is set.
液剤における白金コロイドの濃度としては、生体内で抗ピロリ菌作用を奏し、かつ継続投与した場合にも副作用を起こりにくくするという観点から、0.08〜16mMであることが好ましく、0.1〜10mMであることが好ましく、0.4〜8mMであることがさらに好ましい。 The concentration of the platinum colloid in a liquid, from the viewpoint exhibit the anti-Helicobacter pylori action in vivo, and to less likely side effects even when continuous administration is preferably 0.08~16MM, 0.1 to it is preferably 10 mM, more preferably from 0.4~8MM.

本発明の別の実施形態に係る抗ピロリ菌剤は、白金コロイド、及び、パラジウムコロイドを含有する。 Anti H. pylori agent according to another embodiment of the present invention, colloidal platinum, and containing palladium colloid.

パラジウムコロイドの製造方法として、種々知られており(例えば、特公昭57−43125号公報、特公昭59−120249号公報、特公平2−43801号公報、特開平9−225317号公報、特開平10−176207号公報等)、当業者は上記方法を参照することによって、パラジウムコロイドを適宜調製することができる。 As a method for producing a palladium colloid, various known and (for example, JP-B-57-43125, JP-Sho 59-120249 and JP Kokoku 2-43801, JP-A No. 9-225317, JP-A No. 10 -176207 Patent Publication), those skilled in the art by reference to the method, it is possible to appropriately prepare the palladium colloid. パラジウムコロイドの製造方法として、薬理学的又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、例えば、沈殿法又は金属塩還元反応法として知られる化学的な方法、あるいは燃焼法として知られる物理的な方法等を利用することができる。 As a method for producing a palladium colloid, as long as they are pharmacologically or physiologically acceptable, although not particularly limited, for example, a chemical method known as precipitation or metal salt reduction method or known as a combustion process, can be utilized physical method or the like that is. パラジウムコロイドの製造方法として、白金の酸化による劣化を防止するという観点から、燃焼法を用いることが好ましい。 As a method for producing a palladium colloid, from the viewpoint of preventing degradation due to oxidation of platinum, it is preferable to use a combustion method.

燃焼法としては、例えば、塩化パラジウム溶液及び低級アルコールの混合溶液、並びに、水素ガスを、それぞれ別の供給系から送出し、燃焼させた水素ガス炎と、上記混合溶液とを混合させ630〜670℃で燃焼させ、燃焼火炎をコロイド生成槽中の槽底近くに達する渦流を生じさせた液体分散媒中に吹き込むこと等によって、パラジウムコロイドを製造する方法が挙げられる。 The combustion method, for example, a mixed solution of palladium chloride solution and a lower alcohol, as well as hydrogen gas, is sent from the separate supply system, and a hydrogen gas flame is burned, and the mixed solution was mixed 630-670 ℃ is combusted in, such as by blowing in a liquid dispersion medium caused the vortex to reach the combustion flame near the tank bottom of the colloidal product tank, and a method of producing a palladium colloid.

本実施形態に係る抗ピロリ菌剤に含まれる白金コロイド及びパラジウムコロイドのモル比率は、特に制限されず、使用される白金コロイド及びパラジウムコロイドの種類及び濃度、該抗ピロリ菌剤の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。 The molar ratio of colloidal platinum and palladium colloid are included in the anti-Helicobacter pylori agent according to the present embodiment is not particularly limited, the type and concentration of colloidal platinum and palladium colloids are used, the antibody pylori agent applications, formulation It is appropriately set in accordance with the usage and the like. 上記抗ピロリ菌剤に含まれる白金コロイド及びパラジウムコロイドのモル比率としては、抗ピロリ菌作用を有効に奏するという観点から、白金コロイド:パラジウムコロイド=1〜10:1〜30であることが好ましく、白金コロイド:パラジウムコロイド=1〜3:1〜9であることがより好ましい。 The molar ratio of colloidal platinum and palladium colloid are included in the anti-Helicobacter pylori agent, from the viewpoint of achieve enable anti H. pylori effects, colloidal platinum: palladium colloid = 1-10: preferably 1 to 30, colloidal platinum: palladium colloid = 1 to 3: and more preferably 1-9.

本実施形態に係る抗ピロリ菌剤が液剤である場合において、パラジウムコロイドの濃度は特に限定されず、使用されるパラジウムコロイドの種類、併用される白金コロイドの種類及び濃度、当該抗ピロリ菌剤の用途、製剤形態、使用方法等によって適宜設定される。 In case the anti-Helicobacter pylori agent according to this embodiment is a liquid, the concentration of the palladium colloid is not particularly limited, palladium colloid used type, type and concentration of the platinum colloid to be used in combination, of the anti-Helicobacter pylori agent application, preparation form, is appropriately set by using the method or the like.
液剤におけるパラジウムコロイドの濃度としては、白金の酸化による劣化を防止し、かつ継続投与した場合にも副作用を起こりにくくするという観点から、0.1〜30mMであることが好ましく、0.4〜16mMであることがより好ましく、0.8〜12mMであることがさらに好ましい。 The concentration of palladium colloid in a liquid, from the viewpoint of preventing deterioration due to oxidation of platinum, and is less likely side effects even when the continuous administration is preferably 0.1 to 30 mm, 0.4~16MM more preferably, more preferably from 0.8~12MM.

本実施形態に係る抗ピロリ菌剤は、さらに界面活性剤を含有していてもよい。 Anti H. pylori agent according to the present embodiment may further contain a surfactant.

界面活性剤としては、薬理学的又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されず、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤のいずれであってもよい。 The surfactant is not particularly limited as long as it is pharmacologically or physiologically acceptable, non-ionic surfactants, amphoteric surfactants, anionic surfactants, cationic surfactants of it may be either. 本実施形態に係る抗ピロリ菌剤に含有させる界面活性剤として、抗ピロリ菌作用を有効に奏するという観点から、非イオン性界面活性剤を含有させることが好ましい。 As the surfactant to be contained in the anti-Helicobacter pylori agent according to the present embodiment, from the viewpoint of achieve enable anti H. pylori effects, it is preferable to contain a non-ionic surfactant.

非イオン性界面活性剤としては、例えば、モノラウリン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート20)、モノパルミチン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート40)、モノステアリン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート60)、トリステアリン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート65)、モノオレイン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート80)等のPEOソルビタン脂肪酸エステル;POE(40)硬化ヒマシ油(ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40)、POE(60)硬化ヒマシ油(ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60)等のPOE硬化ヒマシ油;POE(9)ラウリルエーテル等のPOEアルキルエーテル;POE(20)POP(4)セチルエーテル等のPOE−POPアルキルエ Examples of the nonionic surfactant, for example, monolaurate POE (20) sorbitan (Polysorbate 20), monopalmitate POE (20) sorbitan (Polysorbate 40), monostearate POE (20) sorbitan (Polysorbate 60), tri stearate POE (20) sorbitan (polysorbate 65), monooleate POE (20) sorbitan PEO sorbitan fatty acid ester (polysorbate 80) or the like; POE (40) hardened castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40), POE ( POE alkyl ethers of POE (9) lauryl ether; 60) hardened castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60) POE hardened castor oil such as POE (20) POP (4) POE-POP alkyl ether such as cetyl ether テル;POE(196)POP(67)グリコール(ポロクサマー407、プルロニックF127)、POE(200)POP(70)グリコール等のポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー;ポリオキシエチレンヒマシ油35、ポリオキシエチレンヒマシ油40、ポリオキシエチレンヒマシ油50、ポリオキシエチレンヒマシ油60等の酸化エチレンの平均付加モル数が30を上回るポリオキシエチレンヒマシ油等が挙げられる。 Ether; POE (196) POP (67) glycol (Poloxamer 407, Pluronic F127), POE (200) POP (70) Polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers such as glycols, polyoxyethylene castor oil 35, polyoxyethylene castor oil 40, polyoxyethylene castor oil 50, average addition molar number of ethylene oxide such as polyoxyethylene castor oil 60 and the like are polyoxyethylene castor oil in excess of 30.
本実施形態に係る抗ピロリ菌剤において、上記非イオン性界面活性剤を、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。 In anti-Helicobacter pylori agent according to the present embodiment, the non-ionic surfactant may be used alone, or may be used in combination of two or more.

本実施形態に係る抗ピロリ菌剤は、個体、液体、ペースト等のいずれの形状であってもよく、タブレット(素錠、糖衣錠、発泡錠、フィルムコート錠、チュアブル錠、トローチ剤等を含む。)、カプセル剤、丸剤、粉末剤(散剤)、細粒剤、顆粒剤、液剤(懸濁液、乳濁液、シロップ等を含む。)、ペースト等の形態であってもよい。 Anti H. pylori agent according to the present embodiment includes solids, liquids, may be in any form of paste, tablet (uncoated tablet, sugar-coated tablets, effervescent tablets, film-coated tablets, chewable tablets, lozenges and the like. ), capsules, pills, powders (powders), fine granules, granules, solutions (suspensions, emulsions, syrups and the like.), it may be in the form of paste. これらの各種製剤は、薬理学的又は生理学的に許容されるものであれば、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、懸濁化剤等の添加剤を混合し、周知の方法で製造することができる。 These various preparations, as long as it is pharmacologically or physiologically acceptable, excipients, lubricants, binders, disintegrating agents, stabilizers, and mixed additives such as suspending agents, it can be prepared in a known manner.

本実施形態に係る抗ピロリ菌剤は、ヒトに投与又は摂取されても、非ヒト哺乳動物に投与又は摂取されてもよい。 Anti H. pylori agent according to the present embodiment, be administered or ingested in humans, may be administered or ingested in a non-human mammal. 本実施形態に係る抗ピロリ菌剤の投与量(摂取量)は、白金コロイドの質量に換算して、成人1日あたり、例えば、0.06〜6mgであることが好ましく、0.1〜4mgであることがより好ましく、0.3〜3mgであることがさらに好ましい。 The dose of the anti-Helicobacter pylori agent according to the present embodiment (intake amount), in terms of the mass of the colloidal platinum, per day for an adult, for example, is preferably 0.06~6mg, 0.1~4mg more preferably, more preferably from 0.3 to 3 mg. 投与量は、個体の状態、年齢等に応じて適宜決定することができる。 Dosage, individual condition, can be appropriately determined depending on the age and the like.

本実施形態に係る抗ピロリ菌剤は、経口投与(摂取)されてもよく、非経口投与されてもよいが、経口投与されることが好ましい。 Anti H. pylori agent according to the present embodiment may be administered orally (ingestion) may be administered parenterally, but are preferably administered orally. 抗ピロリ菌剤は、1日あたりの白金コロイドの質量に換算した値が上記範囲内にあれば、1日1回投与されてもよく、1日複数回に分けて投与されてもよい。 Anti H. pylori agent, if the value in terms of the mass of the platinum colloid per day within the range, may be administered once a day, may be administered in divided doses per day.

本実施形態に係る抗ピロリ菌剤は、継続的に投与(摂取)されることによって、チロシンがリン酸化されたCagAの発現割合を減少させる効果がより高まる。 Anti H. pylori agent according to the present embodiment, by being continuously administered (ingestion), tyrosine is increased more effective in reducing the expression rate of CagA phosphorylated. 本実施形態に係る抗ピロリ菌剤は、2週間以上継続して投与(摂取)されることが好ましく、3週間以上継続して投与(摂取)されることがより好ましく、4週間以上継続して投与(摂取)されることがさらに好ましい。 Anti H. pylori agent according to this embodiment is preferably administered continuously over 2 weeks (ingestion), it is more preferred that the administration continues for more than 3 weeks (ingestion), continuously over 4 weeks it is more preferably administered (ingestion).

本実施形態に係る抗ピロリ菌剤は、ヒトの胃粘膜上皮に炎症反応や細胞増殖等を発症させる病原タンパク質であるチロシンリン酸化CagAの発現割合を減少させることができ、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃癌、十二指腸癌等の予防剤、治療剤又は再発予防剤として有効である。 Anti H. pylori agent according to the present embodiment can reduce the expression rate of tyrosine phosphorylation CagA a pathogenic protein of developing inflammatory reactions or cell proliferation such as the gastric mucosal epithelium of human, gastritis, gastric ulcer, duodenal ulcer , gastric cancer, prophylactic agent such as duodenal cancer, is effective as a therapeutic agent or preventing recurrence agent.

以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。 Hereinafter, more detailed description of the present invention to Examples.

[試験例1:抗ピロリ菌作用] Test Example 1: Anti-Helicobacter pylori activity]
<試験菌株> <Test strain>
試験菌株として、ピロリ菌(Helicobacter pylori JCM 12093)を使用した。 As test strains, were used pylori (Helicobacter pylori JCM 12093).

<試験菌の培養条件> <Culture conditions of the test bacteria>
上記試験菌を、5%馬脱繊維血液加Blood Agar Base No. The test bacteria, 5% horse defibrinated blood pressure Blood Agar Base No. 2(オキソイド社製)を用いて37℃±1℃の条件で3〜4日間かけて微好気培養した。 2 finely aerobic culture over a period of 3-4 days under the conditions of 37 ℃ ± 1 ℃ by using the (Oxoid Ltd.). その後、再度馬脱繊維血液加Blood Agar Base No. Then, again equine defibrinated blood pressure Blood Agar Base No. 2を加えてさらに37℃±1℃の条件で3〜4日間かけて微好気培養した。 Was finely aerobic culture over a period of 3-4 days under the conditions of 37 ℃ ± 1 ℃ by the addition of 2. 試験菌を生理食塩水に浮遊させ、菌数が10 〜10 /mLになるように調製し、これを試験菌液とした。 The test bacteria were suspended in physiological saline, prepared as the number of bacteria is 10 8 ~10 9 / mL, which was used as a test bacterial solution.

<試験操作> <Test operation>
検体:白金パラジウムコロイド溶液(PAPLAL(登録商標)(6mlの水溶液中、白金コロイドが1.2mg、パラジウムコロイドが1.8mg含まれている。):株式会社東洋厚生製薬所製) Sample: Platinum palladium colloid solution (PAPLAL (in an aqueous solution of TM) (6 ml, platinum colloid 1.2 mg, palladium colloid is contained 1.8 mg):., Ltd. Toyo Health Pharmaceutical Plant)
対照:生理食塩水 検体10mLに試験菌液0.1mLを接種し、これを試験液とした。 Control: inoculated with test bacteria liquid 0.1mL saline specimen 10 mL, which was used as a test solution. またコントロールとして対照10mLに試験菌液0.1mLを接種し、これをコントロール液とした。 The inoculated test bacteria liquid 0.1mL to control 10mL as a control, was this the control solution.
試験液及びコントロール液をそれぞれ20℃±1℃で保存し、1分後、3分後、5分後に、保存した試験液及びコントロール液をSCDLP培地(日本製薬株式会社製)で10倍に希釈し、生菌数を測定した。 Test solution and control solution were stored at 20 ° C. ± 1 ° C., respectively, after 1 minute, 3 minutes, after 5 minutes, dilute the saved test solution and control solution 10-fold with SCDLP medium (manufactured by Nippon Pharmaceutical Co., Ltd.) and measured the number of viable bacteria.

<試験結果> <Test Results>
表1は、試験液及びコントロール液を保存してから、それぞれ1分後、3分後、5分後の生菌数を測定した結果を示した表である。 Table 1, save the test solution and control solution, respectively after 1 minute, 3 minutes, a table showing the results of measuring the viable cell count after 5 minutes.
また表1中の減少率(%)は、コントロール液の生菌数を100%とした場合に、試験液の生菌数の割合を示した値である。 The Table 1 in the reduction rate of (%), when determined by the number of viable bacteria in the control solution as 100%, a value which indicates the ratio of the viable count of the test solution.

表1から、白金コロイド及びパラジウムコロイドを含有する検体を、試験菌であるピロリ菌に接種した場合に、保存してから1分後、3分後及び5分後のいずれの試験液においてもピロリ菌の生菌数が減少することが分かる。 From Table 1, colloidal platinum and a specimen containing a palladium colloid, when inoculated into H. pylori is a test bacterium, after 1 minutes of saving, pylori in any of the test solution after three minutes and 5 minutes it can be seen that the number of viable bacteria bacteria is reduced.

[試験例2:チロシンリン酸化CagAの発現量減少作用] Test Example 2: expression level reducing effect of tyrosine phosphorylation CagA]
<動物の準備> <Preparation of animal>
6週齢の雄性PMSS1(ピロリ菌PMSS1株)陽性SD系ラット(チャールズリバー社製)10匹を、試験環境下で7日間馴化した。 6 male PMSS1 (H. pylori PMSS1 shares) of week-old positive SD rats (available from Charles River Co., Ltd.) 10 rats were conditioned for seven days under test environment. 飼育環境として、室温25℃±1℃、湿度20%±2%以下、1日12時間照明の飼育室にて、金属ケージに5匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させた。 As breeding environment, room temperature 25 ° C. ± 1 ° C., humidity of 20% ± 2% or less, in a breeding room daily 12 h light, housed five animals in metal cages, libitum a commercial chow and water It was.

<試験群の構成> <Configuration of the test group>
試験には7週齢のラットを用いた。 Using a 7-week-old rats to test. 10匹のラットを対照群と投与群とに分けそれぞれ5匹ずつとした。 The 10 rats was five animals each divided into a control and treatment groups. 対照群には生理食塩水を、投与群には被験物質としてPAPLAL600μl/KgBWを、それぞれ1日1回投与し、これを28日間継続して行った。 The saline control group, the PAPLAL600μl / KgBW as the test substance administration group, respectively was administered once daily, was continuously performed it for 28 days.
28日間経過後、投与群について、一般状態、死亡率、体重変化、血液学的検査、血液生化学的検査、臓器重量、肉眼的病理検査、組織学的病理検査において、対照群と比較したところ、有害事象は認められず、通常投与による毒性学的・非生理学的影響も認められなかった。 After 28 days, the administration group, general condition, mortality, body weight changes, hematology, blood biochemical test, organ weight, gross pathology, histological pathological examination, was compared to the control group , adverse events were not observed, also was observed toxicological and non-physiological effects of normal administration.

<チロシンリン酸化CagAの発現割合> <Expression rate of tyrosine phosphorylation of CagA>
対照群及び投与群のラットから切除した胃粘膜組織をそれぞれ個別に常法に従いホモジナイズ処置後、遠心分離を行い、その上清(可溶性画分)を採取した。 After homogenization treatment respectively according a conventional method separately excised gastric mucosal tissue from a control group and administered group of rats and centrifuged, the supernatant was collected (soluble fraction).
免疫沈降とイムノブロットの第1抗体として、anti−CagAポリクローナル抗体(Austral Biologicals,San Ramon,Ca,USA)とanti−リン酸化チロシン抗体(Upstate Biotechnology Inc.,Lake Placid,NY,USA)を使用した。 As a first antibody immunoprecipitation and immunoblotting, using anti-CagA polyclonal antibody (Austral Biologicals, San Ramon, Ca, USA) and anti- phosphotyrosine antibody (Upstate Biotechnology Inc., Lake Placid, NY, USA) and .
上清を、タンパク質を吸着可能なセファロース4Bに吸着させ、洗浄後、anti−CagA抗体又はanti−リン酸化チロシン抗体を加え、4℃で60分反応させた。 The supernatant, the protein is adsorbed to the adsorbable Sepharose 4B, after washing, anti-CagA antibody or anti- phosphotyrosine antibody is added and allowed to react for 60 minutes at 4 ° C.. 十分洗浄をした後、HRPラベルされた第二抗体と1時間反応させ、過酸化水素加DAB(3,3'−ジアミノベンジジン)にて発色させ発色強度を測定した。 After sufficient washing, secondary antibody and allowed to react for 1 hour was HRP labeled, to measure the color intensity are developed with hydrogen peroxide vulcanizing DAB (3,3'-diaminobenzidine). またチロシンリン酸化CagAの発現割合の評価は、anti−CagA抗体とanti−リン酸化チロシン抗体を用いた場合の発色割合から評価した(図3)。 The evaluation of the expression rate of tyrosine phosphorylation CagA was voted coloring ratio in the case of using the anti-CagA antibody and anti- phosphotyrosine antibody (Fig. 3).
その結果を表3に示す。 The results are shown in Table 3.

表3から、PAPLAL投与群は、対照群に比べて、CagA全体におけるチロシンリン酸化CagAの発現割合が有意に減少していることが分かる。 From Table 3, PAPLAL administered group, compared to the control group, it can be seen that the expression rate of tyrosine phosphorylation CagA across CagA is significantly reduced.
白金コロイドが、in vivoにおいて抗ピロリ菌作用を示すだけであれば、ピロリ菌から注入されるCagAの全体量が減少するだけにとどまる。 Platinum colloid, if only exhibit anti-Helicobacter pylori activity in in vivo, the total amount of CagA injected from H. pylori remains only decreases. しかし、試験例2では、PAPLAL投与群において、CagA全体にしめるチロシンリン酸化CagAの発現割合が減少しており、白金コロイドにはCagAのチロシンリン酸化を抑制する作用も有することが分かる。 However, in Test Example 2, in PAPLAL administration group, and decreased expression ratio of tyrosine phosphorylation CagA occupied throughout CagA, it can be seen that also have action of inhibiting tyrosine phosphorylation of CagA the platinum colloid.

チロシンリン酸化CagAは、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃癌、十二指腸癌等の病原タンパク質として作用する。 Tyrosine phosphorylation CagA is gastritis, gastric ulcer, acting as duodenal ulcer, gastric cancer, pathogen proteins duodenal cancer. このため、生体内においてCagA全体に占めるチロシンリン酸化CagAの発現割合を減少させる作用を有する白金コロイドは、チロシンリン酸化CagAが関与する上記疾患の予防剤、治療剤又は再発予防剤として有効である。 Therefore, colloidal platinum having the effect of reducing the expression rate of tyrosine phosphorylation CagA of total CagA in vivo, prophylactic agent for the diseases tyrosine phosphorylation CagA is involved, it is effective as a therapeutic agent or preventing recurrence agent .

Claims (5)

  1. 白金コロイド、及び、パラジウムコロイドを有効成分として含有する抗ピロリ菌剤。 Colloidal platinum, and an anti-Helicobacter pylori agent containing palladium colloid as an active ingredient.
  2. 白金コロイドとパラジウムコロイドのモル比率が1〜10:1〜30である、請求項に記載の抗ピロリ菌剤。 The molar ratio of colloidal platinum and palladium colloid 1 to 10: 1 to 30, an anti-Helicobacter pylori agent according to claim 1.
  3. 白金コロイドの濃度が0.08〜16mM、かつ、パラジウムコロイドの濃度が0.1〜30mMの液剤である、請求項1又は2に記載の抗ピロリ菌剤。 The concentration of the platinum colloid 0.08~16mM and the concentration of palladium colloid is a liquid of 0.1 to 30 mm, anti pylori agent according to claim 1 or 2.
  4. ピロリ菌が関与する疾患の予防剤、治療剤又は再発予防剤である、請求項1〜 のいずれか一項に記載の抗ピロリ菌剤。 Prophylactic agent for a disease that H. pylori is involved, is a therapeutic agent or preventing recurrence agents, anti-Helicobacter pylori agent according to any one of claims 1-3.
  5. ピロリ菌が関与する疾患が、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃癌又は十二指腸癌である、請求項に記載の抗ピロリ菌剤。 Disease H. pylori is involved is a gastritis, gastric ulcer, duodenal ulcer, gastric or duodenal cancer, anti-Helicobacter pylori agent according to claim 4.
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