JP6312437B2 - 胃腸管疾患を治療するためのヒドララジン含有免疫調節組成物 - Google Patents
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Description
A)少なくとも以下に挙げるような材料を混合してエマルションを形成すること:
i)カルシニューリン阻害剤、mTor阻害剤およびマクロライド系免疫抑制剤から選択される水に不溶性の活性物質;
ii)水および水溶性のポリマー材料を含む水性相;
iii)疎水性液体;
iv)HLB値が少なくとも10である親水性界面活性剤;
v)随意に、1種類もしくはそれ以上の賦形剤であって、疎水性液体と混和する、または該液体に溶解して、該液体中での免疫抑制剤の溶解度を上昇させる作用を有する賦形剤;
ここで、水に不溶性の該活性物質は、1種類もしくはそれ以上の任意の該賦形剤と組み合わせた場合には、該疎水性液体に溶解し;さらに、
B)該エマルションを医薬組成物に調製して、該医薬組成物が、該エマルションを乾燥状態で含有する投与単位固体を含んでおり、また、少なくとも結腸内で活性物質を放出するように調整されており、該活性物質はヒドロキシラーゼ阻害剤との併用療法で使用されるようにすること。
水溶性ポリマーマトリックス材料を含む投与単位固体であって、該マトリックス材料内に、水に不溶性の活性物質;水に混和しない液体の液滴であって、その中に水に不溶性の活性物質を溶解できるもの;および、HLB値が少なくとも10である親水性界面活性剤が分散している単位固体を含み、少なくとも結腸内で、水に不溶性の活性物質を放出するように調整されている医薬組成物を投与すること、さらに、
患者(対象)に、ヒドロキシラーゼ阻害剤を同時、逐次、または別々に投与すること、を含む。
B)少なくとも以下に挙げる材料を混合してエマルションを形成すること:
i)前記活性物質;
ii)水および水溶性ポリマー材料を含む水相;
iii)疎水性液体;
iv)HLB値が少なくとも10であるような親水性界面活性剤;
v)随意に、1種類もしくはそれ以上の賦形剤であって、疎水性液体と混和する、もしくは該液体に溶解して、該液体中に存在する免疫抑制剤の溶解度を高めるもの;
ここで、水に不溶性の該活性物質は、1種類もしくはそれ以上の該賦形剤のうちの任意のものと組み合わせた場合に、該疎水性液体に溶解するものである;さらに、
C)エマルションを調製して、該エマルションを乾燥状態で包含するミニビーズを含有する医薬組成物とし、ここで、該組成物は、該活性物質を少なくとも結腸で放出するように調整されているようにすること。
A)少なくとも以下に挙げる材料を混合してエマルションを形成すること:
i)前記活性物質;
ii)水および水溶性ポリマー材料を含む水相;
iii)疎水性液体;
iv)HLB値が少なくとも10であるような親水性界面活性剤;
v)随意に、1種類もしくはそれ以上の賦形剤であって、疎水性液体と混和する、もしくは該液体に溶解して、該液体中に存在する免疫抑制剤の溶解度を高めるもの;
ここで、水に不溶性の該活性物質は、1種類もしくはそれ以上の該賦形剤のうちの任意のものと組み合わせた場合に、該疎水性液体に溶解するものである;さらに、
B)エマルションを調製して、該エマルションを乾燥状態で包含する投与単位固体にすること。
i)水相用の事前混合物(プレミックス)であって、水溶性向熱性ヒドロゲル形成ポリマーを含有する水溶性構成成分の水溶液、任意の水溶性賦形剤、任意の水溶性活性物質を含む、または、通常はそれらから構成されているものを調製すること;
ii)水に混和しない相用の事前混合物(油相用の事前混合物(プレミックス)とも称されることもある)であって、水に不溶性の構成成分、例えば、水に不溶性の活性物質などを含有する、水に混和しない液体の溶液を含む、または、通常はそれらから構成されているものを調製すること;
iii)前記2つの相を混合してエマルションを調製すること;さらに、
iv)エマルションをミニビーズにすること、例えば、単一オリフィスノズルを通して該エマルションを押し出して液滴を形成し、これらを水に混和しない冷却液体中に落とすことにより液滴を冷却してミニビーズとし、その後、該冷却液体から該ミニビーズを分取することなど。
以下の図面を参照にして、本発明の実施形態を更に詳細に説明していく:
(A)少なくとも次の材料を混合してコロイドを形成すること:
v)前記活性物質であって、水に可溶性または不溶性である活性物質;
vi)水および水溶性ポリマーマトリックス材料を含む水性相;
vii)疎水性液体またはミセル形成性界面活性剤;
viii)随意に、HLB値が少なくとも10であるような親水性界面活性剤
ix)随意に、1種類もしくはそれ以上の賦形剤であって、疎水性液体またはミセル形成性界面活性剤と混和して、該疎水性液体または該界面活性剤への免疫抑制剤の溶解性を向上させるもの;
ここで、水に不溶性の任意の活性物質は、任意の1種類もしくはそれ以上の該賦形剤と組み合わせた場合には、疎水性液体またはミセル形成性界面活性剤に溶解する;さらに、
(B)前記コロイドから、該コロイドを乾燥状態で含有する単位固体を含む医薬組成物を調製すること。該組成物は、少なくとも結腸で前記活性物質を放出するように調整されている。
本出願の明細書および請求の範囲においては、「界面活性剤(surfactant)」という語句は、「表面を活性化する物質(surface active agent)」の短縮形として用いている。本明細書と請求の範囲の目的に照らし合わせると、界面活性剤は主として4つに分類される。すなわち、陰イオン性、陽イオン性、非イオン性および両性(両イオン性)である。非イオン性界面活性剤は完全なままであり、水性溶液中では電荷を帯びておらず、さらに、正のイオンおよび負のイオンに解離しない。陰イオン性界面活性剤は水溶性であり、負の電荷を帯びており、水に加えた場合には正のイオンと負のイオンとに解離する。負の電荷は水の表面張力を下げ、表面を活性化する物質として作用する。陽イオン性界面活性剤は正の電荷を帯びており、水に加えた場合には、やはり正のイオンと負のイオンとに解離する。この場合、陽イオンが水の表面張力を下げ、界面を活性化する物質として作用する。両性(両イオン性)界面活性剤は、酸性溶液中では正の電荷を帯びており、陽イオン性界面活性剤として挙動し、あるいは、アルカリ性溶液中では負の電荷を帯びており、陰イオン性界面活性剤として挙動する。
本発明に従う実施形態においては、投与単位固体は親水性界面活性剤を含んでおり、理論的裏付けがあるわけではないが、該親水性界面活性剤は、少なくとも部分的には水性相(ポリマーマトリックス)を分割していると考えられている。
油相が存在する場合、該油相は、水性相用に選択された非イオン性界面活性剤などよりも、より疎水性の性質が強い界面活性剤も含む。通常、界面活性剤のHLB値は少なくとも10であるが、いずれにしても、親水性界面活性剤のそれよりも低い。非イオン性界面活性剤は、典型的には、ポリ(オキシエチレン)基、例えば、グリセロールポリエチレングリコールリシンオレエートなどを有している。
医薬品として適している任意の油を用いて本発明に従う油相(油滴)を調製できる。本発明の組成物の乾燥重量に換算すると、一般的に油相は10〜85%、好ましくは15〜50%、より好ましくは20〜30%、または、ワクチン調製物などにおいては35〜45%である。「油」という語句は、周囲温度もしくは周囲温度に近い温度、例えば、10〜40℃、または15〜35℃などにおいて、全体的に、または部分的に液体であるような任意の物質を意味し、疎水性ではあるが、少なくとも1種類の有機溶媒には溶解する。油としては植物性油(例えば、ニーム油など)、石油化学油類および揮発性精油類などが挙げられる。特に、水と混和しない相は、液体脂質、例えば、トリグリセリド類および/もしくはジグリセリド類を含む液体組成物を含んでいる。ジグリセリド類またはトリグリセリド類の例としては、中鎖(炭素数が、6個、7個、8個、9個10個、11個または12個など)ジグリセリド類もしくはトリグリセリド類、またはそれらの組合せが挙げられる。
上述の油相もしくはワックス相の代わりに、本発明に従うコロイド調製物中の分散相は、ミセル、小胞、リポソームもしくはナノ粒子、または、少なくとも、そのようなタイプの水性コロイドを乾燥させることによって得られるような構造体を含む。
特に、本発明は、分散相がミセル様である、すなわち、ミセルおよび/またはプロミセルをから構成されている調製物を含む。「プロミセル」という語句は、水、例えば、胃腸管内容物などと接触することでミセルを形成する調製物の一部分をさす。
・2種類もしくはそれ以上のミセル形成性界面活性剤(例えば、疎水性鎖と親水性鎖とを有する2種類もしくはそれ以上の界面活性剤)
・1種類の化合物(例えば、単一の化合物または2種類もしくはそれ以上からなる化合物であって、陽イオン性脂質および糖脂質から選択されるもの)
・2種類もしくはそれ以上のミセル形成性界面活性剤および1種類の化合物(例えば、単一の化合物または2種類もしくはそれ以上からなる化合物であって、陽イオン性脂質および糖脂質から選択されるもの)
本発明に従うコロイド性調製物の水性相の基本的な構成成分(好ましくは、それらは、乾燥重量として20%〜70%、より好ましくは30%〜60%、さらに好ましくは35%〜55%含まれている)は、水溶性ポリマーマトリックス材料であるが、下記のようなその他の構成成分を含む場合もある。特定の活性物質に対して、水溶性ポリマーマトリックス材料の量が少なすぎると、特にミニビーズの場合には、該活性物質が組成物に取り込まれない、または、組成物から濾し出される可能性がある。ある実施形態においては、ソルトール(Solutol)(登録商標)を含む、もしくはある種の減速剤(以下の記載を参照)を含むようなミセル様組成物の場合、好ましくは、水性相の割合は、組成物の乾燥重量の55%〜65%である。
しかしながら、本発明に従う組成物であって、酸性溶媒に可溶な減速物質を取り入れているものは、随意にコートされており、例えば、酸抵抗性ポリマーを用いることで特別な性能を付加している。そのような組成物は酸抵抗性ポリマーコートを有することで、胃内放出から(完全に)保護されている、または、胃内での放出が抑制されている。胃以遠では、コートの消失につれて、酸可溶性物質が徐々に放出されていくが、これは、小腸および大腸の環境がもはや酸性ではないからである。酸性環境で溶解しない減速物質または抑制物質としては、溶解性がpHとは無関係である、すなわち、高いpHで溶解するポリマーが挙げられる。そのようなポリマーについては、以下の「コーティング」の章に詳細に記載しており、そのようなポリマー類は、コート/コーティングとして、または、水溶性ポリマーマトリックス中に取り入れる減速物質として使用できる。以下の「コーティング」の章に挙げている好ましい減速物質の例としては、HPMCP(ヒドロキシ−プロピル−メチル−セルロース−フタレート、ヒプロメロースフタレートとしても知られている)があり、これは、pH5.5以上で溶解することから、胃内での放出を阻止するために使用される。酸(塩基)ではない溶媒中に溶解するポリマーのその他の例については、以下の「コーティング」の章を参照のこと。HPMCPは、造孔剤としても使用される。酸性環境中に溶解する減速または抑制物質としては、溶解がpHに依存して起こる、すなわち、低いpHで溶解するものが挙げられる。そのようなポリマーとしては陽イオン性ポリマーが挙げられ、例えば、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートを基本構造とするコポリマーなどである。本発明に従って使用されるそのような陽イオン性コポリマーの例としては、エヴォニック・インダストリーズ(Evonik Industries)社から発売されているオイドラギット(Eudragit)EPOなどがある。
活性物質が水溶性である場合、水溶性ポリマーマトリックス材料(溶解した活性物質が包含されている)および随意にコーティングを有するように構成されている単一相(単相)調製物を用いることができる。このような単相調製物のマトリックス相に対しては、「水性相」の章の内容が適用される。ポリマーマトリックスは、上述したビーズ形成用ノズルを通して押し出すことによりミニビーズのかたちにすることができる。
乾燥コロイド性組成物(すなわち、コロイドを乾燥することによって得られたもの)および乾燥単相組成物は、様々な形状および大きさに成形できる。組成物の調製法について述べる以下の記述において、液状エマルションを鋳型に注ぐまたは導入して該鋳型の中で固める、または固め始めることを含む多様な方法が記載されている。このように、本発明に従う組成物は適切な鋳型を製造することによって、所望するどんな形状にも加工できる。そのような形状としては、例えば、円盤状、丸剤または錠剤などが挙げられる。しかしながら、鋳型の使用は必須ではない。例えば、該組成物がシート状である場合などであり、これは、液状エマルションを平らな表面上に注いで、その場で固める、または固め始めることによって得られる。
特定の実施形態におけるコロイド性調製物は、1種類もしくはそれ以上の構成要素、構成成分、賦形剤、構造的特性、機能的特性、または上述した項目に関するその他の側面を有する。
本発明は、コロイド性調製物に限定されるわけではなく、随意に、本明細書中に詳述されているようなコートされたマトリックス相のみの調製物も包含する。任意の実施形態において許容される限り、別の固体経口投与調製物も使用できる。例えば、2層および3層のシームレスミニビーズも本発明の範疇に含まれる。これは、ビーズ形成用ノズルの中央オリフィスを通して液体コアの材料を押し出し、同時に、該中央オリフィスの周囲に同心円状に配置した1個もしくは2個のオリフィスを通して外周層を押し出すことによって形成する。外周層は、典型的には、本明細書に記載しているような水溶性ポリマーマトリックスである。2層ミニビーズの内側の相は、本明細書の別の箇所に記載している疎水性相と同一の構成であってもよい。
本発明の多様な態様において使用される活性物質については、「発明の概要」および特許請求の範囲に記載している。多くの場合、本明細書に記載している生成物、方法および用途では、ヒドロキシラーゼ阻害剤を構成成分とし、もしくは含み、または、構成成分としてもよく、もしくは含んでいてもよい。ヒドロキシラーゼ阻害剤は、アスパラギニルヒドロキシラーゼを阻害することができ、また、プロリルヒドロキシラーゼを阻害するとことができ、更に、両者を阻害するとことができる。ヒドロキシラーゼ阻害剤は次のものから選択される、または次のものから構成される:DMOG、ヒドララジン、FG−4497、FG4095、AGN−2979、メティロシン(Metirosine)、3−ヨードチロシン、アクアヤマイシン(Aquayamycine)、バルボカプニン(Bulbocapnine)、オーデノン(Oudenone)、TM6008、TM6089、ヒドロキシラーゼ類に対するsiRNA類およびヒドロキシラーゼ類に対するアンチセンス治療剤(例えば、PHD1に対するものなど)。任意に、2種類もしくはそれ以上のヒドロキシラーゼ阻害剤を使用してもよい。
本節の見出しは便宜上のものであり、厳密な分類を示すものではない。例えば、この「その他の活性賦形剤」に記載されている群もしくは分類、物質または活性成分は、本明細書中の別の節または分類にも当てはまると考えられる。次の例に限らないが、例えば、リン脂質として知られている一連の物質は、本発明に従えば賦形剤、透過性促進剤または活性物質になり得る。例えば、ホスファチジルコリンは、炎症性腸疾患の治療に有用である。
この章は、実施例と関連づけて述べていることに留意されたい。
水溶性ポリマーマトリックスを含む非コロイド状調製物の場合には、分散相を包含しないこと以外は、上述のコロイド状調製物と同じ方法が実施される。
ポリマーを組み合わせる場合には、所望する薬物放出の遅延またはその他の変更、および/もしくはコーティングに穴を空けること、および/またはコーティング内のミニビーズもしくはその他の剤形を露出させて薬物を放出させること、および/または固定化マトリックスを溶解することを目的として組合せを選択する。ひとつの実施形態においては、2つの種類のポリマーを組み合わせてひとつのポリマー材料とする、または、別異のコートとしてミニビーズに施す。
1.経口投与用の医薬組成物であって、水溶性ポリマーマトリックス材料を含む投与単位固体を有するものであり、該マトリックス材料中に、カルシニューリン阻害剤、mTor阻害剤、マクロライド系免疫抑制剤およびマクロライド系抗生物質から選択される水に不溶性の活性物質;水と混和しない液体であって該液体中に前記水に不溶性の活性物質が溶解できる液体の液滴;ならびに、HLB値が少なくとも10である親水性界面活性剤が分散されており、ここで、該組成物は、水に不溶性の活性物質を少なくとも結腸で放出するように調節されており、かつ、水に不溶性の該活性物質はヒドロキシラーゼ阻害剤との併用療法で使用されることを特徴とする医薬組成物。
2.前記水溶性ポリマーとしてゼラチンを含むことを特徴とする条項1に記載の医薬組成物。
3.ゼラチンが実質的に唯一の水溶性ポリマーであることを特徴とする条項2に記載の医薬組成物。
4.前記水溶性マトリックス材料が、ヒドロコロイド、非ヒドロコロイドゴムおよびキトサン、ならびにそれらの誘導体から選択されることを特徴とする、条項1〜条項3の任意の条項に記載の医薬組成物。
5.前記投与単位固体は、直径が10mmを超えない、例えば、5mm以下であるようなミニビーズであり、前記組成物は、随意に、複数の該ミニビーズを含むことを特徴とする条項1〜条項4の任意の条項に記載の医薬組成物。
6.前記ミニビーズがモノリシック(継ぎ目のない)一体構造をしており、随意に、その周囲に層を有することを特徴とする条項5に記載の医薬組成物。
7.前記ミニビーズの1個もしくはそれ以上が徐放性ポリマーを有することを特徴とする条項5または条項6に記載の医薬組成物。
8.前記徐放性ポリマーは、持効性ポリマーまたは腸溶性ポリマーであることを特徴とする条項7に記載の医薬組成物。
9.前記ミニビーズがコートを有し、該コートは、徐放性ポリマー、および随意に、細菌性酵素によって分解されやすいポリマーを含むことを特徴とする条項7または条項8に記載の医薬組成物。
10.前記徐放性ポリマーは、エチルセルロースであり、該エチルセルロースが、ミニビーズを覆うコーティングに含まれており、更に、随意に、オレイン酸アンモニウムなどの乳化剤と会合していることを特徴とする条項7に記載の医薬組成物。
11.前記エチルセルロースは、セバシン酸ジブチルおよび中鎖トリグリセリドなどの可塑化剤とも会合していることを特徴とする条項10に記載の医薬組成物。
12.前記コーティングは、細菌性酵素によって分解されやすいポリマーを追有していることを特徴とする条項10または条項11に記載の医薬組成物。
13.細菌性酵素によって分解されやすい前記ポリマーは、水溶性であり、好ましくはペクチンであることを特徴とする条項12に記載の医薬組成物。
14.前記親水性界面活性剤は、HLB値が少なくとも15、随意に、少なくとも18であることを特徴とする条項1〜条項13の任意の条項に記載の医薬組成物。
15.前記親水性界面活性剤は陰イオン性界面活性剤であることを特徴とする条項1〜条項14の任意の条項に記載の医薬組成物。
16.前記陰イオン性界面活性剤は、HLB値が少なくとも30であることを特徴とする条項15に記載の医薬組成物。
17.前記陰イオン性界面活性剤は、アルキルスルフェート塩を含むかアルキルスルフェート塩であることを特徴とする条項15に記載の医薬組成物。
18.前記アルキルスルフェート塩は、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)であることを特徴と条項16に記載の医薬組成物。
19.前記水溶性ポリマーマトリックス材料は、非イオン性界面活性剤を追有しており、該界面活性剤のHLB値は少なくとも10であるが、親水性界面活性剤のそれよりも小さいことを特徴とする条項15〜条項18の任意の条項に記載の医薬組成物。
20.前記非イオン性界面活性剤は、ポリ(オキシエチレン)基を有することを特徴とする条項19に記載の医薬組成物。
21.前記非イオン性界面活性剤は、グリセロールポリエチレングリコールリシンオレエートを含むことを特徴とする条項20に記載の医薬組成物。
22.前記水と混和しない液体は、その中に液体脂質、およびそれと混和する(混和性の)溶媒を含んでおり、水に不溶な活性物質が該溶媒には溶解できることを特徴とする条項1〜条項21の任意の条項に記載の医薬組成物。
23.液体脂質の非イオン性界面活性剤に対する比は、重量比で1〜4:1であり、随意に、1.2〜3.0:1であることを特徴とする条項19〜条項21の任意の条項に従属する条項22に記載の医薬組成物。
24.前記液体脂質は、中鎖トリグリセリド組成物であり、該中鎖トリグリセリドは、C6〜C12の脂肪酸から選択されるすくなくとも1種類の脂肪酸から構成される1種類もしくはそれ以上のトリグリセリド類であることを特徴とする条項22または条項23に記載の医薬組成物。
25.前記液体脂質は、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドであることを特徴とする条項24に記載の医薬組成物。
26.前記溶媒は、液体脂質および水の両方と混和する(混和性である)ことを特徴とする条項22〜条項25に記載の医薬組成物。
27.前記溶媒は、2−(2−エトキシ)エタノールであることを特徴とする条項26に記載の医薬組成物。
28.前記水と混和しない相(水と混和しない液滴)は、組成物の乾燥重量中の10〜85%を占めていることを特徴とする条項1〜条項27の任意の条項に記載の医薬組成物。
29.前記投与単位固体またはミニビーズは、水の含量が少ないことを特徴とする条項1〜条項28の任意の条項に記載の医薬組成物。
30.ヒドロキシラーゼ阻害剤が、前記阻害剤を少なくとも結腸で放出するように調整された医薬調製物に含まれていることを特徴とする条項1〜条項29の任意の条項に記載の医薬組成物。
31.前記投与単位固体が、ヒドロキシラーゼ阻害剤を追有していることを特徴とする条項30記載の医薬組成物。
32.カプセルである条項1の医薬組成物であって、該カプセルがミニビーズの集団を含んでおり、該ミニビーズは、直径が10mm以下であり、また、水溶性ポリマーマトリックス材料および該マトリックス材料を覆うコーティングを有しており、該水溶性ポリマーマトリックス材料は、ヒドロキシラーゼ阻害剤を追有しており、前記親水性界面活性剤はHLB値が少なくとも15であり、前記コーティングは、徐放性ポリマーを含み、また、随意に、該コーティングは、水に不溶である活性物質およびヒドロキシラーゼ阻害剤の放出時間を延長させるためのバリア膜であり、ならびに/または、結腸より上のGI管の環境下では分解もしくは透過性の増大を起こさず、結腸の環境下では分解もしくは透過性の増大を起こすようなコーティングであることを特徴とする条項1に記載の医薬組成物。
33.前記ミニビーズは、前記ポリマーマトリックス部分にポリ(オキシエチレン)基を有する非イオン性界面活性剤を追有しており、また、前記親水性界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤であることを特徴とする条項32に記載の医薬組成物。
34.前記水に不溶な活性物質は、マクロライド系免疫抑制剤であり、随意に、シクロスポリン、タクロリムス、アスコマイシンまたはシロリムスであり、特にシクロスポリンであることを特徴とする条項1〜条項33の任意の条項に記載の医薬組成物。
35.条項2〜条項4もしくは条項9〜条項29の任意のひとつ、または許容される組合せに記載されている特定の性質を追有することを特徴とする条項31または条項32に記載の医薬組成物。
36.前記ヒドロキシラーゼ阻害剤は、ヒドララジン、DMOG、FG−4497、FG4095から選択され、特に、ヒドララジンであることを特徴とする条項1〜条項35の任意の条項に記載の医薬組成物。
37.別の活性医薬成分を追有することを特徴とする条項1〜条項36の任意の条項に記載の医薬組成物。
38.ゼラチンカプセルが複数のミニビーズを含んでおり、該ミニビーズは水溶性ポリマーマトリックス材料から形成されていることを特徴とする条項1〜条項37の任意の条項に記載の医薬組成物。
39.条項1〜条項38の任意の条項に記載されている組成物を調製するために使用する生成物であって、該生成物は、直径が10mmを超えない、例えば、5mm以下などでビーズとして調製された水溶性ポリマーマトリックス材料であり、該マトリックス材料中には、カルシニューリン阻害剤、mTor阻害剤およびマクロライド系免疫抑制剤から選択される水に不溶な活性物質;水と混和しない液体であって、該液体中に前記水に不溶な活性物質を溶解できる液体の液滴;ならびに、HLB値が少なくとも10である親水性界面活性剤が含まれていることを特徴とする生成物。
40.水溶性ポリマーマトリックス材料を含む経口投与用の医薬組成物であって、該マトリックス材料中には、カルシニューリン阻害剤、mTor阻害剤およびマクロライド系免疫抑制剤から選択される水に不溶な活性物質;水と混和しない液体であって、該液体中に前記水に不溶な活性物質を溶解できる液体の液滴が分散されており、ここで、該組成物は、少なくとも結腸内で水に溶解しない該活性物質を放出するように調整されており、また、腸上皮壁侵漏、もしくはそれが関与していることが疑われる疾患の治療に使用されることを特徴とする医薬組成物。
41.前記疾患が、炎症性腸疾患、クローン病(Crohn’s disease)、潰瘍性大腸炎、GVHDまたはGI−GVHDではないことを特徴とする条項40に記載の医薬組成物。
42.前記疾患が、セリアック病、リウマチ性疾患、関節リウマチ、顎関節症候群、I型糖尿病、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎、乾癬、慢性的疼痛症候群、線維筋痛、慢性疲労症候群、鬱病、情動障害および注意力障害、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、回腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍(Curling’s ulcer)、虫垂炎、結腸炎、偽膜性結腸炎、過敏性腸管症候群(例えば、過敏性腸管症候群−下痢型(IBS−D)、過敏性腸管症候群−便秘型(IBS−C)または過敏性腸管症候群−混合型(IBS−M)など)、多発性憩室症、憩室炎、子宮内膜症、結腸直腸癌、腺癌および慢性心不全から選択されることを特徴とする条項40または条項41に記載の医薬組成物。
43.その他の治療活性物質(例えば、ヒドロキシラーゼ阻害剤)を追有する、またはそれらとの併用療法に使用することを特徴とする条項40〜条項42の任意の条項に記載の医薬組成物。
44.前記水溶性ポリマーとしてゼラチンを含むことを特徴とする条項40から条項43の任意の条項に記載の医薬組成物。
45.ゼラチンが実質的に唯一の水溶性ポリマーであることを特徴とする条項44に記載の医薬組成物。
46.前記水溶性ポリマーマトリックス材料は、ヒドロコロイド、非ヒドロコロイドガムおよびキトサン、ならびにそれらの誘導体から選択されることを特徴とする条項40〜条項46の任意の条項に記載の医薬組成物。
47.前記投与単位固体は、直径が10mmを超えない、例えば、5mm以下であるようなミニビーズであり、前記組成物は、随意に、複数の該ミニビーズを含むことを特徴とする条項40〜条項46の任意の条項に記載の医薬組成物。
48.前記ミニビーズがモノリシック(継ぎ目のない)一体構造をしており、随意に、その周囲に層を有することを特徴とする条項47に記載の医薬組成物。
49.前記ミニビーズの1個もしくはそれ以上が徐放性ポリマーを有することを特徴とする条項47または条項48に記載の医薬組成物。
50.前記徐放性ポリマーは、持効性ポリマーまたは腸溶性ポリマーであることを特徴とする条項49に記載の医薬組成物。
51.前記ミニビーズがコートを有し、該コートは、徐放性ポリマー、および随意に、細菌性酵素によって分解されやすいポリマーを含むことを特徴とする条項47または条項48に記載の医薬組成物。
52.前記徐放性ポリマーは、エチルセルロースであり、該エチルセルロースが、ミニビーズを覆うコーティングに含まれており、更に、随意に、オレイン酸アンモニウムなどの乳化剤と会合していることを特徴とする条項49に記載の医薬組成物。
53.前記エチルセルロースは、セバシン酸ジブチルおよび中鎖トリグリセリドなどの可塑化剤とも会合していることを特徴とする条項52に記載の医薬組成物。
54.前記コーティングは、細菌性酵素によって分解されやすいポリマーを追有していることを特徴とする条項52または条項53に記載の医薬組成物。
55.細菌性酵素によって分解されやすい前記ポリマーは、水溶性であり、好ましくはペクチンであることを特徴とする条項54に記載の医薬組成物。
56.前記水溶性ポリマーマトリックス材料は、HLB値が少なくとも10である親水性界面活性剤を追有していることを特徴とする条項40〜条項55の任意の条項に記載の医薬組成物。
57.前記親水性界面活性剤は、HLB値が少なくとも15、随意に、少なくとも18であることを特徴とする条項56に記載の医薬組成物。
58.前記親水性界面活性剤は陰イオン性界面活性剤であることを特徴とする条項56または条項57意の条項に記載の医薬組成物。
59.前記陰イオン性界面活性剤は、HLB値が少なくとも30であることを特徴とする条項15に記載の医薬組成物。
60.前記陰イオン性界面活性剤は、アルキルスルフェート塩を含むかまたはアルキルスルフェート塩であることを特徴とする条項59に記載の医薬組成物。
61.前記アルキルスルフェート塩は、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)であることを特徴とする条項60に記載の医薬組成物。
62.前記水溶性ポリマーマトリックス材料は、非イオン性界面活性剤を追有しており、該界面活性剤のHLB値は少なくとも10であるが、親水性界面活性剤のそれよりも小さいことを特徴とする条項57〜条項61の任意の条項に記載の医薬組成物。
63.前記非イオン性界面活性剤は、ポリ(オキシエチレン)基を有することを特徴とする条項62に記載の医薬組成物。
64.前記非イオン性界面活性剤は、グリセロールポリエチレングリコールリシンオレエートを含むことを特徴とする条項63に記載の医薬組成物。
65.液体脂質、およびそれと混和する溶媒を含んでおり、水に不溶な活性物質が該溶媒には溶解できることを特徴とする条項40〜条項64の任意の条項に記載の医薬組成物。
66.液体脂質の非イオン性界面活性剤に対する比は、重量比で1〜4:1であり、随意に、1.2〜3.0:1であることを特徴とする条項62〜条項64の任意の条項に従属する条項65に記載の医薬組成物。
67.前記液体脂質は、中鎖トリグリセリド組成物であり、該中鎖トリグリセリドは、C6〜C12の脂肪酸から選択される少なくとも1種類の脂肪酸から構成される1種類もしくはそれ以上のトリグリセリド類であることを特徴とする条項65または条項66に記載の医薬組成物。
68.前記液体脂質は、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドであることを特徴とする条項67に記載の医薬組成物。
69.前記油相(油滴)は、組成物の乾燥重量中の10〜85%を占めていることを特徴とする条項65〜条項68の任意の条項に記載の医薬組成物。
70.前記溶媒は、液体脂質および水の両方と混和する(混和性である)ことを特徴とする条項65〜条項69に記載の医薬組成物。
71.前記溶媒は、2−(2−エトキシ)エタノールであることを特徴とする条項69〜条項70に記載の医薬組成物。
72.前記投与単位固体またはミニビーズは、水の含量が少ないことを特徴とする条項40〜条項71の任意の条項に記載の医薬組成物。
73.ヒドロキシラーゼ阻害剤との併用療法に使用し、前記阻害剤を結腸で放出するように調整された医薬調製物に含まれていることを特徴とする条項40〜条項72の任意の条項に記載の医薬組成物。
74.前記水溶性ポリマーマトリックス材料は、ヒドロキシラーゼ阻害剤を追有していることを特徴とする条項73に記載の医薬組成物。
75.カプセルである条項40の医薬組成物であって、該カプセルがミニビーズの集団を含んでおり、該ミニビーズは、直径が10mm以下であり、また、水溶性ポリマーマトリックス材料および該マトリックス材料を覆うコーティングを有しており、該水溶性ポリマーマトリックス材料は、ヒドロキシラーゼ阻害剤を追有しており、前記親水性界面活性剤はHLB値が少なくとも15であり、前記コーティングは、徐放性ポリマーを含み、また、随意に、該コーティングは、水に不溶である活性物質およびヒドロキシラーゼ阻害剤の放出時間を延長させるためのバリア膜であり、ならびに/または、結腸より上のGI管の環境下では分解もしくは透過性の増大を起こさず、結腸の環境下では分解もしくは透過性の増大を起こすようなコーティングであることを特徴とする条項40に記載の医薬組成物。
76.前記ミニビーズは、前記ポリマーマトリックス部分にポリ(オキシエチレン)基を有する非イオン性界面活性剤を追有しており、また、前記親水性界面活性剤は陰イオン性界面活性剤であることを特徴とする条項75に記載の医薬組成物。
77.水に不溶な前記活性物質は、マクロライド系免疫抑制剤であり、随意に、シクロスポリン、タクロリムス、アスコマイシンまたはシロリムスであり、特にシクロスポリンであることを特徴とする条項40〜条項76の任意の条項に記載の医薬組成物。
78.条項2〜条項4もしくは条項10〜条項28の任意のひとつ、または許容される組合せに記載されている特定の性質を追有することを特徴とする条項75〜条項77に記載の医薬組成物。
79.前記医薬組成物を調製する方法であって、油相に、水溶性ポリマーマトリックス材料を含む水性相を混合してエマルションを生成し、次に、該エマルションを固体化(固化)することを含むことを特徴とする条項1〜条項78の任意の条項に記載の医薬組成物を調製する方法。
80.前記エマルションから液滴を生成させ、次に、それを固体化媒質と接触させることを特徴とする条項79に記載の方法。
81.条項39の組成物を製造するために用いるエマルションであって、油滴が水性相中に分散しており、該水性相は、水溶性ポリマーマトリックス材料を含み、該エマルション中には、カルシニューリン阻害剤、mTor阻害剤およびマクロライド系免疫抑制剤から選択される水に不溶な活性物質、ヒドロキシラーゼ阻害剤、ならびに、HLB値が少なくとも10である親水性界面活性剤が含まれていることを特徴とするエマルション。
82.次のような方法で得られる経口用医薬組成物:
C)少なくとも以下に挙げる材料を混合してエマルションを形成すること:
i)カルシニューリン阻害剤、mTor阻害剤、マクロライド系免疫抑制剤およびマクロライド系抗生物質から選択される水に不溶性の活性物質;
ii)水および水溶性ポリマー材料を含む水性相;
iii)疎水性液体;
iv)HLB値が少なくとも10である親水性界面活性剤;
v)随意に、1種類もしくはそれ以上の賦形剤であって、疎水性液体と混和する、または該液体中に溶解して、該液体への該免疫抑制剤の溶解度を上昇させる作用を有するもの;
ここで、水に不溶性の該活性物質は、任意の1種類もしくはそれ以上の該賦形剤と組み合わせた場合に、該疎水性液体に溶解するものである。さらに、
D)エマルションを医薬組成物に調製して、該医薬組成物が、該エマルションを乾燥状態で含有する投与単位固体を含んでおり、少なくとも結腸で該活性物質を放出するように調整されており、また、該活性物質は、ヒドロキシラーゼ阻害剤との併用療法で使用されるようにすること。
83.前記混合は、1種類もしくはそれ以上の任意の前記賦形剤とともに、前記疎水性液体中で前記活性物質の透明な溶液を生成させることを含むことを特徴とする条項82に記載の医薬組成物。
84.前記調製は、直径が例えば0.5〜5mmであるような単一オリフィスノズルを通して該エマルションを押し出して液滴を形成し、これらを水に混和しない冷却液体中に落下させることで液滴を冷却してミニビーズとし、その後、該冷却液体から該ミニビーズを分取し、乾燥させる操作を含むことを特徴とする条項82または条項83に記載の医薬組成物。
85.カルシニューリン阻害剤、mTor阻害剤、マクロライド系免疫抑制剤およびマクロライド系抗生物質から選択される水に不溶性の活性物質、ならびにヒドロキシラーゼ阻害剤を被験対象に投与する方法であって:
投与単位固体を含む医薬組成物を経口投与し、このとき、該投与単位固体は、水溶性ポリマーマトリックス材料を含んでおり、該マトリックス材料中には、前記活性物質、水と混和しない液体であって該液体中に前記活性物質を溶解できる液体の液滴、およびHLB値が少なくとも10であるような親水性界面活性剤が分散されており、該医薬組成物は、前記活性物質を少なくとも結腸で放出するように調整されており;さらに、
ヒドロキシラーゼ阻害剤を同時、逐次、または別異に被験対象に投与することを特徴とする方法。
86.腸上皮壁侵漏、もしくはそれが関与していることが疑われる疾患を治療する方法であって、治療有効量の医薬組成物を経口投与することを含み、該医薬組成物は、水溶性ポリマーマトリックス材料を含んでおり、該マトリックス材料中には、カルシニューリン阻害剤、mTor阻害剤、マクロライド系免疫抑制剤およびマクロライド系抗生物質から選択される水に不溶性の活性物質、ならびに、水と混和しない液体であって該液体中に該活性物質を溶解できる液体の液滴が分散しており、該組成物は、該活性物質を少なくとも結腸内で放出するように調整されていることを特徴とする方法。
1.1 ヒドララジンのビーズ
<ゼラチン相の調製>
ヒドララジン(1.5% w/w)、SDS(1.5%)、D−ソルビトール(2.01%)およびゼラチン(17.50%)を一定速度で撹拌しながら水(77.49%)に加えた。温度を60〜70℃まで徐々に上げてゼラチンを完全に溶解した。
室温でトランスクトール(Transcutol)HP(54.96%w/w)、クレモフォア(Cremophor) EL(30.01%)およびミグリオール(Miglyol)810N(15.04%)を撹拌して透明な溶液を得た。
油相およびゼラチン相は1:9の重量比で混合した。得られた溶液を60〜70℃で撹拌し、完全に均一にし、次に、単一オリフィスから均質な該溶液を押し出して液滴を形成し、これを、8〜10℃の冷却用油媒質(ミグリオール(Miglyol810N)に落とした。ノズルの口径は、0.5〜3.5mmである。
約30分後、冷却油からビーズを回収し、遠心分離して余分な油を除去した後、室温で乾燥させた。
<1/ゼラチン相(ヒドララジン低濃度相)の調製>
ヒドララジン(1.51% w/w)、SDS(1.50%)、D−ソルビトール(2.01%)およびゼラチン(17.50%)を一定速度で撹拌しながら水(77.48%)に加えた。温度を60〜70℃まで徐々に上げてゼラチンを完全に溶解した。
2/ゼラチン相(ヒドララジン高濃度相)の調製
シクロスポリンのビーズは、ヒドララジンを除くこと以外は、上の1.2の項に記載している一般的な方法に従い、さらに実施例5に記載の一般的な方法に従って調製した。
<油相の調製>
トランスクトール(Transcutol)HP(40.71% w/w)、クレモフォア(Cremophor)EL(22.22%)およびミグリオール(Miglyol)810N(11.13%)を室温で混合し、透明な溶液を得た。次に、シクロスポリン(25.92%)をゆっくり加え、シクロスポリンが完全に溶解するまで撹拌した。
油相およびゼラチン相は、1:7の重量比で混合した。得られた溶液を60〜70℃で撹拌し、完全に均質な状態にし、次に、均質な該溶液を単一オリフィスから押し出して液滴を形成し、これを8〜10℃の冷却油媒質(ミグリオール(Miglyol)810N)に落として冷却した。ノズルの口径は0.5〜3.5mmである。
約30分後、冷却油からビーズを回収し、遠心分離して余分な油を除去した後、室温で乾燥させた。
<方法の概要>
選択した動物モデルにデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)を用いて結腸に炎症を起こさせ、疾病の臨床的発現を制御することに関して被験調製物の効果を測定した。結腸の炎症は、飲料水にDSSを2.5%濃度になるように添加して誘導した。結腸炎の誘導は、疾病活動指数(DAI:disease activity index)を測定することによって定量化した。「デキストラン硫酸ナトリウムによって実験的に誘導したマウス結腸炎に関する臨床病理学的研究(Clinicopathologic study of dextran sulphate sodium experimental murine colitis)」,Lab. Invest.,69,238−249,クーパー(Cooper),H.S.,マーシー(Murthy),SN.,シャー(Shah),R.S.およびセダーグラン(Sedergran),D.J.(1993)を参照。
−正常便=ペレット状
−ゆるい便=糊状で半固形便であり、肛門に付着しない
−下痢=液状便で、肛門に付着
DSS誘導性結腸炎:DSS(デキストラン硫酸ナトリウム;2.5%)を実験期間中、マウスの飲料水に添加した。これをIBDの標準モデルとした。「ヒドロキシラーゼ阻害剤であるジメチルオキザリルグリシンは、結腸炎のマウスモデルにおいて防御作用を示す。The Hydroxylase Inhibitor Dimethyloxalylglycine is Protective in a Murine Model of Colitis)」、Gastroenterology 134(1)2008年1月号、pp.156−165.e1.エオイン(Eoin),P.クミンス(Cummins),ファーガル・シーバラック(Fergal Seeballuck)、ステファン J.キーリー(Stephen J.Keely)、ニーム E.マンガン(Niamh E. Mangan),ジョン J.カラナン(John J.Callanan),パドライック G.ファロン(Fadraic G.Fallon)、コルマック T.テイラー(Cormac T. Taylor)を参照。実験終了時には、標準的な首関節脱臼法によってマウスを安楽死させた。疾病の進行をモニターすることを目的として、上述に従って疾病活動指数(DAI)を求めた。
ビーズの調製
シクロスポリン調製物(調製物B)
調製物B:ビーズ2個(投与量)あたり、シクロスポリンンを0.629mgまで。
調製物A:ビーズ2個(投与量)あたり、シクロスポリンを0.651mgまで、およびヒドララジンを0.528mg。
調製物C:ビーズ2個(投与量)あたり、シクロスポリンを0.678mgまで、およびヒドララジンを0.277mg。
−調製物A(ヒドララジン含有率が高いもの)は、DSS誘導性結腸炎において高い防御性を示す。
−調製物Bは、4日目までの初期段階において防御性を示し、その後は防御力が低下する傾向が見られた。
−ビーズCは、結腸炎誘導の初期段階において防御的ではない。
安楽死させたマウスの結腸の切片を染色し、顕微鏡で調べた。切片のスライドを図3に示す。組織のスライドも、調製物Aが、DSS誘導性結腸炎に対して最も防御性が高かったことを示している。
ビーズの調製
調製物A:ビーズ2個(投与量)あたりヒドララジンを0.259mgまで。
調製物B:ビーズ2個(投与量)あたりシクロスポリンを0.678mgまで、およびヒドララジンを0.277mg。
調製物C:ビーズ2個(投与量)あたりヒドララジンを0.268mgまで。
調製物D:ビーズ2個(投与量)あたりシクロスポリンを0.638mgまで、およびヒドララジンを0.260mg。
調製物E:ビーズ2個(投与量)あたりヒドララジンを0.247mgまで。
調製物F:ビーズ2個(投与量)あたりシクロスポリンを0.704mgまで、およびヒドララジンを0.287mg。
DSS誘導性結腸炎モデルマウスに対し、ヒドララジンを経口または腹腔内投与し、その結果(体重減少およびDAI)を図7および図8に示す。
経皮電気抵抗(TEER)を5つの動物群(図9内の説明を参照)で測定し、結果を図9に示す。
本実施例では、「シクロスポリンA」および「CyA」は、どちらも、国際的な非登録商標名が「シクロスポリン」である薬物をさす。同様に、本実施例では、「SmPill」とは、本明細書に記載しているミニカプセル調製物をさす。
コートされたビーズ調製物の製造に用いられた材料は次の通りである:
製造方法は、実施例1の手順にほぼ従うものであり、次のようにまとめられる:
1.ドデシル硫酸ナトリウムおよびD−ソルビトールとを純水と混合した。次に、この溶液にゼラチンを加え、緩やかに加熱し(温度は60〜70℃まで上昇させた)、ゼラチンを溶解させた(水性相)。
2.トランスクトール(Transcutol)P、クレモフォア(Cremophor) ELおよびミグリオール(Miglyol)810を一緒にし、混合した。次に、シクロスポリンを加えて混合し、透明な溶液を得た(油相)。
3.該水性相と該油相とを混合し、実施例1に記載しているようなエマルションを生成した。
4.次に、該エマルションは、エマルション容器から、温度制御管を経て、振動させている単一オリフィスノズルを通して送り出した。ノズルの口径は3.4mmであった。
5.該溶液が、振動しているノズルを通り、チャンバーに流入することによって、シームレスビーズが形成された。このとき、該チャンバーでは、冷却油として入れている中鎖トリグリセリド(ミグリオール(Miglyol)810)を常に流通させていた。冷却油の温度は8〜10℃に設定した。
6.次に、生成したミニビーズを該冷却油から取り出し、遠心分離器に入れて余分な油を除去した。
7.遠心分離後、設定した冷蔵温度で乾燥を開始した。該ビーズは、ドラム内で自由に回転するようになると、乾燥したと考えられる。
8.酢酸エチルを用いて該ミニカプセルを洗浄し、余分な油などを除去した。さらに24時間、該ビーズを乾燥させた。
9.次に、乾燥させた該ビーズをふるいにかけ、大きすぎるビーズおよび小さすぎるビーズを除去した。篩い分け後のビーズの大きさは1mm〜2mmであった。
10.ステンレススチール容器に入れた純水にペクチンを加えて混合し、溶液を作成した。ペクチンが完全に溶解した後、撹拌しながらシュアリース(Surelease)(登録商標)を加えた。
11.該ビーズに対して、重量が3%増加するまでコートを行った。
<1.1 IL−10−/− 結腸炎モデル>
インターロイキン−10遺伝子が破壊されている(IL−10−/−)マウスは、自発的に慢性結腸炎および結腸直腸腺癌を発症し、IL−10−/−マウスが疾病を発症する年齢およびその重篤度は、マウス系統の素性およびその個体が飼育されていた環境によって異なる。IL−10−/−マウスにおける進行性の慢性小腸結腸炎は、週齢の低いマウスに対しては、外部からIL−10を与えることで部分的には緩和されるが、発症している成体において、一旦病態が確立してしまうと、サイトカイン療法による回復が100%見込めるわけではない。IL−10−/−マウスは、ヒトにおける炎症性腸疾患に対する新規薬物または治療法の効果を調べるため、例えば、プロバイオティクスの効果をスクリーニングするためなどのモデルとして日常的に用いられている。
全ての薬物は、シグモイド・ファーマ(Sigmoid Pharma)社から提供された(表15を参照)。全ての化合物および実験群は、無作為にアルファベット順にラベルした。試験を通して、全データの記録および分析はブラインド法で行った。化合物の箱/動物群のコードは、データが回収されるまでつけたままにしておいた。
結腸炎の重篤度を定量化することを目的として、IL−10−/−マウスにおける結腸炎に関する従前の研究(ダネース(Danese),S.M.,ら、2007年、Gut 56:855−862)に基づき、疾病活動指数(DAI)を求めた。DAIは、個々のマウスについて毎週計算した。DAIは、毛並みの乱れ、微量出血および軟便をそれぞれスコア1とし、これを基準としている。個体の無痛屠殺が必要な程度の下痢または直腸脱を示しているものには、更にスコアを2追加した。スコアは各パラメータに対してつけ、スコアの総計をDAIとして使用した。可能な最高スコアは5である。
潰瘍性大腸炎およびクローン病の患者においては、血清アミロイドA(SAA)のレベルが臨床症状および結腸の炎症の組織スコアと相関している(ニーデロウ(Niederau),C.F.,バックマーホフ(Backmerhoff)およびB.シューマッハー(Schumacher)、1997年、Hepatogastroenterology,44:90−107)。IL−10−/−マウスにおいても、SAAレベルは疾病の重篤度を予測させるものである(ウェイ(Wei),X.ら、2008年、Clin.Immunol.129:211−218)。実験終了時にマウスの血液を回収し、血清を分離した。マウス由来の血清について、SAAに関するELISA試験(ライフ・ダイアグノスティックス(Life Diagnostics)社)を行った。
CyAをいろいろな投与法で投与することにより、全身性細胞免疫に与える影響を調べることを目的として、脾臓細胞からのサイトカイン産生について、エキソ・ビボ(exo vivo)で再刺激を行った後に測定した。投与終了時に、1群から4匹のマウスを取り出して脾臓を摘出し、1〜4までのコード番号を付けた。単細胞培養懸濁物は、培地のみの中、または、2.5ng/mlのフォールバル 12−ミリステート 13−アセタート(PMA:シグマ(Sigma)社(英国))および250ng/mlのイオノマイシン(シグマ(Sigma)社(英国))を加えて非特異的刺激を行う培地中で、イン・ビトロ(in vitro)培養した。上清中の腫瘍壊死因子(TNF)−α、インターロイキン(IL)−1βおよびIL−17の濃度は、市販のELISA試験用キット(R&Dシステムズ(R&D Systems)社)を用いて求めた。
疾病部位における炎症性免疫応答を評価することを目的として、組織学的検査用に組織を除去した後のマウスから結腸を摘出し、瞬時に冷凍し、−80℃で保存した。結腸は、文献の記載に従ってホモジナイズし、処理した(スミス(Smith),P.ら、2007年、J.Immunol.178:4557−4566)。
マウスを安楽死させた後、結腸近位の約1cmの組織片を切り出し、10%のホルムアルデヒド−生理食塩水で固定した。切片を調製し、文献の記載に従って、ヘマトキシリンとエオジンとで染色した(スミス(Smith),P.ら、2007年、J.Immunol.178:4557−4566)。2人の観察者が、それぞれ独立して、全ての組織学的評価を盲検方式で行った。マウス由来の結腸片は、IL−10−/−マウスに関する従前の研究(マッカーシー(McCarthy),J.ら、2003年、Gut 52:975−980)において用いられた評価系に基づき、0〜4までの組織学的指数を用いて等級分けした。この指数は、上皮層のびらん、杯細胞の涸渇、および炎症性細胞の浸潤の程度に基づいて決められている。炎症細胞の浸潤については、0=正常;1=炎症性の浸潤がごくわずかに見られる;2=炎症性の浸潤が顕著に見られる(陰窩炎、陰窩膿瘍);3=杯細胞涸渇を伴う炎症性の浸潤が顕著に見られる;4=粘膜のびらんを伴う炎症性の浸潤が顕著に見られる、の4つの段階に分けられる。可能な最大スコアは4である。
発明者らが以前に実施したIL−10−/−マウス(3)においての試験から得られたデータについて行った検出力計算から、1群を最低7匹にすることで、6週間の処置における群間の有意差(P<0.05)を検出できると考えた。ANOVAおよびテューキー−クラマー(Tukey−Kramer)法多重比較検定を行うことにより、複数の群中の全てについて2群間の統計的有意差を求めた。
自発的に結腸炎を発症しているIL−10−/−マウスモデルにおいて、CyAの送達法が異なる場合の比較活性を調べた。
5〜6週齢の雌のIL−10−/−マウスを無作為に群分けし、2週間飼育した後に薬物治療を開始した。群毎の処置は表15に記載している通りである。マウスへの薬物の投与および状態観察は毎日行った。週1回体重を測定した。
選択した動物モデルにデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)を投与して結腸の炎症を誘導し、続く回復相で線維症を発症させた。マウスには、回復相期間中に多様な処方を用いて処置を行い、疾病の臨床的発現を制御することについて、被験調製物の効果を評価した。結腸の炎症は、飲料水に2.5%となるようにDSSを加えて誘導した。
−正常便=ペレット状
−ゆるい便=糊状で半固形便であり、肛門に付着しない
−下痢=液状便で、肛門に付着
DSS誘導性線維症:DSS(デキストラン硫酸ナトリウム;2.5%)をマウスの飲料水に5日間添加し、5日目に飲料水への添加を中止し、処置群は、14日間にわたって多様な被験調製物を用いて処置した。正常回復群には薬物を全く与えなかった。
CyA調製物:ビーズ2個(投与量)あたり、シクロスポリンンを0.629mgまで。
HyA調製物:ビーズ2個(投与量)あたり、ヒドララジンを0.708mgまで。
CyA/HyA調製物:ビーズ2個(投与量)あたり、シクロスポリンを0.710mgまで、およびヒドララジンを0.780mgまで。
同様の動物モデルを使用し、実施例1と同じ手順に従った。
HyA含有量の低い製剤:ビーズ2個あたり、CyAは0.730mgまで、およびHyAは0.550mgまで。
HyA含有量の高い製剤:ビーズ2個あたり、CyAは0.710mgまで、およびHyAは0.780mgまで。
本実験の目的は、塩酸ヒドララジンとシクロスポリンAとを調製したミニビーズ製剤の安定性を示すことと、薬物の投与量とNF−κBの活性化との関係を明らかにすることである。実験は、調製された薬物について濃度をいろいろ変えたものと、それと同等の濃度に調整したが調製を行っていない薬物とを比較することによって行った。NF−κBの活性化は、薬物処理後にHeLa細胞でNRE−ルシフェラーゼを用いて測定した。
本実験の目的は、調製した(ミニビーズに加工した)剤形の塩酸ヒドララジンとシクロスポリンAの安定性を証明すること、ならびに、薬物の投与量とHIF−1αの活性化との関係を確認することである。実験は、調製された薬物を別異の濃度に調整したものと、それと同等の濃度に調整したが調製を行っていない薬物とを比較することによって行った。HIF−1αの活性化は、薬物処理後のCaco−2細胞についてウェスタンブロットを行うことによって検出した。
ヒドララジンがHIF−1αの発現を濃度依存的に増加させたことから、ヒドララジンはヒドロキシラーゼ阻害剤として作用することが示唆された(「ヒドララジンに対する新規な作用機作:低酸素誘導因子−1α、血管内皮増殖因子の誘導およびプロリルヒドロキシラーゼの阻害による血管形成の誘導(Novel Mechanism of Action for Hydralazine:Induction of Hypoxia−Inducible Factor−1α,Vascular Endothelial Growth Factor and Angiogenesis by Inhibition of Prolyl Hydroxylases)」ヘレン J.ノウレス(Helen J.Knowles)、ヤ−ミン ティアン(Ya−Min Tian)、デイヴィッド R.モウル(David R.Mole)、アドリアン L.ハリス(Adrian L.Harris)、Circ.Res.2004年6月10日オンライン公開)。実施例2を参照にして、本作用機作は、DSSイン・ビトロ(in vitro)、およびDSS誘導性のマウス結腸炎モデルにおいて観察された、ヒドララジン誘導性の保護作用を説明し得るものである。β−アクチンのバンドは、各レーンに等量のタンパク質が加えられたことを示している。
実施例中で使用したコートを施したビーズは、結腸内に存在する細菌性酵素によって分解を受けるポリマー(特にペクチン)から構成されるポリマーコートに内包されていることから、結腸を標的にすることができ、このとき、pHに非依存性のポリマー(特にエチルセルロース)も該コーティングに含まれている。このように、本発明は、遅延放出ポリマー、および結腸内に存在する細菌性酵素によって分解されるポリマーを含むポリマーコーティングを有する投与単位ユニットを使用するものである。
Claims (19)
- ヒドララジンおよびシクロスポリンAを含む生成物であって、ヒドララジン:シクロスポリンの重量比が0.8:1〜2:1であることを特徴とする生成物から構成される、腸疾患を治療するための医薬組成物。
- 前記重量比が、0.8:1〜1.5:1であることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ヒドララジンが、2.5mg〜100mgであることを特徴とする請求項1又は請求項2に記載の医薬組成物。
- 経口投与用の医薬組成物であることを特徴とする請求項1から請求項3の任意の請求項に記載の医薬組成物。
- シクロスポリンを溶解させるための疎水性相を有することを特徴とする請求項4に記載の医薬組成物。
- 複数のミニビーズを有しており、該ミニビーズ内にはヒドララジンとシクロスポリンAが含まれており、各ミニビーズは水溶性ポリマーマトリックス材料を包含しており、該マトリックス材料内には疎水性相が分散しており、ヒドララジンは該マトリックス材料に含まれていることを特徴とする請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記マトリックス材料は、HLB値が少なくとも15である親水性界面活性剤、および、HLB値が少なくとも10であるが、該親水性界面活性剤のそれよりは小さい非イオン性界面活性剤を含有する疎水性相を含むことを特徴とする請求項6に記載の医薬組成物。
- ヒドララジンおよびシクロスポリンのそれぞれの少なくとも一部が結腸内で放出されるように調整されていることを特徴とする請求項4から請求項7の任意の請求項に記載の医薬組成物。
- 前記ミニビーズのうちの少なくともいくつかは、包含するヒドララジンおよびシクロスポリンを結腸内で放出するように徐放性コーティングを施されていることを特徴とする請求項6または請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記コートされたミニビーズは、pH非依存性ポリマーおよび結腸内で細菌性酵素によって特に分解されやすいポリマーを含むコーティング剤によってコートされていることを特徴とする請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記pH非依存性ポリマーはエチルセルロースであり、結腸内の細菌性酵素によって特に分解されやすいポリマーは、ペクチンなどの多糖類であることを特徴とする請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記ミニビーズは、追加の薬物層を施されており、該薬物層はコーティングの一部を成しているか、またはそれらとは独立したものであることを特徴とする請求項6から請求項11に記載の医薬組成物。
- 胃腸管を健常な状態に維持する、胃腸管の状態を回復させる、もしくは改善する、胃腸管の疾患の進行を遅延させることから選択される治療に使用することを特徴とする請求項4から請求項12に記載の医薬組成物。
- 炎症性および/もしくは繊維形成性の腸疾患から選択される疾患を治療する、または疾患の進行を遅らせるのに使用する、または、そのような疾患を患っていた、もしくは患っている患者の維持療法に使用することを特徴とする請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記疾患は、セリアック病、HIV性腸疾患、嚢炎、悪液質、移植片対宿主病(GVHD)から選択され、または、前記組成物は、化学療法誘導性の、もしくは放射線療法誘導性の胃腸管障害および炎症性腸疾患、ならびにそれらの合併症を阻止する、または軽減するために使用されることを特徴とする請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記疾患は、グルテン感受性腸疾患、出血性腸疾患、タンパク喪失性腸症、放射線誘導性腸症、T細胞リンパ腫に関連する腸症、自己免疫性腸症;およびブタ増殖性腸疾患から選択されることを特徴とする請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記疾患はHIV性腸疾患であり、また、前記組成物は、少なくとも2つのミニビーズの集団を含んでおり、それぞれの集団は、GI管の別異の部分でヒドララジンおよびシクロスポリンを放出するように、例えば、少なくともひとつの集団は小腸の一部分で放出し、もうひとつの集団は、回腸および/もしくは結腸内で放出するように調節されていることを特徴とする請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記疾患はクローン病であり、また、前記組成物が、第一集団は、ヒドララジンおよびシクロスポリンのそれぞれを胃腸管の上部で放出し、第二集団が結腸内でそれらを放出するように調整されていることを特徴とする請求項14記載の医薬組成物。
- 免疫抑制剤およびヒドロキシラーゼ阻害剤を含み、胃腸管線維症の治療もしくは進行の遅延のために使用され、または、胃腸管線維症を患っていた、もしくは患っている患者の維持療法に使用されることを特徴とし、
前記免疫抑制剤がシクロスポリンAであり、前記ヒドロキシラーゼ阻害物がヒドララジンであり、前記ヒドララジン:シクロスポリンの質量比が0.8:1〜2:1であることを特徴とする
医薬組成物。
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