JP6222584B2 - 細胞ベースの組織解析 - Google Patents
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Description
組織スライドに基づいて組織試料を検査する従来の方法は、顕微鏡を用いて人間が評価及び解釈する能力に限定される。
本明細書の実施形態に従って、光学顕微鏡を用いて人間が評価及び解釈する能力をはるかに超えた、組織スライドに基づく組織試料の新規な検査方法を提供する。本方法は、概して、組織切片の一部又は全体の細胞を検出し特徴付けることと、組織試料の異なる細胞集団を規定し特徴付けることと、細胞集団特性に基づいて組織試料を検査することとを含む。
組織調製プロセスは、組織試料又はサンプル(例えば、生検試料、切除試料、外科試料)の捕集/取得、組織サンプルの固定(例えば、ホルマリンなどの固定剤を用いる)、組織学実験室へのサンプル輸送、組織が特定の媒体内に埋め込まれた組織ブロックの作製を含む。本明細書の目的では、「組織試料」又は「研究対象のサンプル」は、「組織サンプル」と呼ぶことができる。凍結組織サンプルの捕集及び調製では、固定媒体の代わりに凍結媒体を利用して凍結組織サンプルを取得し、これを一般に認められた標準的な組織学的手順で処理して組織スライドにすること以外は、類似のプロセスに従う。
スライド調製プロセスは、一般に認められた標準的な組織学的手順、すなわち、組織ブロックをカットして、ガラススライド(組織スライドとしても知られる)上に配置される組織切片にすることと、続いて、スライドの染色(例えば、ヘマトキシリン及びエオシン−H&E、免疫組織化学−IHCなど)を行って、細胞解析により検出可能な対象となる特異的細胞フィーチャーを作製することと、を含む。
市販のデジタル顕微鏡及び/又はスライドスキャナー(例えば、Aperio、Cri、Hamamatsu、Leica、Omnyx、Philips、Ventana、及び3DHistech)を用いて、組織スライドをデジタル化することが可能である。異なる画像取得技術(例えば、明視野、蛍光、マルチスペクトル、偏光)を用いて、組織スライドのデジタル画像を形成することが可能である。いくつかの場合、同一の組織スライドに異なる画像取得技術を適用すると、単一のスライドに対して複数の画像を生じる可能性がある。スライドのデジタル化は、対象となる細胞フィーチャーがどのように画像化されるかにかなりの影響を及ぼしうる。このプロセスを標準化するために、注意深い制御を適用する必要がある。
細胞解析プログラムは、細胞の検出と、異なる組織切片の画像の細胞フィーチャーの計算とを含む。細胞解析は、典型的には、種(例えば、ヒト)、組織タイプ(例えば、胃腸組織の長尺状細胞に対して乳房組織の円形細胞)、染色される細胞区画(核、細胞膜、及び細胞質)、染色(例えば、ヘマトキシリン、エオシン、DAB)及び画像取得(例えば、明視野、蛍光、マルチスペクトル、偏光)に特異的な適用である。
細胞フィーチャーを有する細胞は、強度/色コード付き細胞表現(例えば、検出された細胞及び細胞区画のビットマップ、円、楕円)及び異なる組織切片の画像上に重ね合わせたヒートマップ、1D、2D、及び3Dデータプロット、ならびに選別可能及び検索可能なデータテーブルを含めて、多種多様な方法で可視化することが可能である。
細胞解析プログラムは、色の変動を調整するために、異なる機器から取得された画像の自動キャリブレーションを提供する。いずれの解析を行う前にも、各機器に対して規定されたカラーキャリブレーションプロファイルを画像中のすべて画素に適用する。
細胞フィーチャー(例えば、IHC−HER2、IHC−ER、及びIHC−PR)を多重化するための標準は、組織スライドレベルで全スライドのスコアを組み合わせたものであった。細胞解析プログラムは、細胞レベルで多重化を提供することが可能である。
細胞集団解析プログラムは、細胞集団の同定、特徴付け及び解釈に基づく組織サンプルの検査を提供する。細胞集団は、生物学的プロセスの解釈を容易にするために使用される。細胞集団は、特定の細胞フィーチャーの特定の機能を共有するすべて細胞として規定される。組織サンプルは、1つ又は複数の細胞集団を含む。特定の細胞集団フィーチャーは、細胞集団に含まれる細胞から計算される。組織サンプルに関連付けられるメタデータ(例えば、種、組織型、年齢、性別、病態、薬剤投与量、臨床転帰)は、解析の目的に依存して異なる。
細胞集団の同定の鍵となるのは、重要な細胞フィーチャーを同定して、細胞集団を規定する細胞フィーチャーの適切な機能を規定することである。
異なる細胞フィーチャー(例えば、細胞膜染色強度対細胞膜完全性)と、組織サンプルの解釈に意味のある特定の細胞特性(例えば、異なる細胞型又は特定のタンパク質発現プロファイルを有する細胞)の同定及び/又は定量の妥当性との関係を理解することが重要である。異なる細胞フィーチャーは、統計変数と考えることが可能である。
細胞集団解析プログラムは、選択された細胞フィーチャーのシーケンシャルゲート処理関数を規定することにより細胞集団を同定するマニュアルゲート処理を提供可能である。マニュアルゲート処理は、典型的には、細胞集団の特異的規定を支援する。
細胞集団に対応する細胞を組織切片の画像で同時に同定することが可能である。
細胞集団解析プログラムは、異なる組織サンプル中の細胞の自動ゲート処理用として規定されたゲート処理関数の使用を可能にする。
細胞集団解析プログラムは、教師あり機械学習技術に基づいて、異なる細胞集団への細胞の自動分類のために、細胞ベースのパターン認識を提供することが可能である。パターン認識は、典型的には、細胞集団の特異的及び統計的な規定に使用される。使用される機械学習技術は、重要な細胞フィーチャーがどのように同定されるか、どんな種類の計算モデルが細胞分類に使用されるかを決定する。細胞分類は、クラスラベル(すなわち、細胞は、1つの細胞集団の一部のみとすることができる)又はクラス確率(すなわち、細胞は、複数の細胞集団の一部とすることができる)を用いて表現可能である。
組織切片の画像で異なる細胞集団の例の領域を規定して、それらの細胞フィーチャーにより代表的細胞を同定することが可能である。
細胞ベースのパターン認識に代わる選択肢として又はそれと組み合わせて、共通グリッド(単一の組織切片のみを使用した場合でも)を用いて、領域ベースのパターン認識を実施し、領域ベースの表現と細胞ベースの表現との間でデータを交互にマッピングすることが可能である。
異なる細胞集団に対応する細胞を組織切片の画像で同定することが可能である。
細胞集団解析プログラムは、異なる組織サンプル中の細胞の自動分類用として規定された細胞分類子の使用を可能にする。
細胞集団解析プログラムは、異なる細胞集団への細胞の自動分類のために、教師なし機械学習技術(例えば、ガウス混合モデル)を含めて、集団混合モデル解析を提供する。集団混合モデル解析は、典型的には、細胞集団の具象規定に使用される。混合モデルは、全細胞集団内の細胞サブ集団の存在を表すための確率モデルである。混合モデルは、全細胞集団の観測のみが与えられたとして、細胞サブ集団の性質に関する統計的推測を行うために使用される。ガウスモデルを含めて、さまざまな種類の分布モデルを使用することが可能である。
細胞集団解析プログラムは、細胞集団細胞フィーチャーの分布関数及び累積分布関数(CDF)の比較に基づいて、集団比較を提供する。同一の組織切片内又は異なる組織切片にわたる異なる細胞集団を比較して、具象細胞集団を規定することが可能である。
組織サンプルは、異なる細胞集団及びそれらの細胞集団フィーチャーにより特徴付けられる。細胞集団が同定された後、各細胞集団の細胞及び細胞フィーチャーから、細胞集団フィーチャー(例えば、全細胞数に対する細胞のパーセント、細胞フィーチャーの統計及び細胞フィーチャーヒストグラム)が計算される。
細胞集団の解釈は、組織サンプルの比較及び組織サンプルの叙述を取り扱う。
研究室もしくは施設全体にわたり又は多くの集団との関連で組織サンプルのデータを調べることにより、データに関する新しい知見及び新しい展望を提供する。
組織サンプルのデータセットは、メタデータ(例えば、種、組織型、性別、年齢、病態、薬剤投与量、及び臨床転帰)、細胞集団フィーチャー(例えば、全細胞数に対する細胞のパーセント、細胞フィーチャーの統計及び細胞フィーチャーのヒストグラム)を有する細胞集団を含むことができる、それだけでなく、細胞フィーチャーを有する細胞及び組織切片の画像をも含むことができる。
組織サンプルのデータセットの標準化は、データベースの有用性に重要である。
教師なし及び教師あり機械学習技術を含めて、データマイニング技術、さらにはヒートマップ、1D2D、及び3Dデータプロット、ならびに選別可能及び検索可能なデータテーブルを含めて、可視化技術を、データベースと共に使用して、自動又は半自動で大量のデータを解析することが可能である。データマイニング及び可視化の目的は、これまで知られていない興味深いパターン、例えば、データセット群(クラスター解析)、異常データセット(異常検出)及び依存性(相関ルールマイニング)を抽出することならびに分類又は回帰分析の形態でデータセットの叙述を提供できるようにすることである。
細胞集団解析プログラムは、研究対象の組織サンプルの組織解析データ及び関連メタデータに基づく決定支援システムを含むことができる。
決定支援システムは、組織解析データ(例えば、ヒト−乳房組織−浸潤性腫瘍細胞集団−HER2、ER及びPR発現)、及び研究対象の組織サンプルのメタデータ及び既知の病態又は転帰(例えば、異なる治療オプション後の生存)を有するデータベースのデータセットの差の定量及び可視化(例えば、ヒートマップ)を可能にする類似性解析を提供することができる。決定支援システムは、スライド画像、細胞フィーチャーを有する細胞、細胞集団フィーチャーを有する細胞集団、関連メタデータ、さらには、他の治療法からのデータ(例えば、放射線学データ)を含めて、データベース中のデータセットの追加の症例情報、へのアクセスを提供することができる。これにより、データが既知の病態又は転帰にどれくらい近いかなどの疑問を解決することが可能である。
細胞集団解析プログラムは、組織サンプルの細胞集団及び細胞集団フィーチャーに基づいてメタデータを予測する能力を提供可能である。教師あり機械学習技術を用いて、既存のメタデータを有する組織サンプル例から分類子を知ることが可能である。
IVDMIAは、1種の細胞集団(例えば、浸潤性腫瘍細胞)又は複数種の細胞集団(例えば、間質細胞)の組織サンプルの細胞集団フィーチャー(例えば、HER2発現、ER発現、PR発現)及び関連メタデータ(例えば、年齢、性別、病態)に基づいて、規定及び具現化することが可能である。
細胞集団解析プログラムは、検出された細胞集団及びそれらの細胞集団フィーチャーを標準と比較することにより、細胞集団フィーチャー(例えば、HER2、ER、PR発現)の自動キャリブレーションを提供して、組織及びスライドの調製プロセスにおける変動を調整することが可能である。標準は、異なる組織及びスライド調製パラメーター(例えば、さまざまな固定時間)を変化させる及び/又は大集団のデータセットを解析する、制御された手順を用いて調製された組織切片から確定可能である。この種のキャリブレーションは、生検から最終分析に至るまで内部組織対照を使用すると考えることが可能である。
組織及びスライドの調製、デジタル化又は他の因子からのアーチファクトは、組織解析を妨げて、誤差を引き起こすおそれがある。したがって、品質評価は、組織解析のきわめて重要な工程である。品質評価は、組織サンプル間での変動の測定及び生物学的動因の可能性が低い変動の検出を含む。生物学的動因の変動は、ターゲット集団のデータセットを分析することにより規定可能である。
Claims (11)
- 組織サンプルから連続的な組織切片を取得し、該連続的な組織切片は、それらと関連する連続関係を有し、複数の組織スライドの一つの上に組織切片をそれぞれ載せ、組織切片のそれぞれを組織染色で独立して染色し、
染色された組織切片を含む複数の組織スライドの各々についてデジタル画像を取得し、該複数のデジタル画像は、複数の対応する組織スライドまたはその一部について取得され、
前記デジタル画像のそれぞれを、前記組織サンプルから導き出されるような連続関係で互いに関連付け、
1以上の前記デジタル画像内で細胞を検出し、該検出された細胞を、
各画像及びそれに関連する各組織染色に関して検出された細胞の1以上の細胞のフィーチャーを測定し、該細胞のフィーチャーは、細胞のモルフォロジー、細胞発現、染色特性、細胞近傍特性、細胞領域特性またはそれらの組み合わせを含み、
近接組織切片のデジタル画像にわたって細胞フィーチャーを関連させて3次元細胞ベースのデータを関連付け、および
対話型コンピュータ生成視覚化を用いてコンピュータ化されたディスプレイ上に細胞ベースのデータを表し、
前記3次元細胞ベースのデータ内の細胞集団を同定し、該細胞集団は、前記細胞集団に関連する前記1以上の細胞フィーチャーを有することによって分類された細胞の1以上の群を含み、
前記同定された細胞集団に関して、
1以上の細胞集団フィーチャーを測定し、
1以上の細胞集団のフィーチャーに基づいて、同定された細胞集団内の細胞コホートを分類し、及び
対話型コンピューター生成可視化によりコンピューター化されたディスプレイ上の細胞コホートを表現し、及び
検出された細胞、細胞のフィーチャー、細胞集団および細胞集団のフィーチャーに関連する情報を、その後の比較分析のために1以上のデータベースに保存することを含む細胞ベースの組織解析方法。 - 前記細胞集団フィーチャーが、全細胞数に対する細胞のパーセント、細胞フィーチャーの統計及び細胞フィーチャーヒストグラムの1つ以上を含む請求項1に記載の方法。
- 前記3次元細胞ベースのデータの関連付けを、近接組織切片のデジタル画像について前記細胞及び前記細胞フィーチャーをマッピングすることを含む請求項1又は2に記載の方法。
- 細胞集団の前記同定が、一変量、二変量及び多変量解析を提供する請求項1から3のいずれか1つに記載の方法。
- 前記細胞集団が、シーケンシャルゲート処理、パターン認識技術、集団混合モデル解析又は細胞集団の細胞フィーチャーの分布関数及び累積分布関数の比較に基づく集団比較を用いて同定される請求項1から4のいずれか1つに記載の方法。
- 細胞集団の解釈が、データマイニング及び可視化を提供する、前記データベース中のデータセットを用いた又は臨床所見及び症例から作成された特別なデータセットを用いた、研究対象の組織サンプルの類似性解析に基づく決定支援システムを提供する、又は機械学習技術を用いた、組織サンプルの細胞集団及びそれらの細胞集団フィーチャーに基づくメタデータの自動叙述を提供する請求項1から5のいずれか1つに記載の方法。
- 細胞集団の解釈が、1以上の細胞集団、細胞集団フィーチャー及び関連メタデータから組織サンプルに対するin vitro診断多変量指数アッセイ(IVDMIA)の規定を可能にする請求項1から6のいずれか1つに記載の方法。
- in vitro診断多変量指数アッセイ(IVDMIA)の前記規定が、機械学習技術を用いて規定される請求項7に記載の方法。
- 前記細胞フィーチャー及び細胞集団フィーチャーのキャリブレーションが、前記検出された細胞集団及び細胞集団フィーチャーと、異なる組織調製及びスライド調製のパラメーターを変化させる又は大集団のデータセットを解析する、制御された手順を用いて確立されうる標準とを比較することにより、前記組織調製及びスライド調製のプロセスの変動に対して行われる請求項1から8のいずれか1つに記載の方法。
- 細胞集団の解釈が、前記組織サンプル間での変動を測定する及び生物学的動因の可能性が低い変動を検出する、品質評価を提供する請求項1から9のいずれか1つに記載の方法。
- コンピューター生成可視化が、データと表示との間の双方向リンケージ、画像オーバーレイ、ヒートマップ、データプロット、アライメント画像の3D表示、アライメント画像及びマッピングされた細胞データの融合画像ならびに異なる組織切片からの画像上にマッピングされた細胞データの画像オーバーレイ又はこれらの組み合わせの1つ以上を含む請求項1から10のいずれか1つに記載の方法。
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