JP6195858B2 - Tfpi阻害剤および使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、参照することにより全体が本明細書において援用される、2010年3月19日出願の米国仮特許出願第61/315,758号の優先権を主張する。以下の出願もまた、参照することによりその全体が本明細書において援用される:2008年12月19日出願の米国仮特許出願第61/139,272号、および2009年12月21日出願の米国特許出願第12/643,818号。
X7は、L、P、K、S、W、V、N、およびQからなる群から選択され、
X8は、L、R、N、F、およびIからなる群から選択され、
X9は、Y、V、P、およびCからなる群から選択され、
X10は、F、L、およびGからなる群から選択され、
X11は、L、W、V、A、M、T、およびSからなる群から選択され、
X12は、T、F、V、R、A、D、L、E、S、およびYからなる群から選択され、
X13は、I、M、G、Q、D、およびRからなる群から選択され、
X14は、G、W、Y、L、M、およびHからなる群から選択され、
X15は、N、P、F、H、K、およびYからなる群から選択され、
X16は、M、D、E、V、G、およびKからなる群から選択され
X17は、G、I、R、S、T、およびLからなる群から選択され、
X18は、M、K、L、およびIからなる群から選択され、
X19は、Y、G、R、およびSからなる群から選択され、
X20は、A、E、S、C、およびYからなる群から選択され、
X21は、A、V、K、およびEからなる群から選択される、ペプチドを提供する。
X6、
X5X6、
X4X5X6、
X3X4X5X6(配列番号3110)、
X2X3X4X5X6(配列番号3111)、および
X1X2X3X4X5X6(配列番号3112)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、式中、
X1は、TおよびGからなる群から選択され、X2は、FおよびVからなる群から選択され、X3は、V、W、Y、およびFからなる群から選択され、X4は、D、Q、およびSからなる群から選択され、X5は、E、T、N、およびSからなる群から選択され、X6は、R、H、K、およびAからなる群から選択される。
X22、
X22X23、
X22X23X24、
X22X23X24X25(配列番号3113)、
X22X23X24X25X26(配列番号3114)、および
X22X23X24X25X26X27(配列番号3115)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、式中、
X22は、Q、I、E、W、R、L、およびNからなる群から選択され、X23は、L、V、M、およびRからなる群から選択され、X24は、K、L、A、およびYからなる群から選択され、X25は、Fであり、X26は、Gであり、X27は、Tである。
X1001は、Bhf、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、Q、R、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1002は、G、K、およびQからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1003は、A、Aib、Bhs、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1004は、a、A、Aib、Bhk、C、D、E、F、G、H、I、K、k、L、M、N、Nmk、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1005は、A、Aib、Bal、C、D、d、E、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1006は、A、Aib、Btq、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1007は、A、F、G、I、K、L、Nmv、P、Q、S、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1008は、F、H、K、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1009は、A、Aib、f、I、K、S、T、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1010は、A、Aib、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1011は、Aib、C、K、G、およびNmgからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1012は、Yであり、
X1013は、A、Aib、C、E、F、G、H、K、L、M、Q、R、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1014は、A、Aib、Bhe、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1015は、(オメガ−メチル)−R、D、E、K、およびRからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1016は、Lであり、
X1017は、(オメガ−メチル)−R、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、D、Dab、Dap、E、Eag、Eew、F、G、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1018は、A、Bal、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1019は、Bhk、K、R、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1020は、存在する、または存在せず、X1020が存在する場合、X1020は、Aib、Bhl、C、F、G、H、I、K、L、Nml、Q、R、S、T、V、WおよびYからなる群から選択されるアミノ酸である。
X2003は、A、F、I、K、L、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2004は、A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2005は、Wであり、
X2006は、F、H、I、K、L、R、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2007は、C、Hcy、Dap、およびKからなる群から選択される、好ましくはCおよびHcyからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2008は、A、G、R、S、およびTからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2009は、a、A、I、K、L、M、m、Nle、p、R、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2010は、A、G、I、K、L、P、R、S、T、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2011は、D、E、G、S、およびTからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2012は、A、a、D、d、E、e、F、f、G、I、K、k、L、l、M、m、Nle、nle、P、p、R、r、S、s、T、t、V、v、W、およびwからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2013は、A、D、d、E、e、F、G、I、K、L、R、S、s、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2014は、A、D、E、F、G、I、K、L、M、R、S、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2015は、A、D、E、F、G、I、K、L、M、Nle、R、S、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2016は、A、D、E、F、I、K、L、M、Nle、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2017は、A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2018は、CおよびDからなる群から選択されるアミノ酸であり(好ましくは、X2018はCである)、
X2019は、A、F、I、L、S、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2020は、FおよびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2021は、I、L、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2022は、A、D、E、F、G、I、K、L、P、R、S、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸である。
ペプチド中にX2023が存在する場合、X2023は、A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸である。一態様において、本ペプチドは、式(V)中括弧で示されるX2007とX2018との間の結合により生成される環状構造を有する。
X3003は、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3004は、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびPからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3005は、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3006は、A、W、C、K、P、R、およびHからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3007は、Q、A、C、F、G、H、I、K、L、N、R、S、T、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3008は、A、C、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y、およびIからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3009は、A、C、F、G、H、I、L、M、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3010は、A、C、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3011は、A、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、C、F、およびHからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3012は、A、C、H、I、K、L、およびRからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3013は、A、C、F、G、H、K、L、M、R、S、V、W、Y、およびIからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3014は、A、C、F、G、H、I、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3015は、A、K、およびRからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3016は、A、F、K、およびRからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3017は、A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、Y、H、A、およびMからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3018は、A、C、F、I、K、L、M、Q、R、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3019は、A、C、D、E、F、G、H、K、L、N、P、Q、R、V、W、Y、およびIからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3020は、A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、I、およびPからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3021は、A、C、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、T、V、W、Y、F、およびGからなる群から選択されるアミノ酸である。
X4001は、F、L、M、Y、1Ni、Thi、Bta、およびDopaからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4003は、C、D、E、M、Q、R、S、T、Ede(O)、およびCmcからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4004は、Aib、E、G、I、K、L、M、P、R、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4005は、a、A、Aib、C、D、d、E、G、H、K、k、M、N、Nmg、p、Q、R、NpropylG、aze、pip、tic、oic、hyp、nma、Ncg、Abg、Apg、thz、およびdtcからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4006は、A、C、C(NEM)、D、E、G、H、K、M、N、Q、R、S、V、Cit、C(Acm)、Nle、I、Ede(O)、Cmc、Ecl、Eea、Eec、Eef、Nif、およびEewからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4007は、I、V、T、Chg、Phg、およびTleからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4008は、F、H、1Ni、2Ni、Pmy、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4009は、Aib、V、Chg、Phg、Abu、Cpg、Tle、およびL−2−アミノ−4,4,4−トリフルオロ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4010は、A、C、D、d、E、F、H、K、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y、Nmd、およびC(NEM)からなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4011は、A、a、G、p、Sar、c、およびhcyからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4012は、Y、Tym、Pty、Dopa、およびPmyからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4013は、C、F、1Ni、Thi、およびBtaからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4014は、A、Aib、C、C(NEM)、D、E、K、L、M、N、Q、R、T、V、およびHcyからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4016は、L、Hcy、Hle、およびAmlからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4017は、A、a、Aib、C、c、Cha、Dab、Eag、Eew、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、Nle、Nva、Opa、Orn、R、S、Deg、Ebc、Eca、Egz、Aic、Apc、およびEgtからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4018は、A、Aib、Hcy、hcy、C、c、L、Nle、M、N、およびRからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4019は、K、R、およびHarからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4020は、K、L、Hcy、およびAmlからなる群から選択されるアミノ酸である。
X5001は、F、L、M、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5003は、C、D、E、M、Q、R、S、およびTからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5004は、E、G、I、K、L、M、P、R、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5005は、a、A、Aib、C、D、d、E、G、H、K、k、M、N、Nmg、Q、R、およびpからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5006は、A、C、D、E、G、H、K、M、N、Q、R、S、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5008は、F、H、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5010は、A、C、D、E、F、H、D、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5013は、Aib、C、およびFからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5014は、A、Aib、C、D、E、K、L、M、N、Q、R、T、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5017は、A、Aib、C、Cha、Dab、Eag、Eew、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、Nle、Nve、Opa、Orn、R、およびSからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5018は、A、C、L、M、N、およびRからなる群から選択されるアミノ酸である。
X7は、L、P、K、S、W、V、N、およびQからなる群から選択され、
X8は、L、R、N、F、およびIからなる群から選択され、
X9は、Y、V、P、およびCからなる群から選択され、
X10は、F、L、およびGからなる群から選択され、
X11は、L、W、V、A、M、T、およびSからなる群から選択され、
X12は、T、F、V、R、A、D、L、E、S、およびYからなる群から選択され、
X13は、I、M、G、Q、D、およびRからなる群から選択され、
X14は、G、W、Y、L、M、およびHからなる群から選択され、
X15は、N、P、F、H、K、およびYからなる群から選択され、
X16は、M、D、E、V、G、およびKからなる群から選択され
X17は、G、I、R、S、T、およびLからなる群から選択され、
X18は、M、K、L、およびIからなる群から選択され、
X19は、Y、G、R、およびSからなる群から選択され、
X20は、A、E、S、C、およびYからなる群から選択され、
X21は、A、V、K、およびEからなる群から選択される、ペプチドを提供する。
X6、
X5X6、
X4X5X6、
X3X4X5X6(配列番号3110)、
X2X3X4X5X6(配列番号3111)、および
X1X2X3X4X5X6(配列番号3112)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、
式中、X6は、コア構造アミノ酸配列のX7に直接結合し、
X1は、TおよびGからなる群から選択され、
X2は、FおよびVからなる群から選択され、
X3は、V、W、Y、およびFからなる群から選択され、
X4は、D、Q、およびSからなる群から選択され、
X5は、E、T、N、およびSからなる群から選択され、
X6は、R、H、K、およびAからなる群から選択される、1つ以上のN末端アミノ酸(複数を含む)をさらに含むペプチドを含む。
本発明のペプチドは、一態様において、アミノ酸配列QSKKNVFVFGYFERLRAK(配列番号1)を含む、またはその配列からなる。
X22、
X22X23、
X22X23X24、
X22X23X24X25(配列番号3113)、
X22X23X24X25X26(配列番号3114)、および
X22X23X24X25X26X27(配列番号3115)
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、
式中、X22は、コア構造アミノ酸配列のX21に直接結合し、
X22は、Q、I、E、W、R、L、およびNからなる群から選択され、
X23は、L、V、M、およびRからなる群から選択され、
X24は、K、L、A、およびYからなる群から選択され、
X25は、Fであり、
X26は、Gであり、
X27は、Tである、1つ以上のC末端アミノ酸(複数を含む)を含む。
X1001は、Bhf、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、Q、R、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1002は、G、K、およびQからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1003は、A、Aib、Bhs、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1004は、A、Aib、Bhk、C、D、E、F、G、H、I、K、k、L、M、N、Nmk、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1005は、a、A、Aib、Bal、C、D、d、E、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1006は、A、Aib、Btq、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1007は、A、F、G、I、K、L、Nmv、P、Q、S、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1008は、F、H、K、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1009は、A、Aib、f、I、K、S、T、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1010は、A、Aib、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1011は、Aib、C、K、G、およびNmgからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1012は、Yであり、
X1013は、A、Aib、C、E、F、G、H、K、L、M、Q、R、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1014は、A、Aib、Bhe、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1015は、(オメガ−メチル)−R、D、E、K、およびRからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1016は、Lであり、
X1017は、(オメガ−メチル)−R、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、D、Dab、Dap、E、Eag、Eew、F、G、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1018は、A、Bal、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1019は、Bhk、K、R、およびVからなる群から選択されるアミノ酸である。
X1020は、式(I)内に存在する、または存在しない(すなわち、いくつかの場合において、本発明のペプチドは、構造X1001−X1002−X1003−X1004−X1005−X1006−X1007−X1008−X1010−X1011−X1012−X1013−X1014−X1015−X1016−X1017−X1018−X1019(配列番号3116)を含む)。X1020が存在する場合、X1020は、Aib、Bhl、C、F、G、H、I、K、L、Nml、Q、R、S、T、V、WおよびYからなる群から選択されるアミノ酸である。
X1001は、随意に、Bhf、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、Q、R、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、C、F、I、K、L、Nmf、V、M、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、F、L、YおよびMからなる群から選択されるアミノ酸)であり、
X1003は、随意に、A、Aib、Bhs、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えばA、C、D、E、H、K、M、I、N、Q、R、S、T、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり(例えば、アミノ酸は、M、Q、R、S、TもしくはCであり)、
X1004は、随意に、A、Aib、Bhk、C、D、E、F、G、H、I、K、k、L、M、N、Nmk、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、Aib、C、D、E、G、H、F、I、K、k、L、M、N、Nmk、P、Q、R、S、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、Aib、K、L、P、R、E、G、I、Y、M、およびWからなる群から選択されるアミノ酸)であり、
X1005は、随意に、a、A、Aib、Bal、C、D、d、E、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、a、A、Aib、Bal、C、d、E、D、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり(例えば、アミノ酸は、a、Aib、D、d、G、H、K、k、N、Nmg、p、Q、R、A、E、C、もしくはMであり)、
X1006は、随意に、A、Aib、Btq、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、Btq、C、D、G、I、K、H、L、M、N、Q、R、S、V、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、C、D、G、H、K、N、Q、R、S、およびMからなる群から選択されるアミノ酸)であり、
X1008は、随意に、F、H、K、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、F、H、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1010は、随意に、A、Aib、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、D、E、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、D、E、K、M、N、Q、R、F、H、P、S、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸)であり、
X1014は、随意に、A、Aib、Bhe、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、Aib、Bhe、C、D、E、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、C、D、E、K、L、M、N、Q、R、T、V、もしくはAib)であり、
X1017は、随意に、(オメガ−メチル)−R、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、D、Dab、Dap、E、Eag、Eew、F、G、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、(オメガ−メチル)−R、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、Dab、Dap、Eag、Eew、F、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、R、S、T、V、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、Aib、C、Cha、Dab、Dap、Eag、Eew、H、Har、Hci、Hle、K、Nle、Nva、Opa、Orn、R、I、L、S、およびMからなる群から選択されるアミノ酸)であり、ならびに/または、
X1018は、随意に、A、Bal、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、C、D、E、F、I、K、L、M、N、Q、R、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、L、N、M、およびRからなる群から選択されるアミノ酸)である。
X991−X992−X993−X994−X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3129)、および
X990−X991−X992−X993−X994−X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3130)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
ペプチドが1つ以上のN末端アミノ酸を含む場合、X1000は、AまたはKであり、X999は、VまたはKであり、X998は、QまたはKであり、X997は、LまたはKであり、X996は、RまたはKであり、X995は、GまたはKであり、X994は、VまたはKであり、X993は、GまたはKであり、X992は、SまたはKであり、X991は、Kであり、X990は、Kである。
X2003は、A、F、I、K、L、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2004は、A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2005は、Wであり、
X2006は、F、H、I、K、L、R、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2007は、C、Hcy、Dap、およびKからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、CまたはHcy)であり、
X2008は、A、G、R、S、およびTからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2009は、A、I、K、L、M、m、Nle、p、R、Sem、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2010は、A、G、I、K、L、P、R、S、T、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2011は、D、E、G、S、およびTからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2012は、A、a、D、d、E、e、F、f、G、I、K、k、L、l、M、m、Nle、nle、P、p、R、r、S、s、Sem、T、t、V、v、W、およびwからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2013は、A、D、d、E、e、F、G、I、K、L、R、S、s、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2014は、A、D、E、F、G、I、K、L、M、R、S、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2015は、A、D、E、F、G、I、K、L、M、Nle、R、S、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2016は、A、D、E、F、I、K、L、M、Nle、R、S、Sem、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2017は、A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2018は、CおよびDからなる群から選択されるアミノ酸であり(例えば、X2018はCである)、
X2019は、A、F、I、L、S、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2020は、FおよびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2021は、I、L、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2022は、A、D、E、F、G、I、K、L、P、R、S、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸である。
X2001は、随意に、A、D、F、G、H、K、L、P、およびSからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、D、F、G、H、K、L、およびSからなる群から選択されるアミノ酸であり(X2001が存在する場合)、
X2002は、随意に、A、D、F、G、H、K、L、P、R、およびSからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、F、H、K、L、M、R、およびSからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、H、F、MまたはR)であり(X2002が存在する場合)、
X2003は、随意に、A、F、K、L、S、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、F、S、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、FまたはY)であり、
X2004は、随意に、A、D、F、G、K、L、およびSからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、K)であり、
X2005は、随意に、Wであり、
X2006は、随意に、F、H、K、およびLからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、FまたはH)であり、
X2007は、随意に、CおよびHcYからなる群から選択されるアミノ酸であり(例えば、X2007は、Cであり)、
X2008は、随意に、A、G、およびSからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2009は、随意に、a、A、K、L、V、M、m、Nle、Sem、およびpからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、M、Nle、p、およびVからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、M、Sem、またはV)であり、
X2010は、随意に、A、G、K、L、P、R、およびSからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、K、L、P、RおよびSからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、K、P、またはR)であり、
X2011は、随意に、D、G、およびSからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、DまたはS)であり、
X2012は、随意に、A、a、D、d、F、f、G、K、k、L、l、M、m、Nle、P、S、およびsからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、D、d、F、f、G、K、k、L、l、M、Nle、P、S、およびSemからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、F、L、l、Sem、およびMからなる群から選択されるアミノ酸)であり、
X2013は、随意に、A、D、d、F、G、K、L、S、およびsからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、D、F、G、K、LおよびSからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、D、G、K、またはS)であり、
X2014は、随意に、D、F、G、K、L、およびSからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、DまたはG)であり、
X2015は、随意に、A、D、F、G、I、K、L、M、Nle、S、およびTからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、IまたはT)であり、
X2016は、随意に、D、F、K、L、M、Nle、S、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、D、F、K、L、M、Nle、S、Sem、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、D、F、M、Sem、またはY)であり、
X2017は、随意に、A、D、F、G、K、L、S、T、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、SまたはT)であり、
X2018は、随意に、Cであり、
X2019は、随意に、A、F、L、S、およびVからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、AまたはV)であり、
X2020は、随意に、FおよびWからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、W)であり、
X2021は、随意に、LおよびVからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、V)であり、
X2022は、随意に、A、D、F、G、K、L、P、R、S、およびWからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、F、G、K、L、P、R、S、およびWからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、F、L、K、R、P、およびWからなる群から選択されるアミノ酸)であり、
X2023は、随意に、A、D、F、G、K、L、M、S、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、D、F、G、L、M、S、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、D、F、M、SおよびYからなる群から選択されるアミノ酸)である(X2023が存在する場合)。
X2001は、随意に、A、D、E、F、G、H、I、K、L、P、R、S、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、D、F、G、H、K、L、P、およびSからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、D、F、G、H、K、L、およびSからなる群から選択されるアミノ酸)であり(X2001が存在する場合)、
X2002は、随意に、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、P、R、S、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、D、F、G、H、K、L、M、P、R、およびSからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、F、H、K、L、M、R、およびSからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、H、F、M、またはR)であり(X2002が存在する場合)、
X2008は、随意に、A、G、R、S、およびTからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、G、およびSからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2010は、随意に、A、G、I、K、L、P、R、S、T、およびVからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、G、K、L、P、R、およびSからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、K、L、P、R、およびSからなる群から選択されるアミノ酸、例えばK、PまたはR)であり、
X2012は、随意に、A、a、D、d、E、e、F、f、G、I、I、K、k、L、l、M、m、Nle、nle、P、p、R、r、S、s、Sem、T、t、V、v、W、およびwからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、a、D、d、F、f、G、K、k、L、l、M、m、Nle、P、S、s、およびSemからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、D、d、F、f、G、K、k、L、l、M、Nle、P、S、およびSemからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、F、L、l、Sem、またはM)であり、
X2013は、随意に、A、D、d、E、e、F、G、I、K、L、R、S、s、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、D、d、F、G、K、L、S、およびsからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、D、F、G、K、L、およびSからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、D、G、K、またはS)であり、
X2016は、随意に、A、D、E、F、I、K、L、M、Nle、R、S、Sem、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、D、F、K、L、M、Nle、S、Sem、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、D、F、K、L、M、Nle、S、およびSemからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、F、Sem、またはM)であり、
X2022は、随意に、A、D、E、F、G、I、K、L、P、R、S、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、D、F、G、K、L、P、R、S、およびWからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、F、G、K、L、P、R、S、およびWからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、F、L、K、R、P、またはW)であり、ならびに/あるいは
X2023は、随意に、A、D、E、F、G、I、K、L、R、M、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、D、F、G、K、L、M、S、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、D、F、G、L、M、S、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、D、F、M、S、またはY)である(X2023が存在する場合)。
X3003は、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3004は、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびPからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3005は、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3006は、A、W、C、K、P、R、およびHからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3007は、Q、A、C、F、G、H、I、K、L、N、R、S、T、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3008は、A、C、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y、およびIからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3009は、A、C、F、G、H、I、L、M、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3010は、A、C、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3011は、A、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、C、F、およびHからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3012は、A、C、H、I、K、L、およびRからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3013は、A、C、F、G、H、K、L、M、R、S、V、W、Y、およびIからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3014は、A、C、F、G、H、I、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3015は、A、K、およびRからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3016は、A、F、K、およびRからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3017は、A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、Y、H、A、およびMからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3018は、A、C、F、I、K、L、M、Q、R、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3019は、A、C、D、E、F、G、H、K、L、N、P、Q、R、V、W、Y、およびIからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3020は、A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、I、およびPからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3021は、A、C、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、T、V、W、Y、F、およびGからなる群から選択されるアミノ酸である。
X3001は、随意に、A、C、D、G、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W、E、H、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、C、D、G、K、L、M、N、P、R、S、T、E、H、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり(X3001が存在する場合)、
X3002は、随意に、C、F、H、K、R、S、W、Y、G、I、およびLからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、C、K、R、W、Y、G、I、およびLからなる群から選択されるアミノ酸であり(X3002が存在する場合)、
X3003は、随意に、A、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、およびWからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、C、G、H、I、K、L、M、R、S、T、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3004は、随意に、A、C、D、G、H、I、K、L、M、N、R、S、T、V、およびPからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、C、G、H、I、K、L、M、N、R、S、T、およびPからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3005は、随意に、C、F、H、I、K、M、R、T、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、C、F、H、K、R、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3006は、随意に、P、H、およびAからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3007は、随意に、C、G、R、W、A、およびLからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、L、C、R、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3008は、随意に、A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、T、V、W、Y、およびIからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、C、F、H、K、R、V、W、Y、およびIからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3009は、C、I、R、V、およびKからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、C、R、V、およびKからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3010は、随意に、A、C、G、H、I、K、L、M、Q、R、S、およびTからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、C、K、L、Q、R、およびSからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3011は、随意に、A、I、K、L、M、R、S、V、W、C、F、およびHからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、I、K、L、M、R、V、W、C、F、およびHからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3012は、随意に、HおよびRからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、H)であり、
X3013は、随意に、C、F、K、L、M、R、V、およびIからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、C、K、R、V、およびIからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3014は、随意に、A、M、C、F、H、I、L、N、R、S、V、W、およびKからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、S、C、F、H、I、R、およびKからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3015は、随意に、KまたはRであり、
X3016は、随意に、KまたはRであり、
X3017は、随意に、A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、H、A、およびMからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、C、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、H、A、およびMからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3018は、随意に、A、K、C、I、L、R、およびWからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、K、C、I、R、またはW)であり、
X3019は、随意に、A、C、E、H、K、N、Q、R、およびIからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、C、E、H、K、R、およびIからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3020は、随意に、C、H、L、M、R、V、I、およびPからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、C、M、I、またはP)であり、
X3021は、随意に、A、C、H、I、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、F、およびGからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、C、H、I、K、L、M、N、Q、R、V、W、F、およびGからなる群から選択されるアミノ酸である。
X3003は、随意に、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、およびWからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、C、G、H、I、K、L、M、R、S、T、およびW)からなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3004は、随意に、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびPからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、C、D、G、H、I、K、L、M、N、R、S、T、V、およびPからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、C、G、H、I、K、L、M、N、R、S、T、およびPからなる群から選択されるアミノ酸)であり、
X3005は、随意に、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、R、S、T、V、W、およびY,からなる群から選択されるアミノ酸、例えば、C、F、H、I、K、M、R、T、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、C、F、H、K、R、およびWからなる群から選択されるアミノ酸)であり、
X3006は、随意に、A、W、C、K、P、RおよびHからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、P、H、およびAからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3007は、随意に、Q、A、C、F、G、H、I、K、L、N、R、S、T、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、C、G、R、W、A、およびLからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、L、C、R、またはW)であり、
X3008は、随意に、A、C、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y、およびIからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、T、V、W、Y、およびIからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、C、F、H、K、R、V、W、Y、およびIからなる群から選択されるアミノ酸)であり、
X3009は、随意に、A、C、F、G、H、I、L、M、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、C、I、R、V、およびKからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、C、R、V、またはK)であり、
X3010は、随意に、A、C、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、C、G、H、I、K、L、M、Q、R、S、およびTからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、C、K、L、Q、R、およびSからなる群から選択されるアミノ酸)であり、
X3011は、随意に、A、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、C、F、およびHからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、I、K、L、M、R、S、V、W、C、F、およびHからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、I、K、L、M、R、V、W、C、F、およびHからなる群から選択されるアミノ酸)であり、
X3013は、随意に、A、C、F、G、H、K、L、M、R、S、V、W、Y、およびIからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、C、F、K、L、M、R、V、およびIからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、C、K、R、V、またはI)であり、
X3014は、随意に、A、C、F、G、H、I、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、M、C、F、H、I、L、N、R、S、V、W、およびKからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、S、C、F、H、I、R、およびKからなる群から選択されるアミノ酸)であり、
X3017は、随意に、A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、Y、H、A、およびMからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、H、A、およびMからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、C、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、H、A、およびMからなる群から選択されるアミノ酸)であり、
X3018は、随意に、A、C、F、I、K、L、M、Q、R、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、K、C、I、L、R、およびWからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、K、C、I、R、またはW)であり、
X3019は、随意に、A、C、D、E、F、G、H、K、L、N、P、Q、R、V、W、Y、およびIからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、C、E、H、K、N、Q、R、およびIからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、C、E、H、K、R、またはI)であり、
X3020は、随意に、A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、I、およびPからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、C、H、L、M、R、V、I、およびPからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、C、M、I、またはP)であり、ならびに/あるいは
X3021は、随意に、A、C、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、T、V、W、Y、F、およびGからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、C、H、I、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、F、およびGからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、C、H、I、K、L、M、N、Q、R、V、W、F、およびGからなる群から選択されるアミノ酸)である。
X4001は、F、L、M、Y、1Ni、Thi、Bta、およびDopaからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、F、Y、1Ni、Bta、またはDopa)であり、
X4003は、C、D、E、M、Q、R、S、T、Ede(O)、およびCmcからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、D、E、またはS)であり、
X4004は、Aib、E、G、I、K、L、M、P、R、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、K)であり、
X4005は、A、Aib、C、D、d、E、G、H、K、k、M、N、Nmg、p、Q、R、NpropylG、aze、pip、tic、oic、hyp、nma、Ncg、Abg、Apg、thz、およびdtcからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、p、Nmg、NpropylG、aze、pip、tic、oic、またはhyp)であり、
X4006は、A、C、C(NEM)、D、E、G、H、K、M、N、Q、R、S、V、Cit、C(Acm)、Nle、I、Ede(O)、Cmc、Ecl、Eea、Eec、Eef、Nif、およびEewからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、C、E、K、R、S、V、C(Acm)、Nle、C(NEM)、I、またはCit)であり、
X4007は、I、V、T、Chg、Phg、およびTleからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、VまたhTle)であり、
X4008は、F、H、1Ni、2Ni、Pmy、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、H、1Ni、2Ni、またはPmy)であり、
X4009は、Aib、V、Chg、Phg、Abu、Cpg、Tle、およびL−2−アミノ−4,4,4−トリフルオロ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸(例えば、V、Abu、またはTle)であり、
X4010は、A、C、D、d、E、F、H、K、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y、Nmd、およびC(NEM)からなる群から選択されるアミノ酸(例えば、D、P、CまたはT)であり、
X4011は、A、a、G、p、Sar、c、およびhcyからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、G、a、c、hcy、またはSar)であり、
X4012は、Y、Tym、Pty、Dopa、およびPmyからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、Y)であり、
X4013は、C、F、1Ni、Thi、およびBtaからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、F、1Ni、またはBta)であり、
X4014は、A、Aib、C、C(NEM)、D、E、K、L、M、N、Q、R、T、V、およびHcyからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、Aib、C、E、またはHcy)であり、
X4016は、L、Hcy、Hle、およびAmlからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4017は、A、a、Aib、C、c、Cha、Dab、Eag、Eew、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、Nle、Nva、Opa、Orn、R、S、Deg、Ebc、Eca、Egz、Aic、Apc、およびEgtからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、Aib、C、c、Aic、Eca、またはDeg)であり、
X4018は、A、Aib、Hcy、hcy、C、c、L、Nle、M、N、およびRからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、Aib、C、c、L、またはHcy)であり、
X4019は、K、R、およびHarからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、K)であり、
X4020は、K、L、Hcy、およびAmlからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、L、Aml、およびHcy)である。
X5001は、F、L、M、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5003は、C、D、E、M、Q、R、S、およびTからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5004は、E、G、I、K、L、M、P、R、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5005は、a、A、Aib、C、D、d、E、G、H、K、k、M、N、Nmg、Q、R、およびpからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5006は、A、C、D、E、G、H、K、M、N、Q、R、S、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5008は、F、H、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5010は、A、C、D、E、F、H、D、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5013は、Aib、C、およびFからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5014は、A、Aib、C、D、E、K、L、M、N、Q、R、T、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5017は、A、Aib、C、Cha、Dab、Eag、Eew、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、Nle、Nve、Opa、Orn、R、およびSからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5018は、A、C、L、M、N、およびRからなる群から選択されるアミノ酸である。
(KD1をコードするアミノ酸26〜75は太字で示される)として提供される。他のTFPIポリペプチドの対応するアミノ酸(例えば、異なる生物からのTFPIポリペプチド、またはTFPIポリペプチド断片)は、例えば、ポリペプチドのアミノ酸配列を配列番号4234と整列させることにより同定される。一実施形態において、TFPI KD1を含むペプチドは、TFPI活性に関連するTFPIタンパク質の他の領域を含まないが、他の実施形態は、ヒトTFPI(KD1およびKD2を含む)のアミノ酸1〜160を含む、または全長ヒトTFPI(KD1〜KD3を含有する)を含むペプチドの使用を伴う。
実施例1
実施例2
実施例3
実施例4
実施例5
細胞ベース外因性テナーゼ分析
実施例6
実施例7
TFPI160に対するJBT0303の結合部位の特定
TFPI160に対するJBT0122の結合部位の特定
ITFPI160と相互作用したJBT0122の残基の同定
ITFPI160と相互作用したJBT0303の残基の同定
KD1に結合したJBT0740およびJBT1857のモデル
KD1に結合したJBT1857のX線結晶構造
を、大腸菌発現ベクター(pET19b)内にクローン化した。TFPI 1−150−トロンビン配列は、組み換え発現のアーチファクトであって野生型TFPIアミノ酸配列の一部ではない2つのアミノ酸をN末端に有する。Kunitzドメイン1および2をコードする配列は太字で示されている。大腸菌(BL21(DE3)pLysS)をMagicMedia(商標)内で培養し、TFPI 1−150−トロンビンを、不溶性封入体として発現させた。BugBuster Master Mixによるインキュベーションでの大腸菌の溶解により封入体を採取し、50mM Tris/HCl pH8、0.1%Tween 20による洗浄後に精製した。封入体を8M尿素、50mM Tris/HCl pH 8.0に溶解し、TFPI 1−150−トロンビンを20mM DTTの添加後に還元した。50mM Tris/HCl pH 10および1.1mM酸化グルタチオンを含有する緩衝液中に急速に1/10希釈し、続いて20mM Tris/HCl pH 7に対する過度の透析を行うことにより、酸化的巻き戻しを行った。巻き戻したTFPI1−150−トロンビンを、Q Sepharose FF陰イオン交換およびペプチド親和性(JBT131)培地を使用した連続精製プロトコルにより精製した。精製されたTFPI1−150−TFPIを、トロンビン(1Uトロンビン/mg TFPI1−150−トロンビン、開裂部位、LVPR/GS)によるインキュベーションでタンパク質分解的に消化させると、
が生成された。トロンビン除去用のベンズアミジンセファロースを使用し、続いてJBT131ペプチド親和性カラムを使用して、Nterm KD1−トロンビンを消化混合物から精製した。精製されたNterm KD1−トロンビンを、JBT1857との複合体形成およびさらなる結晶化に使用した。
実施例8
PEG化ペプチドの安定性、結合親和性、およびTFPI阻害活性
回転トロンボエラストグラフィー
爪切り試験
実施例9
実施例10
実施例11
実施例12
実施例13
実施例14
Claims (21)
- TFPIに結合するペプチドであって、
(a)SYYKWH[C−A−M−R−D−M−K−G−T−M−T−C]VWVKFのアミノ酸配列、
(b)前記(a)のアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列、又は
(c)SYYKWH[C−A−(X1)−R−D−(X2)−K−G−T−(X3)−T−C]VWVKFのアミノ酸配列であって、
前記(X1)は、M又はMooであり、
前記(X2)は、M又はLであり、
前記(X3)は、M又はFである、アミノ酸配列を含み、
前記ペプチドは、前記(a)〜(c)のアミノ酸配列中の2つのシステインの間の結合により生成された環状構造を有する環状ペプチドである、ペプチド。 - N末端側において、FAM−Ttds、PE、Palm、2−フェニルアセチル、3−フェニルプロピオニル、2−(ナフタ−2−イル)アセチル、ヘキサノイル、2−メチルプロピオニル、3−メチルブタノイル、2−ナフチルスルホニル、および1−ナフチルスルホニルからなる群から選択される1つ以上の基を更に含む、請求項1に記載のペプチド。
- C末端側において、C、c、N-エチルマレイミドシステイン(C(NEM))、K(Ttds−マレイミドプロピオニル(EtSH))、FA19205、FA19204、FA19203、FA03202、K(Tdts−マレイミド)、2−アミノ−6−(2−アミノオキシ−アセチルアミノ)−ヘキサン酸(K(AOA))、およびアミノエチルチオール(Cea)からなる群から選択される1つ以上の基を更に含み、
前記FA19205は、
前記FA19204は、
前記FA19203は、
前記FA03202は、
- 競合ELISAで測定したIC 50 が、250nM未満である、請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記IC50は、50nM未満である、請求項4に記載のペプチド。
- TFPI活性を阻害し、10μM未満の解離定数でTFPI1−アルファに結合する、請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記ペプチドの半減期を増加する部分に作動可能に連結した、請求項1から6のいずれか一項に記載のペプチド。
- ポリエチレングリコール(PEG)部分に結合した、請求項1から6のいずれか一項に記載のペプチド。
- ヒト血清アルブミン(HSA)、抗体もしくはその断片、ヒドロキシエチルデンプン、プロリン−アラニン−セリン多量体(PAS化)、C12〜C18脂肪酸、またはポリシアル酸に結合した、請求項1から6のいずれか一項に記載のペプチド。
- 配列番号1334のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のペプチド。
- 配列番号1334のアミノ酸配列からなる、請求項10に記載のペプチド。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載の2つ以上のペプチドのホモ二量体、ホモ多量体、ヘテロ二量体、又はヘテロ多量体を含む、TFPI結合性ペプチド。
- 血液凝固障害に罹患しているかまたは血液凝固障害に罹患するリスクのある対象の治療のための組成物であって、請求項1から11のいずれか一項に記載のペプチドを含む、組成物。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載のペプチドと、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- (i)請求項1から11のいずれか一項に記載のペプチドと、(ii)前記ペプチド(i)に結合したもう一つのペプチドと、を含むペプチド複合体。
- 前記ペプチド(i)が、多量体化ドメイン又は化学結合で前記ペプチド(ii)に結合している、請求項15に記載のペプチド複合体。
- ペプチドの半減期を延長する少なくとも一つの部分を更に含む、請求項15又は16に記載のペプチド複合体。
- 血液凝固障害に罹患しているかまたは血液凝固障害に罹患するリスクのある対象の治療に使用するための組成物であって、請求項15から17のいずれか一項に記載のペプチド複合体を含む、組成物。
- TFPIを精製する方法であって、
a)TFPIを含有する試料を、請求項1から6のいずれか一項、請求項10、又は11に記載のペプチドと、TFPIおよび前記ペプチドの間で複合体を形成するのに適切な条件下で接触させるステップ、
b)前記試料から前記複合体を除去するステップ、ならびに任意選択で、
c)TFPIを放出するために前記複合体を解離させるステップ
を含む、方法。 - 請求項10又は11に記載のペプチドをコードする核酸配列を含む、ポリヌクレオチド。
- 請求項20に記載のポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
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