JP6104796B2 - 方法、アレイ、およびこれらの使用 - Google Patents
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Description
(a)対象からの第1のプロテオーム試料を提供する工程と、
(b)第1のプロテオーム試料中で、Table 1(表1)に列挙されたバイオマーカーの群から選択される1つまたは複数のバイオマーカーの量を測定する工程と、
(c)対象からの追加の(例えば、第2の)プロテオーム試料を提供する工程と、
(d)追加のプロテオーム試料中で、工程(b)において測定されたTable 1(表1)に列挙されたバイオマーカーの群から選択される1つまたは複数のバイオマーカーの量を測定する工程と、
(e)第1のプロテオーム試料および追加のプロテオーム試料中の1つまたは複数のバイオマーカーの量の差異を求める工程と
を含み、
第1のプロテオーム試料および追加のプロテオーム試料は、異なる日の対象のプロテオーム組成を代表し、
第1のプロテオーム試料および追加の(例えば、第2の)プロテオーム試料中の1つまたは複数のバイオマーカーの量の差異は、対象における乳がんの再発および/または転移のリスクを示す方法を提供する。
(i)プロリンは、その側鎖がα炭素ならびに窒素の両方に結合するので、ペプチド構造を安定化させることができる;
(ii)フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファンは、芳香族側鎖を有し、非常に疎水性であり、一方、ロイシンおよびイソロイシンは、脂肪族側鎖を有し、やはり疎水性である;
(iii)リシン、アルギニン、およびヒスチジンは、塩基性側鎖を有し、中性pHで正に帯電し、一方、アスパラギン酸およびグルタミン酸は、酸性側鎖を有し、中性pHで負に帯電する;
(iv)アスパラギンおよびグルタミンは、中性pHで中性であるが、水素結合に関与し得るアミド基を含有する;
(v)セリン、トレオニン、およびチロシンの側鎖は、ヒドロキシル基を含有し、これは、水素結合に関与し得る。
(i)Table 1(表1)(A)および/またはTable 1(表1)(B)および/またはTable 1(表1)(C)に列挙されたバイオマーカーに結合することができる1つまたは複数の結合剤と、
(ii)本発明の方法を実施するための指示書と
を含み、またはこれらからなるキットを提供する。
(iii)本発明の第3の態様によるアレイと、
(iv)本発明の方法を実施するための指示書と
を含み、またはこれらからなることが好ましい。
緒言
乳がんにおける腫瘍再発に関連した予測的血清バイオマーカーを定義するために、本発明者らは、あまり豊富でない免疫調節性血清タンパク質の解読パターンは、再発のリスクについての重要な情報を明らかにすることができると仮定した。したがって、多数のあまり豊富でないタンパク質分析物を分析することができる最先端の組換え抗体アレイ技術を利用して、ほんのわずかな量の分画されていない血清を使用して(10)、本発明者らは、3年の期間にわたって収集した患者試料をスクリーニングした。試料は、原発性腫瘍を切除する前、次いで6〜12カ月毎に収集し、最大5試料/患者となった。マーカーの速度、すなわち、経時的な変化を分析することによって、転移を発症する患者のリスクを示す情報を抽出することができた。
試料およびアレイ分析
血清試料を、発見コホートおよびプレバリデーションコホートと表した、患者の2つの独立したコホートから収集した(Table 3(表3))。発見コホートでは、試料を、原発性乳がんと診断された38の患者から収集した。外科部門(Lund University Hospital、Lund)での術前訪問の間に書面によるインフォームドコンセントを集め、そのとき血清試料も収集した。血液試料を採取した際に日時を記録した。血清を-80℃で貯蔵し、盲検分析を可能にするために、シリアルコードで標識した。患者の大部分について、術前訪問は、手術の1週間未満前に行われた。血液は、最初のフォローアップ(3〜6カ月)時に2回目の採取を行い、次いで3年にわたって約12カ月毎に採取した。この試験は、地方倫理委員会(Lund、スウェーデン)によって認可された。プレバリデーションコホートでは、血清試料を、26の新しい独立した乳がん患者から、発見コホートについて説明したように採取した。遠隔再発を発症しなかった患者を最大7年追跡した(Table 3(表3))。
コストオブコンストレイント(cost of constraint)を1に設定して、リニアカーネル(linear kernel)を使用して、SVMを使用することによって、試料を2つの定義された群のうちの1つに属すると分類した。オーバーフィッティングを回避するために、これを調整する試みはまったく行わなかった。手術時に収集した試料のシグナルと、3〜6カ月後に収集した試料のシグナルとの間の対数差を各患者について計算し、リーブワンアウトクロスバリデーションを使用してSVMクラシファイヤーをトレーニングし、試験するのに使用した。発見コホートを使用するこのトレーニングパートは、トレーニングセットにおいて最高の識別力の組合せを示した抗体を選択することによる抗体サブパネルの作成を含んでいた。抗体のこの選択は、クロスバリデートされた後退消去ストラテジーを使用して行った。この手法を使用して、本発明者らは、最高のスコアを有する21抗体のリストをコンパイルし(Table 1(表1)(A)およびTable 1(表1)(B))、最終的なSVMモデルをトレーニングし、このとき固定した(frozen)と呼んだ。トレーニングから得られたSVMパラメータをTable 2(表2)に示す。
血清プロテオームを標識するために以前に最適化されたプロトコール(10)を使用して、血清試料をビオチン化した。以前に記載されたように(10)、EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin(Pierce、Rockford、IL、USA)を使用して、すべての血清試料を標識した。簡単に言えば、血清アリコート50μlを遠心分離し、PBS中で1:45に希釈し、約2mg/mlの最終タンパク質濃度にした。次いでSulfo-NHS-ビオチンを添加して10mMの最終濃度にし、試料を氷上で2時間インキュベートした。コンジュゲートされていないビオチンを、PBSに対して4℃で72時間透析することによって除去した。最後に、試料をアリコートし、-20℃で貯蔵した後に使用した。
n-CoDeRファージディスプレイライブラリー(25)を使用して、65の抗原に対して、主に免疫調節因子に対して135のヒト組換え型scFv抗体断片を選択した(Table 4(表4))。選択の判定基準は、正確な抗体特異性を保証するために、標準的な操作手順を使用して厳密であった。すべてのscFvプローブは、大腸菌培養液100ml中で生成し、Ni-NTAアガロース(Qiagen、Hilden、ドイツ)での親和性クロマトグラフィーを使用して、発現上清またはペリプラスム調製物から精製した。250mMのイミダゾールを使用して溶出を実施し、その後、PBSを用いた大規模な透析を実施した。280nmにおける光吸収を測定することによってタンパク質濃度を求め、精製scFvをさらに使用するまで4℃で貯蔵した。
抗体マイクロアレイの製造および取り扱いは、以前に最適化された設定(10、25)によって実施した。簡単に言えば、scFvマイクロアレイを、圧電技術を使用して約330pL/滴をデポジットする非接触プリンター(Biochip Arrayer1、Perkin Elmer Life & Analytical Sciences、Wellesley、MA、USA)を使用して製作した。scFv抗体を、各位置で2滴をスポットすることによって配列し、この場合、第2滴を施す前に第1滴を乾燥させた。固体支持体は、黒色ポリマーのMaxiSorpマイクロアレイスライド(NUNC A/S、Roskilde、デンマーク)であり、適切な統計データを保証するために、各抗体を8回複製して配列した。引き続いて定量化する間のグリッドの位置合わせを補助するために、アレイを構成した8つすべてのサブアレイにおける一番上の行として、アレクサ647コンジュゲートストレプトアビジン(2μg/ml)を含む行をスポットした。PBS中5%(w/v)の無脂肪粉乳(Semper AB、Sundbyberg、スウェーデン)を用いて一晩スライドをブロックし、Protein Array Workstation (PAW)(Perkin Elmer Life & Analytical Sciences)内に配置し、そこでPBS中0.05%のTween-20(PBS-T)を用いて、60μl/分で4分間、これらを洗浄した。その後、試料75μlを注入し、60分間、15秒ごとにアレイ上で撹拌させた。さらに4分洗浄した後、1%(w/v)の無脂肪粉乳および1%のTween20とともに、PBS中1μg/mlのアレクサ-647コンジュゲートストレプトアビジン350μlで60分間、アレイをインキュベートした。最後に、最終洗浄工程の後、アレイを窒素ガス流下で乾燥させ、3つの異なるスキャナー設定を使用して、5μmの分解能で、共焦点マイクロアレイスキャナー(ScanArray Express、Perkin Elmer Life & Analytical Sciences)を用いてスキャンした。
DNAマイクロアレイに使用される正規化法と同様のセミグローバル正規化手法を使用して、データセットのチップ間正規化を実施した。倍率を見出すために(7、11、27)、変動係数(CV)を各抗体について計算し、すべての試料にわたって最低のCV値を示す抗体の15%を同定し、これは20の分析物に対応した。正規化因子Niを式Ni = Si/μによって計算した。式中、Siは、各試料についての20の分析物のシグナル強度の和であり、μは、すべての試料からのSiの平均である。試料を正規化するために、試料中のすべての抗体強度をその正規化因子Niで除した。
クラシファイヤー較正および独立した試験
試料間変動を低減するために、SVMクラシファイヤーの独立変数として、t=0とt=3〜6カ月の間のタンパク質発現の差異を使用した。本発明者らは、N=38試料、および最初にM=135のすべての変数を使用して、リーブワンアウト手順を用いてSVMをトレーニングおよび試験した。抗体の数が試料の数を超えていたので、本発明者らは、ランダムな相関によるノイズへのフィッティングを回避するために、予測に対するインパクトの低い抗体を消去する必要があった。これは、後退消去手順を使用して、リーブワンアウト試料ごとに行った。性能は、ROC(受信者動作特性)面積を用いて測定した。次いで、各SVMモデルから生じるランクされた抗体のリストを融合して、コンセンサスシグネチャー(consensus signature)にした。次いで後者を、独立した試験セットに対する固定したSVMとともに使用した。以下に、異なる工程をある程度詳細に説明し、完全な手順を図5に要約する。
この手順の原理は、2つのクラスに属するN個の試料について、リーブワンアウトクロスバリデーションを使用してSVMをトレーニングおよび試験すること、すなわち、1つを除くすべての試料でSVMをトレーニングし、外された試料を使用して得られたモデルを試験することである。試験試料は、トレーニングされたSVMモデルを使用して判定値が割り当てられ、トレーニングセット中に戻され、その後次の試料が外されて試験試料として使用される。この手順は、各試料に、すべての他の試料をトレーニングセットとして使用して、一度判定値が割り当てられるまで繰り返される。すべての試料についての判定値を使用することによってROC曲線が作成され、曲線下面積が計算される。得られる面積は、この試料セットについて予期される面積の概算量として機能を果たす。
分類に使用される抗体の数を減らすために、本発明者らは、上記リーブワンアウト手順を、抗体についての後退消去プロセスと組み合わせた。このプロセスも、ランダムに相関した抗体に低ランクを割り当てる目的で、後退のランキングを生み出す。
ネルを使用する性能の試験として機能を果たし、これを使用することによって、データセットにおいて適切な分類を行うのに必要とされる抗体の数を見積もることができる。
後退消去手順は、試料の数と同じ数の抗体ランクリストをもたらす。1つの序列を生成するために、消去ラウンドにおけるその平均残存期間(average survival)に基づいて、各抗体にスコアを割り当てることによって、各実行からの情報を連結してコンセンサスリストにし(工程6)、この場合、最高平均残存期間を有する抗体を、最も重要であるとしてランクする。最後に、最良のスコアを有する21の抗体を使用して新しいSVMをトレーニングし、新しい独立したデータセットに対して試験する(工程7)。
腫瘍再発に関連した血清バイオマーカーシグネチャー
乳がんにおける遠隔再発を予測した血清バイオマーカーシグネチャーを同定する試みにおいて、本発明者らは、3年の期間にわたって、原発性乳がんを有する患者から試料を収集した。0.54のROC曲線下面積(AUC)によって明白であったように(データを示さず)、最初の手術の際に収集した試料から絶対的な血清タンパク質(分析物)レベルを比較することによって、転移性疾患についての強力なクラシファイヤーを見出すことは成功しなかった。したがって、分析物の絶対レベルを比較する代わりに、本発明者らは、手術前に採取した第1の血清試料と、3年の期間にわたる各患者からの各連続した試料との間の各分析物の対数変化として定義された速度を分析した。次に、本発明者らは、方向、すなわち、アップレギュレーションまたはダウンレギュレーション、および経時的変化の規模をSVMに供給した。手術して3〜6カ月後に収集した血清試料を使用して、クラシファイヤーは、0.88のROC AUCで(図1A)、腫瘍再発についての高リスク対低リスクに患者を層別化することを可能にした。したがって、バイオマーカー速度に基づくこの手法は、患者の分類を可能にした候補バイオマーカーシグネチャーを同定し、3年以内に腫瘍の遠隔再発を発症することについての高リスク群を同定するのに十分な情報がデータセット中にあることを実証した。
38患者の発見コホートから得られる分類の強度を試験するために、本発明者らは、後退消去ストラテジーを使用して、分析物の総数を最初に圧縮して、転移性再発の分類に最も寄与する21の重複しないバイオマーカーにした。プレバリデーションコホートと表した第2の独立患者コホートを別の26患者から構成し、このうちの50%が、続けた試験の3年の期間以内に乳がんの遠隔再発を発症した。発見コホートと同じ手順に従って、最初の腫瘍切除時に収集した第1の血清試料、および3〜6カ月後に収集した第2の血清試料の2つの血清試料を、26の新しい患者のそれぞれから分析した。したがって、上述した本発明者らの抗体マイクロアレイプラットフォームを用いて52試料を処理し、各バイオマーカーの速度を求めた。
図1に示した分類が、発見コホートにおける患者が受けた療法に依存したか否かを試験するために、本発明者らは、乳がん再発の高リスクまたは低リスクへの分類に対するアジュバント化学療法の効果を分析した。図4では、すべての患者についてのSVM判定値、および最初の3〜6カ月の間に化学療法を受けている患者が、矢印で示されている。個々の化学療法を受けている患者の層別化は、まったく検出することができなかった。アジュバント内分泌治療を受けている患者を分析した際、同様の結果が得られた(データを示さず)。したがって、腫瘍の遠隔再発についての高リスク群および低リスク群への分類は、特定のアジュバント療法によって偏らなかった。興味深いことに、6カ月後に依然として化学療法を受けた数人の患者が高リスク群に属すると分類されたので、その特定の療法のいずれの有益な効果も実証することができなかった。したがって、本発明者らのマイクロアレイ分析から得られる分子ポートレートに基づくと、これらの患者を別の治療法について選択することができるであろう。
分子診断の能力が、特に、従来の臨床パラメータ(12)、例えば、リンパ節状態、腫瘍サイズ、組織学的グレード、ならびにエストロゲン受容体(ER)およびプロゲステロン受容体(PgR)の状態などに関連して時折議論されている。したがって、本発明者らの血清予測因子を、このような臨床マーカーに基づく予測因子の性能と比較することが必須である。従来のパラメータの組合せを利用して、本発明者らは、これらを、0.85のROC AUCを示した本発明者らの血清バイオマーカーシグネチャーと比較した(図3A)。2つのSVMモデルを、それぞれ臨床データおよび臨床データとマイクロアレイデータの組合せを使用して、発見データセットに対してトレーニングした。
乳がん患者は、局所療法を用いて、または全身化学療法、ホルモン療法、もしくは生物療法を加えることによって治療され、臨床転帰の改善をもたらすが、患者の副作用および健康管理プロバイダーのコストを伴うかなりの過剰治療ももたらす。したがって、患者を異なるリスク群に層別化するために予後パラメータが必要であり、これは、合理的な治療決定の採用を補助するはずである。さらに、疾患の進行および療法の効力をモニターするための予測パラメータは、アジュバント療法の患者に基づく選択、および過剰治療の回避を可能にするので非常に望ましい。現在、同じステージの疾患を有する患者が、完全に異なる、療法に対する奏功および全生存時間を有する場合があり、従来のパラメータでは、乳がん患者の臨床的な必要性によって乳がん患者を正確に分類することができないという事実を指摘している。
Claims (15)
- 対象における乳がんの予後判定のための方法であって、
(a)対象からの第1のプロテオーム試料を提供する工程と、
(b)第1のプロテオーム試料中で、APOA4及びATP5βの量を測定する工程と、
(c)対象からの追加のプロテオーム試料を提供する工程と、
(d)追加のプロテオーム試料中で、APOA4及びATP5βの量を測定する工程と、
(e)第1のプロテオーム試料および追加のプロテオーム試料中のAPOA4及びATP5βの量の差異を求める工程と
を含み、
第1のプロテオーム試料および追加のプロテオーム試料は、異なる日の対象のプロテオーム組成を代表し、
第1のプロテオーム試料および追加のプロテオーム試料中のAPOA4及びATP5βの量の差異は、対象における乳がんの再発および/または転移のリスクを示す方法。 - 対象からの1つまたは複数のさらなるプロテオーム試料を提供し、APOA4及びATP5βの量を1つまたは複数のさらなるプロテオーム試料中で測定するために、工程(c)および(d)が繰り返され、1つまたは複数のさらなるプロテオーム試料は、第1のプロテオーム試料および追加のプロテオーム試料と異なる日の対象のプロテオーム組成を代表する、請求項1に記載の方法。
- 工程(b)および/または工程(d)が、APOA4及びATP5βにそれぞれ結合することができる2つまたは複数の結合剤を使用して実施される、請求項1または2に記載の方法。
- 2つまたは複数の結合剤がそれぞれ、抗体またはその抗原結合断片を含み、または抗体またはその抗原結合断片からなる、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(b)および/または工程(d)が、アレイを使用して実施される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)および/または工程(c)で提供される試料が、それぞれ、工程(b)および/または工程(d)の前に処理され、その結果、試料中に存在するAPOA4及びATP5βが検出可能部分で標識される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 第1のプロテオーム試料および追加のプロテオーム試料が、少なくとも7日離れた異なる日の対象のプロテオーム組成を代表する、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)で提供される第1のプロテオーム試料が、対象における乳がん腫瘍を切除する前または後の4週間以内の時点における対象のプロテオーム組成を代表する、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 第1のプロテオーム試料が、対象における乳がん腫瘍を切除する4週間前の時点における対象のプロテオーム組成を代表する、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 追加のプロテオーム試料が、腫瘍切除後の3〜6カ月以内の時点における対象のプロテオーム組成を代表する、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(c)および工程(d)が繰り返され、その結果、さらなるプロテオーム試料が提供され、その中のバイオマーカーレベルが測定され、さらなるプロテオーム試料は、腫瘍切除後の6〜18カ月毎、最大少なくとも24カ月の時点における対象のプロテオーム組成を代表する、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 方法の断定的な精度が、ROC AUC値によって判定される場合、少なくとも0.70である、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- APOA4及びATP5βにそれぞれ結合することができる2つまたは複数の結合剤を含む、請求項1に記載の方法を実施するためのアレイ。
- 対象における乳がんの再発および/または転移のリスクを判定するための予後マーカーとしての、APOA4及びATP5βのin vitroのものである使用。
- APOA4及びATP5βにそれぞれ結合することができる2つまたは複数の結合剤を含む、請求項1に記載の方法を実施するためのキット。
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