JP6072020B2 - Sustained release composition containing melanocortin receptor ligand as active ingredient - Google Patents
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Description
本発明は、活性物質(有効成分)としてのペプチド及び生体適合性水溶性ポリマーのマイクロ粒子から本質的になる、持続放出性薬剤組成物に関し、特に、ペプチドがメラノコルチンリセプターリガンドであるものに関する。さらに、本発明は、注射溶媒に懸濁された持続放出性薬剤組成物を含むインジェクタブル配合物にも関する。 The present invention relates to a sustained release pharmaceutical composition consisting essentially of microparticles of a peptide as an active substance (active ingredient) and a biocompatible water-soluble polymer, and particularly relates to the peptide being a melanocortin receptor ligand. The present invention further relates to an injectable formulation comprising a sustained release pharmaceutical composition suspended in an injection solvent.
メラノコルチン(類)は、プロ−ホルモンであるプロ−オピオメラノコルチンの翻訳後プロセシングによって形成される、調節ペプチドのファミリーである。メラノコルチン(類)は、脳、副腎、皮膚、精巣、脾臓、腎臓、卵巣、肺、甲状腺、肝臓、腸、小腸、及び膵臓を含めた、広範な正常ヒト組織中に見いだされている。メラノコルチンペプチド(類)は、行動及び記憶の制御、神経栄養性及び解熱特性に対する作用、免疫系の調節に対する作用を含め、さらに心血管系、鎮痛、体温調節の制御、及び神経液性の因子(プロラクチン、黄体形成ホルモン、及び生体アミン類を含む)の放出の制御、を含めた、広範な生理学的活性を呈することが示されている。5種類のメラノコルチンリセプター(類)(MC−R)が、今日まで同定されている: メラニン細胞特異的リセプター(MC1−R)、副腎皮質特異的ACTHリセプター(MC2−R)、メラノコルチン−3リセプター(MC3−R)、メラノコルチン−4リセプター(MC4−R)、及びメラノコルチン−5リセプター(MC5−R)。メラノコルチンリセプター(類)(MC−R)は、肥満あるいはカヘキシー(悪液質)等の体重異常(疾患)を処置する新しい治療法のデザインのためのターゲットとして、大きな関心が持たれてきた。遺伝的及び薬理学的な証拠の両方が、中枢MC4−Rリセプターを主要なターゲットとして指し示している。リセプター選択的なアゴニスト(類)及びアンタゴニスト(類)についての最新の知見は、メラノコルチンリセプター、特にMC4−Rの活性化が、潜在的な治療効力があることを証明している。この潜在的治療効力のために、この種の化合物の新規な配合物、特に注射用配合物が、求められている。 Melanocortin (s) is a family of regulatory peptides formed by post-translational processing of the pro-hormone pro-opiomelanocortin. Melanocortin (s) has been found in a wide range of normal human tissues, including brain, adrenal gland, skin, testis, spleen, kidney, ovary, lung, thyroid, liver, intestine, small intestine, and pancreas. Melanocortin peptide (s) include behavioral and memory control, effects on neurotrophic and antipyretic properties, effects on immune system regulation, as well as cardiovascular, analgesic, thermoregulatory, and neurohumoral factors ( It has been shown to exhibit a wide range of physiological activities, including controlled release of prolactin, including luteinizing hormone, and biogenic amines. Five types of melanocortin receptor (s) (MC-R) have been identified to date: melanocyte-specific receptor (MC1-R), adrenocortical-specific ACTH receptor (MC2-R), melanocortin-3 receptor ( MC3-R), melanocortin-4 receptor (MC4-R), and melanocortin-5 receptor (MC5-R). The melanocortin receptor (s) (MC-R) has gained great interest as a target for the design of new therapies to treat weight abnormalities (diseases) such as obesity or cachexia (cachexia). Both genetic and pharmacological evidence point to the central MC4-R receptor as the primary target. The latest knowledge about receptor-selective agonist (s) and antagonist (s) demonstrates that activation of melanocortin receptors, particularly MC4-R, has potential therapeutic efficacy. Because of this potential therapeutic efficacy, new formulations, particularly injectable formulations, of this type of compound are sought.
古典的なやりかたで、生理的食塩水中の可溶性医薬有効成分を非経口的に注射すると、薬剤のプラズマピーク濃度(Cmax)の値が高くなり、プラズマ薬剤濃度の初期変動率が高くなり、これによって、最大濃度Cmaxに短時間(Tmax)で至る、すなわちバーストエフェクトを生じる。これらの薬物動態学的(PK)プロファイルの2つの特徴は、副作用を誘導し得るものであり、医薬の開発と使用を脅かすものである。 Classically injecting a soluble active pharmaceutical ingredient in physiological saline parenterally increases the plasma peak concentration (Cmax) value of the drug and increases the initial rate of variation of the plasma drug concentration, The maximum density Cmax is reached in a short time (Tmax), that is, a burst effect is produced. Two characteristics of these pharmacokinetic (PK) profiles are those that can induce side effects and threaten drug development and use.
本発明による組成物は、これらの短所を減少させて、少なくとも3時間以上にわたる有効成分の持続的な放出を可能にすることを意図するものである。 The composition according to the invention is intended to reduce these disadvantages and to allow a sustained release of the active ingredient over at least 3 hours.
本発明の目的は、本質的に、生体適合性水溶性ポリマーと活性物質(有効成分)としてのペプチドのマイクロ粒子から本質的になる、持続放出性薬剤組成物にある。 The object of the present invention is essentially a sustained release pharmaceutical composition consisting essentially of biocompatible water-soluble polymer and microparticles of peptide as active substance (active ingredient).
特に別途規定しない限り、以下の定義は、本発明を説明するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明し、規定するものである。 Unless otherwise specified, the following definitions explain and define the meaning and scope of the various terms used to describe the present invention.
特に別途述べない限り、本発明で使用されるパーセント(%)は、重量パーセント(%)(w/w)である。 Unless otherwise stated, the percentage (%) used in the present invention is weight percent (%) (w / w).
用語「マイクロ粒子」(マイクロパーティクル)は、1〜100μmの範囲の大きさの粒子を意味する。 The term “microparticle” (microparticle) means a particle having a size in the range of 1 to 100 μm.
用語「ポリマー」(高分子)は、ポリマー又はコポリマー又はそれらの混合物を意味する。用語「バイオポリマー」(生体高分子)は、生体システムにおいて形成されるポリマー(高分子)物質を意味する。 The term “polymer” (polymer) means a polymer or copolymer or a mixture thereof. The term “biopolymer” (biopolymer) means a polymer (polymer) material formed in a biological system.
用語「バイオコンパティブル」(生体適合性)は、生体組織、生体システム又は生体機能において、毒性、障害性、又は免疫性の応答を生じさせないことによって、生物学的に適合していることを意味する。 The term “biocompatible” refers to being biocompatible by not producing a toxic, damaging, or immune response in a biological tissue, biological system or function. means.
用語「生分解性」は、生物学的因子、生物学的(微)生物によって、あるいは生物体液中においたときに、分解される能力があることを意味する。 The term “biodegradable” means capable of being degraded by biological agents, biological (micro) organisms, or when placed in biological fluids.
ペプチドとは、50アミノ酸までの含むペプチド、及び/又は、約6,000Da(6,000±200Da)までの分子量のペプチドを意味する。 Peptide means a peptide comprising up to 50 amino acids and / or a peptide having a molecular weight of up to about 6,000 Da (6,000 ± 200 Da).
持続放出性(Sustained−release)は、少なくとも2時間まで持続可能な薬剤の放出を意味する。 Sustained-release means a sustained drug release for at least 2 hours.
用語「高分子量」多糖(ポリサッカライド)は、本発明の組成物において使用される多糖であって、1,000kDaよりも大きい分子量(Mw)を有するものを意味すると理解される。 The term “high molecular weight” polysaccharide (polysaccharide) is understood to mean a polysaccharide used in the composition of the invention having a molecular weight (Mw) greater than 1,000 kDa.
持続放出性薬剤組成物は、本質的に、有効成分としてのペプチドと生体適合性水溶性ポリマーのマイクロ粒子からなる。本発明によれば、用語「本質的」とは、有効成分としてのペプチドと生体適合性水溶性ポリマーの(重量)パーセンテージが、マイクロ粒子の全組成物の少なくとも90%以上であることである。 Sustained release drug compositions consist essentially of peptides as active ingredients and microparticles of a biocompatible water soluble polymer. According to the present invention, the term “essential” means that the (weight) percentage of the peptide as active ingredient and the biocompatible water-soluble polymer is at least 90% of the total composition of the microparticles.
本発明の別な態様は、有効成分としてのペプチドと生体適合性水溶性ポリマーのマイクロ粒子からなる持続放出性薬剤組成物にあり、該ペプチドと該生体適合性水溶性ポリマーは、マイクロ粒子の90重量%以上を占めている。 Another aspect of the present invention resides in a sustained release pharmaceutical composition comprising a peptide as an active ingredient and a microparticle of a biocompatible water-soluble polymer, wherein the peptide and the biocompatible water-soluble polymer comprise 90 microparticles. It accounts for more than wt%.
このことは、本発明のマイクロ粒子は、有効成分(活性物質)としてのペプチドと、生体適合性水溶性ポリマーを含み、該ペプチドと該生体適合性水溶性ポリマーが、マイクロ粒子の90(重量)%以上を占めることを意味する。 This means that the microparticle of the present invention contains a peptide as an active ingredient (active substance) and a biocompatible water-soluble polymer, and the peptide and the biocompatible water-soluble polymer are 90% by weight of the microparticle. It means to occupy over%
好適な実施の態様において、上記ペプチドと上記生体適合性水溶性ポリマーのパーセンテージは、マイクロ粒子の全組成物の、少なくとも、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%(w/w)以上である。 In a preferred embodiment, the percentage of the peptide and the biocompatible water-soluble polymer is at least 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97 of the total composition of microparticles. %, 98%, or 99% (w / w) or more.
好適な実施の態様において、上記ペプチドと上記生体適合性水溶性ポリマーのパーセンテージ(重量)は、マイクロ粒子の全組成物の、少なくとも95%以上、好ましくは99%以上、さらに好ましくは99.5%以上である。 In a preferred embodiment, the percentage (by weight) of the peptide and the biocompatible water-soluble polymer is at least 95% or more, preferably 99% or more, more preferably 99.5% of the total composition of microparticles. That's it.
本発明の薬剤組成物の有効成分は、ペプチドである。好ましくは、上記ペプチドは、メラノコルチンリセプター(類)(MC−R)の1またはそれ以上のリガンドである。メラノコルチンリセプター(メラノコルチン受容体)は、メラニン細胞特異的リセプター(MC1−R)、副腎皮質特異的ACTHリセプター(MC2−R)、メラノコルチン−3(MC3−R)、メラノコルチン−4(MC4−R)、及びメラノコルチン−5リセプター(MC5−R)から選択できる。 The active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention is a peptide. Preferably, the peptide is one or more ligands of the melanocortin receptor (s) (MC-R). Melanocortin receptor (melanocortin receptor) is a melanocyte specific receptor (MC1-R), adrenocortical specific ACTH receptor (MC2-R), melanocortin-3 (MC3-R), melanocortin-4 (MC4-R), And melanocortin-5 receptor (MC5-R).
本発明の組成物の薬剤の有効成分は、PCT出願WO2007/008704又はWO2008/147556に記載されたものから、選択することができる。 The active pharmaceutical ingredient of the composition of the present invention can be selected from those described in PCT application WO2007 / 008704 or WO2008 / 147556.
好適な実施の態様において、上記ペプチドは、メラノコルチン−4リセプター(MC4−R)のリガンドである。 In a preferred embodiment, the peptide is a ligand for melanocortin-4 receptor (MC4-R).
好適な実施の態様において、上記ペプチドは、式(I):
(R2R3)−A1−c(A2−A3−A4−A5−A6−A7−A8−A9)−A10−R1 (I)
の化合物であり、
In a preferred embodiment, the peptide has the formula (I):
(R 2 R 3) -A 1 -c (A 2 -A 3 -A 4 -A 5 -A 6 -A 7 -A 8 -A 9) -A 10 -R 1 (I)
A compound of
ただし、式(I)において、
A1はAcc、HN−(CH2)m−C(O)、L−又はD−アミノ酸であるか、あるいは削除され;
A2はCys、D−Cys、hCys、D−hCys、Pen、D−Pen、Asp又はGluであり;
A3はGly、Ala、β−Ala、Gaba、Aib、D−アミノ酸であるか、あるいは削除され;
A4はHis、2−Pal、3−Pal、4−Pal、Taz、2−Thi、3−Thi又は(X1,X2,X3,X4,X5)Pheであり;
A5はD−Phe、D−1−Nal、D−2−Nal、D−Trp、D−Bal、D−(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、L−Phe又はD−(Et)Tyrであり;
A6はArg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn又はHN−CH((CH2)n−N(R4R5))−C(O)であり;
A7はTrp、1−Nal、2−Nal、Bal、Bip、D−Trp、D−1−Nal、D−2−Nal、D−Bal又はD−Bipであり;
A8はGly、D−Ala、Acc、Ala、β−Ala、Gaba、Apn、Ahx、Aha、HN−(CH2)s−C(O)であるか、あるいは削除され;
A9はCys、D−Cys、hCys、D−hCys、Pen、D−Pen、Dab、Dap、Orn又はLysであり;
A10はAcc、HN−(CH2)t−C(O)、L−又はD−アミノ酸であるか、あるいは削除され;
However, in the formula (I),
A 1 is Acc, HN— (CH 2 ) m —C (O), L- or D-amino acid or deleted;
A 2 is Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Asp or Glu;
A 3 is Gly, Ala, β-Ala, Gaba, Aib, D-amino acid or deleted;
A 4 is His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi or (X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 ) Phe;
A 5 represents D-Phe, D-1- Nal, D-2-Nal, D-Trp, D-Bal, D- (X 1, X 2, X 3, X 4, X 5) Phe, L-Phe Or D- (Et) Tyr;
A 6 is Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn or HN—CH ((CH 2 ) n —N (R 4 R 5 )) — C (O);
A 7 is Trp, 1-Nal, 2-Nal, Bal, Bip, D-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Bal or D-Bip;
A 8 is Gly, D-Ala, Acc, Ala, β-Ala, Gaba, Apn, Ahx, Aha, HN— (CH 2 ) s —C (O) or deleted;
A 9 is Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Dab, Dap, Orn or Lys;
A 10 is Acc, HN— (CH 2 ) t —C (O), L- or D-amino acid or deleted;
R1は−OH又は−NH2であり;
R2及びR3は、出現ごとにそれぞれ独立に、H、(C1−C30)アルキル、(C1−C30)ヘテロアルキル、(C1−C30)アシル、(C2−C30)アルケニル、(C2−C30)アルキニル、アリール(C1−C30)アルキル、アリール(C1−C30)アシル、置換(C1−C30)アルキル、置換(C1−C30)ヘテロアルキル、置換(C1−C30)アシル、置換(C2−C30)アルケニル、置換(C2−C30)アルキニル、置換アリール(C1−C30)アルキル、又は置換アリール(C1−C30)アシルであり;
R 1 is —OH or —NH 2 ;
R 2 and R 3 each independently represent H, (C 1 -C 30 ) alkyl, (C 1 -C 30 ) heteroalkyl, (C 1 -C 30 ) acyl, (C 2 -C 30). ) alkenyl, (C 2 -C 30) alkynyl, aryl (C 1 -C 30) alkyl, aryl (C 1 -C 30) acyl, substituted (C 1 -C 30) alkyl, substituted (C 1 -C 30) Heteroalkyl, substituted (C 1 -C 30 ) acyl, substituted (C 2 -C 30 ) alkenyl, substituted (C 2 -C 30 ) alkynyl, substituted aryl (C 1 -C 30 ) alkyl, or substituted aryl (C 1 -C 30) an acyl;
R4 及びR5は、出現ごとにそれぞれ独立に、H、(C1−C40)アルキル、(C1−C40)ヘテロアルキル、(C1−C40)アシル、(C2−C40)アルケニル、(C2−C40)アルキニル、アリール(C1−C40)アルキル、アリール(C1−C40)アシル、置換(C1−C40)アルキル、置換(C1−C40)ヘテロアルキル、置換(C1−C40)アシル、置換(C2−C40)アルケニル、置換(C2−C40)アルキニル、置換アリール(C1−C40)アルキル、置換アリール(C1−C40)アシル、(C1−C40)アルキルスルホニル、又は−C(NH)−NH2であり; R 4 and R 5 each independently represent H, (C 1 -C 40 ) alkyl, (C 1 -C 40 ) heteroalkyl, (C 1 -C 40 ) acyl, (C 2 -C 40). ) alkenyl, (C 2 -C 40) alkynyl, aryl (C 1 -C 40) alkyl, aryl (C 1 -C 40) acyl, substituted (C 1 -C 40) alkyl, substituted (C 1 -C 40) heteroalkyl, substituted (C 1 -C 40) acyl, substituted (C 2 -C 40) alkenyl, substituted (C 2 -C 40) alkynyl, substituted aryl (C 1 -C 40) alkyl, substituted aryl (C 1 - C 40 ) acyl, (C 1 -C 40 ) alkylsulfonyl, or —C (NH) —NH 2 ;
mは、出現ごとにそれぞれ独立に、1、2、3、4、5、6、又は7であり;
n は、出現ごとにそれぞれ独立に、1、2、3、4、又は5であり;
s は、出現ごとにそれぞれ独立に、1、2、3、4、5、6、又は7であり;
t は、出現ごとにそれぞれ独立に、1、2、3、4、5、6、又は7であり;且つ、
m is 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7 independently for each occurrence;
n is 1, 2, 3, 4, or 5 independently for each occurrence;
s is 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7 independently for each occurrence;
t is independently 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7 for each occurrence; and
X1、X2、X3、X4、及びX5は、出現ごとにそれぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、(C1−C10)アルキル、置換(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、置換(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、置換(C2−C10)アルキニル、アリール、置換アリール、OH、NH2、NO2、又はCNであり; X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are each independently H, F, Cl, Br, I, (C 1 -C 10 ) alkyl, substituted (C 1 -C 10 ) at each occurrence. ) alkyl, (C 2 -C 10) alkenyl, substituted (C 2 -C 10) alkenyl, (C 2 -C 10) alkynyl, substituted (C 2 -C 10) alkynyl, aryl, substituted aryl, OH, NH 2 , NO 2 , or CN;
ただし、以下の条件:
(I).R4が、(C1−C40)アシル、アリール(C1−C40)アシル、置換(C1−C40)アシル、置換アリール(C1−C40)アシル、(C1−C40)アルキルスルホニル、又は−C(NH)−NH2である場合には、R5は、H、(C1−C40)アルキル、(C1−C40)ヘテロアルキル、(C2−C40)アルケニル、(C2−C40)アルキニル、アリール(C1−C40)アルキル、置換(C1−C40)アルキル、置換(C1−C40)ヘテロアルキル、置換(C2−C40)アルケニル、置換(C2−C40)アルキニル、又は置換アリール(C1−C40)アルキルであり;
However, the following conditions:
(I). R 4 is (C 1 -C 40 ) acyl, aryl (C 1 -C 40 ) acyl, substituted (C 1 -C 40 ) acyl, substituted aryl (C 1 -C 40 ) acyl, (C 1 -C 40) alkylsulfonyl, or -C (in the case of NH) -NH 2, R 5 is, H, (C 1 -C 40 ) alkyl, (C 1 -C 40) heteroalkyl, (C 2 -C 40) alkenyl, (C 2 -C 40) alkynyl, aryl (C 1 -C 40) alkyl, substituted (C 1 -C 40) alkyl, substituted (C 1 -C 40) heteroalkyl, substituted (C 2 -C 40 ) alkenyl, substituted (C 2 -C 40 ) alkynyl, or substituted aryl (C 1 -C 40 ) alkyl;
(II). R2が、(C1−C30)アシル、アリール(C1−C30)アシル、置換(C1−C30)アシル、又は置換アリール(C1−C30)アシルである場合、R3が、H、(C1−C30)アルキル、(C1−C30)ヘテロアルキル、(C2−C30)アルケニル、(C2−C30)アルキニル、アリール(C1−C30)アルキル、置換(C1−C30)アルキル、置換(C1−C30)ヘテロアルキル、置換(C2−C30)アルケニル、置換(C2−C30)アルキニル、又は置換アリール(C1−C30)アルキルであり; (II). R 2 is (C 1 -C 30 ) acyl, aryl (C 1 -C 30 ) acyl, substituted (C 1 -C 30 ) acyl, or substituted aryl (C 1 -C 30 ) acyl. R 3 is H, (C 1 -C 30 ) alkyl, (C 1 -C 30 ) heteroalkyl, (C 2 -C 30 ) alkenyl, (C 2 -C 30 ) alkynyl, aryl (C 1- C 30 ) alkyl, substituted (C 1 -C 30 ) alkyl, substituted (C 1 -C 30 ) heteroalkyl, substituted (C 2 -C 30 ) alkenyl, substituted (C 2 -C 30 ) alkynyl, or substituted aryl ( C 1 -C 30) alkyl;
(III). A3又はA8あるいはその両方が、上記化合物中に存在していなければならず;
(IV). A2が、Cys、D−Cys、hCys、D−hCys、Pen又はD−Penである場合、A9が、Cys、D−Cys、hCys、D−hCys、Pen又はD−Penであり;
(V). A2が、Asp又はGluである場合、A9が、Dab、Dap、Orn又はLysであり;
(VI). A8が、Ala又はGlyである場合、A1が、Nleではなく、;且つ、
(VII). A1が削除された場合、R2及びR3は、両方がHであることはできない;
(III). A 3 or A 8 or both must be present in the compound;
(IV). When A 2 is Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen or D-Pen, A 9 is Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen or D-Pen. Is;
(V). When A 2 is Asp or Glu, A 9 is Dab, Dap, Orn or Lys;
(VI). When A 8 is Ala or Gly, A 1 is not Nle; and
(VII). When A 1 is deleted, R 2 and R 3 cannot both be H;
あるいは、それらの製薬的に許容可能な塩である。好適な実施の態様において、上記ペプチドは、式(I)においてA1がArg、D−Arg、hArg又はD−hArgである化合物;又はそれらの製薬的に許容可能な塩である。 Alternatively, they are pharmaceutically acceptable salts thereof. In a preferred embodiment, the peptide is a compound of formula (I) wherein A 1 is Arg, D-Arg, hArg or D-hArg; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
好ましくは、本発明の薬剤組成物の活性物質(有効成分)は、次式のペプチド:
又はその製薬的に許容可能な塩である。
Preferably, the active substance (active ingredient) of the pharmaceutical composition of the present invention is a peptide of the following formula:
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
好適な実施の態様において、上記ペプチドは、次の式(II)の化合物:
ただし、上記ヒダントイン(hydantoin)部分は、X1のアミノ基の融合から形成されており、言い換えれば、
In a preferred embodiment, the peptide is a compound of the following formula (II):
However, the hydantoin moiety is formed from the fusion of the amino group of X 1 , in other words,
上記において:
Xは、−CH2−S−S−CH2−、−C(CH3)2−S−S−CH2−、−CH2−S−S−C(CH3)2−、−C(CH3)2−S−S−C(CH3)2−、−(CH2)2−S−S−CH2−、−CH2−S−S−(CH2)2−、−(CH2)2−S−S−(CH2)2−、−C(CH3)2−S−S−(CH2)2−、−(CH2)2−S−S−C(CH3)2、−(CH2)t−C(O)−NR8−(CH2)r−、及び−(CH2)r−NR8−C(O)−(CH2)t−からなる群から選択され;
In the above:
X represents —CH 2 —S—S—CH 2 —, —C (CH 3 ) 2 —S—S—CH 2 —, —CH 2 —S—S (C 3 ) 2 —, —C ( CH 3 ) 2 —S—S—C (CH 3 ) 2 —, — (CH 2 ) 2 —S—S—CH 2 —, —CH 2 —S—S— (CH 2 ) 2 —, — (CH 2) 2 -S-S- (CH 2) 2 -, - C (CH 3) 2 -S-S- (CH 2) 2 -, - (CH 2) 2 -S-S-C (CH 3) 2 , — (CH 2 ) t —C (O) —NR 8 — (CH 2 ) r —, and — (CH 2 ) r —NR 8 —C (O) — (CH 2 ) t —. Selected;
R1及びR2は、出現ごとにそれぞれ独立に、H、(C1−C10)アルキル、又は置換(C1−C10)アルキルであり;
R3は、−OH又は−NH2であり;
R 1 and R 2 are each independently H, (C 1 -C 10 ) alkyl, or substituted (C 1 -C 10 ) alkyl for each occurrence;
R 3 is —OH or —NH 2 ;
R4及びR5は、出現ごとにそれぞれ独立に、H、(C1−C10)アルキル、又は置換(C1−C10)アルキルであり;
X1は、
X 1 is
A1は、His、2−Pal、3−Pal、4−Pal、Taz、2−Thi、3−Thi、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe又は削除されており;
A2は、D−Bal、D−1−Nal、D−2−Nal、D−Phe又はD−(X1,X2,X3,X4,X5)Pheであり;
A3は、Arg、hArg、Dab、Dap、Lys又はOrnであり;
A4は、Bal、1−Nal、2−Nal、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe又はTrpであり;
A 1 is His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi, (X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 ) Phe or deleted. ;
A 2 is D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe or D- (X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 ) Phe;
A 3 is Arg, hArg, Dab, Dap, Lys or Orn;
A 4 is Bal, 1-Nal, 2-Nal, (X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 ) Phe or Trp;
R6及びR7は、出現ごとにそれぞれ独立に、H、(C1−C10)アルキル、(C1−C10)ヘテロアルキル、アリール(C1−C5)アルキル、置換(C1−C10)アルキル、置換(C1−C10)ヘテロアルキル、又は置換アリール(C1−C5)アルキル、又はR6及びR7は、互いに結合して環状部分を形成してもよく;
R8は、H、(C1−C10)アルキル、又は置換(C1−C10)アルキルであり;
R 6 and R 7 are each independently H, (C 1 -C 10 ) alkyl, (C 1 -C 10 ) heteroalkyl, aryl (C 1 -C 5 ) alkyl, substituted (C 1- C 10 ) alkyl, substituted (C 1 -C 10 ) heteroalkyl, or substituted aryl (C 1 -C 5 ) alkyl, or R 6 and R 7 may be joined together to form a cyclic moiety;
R 8 is H, (C 1 -C 10 ) alkyl, or substituted (C 1 -C 10 ) alkyl;
rは、出現ごとにそれぞれ独立に、1、2、3、4又は5であり;且つ
tは、出現ごとにそれぞれ独立に、1又は2である;あるいは、
r is independently 1, 2, 3, 4 or 5 for each occurrence; and t is 1 or 2 independently for each occurrence; or
それらの製薬的に許容可能な塩である。好ましくは、本発明の薬剤組成物の有効成分(活性物質)は、次式のペプチド:
上記ペプチドの規定に使用される命名法は、この技術分野で使用される典型的なものであり、N末端のアミノ基を左側に、C末端のカルボキシル基を右側においている。上記アミノ酸が異性体を有する場合、特に明示がない場合には、そのアミノ酸のL型である。特に規定しない場合には、本願で使用される全ての技術的及び科学的な用語は、本発明の属する技術分野において当業者が理解する通常の意味と同じ意味を有している。さらに、本願で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及びその他の参考文献を、参照として取り込む。上記使用される異なった記号の意味は、以下である: The nomenclature used to define the peptides is typical in the art, with the N-terminal amino group on the left and the C-terminal carboxyl group on the right. When the amino acid has an isomer, it is the L form of the amino acid unless otherwise specified. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. In addition, all publications, patent applications, patents, and other references mentioned in this application are incorporated by reference. The meanings of the different symbols used above are as follows:
Abu:α−アミノ酪酸;Ac:アシル基;Acc:1−アミノ−1−シクロ(C3−C9)アルキルカルボン酸;A3c:1−アミノ−1−シクロプロパンカルボン酸;A4c:1−アミノ−1−シクロブタンカルボン酸;A5c:1−アミノ−1−シクロペンタンカルボン酸;A6c:1−アミノ−1−シクロヘキサンカルボン酸;Aha:7−アミノヘプタン酸;Ahx:6−アミノヘキサン酸;Aib:α−アミノイソ酪酸;Ala又はA:アラニン;β−Ala:β−アラニン;Apn:5−アミノペンタン酸(HN−(CH2)4−C(O);Arg又はR:アルギニン;hArg:ホモアルギニン;Asn又はN:アスパラギン;Asp又はD:アスパラギン酸;Bal:3−ベンゾチエニルアラニン;Bip:次の構造で表される4,4’−biフェニルアラニン:
Ser又はS:セリン;Tle:tert−ロイシン;Taz:β−(4−チアゾリル)アラニン;2−Thi:β−(2−チエニル)アラニン;3−Thi:β−(3−チエニル)アラニン;Thr又はT:スレオニン;Trp又はW:トリプトファン;Tyr又はY:チロシン;D−(Et)Tyrは次の構造を有する:
以下は、本明細書で使用される用語の定義である。本明細書で使用される基あるいは用語に与えられる最初の定義は、他に規定しない限り、本明細書全体にわたって、それ単独であるいは他の基の一部においても、その基あるいは用語に適用される。他に規定しない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的な用語は、本発明の属する技術分野において当業者によって理解される通常の意味と同じ意味を有する。 The following are definitions of terms used in this specification. The initial definition given to a group or term used herein applies to that group or term throughout this specification, either alone or in part of another group, unless otherwise specified. The Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs.
用語「アルキル」は、1から12個の炭素原子好ましくは1から8個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基に係る。低級アルキル基、すなわち、1から4個の炭素原子を有するアルキル基が特に好ましい。下付文字がアルキル基又はその他の基で使用されるとき、この下付き文字はその基が含む炭素原子の数を表す。用語「置換アルキル」は、上述のように、以下から選択された1個、2個又は3個の置換基を有するアルキル基に係る:ハロ、アミノ、シアノ、ケト(=O)、−ORa、−SRa、−NRaRb、−(C=O)Ra、−CO2Ra、−C(=O)NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaCO2Rb、−OC(=O)Ra、−OC(=O)NRaRb、−NRcC(=O)NRaRb、−NRaSO2Rd、−SO2Rd、−SO3Rd、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロ環、ただし、基Ra、Rb、及びRcは、以下から選択される:水素、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、又は以下によって置換された(C1−C6)アルキル:ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、−(C=O)H、−CO2H、−(C=O)アルキル、−CO2アルキル、−NH(アルキル)、−NH(シクロアルキル)、−N(アルキル)2、カルボキシ、アシル、−C(=O)H、−C(=O)フェニル、−CO2−アルキル、シクロアルキル、−(C=O)NH2、−(C=O)NH(アルキル)、−(C=O)NH(シクロアルキル)、−(C=O)N(アルキル)2、−C(=O)−(CH2)1-2NH2、−C(=O)−(CH2)1-2NH(アルキル)、−C(=O)−(CH2)1-2N(アルキル)2、−NH−CH2−カルボキシ、−NH−CH2−CO2−アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、又はフェニルオキシ。上記基Rdは、Ra、Rb、及びRcと同じ基から選択することができるが、水素ではない。あるいは、上記基Ra及びRbは、一体となって、ヘテロシクロ又はヘテロアリール環を形成してもよい。置換アルキル基が、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロによって置換されている場合には、それらの環は、以下のように規定され、したがってこれらの用語の規定として後述する1〜3個の置換基を有することができると理解される。用語「アルキル」が、以下の特に規定された別な基の接尾辞として使用される場合(例えばアリールアルキル又はヘテロアリールアルキルなど)、これらの規定は、特別に、置換アルキルが含むことになる、少なくとも1個以上の置換基を規定している。例えば、アリールアルキルは、アルキルを介して結合しているアリールを表し、言い換えれば、1〜12個の炭素原子と、1個以上の置換基(これがアリール、例えばベンジル又はビフェニルなど、である)を有する置換アルキル基である。「低級アリールアルキル」は、1〜4個の炭素原子と少なくとも1個以上のアリール置換基を有するアルキル基である。用語「アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖の、2〜12個の炭素原子と少なくとも1個以上の二重結合を有する、炭化水素基を表す。2〜6個の炭素原子と1個の二重結合を有するアルケニル基が特に好ましい。用語「アルキニル」は、直鎖又は分枝鎖の、2〜12個の炭素原子と1個以上の三重結合を有する、炭化水素基を表す。2〜6個の炭素原子と1個の三重結合を有するアルキニル基が特に好ましい。置換アルケニル又はアルキニルは、アルキル基に規定された上述の置換基を、1個、2個、又は3個、含んでもよい。用語「アルキレン」は、1〜12個の炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素原子を有する、二価の、直鎖又は分枝鎖の、炭化水素基、例えば、{−CH2−}n(ただし、nは1〜12、好ましくは1〜8)である。1〜4個の炭素原子を有する低級アルキレン基が、特に好ましい。用語「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ上述したアルケニル及びアルキニル基の、二価基である。置換アルキレン、アルケニレン、アルキニレン基は、置換アルキル基に上述した置換基を、有することができる。用語「アルコキシ」は、OReを表し、ただし、Reは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロ環、又はシクロアルキルである。そこで、アルコキシには、次のような基が含まれる:メトキシ、エトキシ、シクロプロポルオキシ、ピロリジニルオキシ、などである。用語「アリールオキシ」は、基O(アリール)又はO(ヘテロアリール)を表し、ただし、アリール及びヘテロアリールは、上記規定した通りである。 The term “alkyl” refers to a straight or branched chain hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms. Particularly preferred are lower alkyl groups, ie alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. When a subscript is used with an alkyl group or other group, the subscript represents the number of carbon atoms that the group contains. The term “substituted alkyl” refers to an alkyl group having 1, 2 or 3 substituents selected from: halo, amino, cyano, keto (═O), —OR a as described above. , —SR a , —NR a R b , — (C═O) R a , —CO 2 R a , —C (═O) NR a R b , —NR a C (═O) R b , —NR a CO 2 R b , —OC (═O) R a , —OC (═O) NR a R b , —NR c C (═O) NR a R b , —NR a SO 2 R d , —SO 2 R d , —SO 3 R d , cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocycle, wherein the groups R a , R b , and R c are selected from: hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, aryl, heteroaryl, heterocycle, cycloalkyl, or substituted by the following (C 1 -C 6) alkyl: halogen, hydroxy, Butoxy, nitro, amino, cyano, - (C = O) H , -CO 2 H, - (C = O) alkyl, -CO 2 alkyl, -NH (alkyl), - NH (cycloalkyl), - N ( Alkyl) 2 , carboxy, acyl, —C (═O) H, —C (═O) phenyl, —CO 2 -alkyl, cycloalkyl, — (C═O) NH 2 , — (C═O) NH ( alkyl), - (C = O) NH ( cycloalkyl), - (C = O) N ( alkyl) 2, -C (= O) - (CH 2) 1-2 NH 2, -C (= O) - (CH 2) 1-2 NH (alkyl), - C (= O) - (CH 2) 1-2 N ( alkyl) 2, -NH-CH 2 - carboxy, -NH-CH 2 -CO 2 - Alkyl, phenyl, benzyl, phenylethyl, or phenyloxy. The group R d can be selected from the same groups as R a , R b , and R c , but is not hydrogen. Alternatively, the groups R a and R b may be joined together to form a heterocyclo or heteroaryl ring. When a substituted alkyl group is substituted by aryl, cycloalkyl, heteroaryl, or heterocyclo, the rings are defined as follows, and thus 1-3 of which are described below as definitions of these terms: It is understood that it can have a substituent. Where the term “alkyl” is used as a suffix for another group specifically defined below (such as arylalkyl or heteroarylalkyl), these definitions will specifically include substituted alkyl, At least one or more substituents are defined. For example, arylalkyl represents aryl bonded through alkyl, in other words, 1 to 12 carbon atoms and one or more substituents (which are aryl such as benzyl or biphenyl). A substituted alkyl group. A “lower arylalkyl” is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and at least one aryl substituent. The term “alkenyl” refers to a straight or branched chain hydrocarbon group having 2 to 12 carbon atoms and at least one double bond. Particularly preferred are alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms and one double bond. The term “alkynyl” refers to a straight or branched hydrocarbon group having 2 to 12 carbon atoms and one or more triple bonds. Alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms and one triple bond are particularly preferred. Substituted alkenyl or alkynyl may include one, two, or three of the above-described substituents defined for an alkyl group. The term “alkylene” refers to a divalent, straight or branched hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, such as {—CH 2 —}. n (where n is 1 to 12, preferably 1 to 8). Particularly preferred are lower alkylene groups having 1 to 4 carbon atoms. The terms “alkenylene” and “alkynylene” are divalent groups of the alkenyl and alkynyl groups described above, respectively. The substituted alkylene, alkenylene, and alkynylene group can have the above-described substituent on the substituted alkyl group. The term “alkoxy” represents OR e , where R e is alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, heterocycle, or cycloalkyl. Thus, alkoxy includes the following groups: methoxy, ethoxy, cyclopropoxy, pyrrolidinyloxy, and the like. The term “aryloxy” denotes the group O (aryl) or O (heteroaryl), wherein aryl and heteroaryl are as defined above.
用語「アルキルチオ」は、上述したアルキル又は置換アルキル基が、1個又はそれより多数のイオウ(−S−)原子を介して結合したものを表し、例えば、−S(アルキル)又は−S(アルキル−Ra)である。 The term “alkylthio” refers to an alkyl or substituted alkyl group as defined above attached through one or more sulfur (—S—) atoms, eg, —S (alkyl) or —S (alkyl -R a ).
用語「アルキルアミノ」は、上述したアルキル又は置換アルキル基が、1個又はそれより多数の窒素(−NRf−)基(ただし、Rfは、水素、アルキル、置換アルキル、又はシクロアルキルである)を介して結合したものを表す。用語「アシル」は、上述したアルキル又は置換アルキル基が、1個又はそれより多数のカルボニル{−C(=O)−}基を介して結合したものを表す。用語「アシル」が、他の基と組み合わせて使用される場合(例えば、アシルアミノ)においては、上記二番目に称された基と結合したカルボニル{−C(=O)}基を表す。そこで、アシルアミノは、−C(=O)NH2を表し、置換アシルアミノは、基−C(=O)NRRを表し、アシルアリールは、−C(=O)(アリール)を表す。 The term “alkylamino” refers to an alkyl or substituted alkyl group as defined above having one or more nitrogen (—NR f —) groups, where R f is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, or cycloalkyl. ) Is connected through The term “acyl” represents an alkyl or substituted alkyl group as defined above attached through one or more carbonyl {—C (═O) —} groups. When the term “acyl” is used in combination with another group (eg, acylamino), it represents a carbonyl {—C (═O)} group attached to the second named group. Thus, acylamino represents —C (═O) NH 2 , substituted acylamino represents the group —C (═O) NRR, and acylaryl represents —C (═O) (aryl).
用語「アミノアシル」は、基−NRfC(=O)Rg(ただし、Rgは、水素、アルキル、又は置換アルキルであり、Rfは、アルキルアミノ基について上述した基である)を表す。 The term “aminoacyl” refers to the group —NR f C (═O) R g , where R g is hydrogen, alkyl, or substituted alkyl, and R f is the group described above for an alkylamino group. .
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロ、及びヨードを表す。他に指定がない限り、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はハロアルキルチオ基は、1個又はそれより多数の、同一又は異なった、ハロ原子を含む。 The term “halo” or “halogen” represents chloro, bromo, fluoro, and iodo. Unless otherwise specified, a haloalkyl, haloalkoxy, or haloalkylthio group contains one or more of the same or different halo atoms.
用語「カルボキシ」は、単独で使用される場合、基CO2Hを表す。カルボキシアルキルは、基CO2R(ただし、Rは、アルキル又は置換アルキルである)を表す。 The term “carboxy”, when used alone, represents the group CO 2 H. Carboxyalkyl represents the group CO 2 R, where R is alkyl or substituted alkyl.
用語「スルホニル」は、スルホキシド基(すなわち−S(O)1-2−)であって、以下を含む有機基に結合したものを表す:上述した、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、又は置換アルキニル基。スルホキシド基が結合する有機基は、一価(例えば、−SO2−アルキル)、又は二価(例えば、−SO2−アルキレン、等)とすることができる。 The term “sulfonyl” refers to a sulfoxide group (ie, —S (O) 1-2 —) bonded to an organic group including: alkyl, alkenyl, alkynyl, substituted alkyl, substituted alkenyl as described above. Or a substituted alkynyl group. The organic group to which the sulfoxide group is bonded can be monovalent (eg, —SO 2 -alkyl) or divalent (eg, —SO 2 -alkylene, etc.).
用語「シクロアルキル」は、置換及び無置換の、単環式又は二環式の、3〜9個の炭素原子を有する、炭化水素基を表し、これらはそれぞれ飽和又は部分不飽和であり、縮合アリール環、例えば、インダンが、含まれる。シクロアルキル基は、以下から選択された、1個又はそれより多数の(例えば、1〜3個の)置換基によって、置換されていてもよい:アルキル、置換アルキル、アミノアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、スルホニル、−SO2(アリール)、−CO2H、−CO2−アルキル、−C(=O)H、ケト、−C(=O)−(CH2)1-2NH2、−C(=O)−(CH2)1-2NH(アルキル)、−C(=O)−(CH2)1-2N(アルキル)2、アシル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、又はその他のシクロアルキル環であって、3〜7個の炭素原子を有するもの。用語「シクロアルキレン」は、他の2つの基の間に結合又はスペーサーを形成するシクロアルキルであり、すなわち、シクロアルキレンは、少なくとも他の2つの基に結合したシクロアルキルである。用語シクロアルキルは、飽和又は部分不飽和の環状炭素環であって、3〜4個の炭素原子の炭素−炭素架橋を有する、あるいはベンゼン環を結合して有するものを含む。上記シクロアルキル基が、さらに環に置換された場合、上記さらなる環は、Rkから選択された1個又は2個の置換基を有してもよい(ただし、Rkは、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ハロゲン、シアノm、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、及び以下の1〜2個で置換された低級アルキル:ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及び/又はニトロ。)。 The term “cycloalkyl” refers to substituted and unsubstituted, monocyclic or bicyclic, hydrocarbon groups having 3 to 9 carbon atoms, each of which is saturated or partially unsaturated, fused Aryl rings such as indane are included. A cycloalkyl group may be substituted by one or more (eg, 1-3) substituents selected from: alkyl, substituted alkyl, aminoalkyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, hydroxy, alkoxy, alkylamino, sulfonyl, -SO 2 (aryl), - CO 2 H, -CO 2 - alkyl, -C (= O) H, keto, -C (= O) - (CH 2) 1-2 NH 2, -C (= O) - (CH 2) 1-2 NH ( alkyl), - C (= O) - (CH 2) 1-2 N ( alkyl) 2, acyl , Aryl, heterocycle, heteroaryl, or other cycloalkyl ring having 3 to 7 carbon atoms. The term “cycloalkylene” is a cycloalkyl that forms a bond or spacer between two other groups, ie, a cycloalkylene is a cycloalkyl that is bonded to at least two other groups. The term cycloalkyl includes saturated or partially unsaturated cyclic carbocycles having a carbon-carbon bridge of 3 to 4 carbon atoms or having a benzene ring attached. When the cycloalkyl group is further substituted with a ring, the additional ring may have one or two substituents selected from R k (where R k is lower alkyl, hydroxy , Lower alkoxy, amino, halogen, cyano m, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, and lower alkyl substituted with 1-2 of the following: hydroxy, lower alkoxy, amino, halogen, cyano, trifluoromethyl, Trifluoromethoxy and / or nitro.).
用語「アリール」は、置換又は無置換の、フェニル、1−ナフチル及び2−ナフチルに関し、フェニルが好ましい。アリールは、以下の群から選択された、0個、1個、2個、又は3個の、置換基を有することができる:アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルホニル、−SO2(アリール)、−NH(アルキル)、−NH(シクロアルキル)、−N(アルキル)2、カルボキシ、アシル、−C(=O)H、−C(=O)フェニル、−CO2−アルキル、シクロアルキル、−(C=O)NH2、−(C=O)NH(アルキル)、−(C=O)NH(シクロアルキル)、−(C=O)N(アルキル)2、−NH−CH2−カルボキシ、−NH−CH2−CO2−アルキル、−C(=O)−(CH2)1-2NH2、−C(=O)−(CH2)1-2NH(アルキル)、−C(=O)−(CH2)1-2N(アルキル)2、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は(C3−C7)シクロアルキル環。用語「アリーレン」は、他の2つの基の間に結合又はスペーサーを形成する、上記規定したアリールに関し、すなわち、アリーレンは、他の少なくとも2つの基を結合したアリールである。アリール基がさらに環によって置換された場合、上記さらなる環は、Rkから選択された1〜2個の置換基を有していてもよい(ただし、Rkは、上記規定した通りである。)。 The term “aryl” refers to substituted or unsubstituted phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, with phenyl being preferred. Aryl can have 0, 1, 2, or 3 substituents selected from the following group: alkyl, substituted alkyl, alkoxy, alkylthio, halo, hydroxy, nitro, cyano, Amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, sulfonyl, —SO 2 (aryl), —NH (alkyl), —NH (cycloalkyl), —N (alkyl) 2 , carboxy, acyl, —C (═O) H , -C (= O) phenyl, -CO 2 - alkyl, cycloalkyl, - (C = O) NH 2, - (C = O) NH ( alkyl), - (C = O) NH ( cycloalkyl), - (C = O) N (alkyl) 2, -NH-CH 2 - carboxy, -NH-CH 2 -CO 2 - alkyl, -C (= O) - ( CH 2) 1-2 NH 2, -C (= O)-(CH 2 ) 1-2 NH (Alkyl), - C (= O) - (CH 2) 1-2 N ( alkyl) 2, phenyl, benzyl, phenylethyl, phenyloxy, phenylthio, heterocyclo, heteroaryl, or (C 3 -C 7) cycloalkyl Alkyl ring. The term “arylene” refers to an aryl as defined above which forms a bond or spacer between two other groups, ie, arylene is an aryl with at least two other groups attached. When the aryl group is further substituted by a ring, the further ring may have 1 to 2 substituents selected from R k (where R k is as defined above). ).
用語「ヘテロシクロ」又は「ヘテロ環」は、飽和及び不飽和の、非芳香族性の、3〜7員環性の単環式の基、7〜11員環性の二環式の基、及び10〜15員環性の三環式の基であって、少なくとも1個のヘテロ原子(O、S又はN)を少なくとも1個の環に有するものに関する。ヘテロ原子を含むヘテロシクロ基のそれぞれの環は、1個又は2個の酸素又は硫黄原子及び/又は1〜4個の窒素原子を含むことができ、ただし、それぞれの環のヘテロ原子の数の合計が4個又はそれより小さいという条件にあり、さらに、環は、少なくとも1個の炭素原子を含むという条件にある。二環式及び三環式の基をなす縮合環は、炭素原子のみを含んでいてもよく、飽和、部分飽和、又は不飽和であってもよい。窒素原子及び硫黄原子は、随意に、酸化されていてもよく、窒素原子は、随意に、四級化されていてもよい。ヘテロシクロ基は、利用可能なあらゆる窒素原子又は炭素原子において、結合してよい。ヘテロシクロ環は、次の群から選択された1個、2個又は3個の置換基を含むことができる:ハロ、アミノ、シアノ、アルキル、置換アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルホニル、−SO2(アリール)、−NH(アルキル)、−NH(シクロアルキル)、−N(アルキル)2、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、カルボキシ、−CO2−アルキル、シクロアルキル、−C(=O)H、アシル、−(C=O)NH2、−(C=O)NH(アルキル)、−(C=O)NH(シクロアルキル)、−(C=O)N(アルキル)2、−NH−CH2−カルボキシ、−NH−CH2−CO2−アルキル、−C(=O)−(CH2)1-2NH2、−C(=O)−(CH2)1-2NH(アルキル)、−C(=O)−(CH2)1-2N(アルキル)2、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル環、ケト、=N−OH、=N−O−低級アルキル、又は、5−又は6−員ケタール、例えば、1,3−ジオキソラン、又は1,3−ジオキサン。上記ヘテロシクロ基が、さらに環で置換された場合、該環は、Rkから選択された1〜2個の置換基で置換されていてもよい(ただし、Rkは、上述の通りである)。例示される単環式の基には、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロロジニル、2−オキソアゼピニル、アゼピニル、4−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモリホリニルスルホキシド、チアモリホリニルスルホン、1,3−ジオキソラン、及びテトラヒドロ−1,1−ジオキソチエニル、等、が含まれる。例示される二環式のヘテロシクロ基には、キヌクリジニルが含まれる。 The term “heterocyclo” or “heterocycle” refers to saturated and unsaturated, non-aromatic, 3-7 membered monocyclic groups, 7-11 membered bicyclic groups, and This relates to a 10-15 membered tricyclic group having at least one heteroatom (O, S or N) in at least one ring. Each ring of the heterocyclo group containing a heteroatom can contain 1 or 2 oxygen or sulfur atoms and / or 1 to 4 nitrogen atoms provided that the total number of heteroatoms in each ring Is at least 4 or less, and the ring is at least 1 carbon atom. The fused rings forming the bicyclic and tricyclic groups may contain only carbon atoms and may be saturated, partially saturated, or unsaturated. Nitrogen and sulfur atoms can optionally be oxidized, and the nitrogen atoms can optionally be quaternized. The heterocyclo group may be attached at any available nitrogen or carbon atom. The heterocyclo ring may contain 1, 2 or 3 substituents selected from the following group: halo, amino, cyano, alkyl, substituted alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, sulfonyl,- SO 2 (aryl), - NH (alkyl), - NH (cycloalkyl), - N (alkyl) 2, alkoxy, alkylthio, hydroxy, nitro, phenyl, benzyl, phenylethyl, phenyloxy, phenylthio, carboxy, -CO 2 - alkyl, cycloalkyl, -C (= O) H, acyl, - (C = O) NH 2, - (C = O) NH ( alkyl), - (C = O) NH ( cycloalkyl), - (C═O) N (alkyl) 2 , —NH—CH 2 —carboxy, —NH—CH 2 —CO 2 -alkyl, —C (═O) — (CH 2 ) 1-2 NH 2 , -C (= O) - ( CH 2) 1-2 NH ( alkyl), - C (= O) - (CH 2) 1-2 N ( alkyl) 2, heterocyclo, heteroaryl, (C 3 -C 7 ) A cycloalkyl ring, keto, ═N—OH, ═N—O-lower alkyl, or a 5- or 6-membered ketal, such as 1,3-dioxolane, or 1,3-dioxane. When the heterocyclo group is further substituted with a ring, the ring may be substituted with 1 to 2 substituents selected from R k (where R k is as described above). . Exemplary monocyclic groups include azetidinyl, pyrrolidinyl, oxetanyl, imidazolinyl, oxazolidinyl, isoxazolinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl 2-oxopyrrolodinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, 4-piperidonyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiamorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholinyl sulfone, 1,3-dioxolane, and tetrahydro-1,1 -Dioxothienyl, and the like. Exemplary bicyclic heterocyclo groups include quinuclidinyl.
用語「ヘテロアリール」は、置換又は無置換の芳香族性の5−又は6−員の単環式の基、9−又は10−員の二環式の基、11−〜14−員の三環式の基であって、少なくとも1個の環において少なくとも1個のヘテロ原子(O、S又はN)を有するものに関する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基のそれぞれの環は、1個又は2個の酸素原子又は硫黄原子、及び/又は1〜4個の窒素原子を含むことができ、ただし、それぞれの環に含まれるヘテロ原子の数の合計は4個又はそれより小さく、それぞれの環は少なくとも1個の炭素原子を含むという条件にある。二環式及び三環式の基をなす縮合環は、炭素原子のみを含んでいてもよく、飽和、部分飽和、又は不飽和であってもよい。窒素原子及び硫黄原子は、随意に、酸化されていてもよく、窒素原子は、随意に、四級化されていてもよい。二環式又は三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも1個の完全な芳香環を有していなければならないが、その他の縮合環は、芳香族性であってもよく、非芳香族性であってもよい。ヘテロアリール基は、いずれの環の利用可能な窒素原子又は炭素原子で、結合していてもよい。ヘテロアリール環系は、以下からなる群から選択された1個、2個又は3個の置換基を含むことができる:ハロ、アミノ、シアノ、アルキル、置換アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルホニル、−SO2(アリール)、−NH(アルキル)、−NH(シクロアルキル)、−N(アルキル)2、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、カルボキシ、−CO2−アルキル、シクロアルキル、−C(=O)H、アシル、−(C=O)NH2、−(C=O)NH(アルキル)、−(C=O)NH(シクロアルキル)、−(C=O)N(アルキル)2、−NH−CH2−カルボキシ、−NH−CH2−CO2−アルキル、−C(=O)−(CH2)1-2NH2、−C(=O)−(CH2)1-2NH(アルキル)、−C(=O)−(CH2)1-2N(アルキル)2、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は(C3−C7)シクロアルキル環。ヘテロシクロ環は、1個又はそれより多数の酸素(=O)原子によって置換された、硫黄ヘテロ原子を有していてもよい。例示的に示す単環式ヘテロアリール基には、以下が含まれる:ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、等。例示的に示す二環式ヘテロアリール基には、以下が含まれる:カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル、等。 The term “heteroaryl” refers to a substituted or unsubstituted aromatic 5- or 6-membered monocyclic group, 9- or 10-membered bicyclic group, 11- to 14-membered three It relates to cyclic groups having at least one heteroatom (O, S or N) in at least one ring. Each ring of the heteroaryl group containing a heteroatom can contain 1 or 2 oxygen or sulfur atoms, and / or 1 to 4 nitrogen atoms, provided that the heteroatom included in each ring The total number of atoms is 4 or less, provided that each ring contains at least one carbon atom. The fused rings forming the bicyclic and tricyclic groups may contain only carbon atoms and may be saturated, partially saturated, or unsaturated. Nitrogen and sulfur atoms can optionally be oxidized, and the nitrogen atoms can optionally be quaternized. Heteroaryl groups that are bicyclic or tricyclic must have at least one complete aromatic ring, while other fused rings may be aromatic and non-aromatic It may be. The heteroaryl group may be attached at any available nitrogen or carbon atom of the ring. The heteroaryl ring system can include 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of: halo, amino, cyano, alkyl, substituted alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Sulfonyl, —SO 2 (aryl), —NH (alkyl), —NH (cycloalkyl), —N (alkyl) 2 , alkoxy, alkylthio, hydroxy, nitro, phenyl, benzyl, phenylethyl, phenyloxy, phenylthio, carboxy , —CO 2 -alkyl, cycloalkyl, —C (═O) H, acyl, — (C═O) NH 2 , — (C═O) NH (alkyl), — (C═O) NH (cycloalkyl) ), - (C = O) N ( alkyl) 2, -NH-CH 2 - carboxy, -NH-CH 2 -CO 2 - alkyl, -C (= O) - ( CH 2) 1-2 NH 2, -C ( = O) - (CH 2) 1-2 NH ( alkyl), - C (= O) - (CH 2) 1-2 N ( alkyl) 2, heterocyclo, heteroaryl aryl, or (C 3 -C 7) cycloalkyl ring. A heterocyclo ring may have a sulfur heteroatom substituted with one or more oxygen (═O) atoms. Exemplary monocyclic heteroaryl groups include: pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, furanyl, thienyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, Triazinyl, etc. Illustrative bicyclic heteroaryl groups include: carbazolyl, benzylidyl, phenanthrolinyl, acridinyl, phenanthridinyl, xanthenyl, and the like.
本発明の薬剤組成物のペプチドは、塩の形態であってもよく、遊離の塩基であってもよい。薬剤組成物において、マイクロ粒子組成物の、約20〜約70%(w/w)の範囲の濃度で、存在させることができる。好適な実施の態様において、薬剤組成物のペプチドは、マイクロ粒子の20〜70%(w/w)の範囲の濃度で、存在する。好適な実施の態様において、薬剤組成物のペプチドは、メラノコルチンMC4リセプターのリガンドであり、これが、マイクロ粒子の、25〜60%(w/w)の範囲の濃度、さらに好ましくは、30〜50%の濃度で存在する。 The peptide of the pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of a salt or a free base. In the pharmaceutical composition, it can be present at a concentration in the range of about 20 to about 70% (w / w) of the microparticle composition. In a preferred embodiment, the peptide of the pharmaceutical composition is present at a concentration in the range of 20-70% (w / w) of the microparticle. In a preferred embodiment, the peptide of the pharmaceutical composition is a ligand of the melanocortin MC4 receptor, which has a concentration in the range of 25-60% (w / w) of microparticles, more preferably 30-50%. Present at a concentration of.
本発明の薬剤組成物は、生体適合性であり且つ水溶性(25℃の水中で、少なくとも5%以上の濃度で混和可能)であるポリマーを含む。生体適合性且つ水溶性のポリマーは、モノ−又はポリ−サッカライド(単糖類又は多糖類)、ポリビニルピロリドン(PVP)、セルロース、及びセルロース誘導体、天然又は組み替えのタンパク質、及びタンパク質誘導体から選択することができる。モノ−又はポリ−サッカライド(単糖類又は多糖類)は、ヒアルロン酸、又はその塩、デキストラン、又は修飾デキストラン、キトサン、スターチ、又は改質スターチ、アルギン酸、又はその塩、から選択することができる。生体適合性水溶性ポリマーは、生分解性とすることができる。生体適合性ポリマーが生分解性である場合、ヒアルロン酸、又はその塩、デキストラン、又は修飾デキストラン、アルギン酸、又はその塩、から、選択することができる。生体適合性水溶性ポリマーは、バイオポリマー(生体高分子)であってもよい。生分解性ポリマーが、バイオポリマーである場合、ヒアルロン酸、又はその無機塩、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギン酸、又はその塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、またはキトサン、から選択することができる。 The pharmaceutical composition of the present invention comprises a polymer that is biocompatible and water soluble (miscible in water at 25 ° C. at a concentration of at least 5% or more). The biocompatible and water-soluble polymer may be selected from mono- or poly-saccharides (monosaccharides or polysaccharides), polyvinyl pyrrolidone (PVP), cellulose, and cellulose derivatives, natural or recombinant proteins, and protein derivatives. it can. The mono- or poly-saccharide (monosaccharide or polysaccharide) can be selected from hyaluronic acid, or a salt thereof, dextran, or modified dextran, chitosan, starch, or modified starch, alginic acid, or a salt thereof. The biocompatible water soluble polymer can be biodegradable. If the biocompatible polymer is biodegradable, it can be selected from hyaluronic acid, or a salt thereof, dextran, or a modified dextran, alginic acid, or a salt thereof. The biocompatible water-soluble polymer may be a biopolymer (biopolymer). When the biodegradable polymer is a biopolymer, it can be selected from hyaluronic acid, or an inorganic salt thereof, such as sodium hyaluronate, alginic acid, or a salt thereof, such as sodium alginate, or chitosan.
好適な実施の態様において、生体適合性水溶性ポリマーは、生分解性であり、さらに好ましくはバイオポリマーである。 In a preferred embodiment, the biocompatible water-soluble polymer is biodegradable, more preferably a biopolymer.
好適な実施の態様において、生体適合性水溶性ポリマーは、ポリサッカライド(多糖類)である。その他の好ましい実施の態様において、生体適合性水溶性ポリマーは、2000kDaより小さい分子量(Mw)、さらに好ましくは1800kDaより小さい分子量を有する、ポリサッカライド(多糖類)である。 In a preferred embodiment, the biocompatible water-soluble polymer is a polysaccharide (polysaccharide). In another preferred embodiment, the biocompatible water-soluble polymer is a polysaccharide (polysaccharide) having a molecular weight (Mw) of less than 2000 kDa, more preferably less than 1800 kDa.
好ましくは、生体適合性水溶性ポリマーは、高分子量ポリサッカライド(多糖類)である。 Preferably, the biocompatible water soluble polymer is a high molecular weight polysaccharide (polysaccharide).
好適な実施の態様において、生体適合性水溶性ポリマーは、1000kDaより大きい分子量(Mw)、好ましくは1200kDaより大きい分子量を有する、ポリサッカライド(多糖類)である。 In a preferred embodiment, the biocompatible water soluble polymer is a polysaccharide (polysaccharide) having a molecular weight (Mw) greater than 1000 kDa, preferably greater than 1200 kDa.
好適な実施の態様において、生体適合性水溶性ポリマーは、1000kDaから2000kDaの範囲、さらに好ましくは1200kDaから1800kDaの範囲の分子量(Mw)を有する、ポリサッカライド(多糖類)である。 In a preferred embodiment, the biocompatible water-soluble polymer is a polysaccharide (polysaccharide) having a molecular weight (Mw) in the range of 1000 kDa to 2000 kDa, more preferably in the range of 1200 kDa to 1800 kDa.
好適な実施の態様において、生体適合性水溶性ポリマーは、ヒアルロン酸、又はその塩、から選択されたポリサッカライド(多糖類)である。好適な実施の態様において、生体適合性水溶性ポリマーは、ヒアルロン酸の塩、から選択されたポリサッカライド(多糖類)であり、さらに好ましくは、ヒアルロン酸ナトリウム(SH)である。 In a preferred embodiment, the biocompatible water-soluble polymer is a polysaccharide selected from hyaluronic acid or a salt thereof. In a preferred embodiment, the biocompatible water-soluble polymer is a polysaccharide (polysaccharide) selected from a salt of hyaluronic acid, more preferably sodium hyaluronate (SH).
好適な実施の態様において、生体適合性水溶性ポリマーは、ヒアルロン酸の塩、から選択されたポリサッカライド(多糖類)であり、且つ、1000kDaから2000kDaの範囲の分子量(Mw)を有している。好適な実施の態様において、生体適合性水溶性ポリマーは、ヒアルロン酸ナトリウム(SH)であり、且つ、1000kDaから2000kDaの範囲、さらに好ましくは1200kDaから1800kDaの範囲の分子量(Mw)を有している。 In a preferred embodiment, the biocompatible water-soluble polymer is a polysaccharide (polysaccharide) selected from a salt of hyaluronic acid and has a molecular weight (Mw) in the range of 1000 kDa to 2000 kDa. . In a preferred embodiment, the biocompatible water-soluble polymer is sodium hyaluronate (SH) and has a molecular weight (Mw) in the range of 1000 kDa to 2000 kDa, more preferably in the range of 1200 kDa to 1800 kDa. .
好適な実施の態様において、マイクロ粒子におけるペプチド/ポリマーの質量(重量)比は、3:1から1:4の範囲を含む。 In a preferred embodiment, the peptide / polymer mass (weight) ratio in the microparticle comprises a range of 3: 1 to 1: 4.
さらに好適な実施の態様において、上記ペプチドは、上述したペプチド1、又は製薬的に許容可能なそれらの塩であり、生体適合性水溶性ポリマーは、ヒアルロン酸ナトリウムであり、その質量比は3〜0.25の範囲にあり、好ましくは1.5〜0.33の範囲、さらに好ましくは1〜0.33の範囲にある。 In a further preferred embodiment, the peptide is peptide 1 described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the biocompatible water-soluble polymer is sodium hyaluronate, and the mass ratio thereof is 3 to 3. It is in the range of 0.25, preferably in the range of 1.5 to 0.33, more preferably in the range of 1 to 0.33.
上記マイクロ粒子は、随意に、サーファクタント(表面活性剤)等の添加剤を含んでもよい。これらの添加剤には、脂肪酸及びその塩、ポリオール、ポリオキシエーテル、ポロキサマー、ポリソルベート、及びポリオキシエチレンの脂肪酸エステルを、含む。 The microparticles may optionally contain additives such as surfactants (surfactants). These additives include fatty acids and their salts, polyols, polyoxyethers, poloxamers, polysorbates, and fatty acid esters of polyoxyethylene.
異なる好適な実施の態様において、マイクロ粒子は、種々の添加剤を含む。異なる好適な実施の態様において、マイクロ粒子は、種々のサーファクタント(表面活性剤)を含む。異なる好適な実施の態様において、マイクロ粒子は、サーファクタントを含まない。好適な実施の態様において、マイクロ粒子は、活性物質(有効成分)としての上記ペプチドのみ及び生体適合性ポリマーを含む。 In different preferred embodiments, the microparticles contain various additives. In different preferred embodiments, the microparticles comprise various surfactants (surfactants). In a different preferred embodiment, the microparticle does not contain a surfactant. In a preferred embodiment, the microparticle comprises only the peptide as an active substance (active ingredient) and a biocompatible polymer.
本発明のマイクロ粒子は、上記ペプチド、水溶性ポリマー、及び任意の添加剤を(入れるのであれば)水中で混合して、次に噴霧乾燥することによって、調製することができる。回収された粉末は、バイアルに入れて、ガンマ線照射されて、無菌の注射可能な製品が得られる。 The microparticles of the present invention can be prepared by mixing the peptide, water soluble polymer, and optional additives in water (if included) and then spray drying. The collected powder is placed in a vial and gamma irradiated to give a sterile injectable product.
本発明の異なる態様において、本発明のマイクロ粒子は、噴霧乾燥(スプレードライ)によって、好ましくは130〜170℃の温度で、さらに好ましくは有機溶媒フリーの噴霧乾燥によって、得ることができる。 In a different aspect of the present invention, the microparticles of the present invention can be obtained by spray drying, preferably at a temperature of 130-170 ° C., more preferably by organic solvent free spray drying.
マイクロ粒子の平均サイズは、2〜50μmの範囲、好ましくは5〜30μmの範囲、さらに好ましくは6〜24μmの範囲として、得ることができる。 The average size of the microparticles can be obtained in the range of 2 to 50 μm, preferably in the range of 5 to 30 μm, and more preferably in the range of 6 to 24 μm.
本発明の異なる態様において、注射可能な配合物(製剤)は、上述した薬剤組成物を含み、該薬剤組成物は、注射可能な液体ビークル(賦形剤)中に懸濁されたものとできる。 In a different aspect of the invention, an injectable formulation (formulation) comprises a pharmaceutical composition as described above, which can be suspended in an injectable liquid vehicle (excipient). .
注射可能な液体ビークル(賦形剤)は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物性油、鉱物油、スクアレン、グリセロール、モノ−、ジ−又はトリ−グリセリド、又はこれらの混合物から選択することができる。薬剤組成物の投与のための懸濁溶媒は、非水性の注射可能な低粘度の液体、例えば、中鎖脂肪(グリセロールの肪酸酸エステル)などを、使用することができる。好適な中鎖脂肪としては、Miglyol(商標)812(ドイツ国Sasol GmbH製)、Labrafac(商標)WL1349(カプリル酸トリグリセリド、フランス国Gattefosse社製)、Lipoid MCT(ドイツ国Lipoid社製)を挙げることができる。非水性の注射可能な懸濁用溶媒には、さらに、補助剤、例えば、適当なサーファクタント(Poloxamer 188、Solutol(商標)HS 15、Cremophor(商標),Tween(商標)20、40及び80、レシチン)を、含んでもよい。 The injectable liquid vehicle (excipient) can be selected from propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil, mineral oil, squalene, glycerol, mono-, di- or tri-glycerides, or mixtures thereof. Suspension solvents for administration of the pharmaceutical composition can be non-aqueous injectable low viscosity liquids such as medium chain fats (glycerol fatty acid esters). Suitable medium chain fats include Miglyol (trademark) 812 (manufactured by Sasol GmbH, Germany), Labrafac (trademark) WL1349 (caprylic acid triglyceride, manufactured by Gattefosse, France), and Lipoid MCT (manufactured by Lipoid, Germany). Can do. Non-aqueous injectable suspensions further include adjuvants such as suitable surfactants (Poloxamer 188, Solutol ™ HS 15, Cremophor ™ , Tween ™ 20, 40 and 80, lecithin. ) May be included.
好適な実施の態様において、注射用溶媒は、親油性懸濁溶媒とすることができる。 In a preferred embodiment, the injectable solvent can be a lipophilic suspending solvent.
懸濁溶媒として使用される注射可能な液体ビークルは、モノ−、ジ−及びトリ−グリセリド又はそれらの混合物から選択することができる。 The injectable liquid vehicle used as the suspending solvent can be selected from mono-, di- and tri-glycerides or mixtures thereof.
好適な実施の態様において、注射可能な配合物(製剤)のビークル(賦形剤)は、モノ−、ジ−及びトリ−グリセリド又はそれらの混合物とすることができる。さらに好適な実施の態様において、上記ビークルは、トリグリセリド又はそれらの混合物、及びさらに好ましくは中鎖脂肪(中鎖トリグリセリド)(MCT)又はそれらの混合物とすることができる。 In a preferred embodiment, the vehicle (excipient) of the injectable formulation (formulation) can be mono-, di- and tri-glycerides or mixtures thereof. In a further preferred embodiment, the vehicle can be a triglyceride or a mixture thereof, and more preferably a medium chain fat (medium chain triglyceride) (MCT) or a mixture thereof.
中鎖脂肪(中鎖トリグリセリド)(MCT)は、Miglyol(商標)810 (カプリル/カプリン トリグリセリド;登録番号(RN) = 8540909−2), Miglyol(商標)812 (カプリル/カプリン トリグリセリド;登録番号(RN) = 8540909−2), Miglyol(商標)818 (登録番号 (RN) = 308067−10−9), Miglyol(商標)829 (登録番号 (RN) = 97708−73−1), Miglyol(商標)840 (登録番号 (RN) = 77466−09−2)、又はこれらの混合物から選択することができる。好適な実施の態様において、注射可能な製剤において、液体ビークルとして使用されるトリグリセリドは、Miglyol(商標)812とすることができる。 Medium chain fat (medium chain triglyceride) (MCT) is Miglyol ™ 810 (capryl / caprin triglyceride; registration number (RN) = 8540909-2), Miglyol ™ 812 (capryl / caprin triglyceride; registration number (RN) ) = 8540909-2), Miglyol (TM) 818 (registration number (RN) = 308067-10-9), Miglyol (TM) 829 (registration number (RN) = 97708-73-1), Miglyol (TM) 840 (Registration number (RN) = 77466-09-2), or a mixture thereof. In a preferred embodiment, the triglyceride used as the liquid vehicle in the injectable formulation can be Miglyol ™ 812.
注射用製剤は、その他の添加剤、例えば分散剤を含んでもよい。分散剤には、両親媒性脂質、リン脂質、脂肪酸、多糖類、ポリオール、ポリオキシエチレン、ポロキサマー、ポリソルベート、及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含む。 Injectable preparations may contain other additives, such as dispersants. Dispersants include amphiphilic lipids, phospholipids, fatty acids, polysaccharides, polyols, polyoxyethylenes, poloxamers, polysorbates, and polyoxyethylene fatty acid esters.
分散剤は、例えば、リン脂質から、好ましくはレシチンから、選択することができる。(使用する場合には)分散剤の濃度は、分散溶媒の5%(w/w)より小さい濃度で、使用することができる。 The dispersing agent can be selected, for example, from phospholipids, preferably from lecithin. The dispersant concentration (if used) can be used at a concentration of less than 5% (w / w) of the dispersion solvent.
好適な実施の態様において、注射可能な製剤のビークルは、分散剤を含むことができる。好適な実施の態様において、注射可能な製剤のビークルは、17よりも小さい親水性-親油性バランス(HLB)を有する分散剤とすることができる。さらに好適な実施の態様において、分散剤は、レシチンから選択することができる。 In a preferred embodiment, the injectable formulation vehicle can include a dispersant. In a preferred embodiment, the injectable formulation vehicle can be a dispersant having a hydrophilic-lipophilic balance (HLB) of less than 17. In a further preferred embodiment, the dispersant can be selected from lecithin.
好適な実施の態様において、中鎖トリグリセリド(MCT)及びレシチンの混合物とすることができ、さらに好ましくは、Miglyol(商標)812とレシチンの混合物とすることができる。 In a preferred embodiment, it can be a mixture of medium chain triglycerides (MCT) and lecithin, more preferably a mixture of Miglyol ™ 812 and lecithin.
好適な実施の態様において、上記ビークルはMiglyol(商標)812とレシチンの混合物であり、レシチン/Miglyol(商標)812の質量比は、約0.1%(0.1±0.1)から2%(2±0.1)の範囲、さらに好ましくは0.1から1%の範囲とすることができる。 In a preferred embodiment, the vehicle is a mixture of Miglyol ™ 812 and lecithin, wherein the mass ratio of lecithin / Miglyol ™ 812 is about 0.1% (0.1 ± 0.1) to 2 % (2 ± 0.1), more preferably 0.1 to 1%.
好適な実施の態様において、注射可能な製剤は、以下:
・活性成分として上記ペプチド1のみ及びバイオポリマーを含むマイクロ粒子、及び
・懸濁溶媒として中鎖トリグリセリド及び分散剤の混合物;
を含み、さらに好ましくは:
・活性成分として上記ペプチド1のみ及びバイオポリマーとしてヒアルロン酸ナトリウムを含むマイクロ粒子、及び
・懸濁溶媒として中鎖トリグリセリド及びレシチンの混合物;
を含む。
In a preferred embodiment, the injectable formulation is:
Microparticles containing only peptide 1 and the biopolymer as active ingredients, and a mixture of medium chain triglycerides and dispersant as suspending solvent;
And more preferably:
Microparticles containing only peptide 1 as active ingredient and sodium hyaluronate as biopolymer, and a mixture of medium chain triglycerides and lecithin as suspension solvent;
including.
注射用製剤は、マイクロ粒子と懸濁溶媒を混合することによって、調製することができる。懸濁溶媒の異なる構成成分を混合してもよく、その後に、例えばろ過殺菌して、バイアルに充填してもよい。マイクロ粒子を、バイアルに充填した後に、ガンマ線照射によって殺菌することもできる。マイクロ粒子と懸濁溶媒は、投与の直前に、注射用のビークル中でマイクロ粒子が懸濁されるように、その場で混合してもよい。 An injectable preparation can be prepared by mixing microparticles and a suspension solvent. Different components of the suspending solvent may be mixed, and then sterilized by filtration, for example, and filled into vials. The microparticles can also be sterilized by gamma irradiation after filling the vial. The microparticles and suspending solvent may be mixed in situ so that the microparticles are suspended in the injection vehicle immediately prior to administration.
本発明による注射可能な製剤は、少なくとも3時間以上の持続的放出による上記ペプチドの非経口投与に有用である。本発明による注射可能な製剤は、少なくとも4時間以上、5時間以上、6時間以上、12時間以上、又は24時間以上の持続的な放出による上記ペプチドの非経口投与に有用である。好適な実施の態様において、本発明による注射用製剤は、少なくとも3時間以上の持続性放出を可能にする。好適な実施の異なる態様において、本発明による注射用製剤は、少なくとも6時間以上の持続性放出を可能にする。さらに好適な実施の態様において、本発明による注射用製剤は、少なくとも12時間以上、さらに好ましくは24時間以上の、持続性放出を可能にする。 The injectable formulation according to the present invention is useful for parenteral administration of the above peptides with sustained release for at least 3 hours or more. Injectable formulations according to the present invention are useful for parenteral administration of the above peptides with sustained release for at least 4 hours or more, 5 hours or more, 6 hours or more, 12 hours or more, or 24 hours or more. In a preferred embodiment, the injectable formulation according to the invention allows a sustained release for at least 3 hours or more. In a different embodiment of the preferred implementation, the injectable formulation according to the invention allows a sustained release of at least 6 hours or more. In a further preferred embodiment, the injectable formulation according to the invention allows a sustained release for at least 12 hours or more, more preferably for 24 hours or more.
本発明による注射可能な製剤は、肥満及びカヘキシー(悪液質)など、体重の疾患(異常)を治療するために、特に有用である。 The injectable preparations according to the invention are particularly useful for treating diseases of the body weight (abnormalities) such as obesity and cachexia (cachexia).
以下の実施例は、上記手順を詳細に説明するために提示するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。 The following examples are presented to illustrate the above procedures in detail and are not intended to limit the scope of the invention.
[実施例1]
マイクロ粒子の調製
マイクロ粒子は、BUCHI 190、Micro SD又はBUCHI B−290スプレードライヤーなどのミニスプレードライヤー(小型噴霧乾燥器)を使用して、噴霧乾燥することによって得た。
[Example 1]
Microparticle preparation Microparticles were obtained by spray drying using a mini spray dryer (miniature spray dryer) such as BUCHI 190, Micro SD or BUCHI B-290 spray dryer.
ヒアルロン酸ナトリウム(SH)は、マグネティックスターラーで2時間撹拌して、注射用水(WFI)中で、無菌的に溶解させた(約0.4%w/v)。 Sodium hyaluronate (SH) was stirred with a magnetic stirrer for 2 hours and dissolved aseptically (about 0.4% w / v) in water for injection (WFI).
上記ペプチド1は、正確に計量してマグネティックスターラーで水中に溶解させた。 Peptide 1 was accurately weighed and dissolved in water with a magnetic stirrer.
最終定な調製物のホモジェナイゼーション(均一化)は、Ultraturaxタービンを30分使用して、完了させた。最終的なブレンドのpHは、pH4〜5の範囲にあった。 The homogenization of the final preparation was completed using an Ultraturax turbine for 30 minutes. The final blend pH was in the range of pH 4-5.
供給原料は、0.33%w/vを超えない固形物濃度とし、1リットルあたり3.325gの全固形物量を含むものとし、上記ブレンドの効果的な噴霧を可能にするように、調製した。この調製物の均一性は、上記スプレードライヤーに供給する間、適当なスターリング(撹拌)を行うことによって、維持した。 The feedstock was prepared to have a solids concentration not exceeding 0.33% w / v, including a total solids amount of 3.325 g per liter, and to enable effective spraying of the blend. The uniformity of this preparation was maintained by appropriate Stirling (stirring) while feeding to the spray dryer.
噴霧乾燥の操作上のパラメータは以下である:導入温度:130〜170C;供給流速:5〜6mL/min;噴霧ガス速度:2〜4kg/h;吸引:30m3/h;空気流速:650〜700Nl/h。 The operational parameters for spray drying are as follows: introduction temperature: 130-170 C; feed flow rate: 5-6 mL / min; spray gas rate: 2-4 kg / h; suction: 30 m 3 / h; air flow rate: 650 700 Nl / h.
回収された粉末は、バイアルに充填した。これは25kGyでガンマ線照射できる。 The collected powder was filled into vials. This can be irradiated with gamma rays at 25 kGy.
注射可能な製剤の調製
上記粉末を、使用前に、99%MCT(Miglyol(商標)812N)及び1%レシチン(Epikuron 200)を入れたビークル中で懸濁した。このビークルは、以下のように調製した:レシチンは、Miglyo(商標)812N中で55℃±5℃にて、均一な分散物が得られるまで、マグネティックスターラーを使用して、溶解した。得られた溶液は、次に、無菌バイアルに充填する前に、殺菌のために0.22μmのフィルターでろ過した。
Preparation of Injectable Formulation The powder was suspended in a vehicle containing 99% MCT (Miglyol ™ 812N) and 1% lecithin (Epicuron 200) prior to use. The vehicle was prepared as follows: Lecithin was dissolved in Miglyo ™ 812N at 55 ° C. ± 5 ° C. using a magnetic stirrer until a uniform dispersion was obtained. The resulting solution was then filtered through a 0.22 μm filter for sterilization before filling into sterile vials.
[実施例2]:注射性の検討、及び粒径分布の測定
注射性の検討を、以下を含む注射用組成物によって行った:
・ペプチド1/ヒアルロン酸ナトリウム 40/60(w/w)のマイクロ粒子、及び
・Miglyo(商標)812とレシチン(1%)を含む分散溶媒。
[Example 2]: Examination of injectability and measurement of particle size distribution Examination of injectability was performed with an injectable composition comprising:
Peptide 1 / sodium hyaluronate 40/60 (w / w) microparticles, and dispersion solvent comprising Miglyo ™ 812 and lecithin (1%).
上記マイクロ粒子は、実施例1に記載のように、巨大な噴霧装置、ASD−1スプレードライヤー装置を使用して、製造した。得られたマイクロ粒子は、次に、乾式ふるい分けステップに供する前後で、粒径分布(PSD)を同定した(表1)。 The microparticles were produced using a huge spray device, ASD-1 spray dryer device, as described in Example 1. The resulting microparticles were then identified for particle size distribution (PSD) before and after being subjected to a dry sieving step (Table 1).
良好な分散が得られた。ふるい分けしたマイクロ粒子には超音波処理の必要がなかった。 Good dispersion was obtained. The screened microparticles did not require sonication.
注射可能性を、引張圧縮装置を使用して評価した。この装置はニードル(注射針)を付けた1mLシリンジから製剤を押し出す間の注射強度を測定する。最大耐久強度は15Nであり、試験したニードルの直径は、通常の皮下注射に使用可能なものであり、少なくとも25〜27ゲージ以上であった。注射可能性を、50mg/mL又は20mg/mLで、レシチンフリーの(レシチンを含まない)マイクロ粒子プロトタイプに活性があるかによって評価した。注射可能性の結果は、以下の表2にまとめた。 Injectability was assessed using a tension and compression device. This device measures the injection strength while extruding the formulation from a 1 mL syringe with a needle. The maximum endurance strength was 15N, and the diameter of the tested needles was usable for normal subcutaneous injection and was at least 25-27 gauge or more. Injectability was assessed by the activity of lecithin-free (without lecithin) microparticle prototypes at 50 mg / mL or 20 mg / mL. Injectability results are summarized in Table 2 below.
油性の注射可能ビークル中におけるこのような高いマイクロ粒子含有量に対して、25ゲージニードルを通じたマイクロ粒子懸濁液の注射は、許容可能な注射強度でこの懸濁液を送出することが可能であった。これはプロトタイプマイクロ粒子が30〜40%のペプチド含有量で製造された場合である。 For such high microparticle content in an oily injectable vehicle, injection of a microparticle suspension through a 25 gauge needle can deliver this suspension with acceptable injection strength. there were. This is the case when prototype microparticles are produced with a peptide content of 30-40%.
これらの「マニュアル(手動)」注射可能性の試験に対して得られた結果を、表3に示す。 The results obtained for these “manual” injectability tests are shown in Table 3.
上記の「はい」は、懸濁液が、特定のゲージナンバーのニードルを通じて注射可能であったことを意味し;上記の「いいえ」は、懸濁液が、特定のゲージナンバーのニードルを通じて注射可能ではなかったことを意味している。 “Yes” above means that the suspension was injectable through a needle with a specific gauge number; “No” above was injectable through a needle with a specific gauge number It means not.
この注射可能性研究では、63μmメッシュサイズふるいで乾燥ふるい分けを行った後の大きなスケールの材料から、非常に有望な結果が示された。20mg/mLでは、懸濁液は27Gニードルを通じて注射可能であった。 This injectability study showed very promising results from the large scale material after dry sieving with a 63 μm mesh size screen. At 20 mg / mL, the suspension was injectable through a 27G needle.
[実施例3]:インビトロ試験
有効成分としてペプチド1を用いて、選択されたプロトタイプのPKプロファイルを、ラットで評価した(図1及び図2)。8個体のラットを、4個体の2グループに分けて、プロトタイプ毎に使用した。いずれも、懸濁溶媒(Miglyol(商標)812N、0.22μmろ過した1%レシチン添加有り又は添加無し)に0.5mg/kgから0.3mg/kgの濃度で分散させたマイクロ粒子の皮下注射を行った。血液サンプリングは、頸動脈カテーテルを介して、それぞれのグループで異なった時点で、交互に行った。ペプチドプラズマ濃度は、LC−MS技術によって測定した。
Example 3 In Vitro Test Selected prototype PK profiles were evaluated in rats using peptide 1 as the active ingredient (FIGS. 1 and 2). Eight rats were divided into two groups of four and used for each prototype. In either case, subcutaneous injection of microparticles dispersed at a concentration of 0.5 mg / kg to 0.3 mg / kg in a suspension solvent (Miglyol ™ 812N, with or without 0.22 μm filtered 1% lecithin addition) Went. Blood sampling was performed alternately at different time points in each group via a carotid artery catheter. Peptide plasma concentration was measured by LC-MS technique.
PK値は、同じ条件下で、生理的食塩水中にある上記ペプチドを注射した後に得られたものと比較した。これをリファレンスとして選んだ理由は、Miglyol(商標)812N中に懸濁した上記ペプチドが、視覚的に高度に不均一であって懸濁液が安定性に乏しいものとなったために、注射可能でなかったからである。マイクロ粒子と生理食塩水のリファレンスのPKパラメータは、以下の表4に示した。 PK values were compared to those obtained after injection of the peptide in physiological saline under the same conditions. This was chosen as a reference because the peptide suspended in Miglyol ™ 812N was visually highly heterogeneous and the suspension was poorly stable, so that it was injectable. Because there was not. The PK parameters for microparticle and saline reference are shown in Table 4 below.
次に、新しいインビボ試験を、同じ薬剤曝露に対してより低い濃度で注射する可能性を評価するために、行った。このインビボ試験は、0.3mg/kg(初期濃度の60%)の濃度で、プロトタイプマイクロ粒子を使用して、ラットで行った。PKプロファイルとパラメータは、図2(ラットにおけるPKプロファイル−270ナノモル/kg、0.3mg/kg vs 450ナノモル/kg、0.5mg/kg、SC)と表5(生理食塩水リファレンスとマイクロ粒子のPKパラメータ)にそれぞれ示した。 A new in vivo test was then conducted to assess the possibility of injecting at lower concentrations for the same drug exposure. This in vivo test was performed in rats using prototype microparticles at a concentration of 0.3 mg / kg (60% of the initial concentration). PK profiles and parameters are shown in FIG. 2 (PK profile in rats -270 nmol / kg, 0.3 mg / kg vs 450 nmol / kg, 0.5 mg / kg, SC) and Table 5 (saline reference and microparticles). (PK parameters).
放出プロファイルは、少なくとも6時間以上にわたり、ゼロ−オーダーキネテックス(ゼロ時速度過程)に向かう傾向にあり、より高い濃度(0.5mg/kg)での生理食塩水中のペプチドによって得られるものと同様の曝露を伴ったポンプ様の働きを示した。このことは、同じ薬剤曝露をより低い治療濃度で実現できる可能性、副作用を回避して治療の許容度を増大させる可能性を、示唆している。 The release profile tends towards zero-order kinetics (zero time rate process) for at least 6 hours or more, similar to that obtained with peptides in saline at higher concentrations (0.5 mg / kg) It showed a pump-like function with exposure to. This suggests that the same drug exposure can be achieved at lower therapeutic concentrations, and that side effects can be avoided and treatment tolerance increased.
このPK研究は、持続放出(SR)特性を実証するものである。 This PK study demonstrates sustained release (SR) properties.
[実施例4]:安定性研究
この安定性研究は、ペプチド1(酢酸塩の形態)によって行った。この結果は、表6に示した。
Example 4: Stability study This stability study was performed with peptide 1 (acetate form). The results are shown in Table 6.
上述の全ての実施例は、5℃及び25℃で少なくとも4.5ヶ月以上安定であった。 All the above examples were stable for at least 4.5 months at 5 ° C and 25 ° C.
[実施例5]:
リコンビナントヒト成長ホルモン(rhGH)及びヒアルロン酸ナトリウムを含む組成物を、実施例1に示したものと同様の調製方法によって調製した。これは、ペプチド1に代えてrhGHを有効成分として含有している。
[Example 5]:
A composition comprising recombinant human growth hormone (rhGH) and sodium hyaluronate was prepared by a method similar to that shown in Example 1. This contains rhGH as an active ingredient instead of peptide 1.
炭酸ナトリウムバッファー中にあるリコンビナントヒト成長ホルモンを、水に分散させた。ヒアルロン酸ナトリウムは2mg/mLの濃度で、rhGHは1mg/mLの濃度で、上記組成物中に存在していた。質量比:タンパク/ヒアルロン酸ナトリウムは、0.5に等しかった。 Recombinant human growth hormone in sodium carbonate buffer was dispersed in water. Sodium hyaluronate was present in the composition at a concentration of 2 mg / mL and rhGH at a concentration of 1 mg / mL. Mass ratio: Protein / sodium hyaluronate was equal to 0.5.
この組成物を、次に、吸入温度130℃で噴霧乾燥した。 This composition was then spray dried at an inhalation temperature of 130 ° C.
イオン交換高効率液体クロマトグラフィー(IE−HPLC)分析を、rhGHの脱アミノ化を評価するために行い、サイズ排除クロマトグラフィー高効率液体クロマトグラフィー(SEC−HPLC) 分析を、このタンパク質のアグリゲーション(凝集)を評価するために行った。 Ion exchange high efficiency liquid chromatography (IE-HPLC) analysis was performed to evaluate the deamination of rhGH, and size exclusion chromatography high efficiency liquid chromatography (SEC-HPLC) analysis was performed to aggregate this protein (aggregation). ) Went to evaluate.
噴霧乾燥の前後での上述の組成物の分解データを、表7に示す。 Table 7 shows the decomposition data of the above composition before and after spray drying.
130℃で、上記タンパク質は、本発明の方法では、デアミネート又はアグリゲートのいずれかを生じたので、安定ではなかった。ペプチド1に対比して、rhGHは、本発明の噴霧乾燥処理によって、分解された。 At 130 ° C., the protein was not stable because it produced either a deamate or an aggregate in the method of the invention. In contrast to peptide 1, rhGH was degraded by the spray drying process of the present invention.
上記タンパク質がアグリゲート(凝集)する場合に、オリゴマーの形成が生じており、このことは上記タンパク質がもはや活性ではなく、免疫原性となりうることを意味している。 When the protein aggregates, oligomerization occurs, meaning that the protein is no longer active and can be immunogenic.
本発明による方法は、タンパク質には適用可能ではない。 The method according to the invention is not applicable to proteins.
Claims (17)
ただし、
ペプチドが、Ac−Arg−c(Cys−D−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys)−NH 2 又は製薬的に許容可能なその塩であり、
有効成分が、マイクロ粒子に対して、20〜70%(w/w)の濃度で存在しており、
生体適合性水溶性ポリマーが、ヒアルロン酸又はその塩から選択された多糖類である、持続放出性薬剤組成物。 A sustained release pharmaceutical composition of microparticles containing only peptide and a biocompatible water-soluble polymers as an active ingredient,
However,
The peptide is Ac-Arg-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys) -NH 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
The active ingredient is present at a concentration of 20 to 70% (w / w) with respect to the microparticles;
A sustained release pharmaceutical composition wherein the biocompatible water soluble polymer is a polysaccharide selected from hyaluronic acid or salts thereof.
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