JP6008460B2

JP6008460B2 - 医薬組成物

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Publication number: JP6008460B2
Application number: JP2010077455A
Authority: JP
Inventors: 忠紘林
Original assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-03-30
Filing date: 2010-03-30
Publication date: 2016-10-19
Anticipated expiration: 2030-03-30
Also published as: JP2011207818A

Description

本発明は、医薬組成物に関する。より詳細には、胃排出能亢進作用を有する医薬組成物に関する。

たとえ健常者であったとしても、時として、ストレス、食べ過ぎ、アルコールの過度の摂取、又は薬物の服用等が原因となり、胃のもたれ、胸焼け、又は食欲不振等の症状を呈することがある。特に、近年では社会の複雑化や高齢化が進行する中でストレスや薬物副作用等を原因とする慢性的な胃腸症状として消化管愁訴を訴える症例が増えており、大きな社会問題となっている。

消化管愁訴の主原因としては、消化不良、慢性胃炎、食後の胃排出遅延、胃酸過多、及び消化性潰瘍等が指摘されている。自覚症状としては、腹部膨満感、上腹部不快感、食欲不振、胸焼け、及びおくび（げっぷ）等が現れる。

これらの自覚症状の改善には症状に応じて種々の薬剤が用いられている。例えば、胃排出遅延に対してはアセチルコリン作動薬（ナパジシル酸アクラトニウム製剤）、抗ドーパミン薬（ドンペリドン製剤）、セロトニン拮抗薬（シサプリド製剤）、オピエト作動薬（マレイン酸トリメブチン製剤）、ウルソデスオキシコール酸製剤等が開発・応用されている。

しかしながら、アセチルコリン作動薬等は薬効の選択性が低く、さらに中枢神経系に作用する等の副作用の問題もあった。また、その他の薬剤についてもその副作用として下痢、軟便、腹痛、悪心、及び嘔吐等が引き起こされるおそれがあることも指摘されている。これらの製剤は比較的頻繁に投与されるものであるため、特に高い安全性が要求されている。

近年、安全性の高い胃排出能亢進作用を有する物質の探索が精力的に行われている。これまでに、脂肪分解酵素を用いた方法として、真菌由来のリパーゼを投与する方法につき検討がなされているが（特許文献１、２）、効果の面で満足できるものは未だ報告されていない。

特開2000-26311号公報特開2000-38349号公報

本発明は、より効果の高い医薬組成物を提供することを目的とする。

本発明者は、鋭意検討の末、１，３位置特異性を有するリパーゼ（１，３位置特異性リパーゼ）と位置特異性を有さないリパーゼ（位置非特異性リパーゼ）を互いに組み合わせることによって、それらを単独で用いる従来のものからみると相乗的に高いリパーゼ活性を獲得することができ、ひいてはより高い胃排出亢進活性を獲得できることを見出した。

本発明はかかる知見に基づき、さらに検討を重ねた結果完成されたものであり、下記に掲げるものである。
［項１］
１，３位置特異性を有するリパーゼ、及び位置特異性を有さないリパーゼを含有する医薬組成物。
［項２］
１，３位置特異性を有するリパーゼが、真菌由来のリパーゼである、項１に記載の医薬組成物。
［項３］
１，３位置特異性を有するリパーゼが、Aspergillus属由来のリパーゼである、項１に記載の医薬組成物。
［項４］
１，３位置特異性を有するリパーゼが、リパーゼAPである、項１に記載の医薬組成物。
［項５］
位置特異性を有さないリパーゼが、酵母由来のリパーゼである、項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
［項６］
位置特異性を有さないリパーゼが、Candida属由来のリパーゼである、項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
［項７］
位置特異性を有さないリパーゼが、リパーゼMYである、項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
［項８］
１，３位置特異性を有するリパーゼ１ユニットに対して、位置特異性を有さないリパーゼが、０．１〜１０ユニットである、項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
［項９］
１，３位置特異性を有するリパーゼ１ユニットに対して、位置特異性を有さないリパーゼが、０．５〜８ユニットである、項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
［項１０］
１，３位置特異性を有するリパーゼ１ユニットに対して、位置特異性を有さないリパーゼが、１〜５ユニットである、項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
［項１１］
胃腸薬である、項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。

本発明の医薬組成物を用いることによって、従来の１，３位置特異性リパーゼ又は位置非特異性リパーゼを単独で用いる場合に比べ、より高いリパーゼ活性を獲得することができ、ひいてはより高い胃排出亢進活性を獲得することができる。

また、本発明の医薬組成物は、有効成分として既に安全性が認められている１，３位置特異性リパーゼ及び位置非特異性リパーゼ、又はその改変体を有効成分として用いる。したがって、本発明の医薬組成物を用いることによって、安全性を確保しつつ上述の効果を獲得することができる。

本発明の医薬組成物は、１，３位置特異性を有するリパーゼ、及び位置特異性を有さないリパーゼを含有する医薬組成物である。

１．１，３位置特異性リパーゼ
１，３位置特異性を有するリパーゼ（本明細書において、「１，３位置特異性リパーゼ」ということがある。）は、トリグリセリドの１及び３位のエステル結合のみを切断し、２位のエステル結合は切断しないという、トリグリセリドに対する位置特異性を有するリパーゼである。

１，３位置特異性リパーゼとしては、特に限定されないが、真菌由来のリパーゼが挙げられる。

真菌由来の１，３位置特異性リパーゼとしては、特に限定されないが、Chromobacterium属由来のリパーゼ、Mucor属由来のリパーゼ、penicillium属由来のリパーゼ、Rhizopus属由来のリパーゼ、Aspergillus属由来のリパーゼ等が挙げられる。なかでも、Aspergillus属由来のリパーゼが好ましい。Aspergillus属由来のリパーゼとしては、例えば、リパーゼＡＰ４、リパーゼＡＰ６、リパーゼＡＰ１２、リパーゼーＭ−ＡＰ５、リパーゼＭ−ＡＰ１０、リパーゼＭ−ＡＰ２０として天野エンザイム株式会社から販売されているものが挙げられる。

１，３位置特異性リパーゼとしては、例えば、公知の１，３位置特異性リパーゼのアミノ酸配列において、アミノ酸改変が加えられており、かつ１，３位置特異性を有するリパーゼ活性を維持しているものも使用することができる。

アミノ酸改変の程度としては、特に限定されないが、１若しくは数個のアミノ酸の欠失、置換若しくは付加（総称して「改変」ということがある。）が挙げられる。１〜１０個のアミノ酸の改変、１〜７個のアミノ酸の改変、１〜５個のアミノ酸の改変、及び１〜３個のアミノ酸の改変の順により好ましい。

また、アミノ酸改変の程度としては、特に限定されないが、公知の１，３位置特異性リパーゼのアミノ酸配列に対して一定の相同性の範囲内での改変を挙げることができる。７０％以上の相同性の範囲内での改変、８０％以上の相同性の範囲内での改変、８５％以上の相同性の範囲内での改変、９０％以上の相同性の範囲内での改変、９５％以上の相同性の範囲内での改変、９６％以上の相同性の範囲内での改変、９７％以上の相同性の範囲内での改変、９８％以上の相同性の範囲内での改変、及び９９％以上の相同性の範囲内での改変の順により好ましい。

リパーゼが１，３位置特異性を有するか否かは、例えば、文献「リパーゼの位置特異性を定量的に表現する指数」（醗酵工学会誌、1988年）に記載の試験方法を参照に、Positional Specificity Index（PSI）を求めることによって確認することができる。

１，３位置特異性リパーゼは、修飾されていてもよい。修飾としては、特に限定されないが、例えば、高分子化合物による修飾等が挙げられる。高分子化合物としては、特に限定されないが、例えば、両親媒性の高分子及び生体成分等が挙げられる。両親媒性の高分子としては、例えば、ポリエチレングリコール（PEG）等が挙げられる。生体成分としては、例えば、リン脂質及び糖等が挙げられる。

２．位置非特異性リパーゼ
位置特異性を有さないリパーゼ（本明細書において、「位置非特異性リパーゼ」ということがある。）は、トリグリセリドの１〜３位の全てのエステル結合を切断する位置特異性の低いリパーゼである。

位置非特異性リパーゼとしては、特に限定されないが、酵母由来のリパーゼが挙げられる。

酵母由来の位置非特異性リパーゼとしては、特に限定されないが、Saccharomycopsis属由来のリパーゼ、Candida属由来のリパーゼなどが挙げられる。なかでも、Candida属由来のリパーゼが好ましい。Candida属由来のリパーゼとしては、例えば、リパーゼＭＹとして名糖産業株式会社から販売されているものが挙げられる。

位置非特異性リパーゼとしては、例えば、公知の位置非特異性リパーゼのアミノ酸配列において、１若しくは複数個のアミノ酸改変が加えられており、かつ位置非特異性リパーゼ活性を維持しているものも使用することができる。

アミノ酸改変の程度としては、特に限定されないが、１若しくは数個のアミノ酸の改変が挙げられる。１〜１０個のアミノ酸の改変、１〜７個のアミノ酸の改変、１〜５個のアミノ酸の改変、及び１〜３個のアミノ酸の改変の順により好ましい。

また、アミノ酸改変の程度としては、特に限定されないが、公知の位置非特異性リパーゼのアミノ酸配列に対して一定の相同性の範囲内での改変を挙げることができる。７０％以上の相同性の範囲内での改変、８０％以上の相同性の範囲内での改変、８５％以上の相同性の範囲内での改変、９０％以上の相同性の範囲内での改変、９５％以上の相同性の範囲内での改変、９６％以上の相同性の範囲内での改変、９７％以上の相同性の範囲内での改変、９８％以上の相同性の範囲内での改変、及び９９％以上の相同性の範囲内での改変の順により好ましい。

リパーゼが位置非特異性を有するか否かは、文献「リパーゼの位置特異性を定量的に表現する指数」（醗酵工学会誌、1988年）に記載の試験方法を参照に、Positional Specificity Index（PSI）を求めることによって確認することができる。

位置非特異性リパーゼは、修飾されていてもよい。修飾としては、特に限定されないが、例えば、高分子化合物による修飾等が挙げられる。高分子化合物としては、特に限定されないが、例えば、両親媒性の高分子及び生体成分等が挙げられる。両親媒性の高分子としては、例えば、ポリエチレングリコール（PEG）等が挙げられる。生体成分としては、例えば、リン脂質及び糖等が挙げられる。

３．１，３位置特異性リパーゼ及び位置非特異性リパーゼの配合比
１，３位置特異性リパーゼ１ユニットに対して、位置非特異性リパーゼは、特に限定されないが、０．１〜１０ユニット、０．１５〜１０ユニット、０．５〜８ユニット、及び１〜５ユニットの順でより好ましい。この範囲内であれば、優れたリパーゼ活性、高い胃排出能亢進作用を示す組成物とすることができる。

４．その他の有効成分
本発明の医薬組成物は、必要に応じてさらに他の有効成分を含んでいてもよい。他の有効成分としては、当該分野で従来公知のものを広く使用することができる。

他の有効成分としては、特に限定されないが、消化剤、利胆剤、健胃剤、粘膜修復剤、中枢神経刺激薬、抗ヒスタミン又は抗アレルギー薬、副交感神経遮断薬、交感神経興奮薬（血管収縮薬）、消炎酵素、抗炎症薬、生薬、鎮咳薬、去痰薬、鎮暈薬、解熱鎮痛薬、制酸剤、整腸剤、鎮痛鎮痙剤、及び止瀉剤等が挙げられる。

消化剤としては、タンパク質消化酵素、でんぷん消化酵素、脂肪消化酵素、繊維消化酵素、ウルソデスオキシコール酸、オキシコーラン酸塩類、コール酸、胆汁末、胆汁エキス、デヒドロコール酸、動物胆等が挙げられる。

利胆剤としては、ウルソデオキシコール酸、デヒドロコール酸、トレピブトン等が挙げられる。

健胃剤としては、アニス実、アロエ、ウイキョウ、ウイキョウ油、ウコン、ウヤク、塩化カルニチン、塩化ベタネコール、塩酸ベタイン、延命草、オウゴン、オウバク、オウレン、加工大蒜、ガジュツ、カッコウ、カラムス根、カルニチン塩化物、乾燥酵母、乾薑、枳殻、キジツ、グルタミン酸塩酸塩、ケイヒ、ゲンチアナ、コウジン、コウボク、ゴシュユ、胡椒、コロンボ、コンズランゴ、サンショウ、山奈、シソシ、シュクシャ、ショウキョウ、ショウズク、ショウズク油、青皮、石菖根、睡菜葉、センタウリウム草、センブリ、ソウジュツ、ソヨウ、大茴香、ダイオウ、チクセツニンジン、チョウジ、チンピ、トウガラシ、トウヒ、動物胆、ニガキ、ニクズク、ニンジン、ハッカ、篳撥、ビャクジュツ、ホップ、ホミカエキス、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、モッコウ、ヤクチ、リュウタン、リョウキョウ、レモン油等が挙げられる。

粘膜修復剤としては、アズレンスルホン酸塩、アルジオキサ、グリチルリチン酸又はその塩、Ｌ−グルタミン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、塩酸ヒスチジン、甘草抽出物、赤芽柏、エンゴサク、カンゾウ、スクラルファート等が挙げられる。

中枢神経刺激薬としては、カフェイン類が例示され、具体的には無水カフェイン、カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等が挙げられる。

抗ヒスタミン又は抗アレルギー薬としては、塩酸イソチペンジル、塩酸プロメタジン、メチレンジサリチル酸プロメタジン、カルビノキサミン、アステミゾール、フマル酸クレマスチン、メキタジン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、イブジラスト、アンレキサノクス、シプロヘプタジン、フマル酸ケトチフェン、酒石酸アリメマジン、トラニラスト、ペミロラストカリウム、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン等又はそれらの塩類が挙げられる。

副交感神経遮断薬としては、ダツラエキス、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、ロートエキス、ヨウ化イソプロパミド等が挙げられる。

交感神経興奮薬としては、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸エフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、ノルエピネフリン、硝酸ナファゾリン、ジャイロメタゾリン、ミドドリン、メトキサミン、テトラハイドロゾリン等又はそれらの塩類が挙げられる。

消炎酵素としては、塩化リゾチーム、パンクレアチン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、プロクターゼ等が挙げられる。

抗炎症薬としては、グリチルリチン酸、アスピリン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、ジクロフェナックナトリウム、アルクロフェナック、アンフェナックナトリウム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、カンゾウ、ナプロキセン、プラノプロフェン、ザルトプロフェン、トラネキサム酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、サトフェニルブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム等が挙げられる。

生薬としては、赤芽柏、アロエ、ウイキョウ、エンゴサク、オウバク、オウレン、カンゾウ、ケイヒ、シュクシャ、センブリ、ダイオウ、ニンジン、マオウ等が挙げられる。

鎮咳薬としては、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸メトキシフェナミン等が挙げられる。

去痰薬としては、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール等が挙げられる。解熱鎮痛薬としては、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サリチルアミド、イブプロフェン、フェナセチン、ジクロフェナクナトリウム、プラノプロフェン等が挙げられる。

制酸剤としては、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール等のプロトンポンプ阻害薬；シメチジン、ラニチジン、及びファモチジン等のＨ₂受容体拮抗薬；メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリウム、及び炭酸カルシウム等の無機塩類等が挙げられる。

鎮暈薬としては、塩酸ジフェニドール、臭化水素酸スコポラミン等が挙げられる。

解熱鎮痛薬としては、スルピリン等のピリン系解熱鎮痛薬、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、エテンザミド、サリチルアミド、サザピリン等のサリチル酸系薬剤、アセトアミノフェン等のアニリン系薬剤、フルフェナム酸、メフェナム酸等のフェナム酸系薬剤、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン等のアリール酢酸系薬剤、フェニルブタゾン、オキシフェニルブタゾン等のピラゾリジン系薬剤、ブコローム等のピリミジン系薬剤、ピロキシカム等のオキシカム系薬剤、イソプロピルアンチピリン等が挙げられる。

制酸剤としては、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、烏賊骨、石決明、ボレイ、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート及びロートエキス等の各種制酸剤等が挙げられる。

整腸剤としては、整腸生菌成分、赤芽柏、アセンヤク、ウバイ、ケツメイシ、ゲンノショウコ等が挙げられる。

鎮痛鎮痙剤としては、アミノ安息香酸エチル、エンゴサク、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸パパベリン、塩酸メチキセン、カンゾウ、コウボク臭化水素酸スコポラミン、シャクヤク、臭化メチルアトロピン、臭化メチルアニソトロピン、臭化メチルスコポラミン、臭化メチル−ｌ−ヒヨスチアミン、臭化メチルベナクチジウム、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン等が挙げられる。

止瀉剤としては、アクリノール、アセンヤク、ウバイ、塩化ベルベリン、オウバク、オウレン、カオリン、グアヤコール、クジン、クレオソート、ゲンノショウコ、五倍子、サリチル酸フェニル、サンザシ、センブリ炭酸グアヤコール、タンニン酸ベルベリン、次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸、タンニン酸アルブミン、ヒドロキシナフトエ酸アルミニウム、ペクチン、メチレンチモールタンニン、薬用炭、ヨウバイヒ等が挙げられる。

これらの成分は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。

５．本発明の医薬組成物の剤型、及びその他の配合成分
本発明の医薬組成物は、通常、経口投与される。経口投与用の医薬組成物の形態で使用される場合、その剤型は特に制限されない。例えば、液剤、散剤、錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤）、トローチ、チュアブル錠およびドライシロップ剤などが挙げられる。また、薬効成分の放出性を制御した製剤形態を有するものであってもよい（例えば、速放性製剤、徐放性製剤など）。また、好ましくは錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤）である。かかる剤型を有する製剤は、当業界の慣用法に従って調製することができる。

本発明の医薬組成物は、上記の経口投与形態に製剤化するため、またその安定化のために、薬学上経口投与に許容される各種の担体並びに添加剤を配合することもできる（例えば、局方または「医薬品添加物事典」（薬事日報社発行）などが参照できる。）。

経口投与剤用の担体または添加剤としては、基剤、乳化剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、懸濁化剤、界面活性剤、コーティング剤、矯味剤、可塑剤、保存剤、及び着色剤等が挙げられる。

基剤としては、コハク化ゼラチン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセリド、炭酸カルシウム、カルメロースナトリウム等が挙げられる。

乳化剤としてはグリセリン脂肪酸エステル、大豆レシチン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。

賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビトール、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、結晶セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、タルク、マクロゴール４００等が挙げられる。

結合剤としては、デンプン、α−デンプン、寒天、ゼラチン、アラビアガム、デキストリン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、結晶セルロース等が挙げられる。

崩壊剤としては、炭酸カルシウム、クロスポピドン、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチ等が挙げられる。

滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、無水ケイ酸等が挙げられる。

懸濁化剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びプルロニック等が挙げられる。

界面活性剤としては、ポリソルベート８０、ラウロマクロゴール、コレステロール等が挙げられる。

コーティング剤としては、沈降炭酸カルシウム、アラビアゴム、プルラン、カルナウバロウ、ヒドロキシプロピルメチルフタレート等が挙げられる。

矯味剤としては、白糖、ブドウ糖、サッカリンナトリウム、ソルビトール、クエン酸、及びアスパルテーム等が挙げられる。

可塑剤としては、濃グリセリン、トリアセチン、D-ソルビトール等が挙げられる。

保存剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クエン酸水和物等が挙げられる。

着色剤としては、酸化チタン、薬用炭、銅クロロフィリンナトリウム等が挙げられる。

また上記成分の他、本発明の効果が損なわれない範囲であれば、通常医薬品の添加物として許容される安定剤、分散剤、流動化剤、緩衝剤、湿潤剤、粘稠剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、溶剤、溶解補助剤等の任意成分を必要に応じて添加することもできる。

６．本発明の医薬組成物の製造方法
本発明の医薬組成物は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、若しくは乳化等の従来汎用されている方法を用い、又はこれらを適宜組み合わせて用いることによって製造できる。

７．本発明の医薬組成物の使用方法
本発明の医薬組成物は、リパーゼ活性に基づいて胃排出能亢進作用を示すことから、これにより治療され、症状の進行が緩和され、又は自覚症状が緩和され得るあらゆる症状に対して適用することができる。そのような症状としては、例えば、消化不良、食欲不振又は食欲減退、食べ過ぎ、もたれ、胸つかえ、消化不良による胃部又は腹部の膨満感、慢性胃炎、食後の胃排出遅延、胃酸過多、及び消化性潰瘍等が挙げられる。

一回あたりの投与量は治療有効量であればよい。例えば、１，３位置特異性リパーゼの投与量が例えば成人１日当り１０〜１００００ユニットであれば好ましく、１０〜５０００ユニットであればより好ましく、１００〜３０００ユニットであればさらに好ましい。なお、位置非特異性リパーゼの投与量については、１，３位置特異性リパーゼの好ましい投与量の範囲内に基づいて、上述した好ましい配合比の範囲内で調整することができる。

また、本発明の医薬組成物は、例えば、１日当たり１回、又は２若しくは３回程度に分割して投与してもよく、また、２日〜１週間分の投与量を一度にまとめて投与してもよい。好ましい用量・用法の具体例としては、例えば、１日３回、食前又は食後に服用することが挙げられる。

以下に実施例、及び比較例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の例にのみ限定されるものではない。

実施例１．リパーゼ活性の評価
本発明の医薬組成物のリパーゼ活性を評価した。
文献「リパーゼ活性測定法の改良」（宇都宮大学教育学部紀要第２部（2006年））を参考にした。

（１）基質溶液の調製
ＰＶＡ試液／オリーブ油混液（３：１）を乳化器の容器に入れ、１０℃以下に冷却しながら、毎分１２，０００〜１６，０００回転で１０分間乳化して、基質溶液を調製した。

（２）医薬組成物の調製
１，３位置特異性リパーゼとして真菌Aspergillus属由来リパーゼ「リパーゼAP12」（天野エンザイム株式会社）を使用した。また、位置非特異性リパーゼとして酵母Candida属由来リパーゼ「リパーゼMY」（名糖産業株式会社）を使用した。リパーゼAP12の酵素活性は１グラム当たり１２，０００ユニットであり、またリパーゼMYの酵素活性は１グラム当たり１６，０００ユニットであった。

１，３位置特異性リパーゼ及び位置非特異性リパーゼを表１のユニット数に相当するように混合して医薬組成物を調製した。試験管に調製した基質溶液５ｍｌ及び０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）５ｍｌを入れ、よく撹拌した後に３７℃で１０分間静置した。その後、調製した医薬組成物を添加した。なお、医薬組成物におけるリパーゼの酵素活性のユニット数の総和が１，１００ユニットとなるようにした。

（３）リパーゼ活性の測定
医薬組成物の添加後、３７℃で１時間静置した。その後、０．１％ＢＴＢ溶液を数滴滴下して発色反応を行わせた。分光光度計を用いて５９５ｎｍの吸光度を測定した。

リパーゼ活性（％）は、以下の式にしたがって算出した。結果を表１に示す。

（４）考察
１，３位置特異性リパーゼ及び位置非特異性リパーゼを組み合わせることにより、リパーゼ総量のユニット数が同じであるにもかかわらず、それぞれを単独で用いた場合に比べてリパーゼ活性が相乗的に増強されることが分かった。

１，３位置特異性リパーゼ１ユニットに対して、位置非特異性リパーゼが、０．１〜１０ユニット、０．１５〜１０ユニット、０．５〜８ユニット、及び１〜５ユニットの順でより高い相乗効果が見られる傾向があった。

実施例２．胃排出能亢進活性の評価
本発明の医薬組成物の胃排出能亢進活性を評価した。
（１）実験動物及び医薬組成物
実験動物は、５週齢の雄性Wistar系ラット（日本エスエルシー株式会社）を使用した。

１，３位置特異性リパーゼ及び位置非特異性リパーゼは、実施例１と同一のものを使用し、表２のユニット数に相当するように混合して医薬組成物を調製した。なお、本試験は以下に示すとおり単回投与で行うため、１日投与量を示す表２の医薬組成物（単位：unit/kg/day p.o.）を３分の１量としたうえで投与した（単位：unit/3/kg/day p.o.）。

（２）投与試験
２４時間絶食したラット（６週齢，１８０〜２１０ｇ（１群５匹））に、脂肪食（５０％落花生油と５％Ｔｗｅｅｎ８０との乳化物（フェノールレッドを０．０５％含有））１．５ｍＬと医薬組成物を混合したものを経口投与した。投与から３０分後、動物を炭酸ガスで安楽死させ、胃を内容物とともに摘出した。摘出した胃を内容物とともに０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でホモジネートし、２０％トリクロロ酢酸溶液で蛋白質を除去した後、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で発色させ、分光光度計を用いて５６０ｎｍで吸光度を測定した。
胃排出率、胃排出促進効果は以下の式に従って算出した。結果を表２に示す。

（３）考察
１，３位置特異性リパーゼ及び位置非特異性リパーゼを組み合わせることにより、それぞれを単独で用いた場合に比べて胃排出促進効果が相乗的に増強されることが分かった。この相乗効果は、実施例１で示したリパーゼ活性の相乗効果に基づいて同様に獲得されたものである。

実施例３．自覚症状改善効果の評価
本発明の医薬組成物の胃もたれ症状に対する改善効果を評価した。

（１）医薬組成物
投与量については、薬理効果と薬物動態の種差を考慮し、「ＣＲＣテキストブック日本臨床薬理学会認定ＣＲＣのための研修ガイドライン」に基づいて、丸ごとの動物（ラット）への投与量Ｘｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを、ヒトへの投与量Ｘｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙとして換算した。具体的には、実施例２の結果から、表３に示す投与量（ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ）とした。

１，３位置特異性リパーゼ及び位置非特異性リパーゼは、実施例１と同一のものを使用し、表３のユニット数に相当するように混合して医薬組成物を調製した。

（２）被験者
胃に器質的疾患がないにもかかわらず、慢性的な胃もたれの症状を有する患者１０名を被験者とした。

（３）試験方法
被験者に対して、表３の医薬組成物を１日３回、毎食後に服用させた。その服用を３日間続けさせた後に自覚症状を調査した。自覚症状の検査は症状の有無により行った。結果を表３に示す。

（４）考察
実際に慢性的な胃もたれの症状を有する患者に対して１，３位置特異性リパーゼ及び位置非特異性リパーゼを組み合わせることにより、それぞれを単独で用いた場合に比べて自覚症状の改善効果が相乗的に増強されることが分かった。この相乗効果は、実施例１で示したリパーゼ活性の相乗効果に基づいて同様に獲得されたものである。

以下に本発明の医薬組成物の処方例を示すが、いずれにおいても上記実施例と同様に優れた効果が見られた。

処方例Ｉ．散剤
日本薬局方製剤総則、散剤の項に準じて下記処方の散剤を製造した。合計２０００ｍｇとなるように処方した。１，３位置特異性リパーゼとして真菌Aspergillus属由来リパーゼ「リパーゼAP12」（天野エンザイム株式会社）を使用した。また、位置非特異性リパーゼとして酵母Candida属由来リパーゼ「リパーゼMY」（名糖産業株式会社）を使用した。

処方例ＩＩ．顆粒剤
日本薬局方製剤総則、顆粒剤の項に準じて下記処方の顆粒剤を製造した。合計２０００ｍｇとなるように処方した。１，３位置特異性リパーゼとして真菌Aspergillus属由来リパーゼ「リパーゼAP12」（天野エンザイム株式会社）を使用した。また、位置非特異性リパーゼとして酵母Candida属由来リパーゼ「リパーゼMY」（名糖産業株式会社）を使用した。

処方例ＩＩＩ．錠剤
日本薬局方製剤総則、錠剤の項に準じて下記処方の錠剤を製造した。合計２０００ｍｇとなるように処方した。１，３位置特異性リパーゼとして真菌Aspergillus属由来リパーゼ「リパーゼAP12」（天野エンザイム株式会社）を使用した。また、位置非特異性リパーゼとして酵母Candida属由来リパーゼ「リパーゼMY」（名糖産業株式会社）を使用した。

処方例ＩＶ．液剤
日本薬局方製剤総則、液剤の項に準じて下記処方の液剤を製造した。合計５００００ｍｇとなるように処方した。１，３位置特異性リパーゼとして真菌Aspergillus属由来リパーゼ「リパーゼAP12」（天野エンザイム株式会社）を使用した。また、位置非特異性リパーゼとして酵母Candida属由来リパーゼ「リパーゼMY」（名糖産業株式会社）を使用した。

Claims

１，３位置特異性を有するリパーゼ、及び位置特異性を有さないリパーゼを含有する医薬組成物。
１，３位置特異性を有するリパーゼが、真菌由来のリパーゼである、請求項１に記載の医薬組成物。
１，３位置特異性を有するリパーゼが、アスペルギルス（Aspergillus）属由来のリパーゼである、請求項１に記載の医薬組成物。
位置特異性を有さないリパーゼが、酵母由来のリパーゼである、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
位置特異性を有さないリパーゼが、カンジダ（Candida）属由来のリパーゼである、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
１，３位置特異性を有するリパーゼ１ユニットに対して、位置特異性を有さないリパーゼが、０．１〜１０ユニットである、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
１，３位置特異性を有するリパーゼ１ユニットに対して、位置特異性を有さないリパーゼが、０．５〜８ユニットである、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
１，３位置特異性を有するリパーゼ１ユニットに対して、位置特異性を有さないリパーゼが、１〜５ユニットである、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
胃腸薬である、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。