JP5847167B2 - エネルギー効率について最適化された神経学的障害治療用の波形形状 - Google Patents

Description

（関連出願）
本願は、米国仮特許出願第６１／３４８，９６３号（名称「Ｅｎｅｒｇｙ−Ｏｐｔｉｍａｌ Ｂｉｐｈａｓｉｃ Ｗａｖｅｆｏｒｍ Ｓｈａｐｅｓ ｆｏｒ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ」、２０１０年５月２７日出願）の利益を主張し、この出願は、本明細書に参照することによって援用される。

（政府のライセンス権）
本発明は、ＮＩＨ補助金第Ｒ０１ ＮＳ０４０８９４号および第Ｒ２１ ＮＳ０５４０４８号の下での政府支援によって一部がなされた。政府は、本発明に特定の権利を有する。

（発明の分野）
本発明は、哺乳類、特に、ヒトにおける神経を刺激するためのシステムおよび方法に関する。

移植可能な外部電気刺激装置は、神経学的障害に患う数千人に及ぶ個人を支援する。これらの刺激装置は、神経学的障害を治療するための、標的組織領域への導線によって導出される電気波形を生成する。電気刺激を使用して神経学的障害を治療する実施例として、脳深部刺激、皮質刺激、迷走神経刺激、仙骨神経刺激、脊髄刺激、ならびに心臓ペースメーカーおよび除細動器が挙げられる。

移植可能刺激装置は、一次電池または再充電可能バッテリのいずれかによって給電される。一次電池バッテリのエネルギーが枯渇すると、高価かつ侵襲的な手術手技を介して、刺激装置全体を交換しなければならない。再充電可能バッテリのエネルギー容量は、再充電間隔および移植物の全体的体積を決定する。

バッテリ交換手術または再充電間隔の頻度を低減させること、および刺激装置自体の物理的サイズ（体積）を縮小することへの臨床的な利点がある。問題は、臨床的有効性を犠牲にすることおよび望ましくない副作用をもたらすことを伴わずに、刺激パラメータをどのように改変して、この目的を達成するかということである。例えば、刺激のエネルギー効率（すなわち、所与の刺激パルスの生成のために消費されるエネルギーの量）は、単独で捉えることはできない。刺激の電荷効率もまた、移植されデバイスとの重要な考慮事項である。刺激パルスの間に送達される電荷は、組織損傷の危険性に寄与する（Ｙｕｅｎ ｅｔ ａｌ． １９８１、およびＭｃＣｒｅｅｒｙ ｅｔ ａｌ． １９９０）。エネルギー効率の刺激パラメータが過剰な量の電荷を送達する場合、高いエネルギー効率の利点は減少させられる。

図１Ａおよび１Ｂに示されるように、刺激パラメータのエネルギー効率は、刺激パルスの振幅（一般的には、例えば、１０μＡから最大１０ｍＡまでの範囲内で表される）、刺激パルスの幅または持続時間（一般的には、例えば、２０μｓから最大５００μｓまでの範囲内で表される）、経時的に印加されるパルスの周波数（一般的には、例えば、１０Ｈｚから最大２００Ｈｚまでの範囲内で表される）、およびパルスの形状または波形（例えば、一般的には、治療用物体に応じて、正方形（矩形）（図２Ａ参照）、または上昇ランプ（図２Ｂ参照）、または正弦曲線（図２Ｃ参照）、または降下指数関数（図２Ｄ参照）、または上昇指数関数（図２Ｅ参照））に依存する。

従来の研究は、効率に及ぼす波形形状の影響を分析するために、受動的な膜モデルを使用した。受動的膜モデルを使用する従来の研究は、すべて、エネルギー最適の波形形状は上昇指数関数であると結論付けている（Ｏｆｆｎｅｒ １９４６、Ｆｉｓｈｌｅｒ ２０００、Ｋａｊｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ． ２００４、およびＪｅｚｅｒｎｉｋ ａｎｄ Ｍｏｒａｒｉ ２００５）。

しかしながら、より現実的なモデルおよび生体内実験において、発明者らは、上昇指数関数波形が、矩形、ランプ、または減衰指数関数波形と同程度以下のエネルギー効率でしかないことを見出した。実際、現実的な膜モデルにおいて、発明者らは、エネルギー最適の波形形状が、モデル内の興奮性膜を規定する式の複雑性および非線形性のために、解析的に決定することができないことを見出した。また、あらゆる可能性として考えられる波形形状を試験する「総当たり」方法は、可能性として考えられる波形形状の数が無限であるので、実行可能ではない。

本発明の一側面は、大域最適化アルゴリズム（例えば、遺伝的アルゴリズム）等の最適化アルゴリズムを哺乳類有髄軸索の細胞外刺激の計算モデルに連結し、エネルギー効率等の所望のパラメータに対して最適化される一組の刺激波形を導出するシステムおよび方法論を提供する。

本発明の一側面は、遺伝的アルゴリズム（ＧＡ）を哺乳類有髄軸索の細胞外刺激の計算モデルに連結し、エネルギー効率について最適化された一組の刺激波形を導出するシステムおよび方法論を提供する。本発明のこの側面は、エネルギー最適の波形形状を生成し、解析的に検証するための系統的方法において可能となる。

本発明の別の側面は、神経刺激において使用される従来の波形よりもエネルギー効率的であり、生体内神経ファイバの興奮に対して、従来の波形よりもエネルギー効率的であるように特別に構成された遺伝的アルゴリズム（ＧＡ）を使用して最適化される一組の刺激波形を含むシステムおよび方法論を提供する。最適化されたＧＡ波形はまた、電荷効率的である。

本発明に従って導出された刺激波形の最適化されたエネルギー効率は、刺激装置のバッテリ寿命を延長させ、したがって、再充電間隔の頻度、バッテリ交換手術の費用および危険性、ならびに移植可能刺激装置の体積を低減させることを可能にする。エネルギー効率について本発明に従って最適化された一組の刺激波形は、パーキンソン病、運動障害、癲癇等の種々の神経学的障害、強迫性障害および鬱病等の精神障害、ならびに耳鳴等の他の適応症を治療するための脳深部刺激に容易に適用することができる。

エネルギー効率について本発明に従って最適化された一組の刺激波形は、また、前述の付帯的利点を提供し、限定されないが、パーキンソン病、本態性振戦、運動障害、ジストニア、癲癇、疼痛、耳鳴、強迫性障害、鬱病、およびトゥレット症候群等の精神障害等の疾患または適応症を治療するために、限定されないが、皮質刺激および脊髄刺激を含む、神経系の他の種類の電気刺激に容易に適用することができる。

図１Ａは、仮説神経刺激系列の刺激パラメータを示す刺激波形の第１の概略図（振幅対時間）である。図１Ｂは、仮説神経刺激系列の刺激パラメータを示す刺激波形の第２の概略図（電力対時間）である。 図２Ａ−２Ｅは、神経刺激のために使用される一般的波形の概略図である。 図３は、遺伝的アルゴリズム（ＧＡ）を哺乳類有髄軸索の細胞外刺激の計算モデルに連結することによって、エネルギー効率について最適化された刺激波形を提供するように、刺激パラメータによってプログラムされる、パルス生成器に連結された脳組織内に移植され導線を含む、中央神経系の組織を刺激するためのシステムの解剖学的図である。 図４Ａ−４Ｃは、哺乳類有髄軸索の細胞外刺激の計算モデルに連結された遺伝的アルゴリズム（ＧＡ）の動作を図式的に示す流れ図である。 図４Ａ−４Ｃは、哺乳類有髄軸索の細胞外刺激の計算モデルに連結された遺伝的アルゴリズム（ＧＡ）の動作を図式的に示す流れ図である。 図４Ａ−４Ｃは、哺乳類有髄軸索の細胞外刺激の計算モデルに連結された遺伝的アルゴリズム（ＧＡ）の動作を図式的に示す流れ図である。 図５Ａおよび５Ｂは、遺伝的アルゴリズム（ＧＡ）に連結される、哺乳類有髄軸索の細胞外刺激の計算モデルの概略図である。 図５Ａおよび５Ｂは、遺伝的アルゴリズム（ＧＡ）に連結される、哺乳類有髄軸索の細胞外刺激の計算モデルの概略図である。 図６Ａおよび６Ｂは、単回試験（刺激パルス幅（ＰＷ）＝０．５ｍｓ）に対する哺乳類有髄軸索の細胞外刺激の計算モデルに連結された遺伝的アルゴリズム（ＧＡ）の進行を例示し、図６Ａは、生成中の波形形状の変化および各示される生成における最もエネルギー効率的である波形を示す一連のプロットであり、図６Ｂは、共通の最適エネルギー効率値に向かって収束が生じるとき、１０，０００回の生成中の集団の最小エネルギーおよび平均エネルギーを示すグラフである。 図６Ａおよび６Ｂは、単回試験（刺激パルス幅（ＰＷ）＝０．５ｍｓ）に対する哺乳類有髄軸索の細胞外刺激の計算モデルに連結された遺伝的アルゴリズム（ＧＡ）の進行を例示し、図６Ａは、生成中の波形形状の変化および各示される生成における最もエネルギー効率的である波形を示す一連のプロットであり、図６Ｂは、共通の最適のエネルギー効率値に向かって収束が生じるとき、１０，０００回の生成中の集団の最小エネルギーおよび平均エネルギーを示すグラフである。 図７は、異なるＰＷに対して、哺乳類有髄軸索の細胞外刺激の計算モデルに連結されたＧＡから生じるエネルギー最適刺激波形の曲線、５つの独立試験中に結果として生じる波形の平均を表す曲線、および９５％信頼区間を規定する灰色領域を示し、ＰＷ＝１と２ｍｓとに対する波形は組み合わされ、低振幅の先頭および末尾は切断されている。 図８は、３−ｍｍ直径を有するシリンダ内に一様に分布した１００個の平行ＭＲＧ軸索（１１．５−μｍ直径）の集団モデル内のＧＡ波形のエネルギー効率を評価する際に構築された代表的な入力／出力（Ｉ／Ｏ）曲線である。 図９Ａ−９Ｃは、有髄軸索集団の細胞外刺激のモデルにおけるＧＡ波形のエネルギー効率を示すプロットであって、図９Ａは、軸索の５０％の活性化のためのエネルギー持続時間曲線を示し（平均＋／−ＳＥ；１００個の軸索のｎ＝１０の異なるランダム集団）、図９Ｂは、神経刺激において使用される従来の波形形状と比較したＧＡ波形のエネルギー効率を示し（平均、ｎ＝１０；ＳＥは、無視可能であった）（「ＧＡ波形との％差」の正の値は、ＧＡ波形が、よりエネルギー効率的であったことを示す）、図９Ｃは、電荷効率に対してプロットされたエネルギー効率を示す。 図９Ａ−９Ｃは、有髄軸索集団の細胞外刺激のモデルにおけるＧＡ波形のエネルギー効率を示すプロットであって、図９Ａは、軸索の５０％の活性化のためのエネルギー持続時間曲線を示し（平均＋／−ＳＥ；１００個の軸索のｎ＝１０の異なるランダム集団）、図９Ｂは、神経刺激において使用される従来の波形形状と比較したＧＡ波形のエネルギー効率を示し（平均、ｎ＝１０；ＳＥは、無視可能であった）（「ＧＡ波形との％差」の正の値は、ＧＡ波形が、よりエネルギー効率的であったことを示す）、図９Ｃは、電荷効率に対してプロットされたエネルギー効率を示す。 図９Ａ−９Ｃは、有髄軸索集団の細胞外刺激のモデルにおけるＧＡ波形のエネルギー効率を示すプロットであって、図９Ａは、軸索の５０％の活性化のためのエネルギー持続時間曲線を示し（平均＋／−ＳＥ；１００個の軸索のｎ＝１０の異なるランダム集団）、図９Ｂは、神経刺激において使用される従来の波形形状と比較したＧＡ波形のエネルギー効率を示し（平均、ｎ＝１０；ＳＥは、無視可能であった）（「ＧＡ波形との％差」の正の値は、ＧＡ波形が、よりエネルギー効率的であったことを示す）、図９Ｃは、電荷効率に対してプロットされたエネルギー効率を示す。 図１０Ａ、１０Ｂ、および１０Ｃは、モデルパラメータに対するＧＡ波形の感度プロットであって、図１０Ａは、ファイバ直径（Ｄ）に対する感度を示し（曲線は、ＰＷ＝０．１ｍｓに対する５つの試験中のＧＡ波形の平均を表す）、図１０Ｂおよび１０Ｃは、Ｈｏｄｇｋｉｎ−Ｈｕｘｌｅｙモデルに対する感度を示す（傾斜ガウス曲線をもたらした）（曲線は、５つの独立試験中に結果として生じる波形の平均を表し、灰色領域は、ＰＷ＝０．２ｍｓ（ｂ）およびＰＷ＝０．０２ｍｓ（ｃ）に対する９５％信頼区間を規定する）（振幅は、正確な縮尺ではない）。加えて、ＧＡ波形は、生成集団あたりの波形の数、生成あたりの残存波形の数、波形の平均初期振幅、および変異率に鈍感であることが示された。ＧＡ波形は、ｄｔの変化に敏感であることが示された（ｄｔが小さいほど、短いＰＷに対してエネルギー効率が大きくなり、長いＰＷに対してエネルギー効率が小さくなる）。 図１１Ａおよび１１Ｂは、ＧＡ波形の生体内評価のための設定を示す。 図１１Ａおよび１１Ｂは、ＧＡ波形の生体内評価のための設定を示す。 図１２Ａ、１２Ｂ、および１２Ｃは、ＧＡ波形による神経刺激のエネルギー効率の生体内測定値を示し、図１２Ａは、最大ＥＭＧの５０％の生成のためのエネルギー持続時間曲線を示し（平均＋／−ＳＥ；ｎ＝３）、図１２Ｂは、矩形および減衰指数関数波形と比較したＧＡ波形のエネルギー効率を示し（平均＋／−ＳＥ；ｎ＝３）（「ＧＡ波形との％差」の正の値は、ＧＡ波形が、よりエネルギー効率的であったことを示す）、図１２Ｃは、電荷効率に対してプロットされたエネルギー効率を示す。 図１２Ａ、１２Ｂ、および１２Ｃは、ＧＡ波形による神経刺激のエネルギー効率の生体内測定値を示し、図１２Ａは、最大ＥＭＧの５０％の生成のためのエネルギー持続時間曲線を示し（平均＋／−ＳＥ；ｎ＝３）、図１２Ｂは、矩形および減衰指数関数波形と比較したＧＡ波形のエネルギー効率を示し（平均＋／−ＳＥ；ｎ＝３）（「ＧＡ波形との％差」の正の値は、ＧＡ波形が、よりエネルギー効率的であったことを示す）、図１２Ｃは、電荷効率に対してプロットされたエネルギー効率を示す。 図１２Ａ、１２Ｂ、および１２Ｃは、ＧＡ波形による神経刺激のエネルギー効率の生体内測定値を示し、図１２Ａは、最大ＥＭＧの５０％の生成のためのエネルギー持続時間曲線を示し（平均＋／−ＳＥ；ｎ＝３）、図１２Ｂは、矩形および減衰指数関数波形と比較したＧＡ波形のエネルギー効率を示し（平均＋／−ＳＥ；ｎ＝３）（「ＧＡ波形との％差」の正の値は、ＧＡ波形が、よりエネルギー効率的であったことを示す）、図１２Ｃは、電荷効率に対してプロットされたエネルギー効率を示す。 図１３は、アノード相の可変持続時間およびタイミングに対して、二相性ＧＡ波形から生じる、エネルギー最適二相性ＧＡ波形を示す（曲線は、ＧＡの５つの試験にわたる波形のカソード相の平均を表し、波形は、ピークを整合するようにシフトされた）。 図１４Ａ−１４Ｈは、有髄軸索集団の細胞外刺激のモデルにおける二相性ＧＡ波形のエネルギー効率を示し、図１４Ａおよび１４Ｂは、軸索の５０％の活性化のためのエネルギー持続時間曲線であって（平均＋／−ＳＥ；１００個の軸索のｎ＝５の異なるランダム集団）、図１４Ｃから１４Ｈは、神経刺激において使用される従来の波形形状と比較したＧＡ波形のエネルギー効率であって（平均＋／−ＳＥ、ｎ＝５）（「ＧＡ波形との％差」の正の値は、ＧＡ波形がよりエネルギー効率的であったことを示す）、図は、それぞれ、ＰＷ_{ａｎｏｄｉｃ}／ＰＷ_{ｃａｔｈｏｄｉｃ}＝１、５、および１０の場合、ＰＷ_{ｃａｔｈｏｄｉｃ}≦０．２ｍｓ、０．０５ｍｓ、および０．０５ｍｓに対して、最初にカソード相を有する波形が、最初にアノード相を有する波形よりもエネルギー効率的であったことを示す（Ｆｉｓｈｅｒの制約付最小有意差（ＦＰＬＳＤ）：ｐ＜０．０００１）。しかしながら、最初にアノード相を有する波形は、それぞれ、ＰＷ_{ａｎｏｄｉｃ}／ＰＷ_{ｃａｔｈｏｄｉｃ}＝１および５の場合のＰＷ_{ｃａｔｈｏｄｉｃ}≧０．５ｍｓおよび０．２に対して、ならびにＰＷ_{ａｎｏｄｉｃ}／ＰＷ_{ｃａｔｈｏｄｉｃ}＝１０の場合の０．１ｍｓ ＰＷ_{ｃａｔｈｏｄｉｃ} ０．５ｍｓに対して、より効率的であった（ＦＰＬＳＤ：ｐ＜０．０００１）、エネルギー効率は、ＰＷ_{ａｎｏｄｉｃ}／ＰＷ_{ｃａｔｈｏｄｉｃ}が増加することによって改善した（ＦＰＬＳＤ：ｐ＜０．０００１）。図１４Ａから１４Ｈは、単相性ＧＡ波形と比較して、二相性ＧＡ波形は、あまりエネルギー効率的ではないが、エネルギー効率の差は、ＰＷ_{ｃａｔｈｏｄｉｃ}が増加することによって低下したことを示す。 図１４Ａ−１４Ｈは、有髄軸索集団の細胞外刺激のモデルにおける二相性ＧＡ波形のエネルギー効率を示し、図１４Ａおよび１４Ｂは、軸索の５０％の活性化のためのエネルギー持続時間曲線であって（平均＋／−ＳＥ；１００個の軸索のｎ＝５の異なるランダム集団）、図１４Ｃから１４Ｈは、神経刺激において使用される従来の波形形状と比較したＧＡ波形のエネルギー効率であって（平均＋／−ＳＥ、ｎ＝５）（「ＧＡ波形との％差」の正の値は、ＧＡ波形がよりエネルギー効率的であったことを示す）、図は、それぞれ、ＰＷ_{ａｎｏｄｉｃ}／ＰＷ_{ｃａｔｈｏｄｉｃ}＝１、５、および１０の場合、ＰＷ_{ｃａｔｈｏｄｉｃ}≦０．２ｍｓ、０．０５ｍｓ、および０．０５ｍｓに対して、最初にカソード相を有する波形が、最初にアノード相を有する波形よりエネルギー効率的であったことを示す（Ｆｉｓｈｅｒの制約付最小有意差（ＦＰＬＳＤ）：ｐ＜０．０００１）。しかしながら、最初にアノード相を有する波形は、それぞれ、ＰＷ_{ａｎｏｄｉｃ}／ＰＷ_{ｃａｔｈｏｄｉｃ}＝１および５の場合のＰＷ_{ｃａｔｈｏｄｉｃ}≧０．５ｍｓおよび０．２に対して、ならびにＰＷ_{ａｎｏｄｉｃ}／ＰＷ_{ｃａｔｈｏｄｉｃ}＝１０の場合の０．１ｍｓ≦ＰＷ_{ｃａｔｈｏｄｉｃ}≦０．５ｍｓに対して、より効率的であった（ＦＰＬＳＤ：ｐ＜０．０００１）、エネルギー効率は、ＰＷ_{ａｎｏｄｉｃ}／ＰＷ_{ｃａｔｈｏｄｉｃ}が増加することによって改善した（ＦＰＬＳＤ：ｐ＜０．０００１）。図１４Ａから１４Ｈは、単相性ＧＡ波形と比較して、二相性ＧＡ波形は、あまりエネルギー効率的ではないが、エネルギー効率の差は、ＰＷ_{ｃａｔｈｏｄｉｃ}が増加することによって低下したことを示す。

（Ｉ．システム概説）
図３は、中央神経系の組織を刺激するためのシステム１０である。システムは、中央神経系組織と接触して、所望の位置に留置された導線１２を含む。例示される実施形態では、導線１２は、脳深部刺激の目的のために、視床、視床腹部、または淡蒼球等の脳の領域内に移植される。しかしながら、導線１２は、治療目的を達成するための選択的刺激の目的のために、脊髄内、上、またはその近傍に、あるいは末梢神経（感覚または運動）内、上、またはその近傍に、筋組織（心組織を含む）または脂肪組織等の任意の皮下組織内に移植され得ることを理解されたい。加えて、導線１２は、電極が皮下ではなく、外側皮膚表面上に留置される経表皮的刺激のために利用されてもよい。

導線１２の遠位端は、電気パルスを標的組織領域に印加するための１つ以上の電極１４を担持する。電気パルスは、導線１２に連結されたパルス生成器１６によって供給される。

例示される実施形態では、パルス生成器１６は、導線１２から遠隔の好適な場所、例えば、肩領域内に移植される。しかしながら、パルス生成器１６は、身体の他の領域または身体の外部にも留置され得ることを理解されたい。

移植されると、パルス生成器のケースまたは筐体の少なくとも一部は、基準または戻り電極としての役割を果たすことができる。代替として、導線１２は、基準または戻り電極を含むことができる（双極配列を含む）、または別個の基準または戻り電極が、身体上のいずれかの場所に移植されるか、または取着されることができる（単極配列を含む）。

パルス生成器１６は、好ましくは、移植コードへのアクセスを有するか、および／またはそれを担持する内蔵プログラマブルマイクロプロセッサ１８を含む刺激生成回路を含む。コードは、事前にプログラムされたルールまたはアルゴリズムを表し、それに基づいて、同様に、マイクロプロセッサ１８によって計算され、導線１２上の電極１４に分布され得る、望ましい電気刺激パラメータを有する所望の電気刺激が生成される。これらのプログラムされたルールによると、パルス生成器１６は、導線１２を介して、選択的に標的組織領域を刺激する役割を果たす電極１４に刺激を向ける。コードは、所望される特定の生理的応答を達成するように、臨床医によってプログラム、改変、または選択されてもよい。マイクロプロセッサ１８に加えて、または代替として、刺激生成回路は、望ましい刺激パラメータを有する電気刺激を生成するように動作可能である独立した電気構成要素を含んでもよい。図２に示されるように、刺激パラメータは、パルス振幅（例えば、１０μＡから最大１０ｍＡまでの範囲内で表される）、パルス幅（ＰＷ）または持続時間（例えば、２０μｓから最大５００μｓまでの範囲内で表される）、経時的に印加される刺激パルスの周波数（例えば、１０Ｈｚから最大２００Ｈｚまでの範囲内で表される）、および刺激パルスの形状または波形を含んでもよい。パラメータのうちの１つ以上は、特定の治療計画または適応症と関連付けられるように、規定または事前に定義されてもよい。

例示される実施形態では、内蔵バッテリ２０は、マイクロプロセッサ１８および関連回路に電力を供給する。現在、バッテリ２０は、障害を治療するために必要とされる刺激パラメータに応じて、１から９年毎に交換されなければらない。バッテリ寿命が終了すると、バッテリの交換は、移植されパルス生成器へのアクセスを得るために、別の侵襲的手術手技を要求する。説明されるように、システム１０は、そのいくつかの利点の中でも、バッテリ寿命の延長を可能にする。

以下に詳述されるように、パルス生成器によって使用される、規定され得る刺激パラメータは、パルスの波形形状が、大域最適化アルゴリズム等の最適化アルゴリズムの使用によって最適化されているという点において、規定され得る従来の刺激パラメータと異なる。電気刺激波形を最適化するために使用される大域最適化アルゴリズムの実施例は、神経刺激のための波形のエネルギー効率を最適化するために使用される遺伝的アルゴリズム（ＧＡ）である。エネルギー効率について最適化された波形形状の使用は、電力消費の低下につながり、それによって、バッテリ寿命を延長させ、バッテリサイズ要件を低下させ、および／またはバッテリ補充の頻度を低下させる。

以下の説明は、主に、遺伝的アルゴリズムに基づいているが、他の最適化アルゴリズムが、エネルギー効率等の種々の要因を含むことができる費用関数に基づいて、刺激を最適化するための神経刺激の計算モデルに採用されてもよい。使用され得る他の最適化アルゴリズムとして、例えば、焼きなまし法、Ｍｏｎｔｅ−Ｃａｒｌｏ法、他の進化アルゴリズム、群集アルゴリズム（例えば、蟻コロニー最適化、蜂最適化、粒子群）、差分進化、蛍アルゴリズム、浸食性雑草最適化、調和探索アルゴリズム、および／またはインテリジェント水滴が挙げられる。

（ＩＩ．エネルギー最適波形（単相性））
（Ａ．概説）
発明者らは、末梢神経刺激の計算モデルにおいて、遺伝的アルゴリズムを実装し、神経刺激のためのエネルギー最適の波形形状を決定した。ＧＡ波形のエネルギー効率を軸索集団の計算モデルにおける従来の波形形状のもの、および末梢神経ファイバの生体内刺激の間のものと比較した。

（Ｂ．遺伝的アルゴリズムの導出）
（１．概要）
遺伝的アルゴリズムは、生物学的進化の原理に基づくプロセスを介して最適解を求める。図４Ａに示されるように、ＧＡの第１の生成は、候補解の集団から開始する。図４Ａにおいて、それぞれ、異なる波形（上昇ランプおよび正方形）を有する２つの候補刺激パラメータが存在する。候補解は、自然有機体に類似し、各候補を特徴付ける刺激パラメータは、その「遺伝子」である。

次に、図４Ａにさらに示されるように、各解の適合度が、最適化問題に特異的な費用関数を使用して査定される。以下に詳述されるように、適合度は、単一の有髄哺乳類末梢軸索の細胞外刺激の計算モデルにおいて査定される。各候補（ｎ）の適合度は、エネルギー効率の観点から表される（エネルギー_ｎ）。

図４Ｂに示されるように、候補解は、相互に「交配」し、親の遺伝子、および、やがて、突然変異した子の遺伝子（好ましくは、親に認められない異なる刺激パラメータ値）の組み合わせ（すなわち、刺激パラメータ）を保有する子解をもたらす。交配プロセスおよび突然変異の両方の適合度は、解空間の全体的な検索を促進することにより、局所最適ではなく、大域最適を発見する機会を改善する。各生成後、集団は、部分的または完全に、子に置換される。ＧＡが進行することに伴って、有益な遺伝子は、集団の遺伝子プール内に残留する一方、好ましくない遺伝子は、廃棄される。

図４Ｃに示されるように、適合度を評価し、交配し、解を置換するこのプロセスは、所定の数の生成（１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１０，０００回以上の生成）に対して、または、解が、適合度値に、適合度値に向かって、または適合度値から望ましい範囲内に収束するまで反復される。全体的な最大適合度を有する解が、結果として生じる最適解の推定値である。

（２．特異的遺伝的アルゴリズム）
特異的遺伝的アルゴリズム（ＧＡ）は、図５Ａおよび５Ｂに示される単一の有髄哺乳類末梢軸索の細胞外刺激の計算モデルにおけるエネルギー最適の波形形状を求めるために導出された。

刺激は、有限インピーダンス髄鞘と、ランヴィエ絞輪、傍絞輪部、および髄鞘節の明示的表現とともに、二重ケーブルモデルとして有髄哺乳類末梢軸索を表わしたＭＲＧモデル（ファイバ直径＝１１．５μｍ）を使用して、ＮＥＵＲＯＮ（Ｈｉｎｅｓ ａｎｄ Ｃａｒｎｅｖａｌｅ １９９７）において実行された（ＭｃＩｎｔｙｒｅ ｅｔ ａｌ． ２００２）（図５Ｂ参照）。刺激は、中央ファイバ節の直上１ｍｍに設置された導電媒質（３００Ω−ｃｍ）内に位置する電流調整点源を介して送達された（ＭｃＮｅａｌ １９７６）（図５Ａ参照）。

（Ｃ．ＧＡ波形の導出）
図６Ａは、ＧＡ波形導出プロセスの結果の概説を示す。

ＧＡの各生成に対して、集団は、固定パルス幅（ＰＷ）を有する５０個の刺激波形から構成された。波形は、計算モデルのもの（ｄｔ＝０．００２ｍｓ）と等しい時間ステップを使用して時間領域において離散化され、各波形の遺伝子は、時間ステップ毎の振幅を表した。第１の生成の波形の遺伝子の値は、ゼロと、等価ＰＷにおける矩形波形を有する刺激のカソード閾値の２倍との間の一様分布からランダムに選択された（例えば、ＰＷ＝１０μｓに対して８０７μＡ、ＰＷ＝１００μｓに対して１９０μＡ、ＰＷ＝１ｍｓに対して７９．８μＡ）。

各波形の適合度を評価するために使用される費用関数（Ｆ）は、波形（Ｅ）によって消費されるエネルギーと、波形が活動電位を引き起こし損ねる場合の実質的ペナルティの合計に等しかった。

ここで、Ｐは瞬間電力であり、ｔは時間であり、Ｉは瞬間電流であり、Ｎは刺激波形の離散化（遺伝子）の数である。波形が、活動電位を引き起こした場合、ペナルティは０に等しかったが、波形が活動電位を引き起こさなかった場合、ペナルティは１ｎＪ／オームに等しかった（Ｅより２から３桁大きい）。

各生成の終了時に、上位１０個の最大適合度波形（すなわち、最小Ｆ）が、集団内に残留する一方、残り４０個の波形は、子と置換された。各波形は、そのＦの値に関わらず、親として選択される等しい確率を有しており、各子は、２つの交叉点を使用して、２つの親の遺伝子を交配することによって生成された。交叉点は、ランダムに選択された遺伝子の場所であって、その場所において、交配の間、１つの親からの交叉点より前の遺伝子が、他の親からの交叉点を越えた遺伝子と組み合わされた。２つの交叉点によって、他の親の遺伝子の対応するセクションを有する１つの親の遺伝子の区画のスワップ効果がもたらされた。

子の各遺伝子は、正規分布から選択されたランダム係数によって値をスケーリングすることによって突然変異させられた（μ＝１、σ^２＝０．０２５）。初期波形は、単相性カソードパルスであったので、遺伝子は負の値に制限された。

ＧＡは、広範囲のＰＷ（０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５、１、および２ｍｓ）を使用して実行され、ＧＡの成果がＰＷによって変動するか否かを決定した。各ＰＷに対して、ＧＡは、異なる初期集団によって１０，０００回の生成の５回の独立試験に対して実行された。各試験に対して、以下が記録された。すなわち、各生成の最もエネルギー効率的な波形によって消費されたエネルギー（生成エネルギー）、最終生成の最もエネルギー効率的な波形（ＧＡ波形）、およびＧＡ波形によって送達される電荷（Ｑ）であった。

各ＰＷに対する５回の独立試験中にＧＡ波形によって消費されたエネルギーおよび電荷の平均ならびに標準誤差を記録した。

この特定のＧＡにおいて、費用関数（Ｆ）に対する唯一の考慮事項は、エネルギー効率と、活動電位が軸索内に励起されたか否かということであった。しかしながら、Ｆは、Ｆの唯一の考慮事項として、または他の測定との組み合わせにおいて、エネルギー効率以外の他の測定を使用することができる。これらの他の測定として、電荷効率、電力効率（すなわち、波形のピーク電力）、最大の電圧または電流、刺激の治療利点、副作用、および刺激の選択性（すなわち、他の集団の活性化を伴わずに、場所、サイズ、またはタイプによって規定されるニューロンまたはファイバのある集団の活性化）を含んでもよい。Ｆは、各測定と関連付けられた異なる重みを含むことにより、各測定の相対的重要性を反映してもよい。例えば、Ｆは、エネルギーおよび電荷の両方を考慮してもよく、エネルギーは、刺激の所与の印加に対する電荷の３倍だけ重要であってもよい。したがって、Ｆ＝０．７５Ｅ＋０．２５Ｑとなる。したがって、本発明に従う方法論は、所望の費用パラメータを含む任意の特定の費用関数へと最適化され得る波形形状を生成し得る。

（Ｄ．結果として生じるＧＡ波形）
ＧＡの各試験は、ランダム波形の異なる集団から開始したが、各試験の終了までに、ＧＡは、一貫した高エネルギー効率の波形形状に収束した（図６Ａおよび６Ｂが示すように）。生成エネルギーは、ＰＷ≦０．５ｍｓの場合、５０００回の生成によって、ＰＷ＝１および２ｍｓの場合、９０００回の生成によって、最終生成エネルギーの１％以内に収束した。図７が示すように、各ＰＷに対して、ＧＡ波形は、試験全体において非常に類似し、ＰＷにわたってＧＡ波形の形状は非常に類似していた。図６が示すように、ＰＷ≦０．２ｍｓに対して、ＧＡ波形は、パルスの中央近傍にピークを有する切断ガウス曲線に類似していた。ＰＷ≧０．５ｍｓに対して、ＧＡ波形の形状はまた、ガウス曲線に類似したが、無視可能な振幅の先頭および／または末尾を有する。

（Ｅ．ＧＡ波形のエネルギー効率の査定）
（１．集団モデル）
（ｉ）方法論
ＧＡ波形は、３−ｍｍ直径を有するシリンダ内に一様に分布した１００個の平行ＭＲＧ軸索（１１．５−μｍ直径）の集団モデルにおいて評価された。細胞外刺激は、シリンダの中心に設置された点電流源を介して送達された。各ＰＷ（０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５、１、および２ｍｓ）に対して、１０個のランダムに配置された軸索の集団が選択された。各集団に対して、活性化されたファイバの数対Ｅ、および活性化されたファイバの数対Ｑについて入力／出力（Ｉ／Ｏ）曲線（図８参照）が作成された。波形の刺激振幅を調節するために、波形全体がスケーリングされた。各Ｉ／Ｏ曲線に対して、集団全体の５０％を活性化するために必要とされるＥおよびＱが算出され、１０個の軸索集団にわたるこれらの値の平均および標準誤差が計算された。同一の軸索集団を使用して、神経刺激において使用される従来の波形に対するＩ／Ｏ曲線が計算された。すなわち、矩形、上昇／降下ランプ、上昇／減衰指数関数、および正弦波形である（従来の波形に対する式については、付録を参照）。

（ｉｉ）結果
（ａ）概説
ＧＡ波形は、集団モデルにおける全ＰＷに対して、従来の刺激波形形状よりもエネルギー効率的であった。ＧＡ波形のエネルギー持続時間曲線は、上に凹であって（図９Ａ参照）、ＰＷにわたるＧＡ波形に対する最小Ｅは、従来の波形形状に対する最小Ｅよりも小さかった。これらの他の形状のうち、ＧＡ波形に最も類似した形状、すなわち、正弦波は、ＰＷにわたって最低の最小エネルギーを有していた。ＰＷ≦０．２ｍｓに対して、ＧＡ波形は、他の波形形状よりも若干エネルギー効率的（＜２０％）であった（図９Ｂ参照）。ＰＷ＝０．２ｍｓと０．５ｍｓとの間では、ＧＡ波形と従来の形状との間のエネルギー効率差は、大幅に増加し、これらの差は、指数関数波形を除いて、全ＰＷに関して、さらに増加した。軸索の位置は、集団モデルにおいてランダム化されたので、これらの結果は、ＧＡ波形の優れたエネルギー効率が、軸索に対する電極の場所から独立していたことを実証する。

ＧＡ波形はまた、エネルギーが電荷に対してプロットされると、波形形状の大部分よりもエネルギー効率的であった。全波形形状に対して、Ｅ対Ｑの曲線は、上に凹であって、曲線の多くが、実質的に重複していた（図９Ｃ参照）。しかしながら、ＧＡ波形および正弦波に対する曲線は、他の曲線の下にあり、所与の量の電荷に対して、ＧＡおよび正弦波形は、他の波形形状よりも閾値に到達するためのエネルギー消費が少ないことを示している。

（ｂ）ＧＡ波形感度分析
図１０Ａに示されるように、エネルギー最適の波形形状は、概して、ＧＡのパラメータにおける変動に対して鈍感であった。次の世代まで残存した波形の数または各世代における波形の数を２倍または半分にしても、ＧＡ波形の形状またはそのエネルギー効率に及ぼす実質的な影響はなかった（＜０．１％差）。また、初期世代における波形の振幅は、元の振幅の０．４−１．６倍の間でスケーリングされたが、スケーリング係数＞０．８は、ＧＡ波形の形状およびエネルギー効率に影響をほとんど及ぼさなかった（＜０．１％差）。しかしながら、０．６を下回るスケーリング係数は、すべて閾値を下回る初期波形をもたらし、ＧＡは、エネルギー効率的な波形に収束しなかった。加えて、突然変異において使用された正規分布の分散は、元の分散の０−４倍の間でスケーリングされた。分散＝０（突然変異が無い）において、ＧＡは、あるエネルギー効率的な波形に急速に収束した。しかしながら、分散の他の全ての値に対して、ＧＡは、略同一のエネルギー効率を有する略同じＧＡ波形を生成した（＜０．４％の差）。

図１０Ｂに示されるように、ＧＡ波形の形状は、ｄｔが０．００１−０．０１ｍｓの間で変動する場合、一貫したままであったが、エネルギー効率は変化した。ｄｔの値が小さいほど、波形形状の分解能はより高くなり、ＰＷ≦０．１ｍｓに対して、よりエネルギー効率的なＧＡ波形を生成した（｜ΔＥ｜＜１１％）。しかしながら、改善された分解能はまた、波形内のより多くの雑音の結果として、ＰＷ≧１ｍｓに対して、より低いエネルギー効率のＧＡ波形をもたらした（｜ΔＥ｜＜１０．５％）。

１１．５μｍのファイバ直径の使用に加えて、５．７μｍおよび１６μｍのファイバ直径を伴うＧＡを実行した。各ファイバ直径に対して生成されたＧＡ波形は、そのそれぞれのモデルにおいて、最もエネルギー効率的な波形を維持し、その全体的形状は、直径全体にわたって一貫していた（図１０Ａ参照）。さらに、直径＝１１．５μｍに対して最適化されたＧＡ波形（図７参照）は、依然として、他の２つの直径の興奮に対する従来の波形形状よりもエネルギー効率的であった。

ＧＡ波形の形状および効率は、神経膜のモデルに依存していた。電気的に絶縁された有髄節間によって接続されるＨｏｄｇｋｉｎ−Ｈｕｘｌｅｙ膜パラメータを有する結節から構成される有髄軸索のモデルにおいて、ＧＡを実行した。このモデルは、幾何学的（例えば、傍絞輪部無し）および生理的（例えば、より低い温度、持続性ステントナトリウムチャネル無し）の両方において、ＭＲＧモデルと異なっていたが、ファイバ直径および電極ファイバ距離は不変であった。Ｈｏｄｇｋｉｎ−Ｈｕｘｌｅｙモデルでは、ＰＷ≧０．０５ｍｓに対して、Ｈｏｄｇｋｉｎ−Ｈｕｘｌｅｙモデルにおいて生成されたＧＡ波形は、依然として、ＭＲＧモデルにおけるように単峰形であったが、非対称であった（図１０Ｂ参照）。しかしながら、ＰＷ＝０．０２ｍｓに対して、２つのモデルからのＧＡ波形は、発散した（図１０Ｃ参照）。加えて、Ｈｏｄｇｋｉｎ−Ｈｕｘｌｅｙモデルにおいて試験されたとき、ＭＲＧモデルからの元のＧＡ波形は、一様に従来の波形形状よりもエネルギー効率的ではなかった。

（ｃ）解析式とのＧＡ波形適合
エネルギー最適化波形の厳密な形状のさらなる理解を得るために、ＧＡ波形を区分一般化正規分布に適合させた。

ここで、Ａは、ｔ＝μに位置するピーク時における振幅であり、αおよびβは、それぞれ、スケールおよび形状パラメータであり、ゼロを上回らなければならず、αおよびβは、好ましくは、無限より小さく、添字は、ピークの左（Ｌ）および右（Ｒ）に対応する。α_Ｌ＝α_Ｒおよびβ_Ｌ＝β_Ｒであるとき、関数は、μの周りで対称であって、βの値は、波形の尖度（すなわち、尖り）を決める。α_Ｌ≠α_Ｒおよび／またはβ_Ｌ≠β_Ｒであるとき、さまざまな程度の尖度および歪度が生成され得る［式については、付録を参照］。したがって、式（４）は、エネルギー最適の電気刺激波形を生成するために使用され得る。

式（４）のパラメータは、Ｍａｔｌａｂ（Ｒ２００７ｂ；Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ,Ｎａｔｉｃｋ,ＭＡ）のｌｓｑｃｕｒｖｅｆｉｔ関数を使用して、平均ＧＡ波形（すなわち、図７に示されるように）に適合するように最適化された。最小二乗法最適化波形は、エネルギー最適化波形に良好に適合する（Ｒ^２＞０．９６）。ＰＷにわたって適合された波形は、あまり歪曲しておらず（−０．５＜歪度＜０．５、ここでは、歪度＝０が完全対称である）、正規分布（尖度＝０）よりも鋭いピーク（尖度＞０．５５）を有しており、適合された波形の尖度はＰＷとともに増加した。

修正されたＧＡもまた実行され、刺激波形は、各時間ステップにおける振幅の代わりに、式（４）によって特徴付けられた。その結果、全波形は、６つのパラメータ、すなわち、Ａ、μ、α_Ｌ、α_Ｒ、β_Ｌ、およびβ_Ｒのみによって特徴付けられ、これらのパラメータの初期値は、正規分布からランダムに選択された（Ａ：ゼロと、等価ＰＷにおける矩形波形を有する刺激のカソード閾値の４倍との間、μ：０−ＰＷ、α：０．０１−０．５、β：０．０１−３）。

好ましくは、少なくとも部分的に式（４）によって規定される波形は、示されるパラメータに対して種々の値を受け取り得るマイクロプロセッサによって生成または制御される。ピーク電流振幅（Ａ）は、刺激印加によって変動し、患者間で変動し得るが、前述のように、一般的には、約１０μＡから約１０ｍＡまでの範囲にある。パラメータμは、好ましくは、ゼロ（０）と刺激パルス幅（ＰＷ）との間にある。パラメータα_Ｌ、α_Ｒ、β_Ｌ、およびβ_Ｒは、好ましくは、０を上回り、かつ無限よりも小さい。単相性のＧＡ波形に対する一例示的な一組の好ましいアルファおよびベータ値は、約０．００８ミリ秒から約０．１ミリ秒までの範囲内のアルファ値と、約０．８から約１．８までの範囲内のベータ値である。しかしながら、アルファおよびベータ値は、異なる状況下において、この範囲外に大きく外れ得、値の変化は、直接、所与のファイバ直径と関連付けられ得る。

この修正されたＧＡによる最適化から生じたＧＡ波形は、初期ＧＡによって生成された波形と実質的に異なっていなかった。波形の形状は、全ＰＷにわたって、初期ＧＡ波形に非常に類似しており（Ｒ^２＞０．９３）、エネルギー効率は、ＰＷ≦０．５ｍｓに対してほんの少しだけ改善された（＜２％）。しかしながら、修正されたＧＡ波形は、修正されたＧＡ波形の平滑度と、末尾においてゼロ近傍の振幅に到達するその能力の結果、ＰＷ＝１および２ｍｓに対して初期ＧＡ波形よりもエネルギー効率的であった（それぞれ、５．６％および１０．４％）。その結果、このＧＡによるエネルギー持続時間曲線は、元のＧＡと同様に上に凹ではないが、代わりに、Ｅは、ＰＷの増加とともに一定のままであった。

（２．生体内実験）
（ｉ）手術準備
全動物の世話および実験手順は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅｓ ｏｆ Ｄｕｋｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙによって承認され、Ｔｈｅ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ，１９９６ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌに従って行なわれた。

実験は、３匹のオスの成猫で行なった。鎮静状態が、アセプロマジン（Ｖｅｄｃｏ Ｉｎｃ．，０．３ｍｇ／ｋｇ；Ｓ．Ｑ．）によって誘発され、麻酔が、ケタミンＨＣｌ（Ｋｅｔａｓｅｔ ３５ｍｇ／ｋｇ；Ｉ．Ｍ．）によって導入され、実験の間、α−クロラロース（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．，初期６５ｍｇ／ｋｇ、追加１５ｍｇ／ｋｇ；Ｉ．Ｖ．）によって維持された。ネコは、挿管され、呼吸が３−４％に呼気終末ＣＯ２を維持するように制御された。中核体温が監視され、３９°Ｃに維持された。流体レベルは、食塩水で維持され、乳酸加リンゲル液が、橈側皮静脈を介して送達された（１５ｍｌ／ｋｇ／時，Ｉ．Ｖ．）。血圧は、頸動脈内に挿入されたカテーテルを使用して監視された。

後肢上方の内側面上の切開を介して、坐骨神経にアクセスした。図１１Ａが示すように、シリコーン基板内に移植され白金接点から構成される単極カフ電極が、神経の周囲に留置され、電極の外側周囲に縫合糸で固着された。戻り電極は、皮下針であった。２つのステンレス鋼ワイヤ電極が、内側腓腹筋内に挿入され、坐骨神経の刺激によって発生した筋電図（ＥＭＧ）を測定した（図１１Ｂ参照）。ＥＭＧ信号は、増幅され、フィルタリングされ（１−３０００Ｈｚ）、５００ｋＨｚで記録され、整流され、応答を定量化するために積分された（ＥＭＧ積分）。

刺激および記録を、Ｌａｂｖｉｅｗ（ＤＡＱ：ＰＣＩ−ＭＩＯ−１６Ｅ−１）（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ａｕｓｔｉｎ，ＴＸ）によって制御した。電圧波形は、５００ｋサンプル／ｓのレートにおいて、線形電圧／電流コンバータ（ｂｐアイソレータ，ＦＨＣ，Ｂｏｗｄｏｉｎ，ＭＥ）に送達され、カフ電極を介して送達された。カフ電極と戻り電極とにわたる電圧（Ｖ）ならびにそれを通る電流（Ｉ）は、増幅され（ＳＲ５６０，Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）、記録された（fサンプル＝５００ｋＨｚ）。刺激の間に送達されたエネルギーは、以下のように、Ｖ（ｔ）とＩ（ｔ）との積を積分することによって決定した。

刺激の間に送達された電荷は、前述の式（３）を使用して、Ｉ（ｔ）を積分することによって決定した。

（ｉｉ）動員曲線
ＥおよびＱの関数として調整されたＥＭＧの積分の動員曲線は、ランダムな順序で、種々のＰＷ（０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５、および１ｍｓ）における矩形、減衰指数関数（時定数［τ］＝１３２、２６３、および５２６μｓ）、およびＧＡ波形に対して測定された。実験の過程中、頻繁な間隔で、固定ＰＷの矩形波形による刺激が、閾値におけるシフトを監視するために提供された。閾値シフトは、１匹の動物においてのみ生じ、ＥおよびＱの値は、適宜、スケーリングされた。動員曲線は、計算モデルにおけるように、類似手順を使用して生成された。すなわち、刺激振幅が増分され、３つの刺激パルスが、各増分において、〜１Ｈｚで送達され、Ｅ、Ｑ、およびＥＭＧ積分の平均値が記録された。各動員曲線から、最大ＥＭＧの５０％を生成するために要求されるＥおよびＱの値を計算し、矩形波形に対するＰＷ＝０．０２ｍｓにおける値が基礎値として定義された。続いて、ＥおよびＱの全値が、そのそれぞれの基礎値に正規化され、実験中の平均および標準誤差を計算した。

データのログ変換後、エネルギーおよび電荷効率に及ぼす波形形状の影響を分析した。双方向反復測定ＡＮＯＶＡが、効率の各測定に対して行なわれた。すなわち、従属変数は、ＥまたはＱであり、独立変数は、波形形状、ＰＷ（対象内係数）、およびネコ（対象）であった。波形形状とＰＷとの間の相互作用が、有意（ｐ＜０．０５）であると認められた場合、データは、一方向反復測定ＡＮＯＶＡのために、ＰＷ毎に細分割された。再び、従属変数は、ＥまたはＱであり、独立変数は、波形形状（対象内係数）およびネコ（対象）であった。波形間に有意差（ｐ＜０．０５）を呈した試験に対して、Ｆｉｓｈｅｒの制約付最小有意差（ＦＰＬＳＤ）を使用して、事後比較を行なった。データは、統計解析のためにログ変換されたが、データは、ＧＡ波形に対して、平均パーセント差としてプロットされた。

（ｉｉｉ）結果
ＧＡ波形の効率を矩形および減衰指数関数波形と比較する生体内測定値は、概して、集団モデルの結果を裏付けた。ＰＷ≧０．０５ｍｓに対して、ＧＡ波形は、矩形および減衰指数関数波形の大部分よりも有意にエネルギー効率的であった（ｐ＜０．０５、ＦＰＬＳＤ）（図１２Ａおよび１２Ｂ参照）。τ＝１３２μｓを有する減衰指数関数は、ＰＷ≧０．５ｍｓに対するＧＡ波形よりもエネルギー効率的であると考えられたが、この結果は、異なっていた。すなわち、長いＰＷの場合、指数関数波形に対してＰＷを増加させることは、単に、興奮に及ぼす無視可能な影響を有する低振幅の末尾を延在させるだけである。その結果、指数関数波形に対するエネルギー持続時間曲線は、長いＰＷにおいて横ばい状態になった一方、ＧＡ波形に対するエネルギー持続時間曲線は、集団モデルにおけるように、ＰＷとともに増加した。正規化されたＥが正規化されたＱに対してプロットされると、ＧＡ波形は、正規化されたＱ＞２に対して、矩形波形よりもエネルギー効率的であると考えられた（図１２Ｃ参照）。しかしながら、ＧＡ波形は、実質的に、減衰指数関数波形よりもエネルギー効率的ではなかった。

（ＩＩＩ．エネルギー最適波形（二相性））
元のＧＡは、単相性刺激に対してエネルギー最適の波形を呈した。しかしながら、神経刺激のために使用されるほとんどの波形は、二相性である。電荷回復パルスは、一次パルスの閾値に影響を及ぼし得るので（ｖａｎ ｄｅｎ Ｈｏｎｅｒｔ ａｎｄ Ｍｏｒｔｉｍｅｒ １９７９）、従来、単相性ＧＡ波形が、二相性刺激に対して依然としてエネルギー最適であるか否かは明白ではなかった。最初に、全波形形状に対する単一ファイバモデルにおいて、矩形電荷平衡アノード相を加えることによって閾値を再計算した。持続時間は、電荷平衡相のタイミング（カソード相前または後）と同様に、変動した（ＰＷ_{ａｎｏｄｉｃ}／ＰＷ_{ｃａｔｈｏｄｉｃ}＝１、５、または１０）。アノード相の振幅は、波形全体に対してゼロ正味電荷を生成するように調節され、Ｅは、波形の両方の相から計算された。

二相性結果は、単相性刺激に対して最適化されたＧＡ波形が、全ＰＷにわたる最もエネルギー効率的である波形ではないことを示した。したがって、ＧＡは、エネルギー最適の二相性波形形状を求めるために修正された。矩形電荷平衡アノード相の持続時間とタイミング（すなわち、カソード相の前または後）との各組み合わせに対して、ＰＷ＝０．０２−１ｍｓに対するカソードパルスの形状を最適化するために、ＧＡの５つの別個の試験を実行し、Ｅが、波形のアノードおよびカソード相の両方から計算された。

二相性ＧＡ波形の形状は、アノード相のタイミングおよび持続時間の両方によって変動した。ほとんどの波形は、依然として、切断正規曲線に類似していたが、カソード相のピークは、アノード相からシフトされていた（図１３参照）。単相性ＧＡ波形と同様に、ＰＷ_{ｃａｔｈｏｄｉｃ}が増加することによって、波形は、概してより平坦になった。カソード相に対するアノード相の持続時間は、結果として生じる波形の尖りに影響を及ぼした。すなわち、アノード相が短いほど、カソード相のピークはより鋭かった。しかしながら、最初にアノード相を有する波形の、ＰＷ_{ａｎｏｄｉｃ}＝１ｍｓかつＰＷ_{ｃａｔｈｏｄｉｃ}＝０．２または０．１ｍｓに対して、結果として生じる波形のピークは、予想よりも鋭かった。驚くべきことに、これらの波形の両方のピークは、各試験に対して、アノードパルス後、厳密に０．０８６ｍｓに位置していた。刺激の間のゲーティングパラメータおよび膜電圧の分析は、この特定の形状に対していかなる明白な説明も示さなかった。

二相性ＧＡ波形は、集団モデルからランダムに選択された５つの集団に印加され、エネルギー持続時間曲線が、単相性の場合と同様に計算された。二相性ＧＡ波形および従来の波形のエネルギー効率は、アノード相のタイミングおよび持続時間に依存していた（図１４Ａおよび１４Ｂ参照）。従来の波形形状は、二相性ＧＡ波形と同一の持続時間およびタイミングを有する矩形電荷平衡アノード相と対にされ、これらの波形のエネルギー効率は、集団モデルにおいて計算された。二相性ＧＡ波形は、常に、従来の波形形状よりもエネルギー効率的であって、エネルギー効率の差は、アノード相の持続時間とともに変動した。一般に、ＰＷ_{ａｎｏｄｉｃ}／ＰＷ_{ｃａｔｈｏｄｉｃ}が増加するとともに二相性ＧＡ波形と従来の波形形状との間のエネルギー効率の差は、低下した（図１４Ｃから１４Ｈ参照）。同様に、ＰＷ_{ａｎｏｄｉｃ}／ＰＷ_{ｃａｔｈｏｄｉｃ}＝１に対して、二相性ＧＡ波形と従来の波形との間の差は、概して、単相性の場合における差よりも大きかった（図８Ａから８Ｃ）が、ＰＷ_{ａｎｏｄｉｃ}／ＰＷ_{ｃａｔｈｏｄｉｃ}＝１０に対しては、単相性の場合におけるよりも小さかった。

（ＩＶ．結論）
本明細書において説明された遺伝的アルゴリズム（ＧＡ）は、神経刺激のための最適エネルギー効率の波形形状を提供するために生物学的進化を模倣する。ＧＡは、切断ガウス曲線に類似した高エネルギー効率のＧＡ波形を生成した。計算モデルにおいて試験され、生体内末梢神経刺激によって確認されたように、ＧＡ波形は、多くの従来の波形形状よりもエネルギー効率的である。エネルギー効率における差は、短いＰＷに対するよりも長いＰＷに対してより重要である。ＧＡ波形は、移植可能刺激装置のバッテリ寿命を延長させ、それによって、バッテリ交換と関連付けられた費用および危険性を削減し、再充電の頻度を低下させ、移植される刺激装置の体積を縮小するであろう。

エネルギー効率とともに、刺激の電荷効率は、移植されデバイスによる重要な考慮事項である。刺激パルスの間に送達される電荷は、組織損傷の危険性に寄与する（Ｙｕｅｎ ｅｔ ａｌ． １９８１；ＭｃＣｒｅｅｒｙ ｅｔ ａｌ． １９９０）。電荷効率は、各係数の相対的重要性を反映した電荷およびエネルギー効率と関連付けられた重みによって、費用関数、Ｆ（式（１））に組み込むことができる。電荷効率は、本明細書に説明されたＧＡにおけるＦにおいて考慮しなかった。それでもなお、ＧＡ波形は、同時に、エネルギー効率的かつ電荷効率的であった。

計算モデルにおいて、ＧＡ波形は、最もエネルギー効率的な波形形状であった。ＧＡの全５つの独立した試験は、各ＰＷに対して略同一の形状に収束し、類似レベルのエネルギー効率を達成した。加えて、全てのＧＡ波形は、切断ガウス曲線に類似し、ＧＡのパラメータにおける変動のいずれもが、成果に実質的な影響を及ぼさなかった。

非ＧＡガウスまたは正弦波のエネルギー効率は、以前に調査されている。Ｓａｈｉｎ ａｎｄ Ｔｉｅ（２００７）は、哺乳類有髄軸索の計算モデル（Ｓｗｅｅｎｅｙ ｅｔ ａｌ． １９８７）において、ガウスおよび正弦波形が、いくつかの従来の波形形状のうち最低閾値エネルギーを有していたことを認めた。しかしながら、本明細書に説明されるＧＡ波形と異なり、ガウスおよび正弦波形は、ＰＷ全体にわたって、最もエネルギー効率的な波形ではなかった。Ｑｕ ｅｔ ａｌ．（２００５）は、ウサギの心臓において、試験管内実験を行い、除細動が二相性減衰指数関数または矩形波形を有するものよりも、Ｇｕｒｖｉｃｈ（二相性正弦波）波形に対して、有意に低いエネルギーによって達成されたことを認めた。Ｄｉｍｉｔｒｏｖａ ａｎｄ Ｄｉｍｉｔｒｏｖ（１９９２）は、無髄Ｈｏｄｇｋｉｎ−Ｈｕｘｌｅｙ軸索のモデルにおいて、シナプス後電位に類似した波形（傾斜ガウス）が、矩形波形よりもエネルギー効率的であったことを認めた。これらの以前の研究は、正弦波、ガウス、または傾斜ガウス波形が、他の波形形状よりもエネルギー効率的であることを示したが、これらの非ＧＡ波形がエネルギー最適であるとは証明されていなかった。

区分一般正規分布のパラメータを表す遺伝子を有するＧＡ（式（４））は、著しく異なる形状を有するＧＡ波形を生成しなかった。しかしながら、波形は、遥かに平滑であって、長いＰＷに対して、末尾は、ゼロに遥かに近かった。これらの差は、元のＧＡ波形にわたって、特に、長いＰＷに対して、エネルギー効率を改善した。その結果、エネルギー持続時間曲線は、元のＧＡにおけるように、もはや上に凹ではなかったが（図８Ａ参照）、代わりに、Ｅは、ＰＷの増加に伴って、増加しなかった。この結果は、予想により一致している。すなわち、所与のＰＷにおいて、ＧＡは、ゼロ振幅の末尾によって境界されるより短いＰＷにおいて生成された任意の波形を生成し得ることが予想され得る。したがって、ＰＷの増加に伴って、Ｅは、横ばいまたは低下するはずである。

ＭＲＧ軸索およびＨｏｄｇｋｉｎ−Ｈｕｘｌｅｙ軸索の異なる特性は、２つのモデルにおいて生成された遺伝子的に最適化された波形における相違点につながった。２つのモデル間のイオンチャネル動態の差が実質的であっただけではなく、また、Ｈｏｄｇｋｉｎ−Ｈｕｘｌｅｙ軸索は、傍絞輪部を欠いており、両要因は、ＧＡ波形の差に寄与した可能性が高い。しかしながら、膜電圧を支配する式の非線形性および複雑性に起因して、軸索モデルのどの特徴が可変結果に最も関与したかを特定することは困難である。特定の幾何学的および生理学的パラメータが系統的に変動させられたモデルにおけるＧＡの付加試験であれば、エネルギー最適の波形が、モデルパラメータによってどのように変化するかを決定し得る。したがって、ＧＡアプローチは、所与のモデルまたはシステムに対して、エネルギー最適の波形形状を決定することができるが、最適形状は、各ケースで異なり得る。

二相性ＧＡ波形は、単相性ＧＡ波形と多くの類似性を呈した。ＧＡ波形の両方の組は、いくつかの従来の波形形状よりもエネルギー効率的であり、単峰形状であった。しかしながら、二相性ＧＡ波形のピークの尖りおよび場所は、単相性ＧＡ波形と異なった。ナトリウムチャネルに及ぼすアノード相の影響は、二相性ＧＡ波形の形状間の差のうちの多くを説明する。アノード相は、膜を過分極化し、ナトリウムチャネルのｍ−ゲートを非活性化し、ｈ−ゲートを非不活性化する。カソード相が最初に送達されると、ピークは、アノード相からシフトし、ナトリウムチャネルを単相性の場合よりも早期に活性化し、したがって、アノード相によって生成された非活性化をオフセットする可能性が高い。アノード相が最初に送達されると、ピークはアノード相からシフトし、ナトリウムチャネルのｍ−ゲートを基準値に戻す。単相性と二相性ＧＡ波形との間の差は、長いＰＷ_{ａｎｏｄｉｃ}よりも短いＰＷ_{ａｎｏｄｉｃ}に対して大きかった。ＰＷ_{ａｎｏｄｉｃ}の増加とともにアノード相の振幅は低下し、膜電圧およびナトリウムチャネルに及ぼすアノード相の影響を低減させる。その結果、二相性ＧＡ波形は、形状およびエネルギー効率の両方において、単相性ＧＡ波形に類似し始めた。

前述の説明は、末梢神経ファイバの興奮のためのエネルギーおよび電荷効率を説明する。依然として、ＧＡ波形の技術的特徴は、神経系の他の構成要素の刺激に関連する。脊髄刺激の間、刺激の標的は、軸索であると考えられ（Ｃｏｂｕｒｎ １９８５；Ｓｔｒｕｉｊｋ ｅｔ ａｌ． １９９３；Ｓｔｒｕｉｊｋ ｅｔ ａｌ． １９９３）、この発見は、適用可能である可能性が高いであろう。同様に、我々の結果は、筋肉刺激にも有効であり、刺激の標的は、運動神経軸索である（Ｃｒａｇｏ ｅｔ ａｌ． １９７４）。本明細書に説明されるようなＧＡ波形に対する技術的特徴はまた、皮質刺激（ＮｏｗａｋおよびＢｕｌｌｉｅｒ １９９８；Ｍａｎｏｌａ ｅｔ ａｌ． ２００７）および脳深部刺激（ＭｃＩｎｔｙｒｅ ａｎｄ Ｇｒｉｌｌ １９９９）の両方において、刺激の標的が、軸索であると考えられるため、脳の刺激に関連し得る。

ＧＡ波形は、実質的に、移植され刺激装置のバッテリ寿命を延長させ得る。例えば、脳深部刺激のために使用される刺激装置は、従来の波形の場合、約３６−４８ヶ月の間、継続する（Ｏｎｄｏ ｅｔ ａｌ．２００７）。３０年の間に、デバイスは約８−１０回だけ交換される必要があるであろう。ＰＷ（〜０．０５−０．２ｍｓ）の臨床的な関連範囲にわたって、ＧＡ波形は、臨床的に最も頻繁に使用される波形である矩形または減衰指数関数波形よりも、最大約６０％だけエネルギー効率的であった（Ｂｕｔｓｏｎ ａｎｄ ＭｃＩｎｔｙｒｅ ２００７）。エネルギー効率における６０％の改良は、２１ヶ月以上、バッテリ寿命を延長させるであろう。その結果、３０年の間に、デバイスは約５−６回だけ交換される必要があるであろう。

本明細書に説明されるＧＡは、移植可能刺激装置の電子回路によって消費されるエネルギーを考慮しなかった。単純なアナログ回路を使用して生成することができる刺激波形は、いくつかの活性構成要素を要求する波形ほどエネルギーを消費しなくてもよい。回路のエネルギー消費がＧＡに組み込まれた場合、アルゴリズムは、異なる波形形状を生成し得る。

本発明の種々の特徴は、以下の請求項に記載される。

（付録）
（１．従来の波形形状）
閾値は、神経刺激において使用される従来の波形：矩形、上昇／降下ランプ、上昇／減衰指数関数、および正弦波に対して測定された。全形状に対して、ｔ＝０において刺激が印加され、ｔ＝ＰＷにおいてオフにされた。矩形波形を有する刺激電流に対する式は、

であり、ここで、Ｋ_ｓは電流振幅であり、ｔは時間であり、ｕ（ｔ）は単位ステップ関数である。上昇および降下ランプに対する式は、それぞれ

であり、ここで、Ｋ_ｒは、ランプの勾配の大きさである。上昇および減衰指数関数波形に対する式は、それぞれ

であり、ここで、Ｋ_ｅは、式（９）の場合、ｔ＝０における振幅であり、式（１０）の場合、ｔ＝ＰＷにおける振幅である。計算モデルにおいて、τは、２６３μｓに等しかった。正弦波に対する式は、

であり、ここで、Ｋ_ｓｉｎは、正弦波の振幅である。正弦波の１周期の半分だけが、パルスの間に送達されることに留意されたい。

（２．区分一般正規分布の歪度および尖度）
ＧＡ波形の形状を定量化するために、波形が区分一般正規分布ｆ（ｔ）（４）に適合され、歪度および尖度を計算した。最初に、ピークが、

のように、ｔ＝０の周りに集中させられた。次いで、ｆ（τ）は、

のように正規化され、したがって、−∞から＋∞までの時間積分は１である。次に、分布の平均および分散

を計算した。最後に、これらの式から、歪度および尖度

を計算した。

（参考文献）

Claims (13)

1. 神経学的組織刺激のためのシステムであって、
   該システムは、
   標的組織刺激領域の中への移植のために寸法設定および構成された導線と、
   該導線に連結されたパルス生成器であって、該パルス生成器は、バッテリを含む電源と、該バッテリに連結されたマイクロプロセッサとを含み、該パルス生成器は、該導線に刺激波形を印加するように動作可能であり、該刺激波形は、少なくとも部分的に大域最適化アルゴリズムの使用を介して導出される、パルス生成器と
   を含み、
   前記マイクロプロセッサは、前記刺激波形の生成を関数のソフトウェア実装を介して制御し、該関数は、
   

   

   を含み、
   該刺激波形は、振幅およびパルス幅を含むパラメータを有し、μは、ゼロを上回り、該パルス幅よりも小さく、Ａは、時間μにおける該波形のピーク電流振幅であり、α _L およびα _R は、それぞれ、μ以下のおよびμを上回る時間に対するスケールパラメータであり、β _L およびβ _R は、それぞれ、μ以下のおよびμを上回る時間に対する形状パラメータである、システム。
2. 前記刺激波形は、哺乳類有髄軸索の細胞外刺激の計算モデルに連結された規定の遺伝的アルゴリズム（ＧＡ）の使用を介して導出され、該波形は、エネルギー効率について最適化されることにより、バッテリ寿命を延長させる、請求項１に記載のシステム。
3. 前記波形は、本質的に、ガウス曲線から構成される、請求項１に記載のシステム。
4. 前記波形は、本質的に、切断ガウス曲線から構成される、請求項１に記載のシステム。
5. 前記波形は、単相性である、請求項１に記載のシステム。
6. 前記波形は、二相性である、請求項１に記載のシステム。
7. 前記パルス生成器は、移植可能である、請求項１に記載のシステム。
8. Ａ、μ、α_L、α_R、β_L、およびβ_Rは、選択的にプログラム可能である、請求項１に記載のシステム。
9. Ａは、約１０マイクロアンペアから約１０ミリアンペアまでの範囲内にある、請求項１に記載のシステム。
10. α_Lおよびα_Rは、ゼロミリ秒を上回り、かつ無限ミリ秒よりも小さい、請求項９に記載のシステム。
11. α_Lおよびα_Rは、約０．００８ミリ秒から約０．１ミリ秒までの範囲内にある、請求項１に記載のシステム。
12. β_Lおよびβ_Rは、ゼロを上回り、かつ無限よりも小さい、請求項１１に記載のシステム。
13. β_Lおよびβ_Rは、約０．８から約１．８までの範囲内にある、請求項１２に記載のシステム。
    

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