JP5701894B2 - アッセイを行う方法及び装置 - Google Patents
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Description
１．発明の分野
本発明は、アッセイを行う方法及び装置に関し、より詳細には、微小流体技術を用いて化学的アッセイ、生物学的アッセイ又は生化学的アッセイを行う方法及び装置に関する。
本発明は、アッセイを行う方法及び装置に関し、より詳細には、微小流体技術を用いて化学的アッセイ、生物学的アッセイ又は生化学的アッセイを行う方法及び装置に関する。
［関連出願の相互参照］
本願は、２００９年１１月２３日に出願された米国仮特許出願第６１／２６３，５７２号（参照によりその全体が本明細書に援用される）に対する利益を主張する。
本願は、２００９年１１月２３日に出願された米国仮特許出願第６１／２６３，５７２号（参照によりその全体が本明細書に援用される）に対する利益を主張する。
２．関連技術の簡単な説明
多重システムのデータ品質に影響を与える主な要因のうちの１つが生物学的な交差反応性であり、交差反応性は、複数の検体及び多試薬検出カクテルが単一の反応容器内で混合される場合に生じる。例えば、タンパク質アッセイにおいて、検体（タンパク質）と検出カクテル（標識抗体）との混合の結果として、測定結果を歪めるとともにデータ品質を著しく落とす、意図しない二次的な交差反応又は干渉を生じる可能性がある。この生物学的な交差反応性は、アッセイを、悪影響を与えるようには反応しない構成要素を有して設計するように試みることによって軽減することができるが、このことは、多重レベルが増大するほど（導入される多数の変数に起因して）ますます非実用的かつ困難になる。その上、悪影響を与えるようには反応しない構成要素を有するアッセイにおける抗体の組でさえ、多重化された結果は、抗体のそれぞれについてｐＨ、塩分濃度等に関して通常は最適な緩衝液ではない共通のアッセイ緩衝液を抗体の全てに適用することに起因して、個々の構成要素のいずれかの性能に対して依然として通常は準最適である。
多重システムのデータ品質に影響を与える主な要因のうちの１つが生物学的な交差反応性であり、交差反応性は、複数の検体及び多試薬検出カクテルが単一の反応容器内で混合される場合に生じる。例えば、タンパク質アッセイにおいて、検体（タンパク質）と検出カクテル（標識抗体）との混合の結果として、測定結果を歪めるとともにデータ品質を著しく落とす、意図しない二次的な交差反応又は干渉を生じる可能性がある。この生物学的な交差反応性は、アッセイを、悪影響を与えるようには反応しない構成要素を有して設計するように試みることによって軽減することができるが、このことは、多重レベルが増大するほど（導入される多数の変数に起因して）ますます非実用的かつ困難になる。その上、悪影響を与えるようには反応しない構成要素を有するアッセイにおける抗体の組でさえ、多重化された結果は、抗体のそれぞれについてｐＨ、塩分濃度等に関して通常は最適な緩衝液ではない共通のアッセイ緩衝液を抗体の全てに適用することに起因して、個々の構成要素のいずれかの性能に対して依然として通常は準最適である。
本発明は、例えば血清、血漿、脳脊髄液、尿、血液等のような患者試料に関する生物学的アッセイを含む、或る試料に関する化学的アッセイ、生化学的アッセイ又は生物学的アッセイを行う新規かつ独自の方法及び装置を提供する。
本発明の幾つかの実施の形態によると、装置は、試料を受け取るように構成されている少なくとも１つの試料入口ウェルを含む微小流体アッセイカートリッジすなわちデバイスと、微小流体アッセイカートリッジと関連付けられるとともに、微小流体チャネルと、マイクロバルブと、少なくとも１つの別々の流体的に（fluidicly）隔離されている隔離チャネルと、例えば少なくとも１つの中空ガラスシリンダー、管又は粒子を含む少なくとも１つの中空要素とを備える、微小流体サブユニットとを備えるアッセイデバイス又は装置の形態をとることができる。少なくとも１つの中空要素は、少なくとも１つの反応容器を形成するように捕捉部分（capture moiety）又は分子によって官能化することができる。微小流体チャネル及びマイクロバルブは、アッセイの実施に関する情報を含むシグナリングに応答し、少なくとも１つの反応容器内に試料及び少なくとも１つの試薬を制御可能に受け取り、少なくとも１つの反応容器から、上記少なくとも１つの試薬の結果として少なくとも１つの反応容器内で試料に対して行ったアッセイに関する情報を含む光を提供するように構成することができる。
例として、微小流体チャネル及びマイクロバルブは、アッセイの実施に関する情報を含むシグナリングに応答するとともに、少なくとも１つの反応容器に、以下の：
標識抗体等の複数の試薬を含むアッセイ試薬、
発光シグナルを生成する、酵素基質を含む試薬、
のうちの幾つかの組み合わせを導入し、
洗浄液を導入していかなる非特異的に結合したタンパク質若しくは抗体も除去し、かつ／又は乾燥試薬を緩衝液で水和させるように構成することもでき、
この場合、少なくとも１つの反応容器は、化学反応を起こしてアッセイを行い、受信したシグナリングに少なくとも部分的に基づいて、調べられるべき行ったアッセイに関する情報を含む発光を提供するように構成することができる。
標識抗体等の複数の試薬を含むアッセイ試薬、
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幾つかの実施の形態によると、本発明は、以下の特徴の１つ又は複数を含むことができる。すなわち、微小流体サブユニットは、発光シグナルを生成する酵素基質のようなオンボード（on-board）試薬を含むように、標識抗体のような複数の試薬を含むオンボードアッセイ試薬を、及び／又はいずれの非特異的に結合したタンパク質若しくは抗体も除去するオンボード洗浄液を含むように構成することができる。これらの微小流体サブユニットは、上記で規定したようなオンボード試薬が脱水型で含まれ、緩衝液を上記脱水した試薬に導入する微小流体システムへの制御シグナルによって再水和されるように構成することもできる。アッセイ試薬、酵素基質又は洗浄液がオンボードで含まれないが、その代わりに別のデバイス、装置又は機器の一部を形成し、アッセイデバイス又は装置に提供される実施の形態も想定される。装置は、洗浄液を非特異的に結合したタンパク質若しくは抗体とともに集める（capture）ように構成されている、少なくとも１つの共通のオンボード廃棄物レセプタクル又は個々のオンボード廃棄物レセプタクルを有して構成することができる。微小流体アッセイカートリッジは使い捨て可能であるように構成することができる。装置は、少なくとも１つの反応容器から提供された発光シグナルに応答し、少なくとも１つの反応容器と関連して行ったアッセイに関する情報を含むシグナルを提供するように構成される検出システムを備えることができる。装置は、コンピュータープログラムコードを実行し、アッセイを行うために微小流体チャネル及びマイクロバルブにシグナリングを提供するように構成されているコントローラーを備えることができる。一連の微小流体チャネルの各々が、少なくとも１つの試料入口ウェルのそれぞれ１つに対応するように構成することができる。洗浄が任意選択的であり、アッセイ試薬及び酵素基質のみが導入されるが洗浄液は導入されない、幾つかのアッセイの実施の形態も想定される。少なくとも１つの反応容器は、独立したアッセイを行うように構成することができるチャネル内に収容することができ、この場合、チャネルは、それぞれのチャネル内で行われるアッセイとアッセイとの間の交差反応性を実質的になくすように別個であり他方のチャネルから流体的に隔離されることを理解することができる。各隔離チャネル内に収容されている少なくとも１つの反応容器は同じ捕捉部分若しくは捕捉分子によって官能化することができるか、又は各隔離チャネル内に収容されている少なくとも１つの反応容器は、異なる捕捉部分若しくは捕捉分子によってそれぞれ官能化することができるか、又はそれらの幾つかの組み合わせによって官能化することができる。少なくとも１つの中空要素は、複数の軸方向キャビティ又はチャンバーを有するハニカムとして構成することができる。少なくとも１つの試薬は複数の試薬を含むことができる。
本発明の幾つかの実施の形態によると、装置は、試料を受け取るように構成されている少なくとも１つの試料入口ウェルを含む微小流体アッセイカートリッジと、該微小流体アッセイカートリッジと関連し、微小流体チャネル、マイクロバルブ及び少なくとも１つの中空要素を備える微小流体サブユニットであって、少なくとも１つの中空要素は、少なくとも１つの反応容器を形成するように捕捉部分又は分子によって官能化されている、微小流体サブユニットとを備えるアッセイデバイスによるアッセイの実施を制御するように構成することができるコントローラーの形態をとることができる。
この実施の形態では、コントローラーは、
コンピュータープログラムコードを含む少なくとも１つのプロセッサ及び少なくとも１つのメモリデバイスを備え、少なくとも１つのメモリデバイス及びコンピュータープログラムコードは、少なくとも１つのプロセッサとともに、該コントローラーに対して、少なくとも生物学的アッセイの実施に関する情報を含むシグナリングを微小流体チャネル及びマイクロバルブに提供させるように構成することができ、微小流体チャネル及びマイクロバルブは、シグナリングに応答し、試料を少なくとも１つの試料入口ウェルから少なくとも１つの反応容器へ向かわせ、少なくとも１つの反応容器から、少なくとも１つの試薬の結果として少なくとも１つの反応容器内で試料に対して行ったアッセイに関する情報を含む光を提供するように、少なくとも１つの反応容器に少なくとも１つの試薬を導入するように構成されている。
コンピュータープログラムコードを含む少なくとも１つのプロセッサ及び少なくとも１つのメモリデバイスを備え、少なくとも１つのメモリデバイス及びコンピュータープログラムコードは、少なくとも１つのプロセッサとともに、該コントローラーに対して、少なくとも生物学的アッセイの実施に関する情報を含むシグナリングを微小流体チャネル及びマイクロバルブに提供させるように構成することができ、微小流体チャネル及びマイクロバルブは、シグナリングに応答し、試料を少なくとも１つの試料入口ウェルから少なくとも１つの反応容器へ向かわせ、少なくとも１つの反応容器から、少なくとも１つの試薬の結果として少なくとも１つの反応容器内で試料に対して行ったアッセイに関する情報を含む光を提供するように、少なくとも１つの反応容器に少なくとも１つの試薬を導入するように構成されている。
幾つかの実施の形態によると、本発明は、上記で記載されているものと一致する新規かつ独自の分離技法を用いてアッセイプロセスを行う方法の形態をとることもできる。該方法は、悪影響を与える交差反応が生じる可能性がある構成要素を自動的に分離する上記で記載した手段を設けることによって、及びこれらのタイプの試験に通常は関連する手動の工程の幾つかを自動化する微小流体アッセイカートリッジすなわちデバイスを使用することによって実施することができる。本明細書において記載されるアッセイプロセスを行うための分離技法は、交差反応性を考慮して（around）設計する必要性を実質的に最小限に抑える。例として、該方法は、以下の：
対象の標的検体に特異的な捕捉用抗体を中空要素の表面に化学的に架橋させるか又は受動的に付着させることによって少なくとも１つの中空要素を官能化することと、
血清、血漿、脳脊髄液、尿、血液等を含む患者試料を含み得る正確な量の試料を、該試料を例えば正圧又は負圧によって、少なくとも１つの反応容器を含むチャネルに流すことによって導入することであって、その間、対象の標的検体は、少なくとも１つの反応容器の表面にコーティングされている捕捉用抗体への特異的な結合によって保持される、導入することと、
反応容器を緩衝溶液で洗浄し、結合していない標的検体（例えばタンパク質）を洗い流す、洗浄することと、
光シグナルを発することが可能である蛍光タグ（コンジュゲート）に結合することに少なくとも部分的に基づいて検出抗体と称される二次抗体を流すことであって、そうするとすぐに検出抗体は、捕捉用抗体を介して少なくとも１つの反応容器の表面に保持されている標的検体に結合する、流すこと、又は代替的には、蛍光コンジュゲートを有しない二次抗体を流し、反応容器を緩衝液で洗浄して結合していない検出抗体を洗い流し、次いで蛍光コンジュゲートを後続の工程において加えることと、
反応容器を緩衝溶液で洗浄していずれの結合していない蛍光コンジュゲートも除去することと、
反応容器上で蛍光化学タグを適切な励起波長で照射することと、
照射の結果としてタグ付けされた検出抗体が発する蛍光の量を検出することと、
捕捉された標的検体の量を、反応容器上で蛍光化学タグを適切な励起波長で照射する結果としてタグ付けされた検出抗体が発する蛍光の量によって定量することであって、反応容器の表面上の検体の量は、蛍光標識された検出抗体が発する光の量に比例し、したがって患者試料中の検体の量に正比例する、定量することと、
のうちの幾つかの組み合わせを含むことができる。
対象の標的検体に特異的な捕捉用抗体を中空要素の表面に化学的に架橋させるか又は受動的に付着させることによって少なくとも１つの中空要素を官能化することと、
血清、血漿、脳脊髄液、尿、血液等を含む患者試料を含み得る正確な量の試料を、該試料を例えば正圧又は負圧によって、少なくとも１つの反応容器を含むチャネルに流すことによって導入することであって、その間、対象の標的検体は、少なくとも１つの反応容器の表面にコーティングされている捕捉用抗体への特異的な結合によって保持される、導入することと、
反応容器を緩衝溶液で洗浄し、結合していない標的検体（例えばタンパク質）を洗い流す、洗浄することと、
光シグナルを発することが可能である蛍光タグ（コンジュゲート）に結合することに少なくとも部分的に基づいて検出抗体と称される二次抗体を流すことであって、そうするとすぐに検出抗体は、捕捉用抗体を介して少なくとも１つの反応容器の表面に保持されている標的検体に結合する、流すこと、又は代替的には、蛍光コンジュゲートを有しない二次抗体を流し、反応容器を緩衝液で洗浄して結合していない検出抗体を洗い流し、次いで蛍光コンジュゲートを後続の工程において加えることと、
反応容器を緩衝溶液で洗浄していずれの結合していない蛍光コンジュゲートも除去することと、
反応容器上で蛍光化学タグを適切な励起波長で照射することと、
照射の結果としてタグ付けされた検出抗体が発する蛍光の量を検出することと、
捕捉された標的検体の量を、反応容器上で蛍光化学タグを適切な励起波長で照射する結果としてタグ付けされた検出抗体が発する蛍光の量によって定量することであって、反応容器の表面上の検体の量は、蛍光標識された検出抗体が発する光の量に比例し、したがって患者試料中の検体の量に正比例する、定量することと、
のうちの幾つかの組み合わせを含むことができる。
幾つかの実施の形態によると、本発明は、上述されているものと一致する装置の形態をとることもできるが、この場合、微小流体チャネルは、アッセイの実施に関する情報を含む制御インパルスに応答し、反応容器内に試料及び少なくとも１つの試薬を受け入れるように構成される。例として、制御インパルスは、空気圧制御ラインに、アッセイを行うために試料及び少なくとも１つの試薬を少なくとも１つの反応容器内へ流すマイクロチャネルに対して配置されているマイクロバルブを開閉させるか、又は代替的には、アッセイを行うために、マイクロチャネルに対して配置されているデバイスにより、試料及び少なくとも１つの試薬を少なくとも１つの反応容器内へ流すマイクロチャネル内の正圧又は負圧が提供される少なくとも１つの制御シグナルの形態をとることができる。
捕捉部分又は分子を有する少なくとも１つの中空要素を用いる代わりに、２０１０年１１月１２日に出願された米国特許出願第１２／９４５，５４９号（その全体が参照により本明細書に援用される）に開示されているものと一致する、例えば捕捉部分又は分子をコーティングすることによって官能化される外面を有する、コードされているか又はコードされていない微小粒子を用いることができる実施の形態も本発明の趣旨内で想定される。
利点
本発明は、非常に低コストの製造、迅速な反応時間、少ない試料の量、高い感度及び大きなダイナミックレンジをそれ自体が可能にする新規の反応容器を使用する。新規の中空の反応容器は、捕捉部分又は捕捉分子によって官能化されている少なくとも１つの中空要素の形態をとることができる。
本発明は、非常に低コストの製造、迅速な反応時間、少ない試料の量、高い感度及び大きなダイナミックレンジをそれ自体が可能にする新規の反応容器を使用する。新規の中空の反応容器は、捕捉部分又は捕捉分子によって官能化されている少なくとも１つの中空要素の形態をとることができる。
本発明の実施の形態の利点は、悪影響を与える交差反応が生じる構成要素を自動的に分離する手段を設けることによって、交差反応性を考慮して設計する必要性を実質的に最小限に抑えることを含む。さらに、このアッセイデバイスは、これらのタイプの試験に通常は関連する手動工程の幾つかを自動化する使い捨て微小流体アッセイカートリッジを使用することによって使いやすさを改善する。このアッセイデバイスは、緩衝液状態を最適化して独立して最適化されるアッセイを生成する。最適化された緩衝液状態は、ｐＨ、塩分濃度又は両方に関して最適化することを含むことができる。このアッセイデバイスはまた、試料を各チャネルに対して緩衝溶液によって独立して希釈することを可能にする。
本発明の目的は、現行の方法に比して著しく改善されたデータ品質を有する多試料マルチプレックスアッセイを提供すると同時に大幅に使用し易い装置又は方法を提案する（deliver）ことである。
必ずしも一定の縮尺で描かれていない図面は以下の図面を含む。
【図１】図１（ａ）は、本発明の幾つかの実施形態による微小流体アッセイカートリッジすなわちデバイスを示す図である。図１（ａ）はまた、本発明の幾つかの実施形態による図１（ａ）に示されている微小流体カートリッジの少なくとも１つの試料入口ウェルに対応する微小流体サブユニットを示す図であり、図１（ｂ）はコントローラを示す。
【図１（ｃ）】例えば図１（ａ）に示されている微小流体アッセイカートリッジすなわちデバイスと同様に図１（ａ）に示されている微小流体サブユニットとの組み合わせを用いて生物学的アッセイを行う工程を有するフローチャートを示す図である。
【図２】本発明の幾つかの実施形態による図１（ｂ）に示されている微小流体サブユニットの一部を形成する反応容器が埋め込まれている隔離チャネルの細部を示す図である。
【図３】 図３ａは、本発明の幾つかの実施形態による図１（ｂ）に示されている微小流体サブユニットの一部を形成することができる隔離チャネルのチャネル形状を示す図であり、四角形チャネル、部分的に充填されたチャネル及び空気圧チャネルの例の拡大写真を示す。図３ｂは、本発明の幾つかの実施形態による図１（ｂ）に示されている微小流体サブユニットの一部を形成することができる隔離チャネルのチャネル形状を示す図であり、充填されていないチャネルの例を示す図である。図３ｃは、本発明の幾つかの実施形態による図１（ｂ）に示されている微小流体サブユニットの一部を形成することができる隔離チャネルのチャネル形状を示す図であり、２０％充填されているチャネルの例を示す図である。図３ｄは、本発明の幾つかの実施形態による図１（ｂ）に示されている微小流体サブユニットの一部を形成することができる隔離チャネルのチャネル形状を示す図であり、６０％充填されているチャネルの例を示す図である。
【図３ｅ（１）．３ｅ（２）．３ｆ（１）．３ｆ（２）】図３ｅ（１）は、本発明の幾つかの実施形態による図１（ｂ）に示されている微小流体サブユニットの一部を形成することができる隔離チャネルのチャネル形状を示す図であり、隔離チャネルの壁内に嵌っている中空要素の上部から見た図を示す。図３ｅ（２）は、本発明の幾つかの実施形態による図１（ｂ）に示されている微小流体サブユニットの一部を形成することができる隔離チャネルのチャネル形状を示す図であり、図３ｅ（１）に示されている隔離チャネルの壁内に嵌っている中空要素の、該中空要素の長手方向軸に沿って端から見た図を示す。図３ｆ（１）は、本発明の幾つかの実施形態による図１（ｂ）に示されている微小流体サブユニットの一部を形成することができる隔離チャネルのチャネル形状を示す図であり、充填材料を有する隔離チャネルの壁内に嵌っている中空要素の上部から見た図を示す。図３ｆ（２）は、本発明の幾つかの実施形態による図１（ｂ）に示されている微小流体サブユニットの一部を形成することができる隔離チャネルのチャネル形状を示す図であり、図３ｆ（１）に示されている充填物を有する隔離チャネルの壁内に嵌っている中空要素の、該中空要素の長手方向軸に沿って端から見た図を示す。
【図３ｇ】タイプ、粘度、分配供給可能か否か、蛍光、硬化方法、コメント及び許容可能か否かの指示を含む、パラメーターの行との関連でエポキシの列を示す、エポキシダウンセレクトマトリックスである。
【図４】本発明の幾つかの実施形態によるバルブ、ピストン、流体チャネル及び空気圧ラインを有する空気圧作動式ポンプの例の拡大写真を示す図である。
【図５】本発明の幾つかの実施形態による入口リザーバーと目的地との間に配置されているバルブ及びピストンに関連するポンプ動作の例を示す図である。
【図６ａ（１）】本発明の幾つかの実施形態による独立したポンプ制御部及び個々の廃棄物リザーバーを有する４−ｐｌｅｘ構造（4-plex architecture）の例を示す図である。
【図６ａ（２）】本発明の幾つかの実施形態による図６ａ（１）に示されている４−ｐｌｅｘ構造の緩衝液ポンピング（１回の完全なサイクル）に関する常時閉（ＮＣ）（真空作動）状態の例を示す図である。
【図６ｂ】本発明の幾つかの実施形態による独立したポンプ制御部及び共通の廃棄物リザーバーを有する４−ｐｌｅｘ構造の例を示す図である。
【図６ｃ】本発明の幾つかの実施形態による共通のポンプ制御部、共通の廃棄物リザーバー及びバイパスチャネルを有する４−ｐｌｅｘ構造の例を示す図である。
【図６ｄ】本発明の幾つかの実施形態による共通のポンプ制御部、共通の廃棄物リザーバー、バイパスチャネル及び抗体再水和チャネルを有する４−ｐｌｅｘ構造の例を示す図である。
【図７】図７ａは、本発明の幾つかの実施形態による微小流体チップの写真である。図７ｂは、本発明の幾つかの実施形態による図７ａに示されている微小流体チップの隔離チャネルに埋め込まれている３個の反応容器の拡大（expanded and magnified）図である。
【図７ｃ（１）．７ｃ（２）】図７ｃ（１）は、二次Ａｂ（ＩＬ６）が３個の埋め込まれている反応容器内の捕捉抗原に結合していることに起因するリアルタイムシグナル展開の、１秒あたりの計数対時間のグラフである。図７ｃ（２）は、３個の埋め込まれている反応容器の１５分後の蛍光画像を示す図である。
【図７ｄ】反応容器にバッチモードで行ったＩＬ６サンドイッチアッセイに関する用量反応曲線に関連する１秒あたりの平均蛍光強度対ＩＬ６（ピコグラム／ミリリットル）のグラフを示す図である。
【図８】図８ａは、本発明の幾つかの実施形態による複数の反応キャビティ又はチャンバーを有する六角形のハニカム構造を有する中空要素の図である。図８ｂは、本発明の幾つかの実施形態による複数の反応キャビティ又はチャンバーを有する円形のハニカム構造を有する中空要素の図である。
【図１（ｃ）】例えば図１（ａ）に示されている微小流体アッセイカートリッジすなわちデバイスと同様に図１（ａ）に示されている微小流体サブユニットとの組み合わせを用いて生物学的アッセイを行う工程を有するフローチャートを示す図である。
【図２】本発明の幾つかの実施形態による図１（ｂ）に示されている微小流体サブユニットの一部を形成する反応容器が埋め込まれている隔離チャネルの細部を示す図である。
【図３】 図３ａは、本発明の幾つかの実施形態による図１（ｂ）に示されている微小流体サブユニットの一部を形成することができる隔離チャネルのチャネル形状を示す図であり、四角形チャネル、部分的に充填されたチャネル及び空気圧チャネルの例の拡大写真を示す。図３ｂは、本発明の幾つかの実施形態による図１（ｂ）に示されている微小流体サブユニットの一部を形成することができる隔離チャネルのチャネル形状を示す図であり、充填されていないチャネルの例を示す図である。図３ｃは、本発明の幾つかの実施形態による図１（ｂ）に示されている微小流体サブユニットの一部を形成することができる隔離チャネルのチャネル形状を示す図であり、２０％充填されているチャネルの例を示す図である。図３ｄは、本発明の幾つかの実施形態による図１（ｂ）に示されている微小流体サブユニットの一部を形成することができる隔離チャネルのチャネル形状を示す図であり、６０％充填されているチャネルの例を示す図である。
【図３ｅ（１）．３ｅ（２）．３ｆ（１）．３ｆ（２）】図３ｅ（１）は、本発明の幾つかの実施形態による図１（ｂ）に示されている微小流体サブユニットの一部を形成することができる隔離チャネルのチャネル形状を示す図であり、隔離チャネルの壁内に嵌っている中空要素の上部から見た図を示す。図３ｅ（２）は、本発明の幾つかの実施形態による図１（ｂ）に示されている微小流体サブユニットの一部を形成することができる隔離チャネルのチャネル形状を示す図であり、図３ｅ（１）に示されている隔離チャネルの壁内に嵌っている中空要素の、該中空要素の長手方向軸に沿って端から見た図を示す。図３ｆ（１）は、本発明の幾つかの実施形態による図１（ｂ）に示されている微小流体サブユニットの一部を形成することができる隔離チャネルのチャネル形状を示す図であり、充填材料を有する隔離チャネルの壁内に嵌っている中空要素の上部から見た図を示す。図３ｆ（２）は、本発明の幾つかの実施形態による図１（ｂ）に示されている微小流体サブユニットの一部を形成することができる隔離チャネルのチャネル形状を示す図であり、図３ｆ（１）に示されている充填物を有する隔離チャネルの壁内に嵌っている中空要素の、該中空要素の長手方向軸に沿って端から見た図を示す。
【図３ｇ】タイプ、粘度、分配供給可能か否か、蛍光、硬化方法、コメント及び許容可能か否かの指示を含む、パラメーターの行との関連でエポキシの列を示す、エポキシダウンセレクトマトリックスである。
【図４】本発明の幾つかの実施形態によるバルブ、ピストン、流体チャネル及び空気圧ラインを有する空気圧作動式ポンプの例の拡大写真を示す図である。
【図５】本発明の幾つかの実施形態による入口リザーバーと目的地との間に配置されているバルブ及びピストンに関連するポンプ動作の例を示す図である。
【図６ａ（１）】本発明の幾つかの実施形態による独立したポンプ制御部及び個々の廃棄物リザーバーを有する４−ｐｌｅｘ構造（4-plex architecture）の例を示す図である。
【図６ａ（２）】本発明の幾つかの実施形態による図６ａ（１）に示されている４−ｐｌｅｘ構造の緩衝液ポンピング（１回の完全なサイクル）に関する常時閉（ＮＣ）（真空作動）状態の例を示す図である。
【図６ｂ】本発明の幾つかの実施形態による独立したポンプ制御部及び共通の廃棄物リザーバーを有する４−ｐｌｅｘ構造の例を示す図である。
【図６ｃ】本発明の幾つかの実施形態による共通のポンプ制御部、共通の廃棄物リザーバー及びバイパスチャネルを有する４−ｐｌｅｘ構造の例を示す図である。
【図６ｄ】本発明の幾つかの実施形態による共通のポンプ制御部、共通の廃棄物リザーバー、バイパスチャネル及び抗体再水和チャネルを有する４−ｐｌｅｘ構造の例を示す図である。
【図７】図７ａは、本発明の幾つかの実施形態による微小流体チップの写真である。図７ｂは、本発明の幾つかの実施形態による図７ａに示されている微小流体チップの隔離チャネルに埋め込まれている３個の反応容器の拡大（expanded and magnified）図である。
【図７ｃ（１）．７ｃ（２）】図７ｃ（１）は、二次Ａｂ（ＩＬ６）が３個の埋め込まれている反応容器内の捕捉抗原に結合していることに起因するリアルタイムシグナル展開の、１秒あたりの計数対時間のグラフである。図７ｃ（２）は、３個の埋め込まれている反応容器の１５分後の蛍光画像を示す図である。
【図７ｄ】反応容器にバッチモードで行ったＩＬ６サンドイッチアッセイに関する用量反応曲線に関連する１秒あたりの平均蛍光強度対ＩＬ６（ピコグラム／ミリリットル）のグラフを示す図である。
【図８】図８ａは、本発明の幾つかの実施形態による複数の反応キャビティ又はチャンバーを有する六角形のハニカム構造を有する中空要素の図である。図８ｂは、本発明の幾つかの実施形態による複数の反応キャビティ又はチャンバーを有する円形のハニカム構造を有する中空要素の図である。
図１
図１では、本発明は、図１（ａ）に示されているような少なくとも１つの試料入口ウェル２を含む微小流体アッセイカートリッジすなわちデバイス１を含むことができる、図１に示される全体的に５０として示される装置の形態をとる。各試料入口ウェル２は、例えば何らかの制御ロジックに少なくとも部分的に基づいて、図１（ａ）に示されているような微小流体アッセイカートリッジすなわちデバイス１内に組み込まれている（embedded）それぞれの微小流体サブユニット３に給送する。図１（ａ）において、微小流体アッセイカートリッジすなわちデバイス１は、例として４×６の行列の形態の複数の試料入口ウェル２（全部で２４個の試料入口ウェル）を有するものとして示されている。本発明の範囲は、その数の試料入口ウェル２に限定されることを意図せず、１個の試料入口ウェル２からＮ個の試料入口ウェル２に及ぶ任意の数の試料入口ウェル２を含むことを意図する。微小流体アッセイカートリッジすなわちデバイス１及び／又は微小流体サブユニット３は、使い捨て可能若しくは再利用可能であるように構成することができるか、かつ／又は使い捨て可能若しくは再利用可能であるような材料から作製することができ、本発明の範囲は、現在既知であるか又は将来的に今後開発される微小流体アッセイカートリッジすなわちデバイス１及び／又は微小流体サブユニット３を構成又は作製するために用いられるタイプ又は種類の材料に限定されることは意図しない。
図１では、本発明は、図１（ａ）に示されているような少なくとも１つの試料入口ウェル２を含む微小流体アッセイカートリッジすなわちデバイス１を含むことができる、図１に示される全体的に５０として示される装置の形態をとる。各試料入口ウェル２は、例えば何らかの制御ロジックに少なくとも部分的に基づいて、図１（ａ）に示されているような微小流体アッセイカートリッジすなわちデバイス１内に組み込まれている（embedded）それぞれの微小流体サブユニット３に給送する。図１（ａ）において、微小流体アッセイカートリッジすなわちデバイス１は、例として４×６の行列の形態の複数の試料入口ウェル２（全部で２４個の試料入口ウェル）を有するものとして示されている。本発明の範囲は、その数の試料入口ウェル２に限定されることを意図せず、１個の試料入口ウェル２からＮ個の試料入口ウェル２に及ぶ任意の数の試料入口ウェル２を含むことを意図する。微小流体アッセイカートリッジすなわちデバイス１及び／又は微小流体サブユニット３は、使い捨て可能若しくは再利用可能であるように構成することができるか、かつ／又は使い捨て可能若しくは再利用可能であるような材料から作製することができ、本発明の範囲は、現在既知であるか又は将来的に今後開発される微小流体アッセイカートリッジすなわちデバイス１及び／又は微小流体サブユニット３を構成又は作製するために用いられるタイプ又は種類の材料に限定されることは意図しない。
微小流体サブユニット３は、血清、血漿、脳脊髄液、尿、血液等の患者試料を含む試料を、少なくとも１つの試料入口ウェル２から、図１（ａ）に示されているような抗体、抗原又はオリゴマー等の捕捉部分又は捕捉分子によって官能化されている１つ又は複数の反応容器１９を収容する別々の流体的に隔離されたチャネル５へ向かわせる一連の微小流体チャネル及びマイクロバルブ４を含む。図１（ａ）において、各隔離チャネル５は、４個の反応容器１９（組合わされて合計で１６個の反応容器）を有するものとして示されているチャネルＣ １ 、Ｃ ２ 、Ｃ ３ 、Ｃ ４ であるが、本発明の範囲は、本明細書に記載されるものと一致する各隔離チャネル５内の任意の特定の数の反応容器１９に限定されることは意図しない。標識抗体等の試薬Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４を含むアッセイ試薬７が、微小流体チャネル８及びマイクロバルブ４を介して別々の隔離チャネル５に導入される。さらに、微小流体チャネル８及びマイクロバルブ９が、発光シグナルを生成する酵素基質１０等の試薬及びいずれの非特異的に結合したタンパク質又は抗体も除去する洗浄液１１を導入するために設けられている。洗浄液１１は、非特異的に結合したタンパク質又は抗体とともに、オンボード廃棄物レセプタクル１２内に集められる。反応容器１９内で起こる化学反応は検出システム１３によって調べられる（酵素基質１０の添加は、生物学的アッセイを行う１つの技法の一部をなし、この技法は図６に関連して後述する代替的な技法と対照をなし得ることに留意されたい。図１（ｃ）に関連して記載される代替的な実施形態も参照のこと）。
図２は、全体的に６で示されるように、隔離チャネル５及び該隔離チャネル５に埋め込まれている反応容器１９を更に詳細に示し、反応容器１９は、大きな共焦点領域又はゾーン１８を許容することができ、結果としてバックグラウンド蛍光を回避するための高解像度光学部品を必要としないものとすることができるように設計されている。加えて、隔離チャネル及び反応容器は、非常に低コストの製造を可能にするように設計されており、既存の光ファイバー及び射出成形プラスチック技術を含むことができる。この低コストが達成されると同時に、非常に良好な光学的品質、感度の増大、反応時間の短縮、大きなダイナミックレンジ及び少ない試料量の要件が提供される。
生物学的反応は、反応容器１９を形成するように捕捉部分又は分子１５によって官能化されている少なくとも１つの中空要素１４内で起こる。例として、少なくとも１つの中空要素１４は、外径及び内径を有するガラス管をドロー成形し、このガラス管を例えばダイシングソーによって切断又はダイシングすることによって構成又は製造することができる。少なくとも１つの中空要素１４は、非常に低いコストで極めて高い光学的品質を提供する市販の高ＮＡの石英ガラス製の光ファイバー又はロッドのコアをエッチングすることによっても構成又は製造することができる。本発明は、少なくとも１つの中空要素１４がガラスで作製される例によって説明するが、本発明の範囲は、少なくとも１つの中空要素１４を、他のタイプ又は種類の非ガラス材料を含む、現在既知であるか又は将来的に今後開発される他のタイプ又は種類の材料から作製することを含むことを意図する。少なくとも１つの中空要素１４は、該少なくとも１つの中空要素１４の外径を囲むかなりの量の空気スペース１７がある状態でハウジング１６内に懸吊することができる。この空気スペース１７は、導入されたバックグラウンド蛍光が全くない領域を提供することによって大きな共焦点ゾーン１８を提供する。少なくとも１つの中空要素１４は、該少なくとも１つの中空要素１４の内径に試料を向かわせる、以下で更に詳細に説明するハウジング１６内に圧入又は摩擦嵌めによって据え付けられ、ハウジング１６の壁によって受け入れられることができ、少なくとも１つの中空要素１４を囲む空気スペース１７に試料が入ることを防止する。少なくとも１つの中空要素１４は、非常に小さい内径（例えば約１０μｍの内径（ＩＤ））と、例えば約２０：１の長さ対ＩＤのアスペクト比（約２００μｍ L）とを有するキャビティ又はチャンバーを有して構成又は設計することができる。この構成は、非常に高い表面積対容積比を有する反応容器１９を提供し、これによってさらに、速い反応速度が促される。加えて、試料が非常に小さい容積の反応容器に強制的に通される効果によって、より大きい割合の試料が中空要素の官能化された表面と接触するため、結合事象の可能性が高まり、感度が高まる。図２において、隔離チャネル及び反応容器の細部は、捕捉部分又は分子１５によって官能化され、図示のように隔離チャネル５内でハウジング１６に配置されるとともにハウジング１６に連結されている少なくとも１つの中空要素１４の形態をとることが理解される。
図２に示されているように、光源２０からの光Ｌｉｎが、ダイクロイックビームスプリッター２２、レンズ２４及び空気スペース１７を通って大きな共焦点領域又はゾーン１８に至ることができ、光Ｌｏｕｔが、空気スペース１７、レンズ２４、ダイクロイックビームスプリッター２２、レンズ２６を通って戻って検出器１３に至ることができる。
本発明の代替的な実施形態では、内径が減少した複数の中空要素１４を官能化して直列に配置することで、様々な検体密度に対処し、過飽和を防止し、かつシステム分析能力のダイナミックレンジを広げることができる。代替的には、異なる装填密度の捕捉部分又は分子によって官能化されている同じ直径の複数の中空要素を直列に配置することで、様々な検体密度に対処し、過飽和を防止し、かつダイナミックレンジを広げてもよい。上記構成の組み合わせを使用して最適化された結果を達成することができることも想定される。
本発明の範囲は、アッセイプロセスの一部を形成する任意の特定のタイプ又は種類の試料に限定されることを意図せず、現在既知であり、また将来的に今後開発される物質の試料を含むことを意図する。
少なくとも１つの試料入口ウェル２
図１において、使い捨て微小流体アッセイカートリッジすなわちデバイス１の少なくとも１つの試料入口ウェル２のそれぞれは、使い捨て微小流体アッセイカートリッジ１内に組み込まれているそれぞれの微小流体サブユニット３に対応する。しかし、本発明の範囲は、使い捨て微小流体アッセイカートリッジすなわちデバイス１の複数の試料入口ウェル２が例えばマニホルド機構（device）（図示せず）を介してそれぞれの微小流体サブユニット３に対応するように構成される実施形態を含むことも意図する。
図１において、使い捨て微小流体アッセイカートリッジすなわちデバイス１の少なくとも１つの試料入口ウェル２のそれぞれは、使い捨て微小流体アッセイカートリッジ１内に組み込まれているそれぞれの微小流体サブユニット３に対応する。しかし、本発明の範囲は、使い捨て微小流体アッセイカートリッジすなわちデバイス１の複数の試料入口ウェル２が例えばマニホルド機構（device）（図示せず）を介してそれぞれの微小流体サブユニット３に対応するように構成される実施形態を含むことも意図する。
アッセイ試薬及びチャネル
図１において、各アッセイ試薬Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれの隔離チャネルＣ １ 、Ｃ ２ 、Ｃ ３ 、Ｃ ４ に対応し、給送され、かつ割り当てられることができる。しかし、本発明の範囲は、各アッセイ試薬Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が複数のチャネルＣ １ 、Ｃ ２ 、Ｃ ３ 、Ｃ ４
に給送される実施形態を含むことも意図する。
図１において、各アッセイ試薬Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれの隔離チャネルＣ １ 、Ｃ ２ 、Ｃ ３ 、Ｃ ４ に対応し、給送され、かつ割り当てられることができる。しかし、本発明の範囲は、各アッセイ試薬Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が複数のチャネルＣ １ 、Ｃ ２ 、Ｃ ３ 、Ｃ ４
に給送される実施形態を含むことも意図する。
検出システム１３
図１において、使い捨て微小流体アッセイカートリッジ１内に組み込まれている微小流体サブユニット３の各々はそれぞれの検出システム１３を有する。しかし、本発明の範囲は、複数の微小流体サブユニット３がそれぞれの検出システム１３に対応するように構成されている実施形態を含むことも意図する。例として、４個の微小流体サブユニット３からなる第１の行又は群が第１の検出システム１３に対応することができ、４個の微小流体サブユニット３からなる第２の行又は群が第２の検出システム１３に対応することができ、・・・、４個の微小流体サブユニット３からなる第６の行又は群が第６の検出システム１３に対応することができる。代替的には、例として、６個の微小流体サブユニット３からなる第１の列又は群が第１の検出システム１３に対応することができ、６個の微小流体サブユニット３からなる第２の列又は群が第２の検出システム１３に対応することができ、・・・、６個の微小流体サブユニット３からなる第４の列又は群が第４の検出システム１３に対応することができる。本発明の範囲は、Ｎ個の微小流体サブユニット３（ここでＮは例えば図１に示されている微小流体サブユニット３に対応して２４に等しい）が単一の検出システム１３に対応するように構成される実施形態を含むことも意図する。本発明の範囲は、検出システム１３が組み込まれており、微小流体サブユニット３の一部を形成する実施形態、及び、検出システム１３が組み込まれていないが現在既知であるか又は将来的に今後開発される別のデバイス、装置又は機器の一部を形成する実施形態を含むことも意図する。
図１において、使い捨て微小流体アッセイカートリッジ１内に組み込まれている微小流体サブユニット３の各々はそれぞれの検出システム１３を有する。しかし、本発明の範囲は、複数の微小流体サブユニット３がそれぞれの検出システム１３に対応するように構成されている実施形態を含むことも意図する。例として、４個の微小流体サブユニット３からなる第１の行又は群が第１の検出システム１３に対応することができ、４個の微小流体サブユニット３からなる第２の行又は群が第２の検出システム１３に対応することができ、・・・、４個の微小流体サブユニット３からなる第６の行又は群が第６の検出システム１３に対応することができる。代替的には、例として、６個の微小流体サブユニット３からなる第１の列又は群が第１の検出システム１３に対応することができ、６個の微小流体サブユニット３からなる第２の列又は群が第２の検出システム１３に対応することができ、・・・、６個の微小流体サブユニット３からなる第４の列又は群が第４の検出システム１３に対応することができる。本発明の範囲は、Ｎ個の微小流体サブユニット３（ここでＮは例えば図１に示されている微小流体サブユニット３に対応して２４に等しい）が単一の検出システム１３に対応するように構成される実施形態を含むことも意図する。本発明の範囲は、検出システム１３が組み込まれており、微小流体サブユニット３の一部を形成する実施形態、及び、検出システム１３が組み込まれていないが現在既知であるか又は将来的に今後開発される別のデバイス、装置又は機器の一部を形成する実施形態を含むことも意図する。
コントローラー１４０
装置は、使い捨て微小流体アッセイカートリッジすなわちデバイス１内に組み込まれている微小流体サブユニット３によって行うアッセイと関連する機能を実施するコントローラー１４０も含むことができる。コントローラー１４０は、コンピュータープログラムコードを実行するとともに、アッセイを行うためにシグナル経路、例えばＳ０、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、・・・、Ｓ１０に沿って各微小流体チャネル８及び／又はマイクロバルブ４、９へシグナリングを提供するように構成することができる。動作時に、コントローラー１４０は、コンピュータープログラムコードを実行するとともに、検出システム１３が調べる、反応容器１９内で起こる反応に関する情報を含む検出システムシグナルを受信することを含め、シグナリングをシグナル経路Ｓ７に沿って検出システム１３と交換するように構成することができる。コントローラー１４０は、シグナル経路Ｓｉｎに沿って入力シグナル（複数の場合もあり）を受信し、シグナル経路Ｓｏｕｔに沿って出力シグナル（複数の場合もあり）を提供するように構成することもできる。例として、シグナル経路Ｓｏｕｔに沿う出力シグナルは、検出システム１３が調べる、反応容器１９内で起こる反応に関する情報を含む生の検出システムシグナル、又は検出システム１３が調べる、反応容器１９内で起こる反応に関する情報を含む処理済みの検出システムシグナルを含むことができる。例として、シグナル経路Ｓｉｎに沿う入力シグナルは、シグナル経路Ｓｏｕｔに沿う出力シグナルの提供を要求するシグナルを含む、コントローラー１４０の機能を制御又は変更するための情報を含むことができる。本発明の範囲は、現在既知であるか若しくは将来的に今後開発される、シグナル経路Ｓｉｎに沿う入力シグナルを介してコントローラー１４０に提供されるか又はコントローラー１４０が受信するタイプ若しくは種類の情報、又は、シグナル経路Ｓｏｕｔに沿う出力シグナルを介してコントローラー１４０から提供されるタイプ又は種類の情報に限定されることを意図しない。さらに、例として、コントローラー１４０は、ハードウエア、ソフトウエア、ファームウエア又はそれらの組み合わせを用いて実装することができる。典型的なソフトウエアの実装では、コントローラー１４０は、プロセッサ若しくはマイクロプロセッサ、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、及び／又はリードオンリーメモリ（ＲＯＭ）のようなメモリ、入出力デバイス及び制御部、及びこれらを接続するデータアドレスバスを有する１つ又は複数のマイクロプロセッサベースのアーキテクチャを含む。当業者は、そのようなマイクロコントローラー又はマイクロプロセッサベースの実装をコンピュータープログラムコードによってプログラムして、過度の実験を伴うことなく本明細書において記載される機能を行うことができるであろう。本発明の範囲は、現在既知であるか又は将来的に今後開発される技術を用いる任意の特定のマイクロプロセッサベースのアーキテクチャの実装に限定されることを意図しない。
装置は、使い捨て微小流体アッセイカートリッジすなわちデバイス１内に組み込まれている微小流体サブユニット３によって行うアッセイと関連する機能を実施するコントローラー１４０も含むことができる。コントローラー１４０は、コンピュータープログラムコードを実行するとともに、アッセイを行うためにシグナル経路、例えばＳ０、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、・・・、Ｓ１０に沿って各微小流体チャネル８及び／又はマイクロバルブ４、９へシグナリングを提供するように構成することができる。動作時に、コントローラー１４０は、コンピュータープログラムコードを実行するとともに、検出システム１３が調べる、反応容器１９内で起こる反応に関する情報を含む検出システムシグナルを受信することを含め、シグナリングをシグナル経路Ｓ７に沿って検出システム１３と交換するように構成することができる。コントローラー１４０は、シグナル経路Ｓｉｎに沿って入力シグナル（複数の場合もあり）を受信し、シグナル経路Ｓｏｕｔに沿って出力シグナル（複数の場合もあり）を提供するように構成することもできる。例として、シグナル経路Ｓｏｕｔに沿う出力シグナルは、検出システム１３が調べる、反応容器１９内で起こる反応に関する情報を含む生の検出システムシグナル、又は検出システム１３が調べる、反応容器１９内で起こる反応に関する情報を含む処理済みの検出システムシグナルを含むことができる。例として、シグナル経路Ｓｉｎに沿う入力シグナルは、シグナル経路Ｓｏｕｔに沿う出力シグナルの提供を要求するシグナルを含む、コントローラー１４０の機能を制御又は変更するための情報を含むことができる。本発明の範囲は、現在既知であるか若しくは将来的に今後開発される、シグナル経路Ｓｉｎに沿う入力シグナルを介してコントローラー１４０に提供されるか又はコントローラー１４０が受信するタイプ若しくは種類の情報、又は、シグナル経路Ｓｏｕｔに沿う出力シグナルを介してコントローラー１４０から提供されるタイプ又は種類の情報に限定されることを意図しない。さらに、例として、コントローラー１４０は、ハードウエア、ソフトウエア、ファームウエア又はそれらの組み合わせを用いて実装することができる。典型的なソフトウエアの実装では、コントローラー１４０は、プロセッサ若しくはマイクロプロセッサ、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、及び／又はリードオンリーメモリ（ＲＯＭ）のようなメモリ、入出力デバイス及び制御部、及びこれらを接続するデータアドレスバスを有する１つ又は複数のマイクロプロセッサベースのアーキテクチャを含む。当業者は、そのようなマイクロコントローラー又はマイクロプロセッサベースの実装をコンピュータープログラムコードによってプログラムして、過度の実験を伴うことなく本明細書において記載される機能を行うことができるであろう。本発明の範囲は、現在既知であるか又は将来的に今後開発される技術を用いる任意の特定のマイクロプロセッサベースのアーキテクチャの実装に限定されることを意図しない。
コントローラー１４０が組み込まれて装置５０の一部を形成するか、又は組み込まれないが、本明細書において開示する微小流体技術を用いるアッセイプロセスの実施に関連して装置５０と協働する別の装置、デバイス、システム又は機器の一部を形成する実施形態が想定される。
図１（ａ）において、微小流体サブユニット３は、例として、以下で説明するとともに図１（ｃ）に示されているフローチャートに記載されている工程３〜８を用いてシグナル経路Ｓ０、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、・・・、Ｓ１０に沿ったシグナリングに応答してアッセイ試薬の隔離チャネル５への導入を制御するように基質１０、洗浄液１１及びアッセイ試薬７に対して配置されるマイクロバルブ４、９とともに示されている。アッセイ試薬７、基質１０及び洗浄液１１の導入を制御するためにマイクロバルブ４がシグナル経路Ｓ０、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、・・・、Ｓ１０に沿う対応するシグナリングを介してコントローラー１４０へ情報を提供し戻す実施形態も想定される。シグナル経路Ｓ０に沿うシグナリングによって微小流体チャネル８内への試料の提供を制御するために、各微小流体チャネル８と少なくとも１つの試料入口ウェル２との間の接点に対して配置される例えば図１（ｂ）のマイクロバルブ４ａ等の他のマイクロバルブが各微小流体チャネル８に対して他の地点に配置される実施形態も想定される。溶液、試薬又は緩衝液の隔離チャネル５の通過を制御するように他のマイクロバルブが隔離チャネル５に対して（例えばいずれかの端又は両端に）配置される実施形態も想定される。本発明の範囲は、４又は４ａ又は９等のマイクロバルブの数、位置又は配置に限定されることを意図しない。
例として、マイクロバルブ４、４ａ、９、隔離チャネル５、検出システム１３は、図１に関連して本明細書において図示及び説明される他の構成要素又はデバイスとともに、当該技術分野において既知であるか、又は当業者による過度の実験を伴うことなく所望の機能を行うように実装することができ、本発明の範囲は、現在既知であるか又は将来的に今後開発されるそれらの任意の特定のタイプ又は種類に限定されることを意図しない。さらに、本明細書における開示に基づいて、当業者は、図１（ａ）に示されている微小流体アッセイカートリッジ１、及び図１（ｂ）に示されている、微小流体アッセイカートリッジ１に組み込まれる微小流体サブユニット３を含む、図１に示されている装置５０を実装して、過度の実験を伴うことなく所望の機能を行うことができる。
本発明は、試料、アッセイ試薬７、基質１０及び洗浄液１３のうちの１つ又は複数の少なくとも１つの別々の流体的に隔離された隔離チャネル５内への流れを制御するように構成されているマイクロバルブを用いることによって説明されている。しかし、本発明の範囲は、試料、アッセイ試薬７、基質１０及び洗浄液１３のうちの１つ又は複数の少なくとも１つの別々の流体的に隔離された隔離チャネル５内への流れを、例えば試料、アッセイ試薬７、基質１０及び洗浄液１３のうちの１つ又は複数を少なくとも１つの別々の流体的に隔離された隔離チャネル５内へ押して流れを生じさせるように正圧を提供する構成を用いることによって、又は、例えば試料、アッセイ試薬７、基質１０及び洗浄液１３のうちの１つ又は複数を少なくとも１つの別々の流体的に隔離された隔離チャネル５内へ引いて（引き込んで）流れを生じさせるように負圧（例えば真空）を提供する構成を用いることによって、又は、例えば試料、アッセイ試薬７、基質１０及び洗浄液１３のうちの１つ又は複数の少なくとも１つの別々の流体的に隔離された隔離チャネル５内への流れを生じさせる押し引きの何らかの組み合わせを用いることによって制御するための、現在既知であるか又は将来的に今後開発される他のタイプ又は種類の技法を用いることを含むことを意図する。正圧を提供する構成は、アッセイ試薬７とチャネルＣ １ 、Ｃ ２ 、Ｃ ３ 、Ｃ ４ との関連で少なくとも１つの別々の流体的に隔離された隔離チャネル５の（図１（ａ）に示されているような）上端に構成することができ、一方で負圧を提供する構成は、廃棄物１２とチャネルＣ １ 、Ｃ ２ 、Ｃ ３ 、Ｃ ４ との関連で少なくとも１つの別々の流体的に隔離された隔離チャネル５の（図１（ａ）に示されているような）下端に構成することができる。
サンドイッチＥＬＩＳＡの免疫アッセイプロセス
例として、サンドイッチ酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）を用いて本発明によるカートリッジにおいて免疫アッセイを行うプロセスは、以下の幾つかの組み合わせを伴うことができる：
工程１：反応容器１９を形成するように、対象の標的検体に特異的な捕捉用抗体を図２の中空要素１４の表面に化学的に架橋させる。
工程２：反応容器１９は、隔離チャネル５内に一旦入れられると患者試料（血清、血漿、脳脊髄液、尿、血液等）を受け取る準備が整う。
工程３：次いで、正確な量の患者試料を、この材料を例えば正圧又は負圧によって反応容器１９内に流すことによって導入し、その間、対象の標的検体は、反応容器１９の内面にコーティングされている捕捉用抗体との特異的な結合によって保持される。
工程４：次いで、反応容器１９を緩衝液で洗浄し、結合していないタンパク質を洗い流す。
工程５：次いで、光シグナルを発することが可能である蛍光タグに結合するため検出抗体と称される二次抗体を反応容器１９内に流し、そうするとすぐに二次抗体は、捕捉用抗体を介して内面に保持されている標的検体に結合する。
工程５ａ：このプロセスの代替的な実施形態は、蛍光コンジュゲートを有しない二次抗体を用い、次いで蛍光コンジュゲートを後続の工程において加えることであってもよい。なお、この工程は、蛍光コンジュゲートを加える前の付加的な洗浄工程も含むことができる。
工程６：次いで、反応容器１９を緩衝液で再び洗浄して結合していないタンパク質及び余分な蛍光タグを除去する。
工程７：次いで、捕捉された標的検体の量を、反応容器１９上で蛍光化学タグを適切な励起波長で照射する結果として検出抗体が発する蛍光の量によって定量する。
工程８：反応容器１９内の検体の量は、検出抗体の蛍光タグが発する光の量に比例し、したがって患者試料中の検体の量に正比例する。
例として、サンドイッチ酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）を用いて本発明によるカートリッジにおいて免疫アッセイを行うプロセスは、以下の幾つかの組み合わせを伴うことができる：
工程１：反応容器１９を形成するように、対象の標的検体に特異的な捕捉用抗体を図２の中空要素１４の表面に化学的に架橋させる。
工程２：反応容器１９は、隔離チャネル５内に一旦入れられると患者試料（血清、血漿、脳脊髄液、尿、血液等）を受け取る準備が整う。
工程３：次いで、正確な量の患者試料を、この材料を例えば正圧又は負圧によって反応容器１９内に流すことによって導入し、その間、対象の標的検体は、反応容器１９の内面にコーティングされている捕捉用抗体との特異的な結合によって保持される。
工程４：次いで、反応容器１９を緩衝液で洗浄し、結合していないタンパク質を洗い流す。
工程５：次いで、光シグナルを発することが可能である蛍光タグに結合するため検出抗体と称される二次抗体を反応容器１９内に流し、そうするとすぐに二次抗体は、捕捉用抗体を介して内面に保持されている標的検体に結合する。
工程５ａ：このプロセスの代替的な実施形態は、蛍光コンジュゲートを有しない二次抗体を用い、次いで蛍光コンジュゲートを後続の工程において加えることであってもよい。なお、この工程は、蛍光コンジュゲートを加える前の付加的な洗浄工程も含むことができる。
工程６：次いで、反応容器１９を緩衝液で再び洗浄して結合していないタンパク質及び余分な蛍光タグを除去する。
工程７：次いで、捕捉された標的検体の量を、反応容器１９上で蛍光化学タグを適切な励起波長で照射する結果として検出抗体が発する蛍光の量によって定量する。
工程８：反応容器１９内の検体の量は、検出抗体の蛍光タグが発する光の量に比例し、したがって患者試料中の検体の量に正比例する。
図１（ｂ）に示されているコントローラー１４０は、例えば上記で記載した工程３〜８を用いる生物学的アッセイを行うためにシグナリングを提供するように実装及び構成することができる。
本発明の範囲は、例としてサンドイッチＥＬＩＳＡ生物学的アッセイ技法を用いて説明される。しかし、本発明の範囲はサンドイッチＥＬＩＳＡ生物学的アッセイ技法を用いることに限定されることを意図せず、例えば、「間接的」ＥＬＩＳＡ、競合ＥＬＩＳＡ、逆ＥＬＩＳＡ及び他の非ＥＬＩＳＡ技法を含む、現在既知であるか又は将来的に今後開発される他のタイプ又は種類の生物学的アッセイ技法を用いる実施形態も想定される。
図３：チャネル形状
例として、図３は、本発明の幾つかの実施の形態による、図１（ｂ）に示されている微小流体サブユニット３の一部を形成することができる隔離チャネル５のチャネル形状を示す。
例として、図３は、本発明の幾つかの実施の形態による、図１（ｂ）に示されている微小流体サブユニット３の一部を形成することができる隔離チャネル５のチャネル形状を示す。
図３ａは、四角形チャネル、部分的に充填されたチャネル及び空気圧チャネルの例を示す。
幾つかの実施形態では、チャネルは、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）フィレット（fillet）で部分的に充填され、中空要素１４の外面と係合するように構成されている膜シールの共形表面を形成することができる。図３ｃを参照のこと。例として、チャネルをＰＤＭＳで部分的に充填することを用いて、シリンダーの周りの自由な体積部を低減するように中空要素の外面に係合することができる。
充填物を用いない場合（四角形チャネル）、このチャネルは、非常に薄いＰＤＭＳの層の形態をとり得る膜によって密閉することができない。例えばマイクロバルブの空気圧制御部からの空気圧によって膜をチャネルへと部分的に押し下げることができるが依然として図示のような流体漏れ経路が生じる可能性がある図３ｂを参照のこと。
代替的に、より多くの充填物の使用は膜に対する歪みを低減し、必要な空気圧を低下させるが、チャネルの閉塞を生じる。
ＰＤＭＳは、一般的にシリコーンと称される高分子有機ケイ素化合物の群に属する材料である。ＰＤＭＳ材料は蛍光を発せず、このことは反応容器１９から受信し戻される光シグナルの処理において重要である。
充填物を用いない場合（四角形チャネル）、このチャネルは、非常に薄いＰＤＭＳの層の形態をとり得る膜によって密閉することができない。例えばマイクロバルブの空気圧制御部からの空気圧によって膜をチャネルへと部分的に押し下げることができるが依然として図示のような流体漏れ経路が生じる可能性がある図３ｂを参照のこと。
代替的に、より多くの充填物の使用は膜に対する歪みを低減し、必要な空気圧を低下させるが、チャネルの閉塞を生じる。
ＰＤＭＳは、一般的にシリコーンと称される高分子有機ケイ素化合物の群に属する材料である。ＰＤＭＳ材料は蛍光を発せず、このことは反応容器１９から受信し戻される光シグナルの処理において重要である。
図３ｅ（１）及び図３ｅ（２）は、隔離チャネル５の一部を形成するハウジング１６の壁Ｗ１、Ｗ２内に嵌まる中空要素１４を示す。図１ｂ及び図３ｂを参照のこと。中空要素１４は、壁Ｗ１、Ｗ２内への摩擦嵌めによってチャネル内に保持される。中空要素１４の外側とチャネル壁Ｗ１、Ｗ２との間には自由スペースが存在する。
図３ｆ（１）及び図３ｆ（２）は、充填物とともに隔離チャネル５の一部を形成するハウジング１６の壁Ｗ１、Ｗ２内に嵌まる中空要素１４を示す。図１ｂ並びに図３ｂ及び図３ｃを参照のこと。中空要素１４は、中空要素の嵌合１４の挿入前にチャネル床に配置されるエポキシ様材料、シリコーンゴム等の形態をとることができる充填材料によってチャネル５内に保持される。代替的に、隔離チャネル５は、中空要素の嵌合１４の周りで完全に充填されて粒子の周りの流れを完全に阻止することができる。
図３ｇにおいて、エポキシダウンセレクトマトリックスが、タイプ、粘度、分配供給可能か否か、バックグラウンド蛍光、硬化方法、コメント及び許容可能か否かの指示を含む、パラメーターの行に関連してエポキシの列を示す。ＰＤＭＳ材料は、Ｓｙｌｇａｒｄ１８４、Ｓｙｌｇａｒｄ１８６及び列挙されるNusil社製材料を含む。
図４：空気圧作動式ポンプ
図４は、例として、本発明の幾つかの実施の形態によるバルブ、ピストン、流体チャネル及び空気圧ラインを有する空気圧作動式ポンプの１つのプロトタイプを示す。図４において、このプロトタイプのピストン変位は約２００ｎｌ（ナノリットル）であり、これは必要とされると考えられるものよりも高いものよりもはるかに多いものとすることができる。
図４は、例として、本発明の幾つかの実施の形態によるバルブ、ピストン、流体チャネル及び空気圧ラインを有する空気圧作動式ポンプの１つのプロトタイプを示す。図４において、このプロトタイプのピストン変位は約２００ｎｌ（ナノリットル）であり、これは必要とされると考えられるものよりも高いものよりもはるかに多いものとすることができる。
図５：ポンプ動作
図５は、本発明の幾つかの実施形態による入口リザーバーと目的地との間に配置されているバルブ及びピストンに関連するポンプ動作の例を示す図である。図５において、ポンプ動作は、２個の空気圧作動式バルブＶ１、Ｖ２と、この２個のバルブＶ１、Ｖ２間に位置する少なくとも１つの空気圧作動式ピストンとを組み合わせることによって達成されるポンピングを含む。ピストンの目的は、流体をリザーバーから引き込むか又は流体を流れ方向に押し出すことによって単に流体を変位させることである。ピストンを強化するバルブＶ１、Ｖ２が一方向流を確実にする。完全な動作は、これらの３個の構成要素を特定の順序で作動することによって達成される。例えば、図５に示されているように流体を入口リザーバーから目的地へ移動させるには、バルブの順序は以下を伴い得る：バルブＶ１を閉じ、ピストンを押し込み、バルブＶ２を閉じ、バルブＶ１を開き、ピストンを解放し（decompress）、バルブＶ１を閉じ、バルブＶ２を開き、そしてピストンを押し込む。チャネル及びバルブのより大きいネットワークでは、２個のバルブとピストンの任意のセットを組み合わせることによって流れを発生させることができる。換言すると、バルブを単純な開バルブ及び閉バルブとして二重使用することができるか、又は本明細書において上述したようにポンプに組み込むことができる。
図５は、本発明の幾つかの実施形態による入口リザーバーと目的地との間に配置されているバルブ及びピストンに関連するポンプ動作の例を示す図である。図５において、ポンプ動作は、２個の空気圧作動式バルブＶ１、Ｖ２と、この２個のバルブＶ１、Ｖ２間に位置する少なくとも１つの空気圧作動式ピストンとを組み合わせることによって達成されるポンピングを含む。ピストンの目的は、流体をリザーバーから引き込むか又は流体を流れ方向に押し出すことによって単に流体を変位させることである。ピストンを強化するバルブＶ１、Ｖ２が一方向流を確実にする。完全な動作は、これらの３個の構成要素を特定の順序で作動することによって達成される。例えば、図５に示されているように流体を入口リザーバーから目的地へ移動させるには、バルブの順序は以下を伴い得る：バルブＶ１を閉じ、ピストンを押し込み、バルブＶ２を閉じ、バルブＶ１を開き、ピストンを解放し（decompress）、バルブＶ１を閉じ、バルブＶ２を開き、そしてピストンを押し込む。チャネル及びバルブのより大きいネットワークでは、２個のバルブとピストンの任意のセットを組み合わせることによって流れを発生させることができる。換言すると、バルブを単純な開バルブ及び閉バルブとして二重使用することができるか、又は本明細書において上述したようにポンプに組み込むことができる。
図６：種々の４−ｐｌｅｘ構造
例として、図６ａ（１）、図６ｂ、図６ｃ及び図６ｄは、本発明の幾つかの実施形態によるアッセイを行うための種々の４−ｐｌｅｘ構造を示す。例えば、図６ａ（１）は、独立したポンプ制御部及び個々の廃棄物リザーバーを有する４−ｐｌｅｘ構造を示し、図６ａ（２）は、本発明の幾つかの実施形態による図６ａ（１）に示されている４−ｐｌｅｘ構造のポートＣ７によって制御される流体隔離チャネルの緩衝液ポンピング（１回の完全なサイクル）に関する（ＮＣ）（真空作動）状態を示す。図６ａ（１）に示されているこの流体ネットワークには、複数の図１（ａ）に示されているようなチャネル（５；Ｃ １ 、Ｃ ２ 、Ｃ ３ 、Ｃ ４ ）があり、空気圧作動式バルブＶがこれらのチャネルに沿う種々の場所に位置する。互いに接続されているバルブＶは同時に作動される。そのセット３はピストンであり、これらは、流体源に関係なく全てのポンピング動作に用いられる。どの流体（試料、緩衝液又は検出Ａｂ）がポンピングされるかに応じて、ポンピングを提供するために組み合わせて用いられる特定のバルブはそれぞれ１、９又は８であり得る。図６ａ（２）は、緩衝液を供給源からメインチャネルを通してポンピングしてそれらのそれぞれの廃棄物リザーバーへ出すのに必要な１回の完全なシーケンスの状態図を示す。
例として、図６ａ（１）、図６ｂ、図６ｃ及び図６ｄは、本発明の幾つかの実施形態によるアッセイを行うための種々の４−ｐｌｅｘ構造を示す。例えば、図６ａ（１）は、独立したポンプ制御部及び個々の廃棄物リザーバーを有する４−ｐｌｅｘ構造を示し、図６ａ（２）は、本発明の幾つかの実施形態による図６ａ（１）に示されている４−ｐｌｅｘ構造のポートＣ７によって制御される流体隔離チャネルの緩衝液ポンピング（１回の完全なサイクル）に関する（ＮＣ）（真空作動）状態を示す。図６ａ（１）に示されているこの流体ネットワークには、複数の図１（ａ）に示されているようなチャネル（５；Ｃ １ 、Ｃ ２ 、Ｃ ３ 、Ｃ ４ ）があり、空気圧作動式バルブＶがこれらのチャネルに沿う種々の場所に位置する。互いに接続されているバルブＶは同時に作動される。そのセット３はピストンであり、これらは、流体源に関係なく全てのポンピング動作に用いられる。どの流体（試料、緩衝液又は検出Ａｂ）がポンピングされるかに応じて、ポンピングを提供するために組み合わせて用いられる特定のバルブはそれぞれ１、９又は８であり得る。図６ａ（２）は、緩衝液を供給源からメインチャネルを通してポンピングしてそれらのそれぞれの廃棄物リザーバーへ出すのに必要な１回の完全なシーケンスの状態図を示す。
例として、図６ｂは、図６ａ（１）の４−ｐｌｅｘと同様の独立したポンプ制御部を有するが、隔離チャネル５から給送を受ける共通の廃棄物リザーバーＷを有する、４−ｐｌｅｘ構造を示す。
例として、図６ｃは、図６ｂの４−ｐｌｅｘと同様の共通のポンプ制御部及び共通の廃棄物リザーバーを有するが、マイクロチャネルから共通の廃棄物リザーバーへ給送するバイパスチャネルを有する、４−ｐｌｅｘ構造の例を示す。
例として、図６ｄは、図６ｃの４−ｐｌｅｘと同様の共通のポンプ制御部、共通の廃棄物リザーバー及びバイパスチャネルを有するが、抗体再水和チャネルを有する、４−ｐｌｅｘ構造の例を示す。
分離技法を用いてアッセイを行う方法
本発明はまた、上記で記載されているものと一致する新規かつ独自の分離技法を用いてアッセイプロセスを行う方法の形態をとることができる。この方法は、悪影響を与える交差反応が生じる構成要素を自動的に分離する上記で記載した手段を設けることによって、及びこれらのタイプの試験に通常は関連する手動の工程の幾つかを自動化する使い捨て微小流体アッセイカートリッジを使用することによって実施することができる。本明細書において記載されるアッセイプロセスを行うための分離技法は、交差反応性を考慮して設計する必要性をなくす。
本発明はまた、上記で記載されているものと一致する新規かつ独自の分離技法を用いてアッセイプロセスを行う方法の形態をとることができる。この方法は、悪影響を与える交差反応が生じる構成要素を自動的に分離する上記で記載した手段を設けることによって、及びこれらのタイプの試験に通常は関連する手動の工程の幾つかを自動化する使い捨て微小流体アッセイカートリッジを使用することによって実施することができる。本明細書において記載されるアッセイプロセスを行うための分離技法は、交差反応性を考慮して設計する必要性をなくす。
例として、アッセイを行う方法は、図１の微小流体技術を用いて以下のように実施することができる：
試料を受け取るように構成されている少なくとも１つの試料入口ウェル２を含む微小流体アッセイカートリッジ１、該微小流体アッセイカートリッジ１と関連付けられるとともに微小流体アッセイカートリッジ１から試料を制御可能に受け取るように構成されている微小流体サブユニット３を準備し、微小流体サブユニット３は、微小流体チャネル８、マイクロバルブ４、４ａ、９及び少なくとも１つの別々の流体的に隔離されている隔離チャネル５、及び少なくとも１つの反応容器１９を備え、反応容器１９は、捕捉部分又は捕捉分子１５によって官能化されている少なくとも１つの中空要素１４を含む、
少なくとも１つの試薬の結果として少なくとも１つの中空要素１４内で試料に対して行ったアッセイに関する情報を含む光を提供するように、微小流体チャネル８及びマイクロバルブ４、９によるアッセイの実施に関する情報を含むシグナリングに応答するとともに、試料及び少なくとも１つの試薬を少なくとも１つの反応容器１９内に制御可能に受け取る。
試料を受け取るように構成されている少なくとも１つの試料入口ウェル２を含む微小流体アッセイカートリッジ１、該微小流体アッセイカートリッジ１と関連付けられるとともに微小流体アッセイカートリッジ１から試料を制御可能に受け取るように構成されている微小流体サブユニット３を準備し、微小流体サブユニット３は、微小流体チャネル８、マイクロバルブ４、４ａ、９及び少なくとも１つの別々の流体的に隔離されている隔離チャネル５、及び少なくとも１つの反応容器１９を備え、反応容器１９は、捕捉部分又は捕捉分子１５によって官能化されている少なくとも１つの中空要素１４を含む、
少なくとも１つの試薬の結果として少なくとも１つの中空要素１４内で試料に対して行ったアッセイに関する情報を含む光を提供するように、微小流体チャネル８及びマイクロバルブ４、９によるアッセイの実施に関する情報を含むシグナリングに応答するとともに、試料及び少なくとも１つの試薬を少なくとも１つの反応容器１９内に制御可能に受け取る。
この方法はまた、微小流体チャネル８及びマイクロバルブ４、９によるアッセイの実施に関する情報を含むシグナリングに応答するとともに、以下の：
標識抗体のような複数の試薬Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４を含むアッセイ試薬７、
発光シグナルを生成する酵素基質１０を含む試薬、及び
いずれの非特異的に結合したタンパク質又は抗体も除去する洗浄液１１
を反応容器１９内に導入することと、
アッセイを行うために少なくとも１つの反応容器１９において化学反応が起こることを可能にするとともに、例えば検出システム１３によって調べられる、行ったアッセイに関する情報を含む発光を提供することとを含むことができる。
標識抗体のような複数の試薬Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４を含むアッセイ試薬７、
発光シグナルを生成する酵素基質１０を含む試薬、及び
いずれの非特異的に結合したタンパク質又は抗体も除去する洗浄液１１
を反応容器１９内に導入することと、
アッセイを行うために少なくとも１つの反応容器１９において化学反応が起こることを可能にするとともに、例えば検出システム１３によって調べられる、行ったアッセイに関する情報を含む発光を提供することとを含むことができる。
さらに、例として、アッセイを行う方法は、図２の微小流体技術を用いて実施することもできる。
さらに、例として、生物学的アッセイを行う方法は、図１（ｃ）に関連して記載されてもいる工程を含め、上記で記載した工程を用いて実施することもできる。
アッセイ
化学的アッセイ又は生物学的アッセイを含む多くの様々なタイプ及び種類のアッセイを本発明を用いて行うことができる。
化学的アッセイ又は生物学的アッセイを含む多くの様々なタイプ及び種類のアッセイを本発明を用いて行うことができる。
例えば、モノプレックス生物学的アッセイ及びマルチプレックス生物学的アッセイを、少なくとも１つの官能化された中空のガラスシリンダー、チューブ若しくは粒子１４を異なる隔離チャネル５において用いることによって、複数の官能化された中空のガラスシリンダー、チューブ若しくは粒子１４を同じ隔離チャネル５において用いることによって、又は複数の官能化された中空のガラスシリンダー、チューブ若しくは粒子１４を複数の隔離チャネル５において用いることによって行うことができる。
さらに、マルチプレックス生物学的アッセイを、単一の隔離チャネルに全て位置する、それぞれが異なる濃度の捕捉分子を有する複数の反応容器を用いることによって行うことができる。例えば、第１の隔離チャネルＣ １ は３個の反応容器を含むことができ、１個の反応容器には低濃度の捕捉分子が固定化されており、第２の反応容器にはより高い濃度の捕捉分子が固定化されており、第３の反応容器には更により高い濃度の捕捉分子が固定化されている。第２の隔離チャネルは、同じ範囲の捕捉濃度若しくは完全に異なる範囲の捕捉濃度を有する反応容器、又は全てが同じ反応濃度を有する反応容器のセットを含み得る。さらに、マルチプレックス生物学的アッセイを、同じ隔離チャネルに全て位置する、それぞれが異なる内径を有する複数の反応容器を用いることによって行うことができる。例えば、第１の隔離チャネルＣ １ は３個の反応容器を含むことができ、異なる反応速度を導入するように、１個の反応容器は小さい内径及び表面積を有し、第２の反応容器はより大きい内径及び表面積を有し、第３の反応容器は更により大きい内径及び表面積を有する。第２の隔離チャネルＣ ２ は、同じ範囲の内径を有する反応容器の同じセットを含み得るか、又は異なる範囲の内径若しくは全てが同じ直径を有する反応容器の完全に異なるセットを含み得る。
また更に、マルチプレックス生物学的アッセイを、陽性対照及び陰性対照を用いることによって行うことができる。例えば、第１の隔離チャネルＣ １ は陽性対照及び陰性対照を用いることを含むことができ、一方で第２の隔離チャネルＣ ２ も、陽性対照及び反応するはずのない陰性対照を用いることを含むことができる。加えて、陽性対照／陰性対照を用いる生物学的アッセイは、異なる抗体を有する官能化された中空のガラスシリンダー、チューブ又は粒子１４を用いることを含むことができ、この場合、陽性対照は反応を示し（spikes）、陰性対照は反応しないが、例えばバックグラウンド蛍光に関する情報を得るために用いることができる。
また更に、マルチプレックス生物学的アッセイを、異なる数の検体を有する異なるチャネルを用いることによって行うことができ、例えば、第１の隔離チャネルＣ １ は第１の数の検体（例えば１）を含むことができ、第２の隔離チャネルＣ ２ は第２の数の検体（例えば３）を含むことができ、第３の隔離チャネルＣ ３ は第３の数の検体を含むことができ、・・・第Ｎの隔離チャネルは第Ｎの数の検体を有する。
また更に、マルチプレックス生物学的アッセイを、異なる生物学的アッセイを有する異なる隔離チャネルを用いることによって行うことができる。例えば、第１の隔離チャネルＣ １ は第１の生物学的アッセイＡを含むことができ、第２の隔離チャネルＣ ２ は第２の生物学的アッセイＢを含むことができ、第３の隔離チャネルＣ ３ は第３の生物学的アッセイＡ＋Ｂを含むことができ、そのためこれらのチャネルを個々に一緒に見ることができ、この場合チャネルＢの生物学的アッセイ及びチャネルＡ＋Ｂの生物学的アッセイを用いてチャネルＡの生物学的アッセイに関する更なる情報を提供することができる。
要するに、本発明は、（１）ダイナミックレンジを広げるために異なる装填密度で官能化された、同じ隔離チャネル内の複数の反応容器、（２）異なる反応速度を導入するために同じ隔離チャネル内の異なる内径を有する複数の反応容器、（３）同じ隔離チャネル内の陽性対照反応容器及び陰性対照反応容器を有する複数の反応容器、（４）マルチプレックス（従来の）反応を提供するために同じ隔離チャネル内の異なる捕捉部分を有する複数の反応容器、並びに（５）結果を比較することができるようにモノプレックス反応及びマルチプレックス反応を行うための複数の反応容器を含む、広範なハイブリッド（又は従来の）多重概念の可能性を提供する。
本発明の範囲はまた、現在既知であるか又は将来的に今後開発される化学的アッセイ又は生物学的アッセイを含む他のタイプ又は種類のアッセイを含むことを意図する。
図７
図７ａ及び図７ｂにおいて、微小流体チップが、３個の反応容器が埋め込まれている離隔チャネルを含む流体チャネル、空気圧制御ライン及び入口ポート／出口ポートからなり、３個の反応容器は隔離チャネル内に埋め込まれている。例として、反応容器は約５００ミクロンの長さを有し、約１５０ｕｍの外径（ＯＤ）を有し、かつ約３０ｕｍの内径（ＩＤ）を有する。
図７ａ及び図７ｂにおいて、微小流体チップが、３個の反応容器が埋め込まれている離隔チャネルを含む流体チャネル、空気圧制御ライン及び入口ポート／出口ポートからなり、３個の反応容器は隔離チャネル内に埋め込まれている。例として、反応容器は約５００ミクロンの長さを有し、約１５０ｕｍの外径（ＯＤ）を有し、かつ約３０ｕｍの内径（ＩＤ）を有する。
図７ｃ（１）及び図７ｃ（２）は、二次Ａｂ（ＩＬ６）が３個の埋め込まれている反応容器内の予め捕捉された抗原に結合していることに起因するリアルタイムシグナル展開、及び検出Ａｂが隔離チャネルと３個の埋め込まれている反応容器とを流れてから１５分後に撮影した、これらの埋め込まれている反応容器の蛍光画像を示す。
図７ｄは、反応容器にバッチモードで行ったＩＬ６サンドイッチアッセイに関する用量反応曲線を示す。各データ点は、反応容器の同じオリジナルのバッチから取ったが０ｐｇ／ｍｌ〜１０００００ｐｇ／ｍｌの範囲の様々なＩＬ６抗原濃度と混合した反応容器のサブセットを表す。抗原の濃度変化に対する反応がはっきりと示されている。このバッチモードプロセスは、特定のセットの反応容器を特徴付けるとともに非常に安価な構成要素に対するバッチの質を確認するために用いられる。
埋め込まれている反応容器の利点は以下を含む：
（１）反応容器は、好ましい外側寸法及び内側寸法を有する中空のガラス管の長いストランドを約１００ｕｍ〜５００ｕｍの長さの短いセクションにダイシングすることによって作製される。
（２）ガラス出発材料は、過去２０年間で高度に最適化された光ファイバー製造プロセスによって作製され、精密なダイヤモンド切断機によってダイシングされるため、反応容器の寸法制御が極めて優れている。
（３）反応容器の内部がバッチプロセスで官能化され、これは最大１０００個の容器が一度に同じＡｂ溶液によってコーティングされることを意味するため、活性結合部分の綿密な統計的管理を達成することができる。
（４）反応容器の大きなバッチは、生物学的アッセイの厳しい品質管理及び活性要素の特徴付けを非常に低いコストで、かつ高い統計的有意性で行うことができることを意味する。
（５）反応容器の内部は、脆弱な表面に損傷を与えるリスクなく反応容器を持ち上げて隔離チャネル内に入れる容易かつ確固とした(ロバスト/ robust)な技法を可能にする外面によって保護されている。
（１）反応容器は、好ましい外側寸法及び内側寸法を有する中空のガラス管の長いストランドを約１００ｕｍ〜５００ｕｍの長さの短いセクションにダイシングすることによって作製される。
（２）ガラス出発材料は、過去２０年間で高度に最適化された光ファイバー製造プロセスによって作製され、精密なダイヤモンド切断機によってダイシングされるため、反応容器の寸法制御が極めて優れている。
（３）反応容器の内部がバッチプロセスで官能化され、これは最大１０００個の容器が一度に同じＡｂ溶液によってコーティングされることを意味するため、活性結合部分の綿密な統計的管理を達成することができる。
（４）反応容器の大きなバッチは、生物学的アッセイの厳しい品質管理及び活性要素の特徴付けを非常に低いコストで、かつ高い統計的有意性で行うことができることを意味する。
（５）反応容器の内部は、脆弱な表面に損傷を与えるリスクなく反応容器を持ち上げて隔離チャネル内に入れる容易かつ確固とした(ロバスト/ robust)な技法を可能にする外面によって保護されている。
図８
図８は、複数の軸方向キャビティ又はチャンバーを有するハニカムとして構成することができる中空要素を示し、中空要素は、官能化されると、より高い反応速度の利点を提供する単一の軸方向キャビティ又はチャンバーを有する反応容器と比較して大きく増大した比表面積を提供するとともに、同じ有効容積に対して増加したシグナル検査（interrogation）も提供する。
図８は、複数の軸方向キャビティ又はチャンバーを有するハニカムとして構成することができる中空要素を示し、中空要素は、官能化されると、より高い反応速度の利点を提供する単一の軸方向キャビティ又はチャンバーを有する反応容器と比較して大きく増大した比表面積を提供するとともに、同じ有効容積に対して増加したシグナル検査（interrogation）も提供する。
微小流体技術
例として、「微小流体技術（microfluidics）」という用語は一般的に、通常はミリメートルに満たない小さいスケールに幾何学的に制限される流体の挙動、精密な制御及び操作を意味するか又はこれらに対処するものであると理解される。本願では、本明細書において説明する微小流体技術は、約２０ミクロン〜約１０００ミクロンの範囲で寸法決めされた技術を含むことを意図するが、本発明の範囲は任意の特定の範囲に限定されることは意図しない。
例として、「微小流体技術（microfluidics）」という用語は一般的に、通常はミリメートルに満たない小さいスケールに幾何学的に制限される流体の挙動、精密な制御及び操作を意味するか又はこれらに対処するものであると理解される。本願では、本明細書において説明する微小流体技術は、約２０ミクロン〜約１０００ミクロンの範囲で寸法決めされた技術を含むことを意図するが、本発明の範囲は任意の特定の範囲に限定されることは意図しない。
本発明の範囲
本明細書において詳細に図示及び説明した実施形態は例として与えられているに過ぎず、本発明の範囲は本明細書に含まれるこれらの部分若しくは要素の特定の構成、寸法（dimensionality）及び／又は設計の詳細に限定されることを意図しない。換言すると、当業者は、これらの実施形態に対する設計の変更を行うことができ、それによって結果として生じる実施形態は本明細書において開示されている実施形態とは異なるが、依然として本発明の全体的な趣旨の中にあるこことを認識するであろう。
本明細書において詳細に図示及び説明した実施形態は例として与えられているに過ぎず、本発明の範囲は本明細書に含まれるこれらの部分若しくは要素の特定の構成、寸法（dimensionality）及び／又は設計の詳細に限定されることを意図しない。換言すると、当業者は、これらの実施形態に対する設計の変更を行うことができ、それによって結果として生じる実施形態は本明細書において開示されている実施形態とは異なるが、依然として本発明の全体的な趣旨の中にあるこことを認識するであろう。
本明細書において別途記載されていない限り、本明細書中の特定の実施形態に関して説明される特徴、特性、代替又は変更はいずれも、本明細書において説明される任意の他の実施形態に適用し、任意の他の実施形態とともに用い、又は任意の他の実施形態に組み込むことができることを理解されたい。また、本明細書中の図面は一定の縮尺で描かれていない。
本発明を、その例示的な実施形態に関して説明及び例示したが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなくそれらの実施形態において、またそれらの実施形態に対して前述の付加及び省略並びに種々の他の付加及び省略を行うことができる。
Claims (23)
- 或る試料に対して化学的アッセイ、生物学的アッセイ又は生化学的アッセイを含むアッセイを行う装置であって、
試料を受け取るように構成されている少なくとも１つの試料入口ウェル（２）を含む微小流体アッセイカートリッジ（１）と、前記試料入口ウェル（２）に対応する微小流体サブユニット（３）とを備え、
前記サブユニット（３）は、微小流体チャネル（５）と、前記試料入口ウェル（２）から受け取られた試料の前記チャネル（５）への流れを制御するマイクロバルブ（４、４ａ、９）を備え、
前記微小流体チャネル（５）は中空要素（１４）を備え、
前記中空要素（１４）は、反応容器（１９）を形成するように捕捉部分又は捕捉分子（１５）によって官能化されており、且つ、複数の前記反応容器（１９）が、異なる内径を有し、同じ前記微小流体チャネル（５）に、直列に配置されている共に、
前記微小流体チャネル（５）及び前記マイクロバルブ（４、４ａ、９）は、前記アッセイの実施に関する情報を含むシグナリングに応答し、前記反応容器（１９）内に前記試料及び少なくとも１つの試薬を制御可能に受け取り、前記反応容器（１９）から、前記少なくとも１つの試薬の結果として前記反応容器（１９）内で前記試料に対して行った前記アッセイに関する情報を含む光を提供するように構成されている、アッセイを行う装置。 - 或る試料に対して化学的アッセイ、生物学的アッセイ又は生化学的アッセイを含むアッセイを行う装置であって、
試料を受け取るように構成されている少なくとも１つの試料入口ウェル（２）を含む微小流体アッセイカートリッジ（１）と、前記試料入口ウェル（２）に対応する微小流体サブユニット（３）とを備え、
前記サブユニット（３）は、微小流体チャネル（５）と、前記試料入口ウェル（２）から受け取られた試料の前記チャネル（５）への流れを制御するマイクロバルブ（４、４ａ、９）を備え、
前記微小流体チャネル（５）は中空要素（１４）とを備え、
前記中空要素（１４）は、反応容器（１９）を形成するように捕捉部分又は捕捉分子（１５）によって官能化されており、且つ、複数の前記反応容器（１９）が、異なる装填密度で官能化され、同じ前記微小流体チャネル（５）に、直列に配置されている共に、
前記微小流体チャネル（５）及び前記マイクロバルブ（４、４ａ、９）は、前記アッセイの実施に関する情報を含むシグナリングに応答し、前記反応容器（１９）内に前記試料及び少なくとも１つの試薬を制御可能に受け取り、前記反応容器（１９）から、前記少なくとも１つの試薬の結果として前記反応容器（１９）内で前記試料に対して行った前記アッセイに関する情報を含む光を提供するように構成されている、アッセイを行う装置。 - 前記反応容器（１９）を形成する前記中空要素（１４）は、長さが１００μｍ〜５００μｍである、請求項１又は２に記載の装置。
- 前記反応容器（１９）を形成する前記中空要素（１４）は、前記微小流体チャネル（５）より小さい外径を有する、請求項１又は２に記載の装置。
- 前記反応容器（１９）を形成する前記中空要素（１４）は、長さが１００μｍ〜５００μｍであり、前記反応容器（１９）を形成する前記中空要素（１４）は、前記微小流体チャネル（５）より小さい外径を有する、請求項１又は２に記載の装置。
- 前記反応容器（１９）を形成する前記中空要素（１４）は、ガラス管をドロー成形し、前記ガラス管を切断又はダイシングすることに構成される、請求項１又は２に記載の装置。
- 複数の官能化された中空のガラスシリンダー又はチューブ（１４）が、同じ前記チャネル（５）又は複数の隔離チャネルの各々にある、請求項１又は２に記載の装置。
- 官能化された中空のガラスシリンダー又はチューブ（１４）が、異なるチャネル（５）にある、請求項１又は２に記載の装置。
- 前記装置は、マルチプレックスアッセイを、異なる生物学的アッセイを有する異なるチャネル（５）を用いることによって行うように構成されている、請求項１又は２に記載の装置。
- 前記装置は、前記反応容器（１９）の内部を、多数の容器が一度に同じ溶液によってコーティングされるバッチプロセスで官能化することを含む方法によって製造される、請求項１に記載の装置。
- 前記微小流体チャネル（５）及び前記マイクロバルブ（４、４ａ、９）は、記アッセイの実施に関する情報を含む前記シグナリングに応答し、前記反応容器（１９）内に、以下の：
標識抗体を含む複数のアッセイ試薬を含むアッセイ試薬（７）、及び
発光シグナルを生成する酵素基質（１０）を含む試薬のうちの１つ又は複数を導入するように構成されており、
前記反応容器（１９）は、反応を起こして前記アッセイを行うように構成されている、請求項１又は２に記載の装置。 - 或る試料に対して化学的アッセイ又は生物学的アッセイを含むアッセイを行う方法であって、
試料を受け取るように構成されている少なくとも１つの試料入口ウェル（２）を含む微小流体アッセイカートリッジ（１）と、前記試料入口ウェル（２）に対応する微小流体サブユニット（３）であって、微小流体チャネル（５）と前記試料入口ウェル（２）から受け取られた試料の前記チャネル（５）への流れを制御するマイクロバルブ（４、４ａ、９）を備えた微小流体サブユニット（３）を準備し、
前記微小流体チャネル（５）は中空要素（１４）とを備え、前記中空要素（１４）は、別々の流体的に隔離されている反応容器（１９）を形成するように捕捉部分又は捕捉分子によって官能化されており、且つ、複数の前記反応容器（１９）が、異なる内径を有し、同じ前記微小流体チャネル（５）に、直列に配置されている微小流体サブユニット（３）を準備し、
前記少なくとも１つの試薬の結果として前記中空要素（１４）内で前記試料に対して行った前記アッセイに関する情報を含む光を提供するように、前記微小流体チャネル（５）及び前記マイクロバルブ（４、４ａ、９）による前記アッセイの実施に関する情報を含むシグナリングに応答するとともに、前記試料及び前記少なくとも１つの試薬を前記少なくとも１つの反応容器（１９）内に制御可能に受け取ることと、
を含む、アッセイを行う方法。 - 或る試料に対して化学的アッセイ又は生物学的アッセイを含むアッセイを行う方法であって、
試料を受け取るように構成されている少なくとも１つの試料入口ウェル（２）を含む微小流体アッセイカートリッジ（１）と、前記試料入口ウェル（２）に対応する微小流体サブユニット（３）であって、該サブユニット（３）は、微小流体チャネル（５）と前記試料入口ウェル（２）から受け取られた試料の前記チャネル（５）への流れを制御するマイクロバルブ（４、４ａ、９）を備えた微小流体サブユニット（３）を準備し、
前記微小流体チャネル（５）は中空要素（１４）とを備え、前記中空要素（１４）は、１つの別々の流体的に隔離されている反応容器（１９）を形成するように捕捉部分又は捕捉分子によって官能化されており、且つ、複数の前記反応容器（１９）が、異なる装填密度で官能化され、同じ前記微小流体チャネル（５）に、直列に配置されている微小流体サブユニット（３）を準備し、
前記少なくとも１つの試薬の結果として前記少なくとも１つの中空要素（１４）内で前記試料に対して行った前記アッセイに関する情報を含む光を提供するように、前記微小流体チャネル（５）及び前記マイクロバルブ（４、４ａ、９）による前記アッセイの実施に関する情報を含むシグナリングに応答するとともに、前記試料及び前記少なくとも１つの試薬を前記少なくとも１つの反応容器（１９）内に制御可能に受け取ることと、
を含む、アッセイを行う方法。 - 前記方法は、
血清、血漿、脳脊髄液、尿、血液等を含む患者試料を含む正確な量の試料を、該材料を正圧又は負圧を含む圧力によって、捕捉部分又は捕捉分子で官能化されている中空要素（１４）を有する前記反応容器（１９）に流すことによって導入することであって、
その間、対象の標的検体は、前記空要素（１４）の表面にコーティングされている捕捉用抗体への特異的な結合によって保持される、導入することと、
前記反応容器（１９）を緩衝溶液で洗浄し、結合していないタンパク質を洗い流す、洗浄することと、
光シグナルを発することが可能である蛍光タグに結合することに少なくとも部分的に基づいて検出抗体と称される二次抗体を前記反応容器（１９）内に流すことであって、そうするとすぐに前記二次抗体は、前記捕捉用抗体を介して前記中空要素（１４）の表面に保持されている前記標的検体に結合する、流すこと、又は代替的には、蛍光コンジュゲートを有しない二次抗体を流し、前記反応容器（１９）を緩衝液で洗浄して結合していないタンパク質を洗い流し、次いで蛍光コンジュゲートを後続の工程において加えることと、
前記反応容器（１９）を緩衝溶液で洗浄して結合していないタンパク質を除去することと、
前記反応容器（１９）上で蛍光化学タグを適切な励起波長で照射することと、
照射の結果として前記検出抗体が発する蛍光の量を検出することと、
捕捉された前記標的検体の量を、前記反応容器（１９）上で前記蛍光化学タグを前記適切な励起波長で照射する結果として前記検出抗体が発する蛍光の量によって定量することであって、前記反応容器（１９）内の前記中空要素（１４）の表面上の検体の量は、前記二次抗体の蛍光タグが発する光の量に比例し、したがって前記患者試料中の検体の量に正比例する、定量することと、
を更に含む、請求項１２又は１３に記載の方法。 - 前記中空要素（１４）は、長さが１００μｍ〜５００μｍである、請求項１２又は１３に記載の方法。
- 前記中空要素（１４）は、前記微小流体チャネル（５）より小さい外径を有する、請求項１２又は１３に記載の方法。
- 前記反応容器（１９）を形成する前記中空要素（１４）は、長さが１００μｍ〜５００μｍであり、前記反応容器（１９）を形成する前記中空要素（１４）は、前記微小流体チャネル（５）より小さい外径を有する、請求項１２又は１３に記載の方法。
- 前記微小流体アッセイカートリッジ（１）は、ポンプを形成するマイクロバルブ（Ｖ）と関連付けられているピストン（Ｐ）を有するチャネル（５）内に前記中空要素（１４）を備える、請求項１又は２に記載の装置。
- 前記微小流体アッセイカートリッジ（１）は、ポンプを形成するマイクロバルブ（Ｖ）と関連付けられているピストン（Ｐ）を有するチャネル（５）内に前記中空要素（１４）を備え、前記ピストン（Ｐ）及び前記マイクロバルブ（Ｖ）は空気圧制御ラインと関連付けられている、請求項１又は２に記載の装置。
- 官能化された中空のガラスシリンダー又はチューブ（１４）が異なるチャネル（５）にあり、該異なるチャネル（５）の各々に関して、前記微小流体アッセイカートリッジ（１）は、ポンプを形成するマイクロバルブ（Ｖ）と関連付けられている微小流体ピストン（Ｐ）を有するチャネル（５）内に前記中空要素（１４）を備える、請求項１又は２に記載の装置。
- 官能化された中空のガラスシリンダー又はチューブ（１４）が異なるチャネル（５）にあり、該異なるチャネル（５）の各々に関して、前記微小流体アッセイカートリッジ（１）は、ポンプを形成するマイクロバルブ（Ｖ）と関連付けられている微小流体ピストン（Ｐ）を有するチャネル（５）内に前記中空要素（１４）を備え、前記ピストン（Ｐ）及び前記バルブ（Ｖ）は空気圧制御ラインと関連付けられている、請求項１又は２に記載の装置。
- 前記微小流体アッセイカートリッジ（１）は、ポンプを形成するマイクロバルブ（Ｖ）と関連付けられているピストン（Ｐ）を有するチャネル（５）内に前記中空要素（１４）を備え、前記ピストン（Ｐ）及び前記バルブ（Ｖ）は空気圧制御ラインと関連付けられており、該制御ラインは、前記ピストン及び関連付けられた前記バルブを共通のポンプ制御下で動作させるように構成されている、請求項１又は２に記載の装置。
- 前記中空要素（１４）は、複数の軸方向キャビティ又はチャンバーを有するハニカムとして構成されている、請求項１又は２に記載の装置。
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