JP5652920B2 - 乳化剤製造用材料の製造方法、乳化剤の製造方法、経口投与組成物用乳化剤、及び経口投与組成物 - Google Patents

Description

本発明は、乳化剤製造用材料の製造方法、乳化剤の製造方法、経口投与組成物用乳化剤、及び経口投与組成物に関する。

従来、機能性油性基剤または機能性顆粒を水に乳化分散させる場合には、機能性油性基剤の所要ＨＬＢや顆粒表面の性質に応じて界面活性剤を選択し、乳化分散を行っていた。また、乳化剤として用いられる界面活性剤の所要ＨＬＢ値は、Ｏ／Ｗ型エマルションを作る場合とＷ／Ｏ型エマルションを作る場合とのそれぞれに応じて使い分ける必要があり、しかも、熱安定性や経時安定性が十分でないため、多種多様な界面活性剤を混合して用いていた（非特許文献１〜４等参照）。

しかしながら、界面活性剤は、生分解性が低く、泡立ちの原因となるので、環境汚染などの深刻な問題となっている。また、機能性油性基剤の乳化製剤の調製法として、ＨＬＢ法、転相乳化法、転相温度乳化法、ゲル乳化法等の物理化学的な乳化方法が一般に行われているが、いずれも油／水界面の界面エネルギーを低下させ、熱力学的に系を安定化させる作用をエマルション調製の基本としているので、最適な乳化剤を選択するために非常に煩雑かつ多大な労力を有しており、まして、多種類の油が混在していると、安定に乳化させることは殆ど不可能であった。

そこで、特許文献１には、バイオポリマーを水に分散し、加熱又は尿素処理を行うことで分離される親水性ナノ粒子を含有する乳化剤が開示されている。

特許第３８５５２０３号公報

"Ｅｍｕｌｓｉｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ" Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｐ． Ｓｈｅｒｍａｎ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ． （１９６９） "Ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｓ−Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ" Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｌｅｏｎ Ｍ． ｐｒｉｃｅ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ． （１９７７） 「乳化・可溶化の技術」 辻薦，工学図書出版（１９７６） 「機能性界面活性剤の開発技術」 シー・エム・シー出版（１９９８）

しかし、特許文献１に示される方法では、得られる親水性ナノ粒子の径にばらつきが大きいため、乳化剤の乳化機能が充分に発揮されていない、もしくは乳化剤の均質性が不充分である。ここで、親水性ナノ粒子の径のばらつきを抑えるべく、撹拌等の機械的力を過度に負荷すると、バイオポリマーが変性して乳化機能が損なわれるおそれがある。親水性ナノ粒子を含む乳化剤へのかかる要請は、経口投与される対象（例えば、飲食品組成物）の乳化において、とりわけ強い。

本発明は、以上の実情に鑑みてなされたものであり、親水性ナノ粒子の粒子径のばらつき及び乳化機能の低下を抑制できる乳化剤製造用材料の製造方法及び乳化剤の製造方法を提供することを目的とする。また、本発明は、本発明の製造方法で製造されかつ安全性に優れる経口投与組成物用乳化剤、及びこの乳化剤で乳化された成分を含む経口投与組成物を提供することも目的とする。

本発明者らは、水酸基を有する重縮合ポリマー粒子の結合体を含む顆粒に由来する水素結合を一緒くたに切断するのではなく、まず結合体の高次構造が緩和された緩和物を製造し、その後に結合体内の水素結合を切断することで、ポリマーの変性を回避しつつ、分離される親水性ナノ粒子の粒子径のばらつきが収まることを見出し、本発明を完成するに至った。具体的に、本発明は以下のようなものを提供する。

（１） 水酸基を有する重縮合ポリマー粒子の結合体を含む顆粒を、水に分散して分散液を調製する分散工程と、
前記顆粒を膨潤し、さらに前記顆粒に由来する水素結合を可逆的条件下で切断することで、前記結合体の高次構造が緩和された緩和物を生成する緩和物生成工程を有する乳化剤製造用材料の製造方法。

（２） 前記緩和物生成工程は、前記分散液の粘度の上昇および下降を含む（１）記載の製造方法。

（３） 切断された水素結合を部分的に回復させる第１回復工程をさらに有する（１）または（２）記載の製造方法。

（４） 前記重縮合ポリマーは、天然高分子である（１）から（３）いずれか記載の製造方法。

（５） 前記天然高分子は、多糖である（４）記載の製造方法。

（６） （１）から（５）いずれか記載の製造方法で製造される乳化剤製造用材料を用い、
前記結合体内の水素結合を切断し、前記重縮合ポリマー粒子を水中に分離する粒子分離工程を有する乳化剤の製造方法。

（７） 前記粒子分離工程の前に前記乳化剤製造用材料を水で希釈する工程をさらに有する（６）記載の製造方法。

（８） 切断された水素結合を部分的に回復させる第２回復工程をさらに有する（６）または（７）記載の製造方法。

（９） （６）から（８）いずれか記載の製造方法で製造され且つ前記重縮合ポリマーが天然高分子である、経口投与組成物における乳化に用いられる経口投与組成物用乳化剤。

（１０） （９）記載の経口投与組成物用乳化剤と、この経口投与組成物用乳化剤で乳化された被乳化物と、を含有する経口投与組成物。

本発明によれば、水酸基を有する重縮合ポリマー粒子の結合体を含む顆粒から、結合体の高次構造が緩和された緩和物を製造し、その後に結合体内の水素結合を切断するので、分離される親水性ナノ粒子の粒子径のばらつきを抑制できる。また、重縮合ポリマーの変性を促進する厳しい処理を行わなくてよいので、親水性ナノ粒子の乳化機能の低下を抑制できる。

本発明の一実施例に係る方法で製造される乳化剤における親水性ナノ粒子の粒度分布を示す図である。 比較例に係る方法で製造される乳化剤における親水性ナノ粒子の粒度分布を示す図である。

以下、本発明の実施形態を説明するが、これが本発明を限定するものではない。

＜乳化剤製造用材料の製造方法＞
本発明に係る乳化剤製造用材料の製造方法は、分散工程及び緩和物生成工程を有する。各工程の詳細を説明する。

（分散工程）
分散工程では、水酸基を有する重縮合ポリマー粒子の結合体を含む顆粒を、水に分散して分散液を調製する。顆粒の凝集体が残留すると、以後の膨潤等の工程の効率が悪化するため、顆粒を水に分散することで、顆粒の凝集体をなくす、若しくはその量を減らす。

水酸基を有する重縮合ポリマーは、天然高分子又は合成高分子のいずれであってもよく、乳化剤の用途に応じて適宜選択されてよい。ただし、安全性に優れ、一般的に安価である点で、天然高分子が好ましく、乳化機能に優れる点で以下に述べる糖ポリマーがより好ましい。

糖ポリマーは、セルロース、デンプン等のグルコシド構造を有するポリマーである。例えば、リボース、キシロース、ラムノース、フコース、グルコース、マンノース、グルクロン酸、グルコン酸などの単糖類の中からいくつかの糖を構成要素として微生物が産生するもの、キサンタンガム、アラビアゴム、グアーガム、カラヤガム、カラギーナン、ペクチン、フコイダン、クインシードガム、トラントガム、ローカストビーンガム、ガラクトマンナン、カードラン、ジェランガム、フコゲル、カゼイン、ゼラチン、デンプン、コラーゲンなどの天然高分子、メチルセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、セルロース結晶体、デンプン・アクリル酸ナトリウムグラフト重合体、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの半合成高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸塩、ポリエチレンオキシドなどの合成高分子が挙げられる。

分散は、用いる重縮合ポリマーに応じ常法に沿って行えばよく、例えば、デンプン等の場合には、常温水に充分に分散する一方、キタンサンガム等の場合には、熱水に添加することが一般的である。

なお、分散液における顆粒の量は、操作性及び量産化の要請を考慮して適宜設定してよい。即ち、顆粒の量が過大であると、顆粒膨潤後の高粘性化によって撹拌等の操作が困難になりやすい一方、過小であると、量産の面で不都合である。従って、顆粒の量は、これらの事情を考慮し、用いる重縮合ポリマーに応じて適宜設定してよく、通常は１質量％以下程度である。

（緩和物生成工程）
緩和物生成工程では、顆粒を膨潤し、さらに顆粒に由来する水素結合を可逆的条件下で切断することで、結合体の高次構造が緩和された緩和物を生成する。これにより、高次構造が緩和され、重縮合ポリマー粒子を分離しやすい状況が整いつつ、水素結合を回復させることで、重縮合ポリマー粒子の乳化機能を維持できる。

顆粒を膨潤することで、重縮合ポリマー粒子が水和し、水素結合の切断等の作用を効率的に与えることができる。顆粒の膨潤は、通常、顆粒の透明化、分散液の粘度の上昇等によって確認できる。なお、膨潤は、用いる重縮合ポリマーに応じ常法に沿って行えばよい。

水素結合の可逆的条件下での切断は、水素結合が回復し得るような穏和な条件での切断である。結合体において相対的に切断されやすいのは、順に、高次構造を形成する水素結合、粒子間の水素結合、粒子内の結合、重縮合ポリマー内の結合であると考えられる。本発明では、穏和な条件で水素結合を切断するので、重縮合ポリマー内の結合の切断は回避され、重縮合ポリマー粒子の乳化機能を維持できる。なお、水素結合の切断は、分散液の粘度の下降、顕微鏡による結合体の高次構造の緩和の観察等によって、確認することができる。

水素結合の切断は、加熱及び撹拌等の物理的処理、及び／又は製剤（例えば、尿素、チオ尿素）処理等の化学的処理により行うことができる。水素結合の切断が可逆的となるように、加熱温度、撹拌速度、製剤添加量、処理時間等を調節する。具体的な条件は、用いる重縮合ポリマーに応じ適宜設定してよいが、糖ポリマーの場合には、７０〜９０℃、好ましくは約８０℃で、２０〜４０分、好ましくは３０分間程度に亘り、穏やかに撹拌すればよい。なお、水素結合の切断が可逆的であったことは、温度変化に応じた粘度の可逆的変化によって確認することができる。

（第１回復工程）
本発明では、切断された水素結合を部分的に回復させる第１回復工程を有することが好ましい。これにより、粒子間の水素結合が回復するため、後述の粒子分離工程における粒子同士の水素結合の切断分布が一様化し、得られる粒子の径のばらつきを抑制できる。また、粒子内の水素結合も回復するため、粒子の乳化特性が損なわれることを予防できる。

第１回復工程における回復は、非処理条件（例えば、常温、非撹拌、化学製剤非存在下）の下、数時間に亘り放置することで行うことができる。水素結合の回復は、温度変化に応じた粘度の可逆的変化によって確認することができる。なお、この工程は、製造ラインにおいて積極的に行ってもよく、乳化剤製造用材料の保管、流通の期間中に受動的に行わせてもよい。

このようにして製造される乳化剤製造用材料は、結合体の高次構造が緩和されつつ、粒子間及び粒子内の水素結合が回復可能であるため、後述の工程で分離される親水性ナノ粒子の粒子径のばらつきを抑制でき、親水性ナノ粒子の乳化機能の低下を抑制できる。

＜乳化剤の製造方法＞
本発明に係る乳化剤の製造方法は、粒子分離工程を有し、前述の方法で製造される乳化剤製造用材料を用いる。

（粒子分離工程）
粒子分離工程では、乳化剤製造用材料に含有される結合体内の水素結合を切断し、重縮合ポリマー粒子を水中に分離する。粒子間の水素結合が回復されているので、切断される水素結合の分布が略均質になり、結果的に分離される重縮合ポリマー粒子の径のばらつきが抑制される。なお、重縮合粒子の分離は、重縮合粒子が１個ずつ単離されることに限らず、数個の重縮合粒子の塊として分離されることも包含する。

この工程における水素結合の切断は、重縮合ポリマー内の共有結合を実質的に切断しない条件である限りにおいて、特に限定されず、典型的には前述の緩和物生成工程における水素結合の切断と同様であってよい。つまり、水素結合の切断は、加熱及び撹拌等の物理的処理、及び／又は製剤（例えば、尿素、チオ尿素）処理等の化学的処理により行うことができる。重縮合ポリマー内の共有結合が切断されないように、加熱温度、撹拌速度、製剤添加量、処理時間等を調節する。具体的な条件は、用いる重縮合ポリマーに応じ適宜設定してよいが、糖ポリマーの場合には、７０〜９０℃、好ましくは約８０℃で、２０〜４０分、好ましくは３０分間程度に亘り、穏やかに撹拌すればよい。

このような水素結合の切断は、粒度分布測定装置ＦＰＡＲ（大塚電子（株）社製）で測定される粒径が５０ｎｍ〜８００ｎｍの範囲である親水性ナノ粒子（重縮合ポリマー粒子１個又は複数個の塊の総称）が所望の収率で得られるまで行ってよい。このような粒径の親水性ナノ粒子は、優れた乳化機能を呈することが分かっている（例えば、特開２００６−２３９６６６号公報）。ただし、水素結合の切断を過剰に行うと、重縮合ポリマー粒子内の結合に悪影響を及ぼすおそれがある点を考慮すべきである。

（希釈）
乳化剤製造用材料は、その製造及び搬送等の効率化の観点から、ある程度高濃度の顆粒を水中に分散させて製造されることが好ましいが、この場合、結合体の緩和物が高密度に存在するため、結合体内の水素結合の切断効率が低下する。そこで、本発明に係る乳化剤の製造方法は、粒子分離工程の前に乳化剤製造用材料を水で希釈する工程をさらに有することが好ましい。これにより、乳化剤製造用材料の製造及び搬送等の効率化を図りつつ、粒子分離工程の効率化を図ることができる。ただし、用いる乳化剤製造用材料中の緩和物が希薄である場合には、さらに希釈を行う必要性は小さい。なお、希釈倍率は、用いる乳化剤製造用材料中の緩和物の密度に応じて適宜設定してよい。

（第２回復工程）
本発明に係る乳化剤の製造方法は、切断された水素結合を部分的に回復させる第２回復工程をさらに有することが好ましい。これにより、親水性ナノ粒子内の水素結合が回復し、本来の乳化機能を回復できる。

第２回復工程における回復は、特に限定されず、典型的には前述の第１回復工程と同様であってよい。つまり、非処理条件（例えば、常温、非撹拌、化学製剤非存在下）の下、数時間に亘り放置することで行うことができる。水素結合の回復は、温度変化に応じた粘度の可逆的変化によって確認することができる。なお、この工程は、製造ラインにおいて積極的に行ってもよく、乳化剤の保管、流通の期間中に受動的に行わせてもよい。

＜乳化剤＞
このようにして製造される乳化剤は、粒度分布測定装置ＦＰＡＲ（大塚電子（株）社製）で測定される粒径が５０ｎｍ〜８００ｎｍの範囲である親水性ナノ粒子の粒径のばらつきが抑制されており、また、重縮合ポリマーの変性を促進する厳しい処理を行わなくてよいので、親水性ナノ粒子の乳化機能の低下が抑制されている。このため、上記乳化剤は、均質かつ優れた乳化機能を有する。

本発明の乳化剤は、種々の油性物質の乳化に使用できる。具体的には、乳化剤に、水相に分配される物質を適宜添加し又は添加せずに、油性物質と混合することで、油性物質を含む油相と、水相とが分散したエマルションを製造できる。なお、油性物質とは、油のみ又は油を主成分として含む物質をいう。詳細な使用手順は、特許第３８５５２０３号公報に記載されている。

また、重縮合ポリマーとして天然高分子を用いて得られる乳化剤は、安全性により優れるため、経口投与組成物（例えば飲食品、経口投与製剤）、外用剤、化粧品、農薬等の生体に使用される物の乳化に好ましく使用される。また、本発明は、重縮合ポリマーとして天然高分子を用いて得られる経口投与組成物用乳化剤と、この経口投与組成物用乳化剤で乳化された被乳化物と、を含有する経口投与組成物も提供する。かかる経口投与組成物は、安全性により優れる。

ただし、本発明の乳化剤は、これに限られず、機能性油性基剤と水、または機能性顆粒と水などの界面に対して、熱安定性や経時安定性に優れた乳化分散系を形成できる。このため、本発明の乳化分散剤は、長期間に亘る幅広い温度領域での安定な乳化に使用できる。また、一種類の乳化分散剤を用いて、被乳化油剤の所要ＨＬＢ値又は機能性顆粒の表面状態に関係なく、油性物質を乳化分散できるので、炭化水素系油剤やシリコン系油剤の乳化にも使用できる。このため、多種類の混在している油を併せて乳化するためにも使用できる。従って、本発明の親水性ナノ粒子及び乳化剤は、軽油、Ａ重油、Ｃ重油、タール、バイオディーゼル燃料、再生重油、廃食油、化粧用油、食用油、工業用油剤（例えばシリコン油、灯油）等の種々の油への水の乳化に使用し得る。

＜実施例＞
デンプン（馬鈴薯澱粉）顆粒を、１質量％の濃度となるように水に添加し、水を撹拌することで分散させ、分散液を調製した。この分散液を撹拌しながら８０℃に加熱し、白色のデンプン顆粒が透明になるまで撹拌を続け、顆粒を膨潤させた。この膨潤化の過程で分散液の粘度は上昇した。

その後、８０℃で３０分間に亘り撹拌を続けた後、室温で一晩静置した。なお、この加熱の間に、分散液の粘性は低下した。

次に、静置後の液を水で、デンプン及び水の量比が表１に示すものになるよう希釈し、希釈液を撹拌しながら８０℃に加熱し、８０℃で３０分間に亘り撹拌を続けた。その後、液を室温まで放冷した。冷却後の液中の物質を顕微鏡で観察した写真を図１に示す。図１より、静置後の液では、デンプン粒子が分離されていることが分かる。また、この液について、粒度分布測定装置ＦＰＡＲ（大塚電子（株）社製）を用いて粒度分布を測定したところ、粒径７０〜２００ｎｍの範囲に親水性ナノ粒子の存在を示すピークが確認された。

（比較例）
特開２００６−２３９６６６号公報に記載の方法に従い、デンプン（馬鈴薯澱粉）顆粒及び水を表２に示す量比となるように撹拌し、分散させた分散液を９０℃に加熱した後、室温まで冷却した。この液中の物質を顕微鏡で観察した写真を図２に示す。図２より、比較例の液では、分離したデンプン粒子の大きさがばらばらであり、また分離していない粒子の結合体が多数残存していることが分かる。また、この液について、粒度分布測定装置ＦＰＡＲ（大塚電子（株）社製）を用いて粒度分布を測定したところ、粒径０．１〜１μｍの範囲に親水性ナノ粒子の存在を示すピークが確認され、実施例の親水性ナノ粒子に比べ粒径の幅が広いことが分かった。

［評価］
実施例及び比較例の各々で得た乳化剤を、表１及び２に示す割合で流動パラフィンと室温下で撹拌して乳化し、その乳化状態を評価した。なお、評価基準は、次の通りである。
○：相分離なし、△：比重差による分離（コアセルベーション）、×：分離
１：Ｏ／Ｗ型エマルション、２：Ｗ／Ｏ型エマルション、３：Ｗ／Ｏエマルションと分離水相

表１及び２に示されるように、比較例の乳化剤の場合には、いずれの乳化物にも相分離が観察されたのに対し、実施例の乳化剤の場合には、９０質量％の流動パラフィンを用いた場合を除き、相分離が観察されなかった。また、比較例の乳化剤の場合には、９０質量％以上の流動パラフィンを乳化できなかったのに対し、実施例の乳化剤の場合には、９０質量％の流動パラフィンの場合を含むすべての群においてエマルションを形成した。

Claims (8)

1. 水酸基を有する重縮合ポリマー粒子の結合体を含む顆粒を、水に分散して分散液を調製する分散工程と、
   前記顆粒を膨潤し、さらに前記顆粒に由来する水素結合を可逆的条件下で切断することで、前記結合体の高次構造が緩和された緩和物を生成する緩和物生成工程と、
   切断された水素結合を部分的に回復させる第１回復工程と、を有し、
   前記水素結合の可逆的条件下での切断は、加熱、撹拌、及び、尿素又はチオ尿素による処理からなる群より選ばれる１種以上で行われる乳化剤製造用材料の製造方法。
2. 前記緩和物生成工程は、前記分散液の粘度の上昇および下降を含む請求項１記載の製造方法。
3. 前記重縮合ポリマーは、天然高分子である請求項１または２記載の製造方法。
4. 前記天然高分子は、多糖である請求項３記載の製造方法。
5. 請求項１から４いずれか記載の製造方法で製造される乳化剤製造用材料を用い、
   前記結合体内の水素結合を切断し、前記重縮合ポリマー粒子を水中に分離する粒子分離工程と、
   切断された水素結合を部分的に回復させる第２回復工程と、を有し、
   前記結合体内の水素結合の切断は、加熱、撹拌、及び、尿素又はチオ尿素による処理からなる群より選ばれる１種以上で行われる乳化剤の製造方法。
6. 前記粒子分離工程の前に前記乳化剤製造用材料を水で希釈する工程をさらに有する請求項５記載の製造方法。
7. 請求項５または６記載の製造方法で製造され且つ前記重縮合ポリマーが天然高分子である、経口投与組成物における乳化に用いられる経口投与組成物用乳化剤。
8. 請求項７記載の経口投与組成物用乳化剤と、この経口投与組成物用乳化剤で乳化された被乳化物と、を含有する経口投与組成物。