JP5643619B2 - Ca6抗原特異的な細胞毒性コンジュゲートおよびその使用方法 - Google Patents
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Description
[01] 本出願は、米国仮特許出願60/488,447(2003年7月21日出願)による優先権を主張する。
[02] 本発明は、ネズミ抗CA6グリコトープ(glycotope)モノクローナル抗体、およびそのヒト化またはリサーフェシング(表面再建)した(resurfaced)バージョンに関する。本発明はまた、前記の抗CA6グリコトープモノクローナル抗体のエピトープ結合フラグメント、および前記の抗CA6グリコトープモノクローナル抗体のヒト化またはリサーフェシングしたバージョンのエピトープ結合フラグメントに関する。
[04] 周囲の癌以外の細胞および組織に害を与えることなく標的癌細胞を特異的に破壊する抗癌療法薬を開発する試みは多数あった。そのような療法薬は、ヒト患者の癌療法を大幅に改良する可能性をもつ。
[09] そのために本発明は、癌細胞表面に発現した分子/受容体を認識して結合する抗体の開発、ならびに抗体などの細胞結合剤および細胞毒性物質を含む、癌細胞表面に発現した分子/受容体を特異的にターゲティングする新規な細胞毒性コンジュゲートの開発を目的とする。
[11] 本発明は、Muc1ムチン受容体の新規なCA6シアログリコトープを特異的に認識して結合する抗体またはそのエピトープ結合フラグメントを含む。他の態様において本発明は、Muc1ムチン受容体の新規なCA6シアログリコトープ(”CA6グリコトープ”)を認識するヒト化抗体またはそのエピトープ結合フラグメントを含む。
[15] SEQ ID NO:7またはSEQ ID NO:8により表わされるアミノ酸配列:
[16] 同様に、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、またはSEQ ID NO:11により表わされるアミノ酸配列:
[17] 他の態様においては、SEQ ID NO:8:
[18] 同様に、それぞれSEQ ID NO:10、またはSEQ ID NO:11:
[19] 本発明のヒト化DS6抗体およびそのエピトープ結合フラグメントは、L鎖および/またはH鎖アミノ酸残基の1以上の位置(表1の星印の残基により定められる)における置換をも含むことができる。これらの位置は、ヒト残基に交換する必要のあるネズミ表面フレームワーク残基であって、CDRから5Å以内にある残基を表わす。たとえば、ネズミ配列(SEQ ID NO:7)の第1アミノ酸残基Qは、抗体をヒト化するためにEに置換された(SEQ ID NO:8)。しかし、この残基はCDRに近接するので、抗体の親和性を維持するためにネズミ残基Qへの復帰変異が必要となる可能性がある。
[24] より好ましくは、細胞結合剤はヒト化した抗CA6抗体DS6であり、細胞毒性物質はメイタンシン化合物、たとえばDM1またはDM4である。
[27] 本発明はさらに、本発明の療法用組成物を用いて癌を伴う対象を処置する方法を含む。好ましい態様において、細胞毒性コンジュゲートは抗CA6抗体および細胞毒性物質を含む。より好ましい態様において、細胞毒性コンジュゲートはヒト化DS6抗体−DM1コンジュゲート、ヒト化DS6抗体−DM4コンジュゲート、またはヒト化DS6抗体−タキサンコンジュゲートを含み、このコンジュゲートを医薬的に許容できるキャリヤーまたは賦形剤と共に投与する。
[62] 本発明は、特に抗CA6モノクローナル抗体、抗CA6ヒト化抗体、および抗CA6抗体フラグメントを提供する。本発明の抗体および抗体フラグメントはそれぞれ、細胞表面のCA6グリコトープを特異的に認識して結合するように設計される。多くのヒト腫瘍がCA6を発現することが知られている:漿液性卵巣癌の95%、子宮内膜様卵巣癌の50%、子宮頸部の新生物の50%、子宮内膜の新生物の69%、外陰の新生物の80%、胸部癌の60%、膵臓腫瘍の67%、および尿路上皮の腫瘍の48%;しかし、正常なヒト組織が発現することは稀である。
細胞結合剤
[71] 療法薬としての本発明化合物の有効性は、適切な細胞結合剤を慎重に選択することに依存する。細胞結合剤は、現在知られている、または将来知られる、いかなる種類であってもよく、これにはペプチドおよび非ペプチドが含まれる。細胞結合剤は、細胞を特異的または非特異的に結合しうるいかなる化合物であってもよい。一般に、これらは抗体(特にモノクローナル抗体)、リンホカイン、ホルモン、増殖因子、ビタミン、栄養輸送分子(たとえばトランスフェリン)、または他のいずれかの細胞結合性の分子もしくは物質であってよい。
(a)ポリクローナル抗体;
(b)モノクローナル抗体;
(c)抗体のフラグメント、たとえばFab、Fab’、およびF(ab’)2、Fv(Parham, J. Immunol. 131: 2895-2902 (1983);Spring et al., J. Immunol. 113: 470-478 (1974);Nisonoff et al., Arch. Biochem. Biophys. 89: 230-244 (1960));
(d)インターフェロン(たとえばα、β、γ);
(e)リンホカイン、たとえばIL−2、IL−3、IL−4、IL−6;
(f)ホルモン、たとえばインスリン、TRH(チロトロピン放出ホルモン)、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)、ステロイドホルモン、たとえばアンドロゲンおよびエストロゲン;
(g)増殖因子、たとえばコロニー刺激因子、たとえばEGF、TGF−α、FGF、VEGF、G−CSF、M−CSFおよびGM−CSF(Burgess, Immunology Today 5: 155-158 (1984));
(h)トランスフェリン(O'Keefe et al., J. Biol. Chem. 260: 932-937 (1985));ならびに
(i)ビタミン、たとえば葉酸類。
[73] 適切な細胞結合剤の選択は、標的とする個々の細胞集団に依存する事項であるが、適切な抗体を入手または調製できれば一般に抗体が好ましく、モノクローナル抗体がより好ましい。
ヒト化またはリサーフェシングしたDS6抗体
[78] 好ましくは、ヒト化した抗CA6抗体を本発明の細胞結合剤として使用する。そのようなヒト化抗体の好ましい態様は、ヒト化DS6抗体またはそのエピトープ結合フラグメントである。
[87] H鎖CDRをAbMモデリングソフトウェアにより決定すると、それらはSEQ ID NO:20〜22:
[88] 同態様において、ヒト化抗体またはそのエピトープ結合フラグメントは、SEQ ID NO:4〜6により表わされるアミノ酸配列:
[89] SEQ ID NO:7またはSEQ ID NO:8により表わされるアミノ酸配列:
[90] 同様に、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、またはSEQ ID NO:11により表わされるアミノ酸配列:
[91] 他の態様においては、SEQ ID NO:8:
[92] 同様に、それぞれSEQ ID NO:10、またはSEQ ID NO:11:
[93] 本発明のヒト化抗体およびそのエピトープ結合フラグメントは、muDS6の結合親和性および特異性を保持するために、L鎖および/またはH鎖可変部のCDRに近接するヒト表面アミノ酸残基の1以上の位置において、対応する表1の星印の残基(Kabat番号表示)により定められるmuDS6表面残基で交換されたバージョンをも含む。
[98] 本発明の抗体には、前記に述べた全長抗体およびエピトープ結合フラグメントの両方が含まれる。本明細書中で用いる”抗体フラグメント”には、全長抗体が認識するエピトープに結合する能力を保持する抗体部分がいずれも含まれ、一般に”エピトープ結合フラグメント”と呼ばれる。抗体フラグメントの例には、Fab、Fab’およびF(ab’)2、Fd、一本鎖Fv(scFv)、一本鎖抗体、ジスルフィド結合Fv(dsFv)、ならびにVLまたはVH領域を含むフラグメントが含まれるが、これらに限定されない。一本鎖抗体を含めたエピトープ結合フラグメントは、可変部(1以上)を単独で、または下記のものの全体もしくは一部と組み合わせて含むことができる:ヒンジ部、CH1、CH2、およびCH3ドメイン。
[105] ファージを選択した後、前記フラグメントをコードするファージ領域を単離し、選択した宿主(哺乳動物細胞、昆虫細胞、植物細胞、酵母、および細菌を含む)において、たとえば下記に詳述する組換えDNA法で発現させることにより、エピトープ結合フラグメントを製造できる。たとえば、下記に開示される当技術分野で既知の方法によりFab、Fab’およびF(ab’)2フラグメントを組換え製造する技術も使用できる;国際特許出願公開WO 92/22324;Mullinax et al., 1992, BioTechniques 12(6): 864-869;Sawai et al., 1995, AJRI 34: 26-34;およびBetter et al., 1988, Science 240: 1041-1043;これらの参考文献の全体を本明細書に援用する。一本鎖Fvおよび抗体を製造するために使用できる技術の例には、USP 4,946,778および5,258,498;Huston et al., 1991, Methods in Enzymology 203: 46-88;Shu et al., 1993, PNAS 90: 7995-7999;Skerra et al., 1988, Science 240: 1038-1040に記載のものが含まれる。
[106] 本発明には、抗CA6抗体およびヒト化した抗CA6抗体の機能均等物も含まれる。用語”機能均等物”には、たとえば相同配列をもつ抗体、キメラ抗体、人工抗体および修飾抗体が含まれ、その際、機能均等物はそれぞれ、CA6に結合する能力により規定される。”抗体フラグメント”と呼ばれる分子グループと”機能均等物”と呼ばれるグループに重複があることは、当業者に理解されるであろう。機能均等物を製造する方法は、たとえば国際特許出願公開WO 93/21319;欧州特許出願239,400;国際特許出願公開WO 89/09622;欧州特許出願338,745;および欧州特許出願EP 332,424に開示されており、これらそれぞれの全体を本明細書に援用する。
[115] CDRは、エピトープ認識および抗体結合にとって第1に重要である。しかし、抗体がそれのコグネイトエピトープを認識して結合する能力を妨げることなく、CDRを構成する残基を交換することができる。たとえばエピトープ認識には影響を与えずにエピトープに対する抗体の結合親和性を高める交換を行うことができる。
[117] 幾つかの研究は、一次抗体配列の知見に基づいて抗体の配列内の多様な位置に1以上のアミノ酸交換を導入することが、抗体の特性、たとえば結合および発現レベルに及ぼす影響を探索した(Yang, W.P. et al., 1995, J. Mol. Biol., 254, 392-403;Rader, C. et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 8910-8915;Vaughan, T.J. et al., 1998, Nature Biotechnology, 16, 535-539)。
[121] 本発明の細胞毒性コンジュゲートに用いられる細胞毒性物質は、細胞死に至らせ、または細胞死を誘発し、または何らかの様式で細胞の生存性を低下させる、いかなる化合物であってもよい。好ましい細胞毒性物質には、たとえば後記に定めるメイタンシノイドおよびメイタンシノイド類似体、タキソイド類、CC−1065およびCC−1065類似体、ドラスタチン(dolastatin)およびドラスタチン類似体が含まれる。これらの細胞毒性物質を、本明細書に開示する抗体、抗体フラグメント、機能均等物、改良された抗体およびそれらの類似体にコンジュゲートさせる。
[123] 細胞毒性コンジュゲートを形成するために本発明に使用できる細胞毒性物質には、メイタンシノイドおよびメイタンシノイド類似体が含まれる。適切なメイタンシノイドの例には、メイタンシノール(maytansinol)およびメイタンシノール類似体が含まれる。メイタンシノイドは、微小管形成を阻害し、哺乳動物細胞に対して毒性の高い薬物である。
[126] (1)C−19−デクロロ(USP 4,256,746)(アンサマイトシン(ansamytocin)P2のLAH還元により製造);
[127] (2)C−20−ヒドロキシ(またはC−20−デメチル)+/−C−19−デクロロ(USP 4,361,650および4,307,016)(ストレプトミセス属(Streptomyces)もしくはアクチノミセス属(Actinomyces)を用いる脱メチル、またはLAHを用いる脱クロロにより製造);および
[128] (3)C−20−デメトキシ,C−20−アシルオキシ(−OCOR)+/−デクロロ(USP 4,294,757)(塩化アシルを用いるアシル化により製造)。
[130] (1)C−9−SH(USP 4,424,219)(メイタンシノールとH2SまたはP2S5の反応により製造);
[131] (2)C−14−アルコキシメチル(デメトキシ/CH2OR)(USP 4,331,598);
[132] (3)C−14−ヒドロキシメチルまたはアシルオキシメチル(CH2OHまたはCH2OAc)(USP 4,450,254)(ノカルディア属(Nocardia)から製造);
[133] (4)C−15−ヒドロキシ/アシルオキシ(USP 4,364,866)(ストレプトミセス属によるメイタンシノールの変換により製造);
[134] (5)C−15−メトキシ(USP 4,313,946および4,315,929)(トレビア・ヌーディフロラ(Trewia nudiflora)から単離);
[135] (6)C−18−N−デメチル(USP 4,362,663および4,322,348)(ストレプトミセス属によるメイタンシノールの脱メチルにより製造);および
[136] (7)4,5−デオキシ(USP 4,371,533)(メイタンシノールの三塩化チタン/LAH還元により製造)。
Y’は、
R1およびR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換フェニル、または複素環式芳香族もしくは複素環式基であり、さらにR2はHであってもよく;
A、B、Dは、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、単純もしくは置換されたアリールまたは複素環式芳香族もしくは複素環式基であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換フェニル、または複素環式芳香族もしくは複素環式基であり;
l、m、n、o、p、q、r、s、tおよびuは、それぞれ独立して0または1〜5の整数であり、ただしl、m、n、o、p、q、r、s、tおよびuのうち少なくとも2つはいかなる場合にもゼロではなく;
Zは、H、SRまたは−CORであり、ここでRは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、または単純もしくは置換されたアリールまたは複素環式芳香族もしくは複素環式基である。
R1がメチルであり、R2がHであり、ZがHである;
R1およびR2がメチルであり、ZがHである;
R1がメチルであり、R2がHであり、Zが−SCH3である;
R1およびR2がメチルであり、Zが−SCH3である。
Yは、
R1およびR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換フェニル、または複素環式芳香族もしくは複素環式基であり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換フェニル、または複素環式芳香族もしくは複素環式基であり;
l、mおよびnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Zは、H、SRまたは−CORであり、ここでRは1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する環式アルキルもしくはアルケニル、または単純もしくは置換されたアリールまたは複素環式芳香族もしくは複素環式基であり;
Mayは、C−3の側鎖、C−14ヒドロキシメチル、C−15ヒドロキシを有する、またはC−20デスメチルであるメイタンシノイドを表わす。
R1がメチルであり、R2がHであり、R5、R6、R7およびR8がそれぞれHであり、lおよびmがそれぞれ1であり、nが0であり、ZがHである;
R1およびR2がメチルであり、R5、R6、R7およびR8がそれぞれHであり、lおよびmが1であり、nが0であり、ZがHである;
R1がメチルであり、R2がHであり、R5、R6、R7およびR8がそれぞれHであり、lおよびmがそれぞれ1であり、nが0であり、Zが−SCH3である;
R1およびR2がメチルであり、R5、R6、R7およびR8がそれぞれHであり、lおよびmが1であり、nが0であり、Zが−SCH3である。
[145] そのような他のメイタンシン類には、式(V)により表わされる化合物も含まれる:
Yは、
R1およびR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換フェニル、または複素環式芳香族もしくは複素環式基であり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換フェニル、または複素環式芳香族もしくは複素環式基であり;
l、mおよびnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Zは、H、SRまたは−CORであり、ここでRは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、または単純もしくは置換されたアリールまたは複素環式芳香族もしくは複素環式基である。
R1がメチルであり、R2がHであり、R5、R6、R7およびR8がそれぞれHであり;lおよびmがそれぞれ1であり;nが0であり;ZがHである;
R1およびR2がメチルであり;R5、R6、R7およびR8がそれぞれHであり;lおよびmが1であり;nが0であり;ZがHである;
R1がメチルであり、R2がHであり、R5、R6、R7およびR8がそれぞれHであり、lおよびmがそれぞれ1であり、nが0であり、Zが−SCH3である;
R1およびR2がメチルであり、R5、R6、R7およびR8がそれぞれHであり、lおよびmが1であり、nが0であり、Zが−SCH3である。
Y2は、
R1およびR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換フェニル、または複素環式芳香族もしくは複素環式基であり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖環式アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換フェニル、または複素環式芳香族もしくは複素環式基であり;
l、mおよびnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Z2は、SRまたはCORであり、ここでRは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、または単純もしくは置換されたアリールまたは複素環式芳香族もしくは複素環式基であり;
Mayは、メイタンシノイドである。
Y2’は、
R1およびR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖分枝鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する環式アルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換フェニル、または複素環式芳香族もしくは複素環式基であり、さらにR2はHであってもよく;
A、BおよびDは、それぞれ独立して、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、単純もしくは置換されたアリールまたは複素環式芳香族もしくは複素環式基であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換フェニル、または複素環式芳香族もしくは複素環式基であり;
l、m、n、o、p、q、r、s、tおよびuは、それぞれ独立して0または1〜5の整数であり、ただしl、m、n、o、p、q、r、s、tおよびuのうち少なくとも2つはいかなる場合にもゼロではなく;
Z2は、SRまたは−CORであり、ここでRは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、または単純もしくは置換されたアリールまたは複素環式芳香族もしくは複素環式基である。
[150] 前記のメイタンシノイド類を、抗CA6抗体DS6またはその相同体もしくはフラグメントにコンジュゲートさせることができる。その際、メイタンシノイドのC−3にあるアシル化アミノ酸側鎖のアシル基にあるチオール−もしくはジスルフィド官能基、C−14ヒドロキシメチル、C−15ヒドロキシ、またはC−20デスメチルを用いて、抗体をメイタンシノイドに結合させ、その際、アシル化アミノ酸側鎖のアシル基のチオール−もしくはジスルフィド官能基は1または2つの置換基をもつ炭素原子にあり、それらの置換基はCH3、C2H5、1〜10個の炭素原子をもつ直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子をもつ分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換フェニル、または複素環式芳香族もしくは複素環式基であり、さらに置換基の1つはHであってもよく、アシル基はカルボニル官能基と硫黄原子の間に少なくとも3個の炭素原子長さの直鎖をもつ。
Y1’は、
A、BおよびDは、それぞれ独立して、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、単純もしくは置換されたアリールまたは複素環式芳香族もしくは複素環式基であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換フェニル、または複素環式芳香族もしくは複素環式基であり;
l、m、n、o、p、q、r、s、tおよびuは、それぞれ独立して0または1〜5の整数であり、ただしl、m、n、o、p、q、r、s、tおよびuのうち少なくとも2つはいかなる場合にもゼロではない。
[153] 本発明のより好ましいコンジュゲートは、式(IX−L)、(IX−D)または(IX−D,L)のメイタンシノイドにコンジュゲートした抗CA6抗体DS6またはその相同体もしくはフラグメントを含むものである:
Y1は、
R1およびR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換フェニル、または複素環式芳香族もしくは複素環式基であり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換フェニル、または複素環式芳香族もしくは複素環式基であり;
l、mおよびnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Mayは、C−3の側鎖、C−14ヒドロキシメチル、C−15ヒドロキシを有する、またはC−20デスメチルであるメイタンシノイドを表わす。
R1がメチルであり、R2がHであるか、あるいはR1およびR2がメチルである;
R1がメチルであり、R2がHであり、R5、R6、R7およびR8がそれぞれHであり;lおよびmがそれぞれ1であり;nが0である;
R1およびR2がメチルであり;R5、R6、R7およびR8がそれぞれHであり;lおよびmが1であり;nが0である。
[156] 本発明のより好ましいコンジュゲートは、式(X)のメイタンシノイドにコンジュゲートした抗CA6抗体DS6またはその相同体もしくはフラグメントを含むものである:
[157] 特に好ましいものは、前記化合物においてR1がHであり、R2がメチルであり、R5、R6、R7およびR8がそれぞれHであり、lおよびmがそれぞれ1であり、nが0である化合物である。
[160] 出願中の米国特許出願10/849,136(2004年5月20日出願)に教示される各メイタンシノイドも、本発明の細胞毒性コンジュゲート中に使用できる。米国特許出願10/849,136の開示内容全体を本明細書に援用する。
[161] メイタンシノイド類を細胞結合剤、たとえばDS6抗体に連結するために、メイタンシノイド類は連結部分を含む。連結部分には、完全に有効なメイタンシノイド類を特定の部位で放出しうる化学結合が含まれる。適切な化学結合は当技術分野で周知であり、これにはジスルフィド結合、酸不安定結合、光不安定結合、ペプチダーゼ不安定基およびエステラーゼ不安定基が含まれる。好ましいものはジスルフィド結合である。
[163] 特に好ましい反応性化学基は、N−スクシンイミジルエステルおよびN−スルホスクシンイミジルエステルである。
[173] PEG連結基を用いてメイタンシノイド類を細胞結合剤に結合させることもできる;米国特許出願10/024,290に記載。これらのPEG連結基は、水および非水性溶媒の両方に可溶性であり、1以上の細胞毒性物質を細胞結合剤に結合させるために使用できる。PEG連結基の例にはヘテロ二官能性PEGリンカーが含まれ、これはこのリンカーの反対側の末端において、一端では官能性スルフヒドリル基またはジスルフィド基により、他端では活性エステルにより、細胞毒性物質と細胞結合剤に結合する。
[175] 本発明による細胞毒性コンジュゲート中に用いる細胞毒性物質は、タキサン類またはその誘導体であってもよい。
[179] 本発明による細胞毒性コンジュゲート中に用いられる細胞毒性物質は、CC−1065またはその誘導体であってもよい。
[186] メトトレキセート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、メルファラン、マイトマイシンC、およびクロラムブシル、カリケアマイシン(calicheamicin)、ツブリシン(tubulysin)およびツブリシン類似体、デュオカルマイシン(duocarmycin)およびデュオカルマイシン類似体、ドラスタチンおよびドラスタチン類似体も、本発明のコンジュゲートの製造に適切である。これらの薬物分子も、中間キャリヤー分子、たとえば血清アルブミンにより、抗体分子に連結させることができる。たとえば米国特許出願09/740991に記載されるドキサルビシンおよびダウノルビシン化合物も、有用な細胞毒性物質であろう。
[187] 本発明は、下記のものを含む療法用組成物をも提供する:
(a)有効量の1種類以上の細胞毒性コンジュゲート、および
(b)医薬的に許容できるキャリヤー。
[190] 細胞毒性コンジュゲートを、インビトロ力価および特異性について、これまでに記載された方法で評価することができる(たとえばR.V.J. Chari et al., Cancer Res., 55, 4079-4084 (1995)を参照)。抗腫瘍活性は、マウスのヒト腫瘍異種移植モデルにおいて、同様にこれまでに記載された方法で評価することができる(たとえばLiu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 8618-8623 (1996)を参照)。
[192] 適切なキャリヤー、希釈剤および/または賦形剤の例には、下記のものが含まれる:(1)ダルベッコのリン酸緩衝食塩水、pH約7.4、1〜25mg/mlのヒト血清アルブミンを含有するもの、または含有しないもの、(2)0.9%の食塩水(0.9% w/vの塩化ナトリウム(NaCl))、および(3)5%(w/v)のデキストロース;酸化防止剤、たとえばトリプタミン(tryptamine)および安定剤Tween 20を含有してもよい。
[196] 臨床エクスビボ使用の例は、癌の処置または自己免疫疾患の処置に際して自己移植前に骨髄から腫瘍細胞またはリンパ球様細胞を除去すること、あるいは移植片対宿主疾患(GVHD)を防止するために移植前に自己または同種異系骨髄または組織からコンピテントT細胞および他のリンパ球様細胞を除去することである。処理は、下記に従って実施できる。骨髄を患者または他の個体から採取し、次いで本発明の細胞毒性物質を添加した血清含有培地中でインキュベートする。濃度約10μM〜1pM、約30分〜約48時間、37℃である。濃度およびインキュベーション時間の厳密な条件、すなわち用量は、当業者が容易に決定できる。インキュベーション後、骨髄細胞を血清含有培地で洗浄し、既知の方法に従って静脈内注入により患者に戻す。患者が骨髄の採取時と処理済み細胞の再注入時との間に他の処置、たとえば切除化学療法または全身照射のコースを受ける場合、処置済み骨髄細胞を標準的な医療装置により液体窒素中に凍結保存しておく。
[199] 本発明には、たとえば前記の細胞毒性コンジュゲートおよび特定の細胞タイプを殺すのにその細胞毒性コンジュゲートを使用するための指示を含むキットも含まれる。指示には、細胞毒性コンジュゲートをインビトロ、インビボまたはエクスビボで使用するための指示が含まれる。
[201] 本発明はさらに、研究または診断用途に使用するためにさらに標識したモノクローナル抗体、ヒト化抗体、およびそのエピトープ結合フラグメントを提供する。好ましい態様において、標識は放射性標識、発蛍光団、発色団、造影剤または金属イオンである。
[203] 本発明の広い範囲は以下の実施例を参照すると最も良く理解される。これらは本発明を特定の態様に限定するためのものではない。
[204] フローサイトメトリー分析を用いて、DS6エピトープであるCA6を細胞表面に局在化させた。ヒト細胞系は下記のもの以外をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)から入手した:OVCAR5細胞(Kearse et al., Int. J. Cancer 88(6): 866-872 (2000))、OVCAR8およびIGROV1細胞(M. Seiden, Massachusetts General Hospital)。すべての細胞を、4mMのL−グルタミン、50U/mlのペニシリン、50μg/mlのストレプトマイシン(Cambrex Bio Science、メーン州ロックランド)および10% v/vのウシ胎仔血清(Atlas Biologicals、コロラド州フォート・コリンズ)を補充したRPMI 1640(以下、培地と呼ぶ)で増殖させた。細胞を37℃、5%CO2、加湿インキュベーター内に維持した。
実施例2:DS6エピトープの特性解明
[207] タンパク質分解(プロナーゼおよびプロテイナーゼK)および/または糖分解(ノイラミニダーゼおよび過ヨウ素酸)処理により消化したCA6陽性細胞溶解物(Caov−3)のドットブロットをイムノブロッティングすることにより、DS6の抗原CA6の特性を分析した。陽性対照として、多様なタイプのエピトープを認識する他の抗体を、抗原陽性細胞系の溶解物について試験した(Caov−3とCM1;Colo205とC242;SKMEL28とR24)。CM1は、Muc1の可変数タンデム反復ドメイン(VNTR)のタンパク質エピトープを認識する抗体であり、したがってタンパク質エピトープについての対照となる。C242は、Muc1上の新規な結腸直腸癌特異的なシアル酸依存性グリコトープ(CanAg)に結合し、タンパク質上のグリコトープについての対照となる。R24は、黒色腫に特異的なGD3ガングリオシドに結合し、したがって非タンパク質骨格上のグリコトープについての対照となる。
[214] CA6シアログリコトープが存在する抗原を同定するために、DS6免疫沈降物をSDS−PAGEおよびウェスタンブロット法により分析した。細胞溶解物の上清(1mL/試料;3〜5mgのタンパク質)を、4℃で1〜2時間回転させながら、1mlのRIPA緩衝液で平衡化したプロテインGビーズ(30μl)により予備清澄化した。以後のすべての工程を氷上および/または4℃の低温室内で実施した。予備清澄処理済みビーズを微量遠心機で短時間(2〜3秒)遠心した。予備清澄化した上清を新たな試験管に移し、2μgのDS6と共に回転させながら一夜インキュベートした。新たな平衡化したプロテインGビーズ(30μl)を溶解物に添加し、回転させながら1時間インキュベートした。このビーズ−溶解物懸濁液を微量遠心機で短時間遠心し、所望によりこの免疫沈降後溶解物の試料を採取した。ビーズを1mlのRIPA緩衝液で5〜10回洗浄した。
実施例4:放出されたCA6エピトープの定量分析
[221] CA6エピトープは、多くの癌患者において血流中へ放出されることが知られている分子Muc1上に存在するので、そのような濃度がDS6抗体療法の妨げとなるかを判定するために定量操作を行った。循環抗体が抗原に結合すると、血中から免疫複合体が急速にクリアランスされると考えられる。抗体投与量の有意部分が急速に循環から排除されると、腫瘍に到達する量が減少し、抗体療法薬の抗腫瘍活性が低下する可能性がある。有効性の高い細胞毒性化合物に抗体をコンジュゲートさせると、コンジュゲートの急速なクリアランスは非特異的毒性を高める可能性がある。したがって、抗体−低分子薬物コンジュゲート、たとえばDS6−DM1の場合、高濃度の放出抗原が抗腫瘍効果を低下させ、かつ用量を制限する毒性を高める可能性があると予想された。
2 市販のCA15−3標準品により測定(1 CA15−3 U=1 DS6 U)
3 ヤギ抗マウスIgGおよびビオチン−DS6標準曲線
4 ビオチン−DS6標準曲線
[228] 表5に報告したCA15−3値については、CanAg Diagnosticsから市販されるCA15−3エンザイムイムノアッセイキットを用いた。DS6の単位/mlについては、CA15−3標準品(CanAg Diagnosticsから市販されるCA15−3エンザイムイムノアッセイキットより)をDS6サンドイッチELISAに用いて標準曲線を作成した。DS6の単位/mlをCA15−3の単位/mlと等しく任意に設定した。最後の2欄において、放出CA6のピコモル濃度(pM)は、図8Cに示したビオチニル化DS6の標準曲線を用いて計算された。
2 ヤギ抗マウスIgGおよびビオチン−C242標準曲線
4 ビオチン−C242標準曲線
[230] 卵巣癌患者における放出CA6のpM濃度とCanAg陽性癌患者における放出CanAgについて計算したものとを比較すると、一般に放出CA6濃度は放出CanAg濃度と類似することが示される。さらに、卵巣癌患者の血清試料16中2つだけが4.5nMより高い濃度をもつ(信号が標準曲線の範囲外にある血清試料5および9);これは、これより高いとHer2/neu陽性乳癌患者についての臨床試験でハーセプチンの薬物動態に変化がみられた濃度である。4.5nMより高いCanAg濃度は、臨床試験患者37人中3人のみにみられた。この臨床試験では、放出CanAg濃度とより急速なカンツヅマブメルタンシンクリアランスの相関性はなかった。ただし、最高CanAg濃度(31240U/ml)の患者は、輸注後8時間しかサンプリングしなかった。これらの結果は、Muc1の特定のエピトープ、たとえばCA6およびCanAgは癌患者において放出されるが、抗体療法処置を妨げる濃度で放出されるわけではないことを示す。
[231] ネズミモノクローナル抗体、たとえばDS6は、ヒトの免疫系により異物と認識されるので、臨床設定での有用性に限界がある。患者はヒト抗ネズミ抗体(HAMA)を急速に発現し、その結果ネズミ抗体は急速にクリアランスされる。このため、ネズミDS6(muDS6)の可変部をリサーフェシングしてヒト化DS6(huDS6)抗体を作製した。
[234] 10%DMSOを補充した以外は、PCR反応は標準的であった(50μlの反応ミックスが、最終濃度1×の反応用緩衝液(ROCHE)、各2mMのdNTP、各1mMのプライマー、2μlのRT反応体、5μlのDMSO、および0.5μlのTaq(ROCHE)を含有)。MJ researchサーモサイクラーにより、Wang Z et al.,(J. Immunol Methods, 1月13日; 233 (1-2): 167-77 (2000))から応用したプログラムを用いてPCR反応を実施した:1)94℃、3分;2)94℃、15秒;3)45℃、1分;4)72℃、2分;5)工程2に戻って29回;6)最終延長工程72℃、10分で終了。PCRプライマーにより作製したPCR生成物を、制限酵素によりpBluescript II SK+(Stratagene)中へクローニングした。Seqwright配列決定サービスによりH鎖およびL鎖クローンの配列を決定した。
[237] Pedersenら(1994)およびRoguskaら(1996)が記載した抗体リサーフェシング法は、ネズミ抗体可変配列の表面残基を推定することから始まる。表面残基は、その全表面積の少なくとも30%に水分子が到達できるアミノ酸と定義される。muDS6の表面残基を見いだすための構造が未決定であったので、本発明者らは10種類の抗体を127の抗体構造ファイル中で最も相同性の高い配列とアラインさせた(図12)。アラインしたこれらの配列について、各Kabat位置に対する溶媒アクセシビリティーを平均した(図13AおよびB)。
[239] ネズミDS6可変部の表面位置を、Kabatデータベースにおいてヒト抗体配列の対応する位置と比較した(Johnson G., Wu TT. Nucleic Acids Res. 1月1日; 29 (1): 205-6 (2001))。抗体データベース処理ソフトウェア(Searle, 1998)を用いて、天然H鎖およびL鎖ヒト抗体対から表面残基を抽出してアラインした。特にCDRから5Å以内にある位置を考慮して最も同一性の高い表面残基をもつヒト抗体可変部表面を、ネズミDS6抗体可変部表面残基と交換するために選択した。
[240] H鎖およびL鎖対合配列を単一の哺乳動物発現ベクター中へクローニングした。ヒト可変配列に対するPCRプライマーにより、ヒトシグナル配列をpBluescript IIクローニングベクター中に付加できる制限部位を形成した。次いで、それぞれL鎖またはH鎖についてEcoR1およびBsiWIまたはHindIIIおよびApaIを用いて、哺乳動物発現プラスミド中へこれらの可変配列をクローニングした(図14)。L鎖可変配列をヒトIgKappa定常部上へ読み枠を一致させてクローニングし、H鎖可変配列をヒトIgGamma1定常部配列中へクローニングした。最終発現プラスミドにおいて、ヒトCMVプロモーターはL鎖およびH鎖両方のcDNA配列の発現を誘発する。
[241] 現在では大部分のヒト化に際し、問題となる可能性のある残基としてCDRに近接する残基を同定するために対象抗体の分子モデルを構築する。リサーフェシングした抗体の数が増えており、問題の想定に際して歴史的経験から作業することは少なくともモデル構築と同程度に有効であるので、DS6については分子モデルを構築しなかった。その代わりにネズミDS6表面残基を従来リサーフェシングされた抗体のものと比較し、抗体の結合活性に対する影響について低リスク残基から高リスク残基までを同定した。
[243] muDS6をリサーフェシングするための候補となるヒト抗体表面を、Kabat抗体配列データベースからSRソフトウェアを用いて求めた。このソフトウェアは、抗体データベースに対して特定の残基位置のみを検索するためのインターフェースを提供する。天然対を保存するために、L鎖およびH鎖両方の表面残基を相互比較した。配列同一性をランク付けするために、Kabatデータベースから最も相同性の高いヒト表面をアラインした。SR Kabatデータベースソフトウェアによりアラインしたトップ3つの表面を表2に示す。次いでこれらの表面を比較して、表1で同定した残基にするために必要な交換が最少であるのはどのヒト表面であるかを同定した。抗Rh(D)抗体28E4は表面残基交換の必要な数が最も少なく(合計11)、問題となる可能性のある残基のリストに含まれるのはこれらのうち3個のみである。28E4抗体は最も相同性の高いヒト表面を提供するので、muDS6をリサーフェシングするための最良の候補である。
[244] PCR変異誘発により、前記11個の表面残基をDS6のものと交換した。リサーフェシングしたヒトDS6遺伝子を構築するために、ネズミDS6可変部cDNAクローンにPCR変異誘を行った。リサーフェシングしたDS6に必要なアミノ酸変化を生じさせるために、下記の表8に示すヒト化用プライマーセットを設計した。
[247] ヒト化バージョンがmuDS6の結合親和性を保持しているかどうかを判定するためには、抗体を発現させ、精製する必要があった。CHO細胞に各抗体発現プラスミドをトランスフェクションした。huDS6の一過性発現レベルはきわめて低かったので、安定な細胞系を選択した。
[253] DS6抗体(8mg/ml)を8倍モル過剰のN−スクシンイミジル−4−(2−ピリジルジチオ)ペンタノエート(SPP)により修飾して、ジチオピリジル基を導入した。95% v/vの緩衝液A(50mMのKPi、50mMのNaCl、2mMのEDTA、pH6.5)および5% v/vのDMA中、室温で2時間、反応を実施した。わずかに膨張した反応混合物をNAPまたはSephadex G25カラム(緩衝液A中で平衡化)によりゲル濾過した。280nmにおける抗体の吸光度、ならびに280および343nmにおけるDTT放出2−メルカプトピリジン(Spy)の吸光度を測定することにより、修飾度を判定した。次いで抗体2.5mg/mLの修飾DS6を、Spyより1.7倍モル過剰のN2’−デアセチル−N2’−(3−メルカプト−1−オキソプロピル)−メイタンシン(L−DM1)を用いてコンジュゲートさせた。この反応は、DMA(3% v/v)を含む緩衝液A(97% v/v)中で実施された。反応物を室温で一夜、約20時間インキュベートした。不透明な反応混合物を遠心し(1162×g、10分)、次いで緩衝液B(1×PBS、pH6.5)中で平衡化したNAP−25またはS300(Tandem 3、3×26/10脱塩用カラム、G25媒体)カラムにより上清をゲル濾過した。ペレットを廃棄した。コンジュゲートを0.22μmのMillex−GVフィルターにより無菌的に濾過し、Slide−A−Lyzerを含む緩衝液B中で透析した。濾過した材料の252nmおよび280nm両方における吸光度を測定することにより、DS6の分子当たり連結したDM1分子の個数を判定した。DM1/抗体比は4.36であることが認められ、コンジュゲートDS6の工程収率は55%であった。コンジュゲート抗体の濃度は1.32mg/mLであった。この精製コンジュゲートをサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)により生化学的に解明し、92%が単量体であることが認められた。精製コンジュゲート中のDM1の分析は、99%が抗体に共有結合していることを示した。図20に、Cao−3細胞へのDS6−DM1コンジュゲートおよび非修飾DS6のフローサイトメトリー結合は、DS6のコンジュゲーションにより親和性がわずかに低下したにすぎないことを示す。
[254] 裸の抗体としてのDS6は、細胞培養において増殖または成長の阻害活性を示さなかった(図21)。しかし、ヤギ抗ヒトIgG H鎖およびL鎖へのDM1コンジュゲートの存在下でDS6を細胞と共にインキュベートすると、DS6はこのコンジュゲートを細胞へ効果的にターゲティングおよび送達して間接的な細胞毒性を生じるのにきわめて有効である(図21)。裸のDS6に固有の活性をさらに試験するために、ネズミおよびヒト化DS6を用いる補体依存性細胞毒性(CDC)アッセイを実施した。HPACおよびZR−75−1細胞(25000個/ウェル)を、96ウェルプレート内で、5%ヒトまたはウサギ血清ならびに種々の希釈度のネズミまたはヒトDS6の存在下に、200μlのRHBP培地(RPMI−1640;0.1%のBSA、20mMのHEPES(pH7.2〜7.4)、100U/mlのペニシリン、および100ug/mlのストレプトマイシン)に接種した。細胞を37℃で2時間インキュベートした。次いでAlamar Blue(最終濃度10%)試薬(Biosource)を上清に添加した。細胞を5〜24時間インキュベートした後、蛍光を測定した。ネズミおよびヒト化DS6は両方とも、補体依存性細胞毒性(CDC)アッセイに影響を及ぼさなかった(図22)。これは、DS6を療法に使用するためには毒性エフェクター分子へのコンジュゲーションが必要なことを示唆する。
[259] DS6−DM1コンジュゲートのインビボ活性を立証するために、SCIDマウスにヒト腫瘍異種移植体を樹立した。ヒト子宮頸癌細胞系KBの皮下モデルを開発した。KB細胞をインビトロ増殖させ、採集し、無血清培地100μL中5×106個を各マウスの右肩下に注射し、6日間増殖させて平均腫瘍体積144±125mm3になった時点で薬物処理を開始した。マウスに、PBS、DM1 150μg/kgのコンジュゲート、またはDM1 225μg/kgのコンジュゲート(各群2匹のマウス)を6日間、毎日、静脈内投与した。処理期間中、1日1回、中毒反応をモニターした。処理期間中、腫瘍体積(図25A)および対応する体重(図25B)をモニターした。
[262] 前記の4細胞系をインビトロ増殖させ、採集し、無血清培地100μL中1×107個を各マウスの右肩下に注射し(各モデル当たり6匹のマウス)、6日間増殖させて、平均腫瘍体積がOVCAR5の被験群および対照群についてはそれぞれ57.6±6.7および90.2±13.4mm3、HPACの被験群および対照群についてはそれぞれ147±29.6および176.2±18.9mm3、HeLaの被験群および対照群についてはそれぞれ194.3±37.2および201.7±71.7mm3、TOV−21Gの被験群および対照群についてはそれぞれ96.6±22.8および155.6±13.4mm3になった時点で、薬物処理を開始した。各モデルについて3匹の対照マウスを週1回のPBSで2回、3匹の被験マウスを週1回のコンジュゲート(DM1 600μg/kg)で2回、静脈内処理した。処理期間中、1日1回、中毒反応をモニターし、処理期間中、腫瘍体積および体重をモニターした。種々のモデルについてのコンジュゲート効果を図26A、C、EおよびGにグラフで示し、対応する体重を図26B、D、FおよびHにプロットする。OVCAR5、TOV−21GおよびHPAC細胞系は、各モデルのPBS対照にみられるように、進行性腫瘍を形成した。HeLaモデルは、対数増殖開始前に約3週間の遅滞期があった。すべてのモデルにおいて、DS6−DM1コンジュゲート処理によりすべてのマウスで腫瘍が完全に退縮した。TOV−21G、HPACおよびHeLaモデルについて、マウスは61日目に腫瘍のない状態を維持している。OVCAR5モデルでは、腫瘍接種後、約45日目に腫瘍が再発した。したがって、このモデルではDS6−DM1処理が腫瘍増殖を約34日間遅延させている。OVCAR5細胞はメイタンシン感受性がより低く、かつCA6エピトープ発現が低いので、この増殖遅延は重要である。CA6エピトープ密度がより高いモデル、またはより高いメイタンシン感受性をもつモデルでは、腫瘍退縮がより著しい。2回投与しただけである点に注目することが重要である。体重減少はみられなかったので、この試験に採用した投与計画は明らかにマウスに対する毒性がなかった。追加またはより多量のコンジュゲートの投与により治癒を達成できると思われる。
[264] DS6をN−スルホスクシンイミジル4−ニトロ−2−ピリジル−ペンタノエート(SSNPP)リンカーにより修飾した。90%緩衝液A中50mgのDS6抗体に、DMA中10当量のSSNPPを添加した。抗体の最終濃度は8mg/mlであった。反応物を室温で4時間撹拌し、次いでG25クロマトグラフィーにより精製した。分光光度法で280nm(抗体)および325(リンカー)における吸光により、抗体の修飾度を測定し、リンカー3.82/抗体をもつことが認められた。抗体の回収量は43.3mgであり、87%の収率が得られた。DS6−ニトロSPPのコンジュゲートをタキソイドMM1−202(1812P.16)とコンジュゲートさせた。42mg規模で、90%の緩衝液A、10%のDM1中においてコンジュゲーションを実施した。前記のタキソイドを0.43当量/リンカー(各回)で4回、約20時間かけて添加した。この時点までに反応物は顕著に混濁した。G25精製の後、約64%の収率で回収された生成コンジュゲートはタキソイド約4.3/抗体を含み、未反応リンカー約1当量が残っていた。未反応リンカーを不活性化するために、一夜撹拌しながら1当量のシステイン/未反応リンカーをコンジュゲートに添加した。システインを添加すると明瞭な黄色の呈色が認められ、チオピリジンの遊離が指示された。次いで反応溶液を緩衝液B/0.01% Tween 20中で透析し、続いて緩衝液B単独中で数日間かけてさらに透析した。最終コンジュゲートは薬物2.86/抗体を含んでいた。抗体回収量は14.7mgであり、全体として35%の収率が得られた。コンジュゲートをさらにSECにより生化学的に解明し、単量体89%、二量体10.5%、およびより高分子量の凝集体0.5%を含むことが認められた。
Claims (63)
- 細胞毒性コンジュゲートであって、
CA6グリコトープに結合するヒト化抗体またはそのエピトープ結合フラグメント、
ここで当該ヒト化抗体またはそのエピトープ結合フラグメントは、SEQ ID NO:10またはSEQ ID NO:11のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するH鎖可変部、およびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するL鎖可変部を含み、
ここで当該H鎖可変部はSEQ ID NO:10または11のアミノ酸31〜35、50〜66、および99〜106をそれぞれ有する順次3つの相補性決定領域を含み、そして当該L鎖可変部はSEQ ID NO:8のアミノ酸24〜33、49〜55、および88〜96をそれぞれ有する順次3つの相補性決定領域を含む;および
細胞毒性物質;
を含む、前記細胞毒性コンジュゲート。 - L鎖可変部が、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列に対して少なくとも98%の配列同一性を有する、請求項1に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- L鎖可変部が、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- H鎖可変部が、SEQ ID NO:10またはSEQ ID NO:11のアミノ酸配列に対して少なくとも98%の配列同一性を有する、請求項1に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- H鎖可変部が、SEQ ID NO:10またはSEQ ID NO:11のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- ヒト化抗体またはそのエピトープ結合フラグメントと細胞毒性物質が共有結合している、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- ヒト化抗体またはそのエピトープ結合フラグメントと細胞毒性物質がPEG連結基により共有結合している、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- ヒト化抗体またはそのエピトープ結合フラグメントと細胞毒性物質が、細胞毒性物質のチオールまたはジスルフィド官能基により共有結合している、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- ヒト化抗体またはそのエピトープ結合フラグメントが、モノクローナル抗体、またはリサーフェシングした抗体、からなる群より選択される、請求項1ないし8のいずれか1項に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- ヒト化抗体のエピトープ結合フラグメントが、Fabフラグメント、Fab’フラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fdフラグメント、一本鎖Fv(scFv)フラグメント、一本鎖抗体、ジスルフィド結合Fv(sdFv)フラグメント、およびVLまたはVHドメインのいずれかを含むフラグメントからなる群より選択される、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- 細胞毒性物質が、メイタンシノイド化合物、タキソイド化合物、CC−1065化合物、ドラスタチン化合物、ダウノルビシン化合物、およびドキソルビシン化合物からなる群より選択されるメンバーである、請求項1ないし10のいずれか1項に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- 細胞毒性物質が、式(I)のメイタンシノイド化合物DM1:
- 細胞毒性物質が、式(II)のメイタンシノイド化合物DM4:
- 細胞毒性物質が、式(III)のメイタンシノイド化合物:
Y’は、
R1およびR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換フェニル、または複素環式芳香族もしくは複素環式基であり、さらにR2はHであってもよく;
A、B、Dは、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、単純もしくは置換されたアリールまたは複素環式芳香族もしくは複素環式基であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換フェニル、または複素環式芳香族もしくは複素環式基であり;
l、m、n、o、p、q、r、s、tおよびuは、それぞれ独立して0または1〜5の整数であり、ただしl、m、n、o、p、q、r、s、tおよびuのうち少なくとも2つはいかなる場合にもゼロではなく;
Zは、H、SRまたは−CORであり、ここでRは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、または単純もしくは置換されたアリールまたは複素環式芳香族もしくは複素環式基である]
である、請求項11に記載の細胞毒性コンジュゲート。 - R1がメチルであり、R2がHであり、ZがHである、請求項14に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- R1およびR2がメチルであり、ZがHである、請求項14に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- R1がメチルであり、R2がHであり、Zが−SCH3である、請求項14に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- R1およびR2がメチルであり、Zが−SCH3である、請求項14に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- 細胞毒性物質が、式(IV−L)、(IV−D)および(IV−D,L)からなる群より選択されるメイタンシノイド化合物:
Yは、
R1およびR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換フェニル、または複素環式芳香族もしくは複素環式基であり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換フェニル、または複素環式芳香族もしくは複素環式基であり;
l、mおよびnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Zは、H、SRまたは−CORであり、ここでRは1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する環式アルキルもしくはアルケニル、または単純もしくは置換されたアリールまたは複素環式芳香族もしくは複素環式基であり;そして
Mayは、C−3の側鎖、C−14ヒドロキシメチル、C−15ヒドロキシを有する、またはC−20デスメチルであるメイタンシノイド類を表わす]
である、請求項11に記載の細胞毒性コンジュゲート。 - R1がメチルであり、R2がHであり、R5、R6、R7およびR8がそれぞれHであり、lおよびmがそれぞれ1であり、nが0であり、ZがHである、請求項19に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- R1およびR2がメチルであり、R5、R6、R7およびR8がそれぞれHであり、lおよびmが1であり、nが0であり、ZがHである、請求項19に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- R1がメチルであり、R2がHであり、R5、R6、R7およびR8がそれぞれHであり、lおよびmがそれぞれ1であり、nが0であり、Zが−SCH3である、請求項19に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- R1およびR2がメチルであり、R5、R6、R7およびR8がそれぞれHであり、lおよびmが1であり、nが0であり、Zが−SCH3である、請求項19に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- 細胞毒性物質が、式(IV−L)で表わされる、請求項19に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- 細胞毒性物質が、式(V)のメイタンシノイド化合物:
Yは、
R1およびR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換フェニル、または複素環式芳香族もしくは複素環式基であり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換フェニル、または複素環式芳香族もしくは複素環式基であり;
l、mおよびnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Zは、H、SRまたは−CORであり、ここでRは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、または単純もしくは置換されたアリールまたは複素環式芳香族もしくは複素環式基である]
である、請求項11に記載の細胞毒性コンジュゲート。 - R1がメチルであり、R2がHであり、R5、R6、R7およびR8がそれぞれHであり;lおよびmがそれぞれ1であり;nが0であり;ZがHである、請求項25に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- R1およびR2がメチルであり;R5、R6、R7およびR8がそれぞれHであり;lおよびmが1であり;nが0であり;ZがHである、請求項25に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- R1がメチルであり、R2がHであり、R5、R6、R7およびR8がそれぞれHであり、lおよびmがそれぞれ1であり、nが0であり、Zが−SCH3である、請求項25に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- R1およびR2がメチルであり、R5、R6、R7およびR8がそれぞれHであり、lおよびmが1であり、nが0であり、Zが−SCH3である、請求項25に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- 細胞毒性物質が、式(VI−L)、(VI−D)および(VI−D,L)からなる群より選択されるメイタンシノイド化合物:
Y2は、
R1およびR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換フェニル、または複素環式芳香族もしくは複素環式基であり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖環式アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換フェニル、または複素環式芳香族もしくは複素環式基であり;
l、mおよびnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;
Z2は、SRまたはCORであり、ここでRは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、または単純もしくは置換されたアリールまたは複素環式芳香族もしくは複素環式基であり;そして
Mayは、メイタンシノイド類である]
である、請求項11に記載の細胞毒性コンジュゲート。 - 細胞毒性物質が、式(VII)のメイタンシノイド化合物:
Y2’は、
R1およびR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖分枝鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する環式アルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換フェニル、または複素環式芳香族もしくは複素環式基であり、さらにR2はHであってもよく;
A、BおよびDは、それぞれ独立して、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、単純もしくは置換されたアリールまたは複素環式芳香族もしくは複素環式基であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換フェニル、または複素環式芳香族もしくは複素環式基であり;
l、m、n、o、p、q、r、s、tおよびuは、それぞれ独立して0または1〜5の整数であり、ただしl、m、n、o、p、q、r、s、tおよびuのうち少なくとも2つはいかなる場合にもゼロではなく;そして
Z2は、SRまたは−CORであり、ここでRは1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、または単純もしくは置換されたアリールまたは複素環式芳香族もしくは複素環式基である]
である、請求項11に記載の細胞毒性コンジュゲート。 - R1がメチルであり、R2がHである、請求項31に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- 細胞毒性物質が、式(VIII)のメイタンシノイド化合物:
Y1’は、
A、BおよびDは、それぞれ独立して、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、単純もしくは置換されたアリールまたは複素環式芳香族もしくは複素環式基であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換フェニル、または複素環式芳香族もしくは複素環式基であり;そして
l、m、n、o、p、q、r、s、tおよびuは、それぞれ独立して0または1〜5の整数であり、ただしl、m、n、o、p、q、r、s、tおよびuのうち少なくとも2つはいかなる場合にもゼロではない]
である、請求項11に記載の細胞毒性コンジュゲート。 - R1がメチルであり、R2がHである、請求項33に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- R1およびR2がメチルである、請求項33に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- 細胞毒性物質が、式(IX−L)、(IX−D)および(IX−D,L)からなる群より選択されるメイタンシノイド化合物:
Y1は、
R1およびR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換フェニル、または複素環式芳香族もしくは複素環式基であり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換フェニル、または複素環式芳香族もしくは複素環式基であり;
l、mおよびnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;そして
Mayは、C−3の側鎖、C−14ヒドロキシメチル、C−15ヒドロキシを有する、またはC−20デスメチルであるメイタンシノイド類を表わす]
である、請求項11に記載の細胞毒性コンジュゲート。 - R1がメチルであり、R2がHであるか、あるいはR1およびR2がメチルである、請求項36に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- R1がメチルであり、R2がHであり、R5、R6、R7およびR8がそれぞれHであり;lおよびmがそれぞれ1であり;nが0である、請求項36に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- R1およびR2がメチルであり;R5、R6、R7およびR8がそれぞれHであり;lおよびmが1であり;nが0である、請求項36に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- 細胞毒性物質が、式(IX−L)で表わされる、請求項36に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- 細胞毒性物質が、式(IX−D)で表わされる、請求項36に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- 細胞毒性物質が、式(IX−D,L)で表わされる、請求項36に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- 細胞毒性物質が、式(X)のメイタンシノイド化合物:
Y1は、
R1およびR2は、それぞれ独立して、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換フェニル、または複素環式芳香族もしくは複素環式基であり、さらにR2はHであってもよく;
R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、H、CH3、C2H5、1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式アルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換フェニル、または複素環式芳香族もしくは複素環式基であり;
l、mおよびnは、それぞれ独立して1〜5の整数であり、さらにnは0であってもよく;そして
Mayは、C−3の側鎖、C−14ヒドロキシメチル、C−15ヒドロキシを有する、またはC−20デスメチルであるメイタンシノイド類を表わす]
である、請求項11に記載の細胞毒性コンジュゲート。 - R1がメチルであり、R2がHであり、R5、R6、R7およびR8がそれぞれHであり、lおよびmがそれぞれ1であり、nが0である、請求項43に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- R1およびR2がメチルであり;R5、R6、R7およびR8がそれぞれHであり;lおよびmが1であり;nが0である、請求項43に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- 細胞毒性物質がメイタンシノイド化合物DM1またはメイタンシノイド化合物DM4である、請求項1ないし11のいずれか1項に記載の細胞毒性コンジュゲート。
- 細胞毒性物質が、式(XI)のタキソイド化合物タキサン:
- ヒト化抗体またはそのエピトープ結合フラグメント及び細胞毒性物質が、N−スクシンイミジル 4−(2−ピリジルジチオ)ブタノエート(SPDB)を解して共有結合で連結されており、ここで当該細胞毒性物質は式(II)のメイタンシノイド化合物DM4:
- 請求項1〜48のいずれか1項に記載の細胞毒性コンジュゲートを含む、療法用組成物。
- 療法用組成物であって、請求項1〜11のいずれか1項に記載の細胞毒性コンジュゲートを含み、ここで当該細胞毒性物質がメイタンシノイド化合物DM1またはメイタンシノイド化合物DM4である、前記療法用組成物。
- 癌を有する患者の治療のためのものである、請求項49または50に記載の療法用組成物。
- 癌が、CA6グリコトープを発現または過剰発現する癌である、請求項51に記載の療法用組成物。
- 癌が、漿液性卵巣癌、子宮内膜様卵巣癌、子宮頸部の新生物、子宮内膜の新生物、外陰の新生物、胸部癌、膵臓腫瘍、頭頸部癌、ならびに尿路上皮の腫瘍からなる群より選択される、請求項51または52に記載の療法用組成物。
- CA6グリコトープ発現細胞の増殖を阻害するための方法であって、以下:
CA6グリコトープ発現細胞を請求項1ないし48のいずれか1項に記載の細胞毒性コンジュゲートと接触させることを含む、但し該方法は人体においては実施されない、
を含む、前記方法。 - 細胞毒性物質がメイタンシノイド化合物DM1またはメイタンシノイド化合物DM4である、請求項54に記載のCA6グリコトープ発現細胞の増殖を阻害するための方法。
- 増殖の阻害により細胞が死滅する、請求項54に記載のCA6グリコトープ発現細胞の増殖を阻害するための方法。
- インビボ、インビトロまたはエクスビボで実施する、請求項54に記載のCA6グリコトープ発現細胞の増殖を阻害するための方法。
- 請求項1ないし48のいずれか1項に記載の細胞毒性コンジュゲートを含むキットであって、
a)細胞毒性コンジュゲートを含むコンパートメント;および
b)キットを使用するための指示
を含む前記キット。 - キットであって、請求項1〜6および9〜11のいずれか1項に記載の細胞毒性コンジュゲートを含み、ここで当該細胞毒性コンジュゲートの細胞毒性物質がメイタンシノイド化合物DM1またはメイタンシノイド化合物DM4である、前記キット。
- キットであって、請求項1〜6および9〜11のいずれか1項に記載の細胞毒性コンジュゲートを含み、ここで当該細胞毒性コンジュゲートが細胞結合剤としてのヒト化バージョンのネズミ抗体DS6またはそのエピトープ結合フラグメントを含み、そして当該細胞毒性コンジュゲートの細胞毒性物質がタキソイド化合物タキサンである、前記キット。
- 指示が、癌を伴う対象を処置するための指示を含む、請求項58〜60のいずれか1項に記載のキット。
- 癌が、CA6グリコトープを発現または過剰発現する癌である、請求項61に記載のキット。
- 癌が、漿液性卵巣癌、子宮内膜様卵巣癌、子宮頸部の新生物、子宮内膜の新生物、外陰の新生物、胸部癌、膵臓腫瘍、および尿路上皮の腫瘍からなる群より選択される、請求項62に記載のキット。
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