JP5395003B2 - Method for detecting individual particles in a flowable sample - Google Patents

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Description

本発明は、一般に、スラリー及び懸濁液等の濃縮液体系の中の粒子の検出及び特性判定の分野に関する。   The present invention relates generally to the field of particle detection and characterization in concentrated liquid systems such as slurries and suspensions.

微粒子の濃度が高い液体系は、工業的に広く使用されている。そのような系の例は、半導体業界の化学機械的平坦化(CMP)プロセスで使用されるスラリー及び製薬業界で使用される乳濁液である。   Liquid systems having a high concentration of fine particles are widely used industrially. Examples of such systems are slurries used in the chemical mechanical planarization (CMP) process of the semiconductor industry and emulsions used in the pharmaceutical industry.

CMPに使用されるスラリー系は、複雑な化学的組成及びコロイド組成を有することができる。化学的組成に関しては、スラリーは塩基性(相対的に高いpH)又は酸性(相対的に低いpH)のいずれかであることが可能である。pH値がスラリーのコロイド組成の安定性を決定することが多いため、多くの場合、スラリーについてはpH値を所定の範囲内に保持することが望まれる。スラリーのコロイド組成は広い粒径分布を有することができ、その直径は、例えば、数十ナノメートル(nm)から数十マイクロメートル(μm)の範囲にわたる。粒子の濃度は、例えば、1ミクロン未満の粒子の場合の1立方センチメートル当たり粒子〜1012個(#/cc)から、それより大きい(>1μm)粒子の場合の〜1〜100#/ccまで様々である。スラリーにおける粒子の粒径分布は、通常は単一の関数では記述できず、多くの場合にいくつかの独立したモードを含む。小さな粒子の粒径分布がCMPの性能を決定する可能性があるため、スラリーがCMPに適用される場合には、粒径パラメータを監視することが多くの場合に望まれる。例えば、数マイクロメートルを超える直径を有する大型粒子は、ウェハの損傷を引き起こす可能性がある。 Slurry systems used for CMP can have complex chemical and colloidal compositions. With regard to chemical composition, the slurry can be either basic (relatively high pH) or acidic (relatively low pH). Since the pH value often determines the stability of the colloidal composition of the slurry, it is often desirable to maintain the pH value within a predetermined range for the slurry. The colloidal composition of the slurry can have a wide particle size distribution, the diameter of which ranges, for example, from tens of nanometers (nm) to tens of micrometers (μm). The concentration of the particles, for example, range from 10 to 12 per cubic centimeter particles in the case of less than 1 micron particles (# / cc), until ~1~100 # / cc when it is greater than (> 1 [mu] m) particles It is. The particle size distribution of the slurry in the slurry cannot usually be described by a single function and often includes several independent modes. Since the particle size distribution of small particles can determine the performance of CMP, it is often desirable to monitor the particle size parameter when the slurry is applied to CMP. For example, large particles having a diameter greater than a few micrometers can cause wafer damage.

気体媒体及び液体媒体の中の粒子のパラメータを非侵入方式でオンライン監視するために、光学的な検出方法及び特性判定方法が使用されてきた。例えば、本明細書に参考として開示内容の全体が組み込まれている米国特許第6,159,739号を参照されたい。光学方法は、既知のパラメータ(例えば、波長及び強さ)を有する光によって試料を照射することと、異なる光検出器を用いて散乱光及び/又は透過光を解析することとを含む。   Optical detection and characterization methods have been used to monitor the parameters of particles in gaseous and liquid media on-line in a non-intrusive manner. See, for example, US Pat. No. 6,159,739, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference. The optical method includes illuminating the sample with light having a known parameter (eg, wavelength and intensity) and analyzing the scattered and / or transmitted light using different photodetectors.

「アンサンブル」光学方法としても知られている積分光学方法により、原理上は、全体として散乱系の粒子パラメータを決定できる。それらの方法によれば、サイズ及び組成の異なる粒子が同時に検出「信号」に寄与する。適切な数学的アルゴリズムを使用して、この複合「信号」に対して逆畳み込みを行ない、それを利用して基礎を成す粒径分布の推定がなされる。これらの積分光学方法は、通常、粒径分布のタイプ(例えば、形状)、屈折率等のいくつかの仮定を含む。   The integral optical method, also known as the “ensemble” optical method, can in principle determine the particle parameters of the scattering system as a whole. According to these methods, particles of different sizes and compositions simultaneously contribute to the detection “signal”. Using an appropriate mathematical algorithm, this composite “signal” is deconvolved and used to make an estimate of the underlying particle size distribution. These integrating optics methods typically include some assumptions such as the type of particle size distribution (eg, shape), refractive index, and the like.

微分光学方法は、単一の粒子のパラメータを決定できる。複数の個々の粒子に関連する情報を累積して、全体としての系のパラメータを決定することができる。このプロセスは統計的な性質を有しているため、微分光学方法では感知ボリュームが重要なパラメータである。感知ボリュームは、試料懸濁液又は分散液のうちで、照射されて光信号が集められる部分として定義される。通常、感知ボリュームが大きいほど、所定のサンプリング周期ごとに検出できる粒子の数は多くなる。同時に、感知ボリュームが大きいほど、発生しうる散乱雑音も多くなり、これが最終的には粒子検出の限界を決定することになる。試料の透明度、小さな粒子の濃度、大きな粒子の濃度等を考慮に入れることにより、最適の感知ボリュームを決定できる。   Differential optical methods can determine the parameters of a single particle. Information related to a plurality of individual particles can be accumulated to determine overall system parameters. Since this process has statistical properties, the sensing volume is an important parameter in the differential optical method. The sensing volume is defined as the portion of the sample suspension or dispersion where the light signal is collected upon irradiation. In general, the larger the sensing volume, the greater the number of particles that can be detected at a given sampling period. At the same time, the larger the sensing volume, the more scattering noise that can be generated, which ultimately determines the limit of particle detection. By taking into account sample transparency, small particle concentration, large particle concentration, etc., the optimal sensing volume can be determined.

試料の光学的密度が高いために、スラリー及び懸濁液の粒子の特性判定への光学方法の適用は制限される場合が多いが、光学的密度が高くなるのは主に小さな粒子の濃度が高いからである。スラリー及び懸濁液の光学的密度が高いと、その結果、多重光散乱が起こり、試料を通過する光の伝播が大幅に阻止される。この条件の下では、光を散乱させ及び/又は阻止する粒子の粒径分布に関して信頼できる正確な情報を得ることは困難である。   Due to the high optical density of the sample, the application of optical methods to the characterization of slurries and suspension particles is often limited, but the high optical density is mainly due to the concentration of small particles. Because it is expensive. The high optical density of the slurry and suspension results in multiple light scattering and greatly prevents the propagation of light through the sample. Under this condition, it is difficult to obtain reliable and accurate information about the particle size distribution of the particles that scatter and / or block light.

液体系の粒子パラメータが広い範囲で頻繁に変動することも、相反する要求を生み出す原因となりうる。最小の濃度値を有する最大の粒子に対して統計上で代表的な信号を与えるように、感知ボリュームを十分に大きくする必要がある。しかしながら、感知ボリュームが大きくなれば、試料の光学的密度(濁り度)は高くなり、より多くの多重光散乱が起こる結果となる。更に、スラリー中の研磨材の濃度が高いと、試料の流れと接触する光セルの表面が損傷される可能性もある。   Frequent fluctuations in liquid system particle parameters over a wide range can also cause conflicting demands. The sensing volume needs to be large enough to give a statistically representative signal for the largest particle with the smallest concentration value. However, the larger the sensing volume, the higher the optical density (turbidity) of the sample, resulting in more multiple light scattering. Furthermore, high concentrations of abrasive in the slurry can damage the surface of the photocell that contacts the sample flow.

試料の光学的密度及び多重光散乱により加えられる制限と矛盾しない形で、できる限り大きな感知ボリュームを有することが望ましい。更に、粒径分布の多くを占め、スラリーの品質を主に規定する少数の相対的に大きな粒子に対して高い分解能及び感度を保持するためには、微分による光学検出方法を採用することが望ましい。この点に関して、積分による光学検出方法、すなわち、「アンサンブル」光学検出方法の分解能及び感度は著しく制限される。   It is desirable to have as large a sensing volume as possible, consistent with the limitations imposed by the optical density of the sample and multiple light scattering. Furthermore, in order to maintain high resolution and sensitivity for a small number of relatively large particles that occupy most of the particle size distribution and primarily define the quality of the slurry, it is desirable to employ a differential optical detection method. . In this regard, the resolution and sensitivity of integration-based optical detection methods, i.e. "ensemble" optical detection methods, are severely limited.

米国特許第5,710,069号(Farkas他)は、基板研磨中にスラリー粒径を測定する方法を開示しており、その開示内容の全体は参考として本明細書に組み込まれている。この方法は、少数の相対的に大きな粒子を有する流動液体‐粒子混合物の一部に光を照射する工程と、粒子のサイズを決定するために反射光を検出し測定する工程とを含む。相対的に大きい不定数の粒子からの散乱光があるために、信号はバックグラウンドを含む。この散乱光の一部は、スラリー中に高濃度で存在する複数のより小さな粒子によって発生する。   US Pat. No. 5,710,069 (Farkas et al.) Discloses a method for measuring slurry particle size during substrate polishing, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference. The method includes irradiating a portion of a flowing liquid-particle mixture having a small number of relatively large particles and detecting and measuring reflected light to determine the size of the particles. The signal contains background because of the scattered light from a relatively large, indefinite number of particles. Some of this scattered light is generated by a plurality of smaller particles present at high concentrations in the slurry.

スラリーの希釈を必要としないもう1つの周知の光学方法はCerni及びSehlerにより説明されており(Particle Optical Sensing forCMP Slurry、MICRO、2000年)、これは異なる波長を有する透過光及び散乱光の強さを測定することに基づいている。この方法は、基礎を成す粒径分布を再構成するためのデータ処理を含む。それは、より高い濃度を持つより小さな粒子のバックグラウンド上に存在するより大きな粒径の単一の粒子の検出を考慮していない間接的な方法である。   Another well-known optical method that does not require slurry dilution is described by Cerni and Sehler (Particle Optical Sensing for CMP Slurry, MICRO, 2000), which is the intensity of transmitted and scattered light with different wavelengths. Is based on measuring. The method includes data processing for reconstructing the underlying particle size distribution. It is an indirect method that does not consider the detection of single particles of larger size present on the background of smaller particles with higher concentrations.

別の光学検出方法はSevick-Muraca他により米国特許第5,818,583号の中で説明されている。媒体の中に分散された多数の粒子からの多重散乱光を検出することにより、粒子の粒径分布及びボリューム分率の自己校正、オンライン決定を実行するシステム及び方法が開示されている。多重散乱光は、選択された波長で時間変動する強さを有する光を供給するように構成された光源への露出に応答して再び放出される。粒径分布の予測形状及び粒子の質量に基づく推定方式も開示されている。   Another optical detection method is described in US Pat. No. 5,818,583 by Sevick-Muraca et al. Disclosed are systems and methods for performing self-calibration, on-line determination of particle size distribution and volume fraction of particles by detecting multiple scattered light from multiple particles dispersed in a medium. Multiple scattered light is emitted again in response to exposure to a light source configured to provide light having a time-varying intensity at a selected wavelength. An estimation method based on the predicted shape of the particle size distribution and the mass of the particles is also disclosed.

米国特許第5,835,211号(Wells他)は、粒子の数をカウントし、粒子のサイズを判定するための光センサを開示しており、その開示内容の全体は参考として本明細書に組み込まれている。この方法は、粒子を表す吸光(LE)信号及び光散乱(LS)信号を測定する工程を含む。光散乱信号と吸光信号は組み合わされて単一の複合信号を形成し、この信号の大きさは光束を通過する粒子の粒径が大きくなるにつれて単調に増加する。LS信号とLE信号の組み合わせにより、粒径の上限範囲と下限範囲の双方で粒径を正確に測定することが可能になる。一度に1つの粒子だけが光のビームを通過すべきなので、この監視手法を適正に機能させるためにスラリーは希釈される。更に、まず、スラリーのうちの少量の試料が取り出され、その後、解析前に十分に希釈される。そのため、解析はオフラインで実行されることになり、その結果、スラリー試料の取出しからその後の粒径分布パラメータの決定までに遅延がある可能性がある。   US Pat. No. 5,835,211 (Wells et al.) Discloses an optical sensor for counting the number of particles and determining the size of the particles, the entire disclosure of which is hereby incorporated by reference. It has been incorporated. The method includes measuring an extinction (LE) signal and a light scattering (LS) signal representative of the particles. The light scattering signal and the light absorption signal combine to form a single composite signal, the magnitude of which increases monotonically as the particle size of the particles passing through the beam increases. The combination of the LS signal and the LE signal makes it possible to accurately measure the particle size in both the upper limit range and the lower limit range. Since only one particle at a time should pass through the beam of light, the slurry is diluted in order for this monitoring technique to function properly. In addition, a small sample of the slurry is first removed and then fully diluted before analysis. Therefore, the analysis will be performed off-line, and as a result, there may be a delay between the removal of the slurry sample and the subsequent determination of the particle size distribution parameter.

粒子により散乱された光信号を解析するために、テレビジョンシステムを使用することができる(Mavliev、R.、1992年、 Optical Determination of Size andConcentration of Particles below 10nm: Method and Applications, Nucleationand Atmospheric Aerosolsに掲載、 編者:Fukuta 、Wagner、A.Deepak Publishing、Hampton、VI、USA、377〜380ページ)。この方法は全感知ボリュームを約10〜10個の小さなサブボリュームに分割する。各サブボリュームからの光信号は独立して登録され、その結果、信号対雑音比は約1,000倍に増加する。サブボリュームからの信号をそれぞれ独立して検出することで、測定可能な微粒子濃度の範囲を拡張できる。すなわち、複数の単一粒子が同時に発生する確率を低くし、検出可能な濃度を増すことができる。この方法は高濃度の系の小さな粒子からの信号を検出するという問題を部分的には解決することができるが、低い濃度のスラリー及び乳濁液に対して直接に適用されるものは知られていない。   Television systems can be used to analyze optical signals scattered by particles (Mavliev, R., 1992, published in Optical Determination of Size and Concentration of Particles below 10nm: Method and Applications, Nucleation and Atmospheric Aerosols. Editors: Fukuta, Wagner, A. Deepak Publishing, Hampton, VI, USA, pages 377-380). This method divides the total sense volume into about 10-10 small sub-volumes. The optical signal from each subvolume is registered independently, and as a result, the signal-to-noise ratio increases by about 1,000 times. The range of measurable fine particle concentration can be expanded by detecting the signals from the sub-volumes independently. That is, the probability that a plurality of single particles are generated at the same time can be reduced, and the detectable concentration can be increased. While this method can partially solve the problem of detecting signals from small particles in high concentration systems, it is known that it applies directly to low concentration slurries and emulsions. Not.

スラリー試料の希釈は多くの光学方法により使用されているが、希釈の方法及び希釈の量によってスラリーの粒径分布パラメータが変わってしまう可能性があるため、望ましいプロセスではない。また、凝集のプロセスにより、あるいは初期の濃縮スラリーを希釈するために使用される流体と関連する異物(汚染物質)の導入により、スラリー中の粒子の初期粒径分布が変化する可能性もある(Cerni及びSehlerを参照)。更に、大規模な希釈の間に最も大きな粒子の濃度はかなり大きく低下し、その結果、統計データは減少する。そのため、信頼できる粒径分布情報を累積するためにかかる時間が長くなる。計算上の希釈率の誤差は、元の濃縮試料に関連する粒径分布測定の正確さに直接に影響を及ぼす。   Although dilution of slurry samples is used by many optical methods, it is not a desirable process because the particle size distribution parameters of the slurry can change depending on the method of dilution and the amount of dilution. Also, the initial particle size distribution of the particles in the slurry may change due to the aggregation process or the introduction of foreign matter (contaminants) associated with the fluid used to dilute the initial concentrated slurry ( See Cerni and Sehler). Furthermore, the concentration of the largest particles during large dilutions decreases considerably, resulting in a decrease in statistical data. Therefore, it takes a long time to accumulate reliable particle size distribution information. The calculated dilution factor error directly affects the accuracy of the particle size distribution measurement associated with the original concentrated sample.

すなわち、開始時点の濃縮されたスラリー試料を希釈すると、粒径パラメータが変化する可能性があり、多くの場合に実際に変化し;希釈プロセスの間に通常は別の粒子が導入され;開始時点のスラリー試料の大幅な希釈の結果として、最も大きな粒子の濃度が著しく低下するので、スラリー試料の希釈は望ましくない。   That is, diluting the concentrated slurry sample at the start time may change the particle size parameter, and in many cases will actually change; usually another particle is introduced during the dilution process; Dilution of the slurry sample is undesirable because the concentration of the largest particles is significantly reduced as a result of significant dilution of the slurry sample.

走査フローサイトメトリーでは、粒子を含む流動中の流体の流体力学的集束が使用される(Maltsev、2000年、Scanningflow cytometry for individual particle analysis、Review of Scientific Instruments、71:243〜255ページ、この文献の開示内容の全体は参考として本明細書に組み込まれている)。流体力学的集束は、流体の2つの同心の流れを、封じ込め導管、すなわち、毛管を通して送り出すことに基づいている。外側の「シース」の流れは、通常、清浄な水(又は他の流体)から形成されており、内側の流れは測定されるべき粒子を搬送する。内側の流れの直径は10ミクロンμm程度であってもよい。液体フローサイトメトリーを使用すると、懸濁液中の生物粒子を迅速に、高い信頼性でカウントし、分類することができる。対象となる粒子を含む試料流体は、搬送液体と共に集束セルの中へ導入される。粒子は、一度に実質的に1つずつ流れセルを通過し、そこで集束された強い光のビームを通る。その結果、粒子の光散乱の強さ及び蛍光の強さの「サイン(signature)」に対して、粒子を個別にカウントし、解析し、又は測定することができる。現在、液体フローサイトメトリーは白血球(leukocytes)の解析及び細菌学の分野で採用されている。Weigl他による米国特許第6,136,272号;Jiang他による米国特許第6,109,119号;Yamazaki他による米国特許第5,880,835号;及びKosaka他による米国特許第5,824,269号の中でその例を見ることができ、これらの特許の開示内容の全体は参考として本明細書に組み込まれている。小さな粒子が高濃度で存在していることに起因するスラリー系の典型的な高い光学的密度を周知の方法では考慮に入れていないため、液体フローサイトメトリー法は濃縮スラリー系には適用されていない。   Scanning flow cytometry uses hydrodynamic focusing of a flowing fluid containing particles (Maltsev, 2000, Scanningflow cytometry for individual particle analysis, Review of Scientific Instruments, 71: 243-255, The entire disclosure is incorporated herein by reference). Hydrodynamic focusing is based on delivering two concentric streams of fluid through a containment conduit, or capillary. The outer “sheath” flow is typically formed from clean water (or other fluid), and the inner flow carries the particles to be measured. The diameter of the inner flow may be on the order of 10 microns. Using liquid flow cytometry, biological particles in suspension can be quickly and reliably counted and classified. The sample fluid containing the particles of interest is introduced into the focusing cell along with the carrier liquid. The particles pass through the flow cell substantially one at a time, where they pass through a focused beam of light. As a result, the particles can be individually counted, analyzed, or measured for the “signature” of the light scattering intensity and fluorescence intensity of the particles. Currently, liquid flow cytometry is employed in the field of leukocytes analysis and bacteriology. US Pat. No. 6,136,272 by Weigl et al .; US Pat. No. 6,109,119 by Jiang et al .; US Pat. No. 5,880,835 by Yamazaki et al .; and US Pat. No. 5,824 by Kosaka et al. An example can be found in US Pat. No. 269, the entire disclosure of these patents is incorporated herein by reference. Liquid flow cytometry has not been applied to concentrated slurry systems because well known methods do not take into account the typical high optical density of slurry systems due to the presence of high concentrations of small particles. Absent.

その他の関係のある文献は次の通りである:第6,211,956号(Nicoli);第6,159,739号(Weigl他);第6,136,272号(Weigl他);第6,109,119号(Jiang他);第5,972,710号(Weigl他);第5,948,684号(Weigl他);第5,880,835号(Yamazaki他);第5,835,211号(Wells);第5,824,269号(Kosaka他);第5,818,583号(Sevic-Muraca他);第5,721,433号(Kosaka);第5,710,069号(Farkas他);第5,650,847号(Maltsey他);第5,690,895号(Matsumoto他);第5,663,503号(Kosaka);第5,548,395号(Kosaka);第5,159,403号(Kosaka);第5,007,732号(Ohki他);第4,983,038号(Ohki他);第5,739,902号(Gjelsnes他);第5,521,699号(Kosaka他)及び第3,873,204号(Friedman他)。これらの文献の開示内容の全体は参考として本明細書に組み込まれている。   Other relevant documents are: 6,211,956 (Nicoli); 6,159,739 (Weigl et al.); 6,136,272 (Weigl et al.); No. 5,109,119 (Jiang et al.); 5,972,710 (Weigl et al.); 5,948,684 (Weigl et al.); 5,880,835 (Yamazaki et al.); , 211 (Wells); 5,824,269 (Kosaka et al.); 5,818,583 (Sevic-Muraca et al.); 5,721,433 (Kosaka); 5,710,069 (Farkas et al.); 5,650,847 (Maltsey et al.); 5,690,895 (Matsumoto et al.); 5,663,503 (Kosaka); 5,548,395 (Kosaka) No. 5,159,403 (Kosaka); No. 5,007,732 (Ohki et al.); No. 4,983,038 ( Ohki et al .; 5,739,902 (Gjelsnes et al.); 5,521,699 (Kosaka et al.) And 3,873,204 (Friedman et al.). The entire disclosures of these documents are incorporated herein by reference.

同様に、下記の文献の開示内容も参考として本明細書に組み込まれている。Cerni及びSehler、Particle Optical Sensing for CMP Slurry、MICRO、2000年;J Adorjan他、Particle sizing in strongly turbid suspensions with the one-beamcross-correlation dynamic light-scattering technique、Applied Optics、1999年、38:3409〜3416ページ;N. L. Swanson、B. D. Billard及びT. L. Gennaro、Limitsof optical transmission measurements with application to particle sizingtechniques、Applied Optics、1999年、38:5887〜5893ページ;H. Schnablegger及びO. Glatter、Sizing of colloidal particles with light scattering: correctionfor beginning multiple scattering、Applied Optics、1995年、34:3489〜3501ページ;及びP. Nefedov他、Applicationof a forward-angle-scattering transmissometer for simultaneous measurements ofparticle size and number density in an optically dense medium、Applied Optics、1998年、37:1682〜1689ページ。   Similarly, the disclosures of the following documents are also incorporated herein by reference. Cerni and Sehler, Particle Optical Sensing for CMP Slurry, MICRO, 2000; J Adorjan et al., Particle sizing in strongly turbid suspensions with the one-beam cross-correlation dynamic light-scattering technique, Applied Optics, 1999, 38: 3409-3416. Page; NL Swanson, BD Billard and TL Gennaro, Limitsof optical transmission measurements with application to particle sizing technology, Applied Optics, 1999, 38: 5887-5893; H. Schnablegger and O. Glatter, Sizing of colloidal particles with light scattering: correction for beginning multiple scattering, Applied Optics, 1995, 34: 3489-3501; and P. Nefedov et al., Application of a forward-angle-scattering transmissometer for simultaneous measurements of particle size and number density in an optically dense medium, Applied Optics, 1998. Year 37: 16682-1689 .

本発明の例示的な実施形態は、大部分が小さな粒子から構成されている系の中に含まれる、広範囲にわたる粒径及び濃度を有する複数の単一粒子のインライン又はオフラインで監視するための非侵入的方法に関する。例示的な方法によれば、混合物の希釈を必要とせずに混合物に適応することができ、混合物の中で粒径分布における最も大きな粒子の「痕跡」を正確に測定できる。試料の流れを相対的に透明にする例示的な実施形態により、濃縮系の広い範囲にわたる粒径及び濃度を有する粒子の光学的特性の判定が実現される。1つの次元で相対的に薄く、それと直交する次元で幅広である「シート」流れの形態で、試料流れの透明度が決定される。試料の例示的な最適の厚さは、例えば、2つの基準を使用して決定されることが可能である。第1の基準は、試料による著しく大きな光の多重散乱がないこと又は相対的に高い試料透明度があることのいずれかに基づいている。第2の基準は、相対的に低い値の濃度を有する大きな粒子に関する信頼できる統計情報を得るために必要な感知ボリュームに基づいている。例えば、約5〜500μmの範囲の厚さと、5〜20mmの幅を有する試料流体の流れを設定することができる。   Exemplary embodiments of the present invention are non-linear for in-line or off-line monitoring of multiple single particles having a wide range of particle sizes and concentrations contained in a system composed mostly of small particles. Relates to intrusive methods. The exemplary method can accommodate the mixture without requiring dilution of the mixture, and can accurately measure the “trace” of the largest particles in the particle size distribution in the mixture. An exemplary embodiment that renders the sample flow relatively transparent provides a determination of the optical properties of particles having a particle size and concentration over a wide range of concentration systems. Transparency of the sample flow is determined in the form of a “sheet” flow that is relatively thin in one dimension and wide in a dimension orthogonal thereto. An exemplary optimal thickness of the sample can be determined using, for example, two criteria. The first criterion is based either on the absence of significantly large light multiple scattering by the sample or a relatively high sample transparency. The second criterion is based on the sensing volume required to obtain reliable statistical information about large particles with relatively low concentration values. For example, a sample fluid flow having a thickness in the range of about 5 to 500 μm and a width of 5 to 20 mm can be set.

一般的に、例示的な実施形態は、流動性の試料の中の個々の粒子を検出する方法及びそれに関連する装置に関し、少なくとも第1の範囲の波長の光波に対して不透明である試料を流体力学的に集束する工程と;前記試料の透明度を測定する工程と;前記試料を圧縮して前記光波の波長のうちの少なくとも1つに対して透明である圧縮試料を作り出す工程と;前記圧縮試料の中に含まれる個々の粒子の特性を識別する工程とを含む。   In general, an exemplary embodiment relates to a method and associated apparatus for detecting individual particles in a flowable sample, wherein the sample is opaque to light waves of at least a first range of wavelengths. Mechanically focusing; measuring the transparency of the sample; compressing the sample to create a compressed sample that is transparent to at least one of the wavelengths of the light waves; Identifying the characteristics of the individual particles contained therein.

清浄で(すなわち、相対的に粒子を含まない)透明な液体(例えば、水)又は他の適切な液体の流れと動作自在に連通する(例えば、少なくとも部分的に包囲される)状態に、試料流体の流れをおくことができる。試料流体の流体力学的に集束された流れを含む光キュベットを使用して、試料流体のシート流れを形成することができる。キュベットは先細の部分と、平坦な部分と、試料導入部分とを含む。キュベットの平坦な部分では、流路の幅は1つの次元で狭く(例えば、0.1mm±10%又はそれ未満又はそれを超える)、直交する次元で幅広い(例えば、約10mm±10%又はそれ未満又はそれを超える)。キュベットのこの平坦な部分の全長に沿って、流路パラメータをほぼ一定とすることができる(例えば、いずれの方向にも±10%の流路幅)。キュベットの平坦な部分は光学的に透明であり、試料の透明度特性を判定するため及び集束された試料流体における粒子の光学的特性を判定するために使用される。   A sample in a operative communication (eg, at least partially enclosed) with a clean (ie, relatively particle-free) clear liquid (eg, water) or other suitable liquid flow The flow of fluid can be kept. An optical cuvette containing a hydrodynamically focused flow of sample fluid can be used to form a sheet flow of sample fluid. The cuvette includes a tapered portion, a flat portion, and a sample introduction portion. In the flat part of the cuvette, the width of the channel is narrow in one dimension (eg, 0.1 mm ± 10% or less or more) and wide in the orthogonal dimension (eg, about 10 mm ± 10% or more). Less than or more). Along the entire length of this flat portion of the cuvette, the flow path parameters can be substantially constant (eg, flow path width of ± 10% in either direction). The flat portion of the cuvette is optically clear and is used to determine the transparency characteristics of the sample and to determine the optical characteristics of the particles in the focused sample fluid.

本発明の他の目的及び利点は、添付の図面と関連させて以下の好ましい実施形態の詳細な説明を読むことにより当業者には明らかになるであろう。図面中、同一の図中符号は同一の要素を示す。   Other objects and advantages of the present invention will become apparent to those of ordinary skill in the art by reading the following detailed description of the preferred embodiment in conjunction with the accompanying drawings. In the drawings, the same reference numerals denote the same elements.

, 図1A及び図1Bは、本発明の例示的な一実施形態によるスラリー監視システムの概略図を示す図である。1A and 1B are schematic diagrams of a slurry monitoring system according to an exemplary embodiment of the present invention. , 図2A及び図2Bは、第1の実施形態による光キュベットであって、スリットのX位置がキュベットの平坦な部分における集束された試料流体の圧縮比及び厚さを決定するキュベットを示す図である。2A and 2B show an optical cuvette according to the first embodiment, wherein the X position of the slit determines the compression ratio and thickness of the focused sample fluid in the flat part of the cuvette. . , 図3A及び図3Bは、本発明の第2の例示的な実施形態による光キュベットを示す図である。3A and 3B are diagrams illustrating an optical cuvette according to a second exemplary embodiment of the present invention. , 図4A及び図4Bは、本発明の第3の例示的な実施形態による光キュベットを示す図である。4A and 4B are diagrams illustrating an optical cuvette according to a third exemplary embodiment of the present invention. , 図5A及び図5Bは、本発明の第4の例示的な実施形態による光キュベットを示す図である。5A and 5B are diagrams illustrating an optical cuvette according to a fourth exemplary embodiment of the present invention. 図6は、本発明の第5の例示的な実施形態による光キュベットを示す図である。FIG. 6 is a diagram illustrating an optical cuvette according to a fifth exemplary embodiment of the present invention. 図7は、本発明の第6の例示的な実施形態による光キュベットを示す図である。FIG. 7 shows an optical cuvette according to a sixth exemplary embodiment of the present invention. , , 図8A〜図8Cは、対称形の濃縮試料流体入口と濃縮試料流体出口を有する光キュベット/センサを示す図である。8A-8C illustrate an optical cuvette / sensor having a symmetrical concentrated sample fluid inlet and a concentrated sample fluid outlet. , 図9A及び図9Bは、キュベットに入る濃縮試料流体とシース流体の流量の速度整合状態を監視し、制御するための構成の一例を示す図である。9A and 9B are diagrams illustrating an example of a configuration for monitoring and controlling the velocity matching state of the flow rates of the concentrated sample fluid and the sheath fluid entering the cuvette.

図5A及び図5Bは、流動性の試料の中の個々の粒子を検出する装置の一例を示し、装置はスラリー監視システム100として表されている。スラリー監視システム100は、試料を流体力学的に集束する手段を含む。図1の流体力学的に集束する手段は、試料を供給するためのスリットと、清浄な液体を受け入れるための追加のスリットとを含み、図1の実施形態では、それらのスリットは光キュベット102への入口であるスラリー流れ入口101及びシース流れ入口102として表されている。キュベット102への入口は、試料の集束を容易にする。例示的な一実施形態においては、追加のスリットと、試料を供給するスリットとの比は、少なくとも10:1となりうる。あるいは、その比は特定のスラリーの特性及び使用される特定の清浄な液体の特性の関数として選択される任意の所望の比であってもよい。例示的な一実施形態では、清浄な液体(例えば、水)は、試料の特性を検出するのに十分な透明度を有する任意の液体であり、試料のpHと整合されたpHを有することができる。本明細書において清浄な液体と試料のpHが整合されているという場合、それは清浄な液体と試料のpHがほぼ等しい(±10%)か、又は試料の所望の特性を所望の正確さで監視することができるような相対的pHを有するときである。   5A and 5B show an example of an apparatus for detecting individual particles in a flowable sample, which is represented as a slurry monitoring system 100. FIG. The slurry monitoring system 100 includes means for hydrodynamically focusing the sample. The hydrodynamic focusing means of FIG. 1 includes slits for supplying a sample and additional slits for receiving clean liquid, which in the embodiment of FIG. Are represented as slurry flow inlet 101 and sheath flow inlet 102. The entrance to the cuvette 102 facilitates sample focusing. In one exemplary embodiment, the ratio of the additional slit to the slit supplying the sample can be at least 10: 1. Alternatively, the ratio may be any desired ratio selected as a function of the characteristics of the particular slurry and the characteristics of the particular clean liquid used. In one exemplary embodiment, the clean liquid (eg, water) is any liquid that has sufficient transparency to detect the properties of the sample and can have a pH that is consistent with the pH of the sample. . When the pH of the clean liquid and the sample are matched in this specification, it means that the pH of the clean liquid and the sample is approximately equal (± 10%), or the desired characteristics of the sample are monitored with the desired accuracy. When it has a relative pH such that it can.

試料は少なくとも第1の範囲の波長の光波に対して不透明であるので、圧縮試料を作成するために試料を圧縮する手段を使用することができる。例示的な図1の実施形態では、圧縮手段は窓(例えば、プリズム)104及び106として表される。試料を圧縮し、試料を少なくとも1つの波長の光波に対して透明にするために、窓の中に間隙が形成されているか、又は窓と窓の間に間隙が形成されている。例えば、試料を第1の次元及び/又は第1の次元とは異なる第2の次元で伸長させるために、試料を圧縮することができる。上記の実施形態のいずれか1つ又は全て、並びにその変形において、試料を所定の波長の光波に対して透明にするように少なくとも1つの次元に試料を圧縮するための流れセルを作成するために、2つのドーブプリズムのような2つの光窓を使用してキュベットを構成できることは当業者には理解されるであろう。   Since the sample is opaque to light waves of at least a first range of wavelengths, means for compressing the sample can be used to create a compressed sample. In the exemplary FIG. 1 embodiment, the compression means are represented as windows (eg, prisms) 104 and 106. In order to compress the sample and make the sample transparent to light waves of at least one wavelength, a gap is formed in the window or a gap is formed between the windows. For example, the sample can be compressed to stretch the sample in a first dimension and / or a second dimension that is different from the first dimension. To create a flow cell for compressing a sample in at least one dimension to make the sample transparent to light waves of a predetermined wavelength, in any one or all of the above embodiments, and variations thereof One skilled in the art will appreciate that a cuvette can be constructed using two optical windows, such as two dove prisms.

圧縮試料の中に含まれる個々の粒子の特性を識別する手段が設けられている。例えば、図1では、識別する手段は光検出器108(例えば、CCDカメラ、フォトダイオード又は他の光学的感知装置)及びそれに関連するレーザービーム110として表されている。   Means are provided for identifying the characteristics of individual particles contained in the compressed sample. For example, in FIG. 1, the means for identifying is represented as a photodetector 108 (eg, a CCD camera, photodiode or other optical sensing device) and a laser beam 110 associated therewith.

光キュベット102の内部に含まれる圧縮手段は、光学的に透明なセルとして表される。清浄な液体(例えば、水又は十分な透明度を有する他の液体の流れ)は、濃縮された試料流体(「スラリー」)の流れと共にこのセルを通して送り出される。スラリーの流れは、10〜500ミクロンの典型的厚さを有する薄い層として形成され、清浄な水又は他の透明な液体で構成される2つのシース流れの間に配置される。このスラリーの薄い層と、レーザー又は他の適切な光源からの適切に整形された(通常は適切に均一な強さを有する線光源)ビームとの交差により、感知ボリュームが形成される。   The compression means contained within the optical cuvette 102 is represented as an optically transparent cell. A clean liquid (eg, a stream of water or other liquid with sufficient transparency) is pumped through this cell along with a stream of concentrated sample fluid (“slurry”). The slurry stream is formed as a thin layer having a typical thickness of 10-500 microns and is placed between two sheath streams composed of clean water or other transparent liquid. The sensing volume is formed by the intersection of a thin layer of this slurry with a suitably shaped (usually a linear light source with a suitably uniform intensity) beam from a laser or other suitable light source.

集束キュベットの平坦な部分から所定の距離をおいたところにある、そのキュベットの先細の部分の中へ試料の流れを導入することができる。キュベットの先細の部分では、流路の幅はキュベットの入口の箇所からキュベットの平坦な部分が始まる箇所まで滑らかに変化している。試料導入スリットの試料導入距離、幅及び形状は、必要に応じて変えることが可能である。キュベットの平坦な部分における試料流体の流れの厚さを決定するために、それらのパラメータを使用することが可能である。また、試料の透明度及び光学感知ボリュームを制御するために、それらのパラメータを使用することが可能である。試料の透明度は、吸光により測定できる。所定の透明度値又は所定の感知ボリューム値を得るために、キュベットの平坦な部分における試料流体の厚さを調整することができる。従来の光散乱手法及び/又は吸光手法を使用して、検出限界を超える直径を有する単一の粒子のパラメータを測定することができる。光学感知ボリュームを通過する個々の粒子により発生される信号の定量的検出に対するバックグラウンド散乱の影響を抑制するために、CCD(電荷結合素子)検出器/カメラを、適切なフレーム捕捉用電子回路及びデータ処理ハードウェアと共に使用することができる。   Sample flow can be introduced into the tapered portion of the cuvette at a predetermined distance from the flat portion of the focusing cuvette. In the tapered portion of the cuvette, the width of the flow path changes smoothly from the location of the cuvette entrance to the location where the flat portion of the cuvette begins. The sample introduction distance, width and shape of the sample introduction slit can be changed as necessary. These parameters can be used to determine the sample fluid flow thickness in the flat portion of the cuvette. These parameters can also be used to control the transparency and optical sensing volume of the sample. The transparency of the sample can be measured by absorption. In order to obtain a predetermined transparency value or a predetermined sensing volume value, the thickness of the sample fluid in the flat part of the cuvette can be adjusted. Conventional light scattering and / or absorption techniques can be used to measure the parameters of a single particle having a diameter that exceeds the detection limit. To suppress the effects of background scattering on the quantitative detection of signals generated by individual particles passing through the optical sensing volume, a CCD (charge coupled device) detector / camera is provided with appropriate frame capture electronics and Can be used with data processing hardware.

本発明の例示的な一実施形態では、試料の流れは、キュベットの平坦な部分114への入口から所定の距離をおいて、キュベットの先細の部分112の中へ導入される。図2A及び図2BのX軸に沿ってスラリー入口101から試料出口116を並進移動させることにより、この距離を変えることができる。試料の流量は通常は0.01〜10ml/secの範囲内で一定に保持されるか、又は必要に応じて変化される。清浄なシース流体の流量は、試料出口流れの(狭い次元に沿った)幅、試料出口の場所における先細の流路の(狭い次元に沿った)幅及び試料流体の流量を使用して計算できる。キュベットの平坦な部分における集束された試料流体の幅は、試料出口流れの幅と試料出口の場所における先細の流路の幅との比により決定される。この比にキュベットの平坦な部分における流路の厚さを乗算することにより、集束された試料流体の厚さを求めることができる。キュベットの先細の部分におけるX軸に沿った試料出口の位置の並進移動を利用して、キュベットの平坦な部分における集束された試料流れの幅を変化させることができる。   In an exemplary embodiment of the invention, the sample stream is introduced into the tapered portion 112 of the cuvette at a predetermined distance from the entrance to the flat portion 114 of the cuvette. This distance can be varied by translating the sample outlet 116 from the slurry inlet 101 along the X-axis of FIGS. 2A and 2B. The flow rate of the sample is usually kept constant within a range of 0.01 to 10 ml / sec, or is changed as necessary. The flow rate of the clean sheath fluid can be calculated using the width of the sample outlet flow (along the narrow dimension), the width of the tapered channel at the location of the sample outlet (along the narrow dimension) and the flow rate of the sample fluid . The width of the focused sample fluid in the flat part of the cuvette is determined by the ratio of the width of the sample outlet flow to the width of the tapered channel at the location of the sample outlet. By multiplying this ratio by the thickness of the channel in the flat part of the cuvette, the thickness of the focused sample fluid can be determined. The translation of the sample outlet position along the X axis in the tapered portion of the cuvette can be used to change the width of the focused sample flow in the flat portion of the cuvette.

図1に示されるように、キュベットの平坦な部分を流れる試料流体はレーザー又は他の何らかの適切な光源からの光のビームによって照明される。試料流体の透明度(すなわち、光学的濁り度)を決定するために、透過光及び/又は散乱光の強さが測定され、解析される。試料の透明度の基準は、一例として、多重光散乱が実質的に存在しないことである。試料透明度が実質的に欠落しているか、又は過剰な多重光散乱が存在している場合、先細の流路における試料流れ出口の位置を変えることにより試料流体の流れの幅を調整できる。所望のレベルの試料透明度が実現され及び/又は多重光散乱の程度が容認しうる低いレベルまで低減されたときに、試料流体中の粒子のパラメータ(例えば、粒径分布)を相対的に高い正確さで光学的に測定することができる。   As shown in FIG. 1, the sample fluid flowing through the flat portion of the cuvette is illuminated by a beam of light from a laser or some other suitable light source. In order to determine the transparency (ie, optical turbidity) of the sample fluid, the intensity of the transmitted and / or scattered light is measured and analyzed. The criterion for sample transparency is, as an example, the substantial absence of multiple light scattering. If sample transparency is substantially absent or excessive multiple light scattering is present, the width of the sample fluid flow can be adjusted by changing the position of the sample flow outlet in the tapered channel. When the desired level of sample transparency is achieved and / or the degree of multiple light scattering is reduced to an acceptable low level, the parameters of the particles (eg, particle size distribution) in the sample fluid are relatively high accurate. Now it can be measured optically.

Adorjanの文献、Swanson他の文献、Schnableggerの文献及びNefedov他の文献によれば、試料が1に満たない光学的厚さを有する場合(すなわち、透過率>exp(−1))、多重光散乱は無視できる程度である。試料の容認しうる光学的厚さの範囲は、小さな信号収集角で5以上まで拡張される。その場合、ベール‐ランベルトの光散乱法則の修正をNefedov他の文献に記載されているように変更することができる。   According to Adorjan, Swanson et al., Schnablegger et al. And Nefedov et al., Multiple light scattering when the sample has an optical thickness less than 1 (ie transmittance> exp (-1)). Is negligible. The range of acceptable optical thickness of the sample is extended to 5 or more with small signal acquisition angles. In that case, the modification of the Beer-Lambert light scattering law can be modified as described in the Nefedov et al.

清浄な液体を濾過し、再循環させる手段を設けることもできる。例えば、図1の実施形態において、連続プロセスで使用できる十分な透明度の状態まで清浄な液体を戻すために、以下に図8に関して述べるようなポンプ、フィルタ及び再循環導管を設けることができる。   Means may be provided for filtering and recirculating the clean liquid. For example, in the embodiment of FIG. 1, pumps, filters and recirculation conduits as described below with respect to FIG. 8 may be provided to return the clean liquid to a state of sufficient transparency that can be used in a continuous process.

流動性の試料の中の個々の粒子を検出するために図1の装置を使用する方法の一例は、少なくとも第1の範囲の波長の光波に対して不透明である試料を流体力学的に集束する工程と;前記試料の透明度を測定する工程と;前記試料を圧縮して前記光波の波長のうちの少なくとも1つに対して透明である圧縮試料を作り出す工程と;前記圧縮試料の中に含まれる個々の粒子の特性を識別する工程とを含む。試料の透明度は、例えば、波長及び強さが既知の放出光信号の透過及び/又は反射を感知するための光検出器を使用して測定できる。すなわち、試料を透過し及び/又は試料により反射された既知の信号の強さを利用して、透明度を求めることができる。   An example method for using the apparatus of FIG. 1 to detect individual particles in a flowable sample is to hydrodynamically focus a sample that is opaque to light waves of at least a first range of wavelengths. Included in the compressed sample; measuring the transparency of the sample; compressing the sample to create a compressed sample that is transparent to at least one of the wavelengths of the light wave; Identifying the characteristics of the individual particles. The transparency of the sample can be measured, for example, using a photodetector to sense the transmission and / or reflection of the emitted light signal of known wavelength and intensity. That is, the transparency can be determined using the strength of a known signal that is transmitted through and / or reflected by the sample.

図3A及び図3Bに示されるような本発明の別の実施形態では、集束キュベットの平坦な部分114から所定の一定距離をおいた場所にある、そのキュベットの先細の部分112の中へ試料流体の流れを導入することができる。流体開口部を有する2つの同軸の管302、304を回転させることにより、濃縮試料流体を導入するために使用されるスリットの幅を徐々に変化させることができる。2つの管にある開口部の縁306、308が一致したとき、試料の幅は最大になる。2つの開口部のずれの程度を選択することにより、集束後の試料流体の厚さを調整できる。   In another embodiment of the invention as shown in FIGS. 3A and 3B, sample fluid into the tapered portion 112 of the cuvette at a predetermined distance from the flat portion 114 of the focusing cuvette. Can be introduced. By rotating two coaxial tubes 302, 304 having fluid openings, the width of the slit used to introduce the concentrated sample fluid can be gradually changed. When the opening edges 306, 308 in the two tubes coincide, the width of the sample is maximized. By selecting the degree of deviation between the two openings, the thickness of the sample fluid after focusing can be adjusted.

濃縮試料流体の流量は、通常は0.01〜10ml/secの範囲で一定に保持されることが可能であるが、必要に応じて変化させることも可能である。試料流体出口の幅、試料出口の場所における先細流路の幅及び試料流量、あるいは何らかの所望の基準を使用して、試料流体の流れの線速度を整合させるために、清浄な流体のシース流れの流量を計算することができる。キュベットの平坦な部分における集束後の試料流体の幅は、試料流体出口ノズルの(狭い)幅と、試料出口の場所における先細流路の(狭い)幅との比により決定できる。この比に、キュベットの平坦な部分における流路の(薄い次元の)厚さが乗算される。キュベットの先細の部分における試料流体の出口幅を変化させることにより、キュベットの平坦な部分における集束後の試料流体の幅が変化する。例えば、試料流体ノズルを圧縮するか、又は同軸噴射管を回転させることにより、試料流体の出口幅を変化させることができる。   The flow rate of the concentrated sample fluid can usually be kept constant in the range of 0.01 to 10 ml / sec, but can be changed as necessary. To match the linear velocity of the sample fluid flow using the sample fluid outlet width, the tapered channel width and sample flow rate at the sample outlet location, or any desired criteria, the clean fluid sheath flow The flow rate can be calculated. The width of the sample fluid after focusing in the flat part of the cuvette can be determined by the ratio of the (narrow) width of the sample fluid outlet nozzle to the (narrow) width of the tapered channel at the sample outlet location. This ratio is multiplied by the (thin dimension) thickness of the channel in the flat part of the cuvette. Changing the sample fluid outlet width at the tapered portion of the cuvette changes the width of the focused sample fluid at the flat portion of the cuvette. For example, the outlet width of the sample fluid can be changed by compressing the sample fluid nozzle or rotating the coaxial injection tube.

キュベットの平坦な部分にある試料流体は、レーザー又は他の何らかの適切な光源からの適切な形状の光ビームによって照明される。試料の透明度を決定するために、透過光及び/又は散乱光の強さが測定され、解析される。所望のレベルの試料透明度に到達するように、集束後の試料流体の流れの幅を調整することができる。所望のレベルの試料透明度が実現されると、周知の光学的方法及び電子的方法により、試料流体中の粒子のサイズパラメータ(例えば、所定の閾値直径を超える粒径分布)を相対的に高い正確さで測定することができる。試料流体導入スリットの幅を変化させることにより、スリット出口における試料流体の速度の変化が起こる。試料流体とシース流体の速度との不一致があると、その結果、それら2つの流体の乱流混合を引き起こす可能性がある。しかしながら、試料流体の速度の変化に応じて清浄な流体のシースの流速を変化させて、2つの流体の速度の不一致を回避することができる。   The sample fluid in the flat part of the cuvette is illuminated by a suitably shaped light beam from a laser or any other suitable light source. In order to determine the transparency of the sample, the intensity of transmitted light and / or scattered light is measured and analyzed. The width of the sample fluid flow after focusing can be adjusted to reach a desired level of sample transparency. Once the desired level of sample transparency is achieved, well-known optical and electronic methods can be used to increase the size parameters of the particles in the sample fluid (eg, particle size distribution above a predetermined threshold diameter) to a relatively high accuracy. It can be measured. Changing the width of the sample fluid introduction slit causes a change in the velocity of the sample fluid at the slit outlet. Any discrepancy between the sample fluid and sheath fluid velocities can result in turbulent mixing of the two fluids. However, the flow rate of the clean fluid sheath can be varied in response to changes in the sample fluid velocity to avoid mismatch in the velocity of the two fluids.

図4A及び図4B、並びに図5A及び図5Bに示されるような本発明の第3の実施形態及び第4の実施形態では、試料流体の流れは、菱形のノズル402(図4)又は三角形のノズル(図5)を経て集束キュベットの先細の部分の中へそれぞれ導入される。図4A及び図4Bにおいては、濃縮試料流体を導入するために使用されるスリットの幅は菱形であり、中心から各々の縁部へ徐々に変化している。入射光ビームの位置をY軸に沿って変化させることができ、それにより、解析のために所望の試料流体厚さを選択することが可能である。   In the third and fourth embodiments of the present invention as shown in FIGS. 4A and 4B and FIGS. 5A and 5B, the flow of sample fluid is either rhomboid nozzle 402 (FIG. 4) or triangular. Each is introduced into the tapered portion of the focusing cuvette via a nozzle (FIG. 5). In FIGS. 4A and 4B, the width of the slit used to introduce the concentrated sample fluid is diamond-shaped and gradually changes from the center to each edge. The position of the incident light beam can be varied along the Y axis, thereby allowing the desired sample fluid thickness to be selected for analysis.

図5A及び図5Bにおいては、三角形のノズル502が使用されており、この場合、濃縮試料流体を導入するために使用されるスリットの幅は三角形であって、一方の縁部から他方の縁部へ滑らかに変化している。所望の試料厚さを選択するために、照射光ビームの位置をY軸に沿って変化させることができる。試料流体の噴射は、キュベットの平坦な部分が始まる場所から所定の一定の距離をおいたところで起こる。   In FIGS. 5A and 5B, a triangular nozzle 502 is used, where the slit used to introduce the concentrated sample fluid has a triangular width, from one edge to the other. It is changing smoothly. In order to select the desired sample thickness, the position of the illumination light beam can be varied along the Y axis. The injection of the sample fluid occurs at a predetermined constant distance from where the flat portion of the cuvette begins.

図4の菱形のノズル402は流れの横断面の中心で最大の幅を有し、ノズルの幅はY軸に沿って徐々に狭くなる。図5の三角形のノズルは流れの横断面の一方の端で最大の厚さを有し、流れの横断面の他方の端では厚さは0になる。キュベットの平坦な部分における集束後の試料流体の幅は、試料流体出口の(狭い)幅と、試料出口の場所における先細流路の(狭い)幅との比から決定できる。この比に、キュベットの平坦な部分における(薄い次元に沿った)流路の厚さを乗算することができる。例示的な実施形態においては、キュベットの平坦な部分における試料流体の厚さは、流れの縁部のほぼ0から流れの中心(又は他方の縁部)の所定の厚さまで変化する。   The diamond-shaped nozzle 402 in FIG. 4 has a maximum width at the center of the flow cross section, and the width of the nozzle gradually decreases along the Y-axis. The triangular nozzle of FIG. 5 has a maximum thickness at one end of the flow cross section and a thickness of zero at the other end of the flow cross section. The width of the sample fluid after focusing in the flat part of the cuvette can be determined from the ratio of the (narrow) width of the sample fluid outlet to the (narrow) width of the tapered channel at the location of the sample outlet. This ratio can be multiplied by the channel thickness (along the thin dimension) in the flat part of the cuvette. In an exemplary embodiment, the thickness of the sample fluid in the flat portion of the cuvette varies from approximately zero at the flow edge to a predetermined thickness at the flow center (or the other edge).

キュベットの平坦な部分にある試料流体の流れは、レーザー又は他の何らかの適切な光源からの適切な形状の光によって照明されることが可能である。試料の透明度を決定するために、Y軸に沿って透過光及び/又は散乱光の強さが測定され、解析される。集束された試料流体の幅はY軸に沿って変化するので、試料の透明度もそれに従って変化する。試料の透明度が著しく欠落している場合及び/又は過剰なレベルの多重光散乱が存在している場合には、Y軸に沿った測定位置を調整できる。所望のレベルの試料透明度が実現されると、光学的方法及び電子的方法により、試料流体中の粒子のサイズパラメータ(例えば、所定の閾値直径を超える粒径分布)を相対的に高い正確さで測定することができる。   The sample fluid flow in the flat portion of the cuvette can be illuminated by a suitably shaped light from a laser or any other suitable light source. In order to determine the transparency of the sample, the intensity of the transmitted and / or scattered light is measured and analyzed along the Y axis. Since the width of the focused sample fluid changes along the Y axis, the transparency of the sample also changes accordingly. The measurement position along the Y-axis can be adjusted if the sample is significantly lacking in transparency and / or if there is an excessive level of multiple light scattering. Once the desired level of sample transparency is achieved, optical and electronic methods can be used to relatively accurately measure the size parameters of the particles in the sample fluid (eg, particle size distribution above a predetermined threshold diameter). Can be measured.

以上の例示的な実施形態によれば、1回の実験で試料厚さの関数として試料の透明度を測定することができる。それらの測定により、Schnablegger他の文献に開示されている方法のような積分散乱方式を使用して、試料流体中の粒径パラメータを決定できる。同時に、単一粒子方式を使用して最大の粒子のパラメータを決定することもできる。それら2つの異なる方式(すなわち、積分と微分)を組み合わせることにより、測定の正確さ及び信頼性を改善できる。   According to the above exemplary embodiment, the transparency of the sample can be measured as a function of the sample thickness in a single experiment. With these measurements, particle size parameters in the sample fluid can be determined using an integral scattering scheme, such as the method disclosed in Schnablegger et al. At the same time, the maximum particle parameters can be determined using a single particle method. By combining these two different schemes (ie integration and differentiation), the accuracy and reliability of the measurement can be improved.

例示的な実施形態では、典型的なスラリーの「シート」に関しては、粒子によるレーザー光の吸光及び多重光散乱は無視できる程度である。同時に、スラリー流れは希釈を必要とせず、従って、スラリー中の粒子の粒径分布にひずみは起こらない。   In an exemplary embodiment, for a typical slurry “sheet”, the absorption of laser light and multiple light scattering by the particles is negligible. At the same time, the slurry stream does not require dilution and therefore no distortion occurs in the particle size distribution of the particles in the slurry.

図6に示される第5の例示的な実施形態では、光キュベットの「平坦な」部分602は実際には先細の楔に類似しており、その楔の角度は通常は0.5〜5度の範囲であるか、又は他の所望の角度である。キュベットの平坦な部分を規定する流路は2つの平行な面により規定されているのではなく、流路は、試料流れの一方の縁部から他方の縁部へ徐々に変化する間隔を有する楔形の流路である。試料流れの所望の厚さを選択するために、X軸に沿って照射光ビームの位置を変化させることができる。   In the fifth exemplary embodiment shown in FIG. 6, the “flat” portion 602 of the optical cuvette is actually similar to a tapered wedge, and the wedge angle is typically 0.5-5 degrees. Or any other desired angle. The channel defining the flat part of the cuvette is not defined by two parallel faces, but the channel is wedge-shaped with a gradually changing spacing from one edge of the sample flow to the other. It is a flow path. To select the desired thickness of the sample stream, the position of the illumination light beam can be varied along the X axis.

図6の実施形態では、流路の幅は試料/シース流れ入口における最大値(例えば、1mm)から試料/シース流れ出口における最小値(例えば、0.1mm)まで変化する。流路の厚さが徐々に変化することにより、集束された試料流体の厚さは、入口の最大値から出口の最小値まで変化する。試料の透明度もそれに従って変化する。   In the embodiment of FIG. 6, the width of the flow path varies from a maximum value (eg, 1 mm) at the sample / sheath flow inlet to a minimum value (eg, 0.1 mm) at the sample / sheath flow outlet. By gradually changing the thickness of the flow path, the thickness of the focused sample fluid changes from the maximum value of the inlet to the minimum value of the outlet. The transparency of the sample will change accordingly.

試料流体の流れは先に説明したように照明され、入口604からある距離だけ離間した場所で散乱光及び/透過光の強さ信号が測定される。試料の透明度が著しく欠落している場合及び/又は過剰な多重光散乱が存在する場合には、X軸に沿った測定位置を調整できる。集束された試料流体が十分な透明度を有していない場合、キュベットの出口606に向かって測定ポイントが移動されるが、その場所では集束後の試料流体は更に薄くなる。試料流体の光学的厚さが薄すぎる(例えば、<0.5、又は他の何らかの所望の閾値)場合には、測定ポイントをキュベットの入口604に向かって移動させることにより、感知ボリュームを増加させ、大きな粒子の統計情報及び測定の正確さを改善することができる。   The sample fluid flow is illuminated as described above, and the scattered and / or transmitted light intensity signals are measured at a distance from the inlet 604. The measurement position along the X-axis can be adjusted if the sample is significantly lacking in transparency and / or if there is excessive multiple light scattering. If the focused sample fluid does not have sufficient transparency, the measurement point is moved towards the cuvette outlet 606, where the focused sample fluid is thinner. If the optical thickness of the sample fluid is too thin (eg, <0.5, or some other desired threshold), increasing the sensing volume by moving the measurement point toward the cuvette inlet 604 , Large particle statistics and measurement accuracy can be improved.

図7に示されるような本発明の第6の例示的な実施形態では、試料流体の厚さを制御し、それに従って試料の透明度を制御するために、キュベットの平坦な部分702における流路の厚さを調整することができる。所望の最終的な集束後の試料流れの厚さに応じて、キュベットの平坦な部分を規定する流路の幅を変化させることができる。流路の厚さの変化を実現するために、キュベットはドーブプリズム等の2つの対称形の光学部品704及び706を使用して構成される。それらの光学部品704及び706は、図9に示されるように、例えば、Oリングコード(例えば、McMaster-Carr Inc.の65-75 Durometer Black Buna-N)又は何らかの弾性材料から形成された弾性スペーサ708により離間されている。スペーサに加えられる圧力及びスペーサのヤングの弾性率に応じて決まるレベルまでスペーサを収縮させるために、ねじ、油圧アクチュエータ又は空気圧アクチュエータ、電磁アクチュエータ又は他の何らかの制御変位手段を使用して、それら2つの対向する部品に外部から制御された圧力を加えることができる。これにより、集束された流体試料の厚さは流路の厚さに対して既知の関係(例えば、流路の厚さに比例する等)を有することができるようになるため、試料透明度の制御が可能になる。図7の実施形態においては、キュベットの平坦な部分のどの場所でも、粒子からの光信号を測定できる。この結果、集束後の試料流体の厚さを所定の最適レベルに保持しつつ、X方向及びY方向(圧縮流れに沿った方向及び圧縮流れを横断する方向)への拡張によって有効感知ボリュームを増加させることができる。   In a sixth exemplary embodiment of the present invention as shown in FIG. 7, in order to control the thickness of the sample fluid and control the transparency of the sample accordingly, the flow path in the flat portion 702 of the cuvette The thickness can be adjusted. Depending on the desired final focused sample flow thickness, the width of the channel defining the flat portion of the cuvette can be varied. In order to achieve a change in channel thickness, the cuvette is constructed using two symmetrical optical components 704 and 706 such as a dove prism. These optical components 704 and 706 are, for example, O-ring cords (for example, 65-75 Durometer Black Buna-N from McMaster-Carr Inc.) or elastic spacers formed from some elastic material as shown in FIG. 708. Using screws, hydraulic or pneumatic actuators, electromagnetic actuators or some other controlled displacement means to shrink the spacers to a level determined by the pressure applied to the spacers and the Young's modulus of the spacers, the two An externally controlled pressure can be applied to the opposing parts. This allows the thickness of the focused fluid sample to have a known relationship to the channel thickness (eg, proportional to the channel thickness, etc.), thus controlling sample transparency. Is possible. In the embodiment of FIG. 7, the optical signal from the particles can be measured anywhere on the flat part of the cuvette. As a result, the effective sensing volume is increased by expansion in the X direction and Y direction (the direction along the compression flow and the direction crossing the compression flow) while maintaining the thickness of the sample fluid after focusing at a predetermined optimum level. Can be made.

図8A〜図8Cには、対称に配置された濃縮試料流体の入口及び出口を有する光キュベット/センサ802の一例が示される。この場合、その出口は元の濃縮試料流体を取込み、その大部分をそれが当初取り出された生成ラインに戻すために使用される。図8Bに示されるキュベットの出口部分804におけるスリットの幅(以下、dと表される)は、図8Cに示される入口部分806で濃縮試料を導入するために使用されるスリットの幅(以下、dと表される)と等しいか又はそれより狭い。ここで説明されるようなスリット構成、並びに試料の横断面の縮小を実現するために何らかの所望の方法で改変されたスリット構成の変形は、いずれも図8Aの実施形態において使用可能であることを当業者は理解するであろう。   FIGS. 8A-8C show an example of an optical cuvette / sensor 802 having symmetrically arranged concentrated sample fluid inlets and outlets. In this case, the outlet takes the original concentrated sample fluid and is used to return most of it to the production line from which it was originally removed. The width of the slit in the cuvette outlet portion 804 shown in FIG. 8B (hereinafter referred to as d) is the width of the slit used to introduce the concentrated sample in the inlet portion 806 shown in FIG. represented by d) or less. It should be noted that any of the slit configurations as described herein, as well as variations of the slit configuration modified in any desired manner to achieve a reduction in the cross-section of the sample, can be used in the embodiment of FIG. 8A. Those skilled in the art will understand.

図8Aでは、濾過手段はフィルタ808を含むものとして表されている。このフィルタ808は、流体から少なくとも望ましくない微粒子及び/又は汚染物質を除去するための何らかの所望の流体フィルタであることが可能である。関連するポンプ810がポンプ手段として設けられているが、これは流体を搬送するための何らかの装置であることが可能である。流体力学的集束の下流側に配置された流体出口812にある流体は導管814の中に回収され、ポンプ作用によりフィルタ808を経て流体入口816へ戻され、進行中の流体力学的集束に使用される。   In FIG. 8A, the filtering means is represented as including a filter 808. The filter 808 can be any desired fluid filter for removing at least undesirable particulates and / or contaminants from the fluid. An associated pump 810 is provided as a pump means, but this can be any device for delivering fluid. Fluid at the fluid outlet 812 located downstream of the hydrodynamic focusing is collected in the conduit 814 and pumped back to the fluid inlet 816 via the filter 808 and used for ongoing hydrodynamic focusing. The

図9は、キュベットに供給される試料流れ及びシース流れの速度の一致を制御するための方法の一例を示す。図9では、光キュベットは図中符号902で示されている。図9Aを参照すると、光源から供給されるレーザービーム904はキュベット902の平坦な部分の入口へ誘導される。反射ビーム906は、入口908に入る前にシース流れの透明度を測定するために検出される。   FIG. 9 shows an example of a method for controlling the coincidence of sample flow rate and sheath flow rate supplied to a cuvette. In FIG. 9, the optical cuvette is indicated by reference numeral 902 in the figure. Referring to FIG. 9A, the laser beam 904 supplied from the light source is directed to the entrance of the flat portion of the cuvette 902. The reflected beam 906 is detected to measure the transparency of the sheath flow before entering the inlet 908.

図9Bは、図9Aの平面図から示される構成の側面図を示す。図9Bを参照すると、光源910はビーム偏向器912の方向に光を供給するとして示されており、ビーム偏向器は光検出器914に向かって光を反射する。光検出器はシース流れの透明度を表す尺度を提供する。速度が不一致である場合、試料流れとシース流れとの乱流混合が起こる可能性がある。この場合、シース流れの透明度は、例えば、実験に基づいて決定できる所定の閾値から変動する可能性がある。光検出器からの出力と閾値との比較は、コンピュータプロセッサの使用を含めた任意の手法を使用して実現できる。別の実施形態では、光検出器914はビーム偏向器912に対向する位置に配置される。この場合には、集束後のスラリー流れの一方の側で濁り度を測定することができる。粒子を含む中心流れの乱流拡散は通常は両方向に起こるため、速度の不一致が存在することを結論付けるには、片側測定で十分であるといえる。   FIG. 9B shows a side view of the configuration shown from the plan view of FIG. 9A. Referring to FIG. 9B, the light source 910 is shown as supplying light in the direction of the beam deflector 912, which reflects the light toward the photodetector 914. The photodetector provides a measure for the transparency of the sheath flow. If the velocities are mismatched, turbulent mixing of sample flow and sheath flow can occur. In this case, the transparency of the sheath flow may vary from a predetermined threshold that can be determined based on experiments, for example. The comparison between the output from the photodetector and the threshold can be achieved using any technique, including the use of a computer processor. In another embodiment, the photodetector 914 is disposed at a position facing the beam deflector 912. In this case, the turbidity can be measured on one side of the converged slurry flow. Because turbulent diffusion of a central flow containing particles usually occurs in both directions, a one-sided measurement is sufficient to conclude that there is a velocity mismatch.

本発明の趣旨又はその本質的特徴から逸脱することなく、本発明を他の特定の形態で具現化できることは当業者により理解されるであろう。従って、現在開示されている実施形態はあらゆる面で例示的であり、限定的ではないとみなされる。本発明の範囲は上記の説明よりはむしろ添付の特許請求の範囲によって示されており、その趣旨範囲及び均等の範囲内に含まれる全ての変更は本発明の範囲に含まれることが意図されている。   It will be appreciated by persons skilled in the art that the present invention may be embodied in other specific forms without departing from the spirit or essential characteristics thereof. Accordingly, the presently disclosed embodiments are considered in all respects as illustrative and not restrictive. The scope of the present invention is defined by the appended claims rather than the foregoing description, and all changes that come within the spirit and equivalent scope are intended to be included within the scope of the present invention. Yes.

Claims (20)

  1. 流動性の試料の中の個々の粒子を検出する方法であって、
    第2の入り口を経由して供給される清浄な液体とともに、少なくとも第1の範囲の波長の光波に対して不透明である前記試料を、第1の入り口を経由して供給することにより、前記試料を流体力学的に集束する工程と
    前記第1及び第2の入り口の下流に位置し、光学的に透明なセルの入り口と出口の間で伸張し、前記セルの入り口及び出口より狭いギャップを有している第1及び第2の相対する窓の間で、流体力学的に集束された試料を縮流して、前記試料が縮流される前には不透明であった、前記光波の波長のうちの少なくとも一つ波長に対して多重光散乱が実質的に存在しない透明度の高い縮流試料を前記相対する窓の間で作り出す工程と、
    前記縮流試料の透明度を測定する工程と、
    前記縮流試料の中に含まれる個々の粒子の特性を識別する工程と、
    を含むことを特徴とする方法。
    A method for detecting individual particles in a flowable sample, comprising:
    Supplying the sample, which is opaque to light waves of at least a first range of wavelengths, with a clean liquid supplied via a second inlet, via the first inlet, a step of hydrodynamically focused to,
    First and second located downstream of the first and second inlets, extending between the inlet and outlet of the optically transparent cell and having a narrower gap than the inlet and outlet of the cell between opposing windows, flowing condensation of hydrodynamically focused sample, the sample was opaque before being contracted flow, to one wavelength even without least one of the wavelength of the light wave Creating a highly transparent contracted sample between the opposed windows substantially free of multiple light scattering ;
    Measuring the transparency of the contracted flow sample;
    Identifying the characteristics of individual particles contained in the contracted flow sample;
    A method comprising the steps of:
  2. 前記縮流試料を作り出す工程は、前記試料を第1の次元で前記セルの前記入り口と前記出口の間で伸張する工程を含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。 The method of claim 1, wherein creating the contracted flow sample comprises stretching the sample in a first dimension between the inlet and the outlet of the cell.
  3. 前記縮流試料を作り出す工程は、前記第1の次元に加えて、前記第1の次元とは異なり、前記相対する窓の間で形成されるギャップに対応する第2の次元で前記試料を伸長する工程を含むことを特徴とする請求項2に記載の方法。 The step of creating the contracted flow sample, in addition to the first dimension, extends the sample in a second dimension corresponding to a gap formed between the opposing windows, unlike the first dimension. The method according to claim 2, further comprising the step of:
  4. 前記流体力学的に集束する工程は、前記試料を前記透明な液体で取り囲む工程を含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the hydrodynamic focusing step comprises surrounding the sample with the transparent liquid.
  5. 前記縮流試料を作り出す工程は、前記セルの前記相対する窓として2つのドーブプリズムを用いて前記縮流試料を作り出す工程を含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。 Wherein the step of creating a is contraction sample, A method according to claim 1, characterized in that it comprises the step of creating the contraction sample using two Dove prisms as the opposite window of the cell.
  6. 前記流体力学的に集束する工程は、前記少なくとも1つの波長の光波が照射されて光信号が集められる前記試料の容積を前記少なくとも1つの波長に対して生じる光散乱の関数として選択される値まで増加させる工程を含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。 The hydrodynamic focusing step comprises irradiating the light wave of the at least one wavelength to collect a light signal to a value selected as a function of light scattering that occurs for the at least one wavelength. The method of claim 1 including increasing.
  7. 前記縮流試料を作り出す工程は、前記試料が少なくとも100倍に伸長されることを特徴とする請求項1に記載の方法。 The method of claim 1 , wherein the step of creating a contracted flow sample comprises stretching the sample at least 100 times .
  8. 前記識別する工程は、前記少なくとも1つの波長の光波を用いて照射して試料を光学的に検査する工程を含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。 2. The method of claim 1, wherein the step of identifying includes the step of optically inspecting the sample by irradiation with light waves of the at least one wavelength.
  9. 前記識別する工程は、パルス光源を用いて前記試料を光学的に検査する工程を含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the step of identifying includes optically inspecting the sample using a pulsed light source.
  10. 前記識別する工程は、0.5マイクロメートルから5マイクロメートルの直径を有する粒子を検出する工程を含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the step of identifying includes detecting particles having a diameter of 0.5 to 5 micrometers.
  11. 前記識別する工程は、5マイクロメートルから10マイクロメートルの直径を有する粒子を検出する工程を含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the step of identifying includes detecting particles having a diameter of 5 to 10 micrometers.
  12. 前記特性は、前記試料中に含まれる個々の粒子のサイズを検出すること及び前記試料の濃度を検出することのうちの少なくとも1つを含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the characteristic includes at least one of detecting the size of individual particles contained in the sample and detecting the concentration of the sample.
  13. 前記識別する工程は、前記試料を通って伝達される光波を感知することによって、個々の粒子の前記特性を直接検出する工程を含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the step of identifying includes directly detecting the properties of individual particles by sensing light waves transmitted through the sample.
  14. 前記検出する工程は、前記試料のスラリーから受信される光信号に応答して前記個々の粒子の特性を検出するためにCCDカメラを用いて実行されることを特徴とする請求項13に記載の方法。 14. The method of claim 13 , wherein the detecting step is performed using a CCD camera to detect characteristics of the individual particles in response to an optical signal received from the sample slurry. Method.
  15. 前記検出する工程は、前記試料のスラリーから受信される光信号に応答して前記個々の粒子の前記特性を検出するためにフォトダイオードカメラを用いて実行されることを特徴とする請求項13に記載の方法。 14. The detecting step of claim 13 , wherein the detecting step is performed using a photodiode camera to detect the characteristics of the individual particles in response to an optical signal received from the sample slurry. The method described.
  16. 前記試料はスラリーであることを特徴とする請求項1に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the sample is a slurry.
  17. 前記縮流試料を作り出す工程の前に前記試料を希釈する工程を含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。 The method of claim 1 including the step of diluting the sample prior to the step of creating the contracted flow sample .
  18. 前記試料の所定の特性を決定することに応答して前記試料の流れを中断する工程を含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。   The method of claim 1, comprising interrupting the flow of the sample in response to determining a predetermined characteristic of the sample.
  19. 前記所定の特性は所定のサイズを超える粒子の濃度であることを特徴とする請求項18に記載の方法。 The method of claim 18 , wherein the predetermined property is a concentration of particles that exceeds a predetermined size.
  20. 前記所定の特性は所定の値を超えサイズの粒子の濃度であることを特徴とする請求項18に記載の方法。 The method of claim 18, wherein the predetermined characteristic is the concentration of particles in the size exceeds a predetermined value.
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