JP5393021B2 - トリアゾール骨格を有する光応答性塩基 - Google Patents
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Description
[1] 塩基部分として、次の式I、式III、式IV、又は式V:
R1及びR3は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、シアノ基、又はC1〜C6のアシル基を示し、
R2は、次式II:
で表される基を示す。)
R5は、式II(ただし、式II中、Raは、トリアゾール構造と共役可能な置換基を示す。)で表される基を示す。)
Zは、YがOまたはSであるときNH2を示し、YがNHであるときは水素原子を示し、
R7及びR9は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、シアノ基、又はC1〜C6のアシル基を示し、
R8は、式II(ただし、式II中、Raは、トリアゾール構造と共役可能な置換基を示す。)で表される基を示す。)
R11は、式II(ただし、式II中、Raは、トリアゾール構造と共役可能な置換基を示す。)で表される基を示す。)
で表される基を有する核酸類(ただし、核酸類には、核酸及びペプチド核酸が含まれる)。
[2] Raが、1、2又は3個以上の環を有する、芳香族化合物の一価基である、請求項1に記載の核酸類。
[3] [1]〜[2]の何れかに記載の核酸類からなる、光連結剤。
[4] [1]〜[2]の何れかに記載の核酸類を使用して、核酸類を光連結する方法。
[5] 塩基部分として、次の式VI、式VII、式VIII、又は式IX:
R1及びR3は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、シアノ基、又はC1〜C6のアシル基を示す。)
Zは、YがOまたはSであるときNH2を示、YがNHであるときは水素原子を示し、
R7及びR9は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、シアノ基、又はC1〜C6のアシル基を示す。)
で表される基を有する核酸類(ただし、核酸類には、核酸及びペプチド核酸が含まれる)と、次の式X:
式X Ra−N3
(ただし、式X中、Raは、トリアゾール構造と共役可能な置換基を示す。)
で表される芳香族アジ化物とを、反応させて、請求項1〜2の何れかに記載の核酸類を製造する方法。
[6] 塩基部分として、次の式VI、式VII、式VIII、又は式IX:
R1及びR3は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、シアノ基、又はC1〜C6のアシル基を示す。)
Zは、YがOまたはSであるときNH2を示、YがNHであるときは水素原子を示し、
R7及びR9は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、シアノ基、又はC1〜C6のアシル基を示す。)
で表される基を有する核酸類(ただし、核酸類には、核酸及びペプチド核酸が含まれる)。
[7] 次の式X:
式X Ra−N3
(ただし、式X中、Raは、トリアゾール構造と共役可能な置換基を示す。)
で表される芳香族アジ化物。
[8] [7]に記載の芳香族アジ化物からなる、核酸類用修飾剤。
[9] [7]に記載の芳香族アジ化物を使用して、核酸類を修飾する方法。
[10] Raが、標識部位が付された芳香族化合物の一価基である、[5]に記載の製造方法。
[11] Raが、標識部位が付された芳香族化合物の一価基である、[7]に記載の芳香族アジ化物。
[12] [11]に記載の芳香族アジ化物からなる、核酸類用標識部位導入剤。
[13] [11]に記載の芳香族アジ化物を使用して、核酸類に標識部位を導入する方法。
[14] [1]〜[2]の何れかに記載の核酸類の、光連結のための使用(use)。
[15] [5]又は[10]に記載の製造方法によって製造された、トリアゾール構造を有する核酸類(ただし、核酸類には、核酸及びペプチド核酸が含まれる)。
[16] [7]に記載の芳香族アジ化物の、核酸類の修飾のための使用(use)。
[17] [11]に記載の芳香族アジ化物の、核酸類への標識部位の導入のための使用(use)。
[18] 式I、式III、式IV、又は式Vで表される基と、水素とが、結合してなる化合物。
[19] 塩基部分として、式I、式III、式IV、又は式Vで表される基を有するヌクレオシド及びその誘導体。
[20] 塩基部分として、式I、式III、式IV、又は式Vで表される基を有するヌクレオチド及びその誘導体。
[21] 式I、式III、式IV、又は式Vで表される基と、
次の式XI、又は式XII:
[23] 式VI、式VII、式VIII、又は式IXで表される基と、水素とが、結合してなる化合物。
[24] 塩基部分として、次の式VI、式VII、式VIII、又は式IXで表される基を有するヌクレオシド及びその誘導体。
[25] 塩基部分として、次の式VI、式VII、式VIII、又は式IXで表される基を有するヌクレオチド及びその誘導体。
[26] 式VI、式VII、式VIII、又は式IXで表される基と、
次の式XI、又は式XII:
[27] 式VI、式VII、式VIII、又は式IXで表される基において、エチニル基が、保護基が付加されている、[5]に記載の方法。
[28] 式VI、式VII、式VIII、又は式IXで表される基において、エチニル基が、保護基が付加されている、[6]に記載の核酸類。
[29] 式VI、式VII、式VIII、又は式IXで表される基において、エチニル基が、保護基が付加されている、[23]に記載の化合物。
[30] 式VI、式VII、式VIII、又は式IXで表される基において、エチニル基が、保護基が付加されている、[24]に記載のヌクレオシド及びその誘導体。
[31] 式VI、式VII、式VIII、又は式IXで表される基において、エチニル基が、保護基が付加されている、[25]に記載のヌクレオチド及びその誘導体。
[32] 式VI、式VII、式VIII、又は式IXで表される基において、エチニル基が、保護基が付加されている、[26]に記載の化合物。
[33] 芳香族置換基がフェニル基である[2]に記載のRaを含む核酸類。
[34] 芳香族置換基がメトキシフェニル基である[2]に記載のRaを含む核酸類。
[35] 芳香族置換基がシアノフェニル基である[2]に記載のRaを含む核酸類。
[36] 芳香族置換基がナフタレン基である[2]に記載のRaを含む核酸類。
R1及びR3は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、シアノ基、又はC1〜C6のアシル基を示し、
R2は、次式II:
で表される基を示す。)
R5は、式II(ただし、式II中、Raは、トリアゾール構造と共役可能な置換基を示す。)で表される基を示す。)
Zは、YがOまたはSであるときNH2を示し、YがNHであるときは水素原子を示し、
R7及びR9は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、シアノ基、又はC1〜C6のアシル基を示し、
R8は、式II(ただし、式II中、Raは、トリアゾール構造と共役可能な置換基を示す。)で表される基を示す。)
R11は、式II(ただし、式II中、Raは、トリアゾール構造と共役可能な置換基を示す。)で表される基を示す。)
で表される基を有する核酸類(ただし、核酸類には、核酸及びペプチド核酸が含まれる)にある。
R1及びR3は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、シアノ基、又はC1〜C6のアシル基を示す。)
Zは、YがOまたはSであるときNH2を示、YがNHであるときは水素原子を示し、
R7及びR9は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、シアノ基、又はC1〜C6のアシル基を示す。)
で表される基を有する核酸類(ただし、核酸類には、核酸及びペプチド核酸が含まれる)と、次の式X:
式X Ra−N3
(ただし、式X中、Raは、トリアゾール構造と共役可能な置換基を示す。)
で表される芳香族アジ化物とを、反応させて、本発明に係る核酸類を製造する方法にもある。
[5-ethynylvinyl-2’-deoxyuridine (EVU) を含むODN の合成]
次のScheme 1 に従い合成を進めた。以下の説明には化合物に付された番号を使用することがある。
Discover の7 mL チューブに5-Iodo-deoxyuridine(1.00 g, 3.20 mmol)を入れ、Pd(OAc)2(0.07 g, 0.32 mmol)とDMF(3 mL)を入れ、2 回窒素置換を行なった。次にBu3N(0.76 mL, 3.20 mmol)とmethylacrylate(0.43 mL, 4.80 mmol)を加え、撹拌しながらMicrowave を100 °C で4 分間照射した。この操作を計4 回行い、ろ過により沈殿物を除去した。カラム精製を行い、白色粉末として1を得た。収量3.36 g、収率84%。1H -NMR (DMSO-d6) δ 11.64 (bs, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J= 15.8 Hz), 6.84 (d, 1H, J= 15.8 Hz), 6.12 (t, 1H, J= 6.5 Hz), 5.25 (d, 1H, J= 4.2 Hz), 5.16 (t, 1H, J=5.1 Hz), 4.24 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.64-3.54 (m, 2H), 2.17 (m, 2H).
1(3.25 g, 10.43 mmol)に3 M NaOH を1 が解けきるまで加え、室温で3 時間撹拌した。TLC で原料消失を確認してから、氷浴下で6 M HCL を少しずつ沈澱が生成するまで加えた。その沈殿物を集め、ヘキサンで洗浄し、白色粉末として2 を得た。収量2.68 g 、収率86%。1H -NMR (DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J= 15.8 Hz), 6.12 (d, 1H, J= 15.8 Hz), 6.12 (t, 1H, J=6.3 Hz), 5.20 (br, 1H), 5.18 (br, 1H, J=5.4 Hz), 4.25 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 2.18 (m, 2H).
2(2.64 g, 8.85 mmol)をDMF(30 ml)に溶かし、K2CO3(1.84 g, 13.28 mmol)を加え、室温で15 分撹拌した。それにN-Bromosuccinimide(1.58 g, 8.85 mmol)をDMF(20 ml)に溶かしたものをゆっくり加え、ろ過を行い、沈殿物をDMF で洗浄した。ろ液と洗浄液を集め、溶媒を飛ばしたもののカラム精製を行い、白色粉末として3 を得た。収量1.82 g、収率62%であった。1H -NMR (DMSO) δ 11.56 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J= 13.6 Hz), 6.83 (d, 1H, J= 13.6 Hz), 6.11 (t, 1H, J= 6.6 Hz), 5.27 (d, 1H, J= 4.4Hz), 5.10 (t, 1H, J= 5.2 Hz), 4.23 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 2.12 (m, 2H).
3(0.67 g, 2.0 mmol)をDMF(10 ml)に溶かし、Pd(PPh3)4(0.23 g, 0.2 mmol) 、CuI(0.076 g, 0.4 mmol)、N,N-diisopropylethylamine (1.7 ml, 10 mmol)を加えて10 分撹拌し、trimethylsilyl acetylene(0.83 ml, 6.0 mmol)を加えて三時間撹拌した。TLC で原料消失を確認し溶媒をとばし、一度メタノールに溶かしてろ過を行い、沈殿物をろ過した。カラム精製を行って、4を得た。収量は0.66 g、収率は94%だった。1H -NMR (DMSO) δ 8.14 (s, 1H), 6.69 (d, 1H, J= 16.2 Hz), 6.56 (d, 1H, J= 16.2 Hz), 6.11 (t, 1H, J= 6.3 Hz), 5.27 (d, 1H, J= 4.4Hz), 5.13 (t, 1H, J= 5.2 Hz), 4.23 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 2.12 (m, 2H).
4(0.60 g, 1.7 mmol)を100 ml ナスフラスコに入れ、窒素置換とピリジン共沸を行ったのち、ピリジン10 ml に溶かし、氷浴下でDMTrCl (0.70 g, 2.0 mmol)、DMAP(0.04 g, 0.34 mmol)、を加えて一晩撹拌し、TLC で原料消失を確認し溶媒をとばし、カラム精製(CHCl3: MeOH= 100: 0~98: 2)で精製して、5を得た。収量は0.34 g、収率は31%だった。1H -NMR (CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 6.73 (d, 1H, J= 16.2 Hz), 6.61 (d, 1H, J= 16.2 Hz), 6.30 (t, 1H, J= 6.6 Hz), 4.45 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.84 (m, 2H),2.35 (m, 2H).
ゴムシールボトルに5(0.2 g, 0.31 mmol)を入れてアセトニトリル(2.0 ml)で共沸を2 回行い、アセトニトリル(2.0 ml) 、2-cyanoethyl-N,N,N’,N’-tetraisopropylphosphoro-amidite (0.097 ml, 0.31 mmol)と0.45 M tetrazole (0.68 ml)を加え室温で2 時間撹拌した。次に脱酢酸処理した酢酸エチルで2 回抽出し、溶媒を除去し、Sat. NaHCO3 aq. とH2O で洗浄した。MgSO4 を用いて有機相を乾燥させ、エバポレータで溶媒を除去し、アセトニトリル(1.0 ml)で共沸し、6 を得た(0.23 g, 88%)。
5’末端にEVU を含むODN(EVU)をABI 3400 DNA 合成機を用いて1 μmol スケールで二回合成した。アンモニアによる固相担体からの切り出した後、28%アンモニア水溶液を1 ml 加え65 °C で4 時間インキュベートして脱保護をして、凍結乾燥した。HPLC にてギ酸アンモニウム:アセトニトリル系で8-15%/ 30 min で精製した後に凍結乾燥した。
ODN(EVU): 5’- EVU GCGTG-3’.
MALDI-TOF MS: Calcd. for ODN(EVU) [(M+H)+] 1859.35, found 1859.41
以下の手順に従って、以下の芳香族アジ化物をそれぞれ合成を進めた。以下の説明には化合物に付された番号を使用することがある。
Scheme 2
Scheme 3
Scheme 4
Scheme 5
Scheme 6
Scheme 7
MALDI-TOF MS: Calcd. for ODN(PTVU) [(M+H)+] 1978.40, found 1978.42
Scheme 8
MALDI-TOF MS: Calcd. for ODN(MPTVU) [(M-H)-] 2006.39, found 2006.38
Scheme 9
Scheme 10
[BTVU 含有DNA を用いた光連結反応]
Scheme 11
Scheme 12
Scheme 13
Scheme 14
Scheme 15
Scheme 16
ODN(BTVU)、ODN(PTVU)、ODN(MPTVU)、ODN(CPTVU)、ODN(NPTVU)の光連結の経時的な進行(実施例)、及びODN(CVU)の光連結の経時的な進行(比較例)を比較して表したグラフを、図12に示す。図12の横軸は時間(秒)であり、縦軸は光連結した割合(連結効率又は転換効率)である。ODN(BTVU)は白抜きの丸(open circles)(○)、ODN(PTVU)は黒塗りの三角(filled triangles)(▲)、ODN(MPTVU)は白抜きの三角(open triangles)(△)、ODN(CPTVU)は黒塗りの四角(filled quadrangles)(■)、ODN(NPTVU)は白抜きの四角(open quadrangles)(□)で表す。
Claims (6)
- 塩基部分として、次の式I、式III、式IV、又は式V:
R1及びR3は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、シアノ基、又はC1〜C6のアシル基を示し、
R2は、次式II:
で表される基を示す。)
R5は、式IIで表される基を示す。)
Zは、YがOまたはSであるときNH2を示し、YがNHであるときは水素原子を示し、
R7及びR9は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、シアノ基、又はC1〜C6のアシル基を示し、
R8は、式IIで表される基を示す。)
R11は、式IIで表される基を示す。)
で表される基を有する核酸類(ただし、核酸類は、核酸又はペプチド核酸である)。 - Raが、芳香族化合物の一価基であって、該芳香族化合物が、ベンゼン、ナフタレン、又はその置換体(ただし、置換体は、環の水素のうちの1個又は2個を、C1〜C3のアルキル基、C1〜C3のアルコキシ基、及び/又はシアノ基、によって、置換した置換体である)である、請求項1に記載の核酸類。
- 請求項1〜2の何れかに記載の核酸類からなる、光連結剤。
- 請求項1〜2の何れかに記載の核酸類を使用して、核酸類を光連結する方法。
- 塩基部分として、次の式VI、式VII、式VIII、又は式IX:
R1及びR3は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、シアノ基、又はC1〜C6のアシル基を示す。)
Zは、YがOまたはSであるときNH2を示し、YがNHであるときは水素原子を示し、
R7及びR9は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、シアノ基、又はC1〜C6のアシル基を示す。)
で表される基を有する核酸類(ただし、核酸類は、核酸又はペプチド核酸である)と、次の式X:
式X Ra−N3
(ただし、式X中、Raは、芳香族化合物の一価基であって、該芳香族化合物が、ベンゼン、ペンタレン、インデン、ナフタレン、アズレン、ヘプタレン、ビフェニレン、as−インダセン、s−インダセン、アセナフチレン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、フルオランテン、アセフェナントリレン、アセアントリレン、トリフェニレン、ピレン、クリセン、テトラセン(ナフタセン)、プレイアデン、ピセン、ペリレン、ペンタフェン、ペンタセン、テトラフェニレン、ヘキサフェン、ヘキサセン、ルビセン、コロネン、トリナフチレン、ヘプタフェン、ヘプタセン、ピラントレン、オバレン、ヘキサヘリセン、チオフェン、チアントレン、フラン、2H−ピラン、イソベンゾフラン、イソクロメン、4H−クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、2H−ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1H−ピロリジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、4H−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、又はその置換体(ただし、置換体は、環の水素のうちの1個又は2個を、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、シアノ基、及び/又はC1〜C6のアシル基によって、置換した置換体である)である置換基を示す。)
で表される芳香族アジ化物とを、反応させて、請求項1に記載の核酸類を製造する方法。 - 塩基部分として、次の式VI、式VII、式VIII、又は式IX:
R1及びR3は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、シアノ基、又はC1〜C6のアシル基を示す。)
Zは、YがOまたはSであるときNH2を示し、YがNHであるときは水素原子を示し、
R7及びR9は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、シアノ基、又はC1〜C6のアシル基を示す。)
で表される基を有する核酸類(ただし、核酸類は、核酸又はペプチド核酸である)。
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