JP5352726B2 - 検体分類の正確性を向上する方法及び試薬キット - Google Patents
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Description
(1)検体におけるYKL−40及びMASP2の含有量を検出するステップと、
(2)検出されたYKL−40及びMASP2の含有量に対して数学分析を行うステップと、
(3)数学分析の結果に基づき、測定検体に対して分類を行うステップと、
を含む。
(1)YKL−40及びMASP2を結合できる抗体と、
(2)YKL−40及び/またはMASP2が(1)により限定された抗体に結合された時に、YKL−40及びMASP2に結合することができる標識抗体と、
を含む。
(1)個体の検体における癌高発現の蛋白含有量を測定するステップと、
(2)個体の検体における、特定組織または器官の特異的発現の蛋白含有量を測定するステップと、
(3)検出された検体における癌高発現蛋白含有量及び組織または器官特異的発現の蛋白含有量に対して数学分析を行うステップと、
(4)数学分析結果に基づき、個体を癌症または健康に分類するステップと、
を含む、方法。
(1)癌高発現蛋白及び組織または器官特異的発現蛋白を結合できる抗体と、
(2)癌高発現蛋白及び/または組織もしくは器官特異的発現蛋白が(1)により限定された抗体に結合された時に、癌高発現蛋白及び組織または器官特異的発現蛋白に結合することができる標識抗体と、
を含む、試薬キット。
本発明はELISA技術を使用して、個体検体に対して癌高発現蛋白、例えばYKL40、及び組織または器官特異的発現蛋白、例えばMASP2の検出を行う。
好ましくは、本発明のELISAは試薬キットを用いて完成し、快適な操作が実現されることによって、従来の実験検出の煩雑を避ける。本発明のELISA試薬キットはYKL40免疫酵素標識試薬キットと、MASP2免疫酵素標識試薬キットと、YKL40及びMASP2免疫酵素標識試薬キットとを含む。疾病診断の感度、特異性及び正確率を向上するため、好ましくは、YKL40及びMASP2検出試薬キットを使用し、2群の検出結果がそれぞれまたは同時に得られることによって、快適な効果を達成できる。
(1)YKL−40及びMASP2を結合できる抗体と、
(2)YKL−40及び/またはMASP2が(1)により限定された抗体に結合された時に、YKL−40及びMASP2に結合することができる標識抗体と、
を含む。
(3)既知量のYKL−40及びMASP2を含有する溶液によって構成され、遺伝子組換え微生物発現、動物またはヒトの体液から由来できる標準検体と、
(4)報告方法とする酵素標識用試薬、例えばペルオキシダーゼ、または抗体と結合して抱合体を形成することができる蛍光標識のような測定用抗体標識と、
を含む。
本発明に使用される検体は全血、血漿、血清、尿、脳脊髄液、唾液または涙のような複数種の形式を含むことができ、好ましくは血清である。
ELISAによって検体における癌高発現蛋白、例えばYKL40、及び組織または器官特異的発現蛋白、例えばMASP2の濃度を検出した後、検出された検体における癌高発現蛋白、例えばYKL40、及び組織または器官特異的発現蛋白、例えばMASP2の濃度に対して数学分析方法によって統計学処理を行うことができ、これをベースにして検体分類意義を有するレベルわけ標準を得る。好ましくはこのような数学方法はコンピューターによって完成され、例えばこれらのデータでROC曲線を作成することによって、個体の検体に対して分類を行う。
(1)検体における蛋白YKL40及びMASP2の含有量をそれぞれ検出するステップと、
(2)YKL40とMASP2蛋白含有量との比を変数にし、異なる閾値に基づいて癌診断の感度及び特異性に対してROC曲線を作成し、且つ曲線下面積AUCを算出するステップと、
(3)所望の感度及び特異性に基づいて測定検体に対して分類する(癌症または健康)ステップと、を含む。
医学分野における本発明の具体的な応用は、主に肝癌の診断、予後評価、治療効果モニタリングまたは疾病経過のモニタリングの方面に体現され、操作方法及び該方法を実現する器具−試薬キットを含む。周知のように、肝炎の疾病経過は肝癌転換と密接に関連し、典型的な疾病経過は肝炎(例えばB型肝炎、C型肝炎)→肝硬化→肝癌である。本発明者の研究は、肝炎ウイルスの発現も肝癌検出の生物マーカーとすることができ、それをYKL40及びMASP2の発現と結合して結合検出を行うことによって肝癌診断の成功率を顕著に向上させることができる。よって、本発明はさらに肝癌の診断、予後評価、治療効果モニタリングまたは疾病経過のモニタリング用方法を提供し、個体血液検体における肝炎の発現を検出するステップと、個体血液検体におけるYKL40及びMASP2の発現を検出するステップと、検出された肝炎ウイルス発現レベルとYKL40及びMASP2の発現レベルとに対して数学分析を行うステップと、数学分析の結果に基づき、測定された血液検体に対して分類を行い、肝癌の判断結果を下すステップと、を含み、このような結果は肝癌前期、肝癌中期、肝癌晩期などに分けることができる。
検体の採取
浙江大学医学院第1付属病院でランダムに25例の50〜60歳の肝癌患者の血清1mLを採取して陽性対照とし、別に15例の50〜60歳の健康ボランティアの正常血液検体1mLを採取し、YKL−40及びMASP2の濃度測定を行う。
メーカーの指導に基づき、Quidel社(San Diego, CA,米国)のYKL−40試薬キットを使用し、且つBio−Rad 680型マイクロプレートリーダー(米国)で以下のステップを含むELISA操作を行う。
2.順に20μLの標準液、対照液及び血清検体をマイクロウェルプレートに注入する。該プロセスは必ず30分以内に完了しなければならない。
3.各マイクロウェルに100μLの捕捉液を注入し、ピペットでウェルにおいて繰り返して吹き出して均一に混合させる。
4.マイクロウェルプレート用蓋でカバーして、室温(18〜25℃)下で55〜65分間培養する。
5.以下のステップに従い、手動でプレートを3回洗浄する。
A.激しく揺れ動かし、且つプレート内の液体を廃棄する。
B.ウェルに洗浄液をいっぱいに注ぎ、ウェルには残留気泡がないことを保証する。
C.前記2つのステップを2回繰り返す。
D.ウェルにおける洗浄液を揺れ動かし且つ除去し、全ての洗浄液を叩いて取り除くように、プレートを逆転してティッシュペーパーにおいて軽く叩く。マイクロウェルを観察し、残留の洗浄液がないことを確保する。
6.酵素標識抗体複合物のボトルに再生緩衝液7mLを加え、室温下で保存して使用待ちとする。
7.希釈された酵素複合物を同様な順でマイクロウェルプレートに100μLを加える。
8.マイクロウェルプレート用蓋でカバーして、室温(18〜28℃)下で55〜65分間培養する。
9.基質を調製し、基質緩衝液に1枚の基質固体を加え、30〜60分後溶解され、激しく揺れ動かし、溶液を完全に混合させる。
10.ステップ5におけるA〜Dの方法に従ってプレートを洗浄する。
11.同様な速度及び順で基質溶液100μLを各ウェルに注入する。
12.マイクロウェルプレートを室温(18〜28℃)下で55〜65分間培養させる。
13.同様な速度及び順で停止液100μLを各ウェルに注入する。検体の完全な混合を確保するように、停止液を注入した後マイクロウェルプレートを軽く叩く。
14.マイクロプレートリーダーの検出波長を405nmに設定し、各ウェルのOD値を検出する。停止液を加えた後の15分以内にデータを取る。
15.1つの直線検量線「Y=mx+b」によってYKL−40またはMASP2の結果を分析する。
16.検量線によって血清検体及び対照液におけるYKL−40またはMASP2の濃度を読み出す。
GB STAT V10.0(Dynamic Microsystems, Inc. Silver Spring, MD USA)システムを使用し、YKL−40蛋白の含有量を変数にし、異なる閾値に基づいて癌診断の感度及び特異性に対してROC曲線を作成し、且つ曲線下面積AUCを算出する。作成されたROC曲線及び算出された曲線下面積(AUC)は図1に示す。
MASP2含有量の測定
実施例1と類似なステップを採用するが、異なるところは、メーカーの指導に基づき、オランダHycult生物技術公司(Uden,オランダ)のMASP2試薬キットを使用してELISA操作を行い、血清検体におけるMASP2蛋白の濃度を測定する。結果は表1に示す。
GB STAT V10.0システムを使用し、MASP2蛋白の含有量を変数にし、異なる閾値に基づいて癌診断の感度及び特異性に対してROC曲線を作成し、且つ曲線下面積(AUC)を算出する。図2に示す。
YKL40及びMASP2を結合使用する。すなわち、GB STAT V10.0システムを使用し、YKL40及びMASP2蛋白の含有量を変数にし、異なる閾値に基づいて癌診断の感度及び特異性に対してROC曲線を作成し、且つ曲線下面積AUCを算出する。図3に示す。
Claims (8)
- 肝癌についての検体分類の正確性を向上する方法において、検体における蛋白YKL−40及びMASP2を結合検出することを特徴とし、前記結合検出が、
(1)検体におけるYKL−40及びMASP2の濃度を検出するステップ、ならびに
(2)検出されたYKL−40/MASP2比と、予め決定されているYKL−40/MASP2比との間の比較に基づき、試験検体の分類を行うステップ、
を含む、検体分類の正確性を向上する方法。 - YKL−40及びMASP2の濃度が別々に測定されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- YKL−40及びMASP2の濃度の少なくとも1つがELISA技術によって測定されることを特徴とする、請求項1〜請求項2のいずれか1項に記載の方法。
- 検体が全血、血漿、血清、尿、唾液及び涙からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1〜請求項2のいずれか1項に記載の方法。
- 肝癌の存在を決定するための検体の分析に用いられることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 個体の特定の組織または器官の癌症または疾病の存在を決定するために個体の体から抽出された検体を分析する方法であって、
(1)個体の血液検体における癌症または疾病の蛋白または遺伝子の高発現を測定するステップ、
(2)血液における、組織特異的または器官特異的な蛋白または遺伝子の低発現を測定するステップ、及び
(3)測定された高発現/低発現比と、予め決定されている比との間の比較に基づき、測定された個体検体の分類を行うステップ、
を含む、方法。 - 肝癌の存在を決定するために個体の体から抽出された検体を分析する方法であって、
(1)個体の血液検体におけるYKL−40及びMASP2の発現を検出するステップ、ならびに
(2)検出されたYKL−40/MASP2比と、予め決定されているYKL−40/MASP2比との間の比較に基づき、測定された個体検体の分類を行うステップ、
を含む、方法。 - 肝癌の存在を決定するために個体の体から抽出された検体を分析する方法であって、
(1)個体の血液検体における肝炎ウイルスの発現を検出するステップ、
(2)個体の血液検体におけるYKL−40及びMASP2の発現を検出するステップ、ならびに
(3)検出されたYKL−40/MASP2比と、予め決定されているYKL−40/MASP2比との間の比較に基づき、測定された血液検体の分類を行うステップ、
を含む、方法。
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