JP5351889B2 - インビボおよび/またはインビトロ安定性が増大した生物学的に活性なタンパク質 - Google Patents
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Description
(a)前記少なくとも2つのドメインの第1のドメインは、前記生物活性を有し、かつ/または媒介するアミノ酸配列を含み、
(b)前記少なくとも2つのドメインの第2のドメインは、好ましくは少なくとも約100アミノ酸残基からなり、ランダムコイルコンフォメーションを形成するアミノ酸配列を含む。
Serx[Alay Serz]n
を有する。式(I)による前記アミノ酸ポリマーはさらに、本明細書で定義されたプロリン残基を含み、xは整数0〜6から独立に選択される。さらに、nごとに、yは整数1〜6から独立に選択され、各zは整数1〜6から独立に選択される。最後に、nは、前記第2のドメインが少なくとも約100アミノ酸残基、および特に少なくとも約100〜約3000アミノ酸残基、好ましくは約2000までおよびより好ましくは約1000アミノ酸残基までからなるような任意の整数である。
GCCGCTGCTGCATCCTCTGCAAGCTCCGCTTCTTCCTCTAGCTCCGCAGCTGCATCTGCT(配列番号1)、
GCTGCTTCCGCTGCTGCTTCCTCCGCTGCTGCTTCCGCTGCTGCTGCTTCCGCTTCCTCC(配列番号3)、
GCTTCCGCTTCCGCTTCCGCTTCCGCTTCCGCTTCCTCCGCTGCTTCCGCTGCTTCCGCT(配列番号5)、
TCCGCTGCTTCCTCCTCCGCTTCCTCCTCCTCCGCTGCTTCCTCCGCTTCCGCTGCTGCT(配列番号7)、
TCCTCCTCCTCCGCTGCTTCCGCTGCTTCCGCTGCTGCTGCTGCTTCCTCCTCCGCTTCC(配列番号9)、
TCCTCCGCTTCCTCCTCCGCTGCTTCCTCCTCCGCTTCCTCCTCCTCCGCTTCCGCTGCT(配列番号11)、
TCCGCTTCCGCTTCCGCTTCCGCTTCCGCTTCCGCTGCTTCCTCCGCTTCCTCCGCTTCC(配列番号13)および
GCTTCCTCCGCTGCTGCTTCCGCTGCTGCTGCTTCCTCCGCTGCTTCCGCTTCCTCCTCC(配列番号15)。
GCCTCTCCAGCTGCACCTGCTCCAGCAAGCCCTGCTGCACCAGCTCCGTCTGCTCCTGCT(配列番号17)、
GCTGCTCCGGCTTCCCCGGCTCCGGCTGCTCCGTCCGCTCCGGCTCCGGCTGCTCCGTCC(配列番号19)、
GCTCCGTCCTCCCCGTCCCCGTCCGCTCCGTCCTCCCCGTCCCCGGCTTCCCCGTCC-TCC(配列番号21)、
TCCTCCCCGTCCGCTCCGTCCCCGTCCTCCCCGGCTTCCCCGTCCCCGTCCTCCCCGGCT(配列番号23)、
GCCGCTTCTCCAGCAGCTCCTTCTGCTCCACCAGCAGCTGCAAGCCCTGCTGCACCAAGCGCACCTCCTGCT(配列番号25)および/または
GCCTCTGCTGCAGCACCTGCAGCAGCAAGCGCAGCTGCATCTGCTCCATCTGCAGCTGCT(配列番号27)。
この関係は、当業者であれば、ランダム鎖アミノ酸ポリマーの流体力学的体積が、(a)より長い鎖長lを用いる、または(b)より大きな特性比、C∞を示すアミノ酸を用いる、のどちらかにより拡大できると期待することを示している。C∞は、分子ランダム鎖の固有の剛性に関する尺度であり、ほとんどのアミノ酸に対し一般値9を有する(Brant(1967年)同上)。側鎖を欠くGlyのみが、およびイミノ酸Proも著しく小さな値を示す。故に、GlyおよびPro(変性条件下の)は、ランダムコイルタンパク質の次元の減少に寄与することが期待される(Miller(1968年)Biochemistry 7:3925〜3935頁)。したがって、プロリン残基を含むアミノ酸ポリマーは、比較的コンパクトな流体力学的体積を有することが期待される。しかし、この教示とは対照的に、アラニン、セリン、およびプロリン残基の混合物を含む本発明のアミノ酸ポリマーの流体力学的体積は、期待される流体力学的体積と比較した場合、分析的ゲル浸透クロマトグラフィーで判定した流体力学的体積が劇的に増加することが、本明細書で示される。事実、これら3つのアミノ酸の混合物(各々が単独で、定義された2次構造を有するホモオリゴペプチドを形成する傾向がある)を含むポリペプチドが、生理学的条件下でランダムコイルコンフォメーションをとることは驚くべきことである。こうした本発明のポリペプチドは、同じ数のGly残基を含むホモ−ポリマーよりも大きな流体力学的半径を有し、該ポリペプチドは、本発明による生物学的に活性なタンパク質に対しより優れた可溶性を与える。
「第1の生物活性を有し、かつ/または媒介するアミノ酸配列」−「ランダムコイルドメイン/部分」−「第2の生物活性を有し、かつ/または媒介するアミノ酸配列」
または
「第1の生物活性を有し、かつ/または媒介するアミノ酸配列」−「第2の生物活性を有し、かつ/または媒介するアミノ酸配列」−「ランダムコイルドメイン/部分」
または
「ランダムコイルドメイン/部分」−「第1の生物活性を有し、かつ/または媒介するアミノ酸配列」−「第2の生物活性を有し、かつ/または媒介するアミノ酸配列」
本発明は、さらに、本発明のより良い理解および本発明の多くの利点を提供する以下の実例となる非限定例により記載される。
本明細書で上述されたように、Pro、Ala、およびSer残基からなるアミノ酸反復は、本明細書では「PAS」と表現される(正式には「APS」としても知られる)。Pro、Ala、およびSer残基(配列番号18に対応するPAS#1、配列番号20に対応するPAS#2、配列番号22に対応するPAS#3、配列番号26に対応するPAS#5、および配列番号28に対応するPAS#1P2)またはSerおよびAla(配列番号2に対応するpiSA)を含む反復ポリマー配列をコードする遺伝子フラグメントは、相互に適合可能だが非パリンドロームな粘着末端を利用し、定方向様式でのコンカテマー形成により、図1A〜Fに示された2つの相補的オリゴデオキシヌクレオチドをハイブリダイゼーションおよびライゲーションして得た。オリゴデオシキヌクレオチドをIBA社(ゲッティンゲン、ドイツ)から購入し、分取尿素ポリアクリルアミドゲル電気泳動により精製した。配列番号30、32、34、36、38および40に表されたアミノ酸配列は、追加のアラニンを含む、それぞれ配列番号18、20、22、26、2および28のクローニングバージョンを表している。同様に、配列番号29、31、33、35、37および39に表された核酸配列(配列番号30、32、34、36、38および40に示されたアミノ酸をコードする)は、粘着末端を介してライゲーション時に排除されるようになる、アラニンの追加のcggコドンを含む。酵素のリン酸化は、両方のオリゴデオキシヌクレオチド200pmolを100μl 150mM Tris/HCl pH7.6、10mM MgCl2、5mM DTT、1mM ATP中に混合し、10uポリヌクレオチドキナーゼ(MBI Fermentas社、セントレオンロット、ドイツ)の存在下、37℃で30分間インキュベーションして行った。80℃で10分間の変性後、混合物を一晩、室温まで冷却してハイブリダイゼーションを達成した。次いでこの溶液50μlを、1u T4 DNAリガーゼ(MBI Fermentas社)および10μl 100mM Tris/HCl pH7.4、50mM MgCl2、20mM DTT、10mM ATP、ならびに幾つかのケースでは5mMの各dATP、dCTP、dGTP、およびdTTP(全容積100μl)を添加し、氷上で50分間インキュベーションしてライゲートした。70℃で10分の熱不活化後、ライゲーション産物を、TAE緩衝液(40mM Tris、20mM酢酸、1mM EDTA)の存在下、1%(w/v)アガロースゲル電気泳動により単離した。エチジウムブロマイドで染色後、300bp(piSA)、420bp(PAS#1P2)、576bp(PAS#5)、および600bp(PAS#1、2、3)長の構築した遺伝子セグメントに対応するバンドを励起し、フェノール抽出により単離した。
実施例1からのPAS#1、PAS#2、PAS#3、PAS#1P2、およびPAS#5をコーディングする合成遺伝子フラグメントのクローニングについては、逆相補的配向で2つのSapI制限酵素認識部位を有するヌクレオチド配列を保有する(図2A)、pASK75誘導体(Skerra,A.(1994年)Gene 151:131〜135頁)のpASK−2xSapIを使用した。このベクターを、SapIで切断し、エビアルカリホスファターゼ(USB社、クリーブランド、OH)で脱リン酸化し、合成DNAフラグメントとライゲートした(図2B)。得られた中間体プラスミドを、pPAS(#1)200、pPAS(#2)200、pPAS(#3)200、pPAS(#5)192、およびpPAS(#1P2)140と命名した。
IL−1raのコーディング遺伝子(Carter(1990年)Nature 344:633〜638頁)を、オリゴデオキシヌクレオチド5'-ACGATCGGCGCCAGCTCTTCTGCCCGACCCTCTGGGAGAAAATCC(配列番号61)および5'-CTGGGCAAGCTTACTCGTCCTCCTGGAAGTAG(配列番号62)をプライマーに用いて、クローン化cDNAを有するプラスミドIRANp969G0350D6IL1RN(RZPD社、ベルリン、ドイツ)から増幅した。第1のプライマーが5’末端にKasI制限酵素認識部位、続いてSapI制限酵素認識部位(下線)を含有するのに対し、第2のプライマーはHindIII制限酵素認識部位(下線)を含有する。増幅産物を精製し、KasIおよびHindIIIで消化し、適宜切断されたベクターpASK−IBA4(IBA社、ゲッティンゲン、ドイツ)とライゲートした。大腸菌XL1−Blueを形質転換後、プラスミドを調製し、クローン化合成核酸インサートの配列を制限分析および自動化二本鎖DNA配列決定により確認した。N末端Strep−タグIIとの融合であるIL1raをコードするプラスミドを、pASK−IL1raと命名した(図2E)。
NGALのPAS#1およびpiSA融合タンパク質の発現ベクターの構築については、実施例1からの対応する合成遺伝子フラグメントを、間にEcoO 109I制限酵素認識部位保有するC末端Strep−タグII(Skerra、(2000年)Methods Enzymol 326:271〜304頁)と融合したNGAL変異体(Breustedt(2006年)同上)のcDNAを保有する、pASK75誘導体(Skerra,A.(1994年)Gene 151:131〜135頁)でクローニングした(図3A)。pNGAL15−Ecoとも呼ばれるこのベクターを、EcoO 109Iで切断し、エビアルカリホスファターゼ(USB社、クリーブランド、OH)で脱リン酸化し、PAS#1またはpiSAをコードする合成DNAフラグメントとライゲートした(図3B)。
IFNa2b(計算された質量:20.9kDa)、PAS(#1)200−IFNa2b(計算された質量:37.4kDa)、PAS(#1)400−IFNa2b(計算された質量:54.0kDa)、PAS(#1)600−IFNa2b(計算された質量:70.5kDa)、PAS(#5)192−IFNa2b(計算された質量:36.7kDa)、およびPAS(#5)384−IFNa2b(計算された質量:52.6kDa)を、組換えFabフラグメントの生成に関する記載された手順(Schiweck(1995年)Proteins 23:561〜565頁)に続いて、100mg/lアンピシリンおよび30mg/lクロラムフェニコールを追加した合成グルコース無機培地を含む8L卓上発酵槽を用いて、フォールディングヘルパープラスミドpTUM4(Schlapschy(2006年)Protein Eng.Des.Sel.20:273〜284頁)と共に、実施例2からの対応する発現プラスミドを保有する大腸菌BL21(Novagen社、マジソン、USA;Wood(1966年)J Mol Biol 16:118〜133頁)において産生した。組換え遺伝子発現は、培養物がOD550=20に達するとすぐに、500μg/lアンヒドロテトラサイクリン(Skerra(1994年)Gene 151:131〜135頁)を添加して誘導した。2.5時間の誘導期間の後、細胞を遠心分離により回収し、氷冷したペリプラズム分画緩衝液(500mMスクロース、1mM EDTA、100mM Tris/HCl pH8.0;L当たり2mlおよびOD550)で10分間再懸濁した。15mM EDTAおよび250μg/mlリゾチームを添加後、細胞懸濁液を氷上で20分間インキュベートし、数回遠心分離し、組換えタンパク質を含有する透明な上清を回収した。IFNa2b変異体を、N末端に融合したStrep−タグII(Skerra(2000年)Methods Enzymol 326:271〜304頁)、およびSuperdex S75またはS200 HiLoad 16/60カラム(Amersham Biosciences社、ウプサラ、スウェーデン)を用いたゲル濾過により精製した。
IL−1ra(計算された質量:19.8kDa)、PAS(#1)200−IL1ra(計算された質量:35.3kDa)、PAS(#1)400−IL1ra(計算された質量:51.9kDa)、PAS(#5)192−IL1ra(計算された質量:34.6kDa)、およびPAS(#5)384−IL1ra(計算された質量:50.5kDa)を、100mg/lアンピシリンおよび30mg/lクロラムフェニコール含有2L LB培地による振盪フラスコ培養を用いて、22℃でフォールディングヘルパープラスミドpTUM4と共に、実施例3からの対応する発現プラスミドを保有する大腸菌BL21において産生した。外来遺伝子発現の誘導は、OD550=0.5でアンヒドロテトラサイクリンにより一晩かけて行った(典型的には回収時に約1.0のOD550となる)。1ml当たり50μgリゾチームを含有する、500mMスクロース、1mM EDTA、100mM Tris/HCl pH8.0の存在下、ペリプラズム抽出を記載されたように実施し(Breustedt(2005年)同上)、続いて高塩緩衝液(500mM NaCl、1mM EDTA、100mM Tris/HCl、pH8.0)によるストレプトアビジンアフィニティークロマトグラフィー(Skerra(2000年)同上)を用いて、Strep−タグIIにより精製した。
NGAL(計算された質量:21.5kDa)を、基本的に、実施例4に記載された8L卓上発酵槽を用いて、発現プラスミドpNGAL15を保有する大腸菌BL21において産生した。NGALを、C末端に融合したStrep−タグII(Skerra(2000年)Methods Enzymol 326:271〜304頁)により精製した。
ゲル浸透クロマトグラフィーを、ランニング緩衝液であるPBS(115mM NaCl、4mM KH2PO4、16mM Na2HPO4 pH7.4)によりAkta精製器10システム(Amersham Biosciences社)を用いて、流速1ml/分でSuperdex S200 HR 10/300 GLカラム(Amersham Biosciences社)上で実施した。実施例5に記載されたStrep−タグIIアフィニティークロマトグラフィーから得られた、精製IFNa2bおよび200、400および600残基を有するこのPAS#1ポリマー融合、または200残基を有するPAS#2およびPAS#3ポリマー、または192および384残基を有するPAS#5ポリマー融合、または140残基を有するPAS#1P2ポリマーの試料250μlは、PBS中0.25mg/mlの濃度で個々に適用した。全ての6つのタンパク質を、図5A/B/Dに示されたように単一の均一なピークとして溶出した。
ゲル浸透クロマトグラフィーを、実施例8に記載されたようにAkta精製器10システム(Amersham Biosciences社)を用いて、流速1ml/分でSuperdex S200 HR 10/300 GLカラム(Amersham Biosciences社)上で実施した。全ての5つのタンパク質を、図5Fに示されたように単一の均一なピークとして溶出した。
ゲル浸透クロマトグラフィーを、実施例8に記載されたようにAkta精製器10システム(Amersham Biosciences社)を用いて、流速0.5ml/分でSuperdex S75 HR 10/300 GLカラムまたはSuperdex S200 HR 10/300 GLカラム(Amersham Biosciences社)上で実施した。全ての4つのタンパク質(NGAL、NGAL−PAS(#1)100、NGAL−PAS(#1)200およびNGAL−piSA100)を、図5Hに示されたように単一の均一なピークとして溶出した。
Superdex S75 10/300 GLランについては、アプロチニン(0.5mg/ml)、リボヌクレアーゼ(0.4mg/ml)、ミオグロビン(0.2mg/ml)、炭酸脱水酵素(0.2mg/ml)、オボアルブミン(0.5mg/ml)、ウシ血清アルブミン(0.5mg/ml)およびトランスフェリン(0.2mg/ml);
Superdex S200 10/300 GLランについては、シトクロムc(0.2mg/ml)、炭酸脱水酵素(0.2mg/ml)、オボアルブミン(0.5mg/ml)、ウシ血清アルブミン(0.5mg/ml)、トランスフェリン(0.2mg/ml)およびアルコール脱水素酵素(0.4mg/ml)。
2次構造を、石英キュベット106−QS(0.1mmパス長;Hellma社、ムルハイム、ドイツ)を備えたJ−810分光偏光計(Jasco社、グロースウムシュタット、ドイツ)を用いて分析した。スペクトルは、50mM K2SO4、20mM K−リン酸 pH7.5中15.9〜38.7μMタンパク質溶液を用いて、16または32ラン(バンド幅1nm、スキャン速度100nm/分、レスポンス4秒)を積算して室温で190〜250nmを記録した。溶液のブランクを補正後、機器ソフトウェアを用いてスペクトルを平滑化し、モル楕円率ΘMを方程式により計算した:
2次構造を、2.3〜5.1μMタンパク質溶液を用いて実施例11に記載されたようにCDにより分析した。PAS(#5)192−IFNa2bおよびPAS(#5)384−IFNa2bのスペクトルは、ランダムコイルコンフォメーションの著しい寄与を明らかにする(図6E)。より詳細に該ポリマー融合パートナーによる分光学的寄与を分析するため、非融合IFNa−2bに関してモル差CDスペクトルを計算した(図6F)。結果として、ランダムコイルコンフォメーションの特徴である200nm付近の強い極小(Greenfield(1969年)同上;Sreerama(2000年)同上;Fandrich(2002年)同上)を観察した。故に、組換え融合タンパク質の一部であるPro−Ala−Ser配列は、生理学的緩衝条件下でランダムコイルポリマーとして存在するように思われる。
2次構造を、16.1〜22.9μMタンパク質溶液を用いて実施例11に記載されたようにCDにより分析した。PAS(#2)200−IFNa2b、PAS(#3)200−IFNa2b、およびPAS(#1P2)140−IFNa2bのスペクトルは、ランダムコイルコンフォメーションの著しい寄与を明らかにする(図6C)。より詳細に該ポリマー融合パートナーによる分光学的寄与を分析するため、非融合IFNa2bに関してモル差CDスペクトルを計算した(図6D)。結果として、ランダムコイルコンフォメーションの特徴である200nm付近の極小(Greenfield(1969年)同上;Sreerama(2000年)同上;Fandrich(2002年)同上)を観察した。故に、組換え融合タンパク質の一部であるPro−Ala−Ser配列は、生理学的緩衝条件下でランダムコイルポリマーとして存在するように思われる。しかし、プロリン残基数の減少したPAS#1P2ポリマーのケースでは、ランダムコイルに対するCDシグナルは有意に減少する。これは、アミノ酸ポリマー配列におけるPro含量へのランダムコイル特性の依存を示している。
2次構造を、0.9〜3.3μMタンパク質溶液を用いて実施例11に記載されたようにCDにより分析した。組換えIL−1raの円二色性(CD)スペクトルが、この主にβ−シートであるタンパク質(predominantly β-sheet protein)の結晶構造(Schreuder(1997年)Nature 386:194〜200頁)と一致するのに対し、PAS(#1)200−IL1ra、PAS(#1)400−IL1ra、PAS(#5)192−IL1ra、およびPAS(#5)384−IL1raのスペクトルは、ランダムコイルコンフォメーションの著しい画分を明らかにする(図6G)。より詳細に該ポリマー融合パートナーによる分光学的寄与を分析するため、非融合IL−1raに関してモル差CDスペクトルを計算した(図6H)。結果として、ランダムコイルコンフォメーションの特徴である200nm付近の強い極小(Greenfield(1969年)同上;Sreerama(2000年)同上;Fandrich(2002年)同上)を観察した。故に、IL−1raの組換え融合タンパク質の一部であるPro−Ala−Ser配列は、生理学的緩衝条件下でランダムコイルポリマーとして存在するように思われる。
2次構造を、23〜28μMタンパク質溶液を用いて実施例11に記載されたようにCDにより分析した。組換えNGALのCDスペクトルが、以前に発表されたデータ(Breustedt(2006年)同上)と一致するのに対し、NGAL−PAS(#1)100およびNGAL−PAS(#1)200のスペクトルは、ランダムコイルコンフォメーションの著しい寄与を明らかにする(図6I)。より詳細に該ポリマー融合パートナーによる分光学的寄与を分析するため、非融合NGALに関してモル差CDスペクトルを計算した(図6J)。結果として、ランダムコイルコンフォメーションの特徴である200nm付近の強い極小(Greenfield(1969年)同上;Sreerama(2000年)同上;Fandrich(2002年)同上)を観察した。故に、組換え融合タンパク質の一部であるPro−Ala−Ser配列は、生理学的緩衝条件下でランダムコイルポリマーとして存在するように思われる。
2次構造を、5μMタンパク質溶液を用いて実施例11に記載されたように分析した。NGAL−piSA100のスペクトルは、β−シートコンフォメーションの著しい含量を明らかにする(図6K)。より詳細に該ポリマー融合パートナーによる分光学的寄与を分析するため、非融合NGALに関してモル差CDスペクトルを計算した(図6K)。結果として、β−シートコンフォメーションの特徴である218nmでの強い極小(Greenfield(1969年)同上;Sreerama(2000年)同上;Fandrich(2002年)同上)を観察した。故に、組換え融合タンパク質の一部であるAla−Serポリマー配列は、生理学的緩衝条件下で主にコンパクトなβ−シート2次構造をとるように思われる。
IFNa2b、PAS(#1)200−IFNa2b、PAS(#1)400−IFNa2b、PAS(#1)600−IFNa2b、PAS(#5)192−IFNa2b、PAS(#5)384−IFNa2b、NGAL、NGAL−PAS(#1)100、NGAL−PAS(#1)200、およびNGAL−piSA100の2次構造を、複合CDスペクトルのデコンボリューションに対する33ベーススペクトルセットにより、2次構造デコンボリューションプログラムCDNNバージョン2.1(Bohm(1992年)Prot Eng 5:191〜195頁)を用いて、実施例11、12、15および16で測定された対応するCDスペクトルから定量化した。前記デコンボリューションプログラムCDNNを用いて得られた結果を、以下の表に提供する:
PAS(#1)200−IFNa2bおよびPAS(#5)192−IFNa2bの血清安定性を、濃度1mg/mlでの10μlテストタンパク質および50μlマウス血漿(Rockland Immunochemicals、ギルバーツビル、PA)を混合して分析し、テストタンパク質濃度0.17mg/mlおよび血漿濃度83%(v/v)という結果となった。試料を37℃で24時間または48時間インキュベートした。試料(6μl)を、PAS(#5)192−IFNa2bのケースでは0時間、1時間、3時間、6時間、8時間、および24時間で、PAS(#1)200−IFNa2bのケースでは0時間、1時間、3時間、6時間、8時間、24時間、32時間、および48時間で採取し、54μl SDS−PAGE電気泳動バッファー(50mM Tris/HCl pH8.8、190mMグリシン、1g/lSDS)および15μl SDS−PAGEローディングバッファー(250mM Tris/HCl pH8.0、25%(v/v)グリセリン、7.5%(w/v)SDS、0.25mg/mlブロモフェノールブルー、12.5%(v/v)β−メルカプトエタノール)で直ちに希釈した。95℃で5分間加熱後、これらの試料および参照試料25μl(対応するテストタンパク質0.1μg)を12%SDS−PAGEにかけた。半乾燥ブロッティング装置によりニトロセルロースメンブレン(Schleicher&Schuell社、ダッセル、ドイツ)へのエレクトロトランスファー後、メンブレンをディッシュに入れ、10ml PBST(0.1%v/v トゥィーン20含有PBS)により20分間に3回洗浄した。メンブレンを、2μg/ml卵白アビジン含有20ml PBSTで10分間インキュベートして内因性タンパク質結合ビオチン群をマスクし、次いで20μlのStrepTactin(登録商標)アルカリホスファターゼ複合体(IBA社、ゲッティンゲン、ドイツ)を、(1:1000の希釈で)直接添加した。1時間のインキュベーション、ならびにメンブレンを20ml PBSTおよびPBSによる5分間に2回の洗浄、および20ml AP緩衝液(100mM Tris/HCl pH8.8、100mM NaCl、5mM MgCl2)による5分間に1回の洗浄の後、5μlニトロブルーテトラゾリウム(NBT、Biomol社、ハンブルグ、ドイツ;70%w/v DMF中75mg/ml)および30μl 5−ブロモ−4−クロロ−3−インドリル−フォスフェート p−トルイジン塩(BCIP、Roth社、カールスルーエ、ドイツ;DMF中50mg/ml)をAP緩衝液10mlに添加して、バンドが現れるまで色素産生反応を(振盪せずに)実施した。メンブレンを水で洗浄し風乾して反応を停止した。
次の表に従い、成体BALB/cマウス(Harlan−Winckelmann社、ボルヒェン、ドイツ)に静脈注射した。
次の表に従い、成体C57BL/6マウス(Charles River Laboratories社、ラルブレル、フランス)に静脈注射した。
次の表に従い、成体メスウィスターラットに静脈注射した:
全容積100μlにおける2×105ヒトPBMCを、イントロンAの希釈系列(Schering Corporation社、ケニルワース、NJ)、PAS(#1)200−IFNa2b、および陰性対照としての非関連組換えFabフラグメントにより37℃で24時間刺激した。全ての3つのテストタンパク質の開始濃度は、データシートに明記されたようにイントロンAの2.6×108U/mgの特異的活性に関しては、106U/mlであった。この特異的単位濃度を、PAS(#1)200−IFNa2b量および同量の組換えFabフラグメントに関する等しい単位濃度を計算するのに使用した。インターフェロンアルファによる誘導時の上清における放出されたIP−10(CXCL10;インターフェロンガンマ誘導10kDaタンパク質)濃度を、ヒトIP−10 ELISAセット(BD OpteEIA(商標)、BD Biosciences社、ファーミンゲン、USA)により判定した。
Claims (18)
- 少なくとも2つのドメインを含む生物学的に活性なタンパク質であって、
(a)前記少なくとも2つのドメインの第1のドメインが、前記生物活性を有するアミノ酸配列を含み、
(b)前記少なくとも2つのドメインの第2のドメインが、少なくとも100アミノ酸残基からなり、円二色性分光法で検出可能なランダムコイルコンフォメーションを形成するアミノ酸配列を含み、かつ、前記第2のドメインは、アラニン、セリンおよびプロリン残基からなり、
これにより前記ランダムコイルコンフォメーションが、前記生物学的に活性なタンパク質のインビボ安定性の増大を媒介する、生物学的に活性なタンパク質。 - ランダムコイルコンフォメーションを形成する前記第2のドメインが複数のアミノ酸反復を含み、前記反復がAla、Ser、およびPro残基からなり、前記各反復において同一のアミノ酸残基が連続する数が6残基以下である、請求項1に記載の生物学的に活性なタンパク質。
- 前記プロリン残基が、ランダムコイルコンフォメーションを形成する前記第2のドメインのアミノ酸の4%超および40%未満を構成する、請求項1または2に記載の生物学的に活性なタンパク質。
- 分析的ゲル濾過での測定において少なくとも70kDaの流体力学的体積を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の生物学的に活性なタンパク質。
- 第2のドメインが、
ASPAAPAPASPAAPAPSAPA(配列番号18);AAPASPAPAAPSAPAPAAPS(配列番号20);APSSPSPSAPSSPSPASPSS(配列番号22)、SAPSSPSPSAPSSPSPASPS(配列番号63)、SSPSAPSPSSPASPSPSSPA(配列番号24)、AASPAAPSAPPAAASPAAPSAPPA(配列番号26)およびASAAAPAAASAAASAPSAAA(配列番号28)
からなる群から選択されるアミノ酸配列、またはこれらの配列の全部もしくは一部としてこれらの配列の円順列変異バージョンまたは多量体を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の生物学的に活性なタンパク質。 - 前記少なくとも2つのドメインの前記第2のドメインが、ランダムコイルコンフォメーションを形成する100から3000アミノ酸残基からなるアミノ酸配列を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の生物学的に活性なタンパク質。
- 生物活性を有する前記ポリペプチドが、結合分子、抗体フラグメント、サイトカイン、成長因子、ホルモンまたは酵素からなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の生物学的に活性なタンパク質。
- 前記結合分子が、抗体、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、CDR由来ペプチドミメティック、一本鎖可変フラグメント(scFv)、レクチンおよびリポカリンからなる群から選択される、請求項7に記載の生物学的に活性なタンパク質。
- 生物活性を有する前記ポリペプチドが、顆粒球コロニー刺激因子、ヒト成長ホルモン、アルファ−インターフェロン、ベータ−インターフェロン、ガンマ−インターフェロン、腫瘍壊死因子、エリスロポエチン、凝固第VIII因子、gp120/gp160、可溶性腫瘍壊死因子IおよびII受容体、レテプラーゼ、エキセンジン−4、アナキンラ、インターロイキン−2および好中球ゼラチナーゼ関連リポカリンからなる群から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の生物学的に活性なタンパク質。
- 前記生物学的に活性なタンパク質の前記インビボ安定性の増大が、前記ランダムコイルを形成する第2のドメインを欠く前記生物学的に活性なタンパク質と比較して延長された前記ランダムコイルを形成する第2のドメインを含む前記生物学的に活性なタンパク質の血漿半減期である、請求項1から9のいずれか一項に記載の生物学的に活性なタンパク質。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の生物学的に活性なタンパク質を含む組成物。
- 随意に薬学的に許容可能な担体をさらに含んでいてもよい医薬組成物である、請求項11に記載の組成物。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の生物学的に活性なタンパク質をコードする核酸分子。
- 請求項13に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項13に記載の核酸または請求項14に記載のベクターを含む細胞。
- 請求項15に記載の細胞を培養する工程、及び該培養物から前記生物学的に活性なタンパク質を単離する工程を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の生物学的に活性なタンパク質の調製方法。
- 前記生物学的に活性なタンパク質のインビボ安定性が増大した医薬品として使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の生物学的に活性なタンパク質、請求項13に記載の核酸、請求項14に記載のベクターまたは請求項15に記載の細胞。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の生物学的に活性なタンパク質、請求項13に記載の核酸、請求項14に記載のベクターまたは請求項15に記載の細胞を含むキット。
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