JP5336851B2 - リン含有α−アミノ酸の製造法およびその製造中間体 - Google Patents

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Description

関連出願
本出願は、２００６年９月２０日に出願された日本特許出願２００６−２５４１０２号に基づく優先権を主張するものであり、該日本出願の全部を引用により本書に繰込む。
本発明は、除草剤として有用であるL−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−ブタン酸（以下L−AMPBと略記する）の製造法およびその製造中間体に関するものである。
D、L−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−ブタン酸（以下DL−AMPBと略記する）は、除草活性を有する公知化合物であり、広範囲スペクトルを有する有効な除草剤として使用されている（特許文献１）。
しかしながら、DL−AMPB の除草活性は、L−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−ブタン酸（以下L−AMPBと略記する）の約１/２であり、活性本体はL−AMPBであることが明らかとなっている（特許文献２、特許文献３）。このため、L−AMPBを選択的に効率良く製造する方法の開発が強く望まれている。
従来、L−AMPBの製造法としては、（ａ）微生物、酵素を利用する方法、（ｂ）不斉合成法などが知られている。（ａ）の方法としては、例えば４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−オキソブタン酸からトランスアミノ化酵素によりL−AMPBを製造する方法（特許文献４）、N−アセチル−DL−AMPB から酵素的ラセミ体分割によりL−AMPBを製造する方法（特許文献５）などが開示されているが、これらの方法はいずれも低い基質濃度で反応を行う必要があること、後処理および精製工程が複雑であること、さらにトランスアミノ化反応では高価な光学活性アミノ酸を等モル以上使用しなければならないなどの問題点がある。（ｂ）の不斉合成法としては、例えば（R）−３−イソプロピル−２，５−ジアルコキシ−３，６−ジヒドロピラジンのアルキル化によりL−AMPBを合成する方法（特許文献６、非特許文献１）、L −ビニルグリシンから立体特異的にL−AMPBに変換する方法（非特許文献２）などが開示されているが、これらの方法ではD−バリン、L−ビニルグリシンなどの高価な光学活性アミノ酸を出発原料として用いる必要があり、原料を安価に大量に供給するという点で問題がある。さらに不斉合成法として例えば２−アセトアミド−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−ブテン酸の不斉水素添加反応によりL−AMPBを製造する方法（特許文献７、非特許文献３）が開示されている。この製造法では光学活性なジフェニルホスフィン化合物を配位子とするロジウム触媒を用いて不斉水素添加反応を行っているが、高価なロジウム金属を用いる点が問題点として挙げられる。
ストレッカー反応によるDL−AMPBの合成はすでに報告されているが（特許文献８）、不斉ストレッカー反応によりL−AMPBが選択的に得られたという報告はない。一方、アルデヒドから光学活性なアミノ酸への不斉ストレッカー反応はすでに良く知られている（非特許文献４、非特許文献５）。しかし、高い選択性が得られているのはアリールアルデヒドを基質として用いた場合に限られており、直鎖の脂肪族アルデヒドへの反応では高い選択性が得られている例は少ない。さらにリンのような極性な置換基を有する直鎖脂肪族アルデヒドへの不斉ストレッカー反応はほとんど例がなく、高い選択性が得られている例もほとんど報告されていない。
特開昭５２−１３９７２７号公報 特開昭５５−００００２５号公報 特開昭５９−２１９２９７号公報 特表２００３−５２８５７２号公報 特表２００３−５０５０３１号公報 特開昭６２−１３２８９１号公報 特開昭６２−２２６９９３号公報 ＷＯ９９／０９０３９号公報 Tetrahedron Lett. 1255（1987） Tetrahedron 8263（1992） J. Org. Chem. 56, 1783（1991） Chem．Rev．，103，2795−2827（2003） J. Am. Chem. Soc., 124, 10012-10014 (2002)
本発明は、除草剤として有用であるL−AMPBを触媒的不斉合成反応により効率よく、高い不斉収率で製造する方法を提供することを目的とする。
本発明者は、アルデヒドの不斉ストレッカー反応において不斉触媒の検討を行った結果、グアニジン誘導体、ウレア誘導体、ジルコニウム誘導体、アルミニウム誘導体、チタニウム誘導体、ランタノイド誘導体を用いた場合、特にウレア誘導体を触媒として用いたときにL−AMPBの前駆化合物が効率よく、高い不斉収率で得られることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、以下の通りである。
L−AMPBの製造において用いられる新規な中間体として、本発明の第１の視点において次式（３）
Figure 0005336851
 ［式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基、アリル基、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基、置換アリールメチル基、トリＣ１−４アルキルシリル基または、ジフェニルメチルシリル基を表し、
Ｒ２は、アリル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表す］で表される化合物を提供する。また、本発明の第２の視点において、
次式（４）
Figure 0005336851
 ［式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基、アリル基、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基、置換アリールメチル基、トリＣ１−４アルキルシリル基または、ジフェニルメチルシリル基を表し、
Ｒ２は、アリル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表す］で表される化合物を、提供する。
そして、本発明の第３の視点において、次式（３）
Figure 0005336851
 ［式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基、アリル基、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基、置換アリールメチル基、トリＣ１−４アルキルシリル基または、ジフェニルメチルシリル基を表し、
Ｒ２は、アリル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表す］で表される化合物を不斉触媒の存在下、シアン化水素と反応させることによる次式（４）
Figure 0005336851
 ［式中、Ｒ１および、Ｒ２は、前記と同一の意味を表す］で表される化合物の製造方法を提供する。
また、本発明の第４の視点において、次式（１）
Figure 0005336851
 〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基、アリル基、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基、置換アリールメチル基、トリＣ１−４アルキルシリル基または、ジフェニルメチルシリル基を表す〕で表される化合物と次式（２）
Figure 0005336851
 〔式中、Ｒ２は、アリル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表す〕で表される化合物を脱水剤の存在下に反応させることによる次式（３）
Figure 0005336851
 ［式中、Ｒ１および、Ｒ２は、前記と同一の意味を表す］で表される化合物の製造方法を提供する。
さらにまた本発明の第５の視点によれば、
次式（５）
Figure 0005336851
 で表されるL−AMPBを製造する方法であって、
次式（１）
Figure 0005336851
 〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基、アリル基、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基、置換アリールメチル基、トリＣ１−４アルキルシリル基または、ジフェニルメチルシリル基を表す〕で表される化合物と次式（２）
Figure 0005336851
 〔式中、Ｒ２は、アリル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表す〕で表される化合物を脱水剤の存在下に反応させることによって次式（３）
Figure 0005336851
［式中、Ｒ１およびＲ２は、前記と同一の意味を表す］
の化合物を得る工程、
式（３）で表される化合物を不斉触媒の存在下、シアン化水素と反応させることによって次式（４）
Figure 0005336851
 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、前記と同一の意味を表す］で表される化合物を得る工程および、
式（４）の化合物におけるニトリル基を酸加水分解し、さらに水酸基およびアミノ基部分を脱保護する工程を含んでなる方法が提供される。
本発明の中間体及びそれらを用いた製造法により除草剤として有用であるL−AMPBを高い不斉収率で製造することができる。本発明の製造法は、従来の光学活性体の製造法に比べて安価に、効率良く、高選択的に合成できる方法として優れている。
本明細書中の化学式においてＭｅはメチル基を意味し、Ｅｔはエチル基を意味し、ｎＰｒはｎ−プロピル基を意味し、ｉＰｒはイソプロピル基を意味し、Ｐｈはフェニル基を意味し、ｎＢｕはｎ−ブチル基を意味し、ｓｅｃＢｕはｓｅｃ−ブチル基を意味し、ｔＢｕはｔ−ブチル基を意味する。
式（１）〜式（４）および、式（６）で表される化合物においてＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６で示される基について説明する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が表す基または基上のＣ１−４アルキル基は炭素数１〜４の直鎖または分岐状のアルキル基を意味し、より具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などが挙げられる。
Ｒ１、およびＲ２が表す基または基上のアリール基とはフェニル基、または、ナフチル基などが挙げられる。
Ｒ１、およびＲ２が表すアリールメチル基とは、１〜３個のアリール基によって置換されているメチル基を意味し、より具体的にはベンジル基、ジフェニルメチル基、フルオレニル基、トリフェニルメチル基などが挙げられる。
Ｒ１、およびＲ２が表す基または基上の置換アリール基とは、ベンゼン環上の１以上の水素原子、好ましくは１〜３個の水素原子が置換されていることを意味し、具体的な置換基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などの直鎖または分岐状のＣ１−４アルキル基、フッ素基、クロル基、ブロム基などのハロゲン原子、メトキシ基などのＣ１−４アルコキシ基が挙げられる。Ｒ２が置換アリール基を表す場合、その置換基は、１以上のメトキシ基であることが好ましい。
Ｒ１が表すトリＣ１−４アルキルシリル基とは、同一または異なった３個のＣ１−４アルキルで置換されているシリル基を意味し、具体的には、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基が挙げられる。
Ｒ１が表すＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル基は、好ましくはメトキシメチル基である。
Ｒ１が表すＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル基は、好ましくはメトキシエトキシメチル基である。
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
Ｒ２は、ベンジル基またはｐ−メチルベンジル基が好ましい。
式（１）の化合物において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
式（１）で表される化合物の具体例としては、
３−（メトキシメチルホスフィニル）−プロパナール、
３−（エトキシメチルホスフィニル）−プロパナール、
３−（ｎ-プロピルオキシメチルホスフィニル）−プロパナール、
３−（アリルオキシメチルホスフィニル）−プロパナール
３−（ｎ-ブチルオキシメチルホスフィニル）−プロパナール、
３−（トリメチルシリルオキシメチルホスフィニル）−プロパナール、
３−（フェノキシメチルホスフィニル）−プロパナール、
３−（ベンジルオキシメチルホスフィニル）−プロパナールが挙げられ、好ましくは、３−（メトキシメチルホスフィニル）−プロパナールである。
式（１）の化合物は、Pol. J. Chem., 53, 937 (1979)またはRoczniki ChemiiAnn. Soc. Chim. Polonorum, 49, 2127 (1975)に記載されている方法により合成することができる。（これらの文献の開示は、引用をもって本書に繰込む。）
式（２）で表される化合物の具体例としては、トリフェニルメチルアミン、ジフェニルメチルアミン、フルオレニルアミン、ベンジルアミン、p-クロルベンジルアミン、２，４−ジクロルベンジルアミン、p-メトキシベンジルアミン、２，４−ジメトキシベンジルアミン、p-メチルベンジルアミン、p-フルオロベンジルアミン、p-メトキシアニリン、o-メトキシアニリン、アリルアミンが挙げられ、好ましくは、ベンジルアミン、p-メチルベンジルアミンである。
式（３）の化合物において、Ｒ１は、好ましくはＣ１−４アルキル基であり、より好ましくはメチル基であり、Ｒ２は、好ましくはベンジル基またはｐ−メチルベンジル基である。
式（３）の化合物の具体例としては、以下に示す化合物が挙げられ、Ｒ１が、メチル基であり、Ｒ２が、ベンジル基である化合物が好ましい。
Figure 0005336851
式（１）の化合物から式（３）の化合物を製造する方法において用いられる溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性有機溶媒または、メタノールなどの炭素数１〜４のアルカノール溶媒が挙げられ、好ましくは、トルエン、塩化メチレン、メタノールである。用いられる脱水剤としては、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、モレキュラーシーブスなどが挙げられ、好ましくは硫酸ナトリウムである。脱水剤の使用量は、式（１）の化合物の量を基準にして１〜３当量用いる。式（２）で表される化合物の使用量は好ましくは、式（１）の化合物の量を基準にしてその等モルを用いる。反応温度としては０〜５０℃で、好ましくは１０〜３０℃の範囲で行われる。反応時間は通常１０分〜２時間、好ましくは３０分〜１時間の範囲で行われる。
反応終了後、脱水剤をろ別し、ろ液を濃縮することにより式（３）の化合物を単離することができる。必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することができる。通常は、脱水剤をろ別するなどして除去した後、単離せずに次の工程に用いる。
式（４）の化合物において、Ｒ１は、好ましくはＣ１−４アルキル基であり、より好ましくはメチル基であり、Ｒ２は、好ましくはベンジル基またはｐ−メチルベンジル基である。
式（４）の化合物の具体例としては、以下に示す化合物が挙げられ、Ｒ１が、メチル基であり、Ｒ２が、ベンジル基である化合物が好ましい。
Figure 0005336851
式（３）の化合物から式（４）の化合物を製造する方法において用いられる不斉触媒としては、Org. Lett. 1, 157-160 (1999), J. Am. Chem.Soc.118, 4910 (1996) に記載されるようなグアニジン誘導体、J. Am. Chem.Soc.124, 10012-10014 (2002) に記載されるようなウレア誘導体、J. Am. Chem. Soc. 122, 762-766 (2000) に記載されるようなジルコニウム誘導体、Angew. Chem. Int. Ed. 39, 1650 (2000), J. Am. Chem. Soc. 120, 5315 (1998) に記載されるようなアルミニウム誘導体、J. Am. Chem. Soc. 123, 11594 (2001) に記載されるようなチタニウム誘導体、Tetrahedron Asymmetry 12, 1147 (2001)に記載されるようなランタノイド誘導体が挙げられる。（これらの文献の開示は、引用をもって本書に繰込む。）好ましい態様としてはウレア誘導体を不斉触媒とすることが挙げられ、より好ましくは不斉触媒が次式（６）
Figure 0005336851
 ［式中、Ｒ３は、Ｒ５Ｒ６Ｎ（ここでＲ５およびＲ６は同一または異なってそれぞれ水素原子、Ｃ１−４アルキル基、フェニル基または、ベンジル基を表すが、同時に水素原子になることはない）を表し、Ｒ４は、水素原子または、Ｃ１−４アルキル基を表し、Ｘは、酸素原子または、硫黄原子を表す］で表される化合物である方法が挙げられる。
式（６）においてＲ３は、好ましくは、Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ基、Ｎ−ベンジル−Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ基であり、具体的にはメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、n―ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジn―ブチルアミノ基、ベンジルアミノ基、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ基などが挙げられ、より好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ基である。
式（６）においてＲ４は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。
式（６）においてＸは、酸素原子、硫黄原子いずれも好ましいが、より好ましくは、酸素原子である。
式（６）で表される触媒は、J. Am. Chem. Soc., 124, 10012-10014 (2002)、及びJ. Am. Chem. Soc., 120, 4901-4902 (1998)に記載されている方法により合成することができる。（これらの文献の開示は、引用をもって本書に繰込む。）
式（３）の化合物から式（４）の化合物を製造する方法において用いられるシアン化水素は、−７８〜０℃の低温で溶液の状態で用いるか、反応溶媒に使用できるものと同じ溶剤に溶解させたものを用いるか、またはＲ７ＣＮ（ここでＲ７はトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基などの３つの同一または異なったＣ１−４アルキル基によって置換されているシリル基を表す）とＲ８ＯＨ（ここでＲ８はＣ１−４アルキル基を表す）との混合物またはＭＣＮ（ここでＭはカリウム、ナトリウムを表す）と酢酸もしくは塩化アンモニウムとの混合物を用いて反応系中で発生させたものを用いることが挙げられる。
式（３）の化合物から式（４）の化合物を製造する方法において好ましい態様としては、シアン化水素源がＲ７ＣＮ（Ｒ７は前記したことと同一の意味を表す）とＲ８ＯＨ（Ｒ８は前記したことと同一の意味を表す）との混合物かまたは、ＭＣＮ（Ｍは前記したことと同一の意味を表す）と酢酸もしくは塩化アンモニウムとの混合物を混合することにより反応系中で発生させたシアン化水素を用いることが挙げられ、より好ましい態様としては、トリメチルシリルシアニドとイソプロパノールを混合することにより反応系中で発生したシアン化水素を用いることが挙げられる。
式（３）の化合物から式（４）の化合物を製造する方法において、溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性有機溶媒または、メタノールなどの炭素数１〜４のアルカノール溶媒が挙げられ、好ましくは、トルエン、塩化メチレン、メタノールが挙げられる。
不斉触媒の使用量としては、モル比で式（３）の化合物／不斉触媒が２〜１０００、好ましくは５〜２００の範囲で行われる。
反応温度としては−７８〜４０℃で、好ましくは−４０〜３０℃の範囲で行われる。
シアン化水素を溶液の状態で用いるか、溶剤に溶解させたものを用いる場合の滴下時間は、１〜２２時間、好ましくは４〜１２時間である。Ｒ７ＣＮとＲ８ＯＨとの混合物またはＭＣＮと酢酸もしくは塩化アンモニウムとの混合物を用いる場合には、反応溶液にＲ７ＣＮまたはＭＣＮを先に加え、後からＲ８ＯＨまたは酢酸、塩化アンモニウムを滴下するのが好ましく、滴下時間は１〜２２時間、好ましくは４〜１２時間である。
シアン化水素の使用量は、式（３）で表される化合物を基準に３当量を用い、Ｒ７ＣＮとＲ８ＯＨとの混合物またはＭＣＮと酢酸もしくは塩化アンモニウムとの混合物を用いる場合にも同様に３当量を用いる。
反応時間は通常６〜２４時間、好ましくは８〜２０時間の範囲で行われる。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより式（４）の化合物を単離することができる。通常は、反応溶媒を留去して粗生成物を得た後、単離せずに次の工程に用いる。
式（４）の化合物から式（５）のL−AMPBを製造する方法において、Ｒ１がＣ１−４アルキル基、アリル基、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル基、アリールメチル基、置換アリールメチル基、トリＣ１−４アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル基であり、Ｒ２がジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基である場合、ニトリル基の酸加水分解とリン酸基およびアミノ基の脱保護は、同時に行われ、用いられる酸としては塩酸、硫酸が挙げられ、溶媒としては水が挙げられる。酸の濃度は通常、塩酸を用いる場合には６〜１２Ｎであり、硫酸を用いる場合には２〜１８Ｎの範囲である。反応温度は２０〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃の範囲であり、反応時間は２〜１２時間、好ましくは４〜８時間の範囲である。
さらにＲ１がアリール基、置換アリール基、ベンジル基、置換ベンジル基、ジフェニル
メチル基である場合、およびＲ２がトリフェニルメチル基、フルオレニル基以外のアリー
ルメチル基、置換アリールメチル基である場合の脱保護における溶媒としては、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールなどの炭素数１〜４のアルカノール溶媒、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ギ酸、酢酸、塩酸、水およびこれら２種以上の溶剤の組み合わせなどが挙げられ、好ましくは、メタノール、エタノール、塩酸、水およびこれら２種以上の溶剤の組み合わせが挙げられる。水素雰囲気下、パラジウム−炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金などのような触媒を用いた接触水素還元によって脱保護することが挙げられる。接触水素還元における触媒の使用量は原料を基準に１〜５０ｗｔ％用いることが挙げられ、好ましくは５〜３０ｗｔ％である。反応温度は、０〜４０℃であり、好ましくは１０〜３０℃である。反応時間は、２〜１５時間であり、好ましくは４〜１２時間である。
また、Ｒ１およびＲ２がアリールメチル基、置換アリールメチル基である場合、Ｂｉｒｃｈ還元により脱保護することもできる。溶媒として液体アンモニア、エチルアミンなどが挙げられる。金属としてはナトリウム、リチウムなどが挙げられる。好ましくは液体アンモニアと金属ナトリウムの組み合わせである。金属は原料に対して５〜３０当量用いることが挙げられる。反応温度は、−７８〜−２０℃であり、好ましくは−４０〜−３０℃である。反応時間は、２〜１５時間であり、好ましくは４〜１２時間である。
さらにＲ２がフルオレニル基、メトキシフェニル基である場合の脱保護における溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、水およびこれら２種以上の溶剤の組み合わせが挙げられる。好ましくはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水およびこれら２種以上の溶剤の組み合わせが挙げられる。脱保護するための反応剤としてはＣｅ(ＮＨ4)2(ＮＯ3)6あるいはジクロロジシアノベンゾキノンなどが挙げられる。反応剤の使用量は原料を基準に１〜６当量用いることが挙げられ、好ましくは２〜５当量である。反応温度は、−２０〜４０℃であり、好ましくは０〜２０℃である。反応時間は、２〜１５時間であり、好ましくは４〜１２時間である。
さらにＲ２がアリル基である場合の脱保護における溶媒としてはメタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、などが挙げられる。反応剤としては(Ｐｈ3Ｐ)3ＲｈＣｌ、Ｐｄ(ＰｈＰ)4などが挙げられる。好ましくはＰｄ(ＰｈＰ)4である。反応剤の使用量は原料を基準に０．０１〜０．２当量用いることが挙げられ、好ましくは０．０５〜０．１当量である。反応温度は、−２０〜７０℃であり、好ましくは０〜４０℃である。反応時間は、１〜１５時間であり、好ましくは２〜１２時間である。
式（５）の化合物は常法に準じ、例えばイオン交換樹脂（Dowex 1X2 Ac、200-400mesh：溶離液１０％酢酸水溶液）を用いて単離精製することができる。
本発明の別の好ましい態様によれば、前記式（１）で表される化合物と前記式（２）で表される化合物を脱水剤の存在下に反応させることによって式（３）の化合物を製造する工程を含む、式（３）の化合物から式（４）の化合物を製造する方法が提供される。
本発明のまた別の好ましい態様によれば、前記式（４）の化合物におけるニトリル基を酸加水分解し、さらに水酸基およびアミノ基部分を脱保護することによって前記式（５）で表されるL−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−ブタン酸を得る工程を含む、式（３）の化合物から式（４）の化合物を製造する方法が提供される。
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
不斉収率の測定
不斉収率は、製造した式（５）の化合物に対し、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を用いて以下の条件で測定した。D体が先に溶出し、次いでL体が溶出する。
カラム：SUMICHIRAL OA6100（4.6X150ｍｍ）
移動相：２ｍＭ 硫酸銅水溶液
検出：UV２５４nm
流速：1.0 ml/min
カラム温度：３０℃
実施例１ L−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−ブタン酸の製造
３−（メトキシメチルホスフィニル）−プロパナール６００ｍｇ、ベンジルアミン４２８ｍｇをトルエン１０ｍｌに溶かした溶液に無水硫酸ナトリウム２８０ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を別の反応容器に用意した不斉触媒（式（６）で表される化合物のＲ３：ジメチルアミン、Ｒ４：メチル、Ｘ：酸素原子）３３６ｍｇ、トルエン１ｍｌの溶液に室温で加えた。この溶液を−４０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド１.１９ｇを加えた。さらに−４０℃でイソプロパノール７２２ｍｇ、トルエン６ｍｌの溶液を７時間で滴下した。滴下終了後、同温度で１５時間攪拌した。シアン化水素を減圧留去した後に室温に昇温し溶媒を減圧留去することによって残渣１を得た。残渣１に濃塩酸１０ｍｌを加え６時間加熱還流した。室温まで冷却した後に溶媒を減圧留去した。残渣に水１０ｍｌ、１０％Ｐｄ/Ｃ５０ｍｇを加え水素雰囲気下、室温で２７時間攪拌した。Ｐｄ/Ｃをろ別し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にプロピレンオキサイド１０ｍｌを加え１時間攪拌した。減圧濃縮後、得られた残渣をイオン交換樹脂（Dowex 1X2 Ac、200-400mesh：溶離液１０％酢酸水溶液）にて精製し、目的とするL−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−ブタン酸４０５ｍｇを固体として得た。
ＨＰＬＣ分析（保持時間：D体６．８分、L体８．６分）によりＬ：Ｄ＝９１：９であった。
１H-NMR(D2O)δ：1.28 (3H, d, J=13.9Hz), 1.57-1.78 (2H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 3.89 (1H, t, J=6.1Hz)．
APIMASS：m/z 182 [M+H]＋．
実施例２ L−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−ブタン酸の製造
実施例１における不斉触媒の代わりにＲ３＝ジエチルアミン、Ｒ４＝メチル、Ｘ＝酸素原子である式（６）の化合物を不斉触媒として用いて実施例１と同様に反応を行ったところ、３−（メトキシメチルホスフィニル）−プロパナール４８０ｍｇから目的とするL−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−ブタン酸３５８ｍｇを得た。ＨＰＬＣ分析によりＬ：Ｄ＝８６：１４であった。
実施例３ L−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−ブタン酸の製造
実施例１におけるベンジルアミンの代わりにｐ−メチルベンジルアミンを用いて実施例１と同様に反応を行ったところ、３−（メトキシメチルホスフィニル）−プロパナール６００ｍｇから目的とするL−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−ブタン酸２３２ｍｇを得た。ＨＰＬＣ分析によりＬ：Ｄ＝８７：１３であった。
実施例４ L−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−ブタン酸の製造
実施例１における不斉触媒の代わりにＲ３＝ジベンジルアミン、Ｒ４＝メチル、Ｘ＝酸素原子である式（６）の化合物を不斉触媒として用いて実施例１と同様に反応を行ったところ、３−（メトキシメチルホスフィニル）−プロパナール４５０ｍｇから目的とするL−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−ブタン酸２１０ｍｇを得た。ＨＰＬＣ分析によりＬ：Ｄ＝８７：１３であった。
実施例５ L−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−ブタン酸の製造
実施例１におけるベンジルアミンの代わりにジフェニルメチルアミンを用いて実施例１と同様に反応を行ったところ、３−（メトキシメチルホスフィニル）−プロパナール９００ｍｇから目的とするL−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−ブタン酸６９６ｍｇを得た。ＨＰＬＣ分析によりＬ：Ｄ＝６１：３９であった。
実施例６ L−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−ブタン酸の製造
実施例１における不斉触媒の代わりにのＲ３＝ジメチルアミン、Ｒ４＝メチル、Ｘ＝硫黄原子である式（６）の化合物を不斉触媒として用いて実施例１と同様に反応を行ったところ、３−（メトキシメチルホスフィニル）−プロパナール４５０ｍｇから目的とするL−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−ブタン酸１８５ｍｇを得た。ＨＰＬＣ分析によりＬ：Ｄ＝９４：６であった。
実施例７ L−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−ブタン酸の製造
実施例１における不斉触媒の代わりにＲ３＝ジメチルアミン、Ｒ４＝水素原子、Ｘ＝酸素原子である式（６）の化合物を不斉触媒として用いて実施例１と同様に反応を行ったところ、３−（メトキシメチルホスフィニル）−プロパナール７５０ｍｇから目的とするL−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−ブタン酸５２５ｍｇを得た。ＨＰＬＣ分析によりＬ：Ｄ＝８７：１３であった。
実施例８ N−ベンジル−３−（メトキシメチルホスフィニル）−プロピリデンアミン
３−（メトキシメチルホスフィニル）−プロパナール６０ｍｇ、ベンジルアミン４２．８ｍｇをトルエン３ｍｌに溶かした溶液に無水硫酸ナトリウム１２０ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を濃縮することによりN−ベンジル−３−（メトキシメチルホスフィニル）−プロピリデンアミン８７ｍｇを得た。
１H-NMR(CDCl3)δ：1.46 (3H, d, J=13.7Hz), 2.07 (2H, dt, J=13.7, 8.1Hz), 2.57-2.67 (2H, m), 3.69 (3H, d, J=10.7Hz), 4.60(2H, s), 7.22-7.38(5H, m), 7.89(1H, t, J=3.7Hz)．
FABMASS：m/z 240 [M+H]＋．
実施例９ L−２−ベンジルアミノ−４−（メトキシメチルホスフィニル）−プロピオニトリル
３−（メトキシメチルホスフィニル）−プロパナール７２ｍｇから実施例１と同様に反応を行って得られた残渣１をPreparative TLC（クロロホルム：メタノール＝１２：１）にて精製することによりL−２−ベンジルアミノ−４−（メトキシメチルホスフィニル）−プロピオニトリル５９ｍｇが得られた。
１H-NMR(D2O)δ：1.48 (3H, d, J=13.7Hz), 1.85-2.00 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 3.60 (1H, dd, J=14.8, 7.0Hz), 3.70(3H, dd, J=11.0, 1.2Hz), 3.84(1H, d, J=12.9Hz), 4.08(1H, d, J=12.9Hz), 7.28-7.37(5H, m)．
FABMASS：m/z 267 [M+H]＋．
以上の実施例から、Ｌ：Ｄ収率Ｌ６１％以上、さらには、Ｌ８６〜８７％以上ないしＬ９１％以上、最高Ｌ９４％が達成された。
本発明は、グアニジン誘導体、ウレア誘導体、ジルコニウム誘導体、アルミニウム誘導体、チタニウム誘導体、ランタノイド誘導体を触媒として用いて式（３）で表される化合物を不斉ストレッカー反応させることによりL−AMPBを選択的に合成するものであり、従来の光学活性体の合成法に比べて安価に、効率良く、高選択的に合成できるという点で優れている。したがって、本発明は、特に除草効果が要求される薬剤の分野において、工業的に極めて有用である。
以上の記載は、実施例に基づくが、本発明は、上記実施例に限定されるものではない。本発明の全開示（請求の範囲を含む）の枠内において、さらにその基本的技術思想に基づいて、実施態様または実施例の変更および調整が可能である。本発明の請求の範囲の枠内において、種々開示要素の多様な組み合わせ・置換または選択が可能である。本明細書で参照された特許及び刊行物は、引用により本明細書に繰込まれる。

Claims (9)

  1. 次式（３）
    Figure 0005336851
     ［式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基、アリル基、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基、置換アリールメチル基、トリＣ１−４アルキルシリル基または、ジフェニルメチルシリル基を表し、
    Ｒ２は、アリル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表す］で表される化合物を不斉触媒の存在下、シアン化水素と反応させることによる次式（４）
    Figure 0005336851
     ［式中、Ｒ１および、Ｒ２は、前記と同一の意味を表す］で表される化合物の製造方法。
  2. 次式（１）
    Figure 0005336851
     〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基、アリル基、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基、置換アリールメチル基、トリＣ１−４アルキルシリル基または、ジフェニルメチルシリル基を表す〕で表される化合物と次式（２）
    Figure 0005336851
     〔式中、Ｒ２は、アリル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表す〕で表される化合物を脱水剤の存在下に反応させることによる次式（３）
    Figure 0005336851
     ［式中、Ｒ１および、Ｒ２は、前記と同一の意味を表す］で表される化合物の製造方法。
  3. 次式（１）
    Figure 0005336851
     〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基、アリル基、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基、置換アリールメチル基、トリＣ１−４アルキルシリル基または、ジフェニルメチルシリル基を表す〕で表される化合物と次式（２）
    Figure 0005336851
     〔式中、Ｒ２は、アリル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表す〕で表される化合物を脱水剤の存在下に反応させることによって式（３）の化合物を製造する工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
  4. 式（４）の化合物におけるニトリル基を酸加水分解し、さらに水酸基およびアミノ基部分を脱保護することによって次式（５）
    Figure 0005336851
     で表されるL−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−ブタン酸を得る工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
  5. Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ２が、ベンジル基またはｐ−メチルベンジル基であることを特徴とする請求項１または２に記載の製造方法。
  6. 次式（５）
    Figure 0005336851
     で表されるL−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−ブタン酸を製造する方法であって、
    次式（１）
    Figure 0005336851
     〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基、アリル基、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基、置換アリールメチル基、トリＣ１−４アルキルシリル基または、ジフェニルメチルシリル基を表す〕で表される化合物と次式（２）
    Figure 0005336851
     〔式中、Ｒ２は、アリル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表す〕で表される化合物を脱水剤の存在下に反応させることによって次式（３）
    Figure 0005336851
     ［式中、Ｒ１およびＲ２は、前記と同一の意味を表す］
    の化合物を得る工程、
    式（３）で表される化合物を不斉触媒の存在下、シアン化水素と反応させることによって次式（４）
    Figure 0005336851
     ［式中、Ｒ１およびＲ２は、前記と同一の意味を表す］で表される化合物を得る工程および、
    式（４）の化合物におけるニトリル基を酸加水分解し、さらに水酸基およびアミノ基部分を脱保護する工程を含んでなる方法。
  7. 不斉触媒が、次式（６）
    Figure 0005336851
     ［式中、Ｒ３は、Ｒ５Ｒ６Ｎ（ここでＲ５およびＲ６は同一または異なってそれぞれ水素原子、Ｃ１−４アルキル基、フェニル基または、ベンジル基を表すが、同時に水素原子になることはない）を表し、Ｒ４は、水素原子または、Ｃ１−４アルキル基を表し、Ｘは、酸素原子または、硫黄原子を表す］で表される化合物であることを特徴とする請求項１、３〜６のいずれかに記載の製造方法。
  8. シアン化水素が、Ｒ７ＣＮ（ここでＲ７は、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基または、tert-ブチルジメチルシリル基を表す）で表される化合物とＲ８ＯＨ （ここでＲ８は、Ｃ１−４アルキル基を表す）で表される化合物との混合物かまたは、
    ＭＣＮ（ここでＭは、カリウムまたは、ナトリウムを表す）で表される化合物と酢酸もしくは塩化アンモニウムとの混合物を用いて反応系中で発生させたものであることを特徴とする請求項１、３〜６のいずれかに記載の製造方法。
  9. 次式（３）
    Figure 0005336851
     ［式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基、アリル基、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基、置換アリールメチル基、トリＣ１−４アルキルシリル基または、ジフェニルメチルシリル基を表し、
    Ｒ２は、アリル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表す］で表される化合物。
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