JP5249484B2 - Pharmaceutical compositions - Google Patents

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智之 柴田
慎一 蔵方
尚美 島崎
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第一三共株式会社
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本発明は、1種又は2種以上のチアゾリジンジオン化合物又はその薬理学上許容される塩及び1種又は2種以上のRXR(レチノイドX受容体)活性化作用剤又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する癌を予防又は治療するための医薬組成物に関する。 The present invention is allowed one or more thiazolidinedione compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more RXR (retinoid X receptor) activator agent or its pharmacologically It relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the salt as an active ingredient.

チアゾリジンジオン化合物としては、下記一般式(A) The thiazolidinedione compound represented by the following general formula (A)

[上記式中、R aは、 [In the above formula, R a is

[式中、R dは、フェニル基{アミノ基(C1−10アルキル基、C6−10アリール基又はC7−16アラルキル基で置換されてもよい)等で1乃至5個置換されている}等を示し、R eは、水素原子等を示し、R fは、C1−6アルキル基等を示し、Dは、酸素原子等を示し、Eは、=CH−基等を示す。 Wherein, R d represents a phenyl group {amino (Cl-IO alkyl group, may be substituted with C6-10 aryl group or C7-16 aralkyl group) with 1 to 5 substituents substituted by which} etc. are shown, R e represents a hydrogen atom or the like, is R f represents a C1-6 alkyl group, D is represents an oxygen atom or the like, E is, = CH- a group, and the like. }で表される基を示し、R bは、水素原子等を示し、R 3は、式 Represents a group represented by}, R b represents a hydrogen atom or the like, R 3 has the formula

を有する基等を示し、Aは、C1−6アルキレン基を示し、Bは、酸素原子等を示す。 The represents a group or the like having, A is shows a C1-6 alkylene group, B represents an oxygen atom or the like. ]で表される化合物が開示されており、この化合物が抗癌剤として使用できることが記載されている(例えば、特許文献1参照)。 Compounds represented by] have been disclosed, the compound is described to be usable as an anticancer agent (e.g., see Patent Document 1). しかし、この文献には、この化合物とRXR活性化作用剤を併せて使用することについては記載も示唆もしていない。 However, this document does not mention or suggest about the use in combination of this compound with RXR activator agent.

また、すでにRXR活性化作用剤が抗癌剤として使用することができることは知られている(例えば、特許文献2及び3、並びに、非特許文献1参照。)。 Further, it is known that already RXR activation agent can be used as an anticancer agent (e.g., Patent Documents 2 and 3 and Non-Patent Document 1 see.). しかし、これらの文献には、RXR活性化作用剤とチアゾリジンジオン化合物を併せて使用することについては記載も示唆もしていない。 However, these documents do not mention or suggest about the use together RXR activator agent and thiazolidinedione compounds.

チアゾリジンジオン化合物とRXR活性化作用剤からなる脂肪肉腫の治療剤が知られている(例えば、特許文献4参照。)。 Therapeutic agent liposarcoma consisting thiazolidinedione compound and RXR activation agent are known (e.g., see Patent Document 4.). 具体的には、チアゾリジンジオン化合物として、5−[[4−[2−(メチル−2−ピリジニルアミノ)エトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオン(ロジグリタゾン又はBRL49653)、5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ]フェニル]メチル−2,4−チアゾリジンジオン(トログリタゾン)及び5−[[4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]フェニル]メチル−2,4−チアゾリジンジオン(ピオグリタゾン)が記載されており、RXR活性化作用剤として、6−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)シクロプロピル]ニコチン酸(L More specifically, as thiazolidinedione compounds, 5 - [[4- [2- (methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione (rosiglitazone or BRL49653), 5 - [[ 4 - [(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl) methoxy] phenyl] methyl 2,4-thiazolidinedione (troglitazone) and 5 - [[4- [2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy] phenyl] methyl 2,4-thiazolidinedione (pioglitazone) is described, as RXR activator agent, 6- [ 1- (3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) cyclopropyl] nicotinic acid (L G100268)及び6−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エテニル]ニコチン酸(LG268)が知られているが、これらの化合物の併用による抗癌剤としての効果は十分ではなかった。 G100268) and 6- [1- (3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) ethenyl] nicotinic acid (LG268) are known, effect as an anticancer agent due to combined use of these compounds is not sufficient.

特開平11−193276号公報 JP 11-193276 discloses 特開平6−107542号公報 JP-6-107542 discloses 国際公開第94/15901号パンフレット WO 94/15901 pamphlet 国際公開第98/29120号パンフレット WO 98/29120 pamphlet

発明が解決しようとする課題 Problems that the Invention is to Solve

本発明の課題は、更に優れた癌細胞の増殖抑制効果を示す化合物の組み合わせを見出し、有用な細胞増殖抑制剤又は抗癌剤を提供することである。 An object of the present invention is to further discovered a combination of compounds which shows growth inhibitory effect of excellent cancer cells provides a useful cytostatic or anti-cancer agents.

課題を解決するための手段 Means for Solving the Problems

本発明は、1種又は2種以上の下記一般式(I) The present invention, one or more of the following general formula (I)

[式中、Arは、アリール基(少なくとも1個の−NR 12基で置換されており、かつ、1乃至4個の置換基群αから選択される基で置換されていてもよい)又はヘテロアリール基(少なくとも1個の−NR 12基で置換されており、かつ、1乃至3個の置換基群αから選択される基で置換されていてもよい)を示し、 Wherein, Ar is an aryl group (which is substituted by at least one -NR 1 R 2 group, and may be substituted with 1 to 4 substituents group selected from the group alpha) or a heteroaryl group (which is substituted by at least one -NR 1 R 2 group, and may be substituted with 1 to 3 substituents group selected from the group alpha) indicates,
1及びR 2は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、C6−10アリール基又はC7−16アラルキル基を示し、 R 1 and R 2 are the same or different and each is hydrogen atom, C1-6 alkyl group, a C6-10 aryl group or C7-16 aralkyl group,
Xは、酸素原子又は硫黄原子を示し、 X represents an oxygen atom or a sulfur atom,
Yは、=CH−基又は窒素原子を示す。 Y is, = CH- a group or a nitrogen atom.

上記において、置換基群αは、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子及び水酸基からなる置換基群のことである。 In the above, the α substituent group, C1-6 alkyl group, C1-6 alkoxy group refers to a substituent group consisting of a halogen atom and a hydroxyl group. ]で表されるチアゾリジンジオン化合物又はその薬理学上許容される塩及び1種又は2種以上のRXR活性化作用剤又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する、同時に又は時間を置いて別々に投与するための、癌を予防又は治療するための医薬組成物に関する。 Containing thiazolidinedione compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more RXR activator agent or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient represented by, simultaneously or time for separate administration at relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer.

本発明のチアゾリジンジオン化合物は、特開平11−193276号公報に記載されている。 Thiazolidinedione compounds of the present invention are described in JP-A-11-193276.

本発明の一般式(I)で表されるチアゾリジンジオン化合物として、好適には以下の化合物を挙げることができる。 As thiazolidinedione compound represented by the general formula (I) of the present invention, it can be preferably mentioned the following compounds.
(1) Arがフェニル基(少なくとも1個の−NR 12基で置換されており、かつ、1乃至4個の置換基群αから選択される基で置換されていてもよい)又はピリジル基(少なくとも1個の−NR 12基で置換されており、かつ、1乃至3個の置換基群αから選択される基で置換されていてもよい)である化合物。 (1) Ar is a phenyl group (which is substituted by at least one -NR 1 R 2 group, and may be substituted with 1 to 4 substituents group selected from the group alpha) or pyridyl group (which is substituted by at least one -NR 1 R 2 group, and 1 to 3 optionally substituted with a group selected from substituent group α may be) is a compound.
(2) Arがフェニル基(1個の−NR 12基で置換されており、かつ、1乃至4個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい)又はピリジル基(1個の−NR 12基で置換されており、かつ、1乃至3個のアルキル基で置換されていてもよい)である化合物。 (2) Ar is a phenyl group (which is substituted with one -NR 1 R 2 group, and 1 to 4 may be substituted with a C1-6 alkyl group) or a pyridyl group (1 -NR 1 is substituted with R 2 groups, and from 1-3 may be substituted with an alkyl group), compound.
(3) Arがフェニル基(少なくとも1個の−NR 12基で置換されており、かつ、1乃至4個の置換基群αから選択される基で置換されていてもよい)である化合物。 (3) Ar is a phenyl group (which is substituted by at least one -NR 1 R 2 group, and may be substituted with 1 to 4 substituents group selected from the group alpha) Compound.
(4) Arがフェニル基(1個の−NR 12基で置換されており、かつ、1乃至4個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい)である化合物。 (4) Ar is a phenyl group (which is substituted with one -NR 1 R 2 group, and 1 to 4 may be substituted with a C1-6 alkyl group), compound.
(5) Arがフェニル基(1個の−NR 12基で置換されている)である化合物。 (5) Ar is a phenyl group (optionally substituted with one -NR 1 R 2 group) compound.
(6) Arがフェニル基(3位又は4位が−NR 12基で置換されている)である化合物。 (6) Ar is a phenyl group (3-position or 4-position is substituted by -NR 1 R 2 group) compound.
(7) Arがフェニル基(3位が−NR 12基で置換されている)である化合物。 (7) Ar is a phenyl group (3-position is substituted by -NR 1 R 2 group) compound.
(8) Arがピリジル基(1個の−NR 12基で置換されており、かつ、1乃至3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい)である化合物。 (8) Ar is a pyridyl group (which is substituted with one -NR 1 R 2 group, and 1 to 3 may be substituted with a C1-6 alkyl group), compound.
(9) Arがピリジル基(1個の−NR 12基で置換されている)である化合物。 (9) Ar is a pyridyl group (optionally substituted with one -NR 1 R 2 group) compound.
(10)Arが2−ピリジル基(1個の−NR 12基で置換されている)である化合物。 (10) Ar is a 2-pyridyl group (optionally substituted with one -NR 1 R 2 group) compound.
(11)Arが2−ピリジル基(5位が−NR 12基で置換されている)である化合物。 (11) Ar is a 2-pyridyl group (5-position is substituted by -NR 1 R 2 group) compound.
(12) R 1及びR 2が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基又はC6−10アリール基である化合物。 (12) R 1 and R 2 are the same or different, a hydrogen atom, the compound is a C1-6 alkyl group or C6-10 aryl group.
(13) R 1及びR 2が、それぞれ同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基である化合物。 (13) R 1 and R 2 are the same or different, a hydrogen atom or compound is a C1-6 alkyl group.
(14) R 1が、C1−6アルキル基であり、R 2が水素原子である化合物。 (14) R 1 is a C1-6 alkyl group, R 2 is a hydrogen atom.
(15) R 1が、C1−4アルキル基であり、R 2が水素原子である化合物。 (15) R 1 is a C1-4 alkyl group, R 2 is a hydrogen atom.
(16) R 1が、イソプロピル基であり、R 2が水素原子である化合物。 (16) R 1 is isopropyl group, R 2 is a hydrogen atom.
(17) Xが酸素原子である化合物。 (17) compounds wherein X is an oxygen atom.
(18) Yが=CH−基である化合物。 (18) compounds wherein Y = CH- a group.

また、本発明のチアゾリジンジオン化合物として下記一般式(I') Further, the following general formula as a thiazolidinedione compound of the present invention (I ')

[式中、R 1 'はC3−6分岐アルキル基を示し、R 2 'は、水素原子、又はC1−6アルキル基を示す]で表される化合物も好適である。 In the formula, R 1 'represents a C3-6 branched alkyl group, R 2' is a hydrogen atom, or an C1-6 alkyl group A compound represented by also suitable.

本発明のチアゾリジンジオン化合物として、更に好適には以下の化合物を挙げることができる。 As thiazolidinedione compounds of the present invention, more preferably may be mentioned the following compounds.

5−(4−(6−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (3-isopropylamino - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(3−(イソプロピル−メチル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (3- (isopropyl - methyl - amino) - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(3−(エチル−イソプロピル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (3- (ethyl - isopropyl - amino) - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(3−イソブチルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (3-isobutyl-amino - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(3−(イソブチル−メチル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (3- (isobutyl - methyl - amino) - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(3−(エチル−イソブチル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (3- (ethyl - isobutyl - amino) - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(3−sec−ブチルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (3-sec- butylamino - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(3−(sec−ブチル−メチル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (3- (sec- butyl - methyl - amino) - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(3−(sec−ブチル−エチル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾールー2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (3- (sec- butyl - ethyl - amino) - phenoxy) -1-methyl -1H- benzimidazole-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(3−t−ブチルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (3-t- butylamino - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(3−ジイソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (3-diisopropylamino - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(4−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (4-isopropylamino - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(4−(イソプロピル−メチル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (4- (isopropyl - methyl - amino) - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(4−(エチル−イソプロピル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (4- (ethyl - isopropyl - amino) - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(4−イソブチルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (4-isobutylamino - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(4−(イソブチル−メチル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (4- (isobutyl - methyl - amino) - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(4−(エチル−イソブチル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (4- (ethyl - isobutyl - amino) - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(4−sec−ブチルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (4-sec- butylamino - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(4−(sec−ブチル−メチル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (4- (sec- butyl - methyl - amino) - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(4−(sec−ブチル−エチル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (4- (sec- butyl - ethyl - amino) - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(4−t−ブチルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (4-t- butylamino - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(4−ジイソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (4-diisopropylamino - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(2−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (2-isopropylamino - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(2−(イソプロピル−メチル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (2- (isopropyl - methyl - amino) - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(2−(エチル−イソプロピル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (2- (ethyl - isopropyl - amino) - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(2−イソブチルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (2-isobutylamino - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(2−(イソブチル−メチル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (2- (isobutyl - methyl - amino) - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(2−(エチル−イソブチル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (2- (ethyl - isobutyl - amino) - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(2−sec−ブチルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (2-sec- butylamino - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(2−(sec−ブチル−メチル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (2- (sec- butyl - methyl - amino) - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(2−(sec−ブチル−エチル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (2- (sec- butyl - ethyl - amino) - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(2−t−ブチルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−べンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (2-t- butylamino - phenoxy) -1-methyl -1H- base emission zone imidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(2−ジイソピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (2-Jiisopiruamino - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
5−(4−(6−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、 5- (4- (6- (4-amino-3,5-dimethylphenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione,
1−アミノ−7−[2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシメチル]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イルオキシ]ナフタレン、 1-amino-7- [2- [4- (5-2,4-dioxothiazolidin-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl -1H- benzimidazol-6-yloxy] naphthalene,
1−アミノ−6−[2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシメチル]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イルオキシ]ナフタレン、 1-amino-6- [2- [4- (5-2,4-dioxothiazolidin-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl -1H- benzimidazol-6-yloxy] naphthalene,
1−アミノ−5−[2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシメチル]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イルオキシ]ナフタレン、又は、 1-amino-5- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl -1H- benzimidazol-6-yloxy] naphthalene, or,
3−[2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシメチル]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イルオキシ]アニリン。 3- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl -1H- benzimidazol-6-yloxy] aniline.

これらのうち、特に好適には、 Of these, particularly preferred,
1−アミノ−7−[2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシメチル]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イルオキシ]ナフタレン、 1-amino-7- [2- [4- (5-2,4-dioxothiazolidin-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl -1H- benzimidazol-6-yloxy] naphthalene,
1−アミノ−6−[2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシメチル]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イルオキシ]ナフタレン、 1-amino-6- [2- [4- (5-2,4-dioxothiazolidin-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl -1H- benzimidazol-6-yloxy] naphthalene,
1−アミノ−5−[2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシメチル]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イルオキシ]ナフタレン、 1-amino-5- [2- [4- (5-2,4-dioxothiazolidin-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl -1H- benzimidazol-6-yloxy] naphthalene,
3−[2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシメチル]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イルオキシ]アニリン、 3- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl -1H- benzimidazol-6-yloxy] aniline,
5−(4−(6−(3−イソプロピルアミノーフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、又は、 5- (4- (6- (3-isopropylamino-over aminophenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione, or,
5−(4−(6−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオンである。 5- (4- (6- (4-amino-3,5-dimethylphenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione.

本発明の有効成分の一つであるRXR活性化作用剤は、RXRと結合することにより、レチノイン酸やレチノイン酸様の生理活性を有する化合物(レチノイド)の作用を増強する化合物である。 RXR activator agent is an effective ingredient of the present invention, by binding to RXR, a compound that enhances the action of the compounds having the retinoic acid or retinoic acid-like physiological activities (retinoids).

本発明のRXR活性化作用剤としては、代表的なものとして、例えば、J.Thibonnet et al, Synlett, 1, pp141-143(1999)、特開平6−107542号公報、及び、WO94/15901号公報に記載されている化合物を挙げることができる。 The RXR activator agent of the present invention, as a typical, for example, J.Thibonnet et al, Synlett, 1, pp141-143 (1999), JP-A-6-107542 and JP, No. WO94 / fifteen thousand nine hundred and one it can be exemplified compounds described in Japanese.

以下に本発明の有効成分であるRXR活性化作用剤として代表的な化合物の構造式を示す。 The structural formula of the representative compounds as RXR activator agent that is an active ingredient of the present invention are described below.

上記化合物のうち、ATRAは特表平10−511948号公報に記載されており、その化合物名は、(E,E,E,E)−3,7−ジメチル−9−[2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセン−1−イル]−2,4,6,8−ノナテトラエン酸(オールトランス−レチノイン酸)である。 Among the above compounds, ATRA is described in Japanese Patent Kohyo 10-511948, the compound name, (E, E, E, E) -3,7- dimethyl-9- [2,6,6 - a - (retinoic acid all-trans) trimethyl-1-cyclohexen-1-yl] -2,4,6,8-Nonatetoraen acid. ATRAは、そのまま或いはその一部が9−シス−レチノイン酸に変換されることによりRXRに作用する。 ATRA is intact or part of 9- cis - acting on RXR by being converted to retinoic acid.

9−シス−レチノイン酸は、特開平6−107542号公報に記載されており、その化合物名は、(E,Z,E,E)−3,7−ジメチル−9−[2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセン−1−イル]−2,4,6,8−ノナテトラエン酸である。 9-cis - retinoic acid is described in JP-A-6-107542, the compound name, (E, Z, E, E) -3,7- dimethyl-9- [2,6,6 - a trimethyl-1-cyclohexen-1-yl] -2,4,6,8-Nonatetoraen acid.

LG100268は、WO94/15901号公報に記載されており、その化合物名は、6−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)シクロプロピル]ニコチン酸である。 LG100268 is described in Japanese Patent WO94 / fifteen thousand nine hundred and one, the compound name is 6- [1- (3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2- yl) are cyclopropyl] nicotinic acid.

タルグレチンは、WO94/15901号公報に記載されており、その化合物名は、6−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エテニル]安息香酸である。 Targretin is described in Japanese Patent WO94 / 15 901, the compound name is 6- [1- (3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2- yl) ethenyl] benzoic acid.

本発明の有効成分であるチアゾリジンジオン化合物及びRXR活性化作用剤は、常法に従って塩にすることができる。 Thiazolidinediones and RXR activator agent that is an active ingredient of the present invention may be a salt according to a conventional method. そのような塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩;アンモニウム塩のような無機塩;t-オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N-ベンジル-N-フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン Such salts, for example sodium salts, potassium salts, alkali metal salts such as lithium salts; calcium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts; aluminum salts, iron salts, zinc salts, copper salts, nickel inorganic salts such as ammonium salts; salts, metal salts such as cobalt salts t- octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N- methylglucamine salts, guanidine salts, diethylamine salts, triethylamine salts, dicyclohexylamine salts, N, N'- dibenzylethylenediamine salts, chloroprocaine salts, procaine salts, diethanolamine salts, N- benzyl -N- phenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane 塩のような有機塩等のアミン塩;フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸塩;硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸の塩;ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のようなアリールスルホン酸塩;グルタミン酸、アスパラギン酸等のようなアミノ酸の塩;フマール酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸のようなカルボン酸の塩等の有機酸;及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ、チアゾリジンジオン化合物の塩として好適にはハロゲン化水素酸塩又は有機酸塩であり、更に好適には塩酸塩である。 Amine salts of organic salts such as salts; hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrohalide such as hydriodic acid; nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate, etc. inorganic salts; methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, lower alkanesulfonic acid salts such as ethanesulfonic acid; benzenesulfonic acid, aryl sulfonic acid salts such as p- toluenesulfonic acid; glutamic acid, aspartic acid, etc. salts of amino acids such as; fumaric acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, oxalic acid, organic acid salts of carboxylic acids such as maleic acid; and ornithine salts, glutamic acid salts, amino acids such as aspartic acid salt salts can be mentioned, preferably a salt of thiazolidinedione compounds are hydrohalides or organic acid salts, more preferably a hydrochloride.

また、本発明の有効成分であるチアゾリジンジオン化合物及びRXR活性化作用剤は、大気中に放置しておいたり、再結晶することにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合がある。 Moreover, thiazolidinedione compounds and RXR activator agent that is an active ingredient of the present invention, or left to stand in the atmosphere, by recrystallization, absorb moisture, or with adsorbed water and hydrates there is a case to be. そのような水和物を形成する場合には、それらの全てが本発明に包含される。 When forming such hydrates, all of which are encompassed by the present invention.

更に、本発明の有効成分であるチアゾリジンジオン化合物及びRXR活性化作用剤は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような溶媒和物も本発明に包含される。 Moreover, thiazolidinedione compounds and RXR activator agent that is an active ingredient of the present invention absorbs other certain solvents, it may have solvate, also the present invention such solvates It is included.

本発明の有効成分であるチアゾリジンジオン化合物及びRXR活性化作用剤には種々の異性体が存在する場合がある。 The thiazolidinediones and RXR activator agent that is an active ingredient of the present invention there may be various isomers. 例えば、前記一般式(I)の構造を有するチアゾリジンジオン化合物のチアゾリジン環は不斉炭素を含み、また、置換基上にも不斉炭素が存在する場合があるので、光学異性体を有する。 For example, a thiazolidine ring thiazolidinedione compound having a structure of the general formula (I) may contain asymmetric carbon, and since there may be an asymmetric carbon in the substituent, it has optical isomers. これら異性体の各々、或はそれらを任意の割合で含む化合物のいずれも本発明に包含される。 Each of these isomers, or both are included in the present invention those compounds containing in any proportion.

そのような異性体は、各々の異性体の原料化合物を用いて本発明の化合物を合成するか又は合成した本発明の化合物を所望により通常の分割法若しくは分離法を用いて分割することにより得ることができる。 Such isomers are obtained by dividing using conventional resolution methods or separating methods, if desired a compound of the present invention that the compounds of the present invention either or synthetic synthesized using starting compounds of each of the isomers be able to.

本発明において、「同時に」投与するとは、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物として投与するのが好ましい。 In the present invention, the term "simultaneously" administering, is not particularly limited as long as the dosage form can be administered at about the same time, preferably administered as a single composition.

また、「時間を置いて別々に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、最初にチアゾリジンジオン化合物又はその薬理学上許容される塩を投与し、次いで、決められた時間後に、RXR活性化作用剤又はその薬理学上許容される塩を投与する方法が挙げられる。 Further, the to "separately at a time" administration is not particularly limited as long as the dosage form can be administered separately at different times, for example, a salt is first thiazolidinedione acceptable compound or its pharmacologically administered, then after a predetermined time, and a method of administering acceptable salt RXR activator agent or a pharmacologically.

また、投与するチアゾリジンジオン化合物又はその薬理学上許容される塩の種類と、RXR活性化作用剤又はその薬理学上許容される塩の種類が、合わせて3種以上ある場合には、「同時に又は時間を置いて別々に」投与するとは、それらの全てを同時に投与する方法、各々時間を置いて別々に投与する方法、2種以上を同時に投与し時間を置いて残りの薬剤を投与する方法又は2種以上を時間を置いて投与し残りの薬剤を同時に投与する方法等を含む。 Also, the type of acceptable salt thiazolidinedione compound or pharmacologically administered, the type of acceptable salt RXR activator agent or a pharmacologically is, when there 3 or more combined is "simultaneously or to separately "administration at a time, a method of administering all of them simultaneously, a method of administering separately at each time, a method of administering a remaining drug at a administered two or more thereof time or a two or more administered at time method in which administration remaining drug simultaneously.

本発明において、「癌」とは、肉腫・癌種・白血病等を指し、これらには、繊維肉腫・脂肪肉腫・骨肉種・血管肉腫・肺癌・胃癌・大腸癌・乳癌・前立腺癌・腎臓癌・肝臓癌・膵臓癌・食道癌・舌癌・脳腫瘍・咽頭癌・卵巣癌・急性白血病・慢性白血病・リンパ腫等が含まれる。 In the present invention, "cancer" refers to sarcoma-cancer types, such as leukemias, these include, fibrosarcoma, liposarcoma, osteosarcoma, angiosarcoma, lung cancer, stomach cancer, colon cancer, breast cancer and prostate cancer, renal cancer · included liver cancer, pancreatic cancer, esophageal cancer, tongue cancer, brain cancer, larynx cancer, ovarian cancer, acute leukemia, chronic leukemia, lymphomas and the like.

本発明の有効成分の一つである、一般式(I)で表されるチアゾリジンジオン化合物は、特開平11−193276号公報に記載の方法により容易に製造することができる。 Is an effective ingredient of the present invention, the general formula (I) a thiazolidinedione compound represented by can be easily prepared by methods described in JP-A-11-193276.

また、本発明の有効成分の一つである、一般式(I)で表されるチアゾリジンジオン化合物のうち、一般式(I') Also one of the active ingredients of the present invention, among the thiazolidinedione compound represented by the general formula (I), the general formula (I ')

[式中、R 1 'はC3−6分岐アルキル基を示し、R 2 'は、水素原子、又はC1−6アルキル基を示す]で表される化合物は、以下の方法によっても製造することができる。 [ 'Indicates the C3-6 branched alkyl group, R 2' wherein, R 1 represents a hydrogen atom, or an C1-6 alkyl group A compound represented by the be also produced by the following method it can.

以下において、R 1 '、R 2 'は前述したものと同じである。 In the following, R 1 ', R 2' are the same as those described above.
(A法) (A method)
A法は、R 2 'がC1−6アルキル基である、化合物(Ia)を製造する方法である。 A method, R 2 'is a C1-6 alkyl group, a method for producing a compound (Ia).

(第A1工程) (Step A1)
本工程は、アミン(1)をアルキル化してアミン(2)を得る工程である。 This step is a step of obtaining the amine (2) the alkylation of amines (1). すなわち、不活性溶剤中、アミン(1)を還元剤の存在下にアルデヒドと反応させ、アミン(2)を得る工程である。 In other words, in an inert solvent, is reacted with an aldehyde amine (1) in the presence of a reducing agent, to give compound amine (2).

本工程で使用されるアミン化合物(1)は、特開平11−193276号公報実施例46により又はそれに準じて製造することができる。 Amine compounds used in the present step (1) can be prepared analogously by JP-11-193276 JP Example 46 or in.

使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類などがあげられ、特に好適にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類である。 The solvent to be used, does not inhibit the reaction, is not particularly limited so long as it dissolves a starting substance to a certain extent, preferably tetrahydrofuran, ethers such as diethyl ether, aromatic compounds such as benzene and toluene such as hydrocarbons and the like, particularly preferably tetrahydrofuran, ethers such as diethyl ether.

使用される還元剤としては、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム、水素化シアノほう素ナトリウムなどがあげられ、所望により酢酸などを加えることができる。 The reducing agent to be used, sodium triacetoxyborohydride, etc. sodium cyanoborohydride, and the like, optionally may be added such as acetic acid.

反応温度は、化合物、溶剤等により変化するが、通常、0乃至100℃であり。 The reaction temperature, the compound will vary with solvent or the like, usually is 0 to 100 ° C.. 好適には、10乃至30℃である。 Preferably 10 to 30 ° C..

反応時間は、化合物、反応温度等により変化するが、通常、30分ないし1週間であり、好適には、1時間ないし1日である。 The reaction time, the compound will vary depending on the reaction temperature and the like, usually from one week to 30 minutes, preferably from 1 hour to 1 day.

反応終了後、例えば、減圧下、溶剤を留去し、残査を水と混和しない溶剤、たとえば、酢酸エチル、ジクロロメタンなどで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。 After completion of the reaction, for example, under reduced pressure, the solvent was distilled off, the solvent immiscible the residue with water, for example, ethyl acetate, extracted, etc. with dichloromethane, the extract was washed with water and saturated saline solution, in drying, and distilling off the solvent. 所望により、各種クロマトあるいは再結晶法により単離精製することもできる。 If desired, the various chromatographic or recrystallization can be isolated and purified.
(第A2工程) (The A2 process)
本工程は、アミン(2)から化合物(Ia)を得る工程である。 This step is a step of obtaining compound from the amine (2) (Ia). すなわち、不活性溶剤中、アミン(2)を還元剤の存在下にアルデヒドまたはケトンと反応させ、化合物(Ia)を得る工程であり、第A1工程と同様にして行うことができる。 In other words, in an inert solvent, is reacted with an aldehyde or ketone in the presence of a reducing agent of the amine (2) is a step for obtaining compound (Ia), it can be carried out in the same manner as Step A1.
(B法) (B method)
B法は、R 2 'が水素原子である化合物(Ib)を製造する方法及び化合物(Ib)を原料として、A法とは別途化合物(Ia)を製造する方法である。 Method B, when using the methods and compounds (Ib) where R 2 'is produced a compound having a hydrogen atom (Ib), and A method which is a method for preparing separately the compound (Ia).

(B1工程) (B1 process)
本工程は、アミン(1)をアルキル化して、化合物(Ia)を得る工程である。 This step is the alkylation of amines (1) is a step of obtaining compound (Ia). すなわち、不活性溶剤中、アミン(1)を還元剤の存在下にアルデヒドまたはケトンと反応させ、化合物(Ia)を得る工程であり、第A1工程と同様にして行うことができる。 In other words, in an inert solvent, is reacted with an aldehyde or ketone in the presence of a reducing agent of the amine (1) is a step for obtaining compound (Ia), it can be carried out in the same manner as Step A1.
(B2工程) (B2 process)
本工程は、化合物(Ib)をアルキル化して化合物(Ia)を得る工程である。 This step is a step of obtaining compound (Ib) alkylated to compound (Ia). すなわち、不活性溶剤中、化合物(Ib)を還元剤の存在下にアルデヒドと反応させ、化合物(Ia)を得る工程であり、第A1工程と同様にして行うことができる。 In other words, in an inert solvent, is reacted with an aldehyde compound (Ib) in the presence of a reducing agent, a step of obtaining a compound (Ia), can be carried out in the same manner as Step A1.
(C法) (C method)
本方法は、上記A法又はB法とは別途、化合物(I')を製造する方法である。 The method and the A method or B method as a separate, process for preparing a compound (I ').

(第C1工程) (Step C1)
本工程は、クロロ体(3)をエーテル化してフェニルエーテルである化合物(4)を得る工程である。 This step is a step of obtaining chloro body (3) a phenyl ether etherified compound (4). すなわち、不活性溶剤中、クロロ体(3)を塩基の存在下に所望の位置が臭素原子で置換されたフェノールと反応させ、化合物(4)を得る工程である。 In other words, in an inert solvent, the desired position chloro body (3) in the presence of a base is reacted with a phenol substituted by a bromine atom, to give compound (4).

使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドのようなアミド類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類などがあげられ、特に好適にはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドのようなアミド類である。 The solvent to be used, does not inhibit the reaction, is not particularly limited so long as it dissolves a starting substance to a certain extent, preferably N, N- dimethylformamide, N, amides such as N- dimethylacetamide , tetrahydrofuran, ethers such as diethyl ether, benzene, and aromatic hydrocarbons are mentioned such as toluene, particularly preferably N, N- dimethylformamide, N, with amides such as N- dimethylacetamide is there.

使用される塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類などがあげられる。 Examples of the base used is not particularly limited as long as it does not affect other parts of the compound, sodium carbonate, alkali metal carbonates, sodium hydride, such as potassium carbonate, such as potassium hydride such as alkali metal hydrides and the like.

反応温度は、化合物、溶剤等により変化するが、通常、20乃至160℃であり、好適には80乃至100℃である。 The reaction temperature, the compound will vary with solvent or the like, usually from 20 to 160 ° C., preferably from 80 to 100 ° C..
反応時間は、化合物、反応温度等により変化するが、通常、30分乃至1週間であり、好適には1時間乃至1日である。 The reaction time, the compound will vary depending on the reaction temperature and the like, is usually from 30 minutes to 1 week, preferably 1 hour to 1 day.

反応終了後、例えば、減圧下、溶剤を留去し、残渣を水と混和しない溶剤、例えば、酢酸エチル、ジクロロメタンなどで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。 After completion of the reaction, for example, under reduced pressure, the solvent was distilled off, the solvent is not the residue was admixed with water, for example, ethyl acetate, extracted, etc. with dichloromethane, the extract was washed with water and brine, over anhydrous sodium sulfate after drying, and distilling off the solvent. 所望により、各種クロマトグラフィーあるいは再結晶法により単離精製することもできる。 If desired, the various kinds of chromatography or recrystallization can be isolated and purified.
(第C2工程) (The C2 process)
本工程は、ブロモ体である化合物(4)をアミノ化してアミンである化合物(5)を得る工程である。 This step is a step of obtaining compound is a bromo compound (4) an amine with an amino compound (5). すなわち、不活性溶剤中、化合物(4)を触媒、リガンド、塩基の存在下に1級あるいは2級アミンと反応させ、化合物(5)を得る工程である。 In other words, in an inert solvent, compound (4) catalyst, a ligand, in the presence of a base is reacted with a primary or secondary amine, to give compound compound (5).

使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンのようなエーテル類があげられ、特に好適にはベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類である。 The solvent to be used, does not inhibit the reaction, is not particularly limited so long as it dissolves a starting substance to a certain extent, preferably benzene, aromatic hydrocarbons such as toluene, 1,4-dioxane, mentioned ethers such as 1,2-dimethoxyethane, particularly preferably benzene, an aromatic hydrocarbon such as toluene.

使用される触媒としては、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)のような含パラジウム化合物があげられる。 The catalyst used, palladium (II), containing a palladium compound such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) and the like.

使用されるリガンドとしては、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルのようなリン化合物があげられる。 The ligand used, 2- (di -t- butyl phosphino) biphenyl, phosphorus compounds such as 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl and the like.

使用される塩基としては、ナトリウム t−ブトキシド、りん酸三カリウムなどがあげられる。 Examples of the base used, sodium t- butoxide, etc. tripotassium phosphate and the like.

反応温度は、化合物、溶剤等により変化するが、通常、20乃至160℃であり、好適には80乃至100℃である。 The reaction temperature, the compound will vary with solvent or the like, usually from 20 to 160 ° C., preferably from 80 to 100 ° C..

反応時間は、化合物、反応温度等により変化するが、通常、30分乃至1週間であり、好適には1時間乃至1日である。 The reaction time, the compound will vary depending on the reaction temperature and the like, is usually from 30 minutes to 1 week, preferably 1 hour to 1 day.

反応終了後、例えば、減圧下、溶剤を留去し、水を加え、希塩酸などで中和した後、酢酸エチル、ジクロロメタンのような水と混和しない溶剤を加え、目的化合物を含む有機層を分離する。 After completion of the reaction, for example, under reduced pressure, the solvent was distilled off, water was added and neutralized, such as with dilute hydrochloric acid, ethyl acetate, a solvent not miscible with water, such as dichloromethane is added, separating the organic layer containing the desired compound to. この抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。 The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, distilling off the solvent. 所望により、各種クロマトグラフィーあるいは再結晶法により単離精製することもできる。 If desired, the various kinds of chromatography or recrystallization can be isolated and purified.
(第C3工程) (The C3 process)
ニトロ体である化合物(5)を還元してアミン(6)を得る工程である。 To give compound amine (6) by reducing a nitro compound, compound (5). 本反応は、接触還元反応又は一般的なニトロ基の還元法である金属および酸を用いる方法の他、還元剤として亜二チオン酸ソーダを用いて行われる。 This reaction is another method of using a metal and an acid is a reduction method of catalytic reduction reaction or the general nitro group is performed using dithionite sodium as the reducing agent.

接触還元反応の場合、使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはメタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類などがあげられ、特に好適にはメタノール、エタノールなどのアルコール類である。 When the catalytic reduction, as a solvent used, does not inhibit the reaction, is not particularly limited so long as it dissolves a starting substance to a certain extent, preferably alcohols such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, diethyl ether such ethers are mentioned, such as, in particular preferably, alcohols such as methanol and ethanol.

使用される触媒としては、パラジウム−炭素、パラジウム−アルミナ、塩化パラジウム、酸化白金などがあげられる。 The catalyst used, palladium - carbon, palladium - alumina, palladium chloride, platinum oxide and the like.
反応温度は、化合物、溶剤等により変化するが、通常、0乃至80℃であり。 The reaction temperature, the compound will vary with solvent or the like, usually is 0 to 80 ° C.. 好適には、10乃至30℃である。 Preferably 10 to 30 ° C..

反応時間は、化合物、反応温度等により変化するが、通常、30分ないし1週間であり、好適には、1時間ないし1日である。 The reaction time, the compound will vary depending on the reaction temperature and the like, usually from one week to 30 minutes, preferably from 1 hour to 1 day.

反応終了後、例えば、反応混合物より触媒を濾去した後、溶剤を留去することによって得られる。 After completion of the reaction, for example, after filtering off the catalyst from the reaction mixture, and distilling off the solvent.

金属および酸を用いる方法の場合、使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはメタノール、エタノールなどのアルコール類、酢酸のような有機カルボン酸類、水あるいはそれらの混合溶剤などがあげられる。 If a method using a metal and an acid, as the solvent used, does not inhibit the reaction, is not particularly limited so long as it dissolves a starting substance to a certain extent, preferably alcohols such as methanol, ethanol, acetic acid organic carboxylic acids such as, water or a mixed solvent thereof.

使用される金属としては、亜鉛、鉄、錫などがあげられる。 The metals used include zinc, iron, and tin and the like.

使用される酸としては、酢酸のような有機カルボン酸、塩酸のような鉱酸の他、塩化アンモニウムなどがあげられる。 As the acid to be used, organic acids such as acetic acid, other mineral acids such as hydrochloric acid, such as ammonium chloride.

反応温度は、化合物、溶剤等により変化するが、通常、0乃至100℃であり。 The reaction temperature, the compound will vary with solvent or the like, usually is 0 to 100 ° C.. 好適には、10乃至80℃である。 Preferably 10 to 80 ° C..

反応時間は、化合物、反応温度等により変化するが、通常、30分ないし1週間であり、好適には、1時間ないし1日である。 The reaction time, the compound will vary depending on the reaction temperature and the like, usually from one week to 30 minutes, preferably from 1 hour to 1 day.

反応終了後、例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。 After completion of the reaction, for example, the reaction mixture was appropriately neutralized, and, after removal by filtration if insoluble materials exist, an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate were added, the organic layer containing the desired compound separated, washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, distilling off the solvent.

所望により、各種クロマトグラフィーあるいは再結晶法により単離精製することもできる。 If desired, the various kinds of chromatography or recrystallization can be isolated and purified.
(第C4工程) (The C4 process)
アミン(6)とカルボン酸(7)を縮合してアミド(8)を得る工程である。 Amine (6) with a carboxylic acid (7) condensed with a process for obtaining the amides (8). すわわち、不活性溶剤中、カルボン酸(7)を塩基の存在下に混合酸無水物化剤と反応させ、混合酸無水物類を製造した後、アミン(6)と反応させ、アミド(8)を得る工程である。 Ie in, in an inert solvent, a carboxylic acid (7) is reacted with mixed acid anhydride agent in the presence of a base, the mixed acid anhydrides after production, is reacted with an amine (6), an amide (8 ) to give compound.

使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、アセトンのようなケトン類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、スルホランなどがあげられ、特に好適にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類である。 The solvent to be used, does not inhibit the reaction, is not particularly limited so long as it dissolves a starting substance to a certain extent, preferably hexane, aliphatic hydrocarbons such as heptane, benzene, such as toluene aromatic hydrocarbons, dichloromethane, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, ethers such as diethyl ether, ketones such as acetone, N, N-dimethylformamide, N, N- amides such as dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, sulfolane and the like, particularly preferably tetrahydrofuran, ethers such as diethyl ether.

使用される混合酸無水物化剤としては、塩化炭酸エチル、塩化炭酸イソブチルのようなハロゲン化炭酸アルキル、塩化ピバロイルのようなハロゲン化アルカノイル、シアノホスホン酸ジエチル、シアノホスホン酸ジフェニルのようなシアノホスホン酸ジエステル類があげられる。 The mixed acid anhydride agent used, ethyl chloride carbonate, alkyl halide carbonate, such as carbonated isobutyl, halogenated alkanoyl such as pivaloyl chloride, diethyl cyanophosphonate, cyanophosphonate such as cyanophosphonate diphenyl diesters and the like.

使用される塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)のような有機アミン類があげられる。 Examples of the base used, sodium carbonate, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, alkali metal bicarbonate salts such as potassium hydrogen carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, N- methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2. 2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene organic amines such as (DBU).

混合酸無水物類を製造する反応における反応温度は、化合物、試薬、溶剤等により変化するが、通常、0乃至100℃であり、好適には10乃至30℃である。 The reaction temperature in reaction for producing the mixed acid anhydrides are compounds, reagents, varies by a solvent or the like, is usually from 0 to 100 ° C., preferably 10 to 30 ° C..

混合酸無水物類を製造する反応における反応時間は、化合物、試薬、反応温度等により変化するが、通常、15分乃至2日であり、好適には30分乃至1日である。 The reaction time in the reaction for producing the mixed acid anhydrides are compounds, reagents will vary depending on the reaction temperature and the like, usually from 15 minutes to 2 days, preferably 30 minutes to 1 day.

混合酸無水物類とアミン(6)との反応は、不活性溶剤中、塩基の存在下で行われ、使用される塩基および不活性溶剤は、前述の混合酸無水物類を製造する反応において使用されるものと同様である。 The reaction of the mixed acid anhydrides with amines (6) in an inert solvent, in the presence of a base, bases and inert solvents are used, in the reaction for preparing the mixed acid anhydride such above it is similar to those used.
混合酸無水物類とアミン(6)との反応における反応温度は、化合物、試薬、溶剤等により変化するが、通常、0乃至100℃であり、好適には10乃至30℃である。 The reaction temperature in the reaction of the mixed acid anhydrides with amines (6) are compounds, reagents, it varies by a solvent or the like, is usually from 0 to 100 ° C., preferably 10 to 30 ° C..

混合酸無水物類とアミン(6)との反応における反応時間は、化合物、試薬、反応温度等により変化するが、通常、30分乃至1週間であり、好適には、1時間乃至1日である。 The reaction time in the reaction of the mixed acid anhydrides with amines (6) are compounds, reagents will vary depending on the reaction temperature and the like, but is usually from 30 minutes to 1 week, preferably in 1 hour to 1 day is there.

また、本反応において、シアノりん酸ジエステル類を使用する場合には、塩基の存在下にアミン(6)とカルボン酸(7)を直接反応させることもできる。 Further, in this reaction, when using cyanophosphonate diesters, base amine in the presence of (6) with a carboxylic acid (7) can also be reacted directly.
反応終了後、例えば、減圧下、溶剤を留去し、残渣を水と混和しない溶剤、例えば、酢酸エチル、ジクロロメタンなどで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。 After completion of the reaction, for example, under reduced pressure, the solvent was distilled off, the solvent is not the residue was admixed with water, for example, ethyl acetate, extracted, etc. with dichloromethane, the extract was washed with water and brine, over anhydrous sodium sulfate after drying, and distilling off the solvent. 所望により、各種クロマトグラフィーあるいは再結晶法により単離精製することもできる。 If desired, the various kinds of chromatography or recrystallization can be isolated and purified.
(第C5工程) (The C5 process)
フェニレンジアミン(8)から本発明のベンゾイミダゾール化合物(I)を得る工程である。 A step of obtaining benzimidazole compounds of the present invention from phenylenediamine (8) (I). すなわち、不活性溶剤の存在下または非存在下、フェニレンジアミン(8)を酸と反応させ、化合物(I')を得る工程である。 That is, the presence or absence of an inert solvent, phenylenediamine (8) is reacted with acid, to obtain a compound (I ').

使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンのようなエーテル類、メタノール、エタノール、t−ブタノール、ジエチレングリコールのようなアルコール類、水、或は、水または上記溶剤の混合溶剤があげられ、特に好適にはジクロロメタン、1,4−ジオキサンである。 The solvent to be used, does not inhibit the reaction, is not particularly limited so long as it dissolves a starting substance to a certain extent, preferably dichloromethane, 1,2-halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, tetrahydrofuran, 1 , ethers such as 1,4-dioxane, methanol, ethanol, t-butanol, alcohols such as diethylene glycol, water, or a mixed solvent of water or the solvent and the like, particularly preferably dichloromethane, 1,4 - dioxane.

使用される酸としては、通常の反応において酸触媒として使用されるものであれば特に限定はないが、好適には塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸のような無機酸、酢酸、蟻酸、p−トルエンスルホン酸、トリフロロ酢酸のような有機酸等のブレンステッド酸、塩化亜鉛、四塩化スズ、三塩化ホウ素、三塩化フッ素、三塩化臭素のようなルイス酸、酸性イオン交換樹脂などがあげられ、特に好適には塩酸、酢酸、トリフロロ酢酸である。 As the acid to be used is not particularly limited as long as it is used as an acid catalyst in conventional reactions, preferably hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, organic acids such as phosphoric acid, acetic acid, formic acid, p- toluenesulfonic acid, Bronsted acid such as organic acid such as trifluoroacetic acid, zinc chloride, tin tetrachloride, boron trichloride, fluorine trichloride, Lewis acids such as bromine chloride, and acid ion-exchange resin is mentioned it is, particularly preferably hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid.

反応温度は、化合物、使用される酸、溶剤等により変化するが、通常、0℃乃至沸点温度であり、好適には20乃至70℃である。 The reaction temperature will vary depending on the compound, the acid used will vary by a solvent or the like, usually from 0 ℃ to boiling temperature, preferably 20 to 70 ° C..

反応時間は、化合物、使用される酸、反応温度等により変化するが、通常、30分乃至2日、好適には1時間乃至1日である。 The reaction time will vary depending on the compound, the acid used will vary depending on the reaction temperature and the like, usually, 30 minutes to 2 days, preferably 1 hour to 1 day.

反応終了後、例えば、減圧下、溶剤を留去し、残渣を水と混和しない溶剤、例えば、酢酸エチル、ジクロロメタンなどで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。 After completion of the reaction, for example, under reduced pressure, the solvent was distilled off, the solvent is not the residue was admixed with water, for example, ethyl acetate, extracted, etc. with dichloromethane, the extract was washed with water and brine, over anhydrous sodium sulfate after drying, and distilling off the solvent. 所望により、各種クロマトグラフィーあるいは再結晶法により単離精製することもできる。 If desired, the various kinds of chromatography or recrystallization can be isolated and purified.
(D法) (D method)
本方法は、C法における中間体である化合物(5)を別途製造する方法である。 The method is a method of separately prepared compound is intermediate (5) in the C method. 2 'がC1−6アルキル基である化合物(5a)は、下記D1乃至D3工程、又は、D1、D4及びD5工程を経ることにより、R 2 'が水素原子である化合物(5b)は、下記D1及びD4工程を経ることにより製造することができる。 R 2 'compound is a C1-6 alkyl group (5a) is represented by the following D1 to D3 process, or by going through the D1, D4 and D5 step, R 2' compound is a hydrogen atom (5b) is below D1 and D4 process can be manufactured through a.

(第D1工程)エーテル化 本工程は、クロロ体(3)からフェニルエーテルである化合物(9)を得る工程である。 (The Step D1) etherification This step is a step of obtaining compound phenyl ether chloro body (3) to (9). すなわち、不活性溶剤中、クロロ体(3)を塩基の存在下に所望の位置がアミノ基で置換されたフェノールと反応させ、化合物(9)を得る工程であり、第C1工程と同様にして行うことができる。 In other words, in an inert solvent, chloro body (3) to desired position in the presence of a base is reacted with phenol substituted with an amino group, a step of obtaining a compound (9), in the same manner as Step C1 It can be carried out.
(第D2工程) (A D2 step)
アミンである化合物(9)をアルキル化してアミン(10)を得る工程である。 Amine, compound (9) was alkylated to give compound amine (10). すなわち、不活性溶剤中、アミン(9)を還元剤の存在下に所望のアルデヒドと反応させ、アミン(10)を得る工程であり、第A1工程と同様にして行うことができる。 In other words, in an inert solvent, it is reacted with the desired aldehyde amine (9) in the presence of a reducing agent, a step of obtaining the amine (10) can be carried out in the same manner as Step A1.
(第D3工程) (A D3 step)
本工程は、アミン(10)をアルキル化して、アミン化合物(5a)を得る工程である。 This step is the alkylation of amines (10) is a step of obtaining the amine compound (5a). すなわち、不活性溶剤中、アミン(10)を還元剤の存在下に所望のアルデヒドまたはケトンと反応させ、アミン化合物(5a)を得る工程であり、第A1工程と同様にして行うことができる。 In other words, in an inert solvent, is reacted with the desired aldehyde or ketone amine (10) in the presence of a reducing agent, a process to obtain an amine compound (5a), it can be carried out in the same manner as Step A1.
(第D4工程) (The D4 process)
本工程は、アミン(9)をアルキル化してアミン化合物(5b)を得る工程である。 This step is a step of obtaining amine (9) alkylated to the amine compound (5b). すなわち、不活性溶剤中、アミン(9)を還元剤の存在下に所望のアルデヒドまたはケトンと反応させ、アミン化合物(5b)を得る工程であり、第A1工程と同様にして行うことができる。 In other words, in an inert solvent, is reacted with the desired aldehyde or ketone amine (9) in the presence of a reducing agent, a process to obtain an amine compound (5b), can be carried out in the same manner as Step A1.
(第D5工程) (The D5 step)
本工程は、アミン化合物(5b)を更にアルキル化してアミン化合物(5a)を得る工程である。 This step is a step of obtaining the amine compound (5b) further alkylated to the amine compound (5a). すなわち、不活性溶剤中、アミン化合物(5a)を還元剤の存在下にアルデヒドと反応させ、アミン化合物(5b)を得る工程であり、第A1工程と同様にして行うことができる。 In other words, in an inert solvent, is reacted with an aldehyde amine compound (5a) in the presence of a reducing agent, a process to obtain an amine compound (5b), can be carried out in the same manner as Step A1.
(E法) (E method)
本方法は、C法、D法とは別途、C法における中間体である化合物(5)を製造する方法である。 The method, Method C, separately from the D method is a method for producing a compound which is an intermediate (5) in the C method.

(第E1工程) (The Step E1)
本工程は、ブロモ体(11)をアミノ化してアミンである化合物(12)を得る工程である。 This step is a step of obtaining a bromo compound (11) to an amine with an amino compound (12). すなわち、不活性溶剤中、ブロモ体(11)を触媒、リガンド、塩基の存在下に1級あるいは2級アミンと反応させ、化合物(12)を得る工程であり、第C2工程と同様にして行うことができる。 In other words, in an inert solvent, bromo compound (11) catalyst, a ligand, in the presence of a base is reacted with a primary or secondary amine, a step of obtaining a compound (12) is carried out analogously to the first C2 step be able to.
(第E2工程) (The E2 process)
本工程は、シリルエーテルである化合物(12)を脱シリル化して、フェノール(13)を得る工程である。 This step, compound a silyl ether (12) was desilylated, to give compound phenol (13). すなわち、不活性溶媒中、化合物(12)を弗化物と反応させ、フェノール(13)を得る工程である。 In other words, in an inert solvent, compound (12) is reacted with fluorides, to give compound phenol (13).

使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンのようなエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドのようなアミド類、水などがあげられ、特に好適にはテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンのようなエーテル類である。 The solvent to be used, does not inhibit the reaction, is not particularly limited so long as it dissolves a starting substance to a certain extent, preferably dichloromethane, 1,2-halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, tetrahydrofuran, 1 , 4-ethers such as dioxane, N, N- dimethylformamide, N, amides such as N- dimethylacetamide, water and the like, particularly preferably tetrahydrofuran, 1,4-ethers such as dioxane it is a class.

使用される弗化物としては、弗化カリウム、弗化テトラ−n−ブチルアンモニウムなどがあげられる。 The fluoride used, potassium fluoride, etc. fluoride tetra -n- butylammonium the like.

反応温度は、化合物、溶剤等により変化するが、通常、0乃至100℃であり、好適には10乃至30℃である。 The reaction temperature will vary depending on the compound, it varies by a solvent or the like, usually from 0 to 100 ° C., is preferably 10 to 30 ° C..

反応時間は、化合物、反応温度等により変化するが、通常、15分乃至2日であり、好適には30分乃至1日である。 The reaction time, the compound will vary depending on the reaction temperature, etc., it is usually from 15 minutes to 2 days, preferably 30 minutes to 1 day.

反応終了後、例えば、減圧下、溶剤を留去し、残渣を水と混和しない溶剤、例えば、酢酸エチル、ジクロロメタンなどで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。 After completion of the reaction, for example, under reduced pressure, the solvent was distilled off, the solvent is not the residue was admixed with water, for example, ethyl acetate, extracted, etc. with dichloromethane, the extract was washed with water and brine, over anhydrous sodium sulfate after drying, and distilling off the solvent. 所望により、各種クロマトグラフィーあるいは再結晶法により単離精製することもできる。 If desired, the various kinds of chromatography or recrystallization can be isolated and purified.
(第E3工程) (The E3 process)
本工程は、フェノール(13)をエーテル化して、フェニルエーテルである化合物(5)を得る工程である。 This step is etherified phenol (13) is a step of obtaining a compound is phenyl ether (5). すなわち、不活性溶剤中、フェノール(13)を塩基の存在下にクロロ体(3)と反応させ、フェニルエーテル(5)を得る工程であり、第C1工程と同様にして行うことができる。 In other words, in an inert solvent, reacting the phenol (13) chloro body in the presence of a base and (3) a step of obtaining a phenyl ether (5) may be carried out in the same manner as Step C1.

また、本発明の有効成分のうち、RXR活性化作用剤は、例えば、J.Thibonnet et al, Synlett, 1, pp141-143(1999)、特開平6-107542号公報、及び、WO94/15901号公報に記載の方法に従い、容易に製造することができる。 Also, of the active ingredient of the present invention, RXR activator agent, for example, J.Thibonnet et al, Synlett, 1, pp141-143 (1999), JP-A-6-107542 and JP, No. WO94 / 15901 according to the method described in Japanese, it can be easily manufactured. 例えば、ATRAは、J.Thibonnet et al, Synlett, 1, pp141-143(1999)に記載の方法により、9-シス-レチノイン酸は、MFBoehm et al, J.Med.Chem., 37, pp408-414(1994)に記載の方法により、LG100268は、WO94/15901号公報に記載の方法により、タルグレチンは、WO94/15901号公報記載の方法により、それぞれ製造することができる。 For example, ATRA has, J.Thibonnet et al, Synlett, 1, by the method described in pp141-143 (1999), 9- cis -. Retinoic acid, MFBoehm et al, J.Med.Chem, 37, pp408- by the method described in 414 (1994), LG100268 by methods described in Japanese Patent WO94 / 15 901, targretin by methods of publication No. WO94 / 15 901, can be prepared, respectively.

本発明の医薬組成物の有効成分であるチアゾリジンジオン化合物又はその薬理上許容される塩と、RXR活性化作用剤又はその薬理学上許容される塩は、各々単独で別々の単位投与形態に、又は、混合して物理的に1個の単位投与形態に調整することができる。 Active ingredients with salts thiazolidinedione compound or a pharmacologically acceptable a salt acceptable RXR activator agent or on a pharmaceutically pharmaceutical compositions of the present invention, each alone separate unit dosage forms, or it may be adjusted physically one unit dosage form by mixing.

本発明の医薬組成物を、上記疾患の予防薬又は治療薬として使用する場合には、本発明の医薬組成物の有効成分であるチアゾリジンジオン化合物又はその薬理学上許容される塩と、RXR活性化作用剤又はその薬理学上許容される塩を、各々それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、腑形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤などにより経口的に、又は、注射剤若しくは坐剤等により非経口的に投与することができる。 The pharmaceutical compositions of the present invention, when used as a prophylactic or therapeutic agent of the disease, and as an active ingredient thiazolidinedione compound or pharmacologically acceptable salt thereof in the pharmaceutical compositions of the present invention, RXR activity the agent or a pharmaceutically acceptable salt thereof, each per se or be suitable pharmacologically acceptable, Fukatachizai, mixed with a diluent such as, tablets, capsules, granules, powders or syrup due agent orally, or can be administered parenterally by injection or suppository.

これらの製剤は、賦形剤(例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体;トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体;結晶セルロースのようなセルロース誘導体;アラビアゴム;デキストラン;プルランのような有機系賦形剤;及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体;燐酸水素カルシウムのような燐酸塩;炭酸カルシウムのような炭酸塩;硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩;タルク;コロイドシリカ;ビーズワックス、 These preparations, excipients (e.g., lactose, sucrose, glucose, mannitol, sugar derivatives such as sorbitol; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; corn starch, potato starch, alpha starch, starch derivatives such as dextrin; gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan; and, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, silicate derivatives such as meta-magnesium silicate aluminate; carbonate; phosphates such as calcium hydrogen phosphate carbonates such as calcium;. which may be mentioned inorganic excipients such sulfates such as calcium sulfate), lubricants (e.g., stearic acid, calcium stearate, stearic acid, metal such as magnesium stearate salt; talc; colloidal silica; beeswax, イ蝋のようなワックス類;硼酸;アジピン酸;硫酸ナトリウムのような硫酸塩;グリコール;フマル酸;安息香酸ナトリウム;DLロイシン;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。)、崩壊剤(例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体;カルボキシメチルスタ Waxes such as Lee waxes; boric acid; adipic acid; glycol; sulfates such as sodium sulfate fumarate; sodium benzoate; DL leucine; silicic anhydride, lauryl sodium sulfate, lauryl sulfate salts such as magnesium lauryl sulfate silicates, such as silicic acid hydrate;. which and can include the starch derivatives), binders (e.g., hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and similar to the excipient . which may be mentioned of compounds), disintegrating agents (e.g., low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, cellulose derivatives such as internally crosslinked sodium carboxymethyl cellulose; carboxymethyl Suta ーチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。)、乳化剤(例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土;水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物;ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤;塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤;及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。)、安定剤(メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチ . To over switch, can be mentioned sodium carboxymethyl starch, chemically modified starches and celluloses such as cross-linked polyvinyl pyrrolidone), emulsifiers (e.g., bentonite, colloidal clays such as bee gum; magnesium hydroxide, sodium lauryl sulfate, anionic surface active agents such as calcium stearate; metal hydroxides such as aluminum cationic surfactants such as benzalkonium chloride; and, polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene sorbitan fatty acid . an ester, nonionic surfactants such as sucrose fatty acid ester can be mentioned), stabilizers (methyl paraben, parahydroxybenzoate esters such as propyl paraben; chlorobutanol, benzyl alcohol, Feniruechi アルコールのようなアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノール、クレゾールのようなフェノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;及び、ソルビン酸を挙げることができる。 Alcohols such as alcohol; benzalkonium chloride; phenols, phenols such as cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid and the. )、矯味矯臭剤(例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。)、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。 ), Flavoring agent (e.g., the commonly used sweeteners, acidulants, can be mentioned perfumes.), It is prepared in a known manner by using additives such as diluents.

本発明の医薬組成物の有効成分であるチアゾリジンジオン化合物又はその薬理上許容される塩と、RXR活性化作用剤又はその薬理学上許容される塩の投与量と投与比率は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。 An active ingredient thiazolidinedione compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, administered ratio and dosage of RXR activator agent or a pharmaceutically acceptable salt of the pharmaceutical composition of the present invention, the individual agents activity, the condition of the patient, age, may vary depending on various conditions of the body weight and the like.

その投与量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、各々、1回当たり下限0.1mg(好適には0.5mg)、上限1000mg(好適には500mg)を、非経口的投与の場合には、1回当たり下限0.01mg(好適には0.05mg)、上限100mg(好適には50mg)を、成人に対して1日当たり1乃至6回、症状に応じて、同時に又は時間を置いて別々に投与することができる。 Its dose symptoms, the age and the like, in the case of oral administration, respectively, once per limit 0.1 mg (preferably 0.5 mg), upper 1000mg a (preferably 500 mg), parenterally in the case of administration, once per lower 0.01Mg (preferably 0.05 mg), the upper limit 100 mg (preferably 50 mg), 1 day 1 to 6 times with respect to an adult, depending on the symptoms, at the same time or it can be administered separately at different times.

本発明の医薬組成物の有効成分であるチアゾリジンジオン化合物又はその薬理上許容される塩と、RXR活性化作用剤又はその薬理学上許容される塩の投与比率は大幅に変わりうるが、一般的に、重量比で1:200乃至200:1の範囲内でありうる。 And salts thiazolidinedione compound or a pharmacologically acceptable as an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, administration ratio of acceptable salt RXR activator agent or on a pharmaceutically can vary widely but in general in a weight ratio of 1: 200 to 200: may be in the 1 range.

以下、製造例、試験例、製剤例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, Production Examples, Test Examples, a more detailed explanation of the present invention by way of Formulation Examples, the present invention is not limited thereto.
(製造例1) (Production Example 1)
5−(4−(6−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・二塩酸塩 0.74gの参考例2で得たN−(2−アミノ−5−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−フェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.70gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)−フェノキシ酢酸(特開平11−193276)、0.41gのシアノホスホン酸ジエチル、0.25gのトリエチルアミンおよび30mlの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で4.5時間攪拌した。 5- (4- (6- (3-isopropylamino - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione and secondary reference hydrochloride 0.74g obtained in example 2 N-(2-amino-5- (3-isopropylamino - phenoxy) - phenyl) -N- methylcarbamate t- butyl ester, of 0.70 g 4-(2,4-di-oxothiazolidine - 5-ylmethyl) - phenoxyacetic acid (JP-a 11-193276), diethyl cyanophosphonate of 0.41 g, a mixture of anhydrous tetrahydrofuran triethylamine and 30ml of 0.25g was stirred at room temperature for 4.5 hours. 反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was concentrated, water was added and extracted with ethyl acetate. 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:酢酸エチル/n−ヘキサン=2/3)で精製して、中間体であるN−(5−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−2−(4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)−フェノキシアセチルアミノ)−フェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを得た。 The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n- hexane = 2/3) to give the intermediate N - (5- (3-isopropylamino - phenoxy) -2- (4- (2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) - phenoxyacetyl amino) - phenyl) give -N- methylcarbamate t- butyl ester It was. この中間体を50mlの4規定塩酸/1,4−ジオキサンに溶解後、室温で16時間放置し、析出した成績体を濾取、酢酸エチルで洗浄して、標記化合物(0.76g、収率64%)を得た。 After dissolving the intermediate in 4 N hydrochloric acid / 1,4-dioxane 50 ml, allowed to stand for 16 hours at room temperature, collected by filtration and grades body was washed with ethyl acetate, the title compound (0.76 g, yield: to obtain a 64%).

1 H-NMR ( DMSO-d6 )δ:1.21( 6H, d, J=6.4Hz ), 3.11( 1H, dd, J=14及び9.0Hz ), 3.34( 1H, dd, J=14及び4.4Hz ), 3.57-3.65( 1H, m ), 3.95( 3H, s), 4.91( 1H, dd, J=9.0及び4.4Hz ),5.63( 2H, s ),6.70-7.20( 3H, m ),7.14( 2H, d, J=8.7Hz ), 7.25( 2H, d, J=8.7Hz ), 7.25( 1H, d, J=3.3Hz ), 7.35-7.45( 1H, m ), 7.68( 1H, d, J=1.9Hz ), 7.83( 1H, d, J=8.9Hz ), 12.05(1H, s;重水添加により消失). 1 H-NMR (DMSO-d6 ) δ: 1.21 (6H, d, J = 6.4Hz), 3.11 (1H, dd, J = 14 and 9.0Hz), 3.34 (1H, dd , J = 14 and 4.4 Hz) , 3.57-3.65 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.91 (1H, dd, J = 9.0 and 4.4Hz), 5.63 (2H, s), 6.70-7.20 (3H, m), 7.14 (2H , d, J = 8.7Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.25 (1H, d, J = 3.3Hz), 7.35-7.45 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 1.9Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.9Hz), 12.05 (1H, s; disappeared by the addition of heavy water).
(製造例2) (Production Example 2)
5−(4−(6−(3−(イソブチル−メチル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・二塩酸塩 製造例1のN−(2−アミノ−5−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−フェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルの代わりに参考例5で得たN−(2−アミノ−5−(3−(イソブチル−メチル−アミノ)フェノキシ)−フェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを用いて、製造例1と同様にして標記化合物を得た。 5- (4- (6- (3- (isobutyl - methyl - amino) - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride of N- preparation 1 (2-amino-5- (3-isopropylamino - phenoxy) - phenyl) -N- methylcarbamate in lieu of acid t- butyl ester obtained in reference example 5 N- (2-amino-5 - (3- (isobutyl - methyl - amino) phenoxy) - phenyl) -N- using methylcarbamate t- butyl ester, the title compound was obtained in the same manner as in production example 1.

1 H-NMR ( DMSO-d6 )δ:0.86( 6H, d, J=6.7Hz ), 1.90-1.99( 1H, m ), 2,91( 3H, s ), 3.08-3.14( 3H,m ), 3.34( 1H, dd, J=14及び4.4Hz ), 3.94(3H, s ),4.91( 1H, dd, J=9.0及び4.4Hz ), 5.65( 2H, s ), 6.21( 1H, br ), 6.39 ( 1H, br ), 6.53( 1H, br ), 7.15-7.27( 6H, m ), 7.62( 1H, d, J=2.1Hz ), 7.80( 1H, d, J=8.9Hz ), 12.04( 1H, br;重水添加により消失). 1 H-NMR (DMSO-d6 ) δ: 0.86 (6H, d, J = 6.7Hz), 1.90-1.99 (1H, m), 2,91 (3H, s), 3.08-3.14 (3H, m), 3.34 (1H, dd, J = 14 and 4.4Hz), 3.94 (3H, s), 4.91 (1H, dd, J = 9.0 and 4.4Hz), 5.65 (2H, s), 6.21 (1H, br), 6.39 (1H, br), 6.53 (1H, br), 7.15-7.27 (6H, m), 7.62 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.9Hz), 12.04 (1H, br; disappeared by the addition of heavy water).
(製造例3) (Production Example 3)
5−(4−(6−(4−(イソブチル−メチル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾ−ル−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・二塩酸塩 製造例1のN−(2−アミノ−5−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−フェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルの代わりに参考例8で得たN−(2−メチル−5−(4−(イソブチル−メチル−アミノ)フェノキシ)−フェニル)メチルアミンを用いて、製造例1と同様にして標記化合物を得た。 5- (4- (6- (4- (isobutyl - methyl - amino) - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol --2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione and secondary hydrochloride preparation 1 N-(2-amino-5- (3-isopropylamino - phenoxy) - phenyl) -N- methylcarbamate in lieu of acid t- butyl ester obtained in reference example 8 N-(2-methyl 5- (4- (isobutyl - methyl - amino) phenoxy) - phenyl) with methylamine, the title compound was obtained in the same manner as in production example 1.

1 H-NMR ( DMSO-d6 )δ:0.90( 6H, d, J=4.4Hz ), 1.75-2.05( 1H, m ), 1.99( 3H, s ), 2.90-3.10( 2H, m ),3.11( 1H, dd, J=14及び8.9Hz ), 3.34( 1H, dd, J=14及び4.4Hz ), 3.92( 3H, s ), 4.91( 1H, dd, J=8.9及び4.4Hz ), 5.62( 2H, s ), 6.65-7.20( 5H, m ), 7.13( 2H, d, J=8.7Hz ), 7.25( 2H, d, J=8.7Hz ), 7.45-7.60( 1H, m ), 7.78( 1H, d, J=8.9Hz ), 12.05( 1H, s;重水添加により消失). 1 H-NMR (DMSO-d6 ) δ: 0.90 (6H, d, J = 4.4Hz), 1.75-2.05 (1H, m), 1.99 (3H, s), 2.90-3.10 (2H, m), 3.11 ( 1H, dd, J = 14 and 8.9Hz), 3.34 (1H, dd, J = 14 and 4.4Hz), 3.92 (3H, s), 4.91 (1H, dd, J = 8.9 and 4.4Hz), 5.62 (2H , s), 6.65-7.20 (5H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.45-7.60 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.9Hz), 12.05 (1H, s; disappeared by the addition of heavy water).
(製造例4) (Production Example 4)
5−(4−(6−(3−(エチル−イソプロピル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン 620mgの製造例1で得た5−(4−(6−(3−イソプロピルアミノ−フエノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・二塩酸塩、66mgのアセトアルデヒド、90mgの酢酸、318mgのトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム及び15mlの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で1時間攪拌した。 5- (4- (6- (3- (ethyl - isopropyl - amino) - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - Preparation of thiazolidine-2,4-dione 620mg obtained in 1 5- (4- (6- (3-isopropylamino - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride, acetaldehyde 66 mg, 90 mg of acetic acid, a mixture of anhydrous tetrahydrofuran sodium triacetoxyborohydride and 15ml of 318mg was stirred at room temperature for 1 hour. 反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was concentrated, water was added and extracted with ethyl acetate. 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1)で精製して、標記化合物(260mg,収率48%)を得た。 The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography with (eluting solvent ethyl acetate / n- hexane = l / 1) to obtain the title compound (260 mg, yield: 48%) was obtained.

1 H-NMR (DMSO-d6)δ:1.06 (3H, t, J=7.OHz), 1.11 (6H, d, J=6.6Hz), 3.05 (1H, dd, J=14及び9.2Hz), 3.18 (2H, q, J=7.0Hz), 3.31 (1H, dd, J=14及び4.3Hz), 3.79 (3H, s), 3.94-4.04 (1H, m), 4.87 (1H, dd, J=9.2及び4,3Hz), 5.63 (2H, s), 6.11 (1H, dd, J=7.9及び2.0Hz ), 6.34 (1H, t, J=2.2Hz), 6.46 (1H, dd, J=8.5及び2.3Hz), 6.92 (1H, dd, J=8.8及び2.2Hz), 7.06-7.11 (3H, m), 7.19 (1H, d, J=8.7Hz), 7.28 (1H, d, J=2.3Hz), 7.63 (1H, d, J=8.7Hz), 12.02 (1H, s;重水添加により消失). 1 H-NMR (DMSO-d6 ) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.OHz), 1.11 (6H, d, J = 6.6Hz), 3.05 (1H, dd, J = 14 and 9.2 Hz), 3.18 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.31 (1H, dd, J = 14 and 4.3Hz), 3.79 (3H, s), 3.94-4.04 (1H, m), 4.87 (1H, dd, J = 9.2 and 4,3Hz), 5.63 (2H, s), 6.11 (1H, dd, J = 7.9 and 2.0Hz), 6.34 (1H, t, J = 2.2Hz), 6.46 (1H, dd, J = 8.5 and 2.3Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.8 and 2.2Hz), 7.06-7.11 (3H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.3Hz) , 7.63 (1H, d, J = 8.7Hz), 12.02 (1H, s; disappeared by the addition of heavy water).
(製造例5) (Production Example 5)
5−(4−(6−(4−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン 製造例4の5−(4−(6−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・二塩酸塩の代わりに5−(4−(6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・二塩酸塩(特開平11−193276)、アセトアルデヒドの代わりにアセトンを用いて、製造例4と同様にして標記化合物を得た。 5- (4- (6- (4-isopropylamino - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione Example 4 5- (4- (6- (3-isopropylamino - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - instead of thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride 5- (4- (6 - (4-amino - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride (JP 11-193276), acetone instead of acetaldehyde with, the title compound was obtained in the same manner as in production example 4.

1 H-NMR ( DMSO-d6 )δ:1.13( 6H, d, J=6.3Hz ), 3.05( 1H, dd, J=14及び9.1Hz ), 3.31( 1H, dd, J=14及び4.3Hz ), 3.45-3.52( 1H, m ), 3.75( 3H, s ), 4.87( 1H, dd, J=9.1及び4.3Hz ), 5.24( 1H, br;重水添加により消失), 5.34( 2H, s ), 6.56( 2H, dd, J=12及び3.3Hz ), 6.81( 2H, d, J=8.6Hz ), 6.83( 1H, dd, J=8.2及び2.3Hz ), 7.04-7.07( 3H, m ), 7.19( 2H, d, J=8.6Hz ), 7.57( 1H, d, J=8.8Hz ), 12.02( 1H, br;重水添加により消失). 1 H-NMR (DMSO-d6 ) δ: 1.13 (6H, d, J = 6.3Hz), 3.05 (1H, dd, J = 14 and 9.1Hz), 3.31 (1H, dd , J = 14 and 4.3 Hz) , 3.45-3.52 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.87 (1H, dd, J = 9.1 and 4.3Hz), 5.24 (1H, br; disappeared by the addition of heavy water), 5.34 (2H, s), 6.56 (2H, dd, J = 12 and 3.3Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.2 and 2.3Hz), 7.04-7.07 (3H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.8Hz), 12.02 (1H, br; disappeared by the addition of heavy water).
(製造例6) (Production Example 6)
5−(4−(6−(4−sec−ブチルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン 製造例4の5−(4−(6−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・二塩酸塩の代わりに5−(4−(6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・二塩酸塩、アセトアルデヒドの代わりにメチルエチルケトンを用いて、製造例4と同様にして標記化合物を得た。 5- (4-(6- (4-sec-butylamino - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione Example 4 5- ( 4- (6- (3-isopropylamino - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - 5 instead of thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride (4- (6- (4-amino - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride, using methyl ethyl ketone in place of acetaldehyde, producing the title compound was obtained in the same manner as in example 4.

1 H-NMR ( DMSO-d6 )δ:0.90( 3H, t, J=7.4Hz ), 2.17( 3H, d, J=6.4Hz ), 1.34-1.46( 1H, m ), 1.48-1.59( 1H, m ), 3.06( 1H, dd, J=14及び9.2Hz ),3.24-3.34( 2H, m ), 3.75( 3H, s ), 4.87( 1H, dd, J=9.2及び4.3Hz ), 5.23( 1H, br;重水添加により消失), 5.34( 2H, s), 6.57( 2H, d, J=8.7Hz ), 6.81 ( 2H, d, J=8.9Hz ), 6.84( 1H, dd, J=8.8及び2.2Hz ), 7.01-7.09( 3H, m ), 7.19( 2H, d, J=8.7Hz ), 7.57( 1H, d, J=8.8Hz ), 12.01( 1H, br;重水添加により消失). 1 H-NMR (DMSO-d6 ) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.4Hz), 2.17 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.34-1.46 (1H, m), 1.48-1.59 (1H, m), 3.06 (1H, dd, J = 14 and 9.2Hz), 3.24-3.34 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.87 (1H, dd, J = 9.2 and 4.3Hz), 5.23 (1H , br; disappeared by the addition of heavy water), 5.34 (2H, s), 6.57 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.9Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.8 and 2.2Hz), 7.01-7.09 (3H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.8Hz), 12.01 (1H, br; disappeared by the addition of heavy water).
(製造例7) (Production Example 7)
5−(4−(6−(4−イソブチルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン 製造例4の5−(4−(6−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・二塩酸塩の代わりに5−(4−(6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・二塩酸塩、アセトアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを用いて、製造例4と同様にして標記化合物を得た。 5- (4- (6- (4-isobutylamino - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione Example 4 5- (4- (6- (3-isopropylamino - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - instead of thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride 5- (4- (6 - (4-amino - phenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride, using isobutyraldehyde in place of acetaldehyde, preparation 4, the title compound was obtained in the same manner as.

1 H-NMR ( DMSO-d6 )δ:0.94( 6H, d, J=6.7Hz ), 1.77-1.88( 1H, m ), 2.78-2.81( 2H, m ), 3.05( 1H, dd, J=14及び9.3Hz ), 3.31( 1H, dd, J=14及び4.3Hz ), 3.74( 3H, s ), 4.86( 1H, dd, J=9.3及び4.3Hz ), 5.34( 2H, s ), 5.50( 1H, s;重水添加により消失), 6.57( 2H, dd, J=6.8及び2.0Hz ), 6.81 (2H, d, J=8.8Hz ), 6.83( 1H, dd, J=8.6及び2.4Hz ), 7.04-7.07( 3H, m ), 7.19( 2H, d, J=8.6Hz ), 7.56( 1H, d, J=8.8Hz ), 12.01( 1H, s;重水添加により消失). 1 H-NMR (DMSO-d6 ) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.7Hz), 1.77-1.88 (1H, m), 2.78-2.81 (2H, m), 3.05 (1H, dd, J = 14 and 9.3Hz), 3.31 (1H, dd, J = 14 and 4.3Hz), 3.74 (3H, s), 4.86 (1H, dd, J = 9.3 and 4.3Hz), 5.34 (2H, s), 5.50 (1H , s; disappeared by the addition of heavy water), 6.57 (2H, dd, J = 6.8 and 2.0Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.6 and 2.4 Hz), 7.04 -7.07 (3H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.8Hz), 12.01 (1H, s; disappeared by the addition of heavy water).
(参考例1) (Reference Example 1)
N−(5−(3−アミノフェノキシ)−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミシ酸 t−ブチルエステル 2.18gの水素化ナトリウム(55重量%)を含む80mlの無水N,N−ジメチルホルムアミド懸濁液中に5.45gの3−アミノフェノールを加え、室温で20分間攪拌した。 N-(5-(3- aminophenoxy) -2-nitrophenyl) -N- Mechirukarubamishi acid t- butyl ester 2.18g of sodium hydride anhydrous 80 ml N containing (55 wt%), N-dimethylformamide suspension added 5.45g of 3-aminophenol in Nigoeki and stirred for 20 minutes at room temperature. 次いで、14.3gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル(特開平11−193276)を少しずつ加え、100℃で6時間攪拌した。 Then added 14.3g of N-(5-chloro-2-nitrophenyl) -N- methylcarbamate t- butyl ester (JP-A 11-193276) portionwise and stirred for 6 hours at 100 ° C.. 反応混合物を濃縮し、水を加え、3規定塩酸及び重曹粉末を用いて中和した。 The reaction mixture was concentrated, water was added and neutralized with 3N hydrochloric acid and sodium bicarbonate powder. 析出した不溶性の成績体を濾取、水洗後、減圧下乾燥して、標記化合物(16.6g、収率92%)を得た。 Filtered grades of precipitated insoluble, washed with water, and dried under reduced pressure to give the title compound (16.6 g, 92% yield).

1 H-NMR ( DMSO-d6 )δ:1.23及び1.42(計9H, 各s ), 3.18( 3H, s ), 5.38( 2H, s ;重水添加により消失), 6.25( 1H, dd, J=7.6及び2.4Hz ), 6.31( 1H, s ), 6.46( 1H, dd, J=8.1及び1.0Hz ), 6.88( 1H, dd, J=9.0及び2.1Hz ), 7.09( 1H, t, J=8.0Hz ), 7.16( 1H, s ), 8.00 ( 1H, d, J=9.0Hz ). 1 H-NMR (DMSO-d6 ) δ: 1.23 and 1.42 (total 9H, each s), 3.18 (3H, s ), 5.38 (2H, s; disappeared by the addition of heavy water), 6.25 (1H, dd, J = 7.6 and 2.4Hz), 6.31 (1H, s), 6.46 (1H, dd, J = 8.1 and 1.0Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0 and 2.1Hz), 7.09 (1H, t, J = 8.0Hz ), 7.16 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 9.0Hz).
(参考例2) (Reference Example 2)
N−(2−アミノ−5−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−フェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル 14.4gのN−(5−(3−アミノフェノキシ)−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、2.90gのアセトン、3.00gの酢酸、10.6gのトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム及び200mlの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で4日間攪拌した。 N-(2-amino-5- (3-isopropylamino - phenoxy) - phenyl) -N- methylcarbamate t- butyl ester 14.4g of N-(5-(3-aminophenoxy) -2-nitrophenyl) -N- methylcarbamate t- butyl ester, acetone 2.90 g, acetic acid 3.00 g, a mixture of anhydrous tetrahydrofuran sodium triacetoxyborohydride and 200ml of 10.6g was stirred at room temperature for 4 days. 反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was concentrated, water was added and extracted with ethyl acetate. 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:酢酸エチル/n−ヘキサン=2/3)で精製して、中間体であるN−(5−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを得た。 The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n- hexane = 2/3) to give the intermediate N - it was obtained - (5- (3-isopropylamino-phenoxy) -2-nitro-phenyl) -N- methylcarbamate t- butyl ester. この中間体を200mlのメタノールに溶解し、2.02gの10%パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下室温で2.5時間激しく攪拌した。 This intermediate was dissolved in methanol of 200 ml, 10% palladium 2.02 g - added carbon was 2.5 hours with vigorous stirring at room temperature under hydrogen atmosphere. 反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を留去して、標記化合物(12.0g、収率81%)を得た。 After completion of the reaction, the catalyst was filtered off, the solvent was distilled off to obtain the title compound (12.0 g, 81% yield).

1 H-NMR ( DMSO-d6 )δ:1.08( 6H, d, J=6.4Hz ), 1.29( 9H, s ), 2.98( 3H, s ), 3.40-3.47( 1H, m ), 4.78( 2H, s;重水添加により消失), 5.45( 1H, d, J=7.8Hz;重水添加により消失), 5.96( 1H, d, J=7.2Hz ), 6.07( 1H, t, J=2.2Hz ), 6.20 ( 1H, dd, J=8.1及び1.9Hz ), 6.60( 1H, s ), 6.71( 2H, s ), 6.93( 1H, t, J=8.1Hz ). 1 H-NMR (DMSO-d6 ) δ: 1.08 (6H, d, J = 6.4Hz), 1.29 (9H, s), 2.98 (3H, s), 3.40-3.47 (1H, m), 4.78 (2H, s; disappeared by the addition of heavy water), 5.45 (1H, d, J = 7.8Hz; disappeared by the addition of heavy water), 5.96 (1H, d, J = 7.2Hz), 6.07 (1H, t, J = 2.2Hz), 6.20 (1H, dd, J = 8.1 and 1.9Hz), 6.60 (1H, s), 6.71 (2H, s), 6.93 (1H, t, J = 8.1Hz).
(参考例3) (Reference Example 3)
N−(5−(3−ブロモフェノキシ)−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル 2.5gの水素化ナトリウム(55重量%)を含む50mlの無水N,N−ジメチルホルムアミド懸濁液中に10.0gの3−ブロモフェノールを加え、氷冷下15分間攪拌した。 N-(5-(3- bromophenoxy) -2-nitrophenyl) -N- methylcarbamate t- butyl ester 2.5g of sodium hydride anhydrous 50 ml N containing (55 wt%), N-dimethylformamide suspension the 10.0g of 3-bromo-phenol was added into Nigoeki was stirred under ice cooling for 15 minutes. 次いで、16.6gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを70mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドに溶解したものを滴下し、100℃で3時間攪拌した。 Then, 16.6 g of N- (5-chloro-2-nitrophenyl) -N- methylcarbamate t- butyl ester anhydride of 70 ml N, was added dropwise a solution obtained by dissolving N- dimethylformamide, 3 hours at 100 ° C. and the mixture was stirred. 反応混合物を濃縮し、水を加えて3規定塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was concentrated, water was neutralized with 3 N hydrochloric acid was added and extracted with ethyl acetate. 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。 The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. 抽出液より酢酸エチルを留去し、析出した不溶性の成績体をヘキサンで洗浄後濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物(20.2g、収率83%)を得た。 The extract was evaporated from ethyl acetate, the results of precipitated insoluble was filtered off washed with hexane and dried under reduced pressure to give the title compound (20.2g, 83% yield).
1 H-NMR ( CDC13 )δ:1.24( 9H, s ), 3.19( 3H, s ), 6.97( 1H, dd, J=9.0及び2.4Hz ), 7.22( 1H, d, J=7.9Hz ), 7.29 ( 1H, d, J=1.7Hz ), 7.42-7.51( 3H, m ),8.03 ( 1H, d, J=9.0Hz ). 1 H-NMR (CDC13) δ : 1.24 (9H, s), 3.19 (3H, s), 6.97 (1H, dd, J = 9.0 and 2.4Hz), 7.22 (1H, d , J = 7.9Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.42-7.51 (3H, m), 8.03 (1H, d, J = 9.0Hz).
(参考例4) (Reference Example 4)
N−(5−(3−(イソブチル−メチル−アミノ)フェノキシ)−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル 700.0mgの参考例3で得たN−(5−(3−ブロモフェノキシ)−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.24mlのイソブチルメチルアミン、151.0mgのトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、115.7mgの2−(ジシクロヘキシルフォスフィノ)ビフェニル及び277.7mgのカリウム t−ブトキシドを4mlの無水トルエンに懸濁し、100℃で1.5時間撹拌した。 N- (5- (3- (isobutyl - methyl - amino) phenoxy) -2-nitro-phenyl) -N- methylcarbamate obtained in Reference Example 3 acid t- butyl ester 700.0mg N- (5- (3- bromophenoxy) -2-nitrophenyl) -N- methylcarbamate t- butyl ester, isobutyl methyl amine 0.24 ml, tris (dibenzylidene acetone 151.0Mg) dipalladium, 2- (dicyclohexylphosphino of 115.7mg ) biphenyl and potassium t- butoxide 277.7mg was suspended in anhydrous toluene 4 ml, was stirred for 1.5 hours at 100 ° C.. 反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。 Water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/7)で精製して、標記化合物(204.2mg、収率29%)を得た。 The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent ethyl acetate / n-hexane = 1/7) to give the title compound (204.2mg, 29% yield).
1H-NMR ( CDC13 )δ:0.80(6H, d, J=6.6Hz), 1.25( 9H, s ), 1.88-2.01( 1H, m ),2.85(3H, s), 2.95(2H, d, J=7.3Hz), 3.14(3H, s), 6.20-6.27( 2H, m ), 6.43( 1H, dd, J=8.8及び2.2Hz ), 6.72-6.83( 2H, m ), 7.11( 1H, t, J=8.1Hz), 7.81 ( 1H, d, J=9.5Hz ). 1H-NMR (CDC13) δ: 0.80 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.25 (9H, s), 1.88-2.01 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.95 (2H, d, J = 7.3Hz), 3.14 (3H, s), 6.20-6.27 (2H, m), 6.43 (1H, dd, J = 8.8 and 2.2Hz), 6.72-6.83 (2H, m), 7.11 (1H, t, J = 8.1Hz), 7.81 (1H, d, J = 9.5Hz).
(参考例5) (Reference Example 5)
N−(2−アミノ−5−(3−(イソブチル−メチル−アミノ)フェノキシ)−フェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル 204.2mgの参考例4で得たN−(5−(3−(イソブチル−メチル−アミノ)フェノキシ)−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを10mlのエタノ−ルに溶解し、100.0mgの10%パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下室温で2.5時間激しく攪拌した。 N-(2-amino-5- (3- (isobutyl - methyl - amino) phenoxy) - phenyl) -N- methylcarbamate obtained in Reference Example 4 acid t- butyl ester 204.2mg N- (5- (3 - (isobutyl - methyl - amino) phenoxy) -2-nitro-phenyl) -N- methylcarbamate t- butyl ester of 10ml ethanol - dissolved in Le, 10% palladium 100.0 mg - carbon was added, under an atmosphere of hydrogen 2.5 hours at room temperature and vigorously stirred. 反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を留去した。 After completion of the reaction, the catalyst was filtered off, the solvent was distilled off. 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/4→1/3)で精製して、標記化合物(145.4mg、収率77%)を得た。 The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/4 → 1/3) to give the title compound (145.4mg, 77% yield).
1 H-NMR ( CDC13 )δ:0.90(6H, d, J=6.6Hz), 1.57( 9H, s ), 1.98-2.09( 1H, m ),2.92(3H, s), 3.06(2H, d, J=7.3Hz), 3.13(3H, s), 3.64(2H,s;重水添加により消失), 6.30( 1H, t, J=2.2Hz), 6.35( 1H, dd, J=8.1及び2.2Hz ), 6.70-6.88( 3H, m ), 7.08 ( 1H, t, J=8.2Hz ), 7.25-7.31(1H, m). 1 H-NMR (CDC13) δ : 0.90 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.57 (9H, s), 1.98-2.09 (1H, m), 2.92 (3H, s), 3.06 (2H, d, J = 7.3Hz), 3.13 (3H, s), 3.64 (2H, s; disappeared by the addition of heavy water), 6.30 (1H, t, J = 2.2Hz), 6.35 (1H, dd, J = 8.1 and 2.2 Hz) , 6.70-6.88 (3H, m), 7.08 (1H, t, J = 8.2Hz), 7.25-7.31 (1H, m).
(参考例6) (Reference Example 6)
(4−(イソブチル−メチル−アミノ)フェノキシ)−t−ブチルジメチルシラン 5mlの(4−ブロモフェノキシ)−t−ブチルジメチルシラン、 2.9mlのイソブチルメチルアミン、458.0mgの酢酸パラジウム、1.2gの2−(ジt−ブチルフォスフィノ)ビフェニル及び2.9gのナトリウム t−ブトキシドを40mlの無水トルエンに懸濁し、100℃で1.5時間撹拌した。 (4- (isobutyl - methyl - amino) phenoxy)-t-butyl (4-bromophenoxy)-t-butyl-dimethylsilane dimethylsilane 5 ml, isobutyl methyl amine 2.9 ml, 458.0Mg of palladium acetate, 1. 2g of 2- (di-t- butylphosphino) biphenyl and sodium t- butoxide 2.9g of was suspended in anhydrous toluene 40 ml, and stirred for 1.5 hours at 100 ° C.. 触媒を濾去した後水を加え、酢酸エチルで抽出した。 Water was added after the catalyst was filtered off and extracted with ethyl acetate. 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留失し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/40→1/20)で精製して、標記化合物(3.83g、収率64%)を得た。 The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, deleted distillate solvent, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/40 → 1 / purification by 20) to give the title compound (3.83 g, 64% yield).
1H-NMR ( CDC13 )δ:0.16(6H, s), 0.91(6H, d, J=6.6Hz), 0.97(9H, s), 1.94-2.05(1H, m), 2.87(3H, s), 2.98(2H, d, J=7.3Hz), 6.57(2H, d, J=8.8Hz), 6.72(2H, d, J=8.8Hz). 1H-NMR (CDC13) δ: 0.16 (6H, s), 0.91 (6H, d, J = 6.6Hz), 0.97 (9H, s), 1.94-2.05 (1H, m), 2.87 (3H, s), 2.98 (2H, d, J = 7.3Hz), 6.57 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.72 (2H, d, J = 8.8Hz).
(参考例7) (Reference Example 7)
N−(5−(4−(イソブチル−メチル−アミ)フェノキシ)−2−ニトロフェニル)メチルアミン 3.83gの参考例6で得た(4−(イソブチル−メチル−アミノ)フェノキシ)−t−ブチルジメチルシランを、20mlの無水テトラヒドロフランに溶解し、20mlの1M フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム テトラヒドロフラン溶液を加え、室温で30分間撹拌した。 N- (5- (4- (isobutyl - methyl - amino) phenoxy) -2-nitrophenyl) obtained in Reference Example 6 of methylamine 3.83 g (4-(isobutyl - methyl - amino) phenoxy)-t- butyl dimethyl silane, was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran 20 ml, addition of 1M fluoride tetra -n- butylammonium tetrahydrofuran 20 ml, and stirred at room temperature for 30 minutes. 反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was concentrated, water was added and extracted with ethyl acetate. 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/5)で精製した。 The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n- hexane = 1/5) with purified did. 得られた成績体を4規定塩酸−1,4−ジオキサンに溶解させ、室温で30分間撹拌した。 Dissolved obtained results body 4N hydrochloric acid-1,4-dioxane and stirred for 30 minutes at room temperature. 反応液を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄した後、中間体である4−イソブチルメチルアミノフェノール・一塩酸塩を得た。 The reaction mixture was concentrated, washed with diethyl ether to give the intermediate 4-isobutyl-methyl-amino phenol monohydrochloride. この中間体500.0mgと2.6gの炭酸カリウムを含む20mlの無水N,N−ジメチルホルムアミド懸濁液を室温で15分間攪拌した。 The intermediate 500.0mg and 2.6g of anhydrous N 20ml containing potassium carbonate, N- dimethylformamide suspension was stirred for 15 minutes at room temperature. 次いで、664.7mgのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを加え、150℃で3時間攪拌した。 Then added N-(5-chloro-2-nitrophenyl) -N- methylcarbamate t- butyl ester 664.7Mg, and stirred for 3 hours at 0.99 ° C.. 反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was concentrated, water was added and extracted with ethyl acetate. 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:酢酸エチル/トルエン=1/30)で精製し、標記化合物(256.lmg、収率34%)を得た。 The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent ethyl acetate / toluene = 1/30), to give the title compound (256.lmg, 34% yield).
1 H-NMR ( CDC13 )δ:0.96(6H, d, J=6.8Hz), 2.00-2.13(1H, m), 2.92(3H, d,J=5.9Hz), 2.98(3H, s), 3.12(2H, d, J=7.8Hz), 6.19-6.23(2H, m), 6.68(2H, d, J=8.8Hz), 6.96(2H, d, J=8.8Hz), 8.13(1H, d, J=9.8Hz). 1 H-NMR (CDC13) δ : 0.96 (6H, d, J = 6.8Hz), 2.00-2.13 (1H, m), 2.92 (3H, d, J = 5.9Hz), 2.98 (3H, s), 3.12 (2H, d, J = 7.8Hz), 6.19-6.23 (2H, m), 6.68 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.13 (1H, d, J = 9.8Hz).
(参考例8) (Reference Example 8)
N−(2−アミノ−5−(4−(イソブチル−メチル−アミノ)フェノキシ)−フェニル)メチルアミン参考例5のN−(5−(3−(イソブチル−メチル−アミノ)フェノキシ)−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルの代わりに参考例7で得たN−(5−(4−(イソブチル−メチル−アミ)フェノキシ)−2−ニトロフェニル)メチルアミンを用いて、参考例5と同様にして標記化合物を得た。 N-(2-amino-5- (4- (isobutyl - methyl - amino) phenoxy) - phenyl) methylamine Reference Example 5 N-(5-(3- (isobutyl - methyl - amino) phenoxy) -2- nitrophenyl) -N- methylcarbamate in lieu of acid t- butyl ester obtained in reference example 7 N- (5- (4- (isobutyl - methyl - amino) phenoxy) using 2-nitrophenyl) methylamine, the title compound was obtained in the same manner as in reference example 5.
1 H-NMR ( CDC13 )δ:0.88(6H, d, J=6.6Hz), 1.94-2.04(1H, m), 2.77(3H, s),2.87(3H, s), 2.99(2H, d, J=7.3Hz), 3.22(2H, s), 6.16(1H, dd, J=8.1及び2.5Hz), 6.33(1H, d, J=2.5Hz), 6.57(1H, d, J=8.1Hz), 6.59(2H, d, J=8.8Hz), 6.87(2H, d, J=8.8Hz). 1 H-NMR (CDC13) δ : 0.88 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.94-2.04 (1H, m), 2.77 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.99 (2H, d, J = 7.3Hz), 3.22 (2H, s), 6.16 (1H, dd, J = 8.1 and 2.5Hz), 6.33 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.1Hz) , 6.59 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.8Hz).
(試験例1)ヒト急性前骨髄性白血病細胞株HL-60細胞に対する抗腫瘍効果の増強 (Test Example 1) enhanced anti-tumor effect against the human acute promyelocytic leukemia cell line HL-60 cells
1群9匹のBALB/cヌードマウス(雌性、6週齢)の皮下に、ヒト急性前骨髄性白血病細胞株HL-60の腫瘍片(5mm×5mm角)を移植した。 1 group 9 BALB / c nude mice (female, 6 weeks old) subcutaneously, it was implanted tumor pieces of human acute promyelocytic leukemia cell line HL-60 a (5 mm × 5 mm square). 被検化合物は、2.5%ジメチルアセトアミド含有5%エマルフォア生食にて懸濁し、移植翌日〜4日、7日〜11日、14日〜18日目に1日1回、計14回経口投与した。 The test compound was suspended in 2.5% dimethylacetamide containing 5% Emarufoa saline, transplant day to 4 days, 7 days to 11 days, once daily at 14 to 18 days, it was orally administered a total of 14 times.

効果の判定は腫瘍の短径(mm)及び長径(mm)を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式により移植後21日目の腫瘍増殖抑制率(GI%)で評価する。 Determining effect minor axis of the tumor (mm) and the long diameter a (mm) is measured by an electronic digital caliper, the calculation formula shown below to evaluate tumor growth inhibition rate of 21 days after transplantation (GI%).

【数1】 ## EQU1 ##
GI(%)=(1−A/B)×100 GI (%) = (1-A / B) × 100
A:化合物投与群の21日目の平均腫瘍体積(*) A: Mean tumor volume of day 21 of the compound-administered group (*)
B:無処置対照群の21日目の平均腫瘍体積(*) B: The average tumor volume of day 21 of the untreated control group (*)
*:腫瘍体積とは、1/2×[腫瘍長径]×[腫瘍短径] 2をいう。 *: Tumor volume refers to 1/2 × [tumor long diameter] × [tumor short Diameter] 2.
(試験例2)ヒト胃癌株St-40細胞に対する抗腫瘍効果の増強 (Test Example 2) enhancement of anti-tumor effect on human gastric cancer strain St-40 cells
1群10匹のBALB/cヌードマウス(雌性、6週齢)の皮下に、ヒト胃癌株St-40の腫瘍片(5mm×5mm角)を移植した。 One group of 10 mice of BALB / c nude mice (female, 6 weeks old) subcutaneously, were implanted tumor pieces of human stomach cancer strain St-40 a (5 mm × 5 mm square). 被検化合物は、2.5%ジメチルアセトアミド含有5%エマルフォア生食にて懸濁し、移植翌日〜4日、7日〜11日、14日〜18日目、21日〜25日目に1日1回、計19回経口投与した。 The test compound was suspended in 2.5% dimethylacetamide containing 5% Emarufoa saline, transplant day to 4 days, 7 days to 11 days, 14 days to 18 days, once a day on day 21 to 25 days, a total of 19 times was orally administered.

効果の判定は腫瘍の短径(mm)及び長径(mm)を電子デジタルノギスで計測し、実施例1と同じく移植後28日目の腫瘍増殖抑制率(GI%)を算出する。 Determining effect minor axis of the tumor (mm) and the long diameter a (mm) is measured by an electronic digital caliper, again calculated on day 28 the tumor growth inhibition rate after transplanting (GI%) as Example 1.
(試験例3)ヒト急性前骨髄性白血病細胞HL-60に対する癌細胞増殖抑制活性の増強 Enhanced cancer cell growth inhibitory activity against (Test Example 3) human acute promyelocytic leukemia cells HL-60
HL-60細胞を96wellプレートに1×10 3 cells/well播種し、同時にDMSOに溶解した各種濃度の薬剤をDMSO濃度が0.1%になるように添加する。 The HL-60 cells 1 × to 10 3 cells / well seeded in 96well plates, simultaneously drug DMSO concentration of various concentrations dissolved in DMSO is added to a 0.1%. 薬剤の濃度はチアゾリジンジオン化合物を10μM、RXR活性化剤を1μMで検討する。 The concentration of the drug to consider thiazolidinedione compound 10 [mu] M, the RXR activator with 1 [mu] M. 薬剤を添加後、細胞は5日間培養する。 After addition of the drug, cells are cultured for 5 days. その後、MTS(プロメガ(株))試薬を各40μl/well添加し、37℃、5%CO2下で2時間培養後、各wellのOD490をMICROPLATE READER (BIO RAD)を用いて測定する。 Thereafter, MTS (the Promega Corporation) reagent was added the 40μl / well, 37 ℃, after 2 hours incubation under 5% CO2, measured using a MICROPLATE READER (BIO RAD) an OD490 of each well. 細胞増殖抑制活性は、各群の平均吸光度から下記の式により算出する。 Cytostatic activity is calculated by the following equation from the average absorbance of each group.

【数2】 ## EQU2 ##
癌細胞増殖抑制率(%)=[1-(平均吸光度(細胞+薬剤)−平均吸光度(培地)) /(平均吸光度(細胞+DMSO)-平均吸光度(培地))]×100 Cancer cell growth inhibition rate (%) = [1- (mean absorbance (cells plus drug) - mean absorbance (medium)) / (mean absorbance (cells + DMSO) - mean absorbance (medium))] × 100
(試験例4)ヒト大腸癌細胞COL-2-JCKに対する併用効果 チアゾリジンジオン化合物とRXR活性化剤の癌細胞増殖抑制活性に関する併用効果について、ヒト大腸癌細胞COL-2-JCKを用いて検討した。 For combined effect on the cancer cell growth inhibitory activity (Test Example 4) human colon cancer cells in combination on COL-2-JCK effect thiazolidinedione compound and RXR activator, were studied using the human colon cancer cell COL-2-JCK . COL-2-JCK細胞を96wellプレートに4x10 3 cells/well 播種し、同時にDMSOに溶解した各種濃度の薬剤をDMSO濃度が0.1%になるように添加した。 COL-2-JCK cells were seeded 4x10 3 cells / well in 96well plates and the addition of agents of various concentrations dissolved in DMSO at the same time so that DMSO concentration of 0.1%. 薬剤の濃度はチアゾリジンジオン化合物を各10 μM、RXR活性化剤を各10 μMで検討した(n=4)。 The concentration of the drug and the thiazolidinedione compound consider each 10 [mu] M, the RXR activator at each 10 μM (n = 4). 薬剤を添加後、細胞は4日間培養した。 After addition of the drug, the cells were cultured for 4 days. その後、50%トリクロロ酢酸(和光純薬工業)を各50 μl/well添加して1時間4℃で固定し、水道水で洗浄後、0.4% スルホローダミンB(Molecular Probe社)−1% 酢酸溶液を150 μl-/well 添加して室温で30分染色し、1% 酢酸で洗浄した。 Thereafter, 50% trichloroacetic acid (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added each 50 [mu] l / well were fixed in 1 hour 4 ° C., washed with tap water, 0.4% sulforhodamine B (Molecular Probe Inc.) -1% acetic acid solution the 150 μl- / well was added and stained for 30 minutes at room temperature, washed with 1% acetic acid. プレートを風乾した後に10 mMトリスを150 μl/well 添加し、各wellのOD490をMICROPLATE READER (BIO RAD) を用いて測定した。 Plates with 10 mM Tris after air-drying was added 150 μl / well, was measured using a MICROPLATE READER (BIO RAD) an OD490 of each well. 細胞増殖抑制活性は、各群の平均吸光度から下記の式により算出した。 Cytostatic activity was calculated by the following equation from the average absorbance of each group.

【数3】 [Number 3
癌細胞増殖抑制率(%)=[1-{(平均吸光度(細胞+薬剤)−平均吸光度(培地)) /(平均吸光度(細胞+DMSO)-平均吸光度(培地))}]×100 Cancer cell growth inhibition rate (%) = [1 - {(mean absorbance (cells plus drug) - mean absorbance (medium)) / (mean absorbance (cells + DMSO) - mean absorbance (medium))}] × 100
本試験においては、チアゾリジンジオン化合物として以下の化合物を使用した。 In this test, following compounds were used as a thiazolidinedione compound.

1−アミノ−7−[2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシメチル]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾ−ル−6−イルオキシ]ナフタレン(以下、「化合物A」と言う。)、 1-amino-7- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl -1H- benzoimidazol --6-yloxy] naphthalene (hereinafter, "Compound say a ".)

1−アミノ−6−[2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシメチル]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イルオキシ]ナフタレン(以下、「化合物B」と言う。)、 1-amino-6- [2- [4- (5-2,4-dioxothiazolidin-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl -1H- benzimidazol-6-yloxy] naphthalene (hereinafter "Compound B" say that.)

1−アミノ−5−[2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシメチル]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イルオキシ]ナフタレン(以下、「化合物C」と言う。)、 1-amino-5- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl -1H- benzimidazol-6-yloxy] naphthalene (hereinafter "Compound C" say that.)

3−[2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシメチル]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イルオキシ]アニリン(以下、「化合物D」と言う。)、 3- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) phenoxymethyl] -1-methyl -1H- benzimidazol-6-yloxy] aniline (hereinafter referred to as "Compound D".) ,

製造例1の化合物 The compound of Preparation 1

(以下、「化合物E」と言う。)。 (Hereinafter referred to as "Compound E".).
及び 5−(4−(6−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・二塩酸塩(以下「化合物F」と言う。) And 5- (4- (6- (4-amino-3,5-dimethylphenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride (hereinafter referred to as "compound F".)

また、RXR活性化作用剤として、前述のタルグレチン及びLG100268を使用した。 Further, as RXR activator agent, it was used targretin and LG100268 described above.

結果は表1に示した。 The results are shown in Table 1.

【表1】 TABLE 1
――――――――――――――――――――――――――――――― -------------------------------
被検化合物 増殖抑制率(%) Test compound growth inhibition rate (%)
――――――――――――――――――――――――――――――― -------------------------------
化合物A 14% Compound A 14%
LG100268 6% LG100268 6%
化合物A+LG100268 48% Compound A + LG100268 48%
――――――――――――――――――――――――――――――― -------------------------------
化合物C 22% Compound C 22%
タルグレチン 10% Targretin 10%
LG100268 3% LG100268 3%
化合物C+タルグレチン 42% Compound C + targretin 42%
化合物C+LG100268 37% Compound C + LG100268 37%
――――――――――――――――――――――――――――――― -------------------------------
化合物D 27% Compound D 27%
タルグレチン 10% Targretin 10%
LG100268 3% LG100268 3%
化合物D+タルグレチン 40% Compound D + targretin 40%
化合物D+LG100268 39% Compound D + LG100268 39%
――――――――――――――――――――――――――――――― -------------------------------
化合物B 21% Compound B 21%
LG100268 1% LG100268 1%
化合物B+LG100268 39% Compound B + LG100268 39%
――――――――――――――――――――――――――――――― -------------------------------
化合物E 26% Compound E 26%
LG100268 1% LG100268 1%
化合物E+LG100268 37% Compound E + LG100268 37%
――――――――――――――――――――――――――――――― -------------------------------
化合物F 28% Compound F 28%
タルグレチン 11% Targretin 11%
化合物F+タルグレチン 42% Compound F + targretin 42%
――――――――――――――――――――――――――――――― -------------------------------
表1から明らかなように、チアゾリジンジオン化合物である化合物A、B、C、D、E又はF及びRXR活性化剤であるLG100268又はタルグレチンそれぞれ単独投与と比較して、両者を併用することにより顕著な増殖抑制活性を示すことが明らかとなった。 Table 1 As is apparent marked compound is a thiazolidinedione compound A, B, C, D, respectively LG100268 or targretin is E or F, and RXR activators as compared to administration alone, the combined use of both it has been found that indicate the Do antiproliferative activity.
(製剤例) (Formulation Example)
本発明の化合物を有効成分とする薬剤は、例えば次の方法により製造することができる。 Agents that the compounds of the present invention as an active ingredient, can be prepared, for example, by the following method.

錠剤 製造例1の化合物 4.0mg、タルグレチン 100.0mg、乳糖 244.0mg、トウモロコシデンプン 50.0g及びステアリン酸マグネシウム 2.0mgの粉末を混合した後、打錠機により打錠すると1錠400mgの錠剤が得られる。 The compounds of the tablets Preparation 1 4.0 mg, targretin 100.0 mg, lactose 244.0Mg, after mixing the powder of the corn starch 50.0g and magnesium stearate 2.0 mg, tablets of tablet to the 1 tablet 400mg is obtained by a tablet machine.

発明の効果 Effect of the invention

本発明のチアゾリジンジオン化合物又はその薬理上許容される塩と、RXR活性化作用剤又はその薬理学上許容される塩は、それらが組み合わせて使用されることにより、各々単剤で投与された場合に比べ、優れた効果を示す。 And acceptable salts thiazolidinedione compound or a pharmacologically of the present invention, acceptable salts RXR activator agent or a pharmacologically, by which they are employed in combination, when administered in each single agent compared to exhibit excellent effects.

本発明のチアゾリジンジオン化合物又はその薬理上許容される塩と、RXR活性化作用剤又はその薬理学上許容される塩を、同時に又は時間を置いて別々に投与するための医薬組成物は、優れた細胞増殖抑制効果を有するため、癌(特に、肺癌、胃癌又は大腸癌)の治療剤又は予防剤(特に治療剤)として有用である。 Thiazolidinedione compound or a salt thereof, pharmacologically acceptable, RXR activator agent or a pharmacologically acceptable salt thereof, pharmaceutical compositions for separate administration at a time or times of the present invention is excellent because having a cytostatic effect, it is useful as cancer (particularly, lung cancer, stomach cancer or colon cancer) therapeutic or prophylactic agents (particularly therapeutic agents).

Claims (1)

  1. 5−(4−(6−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する、大腸癌を予防又は治療するための医薬組成物。 5- (4- (6- (4-amino-3,5-dimethylphenoxy) -1-methyl -1H- benzoimidazol-2-ylmethoxy) - benzyl) - thiazolidine-2,4-dione or a pharmacologically containing acceptable salt thereof as an active ingredient, a pharmaceutical composition for preventing or treating colon cancer.
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