JP5156644B2 - Unsaturated mTOR inhibitor - Google Patents

Unsaturated mTOR inhibitor Download PDF

Info

Publication number
JP5156644B2
JP5156644B2 JP2008552404A JP2008552404A JP5156644B2 JP 5156644 B2 JP5156644 B2 JP 5156644B2 JP 2008552404 A JP2008552404 A JP 2008552404A JP 2008552404 A JP2008552404 A JP 2008552404A JP 5156644 B2 JP5156644 B2 JP 5156644B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compounds
compound
above process
suitable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2008552404A
Other languages
Japanese (ja)
Other versions
JP2009524671A (en
Inventor
クルー,アンドリユー・フイリツプ
ワーナー,ダグラス・エス
タバレス,パウラ・エイ・アール
Original Assignee
オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US76207606P priority Critical
Priority to US60/762,076 priority
Application filed by オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー filed Critical オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー
Priority to PCT/US2007/002027 priority patent/WO2007087395A2/en
Publication of JP2009524671A publication Critical patent/JP2009524671A/en
Application granted granted Critical
Publication of JP5156644B2 publication Critical patent/JP5156644B2/en
Application status is Expired - Fee Related legal-status Critical
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems

Description

発明の背景 本発明は、哺乳類ラパマイシン標的(mTOR)キナーゼ(FRAP、RAFT、RAPT、SEPとしても知られる。)の阻害剤である二環式化合物に関する。 BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention is the mammalian target of rapamycin (mTOR) kinase related bicyclic compounds that are inhibitors of (FRAP, RAFT, RAPT,., Also known as SEP). 特に、本発明は、癌治療に有用なmTOR阻害剤である縮合二環式化合物に関する。 In particular, the present invention relates to fused bicyclic compounds that are mTOR inhibitors useful in the treatment of cancer.

国際特許公開第WO2001 019828号は、プロテインキナーゼ阻害剤として複素芳香族アミンの調製を記載する。 International Patent Publication No. WO2001 No. 019,828 describes the preparation of heteroaromatic amines as protein kinase inhibitors. 国際特許公開第WO2005/047289号は、癌治療に有用なピロロピリミジン化合物を記載する。 International Patent Publication No. WO2005 / 047 289 describes a useful pyrrolopyrimidine compounds in the treatment of cancer.

高レベルの調節不全のmTOR活性は、結節性硬化症、PTEN関連過誤腫症候群およびポイツジェガース症候群を含む、様々なヒト癌およびいくつかの過誤腫症候群に関連していることが示されている。 mTOR activity of high levels of dysregulated, tuberous sclerosis, including PTEN related hamartoma syndromes and Peutz-Jeghers syndrome, has been shown to be associated with various human cancers and several hamartoma syndromes. ラパマイシンアナログは、mTORキナーゼ阻害剤として、癌について臨床開発中であるが、CCI−779を有する臨床転帰は、乳癌および腎臓癌の患者にまさに控えめである。 Rapamycin analogs, as mTOR kinase inhibitors, but in clinical development for cancer, clinical outcomes with CCI-779 is just modest in breast and renal cancer patients. これは、恐らくラパマイシンがraptor−mTOR複合体(mTORC1)を介して部分的にmTOR機能を阻害するためである。 This is probably because rapamycin partially inhibits mTOR function through raptor-mTOR complex (mTORC1). また、乳癌患者の2/3および腎臓癌患者の1/2は、ラパマイシン療法に抵抗性があることが分かっている。 Also, 2/3 and 1/2 of renal cancer patients of breast cancer patients has been found to be resistant to rapamycin therapy. 細胞生存の調節に重要なAKT(S473)のリン酸化におよびアクチン細胞骨格構築のラパマイシン非依存性の方法における調節に重要な役割を果たすPKCαの調節に関与するrictor−mTOR複合体(mTORC2)の最近の発見により、mTORのこれら活性の阻害は、恐らく、より広範な抗腫瘍活性およびより良好な有効性のために重要である。 rictor-mTOR complex involved in the regulation of important role in regulating the phosphorylation and the rapamycin-independent manner of the actin cytoskeletal organization important AKT in the regulation of cell survival (S473) PKC [alpha] of (mTORC2) recent discoveries, inhibition of these activities of mTOR is probably important for broader antitumor activity and better efficacy. 従って、mTORC1およびmTORC2を阻害するmTORキナーゼの直接阻害剤である新規化合物を開発することが好ましい。 Therefore, it is preferable to develop novel compounds that are direct inhibitors of mTOR kinase that inhibits mTORC1 and mTORC2.

いくつかの研究において、ラパマイシン、すなわちマクロライド抗生物質は、特に、体外および生体内のmTORキナーゼ活性を阻害することが示されている。 In some studies, rapamycin, i.e. macrolide antibiotics, in particular, has been shown to inhibit the mTOR kinase activity in vitro and in vivo. ラパマイシンによるmTOR機能を阻害する正確なメカニズムはあまり理解されていないが、ラパマイシンは、まず、FKBP12(FK506結合タンパク質)に結合し、その後、mTORのFRB領域に結合し、かくして、立体配座の、基質の結合を阻害する変化を生じさせることにより、mTOR活性を阻害することが知られている。 The exact mechanism of inhibiting mTOR function by rapamycin is not well understood, rapamycin is first bound to FKBP12 (FK506 binding protein) and then binds to FRB domain of mTOR, thus, conformational, by causing a change to inhibit the binding of substrate, it has been known to inhibit mTOR activity. ラパマイシンは、シグナル変換および癌におけるmTORの役割を示すための前臨床試験において、特異的mTOR阻害剤として広範に使用されている。 Rapamycin, in preclinical studies to demonstrate role of mTOR in signal transduction and cancer, has been widely used as a specific mTOR inhibitor. しかし、ラパマイシンは、スクリーニング計画で有意な抗腫瘍活性を観察したにも拘わらず、安定性および溶解性の問題のため、癌療法として開発されなかった。 However, rapamycin, despite observed significant antitumor activity in screening programs, for stability and solubility problems, have not been developed as a cancer therapy. しかしながら、優れた溶解性および安定性の特性を有するラパマイシンアナログの合成は、CCI−779、RAD001およびAP23573を使用して臨床試験を実施することに繋がっている。 However, synthesis of rapamycin analogues with superior solubility and stability properties has led to performing clinical trials using CCI-779, RAD001 and AP23573. 最先端のラパマイシンアナログ、CCI−779は、II相の乳癌、腎臓癌およびマントル細胞リンパ腫臨床試験において、適度な抗腫瘍活性を示している。 Most advanced rapamycin analogue, CCI-779 is breast cancer Phase II, kidney cancer, and mantle cell lymphoma clinical trials show a modest anti-tumor activity.

Tor遺伝子は、初めは、薬物ラパマイシンの標的として、酵母中にて特定された。 Tor genes, initially, as a target for drug rapamycin, identified by the yeast. 酵母TORの構造的および機能的に保存された哺乳類の対応物、mTORは、後に発見された。 Counterpart of structurally and functionally conserved mammalian yeast TOR, mTOR was later discovered. mTORは、ホスホイノシチドキナーゼ関連キナーゼ(PIKK)群の一員であるが、むしろ、リン酸化ホスホイノシチド、すなわちセリンまたはトレオニン残基上のリン酸化タンパク質である。 mTOR is a member of the phosphoinositide kinase-related kinase (PIKK) group, but rather, phosphorylated phosphoinositides, that is, phosphorylated proteins on serine or threonine residues. 遺伝学的研究により、mTORは、ショウジョウバエ、線虫および哺乳類において細胞増殖および発生にとって極めて重要であり、mTORをコード化する遺伝子破壊は、すべての種において、死をもたらすことが示された。 Genetic studies, mTOR is Drosophila, is extremely important in nematodes and mammals for cell growth and development, gene disruption encoding the mTOR in all species, has been shown to result in death. いくつかの研究が、mTORは、細胞増殖、拡散および代謝を制御する中心的役割を有することを示している。 Several studies, mTOR has been shown to have a central role in controlling cell growth, diffusion and metabolism. mTORは、翻訳、転写、mRNA代謝回転、タンパク質安定性、アクチン細胞骨格構築および自食作用を含む、広範囲の細胞機能を調節する。 mTOR regulates translation, transcription, mRNA turnover, protein stability, including actin cytoskeletal organization and autophagy, a wide range of cellular functions. 哺乳類細胞において、2つのmTOR複合体がある。 In mammalian cells, there are two mTOR complexes. mTOR複合体I(mTORC1)は、raptor−mTOR複合体であり、ラパマイシンに対して感受性のある方法にて主に細胞増殖を調節し、一方、mTOR複合体II(mTORC2)は、rictor−mTOR複合体であり、ラパマイシンに対して感受性のない方法にて細胞骨格形成を調節する。 mTOR complex I (mTORC1) is a raptor-mTOR complex, mainly regulates cell growth in a manner that is sensitive to rapamycin, whereas, mTOR complex II (mTORC2) is rictor-mTOR complex a body, modulate cytoskeletal by the method insensitive against rapamycin.

哺乳類細胞において最も特徴付けられたmTORの機能は、翻訳調節である。 Functions best characterized mTOR in mammalian cells is translational control. リボソームのS6キナーゼ(S6K)および真核生物イニシエーション因子4E結合タンパク質1(4E−BP1)(mTORの最も広範囲に研究された基質)は、タンパク質翻訳の重要な調節因子である。 Ribosome S6 kinase (S6K) and eukaryotic initiation factor 4E binding protein 1 (4E-BP1) (most extensively studied substrates of mTOR) is an important regulator of protein translation. S6Kは、哺乳類細胞において、主要なリボソームタンパク質キナーゼである。 S6K is, in mammalian cells, is the major ribosomal protein kinase. S6KによるS6タンパク質のリン酸化は、ピリミジンモチーフ索を含むmRNA(これらのmRNAは、多くの場合、リボソームタンパク質および他の翻訳調節因子をコードしている。)の翻訳を選択的に増加させる、従って、S6Kは、細胞の全体的な翻訳能力を高める。 S6 phosphorylation protein by S6K is mRNA comprising a pyrimidine motif search (these mRNA are often ribosomal proteins and encoding other translation regulators.) Selectively increases the translation, thus , S6K enhances overall translation capacity of cells. 4E−BP1、他のよく特徴付けられたmTOR標的は、真核生物mRNAの5'末端キャップを認識する真核生物イニシエーション因子4E(eIF4E)に結合しこれを阻害することにより翻訳阻害因子としての機能を果たす。 4E-BP1, another well-characterized mTOR target, as a translation inhibitors by inhibiting this binding to eukaryotic mRNA 5 'recognizes the end cap eukaryotic initiation factor 4E (eIF4E) functions. mTORによる4E−BP1のリン酸化は、eIF4Eからの4E−BP1の解離をもたらし、それによって、eIF4E依存性翻訳開始における4E−BP1の阻害を軽減する。 Phosphorylation of 4E-BP1 by mTOR results in a dissociation of 4E-BP1 from eIF4E, thereby reducing the inhibition of 4E-BP1 in eIF4E-dependent translation initiation. eIF4E過剰発現は、細胞増殖を高め、サイクリンD1、c−MycおよびVEGFを含む主要な増殖促進タンパク質のサブセットの翻訳を増加させることにより、細胞を形質転換する。 eIF4E overexpression enhances cell growth, by increasing the cyclin D1, c-Myc and subsets of translation of key growth-promoting proteins comprising VEGF, transforming cells. 従って、4E−BP1およびS6Kの双方のmTOR依存性調節は、mTORが細胞増殖を正に調節する1つのメカニズムであろう。 Therefore, mTOR-dependent regulation of both 4E-BP1 and S6K would be one mechanism by which mTOR is positively regulates cell growth. mTORは、細胞増殖の調節に関与する最も重要な細胞外および細胞内のシグナルのうちの2つである、増殖因子および栄養素を統合する。 mTOR are two of the signals in the most important extracellular and cells involved in the regulation of cell growth, to integrate growth factors and nutrients. インシュリンまたはIGF1などの増殖因子およびアミノ酸またはグルコースなどの栄養素は、S6Kおよび4E−BP1のリン酸化の増加からも明らかにされたように、mTOR機能を高める。 Nutrients such as growth factors and amino acids or glucose, such as insulin or IGF1, as revealed from the increased phosphorylation of S6K and 4E-BP1, enhance mTOR function. ラパマイシンまたはドミナントネガティブmTORは、これらの効果を阻害し、mTORが増殖因子および栄養素からのシグナルの調節を統合していることを示している。 Rapamycin or dominant negative mTOR inhibits these effects, mTOR indicates that integrates the regulation of signals from growth factors and nutrients.

mTORの上流および下流であるシグナル経路は、多くの場合、乳癌、肺癌、腎臓癌、前立腺癌、血液癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、消化管癌およびリンパ腫を含む様々な癌において、脱制御されている。 Signaling pathways that are upstream and downstream of mTOR are often breast, lung, kidney cancer, prostate cancer, blood cancer, liver cancer, ovarian cancer, thyroid cancer, in a variety of cancers including gastrointestinal cancer and lymphoma, de It is controlled. 過剰発現した受容体チロシンキナーゼおよび構成的に活性化した変異受容体を含む腫瘍遺伝子は、PI3K媒介のシグナル経路を活性化する。 Oncogene containing overexpressed receptor tyrosine kinases and constitutively activated mutant receptors activate signaling pathways PI3K-mediated. ヒト癌におけるPI3K−mTOR経路の追加の変化は、PI3Kのp110触媒サブユニットの増幅、PTENホスファターゼ機能の喪失、AKT2の増幅、TSC1またはTSC2における然変異およびeIF4EまたはS6K1の過剰発現または増幅を含む。 Additional changes in PI3K-mTOR pathway in human cancers include amplification of p110 catalytic subunit of PI3K, loss of PTEN phosphatase function, amplification of AKT2, a natural overexpression or amplification of the mutant and eIF4E or S6K1 in TSC1 or TSC2. TSC1およびTSC2のヘテロ接合性の変異または消失は、ほとんどの場合、結節硬化(TSC)症候群を引き起こす。 TSC1 and heterozygous mutations or loss of TSC2 most often give rise to tuberous sclerosis (TSC) syndrome. TSCは、TSCを有する患者は明細胞組織学の悪性腎腫瘍の危険性を有するが、まれにしか悪性腫瘍を伴わない。 TSC is, patients with TSC has a risk of malignant renal tumor of clear cell histology, without a malignant tumor only rarely. TSCの不活性化が悪性腫瘍自体につながることはないが、この経路の脱制御は、発達中の悪性腫瘍における血管形成のために不可欠であると考えられる。 Although inactivation of TSC is never lead to malignancy per se, deregulation of this pathway is believed to be essential for angiogenesis in malignant tumors developing. TSC2は、mTOR依存性および非依存性方法を通してVEGF生成を調節する。 TSC2 regulates VEGF production through mTOR-dependent and -independent manner.

細胞生存の調節およびアクチン細胞骨格構築の調節に重要な役割を果たすPKCαの調節において重要なAKT(S473で)リン酸化におけるmTOR(mTORC2による)のラパマイシン非依存性機能の最近の発見により、ラパマイシンによるmTOR機能の阻害は、部分的であると考えられる。 Recent discovery of rapamycin independent function of mTOR (by mTORC2) in regulation and in the regulation of important role PKCα in the regulation of actin cytoskeletal organization (in S473) key AKT phosphorylation of cellular survival, according to rapamycin the inhibition of mTOR function is considered to be partial. 従って、mTORC1およびmTORC2の双方の機能を完全に阻害する直接的mTORキナーゼ阻害剤の発見は、より広範な抗腫瘍活性およびより良好な有効性のために必要である。 Therefore, discovery of a direct mTOR kinase inhibitor to completely inhibit the functions of both mTORC1 and mTORC2 is required for broader anti-tumor activity and better efficacy. 乳癌、肺癌、腎臓癌、前立腺癌、血液癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、消化管癌およびリンパ腫を含む、様々な癌の治療ならびに関節リウマチ、過誤腫症候群、移植片拒絶反応、IBD、多発性硬化症および免疫抑制疾患などの他の症例に使用することができる直接的mTORキナーゼ阻害剤の発見をここに記載する。 Breast cancer, lung cancer, kidney cancer, prostate cancer, blood cancer, liver cancer, ovarian cancer, thyroid cancer, gastrointestinal cancer and lymphoma, treatment and rheumatoid arthritis of various cancers, hamartoma syndromes, transplant rejection, IBD, the discovery of direct mTOR kinase inhibitors that can be used in other cases such as multiple sclerosis and immunosuppression diseases described herein.

Tarceva TM 、NSCLCの治療のためのEGFRキナーゼ阻害剤、の最近の成功およびCML治療のためのGleevec TMの使用による以前の成功は、癌の効果的な治療のために選択的なキナーゼ阻害剤を開発することが可能であることを示している。 Tarceva TM, EGFR kinase inhibitors for the treatment of NSCLC, the success of previous by the use of Gleevec TM for recent success and CML therapy, selective kinase inhibitors for the effective treatment of cancer it is shown that it is possible to develop. キナーゼ阻害剤を含むいくつかの抗癌剤があるが、改良された抗癌剤のためのさらなる継続した必要性があり、よりよい選択性、効力を有しまたは低減された毒性もしくは副作用を有する新規化合物を開発することが好ましいであろう。 There are several anti-cancer agents including kinase inhibitors, there is a further continuing need for anti-cancer agents with improved, develop new compounds with better selectivity, in effect or with reduced toxicity or side effects it would be preferable to.

従って、癌患者を治療するためにmTOR阻害を示す化合物を開発することが好ましい。 Therefore, it is preferable to develop compounds that exhibit mTOR inhibition in order to treat cancer patients. さらに、このような化合物は、例えば、PI3K、Src、KDRなど、他のキナーゼに活性があり、乳癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎細胞癌、マントル細胞リンパ腫、子宮内膜癌、または他の過誤腫症候群における効果を増す。 Moreover, such compounds, for example, PI3K, Src, such as KDR, are active in other kinases, breast cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC), renal cell carcinoma, mantle cell lymphoma, endometrial cancer, or other, increase the effect in the hamartoma syndrome.

発明の要旨 式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、mTORの阻害剤であり、癌治療において有用である。 Compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented in the Summary formula (I) of the invention are inhibitors of mTOR, are useful in the treatment of cancer.

発明の詳細な説明 本発明の化合物は式(I)により示されまたはその薬学的に許容される塩によりで示される。 DETAILED DESCRIPTION The compounds of the invention of the invention is shown in more salts shown or a pharmaceutically acceptable by the formula (I).
[式中 X およびX は、それぞれ独立して、NまたはC−(E aaであり、 [Wherein X 1 and X 2 are each independently N or C- (E 1) aa,
は、N、C−(E aaまたはN−(E aaであり、 X 5 is, N, C- (E 1) aa or N- (E 1) is aa,
、X 、X およびX は、それぞれ独立して、NまたはCであり、 X 3, X 4, X 6 and X 7 are each independently N or C,
、X 、X 、X およびX のうちの少なくとも1つは独立して、NまたはN−(E aaであり、 At least one of X 3, X 4, X 5 , X 6 and X 7 are independently N or N- (E 1) aa,
は、C 0−10アルキル、シクロC 3−10アルキル、アミノメチルシクロC 3−10アルキル、ビシクロC 5−10アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロビシクロC 5−10アルキルであり、それらはいずれも、1つまたはそれ以上の独立したG 11置換基により置換されており、 R 3 is, C 0-10 alkyl, cycloalkyl C 3-10 alkyl, aminomethyl cycloalkyl C 3-10 alkyl, bicyclo C 5-10 alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclyl or Heterobishikuro C 5- an 10 alkyl, either they are substituted by one or more independent G 11 substituents;
は、−A−(K) であり、 Q 1 is a -A- (K) m,
Aは、ビニルまたはアセチレニルであり、 A is vinyl or acetylenyl,
Kは、独立して、水素、−N(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール(1つまたはそれ以上のR 31基により場合によりに置換されている。)、ヘタリール(1つまたはそれ以上のR 31基により場合により置換されている。)、C 0−6アルキル、−C 0−8アルキルC 3−8シクロアルキル、−C 0−8アルキル−NR 311 S(O) 0−2321 、−C 0−8アルキル−NR 311 S(O) 0−2 NR 321331 、−C 0−8アルキル−NR 311 CO 321 、−C 0−8アルキル−CON(R 311 )S(O) 0−2321 、−C 0−8アルキル−S(O) 0−2 NR 311321 、−C 0−8アルキル−NR 311 COR 321 K is independently hydrogen, -N (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl), hydroxyl, halogen, oxo, is replaced with more optionally aryl (one or more R 31 groups are.), optionally substituted by hetaryl (one or more R 31 groups.), C 0-6 alkyl, -C 0-8 alkyl C 3-8 cycloalkyl, -C 0-8 alkyl -NR 311 S (O) 0-2 R 321, -C 0-8 alkyl -NR 311 S (O) 0-2 NR 321 R 331, -C 0-8 alkyl -NR 311 CO 2 R 321, -C 0-8 alkyl -CON (R 311) S (O ) 0-2 R 321, -C 0-8 alkyl -S (O) 0-2 NR 311 R 321, -C 0-8 alkyl -NR 311 COR 321 、−C 0−8アルキル−NR 311 CONR 321331 、−C 0−8アルキル−CONR 311321 、−C 0−8アルキル−CO 311 、−C 0−8アルキル−COR 311 、−C 0−8アルキルS(O) 0−2311 、−C 0−8アルキル−O−C 1−8アルキル、−C 0−8アルキル−O−C 0−8アルキルC 3−8シクロアルキル、−C 0−8 −アルキル−O−C 0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C 0−8アルキル−O−C 0−8アルキルアリール、−C 0−8アルキル−O−C 0−8アルキルヘタリール、−C 0−8アルキルアリール、−C 0−8アルキルヘタリール、−C 0−8アルキルヘテロシクリル、−C 0−8アルキル−S−C 0−8アルキル、−C 0−8アルキル− , -C 0-8 alkyl -NR 311 CONR 321 R 331, -C 0-8 alkyl -CONR 311 R 321, -C 0-8 alkyl -CO 2 R 311, -C 0-8 alkyl -COR 311, - C 0-8 alkyl S (O) 0-2 R 311, -C 0-8 alkyl -O-C 1-8 alkyl, -C 0-8 alkyl -O-C 0-8 alkyl C 3-8 cycloalkyl , -C 0-8 - alkyl -O-C 0-8 alkyl heterocycloalkyl, -C 0-8 alkyl -O-C 0-8 alkylaryl, -C 0-8 alkyl -O-C 0-8 alkyl hetaryl, -C 0-8 alkylaryl, -C 0-8 alkyl hetaryl, -C 0-8 alkylheterocyclyl, -C 0-8 alkyl -S-C 0-8 alkyl, -C 0-8 alkyl - S−C 0−8アルキルC 3−8シクロアルキル、−C 0−8アルキル−S−C 0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C 0−8アルキル−S−C 0−8アルキルアリール、−C 0−8アルキル−S−C 0−8アルキルヘタリール、−C 0−8アルキル−N(R 311 )−C 0−8アルキル、−C 0−8アルキル−N(R 311 )−C 0−8アルキルC 3−8シクロアルキル、−C 0−8アルキル−N(R 311 )−C 0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C 0−8アルキル−N(R 311 )−C 0−8アルキルアリール、−C 0−8アルキル−N(R 311 )−C 0−8アルキルヘタリール、−C 0−8アルキル−NR 311321 、−C 2−8アルケニル、−C 2−8アルキニル、NO 、CN、CF S-C 0-8 alkyl C 3-8 cycloalkyl, -C 0-8 alkyl -S-C 0-8 alkyl heterocycloalkyl, -C 0-8 alkyl -S-C 0-8 alkylaryl, -C 0-8 alkyl -S-C 0-8 alkyl hetaryl, -C 0-8 alkyl -N (R 311) -C 0-8 alkyl, -C 0-8 alkyl -N (R 311) -C 0- 8 alkyl C 3-8 cycloalkyl, -C 0-8 alkyl -N (R 311) -C 0-8 alkyl heterocycloalkyl, -C 0-8 alkyl -N (R 311) -C 0-8 alkylaryl , -C 0-8 alkyl -N (R 311) -C 0-8 alkyl hetaryl, -C 0-8 alkyl -NR 311 R 321, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, NO 2 , CN, CF 、OCF 、OCHF であり、 , Is OCF 3, OCHF 2,
31 、R 32 、R 33 、R 311 、R 321 、R 331 、R 312 、R 322 、R 332 、R 341 、R 313 、R 323 、R 333およびR 342は、各々の場合、独立して、 R 31, R 32, R 33 , R 311, R 321, R 331, R 312, R 322, R 332, R 341, R 313, R 323, R 333 and R 342 are in each case independently ,
0−8アルキル(このC 0−8アルキルは、アリール、シクリル、ヘテロシクリル、ヘタリール、ハロ、−CON(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、−CO(C 0−8アルキル)、−OC 0−8アルキル、−Oアリール、−Oヘタリール、−Oヘテロシクリル、−S(O) 0−2アリール、−S(O) 0−2ヘタリール、−S(O) 0−2ヘテロシクリル、−S(O) 0−20−8アルキル、−N(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、−N(C 0−8アルキル)CON(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、−N(C 0−8アルキル)CO(C 1−8アルキル)、−N(C 0−8アルキル)CO(C 3−8シクロアルキル)、−N(C 0−8アルキル)CO (C 1−8アルキル)、−S(O C 0-8 alkyl (which C 0-8 alkyl is aryl, cyclyl, heterocyclyl, hetaryl, halo, -CON (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl), - CO (C 0-8 alkyl) , -OC 0-8 alkyl, -O aryl, -O-hetaryl, -O heterocyclyl, -S (O) 0-2 aryl, -S (O) 0-2 hetaryl, -S (O) 0-2 heterocyclyl, -S (O) 0-2 C 0-8 alkyl, -N (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl), - N (C 0-8 alkyl) CON (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl), - N (C 0-8 alkyl) CO (C 1-8 alkyl), - N (C 0-8 alkyl) CO (C 3-8 cycloalkyl), - N (C 0-8 alkyl) CO 2 (C 1-8 alkyl), - S (O 1−2 N(C 0−8アルキル)C 0−8アルキル)、−NR 11 S(O) 1−2 (C 0−8アルキル)、−CON(C 3−8シクロアルキル)(C 3−8シクロアルキル)、−CON(C 0−8アルキル)(C 3−8シクロアルキル)、−N(C 3−8シクロアルキル)CON(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、−N(C 3−8シクロアルキル)CON(C 3−8シクロアルキル)(C 0−8アルキル)、−N(C 0−8アルキル)CON(C 3−8シクロアルキル)(C 0−8アルキル)、−N(C 0−8アルキル)CO (C 3−8シクロアルキル)、−N(C 3−8シクロアルキル)CO (C 3−8シクロアルキル)、S(O) 1−2 N(C 0−8アルキル)(C 3−8シクロアルキル)、−N ) 1-2 N (C 0-8 alkyl) C 0-8 alkyl), - NR 11 S (O ) 1-2 (C 0-8 alkyl), - CON (C 3-8 cycloalkyl) (C 3 -8 cycloalkyl), - CON (C 0-8 alkyl) (C 3-8 cycloalkyl), - N (C 3-8 cycloalkyl) CON (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl), -N (C 3-8 cycloalkyl) CON (C 3-8 cycloalkyl) (C 0-8 alkyl), - N (C 0-8 alkyl) CON (C 3-8 cycloalkyl) (C 0-8 alkyl), - N (C 0-8 alkyl) CO 2 (C 3-8 cycloalkyl), - N (C 3-8 cycloalkyl) CO 2 (C 3-8 cycloalkyl), S (O) 1- 2 N (C 0-8 alkyl) (C 3-8 cycloalkyl), - N 11 S(O) 1−2 (C 3−8シクロアルキル)、C 2−8アルケニル、C 2−8アルキニル、CN、CF 、OH、または場合により置換されているアリール置換基の1〜6個により独立しで場合により置換されており、上記のアリール、ヘテロシクリル、ヘタリール、アルキルまたはシクロアルキル基のそれぞれは、−N(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、C 0−6アルキル、C 0−8アルキルシクリル、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)−S(O) 0−2 −(C 0−8アルキル)、−C 0−8アルキル−S(O) 0−2 −N(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)CO(C R 11 S (O) 1-2 ( C 3-8 cycloalkyl), C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, CN, CF 3, OH or 1 aryl substituent that is optionally substituted, It is optionally substituted with independently by six, the above aryl, heterocyclyl, hetaryl, alkyl or each of the cycloalkyl group, -N (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl), hydroxyl, halogen , oxo, aryl, hetaryl, C 0-6 alkyl, C 0-8 alkyl alkylheterocyclyl, -C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) -S (O) 0-2 - ( C 0-8 alkyl), - C 0-8 alkyl -S (O) 0-2 -N (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl), - C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) CO (C 0 アルキル)、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)CO−N(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、−C 0−8アルキル−CO−N(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、−C 1−8アルキル−CO −(C 0−8アルキル)、−C 0−8アルキルS(O) 0−2 −(C 0−8アルキル)、−C 0−8アルキル−O−C 1−8アルキル、−C 0−8アルキル−O−C 0−8アルキルシクリル、−C 0−8アルキル−O−C 0−8アルキルヘテロシクリル、−C 0−8アルキル−O−C 0−8アルキルアリール、−C 0−8アルキル−O−C 0−8アルキルヘタリール、−C 0−8アルキル−S−C 08アルキル、−C 0−8アルキル−S−C 0−8アルキルシクリル、−C 0−8アルキル−S− 8 alkyl), - C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) CO-N (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl), - C 0-8 alkyl -CO-N (C 0 -8 alkyl) (C 0-8 alkyl), - C 1-8 alkyl -CO 2 - (C 0-8 alkyl), - C 0-8 alkyl S (O) 0-2 - (C 0-8 alkyl ), - C 0-8 alkyl -O-C 1-8 alkyl, -C 0-8 alkyl -O-C 0-8 alkyl alkylheterocyclyl, -C 0-8 alkyl -O-C 0-8 alkylheterocyclyl, -C 0-8 alkyl -O-C 0-8 alkylaryl, -C 0-8 alkyl -O-C 0-8 alkyl hetaryl, -C 0-8 alkyl -S-C 08 alkyl, -C 0- 8 alkyl -S-C 0-8 alkyl alkylheterocyclyl, -C 0-8 alkyl -S- 0−8アルキルヘテロシクリル、−C 0−8アルキル−S−C 0−8アルキルアリール、−C 0−8アルキル−S−C 0−8アルキルヘタリール、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)−C 0−8アルキル、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)−C 0−8アルキルシクリル、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)−C 0−8アルキルヘテロシクリル、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)−C 0−8アルキルアリール、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)−C 0−8アルキルヘタリール、C 2−8アルケニル、C 2−8アルキニル、NO 、CN、CF 、OCF 、OCHF により独立して場合により置換され得る。 C 0-8 alkylheterocyclyl, -C 0-8 alkyl -S-C 0-8 alkylaryl, -C 0-8 alkyl -S-C 0-8 alkyl hetaryl, -C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) -C 0-8 alkyl, -C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) -C 0-8 alkyl alkylheterocyclyl, -C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl ) -C 0-8 alkylheterocyclyl, -C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) -C 0-8 alkylaryl, -C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) -C 0 -8 alkyl hetaryl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, NO 2, CN, CF 3 , may be optionally substituted independently by OCF 3, OCHF 2. )、 ),
−C 0−8アルキル−C 3−8シクロアルキル、 -C 0-8 alkyl -C 3-8 cycloalkyl,
−C 0−8アルキル−O−C 0−8アルキル、 -C 0-8 alkyl -O-C 0-8 alkyl,
−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、 -C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl),
−C 0−8アルキル−S(O) 0−2 −C 0−8アルキル、またはヘテロシクリル(このヘテロシクリルは、C 0−8アルキル、シクリルまたは置換されているシクリル置換基の独立した1〜4個により場合により置換されている。)、 -C 0-8 alkyl -S (O) 0-2 -C 0-8 alkyl or heterocyclyl (heterocyclyl, are, C 0-8 alkyl, independent 1-4 All cyclyl substituent which is cyclyl or substituted optionally substituted by.),
であり、 It is in,
は、各々の場合において、独立して、ハロ、−CF 、−OCF 、−OR 、−NR 3132 、−C(=O)R 31 、−CO 31 、−CONR 3132 、−NO 、−CN、−S(O) 0−231 、−S(O) 0−2 NR 3132 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 3233 、−NR 31 S(O) 0−232 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 3331 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 31 )SR 31 、−OC(=C)OR 31 、−OC(=O)NR 3132 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR E 1 is in each case independently halo, -CF 3, -OCF 3, -OR 2, -NR 31 R 32, -C (= O) R 31, -CO 2 R 31, -CONR 31 R 32, -NO 2, -CN , -S (O) 0-2 R 31, -S (O) 0-2 NR 31 R 32, -NR 31 C (= O) R 32, -NR 31 C (= O) OR 32, -NR 31 C (= O) NR 32 R 33, -NR 31 S (O) 0-2 R 32, -C (= S) OR 31, -C (= O) SR 31 , -NR 31 C (= NR 32 ) NR 33 R 31, -NR 31 C (= NR 32) OR 33, -NR 31 C (= NR 31) SR 31, -OC (= C) OR 31, -OC (= O) NR 31 R 32 , -OC (= O) SR 31, -SC (= O) OR 3 、−SC(=O)NR 3132 、C 0−10アルキル、C 2−10アルケニル、C 2−10アルキニル、−C 1−10アルコキシC 1−10アルキル、−C 1−10アルコキシC 2−10アルケニル、−C 1−10アルコキシC 2−10アルキニル、−C 1−10アルキルチオC 1−10アルキル、−C 1−10アルキルチオC 2−10アルケニル、−C 1−10アルキルチオC 2−10アルキニル、シクロC 3−8アルキル、シクロC 3−8アルケニル、−シクロC 3−8アルキルC 1−10アルキル、−シクロC 3−8アルケニルC 1−10アルキル、−シクロC 3−8アルキルC 2−10アルケニル、−シクロC 3−8アルケニルC 2−10アルケニル、−シクロC 3−8アルキルC 2−10アルキニル、− , -SC (= O) NR 31 R 32, C 0-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, -C 1-10 alkoxy C 1-10 alkyl, -C 1-10 alkoxy C 2 -10 alkenyl, -C 1-10 alkoxy C 2-10 alkynyl, -C 1-10 alkylthio C 1-10 alkyl, -C 1-10 alkylthio C 2-10 alkenyl, -C 1-10 alkylthio C 2-10 alkynyl, cycloalkyl C 3-8 alkyl, cycloalkyl C 3-8 alkenyl, - cycloalkyl C 3-8 alkyl C 1-10 alkyl, - cycloalkyl C 3-8 alkenyl C 1-10 alkyl, - cycloalkyl C 3-8 alkyl C 2-10 alkenyl, - cycloalkyl C 3-8 alkenyl C 2-10 alkenyl, - cycloalkyl C 3-8 alkyl C 2-10 alkynyl, - クロC 3−8アルケニルC 2−10アルキニル、−ヘテロシクリル−C 0−10アルキル、−ヘテロシクリル−C 2−10アルケニルまたは−ヘテロシクリル−C 2−10アルキニルであり、これらはいずれも、ハロ、オキソ、−CF 、−OCF 、−OR 31 、−NR 3132 、−C(=O)R 31 、−CO 31 、−C(=O)NR 3132 、−NO 、−CN、−S(=O) 0−231 、−SO NR 31 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 31 、−NR 31 C(=O)NR 3233 、−NR 31 S(O) 0−231 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 3331 、−NR 31 C(=NR 32 Black C 3-8 alkenyl C 2-10 alkynyl, - heterocyclyl -C 0-10 alkyl, - heterocyclyl -C 2-10 alkenyl, or - heterocyclyl -C 2-10 alkynyl, any of which halo, oxo, -CF 3, -OCF 3, -OR 31 , -NR 31 R 32, -C (= O) R 31, -CO 2 R 31, -C (= O) NR 31 R 32, -NO 2, -CN , -S (= O) 0-2 R 31, -SO 2 NR 31, -NR 31 C (= O) R 32, -NR 31 C (= O) OR 31, -NR 31 C (= O) NR 32 R 33, -NR 31 S ( O) 0-2 R 31, -C (= S) OR 31, -C (= O) SR 31, -NR 31 C (= NR 32) NR 33 R 31, - NR 31 C (= NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 31 、−OC(=O)NR 3132 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、または−SC(=O)NR 3132置換基の独立した1つまたはそれ以上により置換されており、または E は、各々の場合において、独立して、アリール−C 0−10アルキル、アリール−C 2−10アルケニル、アリール−C 2−10アルキニル、ヘタリール−C 0−10アルキル、ヘタリール−C 2−10アルケニルまたはヘタリール−C 2−10アルキニルであり、結合点は、記載の左または右のいずれかであり、これらはいずれも、ハロ、−CF 、−OCF 、−OR 31 、−NR 3132 、−C(O)R 31 、−CO ) OR 33, -NR 31 C ( = NR 32) SR 33, -OC (= O) OR 31, -OC (= O) NR 31 R 32, -OC (= O) SR 31, -SC (= O ) oR 31 or -SC (= O) NR 31 R 32 is optionally substituted with one or more independent substituents, or E 1, is in each case, independently, aryl -C 0- 10 alkyl, aryl -C 2-10 alkenyl, aryl -C 2-10 alkynyl, hetaryl -C 0-10 alkyl, hetaryl -C 2-10 alkenyl, or hetaryl -C 2-10 alkynyl, the point of attachment, wherein It is either left or right, both of which are halo, -CF 3, -OCF 3, -OR 31, -NR 31 R 32, -C (O) R 31, -CO 2 R 、−C(=O)NR 3132 、−NO 、−CN、−S(O) 0−231 、−S(O) 0−2 NR 3132 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 3233 、−NR 31 S(O) 0−232 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 3331 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 31 、−OC(=O)NR 3132 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31または−SC(=O)NR 3132置換基の1つまたはそれ以上により独立して場合により置換されており、 1, -C (= O) NR 31 R 32, -NO 2, -CN, -S (O) 0-2 R 31, -S (O) 0-2 NR 31 R 32, -NR 31 C (= O) R 32, -NR 31 C (= O) OR 32, -NR 31 C (= O) NR 32 R 33, -NR 31 S (O) 0-2 R 32, -C (= S) OR 31 , -C (= O) SR 31 , -NR 31 C (= NR 32) NR 33 R 31, -NR 31 C (= NR 32) OR 33, -NR 31 C (= NR 32) SR 33, -OC (= O) oR 31, -OC (= O) NR 31 R 32, -OC (= O) SR 31, -SC (= O) oR 31 or -SC (= O) 1 of NR 31 R 32 substituents are optionally substituted with One or independently by more,
−NR 3132 、−NR 311321 、−NR 312322 、−NR 332341 、−NR 313323および−NR 323333の場合において、R 31およびR 32 、R 311およびR 321 、R 312およびR 322 、R 331およびR 341 、R 313およびR 323ならびにR 323およびR 333のそれぞれは、結合している窒素原子と場合により一緒になって、3〜10員の飽和環または不飽和環を形成し、該環は、各々の場合において、独立して、1つ以上の独立して、−N(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、C 0−6アルキル、−C 0−8アルキルC 3−8シクロアルキル、−C 0−8アルキル−N(C -NR 31 R 32, -NR 311 R 321, -NR 312 R 322, -NR 332 R 341, in the case of -NR 313 R 323, and -NR 323 R 333, R 31 and R 32, R 311 and R 321 , each of R 312 and R 322, R 331 and R 341, R 313 and R 323 and R 323 and R 333, taken together, possibly with the nitrogen atom to which they are attached a 3- to 10-membered saturated ring or to form an unsaturated ring, said ring, in each case, independently, one or more independently, -N (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl), hydroxyl, halogen, oxo , aryl, hetaryl, C 0-6 alkyl, -C 0-8 alkyl C 3-8 cycloalkyl, -C 0-8 alkyl -N (C −8アルキル)S(O) 0−20−8アルキル、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)S(O) 0−2 N(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)CO (C 0−8アルキル)、−C 0−8アルキル−CON((C 0−8アルキル))S(O) 0−2 (C 0−8アルキル)、−C 0−8アルキル−S(O) 0−2 N(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)CO(C 0−8アルキル)、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)CON(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、−C 0−8アルキル−CON(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、−C 0−8アルキル−CO (C 0− -8 alkyl) S (O) 0-2 C 0-8 alkyl, -C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) S (O) 0-2 N ( C 0-8 alkyl) (C 0 -8 alkyl), - C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) CO 2 (C 0-8 alkyl), - C 0-8 alkyl -CON ((C 0-8 alkyl)) S (O ) 0-2 (C 0-8 alkyl), - C 0-8 alkyl -S (O) 0-2 N (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl), - C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) CO (C 0-8 alkyl), - C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) CON (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl), - C 0 -8 alkyl -CON (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl), - C 0-8 alkyl -CO 2 (C 0- アルキル)、−C 0−8アルキルS(O) 0−2 (C 0−8アルキル)、−C 0−8アルキル−O−C 0−8アルキル、−C 0−8アルキル−O−C 0−8アルキルシクリル、−C 0−8アルキル−O−C 0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C 0−8アルキル−O−C 0−8アルキルアリール、−Oアリール、−C 0−8アルキル−O−C 0−8アルキルヘタリール、−C 0−8アルキル−S−C 0−8アルキル、−C 0−8アルキル−S−C 0−8アルキルC 3−8シクロアルキル、−C 0−8アルキル−S−C 0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C 0−8アルキル−S−C 0−8アルキルアリール、−C 0−8アルキル−S−C 0−8アルキルヘタリール、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル 8 alkyl), - C 0-8 alkyl S (O) 0-2 (C 0-8 alkyl), - C 0-8 alkyl -O-C 0-8 alkyl, -C 0-8 alkyl -O-C 0-8 alkyl alkylheterocyclyl, -C 0-8 alkyl -O-C 0-8 alkyl heterocycloalkyl, -C 0-8 alkyl -O-C 0-8 alkylaryl, -O aryl, -C 0-8 alkyl -O-C 0-8 alkyl hetaryl, -C 0-8 alkyl -S-C 0-8 alkyl, -C 0-8 alkyl -S-C 0-8 alkyl C 3-8 cycloalkyl, -C 0-8 alkyl -S-C 0-8 alkyl heterocycloalkyl, -C 0-8 alkyl -S-C 0-8 alkylaryl, -C 0-8 alkyl -S-C 0-8 alkyl hetaryl, - C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl −C 0−8アルキル、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)−C 0−8アルキルC 3−8シクロアルキル、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)−C 0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)−C 0−8アルキルアリール、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)−C 0−8アルキルヘタリール、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、C 2−8アルケニル、C 2−8アルキニル、NO 、CN、CF 、OCF またはOCHF 置換基の1つまたはそれ以上により独立して場合により置換されており、該環は、各々の場合において、独立して、窒素以外の1つまたはそれ以上のヘテロ原子を場合により含み、 -C 0-8 alkyl, -C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) -C 0-8 alkyl C 3-8 cycloalkyl, -C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) -C 0-8 alkyl heterocycloalkyl, -C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) -C 0-8 alkylaryl, -C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) -C 0-8 alkyl hetaryl, -C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl), C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, NO 2, CN, CF 3 , OCF 3 or OCHF 2 and independently optionally substituted by by one or more substituents, the ring, when in each case, independently, one or more heteroatoms other than nitrogen including by,
mは、0、1、2または3であり、 m is 0, 1, 2 or 3,
aaは、0または1であり、ならびに 前記化合物は、 aa is 0 or 1, and said compounds,
3−シクロブチル−1−[(4−フェノキシフェニル)エチニル]イミダゾ[1,5−α]ピラジン−8−アミン、 3-cyclobutyl-1 - [(4-phenoxyphenyl) ethynyl] imidazo [1, 5-alpha] pyrazin-8-amine,
3−シクロブチル−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)エチニル]イミダゾ[1,5−α]ピラジン−8−アミン、 3-cyclobutyl-1 - [(1-methyl -1H- imidazol-5-yl) ethynyl] imidazo [1, 5-alpha] pyrazin-8-amine,
N−{3−[(8−アミノ−3−シクロブチルイミダゾ[1,5−α]ピラジン−1−イル)エチニル]フェニル}−4−クロロベンズアミド、または 3−シクロブチル−1−(ピリジン−4−イルエチニル)イミダゾ[1,5−α]ピラジン−8−アミンではないことを条件とする。 N- {3 - [(8- amino-3-cyclobutyl-imidazo [1, 5-alpha] pyrazine-1-yl) ethynyl] phenyl} -4-chlorobenzamide or 3-cyclobutyl-1- (pyridin -4, - ylethynyl) with the proviso that it is not a imidazo [1,5-α] pyrazin-8-amine. ]

本発明の態様によれば、これらの化合物は、X およびX がCHであり、X およびX がNであり、X 、X およびX がCであり、他の可変因子が式Iについて上に記載された通りである式Iにより示されまたはその薬学的に許容される塩により示される。 According to an aspect of the present invention, these compounds, X 1 and X 2 is CH, X 3 and X 5 is N, X 4, X 6 and X 7 are C, the other variables There is shown by salt is or are a pharmaceutically acceptable represented by formula I are as described above for formula I.

本発明の上記態様の実施形態において、これらの化合物は、X およびX がCHであり、X およびX がNであり、X 、X およびX がCであり、Q が−A(K) であり、他の可変因子が式Iについて上に記載された通りである式Iにより示されまたはその薬学的に許容される塩により示される。 In embodiments of the above aspect of the present invention, these compounds are X 1 and X 2 are CH, are X 3 and X 5 is N, X 4, X 6 and X 7 are C, Q 1 There is -A (K) m, the other variables are indicated by salts is or are a pharmaceutically acceptable represented by formula I are as described above for formula I.

本発明の第2の態様によれば、これらの化合物は、X がCHであり、X 、X およびX がNであり、X 、X およびX がCであり、他の可変因子が式Iについて上に記載された通りである式Iにより示されまたはその薬学的に許容される塩により示される。 According to a second aspect of the present invention, these compounds are X 1 is CH, are X 2, X 3 and X 5 is N, X 4, X 6 and X 7 is is C, other variables is indicated by salts is or are a pharmaceutically acceptable represented by formula I are as described above for formula I.

本発明の第2の態様の実施形態において、これらの化合物は、X がCHであり、X 、X およびX がNであり、X 、X およびX がCであり、Q が−A(K) であり、他の可変因子が式Iについて上に記載された通りである式Iにより示されまたはその薬学的に許容される塩により示される。 In an embodiment of the second aspect of the present invention, these compounds are X 1 is CH, are X 2, X 3 and X 5 is N, X 4, X 6 and X 7 is is C, Q 1 is a -A (K) m, the other variables are indicated by salts is or are a pharmaceutically acceptable represented by formula I are as described above for formula I.

本発明の化合物は、 The compounds of the present invention,
またはその薬学的に許容される塩を含む。 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明は、式Iに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な担体を含む組成物を含む。 The invention includes a composition comprising a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier according to Formula I.

本発明は、式Iに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および抗腫瘍剤、抗癌剤、抗血管形成剤または化学療法剤を含む組成物を含む。 The present invention includes a compound according to Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and anti-tumor agents, anticancer, a composition comprising an anti-angiogenic agent or a chemotherapeutic agent.

本発明は、式Iに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を投与する段階を含む過剰増殖性疾患の治療方法を含む。 The present invention includes a method of treating hyperproliferative disorders comprising administering a compound or a therapeutically effective amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof according to Formula I.

本発明は、式Iに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を投与する段階を含む過剰増殖性疾患の治療方法を含み、該過剰増殖性疾患は、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、腎臓癌、腎細胞癌、前立腺癌、血液の癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、子宮内膜癌、消化管癌、リンパ腫、腎細胞癌、マントル細胞リンパ腫または子宮内膜癌である。 The present invention includes a method of treating a hyperproliferative disease comprising the step of administering a compound or a therapeutically effective amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof according to Formula I, the hyperproliferative disease is breast cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer, kidney cancer, renal cell carcinoma, prostate cancer, cancer of the blood, liver cancer, ovarian cancer, thyroid cancer, endometrial cancer, gastrointestinal cancer, lymphoma, renal cell carcinoma, mantle cell lymphoma, or endometrial it is a cancer.

本発明は、式Iに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を投与する段階を含む関節リウマチ、過誤腫症候群、移植片拒絶反応、IBD、多発性硬化症、または免疫抑制疾患の治療方法を含む。 The present invention is rheumatoid arthritis comprising administering a compound or a therapeutically effective amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof according to Formula I, hamartoma syndromes, transplant rejection, IBD, multiple sclerosis or immune, including methods of treating suppressing disease.

上記の状況のすべてにおいて、禁じられたまたは不安定な原子価である、N−S、N−ハロゲン結合は除外される。 In all of the above circumstances, it is forbidden or unstable valences, N-S, N-halogen bonds are excluded.

ここで用いられるとき、用語C−(E aaおよびN−(E aaは、E 置換基のaaの数により置換された環炭素原子または環窒素原子のそれぞれを示すと理解される。 As used herein, the term C-(E 1) aa and N-(E 1) aa is understood to denote each substituted ring carbon atoms or ring nitrogen atoms by the number of aa of E 1 substituent that.

ここで用いられるとき、「アルキル」は、加えて、例えばアルコキシ、アルカニル、アルケニル、アルキニルなどの接頭辞「アルク」を有する他の基は、特に規定がない限り、直鎖または分鎖またはその組み合わせである炭素鎖を意味する。 As used herein, "alkyl" Additionally, for example alkoxy, alkanyl, alkenyl, other groups having the prefix "alk" such as alkynyl, unless otherwise specified, linear or branched or combinations thereof It means carbon chain is. アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−およびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどを含む。 Examples of alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec- and tert- butyl, pentyl, hexyl, heptyl and the like. 「アルケニル」、「アルキニル」および他の同類用語は、少なくとも1つの不飽和炭素炭素結合を有する炭素鎖を含む。 "Alkenyl", "alkynyl" and other like terms include carbon chains having at least one unsaturated carbon-carbon bonds.

ここで用いられるとき、例えば「C 0−4アルキル」は、直鎖または分鎖構成において、0〜4の炭素、つまり0、1、2、3または4個の炭素を有するアルキルを意味するために使用される。 As used herein, for example, "C 0-4 alkyl", in straight or branched chain configuration, 0-4 carbon, i.e. to mean an alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbons They are used to. 炭素がないアルキルは、このアルキルが末端基である場合、水素である。 Alkyl no carbon when the alkyl is a terminal group, it is hydrogen. 炭素がないアルキルは、このアルキルが架橋(連結)基である場合、直接結合である。 Alkyl no carbon, when the alkyl is a bridging (connecting) group, a direct bond.

用語「シクロアルキル」、「炭素環」、「サイクリック」または「シクリル」は、3〜10員の単環式または多環式の、芳香族、ヘテロ原子を含まない部分的に芳香族性または非芳香族性炭素環を意味し、縮合系および架橋系ならびに単環式、二環式および三環式の飽和炭素環を含む。 The term "cycloalkyl", "carbocycle", "cyclic" or "cyclyl" refers to a monocyclic or polycyclic 3- to 10-membered, aromatic, partially without heteroatoms to aromatic or means a non-aromatic carbon ring, condensation and crosslinking systems as well as monocyclic, includes saturated carbocyclic bicyclic and tricyclic. このような縮合環系は、部分的にまたは完全不に飽和である1つの環(ベンゼン環など)を含んで、縮合環系(ベンゼン縮合された炭素環など)を形成することができる。 Such fused ring systems can form a partially or fully unsaturated to one is a saturated ring include (benzene ring), a fused ring system (benzene fused carbocyclic, etc.). シクロアルキルは、スピロ縮合環系などの縮合環系を含む。 Cycloalkyl includes such fused ring systems as spirofused ring systems. シクロアルキルおよび炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびデカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンなどのC 3−8シクロアルキルを含む。 Examples of cycloalkyl and carbocyclic rings include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and decahydronaphthalene, adamantane, indanyl, a C 3-8 cycloalkyl such as 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene.

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。 The term "halogen" includes fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.

特に記載がない限り、用語「カルバモイル」は、−C(O)−NH−または−NH−C(O)−である。 Unless otherwise noted, the term "carbamoyl", -C (O) -NH- or -NH-C (O) - is.

用語「アリール」は、化学者によく知られている。 The term "aryl" is well known to chemists. 好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。 Preferred aryl groups are phenyl and naphthyl.

用語「ヘタリール」は、化学者によく知られている。 The term "hetaryl" is well known to chemists. 該用語は、酸素および硫黄が相互にとなりあっていない酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4のヘテロ原子を含む5または6員のヘテロアリール環を含む。 The term includes oxygen and oxygen sulfur is not next to each other mutually, the heteroaryl ring of 5 or 6 membered containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen. このようなアリール環の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルである。 Examples of such aryl rings are furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and triazinyl. 用語「ヘタリール」は、部分的にまたは完全に不飽和である縮合炭素環系(ベンゼン縮合されたヘタリールを形成するベンゼン環など)を有するヘタリール環を含む。 The term "hetaryl" includes hetaryl rings with partially or completely fused carbocyclic ring system is unsaturated (such as a benzene ring to form a benzene condensed hetaryl). 例えば、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリンなどである。 For example, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzofuran, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, and the like.

特に規定がない限り、用語「複素環」、「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」および「ヘテロシクリル」は、同意義であり、N、OおよびS(およびN酸化物およびS酸化物)から独立して選択される1つ以上の原子も含む、そのような誘導体が適切なおよび安定した価数を示す限り、環として定義される。 Unless otherwise specified, the term "heterocycle", "heterocycle", "heterocyclic" and "heterocyclyl" are as defined, independently from N, O and S (and the N-oxide and S oxides) also include one or more atoms selected, so long as they exhibit such derivatives appropriate and stable valencies, is defined as a ring. 該用語は、酸素、硫黄および窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む、4〜8員の飽和環を含む。 The term, oxygen, containing one or two heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, including a saturated ring of 4-8 members. 複素環の例は、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキセカン、チエタン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサゼチジン、ピラゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、[1,3]ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどを含む。 Examples of heterocyclic rings include azetidine, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, oxepane, Okisekan, thietane, thiazolidine, oxazolidine, Okisazechijin, pyrazolidine, isoxazolidine, isothiazolidine, tetrahydrothiophene, tetrahydrothiopyran, thiepane, thiocane, azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane, azocane, [1,3] dioxane, oxazolidine, piperazine, homopiperazine, morpholine, thiomorpholine. 複素環の他の例は、硫黄含有環の酸化型を含む。 Other examples of heterocyclic rings include the oxidized forms of the sulfur-containing rings. 従って、テトラヒドロチオフェン−1−酸化物、テトラヒドロチオフェン−1,1−二酸化物、チオモルホリン−1−酸化物、チオモルホリン−1,1−二酸化物、テトラヒドロチオピラン−1−酸化物、テトラヒドロチオピラン−1,1−二酸化物、チアゾリジン−1−酸化物およびチアゾリジン−1,1−二酸化物も、複素環であると見なされる。 Thus, tetrahydrothiophene 1-oxide, tetrahydrothiophene-1,1-dioxide, thiomorpholine-1-oxide, thiomorpholine-1,1-dioxide, tetrahydrothiopyran 1-oxide, tetrahydrothiopyran 1,1-dioxide, thiazolidine-1 also oxides and thiazolidine-1,1-dioxide, is considered to be heterocyclic rings. 用語「ヘテロ環式」は、ヘテロへテロ縮合系を含む縮合環系も含み、および部分的にまたは完全に不飽和である炭素環(ベンゼン縮合されたヘテロ環を形成するベンゼン環など)を含むことができる。 The term "heterocyclic" also includes fused ring systems containing hetero condensed into heteroaryl, and a partially or fully carbocyclic unsaturated (such as a benzene ring to form a benzene fused heterocyclic) be able to. 例えば、3,4,−ジヒドロ−1,4−ベンゾダイオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、イソインドリンなどである。 For example, 3,4, - dihydro-1,4-dioxin, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, isoindoline and the like.

ここにおいて述べられた化合物は、1つ以上の不斉中心を含み得、従って、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。 The compounds mentioned herein may contain one or more asymmetric centers and may thus give rise to diastereomers and optical isomers. 本発明は、ラセミ混合物、実質的に純粋な分解光学異性体、すべての可能な幾何異性体およびその薬学的に許容される塩ならびにすべてのこのような可能なジアステレオマーを含む。 This invention comprises racemic mixtures, substantially pure separation optical isomers, all possible geometric isomers and pharmaceutically acceptable salts thereof and all such possible diastereomers. 式Iは、ある位置において明確な原子の空間的配置を示すことなく示されている。 Formula I is shown without showing the spatial arrangement of distinct atomic in certain positions. 本発明は、式Iおよびその薬学的に許容される塩のすべての立体異性体を含む。 The present invention includes a Formula I and all stereoisomers of a pharmaceutically acceptable salt thereof. さらにまた、単離した特定の立体異性体ならびに立体異性体の混合物も含む。 Furthermore, also includes mixtures of specific stereoisomers as well as stereoisomers isolated. このような化合物を調製するために使用される合成手順の過程中または当業者に既知のラセミ化またはエピ化された手順を使用中、このような手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。 In using the known racemization or epimerization to procedures in the process or in those skilled in the art of synthetic procedures used to prepare such compounds, the products of such procedures, a mixture of stereoisomers possible.

また本発明は、薬学的に許容可能な担体と組み合わせられている式Iの化合物からなる薬剤組成物を含む。 The present invention also includes a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.

好ましくは、該組成物は、薬学的に許容可能な担体および上述の式Iの化合物(またはその薬学的に許容可能な塩)の治療上効果のある量からなる。 Preferably, the composition consists of an amount of therapeutic effects of the pharmaceutically acceptable carrier and a compound of formula I as hereinbefore (or a pharmaceutically acceptable salt thereof).

さらに、この好ましい実施形態内にて、本発明は、薬学的に許容可能な担体および非毒性の治療効果のある量(またはその薬学的に許容可能な塩)の上述の式Iの化合物を有する、mTorの阻害による、疾病の治療のための薬学的組成物を含む。 Furthermore, Within this preferred embodiment, the present invention has a compound of Formula I of the above therapeutically effective amount of a pharmaceutically acceptable carrier and non-toxic (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) , by inhibition of mTor, comprising a pharmaceutical composition for the treatment of diseases.

「薬学的に許容可能な塩」という用語は、薬学的に許容可能な非毒性塩基または酸から調製される塩を意味する。 The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to salts prepared from non-toxic bases or acids pharmaceutically acceptable. 本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む、薬学的に許容可能な非毒性塩基から適宜に調製することができる。 When the compound of the present invention is acidic, its corresponding salt, including inorganic bases and organic bases can be appropriately prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases. このような無機塩基から生じる塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、第二銅および第一銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。 Salts derived from such inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, cupric and cuprous, ferric, ferrous, lithium, magnesium, manganic, manganous, potassium, sodium, zinc, etc. including the salt. 特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。 Particularly preferred are the ammonium, calcium, magnesium, potassium and sodium salts. 薬学的に許容可能な有機非毒性塩基から生じる塩は、第1級、第2級および第3級アミンを含み、加えて環状アミンおよび置換アミン(自然発生のおよび合成の置換アミンなど)を含む。 Salts derived from pharmaceutically acceptable organic nontoxic bases include primary, include secondary and tertiary amines, in addition cyclic amines and substituted amines (such as substituted amines naturally occurring and synthetic) . 塩を形成することができる他の薬学的に許容可能な有機非毒性塩基は、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N',N'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのイオン交換樹脂を含む。 Other pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases capable of forming salts are, for example, arginine, betaine, caffeine, choline, N ', N'-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2 - dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N- ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, ion exchange resins, such as tromethamine.

本発明の化合物が塩基である場合、その対応する塩は、無機酸および有機酸を含む、薬学的に許容可能な非毒性酸から適宜に調製することができる。 When the compound of the present invention is basic, its corresponding salt, including inorganic and organic acids, can be suitably prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids. このような酸は、例えば、酢酸、ベンゼルスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、スルホン酸、酒石酸、pトルエンスルホン酸などを含む。 Such acids are, for example, acetic, Ben diesel sulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydrobromic acid, hydrochloric, isethionic, lactic, maleic including acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, mucic, nitric, pamoic, pantothenic, phosphoric, succinic acid, sulfonic acid, tartaric acid, etc. p-toluenesulfonic acid. 特に、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、スルホン酸および酒石酸が好ましい。 In particular, citric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, maleic acid, phosphoric acid, sulfonic acid and tartaric acid are preferred.

本発明の薬剤組成物は、活性成分として式Iで示される化合物(またはその薬学的に許容可能な塩)、薬学的に許容可能な担体および場合により他の治療的成分またはアジュバントを含む。 The pharmaceutical compositions of the present invention, compounds of formula I as active ingredient (or a pharmaceutically acceptable salt thereof), a pharmaceutically acceptable carrier and optionally other therapeutic ingredients or adjuvants. この組成物は、経口、直腸、局所および非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む。)投与に適した組成物を含み、いずれの所与のケースにおける最適経路は、特定のホストおよび活性成分が投与される状態の性質および重症度により異なる。 The compositions include compositions suitable for oral, rectal, topical and parenteral (including subcutaneous, intramuscular and intravenous.) A composition suitable for administration, the optimum route in any given case, the particular host and activity varies depending on the nature and severity of the condition component is administered. この薬剤組成物は、単位剤形にて便宜に提供され、および薬学の分野にてよく知られている方法のいずれかにより調製され得る。 The pharmaceutical compositions are provided in unit dosage form conveniently, and may be prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.

実際には、本発明の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、従来の薬学的な配合技術により、薬学的に許容可能な担体との密な混合物において活性成分として混合することができる。 In practice, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of formula I of the present invention, by conventional pharmaceutical compounding techniques, combined as the active ingredient in intimate admixture with a pharmaceutically acceptable carrier can do. 担体は、例えば、経口または非経口(静脈を含む)投与に望ましい調製形態に応じて、広範な形態をとり得る。 Carriers are, for example, (including intravenous), oral or parenteral, depending on the form of preparation desired for administration, it may take a wide variety of forms. 従って、本発明の薬剤組成物は、活性成分の既定量をそれぞれ含むカプセル、カシェ剤または錠剤など経口投与に適した個々の単位として提供することができる。 Accordingly, the pharmaceutical compositions of the present invention can provide predetermined amount of the active ingredient capsules each containing, as discrete units suitable for oral administration such as cachets or tablets. さらに、該組成物は、粉末、顆粒、溶液、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油型乳剤または油中水乳剤として提供することができる。 Furthermore, the composition can provide a powder, granules, solutions, suspensions in an aqueous liquid, a nonaqueous liquid, as an oil-in-water emulsion or a water-in-oil emulsion. 上記の一般的な剤形に加えて、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、放出制御手段および/または送達装置で投与され得る。 In addition to the common dosage forms set out above, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the formula I can be administered in controlled release means and / or delivery devices. 該組成物は、調剤学のいかなる方法でも調製し得る。 The composition may also be prepared by any method of pharmacy. 一般に、このような方法は、活性成分を、1つ以上の必要な成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。 In general, such methods include the step of bringing the active ingredient into association with the carrier which constitutes one or more necessary ingredients. 一般に、該組成物は、均一かつ密接に活性成分を液体担体と混合させることにより調製される。 In general, the compositions are prepared by uniformly and intimately active ingredient by mixing with a liquid carrier. 生成物を、その後、好ましい形式に適宜に成形することができる。 The product can then be shaped appropriately to a preferred format.

従って、本発明の薬剤組成物は、薬学的に許容可能な担体および式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含み得る。 Accordingly, the pharmaceutical compositions of the present invention can include pharmaceutically Compound acceptable carrier and Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩はまた、1つまたはそれ以上の他の治療効果のある化合物と組み合わされて薬剤組成物中に含まれ得る。 Compound or a pharmaceutically acceptable salt of formula I may also be included in combination with one or more compounds with more other therapeutic effect in the pharmaceutical composition.

使用される薬学的担体は、例えば、固体、液体または気体であることができる。 The pharmaceutical carrier employed can be, for example, a solid, liquid, or gas. 固体担体の例は、乳糖、白土、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびスレアリン酸を含む。 Examples of solid carriers include lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and Surearin acid. 液体担体の例は、シュガー・シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油および水である。 Examples of liquid carriers are sugar syrup, peanut oil, olive oil, and water. 気体担体の例は、二酸化炭素および窒素を含む。 Examples of gaseous carriers include carbon dioxide and nitrogen.

経口剤形のための組成物を調製する場合、通常の薬学的媒体のいかなる物も使用し得る。 In preparing the compositions for oral dosage form, any material may also be used in the usual pharmaceutical media. 例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料添加剤、防腐剤、着色剤などは、懸濁液、エリキシル剤および溶液など経口液体製剤を形成するために使用してもよく、一方、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、賦形剤、造粒剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤などは、粉末、カプセルおよび錠剤など経口固形製剤を形成するために使用してもよい。 For example, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, and coloring agents, suspensions, may also be used to form oral liquid preparations such as elixirs and solutions, whereas, starches, sugars , microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, wetting agents, binding agents, etc. disintegrators, powder, may be used to form oral solid preparations such as capsules and tablets. 投与の容易さのため、錠剤およびカプセルは、好ましい経口用量単位であり、そのために固体の薬学的担体を使用する。 For ease of administration, tablets and capsules are the preferred oral dosage units, using a solid pharmaceutical carriers therefor. 錠剤は、標準の水性または非水性技術により被覆され得る。 Tablets may be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques.

本発明の組成物を含む錠剤は、1つ以上の副成分を場合により用いて、圧縮または成形により調製し得る。 A tablet containing the composition of the present invention, by using optionally one or more accessory ingredients, may be prepared by compression or molding. 圧縮錠は、適した機械において、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性または分散剤と場合により混合された、粉末または顆粒などの流動性のよい形状における活性成分を圧縮することにより調製され得る。 Compressed tablets, in a suitable machine, binders, lubricants, inert diluents, are mixed optionally with a surfactant or dispersing agent, by compressing the active ingredient in fluidity good shape such as a powder or granules It may be prepared. 成形錠剤は、適切な機械において、不活性希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより調製され得る。 Molded tablets, in a suitable machine, may be prepared by molding a mixture of the powdered compound moistened with an inert diluent. それぞれの錠剤は、好ましくは活性成分の約0.05mgから約5gを含み、それぞれのカシェ剤またはカプセルは、好ましくは活性成分の約0.05mgから約5gを含む。 Each tablet preferably contains from about 5g to about 0.05mg of active ingredient and each cachet or capsule preferably containing from about 5g to about 0.05mg of active ingredient.

例えば、ヒトへの経口投与が意図された剤形は、担体物質の適切かつ便宜的な量と混合された活性剤の約0.5mgから約5gを含み、この担体の量は、組成物全体の約5から約95%までの範囲にて変わり得る。 For example, a dosage form administered orally to humans is contemplated, including from about 5g to about 0.5mg appropriate and convenient amount mixed with the active agent carrier material, the amount of the carrier, the total composition It may vary in the range from about 5 to about 95%. 単位剤形は、活性成分の、一般に約1mgから約2g、典型的には25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mgまたは1000mgを含む。 Unit dosage forms comprise active ingredients, generally from about 1mg to about 2g, typically 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, and 800mg or 1000 mg.

非経口投与に適する本発明の薬剤組成物は、活性化合物の水中溶液または懸濁液として調製され得る。 The pharmaceutical compositions of the present invention suitable for parenteral administration may be prepared as water solution or suspension of the active compound. 適した界面活性剤には、例えばヒドロキシプロピルセルロースが含まれ得る。 Suitable surfactants may include, for example, hydroxypropylcellulose. また、分散液は、グリセロール中に、液体ポリエチレングリコール中におよび油中の混合物中に調製され得る。 Further, dispersion in glycerol, may be prepared in a mixture of and in oils in the liquid polyethylene glycols. さらに、微生物の有害な増殖を防ぐために防腐剤を含むことができる。 Furthermore, it is possible to contain a preservative to prevent the detrimental growth of microorganisms.

注射用に適した本発明の薬剤組成物は、無菌の水溶液または分散液を含む。 The pharmaceutical compositions of the present invention suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions. さらに、該組成物は、このような無菌の注射剤または分散液の即時調製のための無菌粉末の形態であり得る。 Furthermore, the compositions can be in the form of sterile powders for the extemporaneous preparation of injectable solutions or dispersions of such sterile. すべての場合において、最終的な注射剤型は、無菌でなければならず、容易な注入のために効果的に流動性でなければならない。 In all cases, the final injectable form must be sterile and must be effectively fluidity for easy syringability. この薬剤組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定であらねばならず、従って、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の夾雑する作用から保護されるべきである。 The pharmaceutical composition is not must roughness stable under the conditions of manufacture and storage, therefore, it should preferably be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. 該担体は、例えば水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、植物油およびこれらの適した混合物を含む、溶媒または分散媒体であり得る。 The carrier, for example water, ethanol, polyol (e.g., glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol), vegetable oils and these suitable mixture can be a solvent or dispersion medium.

本発明の薬剤組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、粉剤など局所使用に適した形であり得る。 The pharmaceutical composition of the present invention, for example, an aerosol, cream, ointment, lotion, can be in a form suitable for topical use such as dusts. さらに、該組成物は、経皮的装置での使用に適した形であり得る。 Furthermore, the compositions can be in a form suitable for use in transdermal devices. これらの剤形は、従来の処理方法を通して、本発明の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を使用して調製され得る。 These dosage forms, through conventional processing methods may be prepared using a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of formula I of the present invention. 一例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水を該化合物の約5重量%から約10重量%と混合して調製され、望ましい粘度を有するクリームまたは軟膏が調製される。 As an example, a cream or ointment, a hydrophilic material and water, is prepared by mixing with about 5 wt to about 10% by weight% of the compound, a cream or ointment is prepared having the desired viscosity.

本発明の薬剤組成物は、担体が固体である、直腸投与に適した形であり得る。 The pharmaceutical compositions of the invention, the carrier is a solid, can be in a form suitable for rectal administration. 混合物が単位用量の坐薬に形成されることが好ましい。 Mixture is formed into unit dose suppositories are preferably. 適した担体は、ココアバターおよびこの分野にて一般に使用される他の材料を含む。 Suitable carriers include other materials commonly used in cocoa butter and the field. 坐薬は、最初に組成物を軟化または溶解した担体と混合し、続いて型中で冷却および成形することにより便宜に形成され得る。 Suppositories, mixed with the first carrier softened or dissolving the composition followed in a mold may be formed conveniently by cooling and shaping.

前述の担体成分に加えて、上記製剤処方は、適切ならば、賦形剤、緩衝液、香料添加剤、結合剤、界面活性剤、濃厚剤、潤滑剤、保存料(酸化防止剤を含む)などの、1つ以上の追加の担体成分を含み得る。 In addition to the aforementioned carrier ingredients, the pharmaceutical formulations may, where appropriate, (including antioxidants) excipients, buffers, flavoring agents, binders, surface active agents, thickeners, lubricants, preservatives such may include one or more additional carrier ingredients. さらに、意図した受容者の血液により製剤が等張となるように、他のアジュバントを含むことができる。 Furthermore, as the formulation is isotonic with the blood of the intended recipient, it may include other adjuvants. 式Iに記載の化合物を含む組成物はまたはその薬学的に許容可能な塩はまた、粉末または液体濃縮型で調製してもよい。 Composition comprising a compound according to Formula I may also be, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be prepared in powder or liquid concentrate form.

本発明の化合物および組成物は、乳癌、肺癌、腎臓、前立腺、血液、肝臓、卵巣、甲状腺、消化管およびリンパ腫の癌の治療に有用である。 The compounds and compositions of the present invention are useful breast, lung, kidney, prostate, blood, liver, ovarian, thyroid, in the treatment of cancer of the digestive tract and lymphoma. 該化合物および組成物は、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎細胞癌、マントル細胞リンパ腫および子宮内膜癌を含む癌に対して有用である。 The compounds and compositions, non-small cell lung cancer (NSCLC), is useful for renal cell carcinoma, carcinoma including mantle cell lymphoma, and endometrial cancers. さらに、該化合物および組成物は、関節リウマチ、過誤腫症候群、移植片拒絶反応、過敏性腸症候群(IBD)、多発性硬化症および免疫抑制疾患などの他の適応症を治療するために有用である。 Furthermore, the compounds and compositions are rheumatoid arthritis, hamartoma syndromes, transplant rejection, irritable bowel syndrome (IBD), useful for treating other indications such as multiple sclerosis and immunosuppression diseases is there.

一般に、1日あたり約0.01mg/体重kgから約150mg/体重kgの、または1人の患者あたり1日あたり約0.5mgから約7gのおよその用量レベルが上述の症状の治療において有用である。 Generally, from about 0.01 mg / kg body weight to about 150 mg / kg of body weight per day, or one of the approximate dose level of from about 0.5mg to about 7g per day per patient are useful in the treatment of the above symptoms is there. 例えば、乳癌、肺癌、腎臓、前立腺、血液、肝臓、卵巣、甲状腺、消化管およびリンパ腫の癌は、体重1キログラムあたり1日あたり約0.01mgから50mgの、または1人の患者あたり1日あたり約0.5mgから約3.5gの化合物の投与により効果的に治療され得る。 For example, breast cancer, lung cancer, kidney, prostate, blood, liver, ovarian, thyroid, cancer of the gastrointestinal tract and lymphoma may be from about 0.01mg of 50mg per kilogram of body weight per day, or per day per patient It may be effectively treated by the administration of from about 0.5mg compound of about 3.5 g.

1日あたり約0.01mg/体重kgから約150mg/体重kgの、または1人の患者あたり1日あたり約0.5mgから約7gのおよその用量レベルが、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎細胞癌、マントル細胞リンパ腫および子宮内膜癌の治療において有用である。 From about 0.01 mg / kg body weight to about 150 mg / kg of body weight per day, or one of the approximate dose level of from about 0.5mg to about 7g per day per patient, non-small cell lung cancer (NSCLC), renal cell carcinoma, is useful in the treatment of mantle cell lymphoma, and endometrial cancers. これらは、体重の1キログラムあたり1日あたり約0.01mgから50mgの、または1人の患者あたり1日あたり約0.5mgから約3.5gの投与により治療され得る。 They may be treated by the administration of from about 3.5g of from about 0.01mg of 50mg per day per kilogram of body weight, or about per day per patient 0.5 mg.

1日あたり約0.01mg/体重kgから約150mg/体重kgの、または1人の患者あたり1日あたり約0.5mgから約7gのおよその用量レベルが、関節リウマチ、過誤腫症候群、移植片拒絶反応、過敏性腸症候群(IBD)、多発性硬化症および免疫抑制疾患の治療において有用である。 From about 0.01 mg / kg body weight to about 150 mg / kg of body weight per day, or one of the approximate dose level of from about 0.5mg to about 7g per day per patient, rheumatoid arthritis, hamartoma syndromes, graft rejection, irritable bowel syndrome (IBD), are useful in the treatment of multiple sclerosis and immunosuppression diseases. これらは、体重1キログラムあたり1日あたり約0.01mgから50mgの、または1人の患者あたり1日あたり約0.5mgから約3.5gの化合物の投与により治療され得る。 It may be treated by administration of body weight from about 0.01mg of 50mg per day per kilogram, or one of the compounds of from about 3.5g to about 0.5mg per day per patient.

しかしながら、いずれの特定の患者についても、特定の用量レベルは、年齢、体重、総体的な健康、性別、患者の食生活、投与時間、投与経路、排出率、薬の併用および治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存していることが理解されるべきである。 However, for any particular patient, specific dosage levels, age, body weight, general health, sex, patient's diet, administration time, administration route, excretion rate, specific undergoing combination and treatment of drug to be dependent on a variety of factors including the severity of the disease is to be understood.

mTOR活性の阻害についての生化学アッセイ 化合物の、mTORキナーゼ活性を阻害するた能力は、基質として組み換え4E−BP1を使用する、インビトロ免疫沈降(IP)キナーゼアッセイにおいて測定された。 Biochemical Assay Compounds for Inhibition of mTOR activity, ability to inhibit the mTOR kinase activity, using recombinant 4E-BP1 as a substrate was measured in vitro immunoprecipitation (IP) kinase assay. このアッセイは、mTORの既知の生理学的基質、4E−BP1のリン酸化反応を阻害する化合物の能力を測定する。 This assay measures the ability of compounds to inhibit the phosphorylation of a known physiological substrate, 4E-BP1 of mTOR. HeLa細胞からのmTOR免疫捕捉剤複合体を、キナーゼアッセイ緩衝液中にて様々な濃度の化合物およびHis−タグ4E−BP1と共に温置し、次いでATPを添加して室温で反応を開始する。 The mTOR immune scavenger complexes from HeLa cells were incubated with the kinase assay buffer compound at various concentrations at in and His- tag 4E-BP1, then addition of ATP to start the reaction at room temperature. この反応を30分後停止し、リン酸化されたHis−tタグ4E−BP1をニッケルキレートプレート上に4℃にて一晩捕捉する。 The reaction was stopped after 30 minutes, the His-t tag 4E-BP1 phosphorylated capturing overnight at 4 ° C. on a nickel chelate plate. その後、4E−BP1のホスホトレオニンの含有量をホスフォ4E−BP1(T37/46)一次抗体およびHRPが連結された対応する抗ウサギIgG(二次抗体を)使用して測定する。 Thereafter, (the secondary antibody) corresponding anti rabbit IgG content of phosphothreonine of 4E-BP1 is phospho 4E-BP1 (T37 / 46) primary antibody and HRP coupled measured using. 該二次抗体は、共有結合されたレポーター酵素(例えば西洋わさびペルオキシダーゼ、HRP)を有し、リン酸化4E−BP1への一次抗体の結合の量(この結合の量は一次抗体に結合する二次抗体の結合の量と同じである。)が定量的に測定され得るようにされている。 The secondary antibody has a covalently bonded reporter enzyme (e.g. horseradish peroxidase, HRP), the amount of binding of the primary antibody to phosphorylated 4E-BP1 (secondary to bind to the amount of bound primary antibody is the same as the amount of binding of the antibody.) is to be quantitatively measured. 二次抗体の量は、適切なHRP基質と温置することにより測定され得る。 The amount of secondary antibody can be determined by incubation with an appropriate HRP substrate.

使用した貯蔵試薬は以下の通りである。 Storage reagents used were as follows.
細胞溶解緩衝液 120mMNaCl、1mMEDTA、10mMピロリン酸ナトリウム、10mMβ−グリセロリン酸塩、50mMフッ化ナトリウム、1.5mMバナジン酸ナトリウムおよび0.3%CHAPSを含む40mMHEPES、pH7.5。 Cell lysis buffer 120mMNaCl, 1mMEDTA, 10mM sodium pyrophosphate, 10 mM beta glycerophosphate, 50 mM sodium fluoride, 40MMHEPES containing 1.5mM sodium vanadate and 0.3% CHAPS, pH7.5.
Complete mini EDTAフリープロテアーゼインヒビター(Roche社製、カタログ番号11 836 170 001) Complete mini EDTA-free protease inhibitors (Roche, Inc., Cat. No. 11 836 170 001)
HeLa細胞ペレット(Paragon Bioservices) HeLa cell pellets (Paragon Bioservices)
免疫沈降用のタンパク質G被覆プレート(Pierce社製、カタログ番号15131) Protein G coated plates for immunoprecipitation (Pierce, Inc., Catalog No. 15131)
mTOR(aka FRAP)N−19抗体(Santa Cruz Biotechnology社製、カタログ番号sc−1549) mTOR (aka FRAP) N-19 antibody (Santa Cruz Biotechnology, Inc., catalog number sc-1549)
IP洗浄緩衝液 5、150mMNaClを含む50mM HEPES、pH7。 50 mM HEPES, pH 7 containing IP wash buffer 5,150MMNaCl.
キナーゼ緩衝液 10mMMgCl 、4mMMnCl 、10mMb−メルカプトエタノールおよび200uMバナジン酸ナトリウム20mMを含むHEPES、pH7.5。 Kinase buffer 10mMMgCl 2, 4mMMnCl 2, HEPES containing 10mMb- mercaptoethanol and 200uM sodium vanadate 20 mM, pH 7.5. アッセイごとに新しくする。 Newly for each assay.
組み換え4E−BP1(aka PHAS I)(Calbiochem社製、カタログ番号516675) Recombinant 4E-BP1 (aka PHAS I) (Calbiochem, Inc., Catalog No. 516675)
4E−BP1ストック(1mg/mL)をキナーゼアッセイ緩衝液中に120倍に希釈し、30uL中0.25ug/ウェルを得る。 The 4E-BP1 stock (1 mg / mL) was diluted to 120-fold in kinase assay buffer to obtain a 30uL in 0.25 ug / well.
ATP溶液 キナーゼ緩衝液中に330uMATPストックを調製する。 Preparing 330uMATP stock ATP solution kinase buffer.
Ni−キレートプレート(Pierce社製、カタログ番号15242) Ni- chelate plates (Pierce Co., Ltd., Cat. No. 15242)
抗体希釈用緩衝液 5%スキムミルク含有のTBST Antibody dilution buffer containing 5% skim milk in TBST
ホスフォ4E−BP1(T37/46)抗体 抗体希釈用緩衝液中の、1:1000のホスフォ4E−BP1(T37/46)抗体(Cell Signaling Technology社製、カタログ番号9459)の希釈。 Phospho of 4E-BP1 (T37 / 46) antibodies Antibody dilution buffer, 1: 1000 in phospho 4E-BP1 (T37 / 46) antibody (Cell Signaling Technology, Inc., catalog number 9459) diluted in.
HRPが連結されたロバ抗ウサギIgG Donkey anti-rabbit IgG HRP has been linked
抗体希釈用緩衝液中の、1:10,000のHRPが連結された抗ウサギIgG(GE Healthcare社製、カタログ番号NA934)の希釈HRP基質化学発光試薬(Pierce社製、カタログ番号37074) Antibody dilution buffer, 1: 10,000 anti-rabbit IgG HRP is coupled to (GE Healthcare, Inc., Cat. No. NA934) diluted HRP substrate chemiluminescence reagent (Pierce Co., Catalog No. 37074)

アッセイプロトコル HeLa細胞溶解物を、25gの細胞ペレットを60mLの細胞溶解緩衝液中にて均質化することによりバルクに調製し、その後、12,000rpmにて30分間遠心分離にかけた。 Assay protocol HeLa cell lysate was prepared in bulk by homogenizing the cell pellet of 25g in cell lysis buffer of 60 mL, then centrifuged 30 minutes at 12,000 rpm. 透明な上清を未使用の管に移し、等分化し、急速冷凍し、使用するまで−80℃で保存した。 It was transferred to tubes unused The clear supernatant was aliquoted, flash frozen and stored at -80 ° C. until use.

タンパク質Gが被覆された96ウェルプレートを溶解緩衝液で1回洗浄し、50μLの希釈されたmTOR抗体をそれぞれのウェルに添加し、室温にて30〜60分間温置した。 96-well plates protein G was coated was washed once with lysis buffer, was added 50μL diluted mTOR antibody of to each well and incubated for 30-60 minutes at room temperature. その後、50μLの溶解緩衝液中50μgのHeLa細胞溶解物をそれぞれのウェルに添加し、寒冷室にて4℃、2〜3時間振とう器上において温置した。 Then added HeLa cell lysate lysis buffer 50μg of 50μL to each well, 4 ° C. in a cold chamber, was incubated on the 2-3 hours shaker. 溶解物を除去し、プレートを100μLの完全溶解緩衝液で3回洗浄した。 The lysate was removed, the plates were washed three times in complete lysis buffer 100 [mu] L. プレートを100μLの高塩濃度の洗浄緩衝液緩衝液で2回さらに洗浄した。 The plates were further washed twice with wash buffer of high salt buffer concentration of 100μL a. 希釈された4E−BP1(基質)を30μLにてそれぞれのウェルに添加した。 Diluted 4E-BP1 (the substrate) was added to each well at 30 [mu] L. 化合物を5μLにて様々な濃度でそれぞれのウェルに添加した。 The compounds were added to each well at various concentrations in 5 [mu] L. 薬物濃度は、30μMから0.1μMまで変化させた。 Drug concentration was varied from 30μM to 0.1 [mu] M. 最終DMSO濃度は1%であった。 The final DMSO concentration was 1%. 陽性対照ウェルにはDMSOのみを添加した。 Positive control wells were added only DMSO. 陰性対照ウェルには、ATP溶液は添加されなく、その代わりに、15μLのキナーゼ緩衝液を添加した。 Negative control wells, ATP solution is not added, but instead was added to kinase buffer 15 [mu] L. 反応を、陰性対照ウェルを除く残りのウェルに100μMの最終濃度になるように、15μLのATPを添加することにより開始した。 The reaction, to a final concentration of 100μM to rest of the wells except negative control wells, was initiated by addition of ATP in 15 [mu] L. 反応を30分間、室温にて行った。 The reaction for 30 minutes, were performed at room temperature. その後、45μLの反応混合物をNi−キレートプレートに移し、4℃で一晩温置した。 Thereafter, the reaction mixture was transferred in 45μL to Ni- chelate plate and incubated overnight at 4 ° C.. プレートを抗体希釈用緩衝液で1回洗浄し、50μLの希釈されたホスフォ4E−BP1抗体をそれぞれのウェルに添加し、室温で1時間温置した。 The plate was washed once with antibody dilution buffer, was added 50μL diluted phospho 4E-BP1 antibody of to each well and incubated for 1 hour at room temperature. その後、プレートをTBSTで4回洗浄し、50μLの希釈された抗ウサギ二次抗体をそれぞれのプレートに添加し、室温で1時間温置した。 Plates were then washed 4 times with TBST, was added 50μL of diluted anti-rabbit secondary antibody for each of the plates and incubated for 1 hour at room temperature. プレートを100μLのTBSTで4回洗浄した。 The plates were washed four times with 100μL of TBST the. それぞれのウェルに、50μLのPierce Femto化学発光試薬を添加し、化学発光を、ビクター装置を使用して測定した。 To each well was added Pierce Femto chemiluminescent reagent 50 [mu] L, chemiluminescence was measured using a Victor apparatus.

化合物の存在下にて得られたアッセイシグナルを陽性および陰性対照のアッセイシグナルと比較することにより、ホスフォ4E−BP1のリン酸化反応の阻害程度を化合物濃度の範囲にわたって測定すること可能になる。 By comparing the assay signals obtained in the presence of a compound with positive and negative control for the assay signal, it becomes possible to measure over compound concentrations ranging the degree of inhibition of phosphorylation of phospho 4E-BP1. これらの阻害値を、シグモイド用量反応阻害曲線に適合させ、IC 50値(すなわち、4E−BP1のリン酸化反応を50%阻害する化合物の濃度)を決定した。 These inhibition values were fitted to a sigmoidal dose-response inhibition curve to determine the IC 50 values (i.e., the concentration of phosphorylation of 50% inhibition for the compound of 4E-BP1).

本発明の実施例は、10.00μM未満のIC 50値を有する上記のアッセイにおいて決定する場合、免疫獲得したヒトmTORにより4E−BP1のリン酸化反応を阻害した。 Embodiments of the present invention, when determining in the above assay with IC 50 values less than 10.00MyuM, inhibited the phosphorylation of 4E-BP1 by human mTOR acquired immunity.

実験 以下のスキームは、本発明の化合物が如何に合成されるかの例を提供するものであり、いかなる意味においても本発明を限定するためのものではない。 Experimental The following schemes are intended to provide some examples the compounds of the present invention is how synthesis, not intended to limit the invention in any way. さらに、以下の略語を使用する。 In addition, the following abbreviations are used. Meはメチル、Etはエチル、iPrまたはiPrはイソプロピル、n−Buはn−ブチル、t−Buはtert−ブチル、Acはアセチル、Phはフェニル、4Cl−Phまたは(4Cl)Phは4−クロロフェニル、4Me−Phまたは(4Me)Phは4−メチルフェニル、(p−CH3O)Phはp−メトキシフェニル、(p−NO2)Phはp−ニトロフェニル、4Br−Phまたは(4Br)Phは4−ブロモフェニル、2−CF3−Phまたは(2CF3)Phは2−トリフルオロメチルフェニル、DMAPは4−(ジメチルアミノ)ピリジン、DCCは1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、EDCは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、HOBtは1−ヒドロキシベンゾトリアゾ Me is methyl, Et is ethyl, iPr or iPr for isopropyl, n-Bu for n- butyl, t-Bu is tert- butyl, Ac for acetyl, Ph for phenyl, is 4Cl-Ph or (4Cl) Ph 4-chlorophenyl , 4Me-Ph or (4Me) Ph is 4-methylphenyl, (p-CH3O) Ph is p- methoxyphenyl, (p-NO2) Ph is p- nitrophenyl, 4Br-Ph or (4Br) Ph 4- bromophenyl, 2CF3-Ph or (2CF3) Ph is 2-trifluoromethylphenyl, DMAP is 4- (dimethylamino) pyridine, DCC is 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, EDC is 1- (3-dimethylaminopropyl ) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, HOBt is 1-hydroxybenzotriazole ル、HOAtは1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、TMPはテトラメチルピペリジン、n−BuLiはn−ブチルリチウム、CDIは1,1'−カルボニルジイミダゾール、DEADはジエチルアゾジカルボン酸塩、PS−PPh3はポリスチレントリフェニルホスフィン、DIEAはジイソプロピルエチルアミン、DIADはジイソプロピルアゾジカルボン酸塩、DBADはジ−tert−ブチルアゾジカルボン酸塩、HPFCは高性能フラッシュクロマトグラフィー、rtまたはRTは室温、minは分、hは時間、Bnはベンジル、およびLAHは水素化アルミニウムリチウムである。 Le, HOAt is 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, TMP is tetramethylpiperidine, n-BuLi is n- butyllithium, CDI is 1,1'-carbonyldiimidazole, DEAD is diethyl azodicarboxylate, PS- PPh3 polystyrene triphenylphosphine, DIEA is diisopropylethylamine, DIAD is diisopropyl azodicarboxylate, DBAD di -tert- butyl azodicarboxylate, HPFC high performance flash chromatography, rt or RT for room temperature, min for minute, h for hour, Bn for benzyl, and LAH is lithium aluminum hydride.

従って、以下は、mTORを阻害する実施例化合物の生成において中間体として有用な化合物である。 Accordingly, the following are compounds useful as intermediates in the production example compounds that inhibit mTOR.

本発明の式Iの化合物および本発明の化合物の合成に使用される中間体を、以下の方法に従い調製した。 The intermediates used in the synthesis of the compounds of the compounds and the invention of the formula I of the present invention were prepared according to the following methods. 式I−AAの化合物を調製する場合、下記のスキーム1に示すように、方法Aを使用した。 When preparing compounds of Formula I-AA, as shown in Scheme 1 below, it was used method A.

方法A: Method A:
[Q 、KおよびR は、式Iの化合物について前に定義される通りであり、A 11はCl、BrまたはIなどのハロゲンである。 [Q 1, K and R 3 are as defined previously for compound of Formula I, A 11 is halogen such as Cl, Br or I. ]

式I−AA'の化合物の典型的な調製において、典型的なSonogashirai結合手順を通して、式I−AAAの化合物を、適切な溶媒中、適切な置換アセチレン誘導体と反応させた。 In a typical preparation of compounds of Formula I-AA ', through typical Sonogashirai coupling procedure, the compound of Formula I-AAA, in a suitable solvent, is reacted with appropriately substituted acetylene derivative. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル(テトラヒドロフラン(THF)、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリルおよび塩素化された溶媒(塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl )など)を含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for use in the above process included, ethers (tetrahydrofuran (THF), glyme, dioxane, dimethoxyethane), dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile and chlorinated solvents (chloride including methylene (CH 2 Cl 2) or chloroform (CHCl 3), etc.), but not limited thereto. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はDMFであった。 If desired, mixtures of these solvents were used, however the preferred solvent was DMF. 上記の工程を約−78℃から約120℃の温度で行った。 The above process was carried out from about -78 ° C. at a temperature of about 120 ° C.. 好ましく、反応を0℃から約50℃で行った。 Preferably, the reaction was carried out at about 50 ° C. from 0 ℃ to. 本発明の化合物を生成するための上記の工程は、好ましくは約大気圧で実行されたが、必要に応じて、より高い圧力またはより低い圧力が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention, preferably have been performed at approximately atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used. 実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要により、より高い量またはより低い量が使用された。 Essentially, it was preferably used equimolar amounts of the reactants, if necessary, higher or lower amounts were used. あるいは、式I−AA''の化合物は、典型的なHeck結合手順を通して、適切な溶媒中、適切な置換ビニル誘導体との反応により、式I−AAAの化合物から調製された。 Alternatively, compounds of Formula I-AA '', through typical Heck coupling procedures in a suitable solvent, by reaction with a suitable substituted vinyl derivatives, prepared from compounds of Formula I-AAA. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリルおよび塩素化溶媒(塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl )など)を含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for use in the above process included, tetrahydrofuran (THF), glyme, dioxane, ethers such as dimethoxyethane, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile and chlorinated solvents (methylene chloride (CH including 2 Cl 2) or chloroform (CHCl 3), etc.), but not limited thereto. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はDMFであった。 If desired, mixtures of these solvents were used, however the preferred solvent was DMF. 上記の工程を約−78℃から約120℃の温度で実行することができる。 It can be performed at a temperature of about 120 ° C. The above process to about -78 ° C.. 好ましくは反応を20℃から約100℃で実行した。 Preferably executed at approximately 100 ° C. The reaction from 20 ° C..

スキーム1の式I−AAAの化合物は、下記のスキーム2に示すように調製された。 Formula I-AAA of the compounds of Scheme 1 were prepared as shown in Scheme 2 below.

[R は、式Iの化合物に対して前に定義される通りであり、A 11はCl、BrまたはIなどのハロゲンである。 [R 3 are as defined previously for compound of Formula I, A 11 is halogen such as Cl, Br or I. ]

式I−AAAの化合物の典型的な調製において、式II−Zの化合物を適切な溶媒中のアンモニアと反応させた。 In a typical preparation of Formula I-AAA of the compound, was reacted compound of Formula II-Z and ammonia in a suitable solvent. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、グリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、アルコール(メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど)および塩素化された溶媒(塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl )など)を含んだが、これらに限定されなかった。 The above process in a suitable solvent for use, tetrahydrofuran (THF), ethers such as glyme, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile, alcohols (methanol, ethanol, isopropanol, trifluoroethanol, etc.) and including chlorinated solvent (methylene chloride (CH 2 Cl 2) or chloroform (CHCl 3), etc.), but not limited thereto. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はイソプロパノールならびにTHFとイソプロパノールの混合物であった。 If desired, mixtures of these solvents were used, however the preferred solvent was a mixture of isopropanol and THF and isopropanol. 上記の工程を約−78℃から約120℃の温度で実行した。 It was performed at a temperature of about 120 ° C. The above process to about -78 ° C.. 反応を80℃から約120℃で好ましく実行した。 The reaction was preferably performed at about 120 ° C. from 80 ° C. to. 本発明の化合物を生成するための上記の工程は、厚肉ガラス反応槽またはステンレス製のパールボンブ(Parr bomb)など(これらに限定されなかった。)の密閉反応槽中で好ましく行われた。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out in a thick glass reaction vessel or a stainless steel Parubonbu (Parr bomb) such as in a sealed reactor (not limited thereto.). 反応物質(アンモニア)、の超過量を好ましく使用した。 Reactant (ammonia), the excess amount was preferably used for.

スキーム2の式II−Zの化合物は、下記のスキーム3に示すように調製された。 Compound of Formula II-Z of Scheme 2 were prepared as shown in Scheme 3 below.

[R は、式Iの化合物に対して前に定義される通りであり、A 11はCl、BrまたはIなどのハロゲンである。 [R 3 are as defined previously for compound of Formula I, A 11 is halogen such as Cl, Br or I. ]

式II−Zの化合物の典型的な調製において、中間体III−ZをII−Z'の化合物に変換した。 In a typical preparation of compounds of Formula II-Z, it was converted to Intermediate III-Z to the compound of II-Z '. 式III−Zの中間体を、適切な反応温度で適切な溶媒中、POCl と反応させた。 The intermediates of formula III-Z, a suitable solvent at a suitable reaction temperature was reacted with POCl 3. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、グリムなどのエーテル、アセトニトリルおよび塩素化された溶媒(塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl )など)を含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for use in the above process included, tetrahydrofuran (THF), ethers such as glyme, but containing acetonitrile and chlorinated solvents (methylene chloride (CH 2 Cl 2) or chloroform (CHCl 3), etc.) It was not limited to these. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用した。 If necessary, using a mixture of these solvents. 好ましい溶媒は、塩化メチレンおよびアセトニトリルを含んだ。 Preferred solvents are contained methylene chloride and acetonitrile. 上記の工程を約−78℃から約120℃の温度で実行した。 It was performed at a temperature of about 120 ° C. The above process to about -78 ° C.. 反応を20℃から約95℃で好ましく実行した。 The reaction was preferably carried out at about 95 ° C. from 20 ° C.. 本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used. 実質的に、反応物質の等モル量が好ましく使用されたが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。 Substantially equimolar amounts of reactants were preferably used, if necessary, higher or lower amounts were used. 式III−ZからII−Z'の化合物への変換において、Br 、I 、Cl 、N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミドまたはN−ヨードスクシンイミドなど(これらに限定されなかった。)、ハロゲン化された適切な薬剤を使用した。 In the conversion from formula III-Z to compounds of II-Z ', Br 2, 2, Cl 2, N- chlorosuccinimide, N- such bromosuccinimide or N- iodosuccinimide (not limited to.) using appropriate agent halogenated. 好ましいハロゲン化された薬剤は、N−ヨードスクシンイミドであった。 Preferred halogenated agent was N- iodosuccinimide. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、グリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、アルコール(メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど)および塩素化された溶媒(塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl )など)を含んだが、これらに限定されなかった。 The above process in a suitable solvent for use, tetrahydrofuran (THF), ethers such as glyme, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile, alcohols (methanol, ethanol, isopropanol, trifluoroethanol, etc.) and including chlorinated solvent (methylene chloride (CH 2 Cl 2) or chloroform (CHCl 3), etc.), but not limited thereto. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はDMFであった。 If desired, mixtures of these solvents were used, however the preferred solvent was DMF. 上記の工程を約−78℃から約120℃の温度で実行した。 It was performed at a temperature of about 120 ° C. The above process to about -78 ° C.. 反応を40℃から約75℃で好ましく実行した。 The reaction was preferably carried out at about 75 ° C. from 40 ° C.. 本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used. 実質的に、反応物質の等モル量が好ましく使用されたが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。 Substantially equimolar amounts of reactants were preferably used, if necessary, higher or lower amounts were used.

スキーム3の式III−Zの化合物は、下記のスキーム4に示すように調製された。 Compounds of Formula III-Z of Scheme 3 were prepared as shown in Scheme 4 below.

[R は、式Iの化合物に対して前に定義される通りであり、A はOH、アルコキシまたはクロロまたはイミダゾールなどの離脱基である。 [R 3 are as defined previously for compound of Formula I, A 1 is a leaving group such as OH, alkoxy, or chloro or imidazole. ]

式III−Zの化合物の典型的な調製において、式IV−Zの化合物および式Vの化合物を適切なアミド結合条件下で反応させた。 In a typical preparation of a compound of Formula III-Z, it was reacted compound of Formula IV-Z and compound of Formula V under suitable amide coupling conditions. 適切な条件は、式IV−ZおよびVの化合物(A =OHの場合)をDMAP、HOBt、HOAtなどと組み合わせたDCCまたはEDCなどの結合試薬と反応させることを含むが、これに限定されない。 Suitable conditions are, compounds of Formula IV-Z and V (A 1 = For OH) the DMAP, HOBt, including reacting with coupling reagents such as DCC or EDC in conjunction with such HOAt, but not limited to . 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、グリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、クロロホルムまたはハロゲン化された溶媒(塩化メチレンなど)を含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for use in the above process included, tetrahydrofuran (THF), ethers such as glyme, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile, chloroform or halogenated solvents (methylene chloride, etc.) inclusive, but were not limited to these. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒は、塩化メチレンであった。 If desired, mixtures of these solvents were used, however the preferred solvent was methylene chloride. 上記の工程を約0℃から約80℃の温度で実行した。 It was performed at a temperature of about 80 ° C. The above process to about 0 ° C.. 好ましくは、反応を約22℃で実施した。 Preferably, the reaction was carried out at about 22 ° C.. 本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used. 実質的に、反応物質の等モル量が好ましく使用されたが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。 Substantially equimolar amounts of reactants were preferably used, if necessary, higher or lower amounts were used. さらに、式IV−Zの化合物が1塩または2塩である場合、適切な塩基を必要とし、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン(これらに限定されなかった。)を含んだ。 Furthermore, if compound of Formula IV-Z is 1 salt or a 2 salts, and requires a suitable base, including diisopropylethylamine or triethylamine (not limited thereto.). あるいは、式IV−ZおよびVの化合物(A =F、Cl、Br、Iの場合)をDMAPなど組み合わせたトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基と反応させた。 Alternatively, it reacted compounds of Formula IV-Z and V with a base to (A 1 = F, Cl, Br, For I) such as triethylamine or diisopropylethylamine in combination, such as DMAP. 本工程に使用するための適切な溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、グリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、クロロホルムまたはハロゲン化された溶媒(塩化メチレンなど)を含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for use in this step, include tetrahydrofuran (THF), ethers such as glyme, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile, chloroform or halogenated solvents (methylene chloride, etc.) But, it was not limited to these. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒は、塩化メチレンであった。 If desired, mixtures of these solvents were used, however the preferred solvent was methylene chloride. 上記の工程を約−20℃から約40℃の温度で実行した。 It was performed at a temperature of about 40 ° C. The above process to about -20 ° C.. 反応を0℃から25℃の間で好ましく実施した。 The reaction was preferably carried out at between 25 ° C. from 0 ° C.. 本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used. 実質的に、式IV−ZおよびVの化合物(A =F、Cl、Br、Iの場合)および塩基の等モル量およびDMAPの準化学量論的な量が好ましく使用されたが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。 Essentially, compounds of Formula IV-Z and V is substoichiometric amount of equimolar amounts and DMAP in and base (A 1 = F, Cl, Br, For I) is preferably used, necessary depending on the higher or lower amounts were used. さらに、アミン(式IV−Zの化合物)のアミド(式III−Zの化合物)への変換の他の適切な反応条件は、Larock,R. Furthermore, amines other suitable reaction conditions for the conversion to the amide (compound of Formula IV-Z) (compounds of formula III-Z) can, Larock, R. C. C. Comprehensive Organic Transformations,2nd ed. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed. ;Wiley and Sons:New York,1999,pp 1941−1949に記載されている。 ; Wiley and Sons: are described in New York, 1999, pp 1941-1949.

スキーム4の式IV−Zの化合物は、下記のスキーム5に示すように調製された。 Compounds of Formula IV-Z of Scheme 4 were prepared as shown in Scheme 5 below.

[A は、フタルイミドまたはN である。 [A 2 is phthalimido or N 3. ]

式IV−Zの化合物の典型的な調製において、式VI−Zの化合物を適切な溶媒中、適切な反応条件下で反応させる。 In a typical preparation of compounds of Formula IV-Z, a suitable solvent a compound of formula VI-Z, it is reacted under suitable reaction conditions. がフタルイミドである場合、適切な条件は、式VI−Zの化合物の適切な溶媒中のヒドラジンでの処理を含む。 If A 2 is phthalimido, suitable conditions include treatment with hydrazine in a suitable solvent of a compound of formula VI-Z. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、グリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、クロロホルムまたはハロゲン化された溶媒(塩化メチレンなど)を含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for use in the above process included, tetrahydrofuran (THF), ethers such as glyme, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile, chloroform or halogenated solvents (methylene chloride, etc.) inclusive, but were not limited to these. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用してよいが、好ましい溶媒は、エタノールであった。 If necessary, may be a mixture of these solvents, the preferred solvent was ethanol. 上記の工程を約0℃から約80℃の温度で実行した。 It was performed at a temperature of about 80 ° C. The above process to about 0 ° C.. 好ましくは、反応を約22℃で実施した。 Preferably, the reaction was carried out at about 22 ° C.. 本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used. 実質的に、反応物質の等モル量が好ましく使用された、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。 Substantially equimolar amounts of reactants were preferably used, if necessary, higher or lower amounts were used.

スキーム5の式VI−Zの化合物は、下記のスキーム6に示すように調製された。 Compound of Formula VI-Z of Scheme 5 were prepared as shown in Scheme 6 below.

[A は、フタルイミドまたはN である。 [A 2 is phthalimido or N 3. ]

式VI−Zの化合物(A =フタルイミドの場合)の典型的な調製において、式VII−Zの化合物を適切な反応物質の存在下で、適切な溶媒中、典型的なMitsunobu条件下で、フタルイミドと反応させた。 In a typical preparation of compounds of formula VI-Z (when the A 2 = phthalimido), a compound of formula VII-Z in the presence of a suitable reactant, in a suitable solvent, under typical Mitsunobu conditions, It was reacted with phthalimide. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、グリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル(CH CN)、塩素化された溶媒(塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl ))などを含んだが、これらに限定されなかった。 The above process in a suitable solvent for use, tetrahydrofuran (THF), ethers such as glyme, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile (CH 3 CN), chlorinated solvents (methylene chloride (CH 2 Cl 2) or chloroform (CHCl 3)) is contained like, not limited thereto. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はTHFであった。 If desired, mixtures of these solvents were used, however the preferred solvent was THF. 上記の工程に使用するための適切な反応物質は、トリフェニルホスフィンなどおよびアゾジカルボン酸塩(DIAD、DEAD、DBAD)を含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable reactants for use in the above process included, triphenylphosphine and the like, and azodicarboxylate (DIAD, DEAD, DBAD) is contained, not limited thereto. 好ましい反応物質は、トリフェニルホスフィンまたは樹脂結合トリフェニルホスフィン(PS−PPh )およびDIADであった。 Preferred reactants were triphenylphosphine or resin-bound triphenylphosphine (PS-PPh 3) and was DIAD. 上記の工程を約−78℃から約100℃の温度で実行し得る。 The above process about -78 ° C. may be performed at a temperature of about 100 ° C.. 好ましくは、反応を約22℃で実施した。 Preferably, the reaction was carried out at about 22 ° C.. 本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used. 実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。 Essentially, it was preferably used equimolar amounts of the reactants, optionally, higher or lower amounts were used. 一般に、1.0または1.1当量のトリフェニルホスフィン、DIADおよびフタルイミドを式VII−Zの化合物の1当量あたり使用した。 Generally, 1.0 or 1.1 equivalents of triphenylphosphine, the DIAD and phthalimide was used per equivalent of compound of formula VII-Z. さらに、式VII−Zの化合物を、ヒドロキシ基がそのトシレート、メシラート、トリフレートまたはハロゲン(クロロなど)などのそれぞれの離脱基に変換されおよび続いてNH(Boc) 、フタルイミド、カリウムフタルイミドまたはアジ化ナトリウムなどのアミン当量と反応させて、Ts O、Ms O、Tf O、TsCl、MsClまたはSOCl と反応させた。 Further, a compound of formula VII-Z, hydroxy groups thereof tosylate, mesylate, triflate or halogen are converted into respective leaving group such as (chloro, etc.) and subsequent NH (Boc) 2, phthalimide, potassium phthalimide or azide is reacted with an amine equivalent such as sodium reduction, it reacted Ts 2 O, Ms 2 O, Tf 2 O, TsCl, and MsCl or SOCl 2.

スキーム6の式VII−Zの化合物は、下記のスキーム7に示すように2−クロロピラジンから調製された。 Compounds of formula VII-Z of Scheme 6 were prepared from 2-chloropyrazine as shown in Scheme 7 below.

式VII−Zの化合物の典型的な調製において、式VIIIの化合物を適切な溶媒中、適切な反応条件下で反応させた。 In a typical preparation of compounds of formula VII-Z, a suitable solvent a compound of formula VIII, it is reacted under suitable reaction conditions. 適切な反応条件は、式VIIIの化合物をリチウムテトラメチルピペリジン(Li−TMP)などの塩基で処理し、続いてカルボニル当量を含む試薬で処理し、続いて適切な還元剤で処理することを含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable reaction conditions include the treatment of compounds of formula VIII with a base such as lithium tetramethylpiperidine (Li-TMP) followed by treatment with a reagent containing a carbonyl equivalent followed by treatment with a suitable reducing agent But, it was not limited to these. リチウムテトラメチルピペリジンは、−78℃でテトラメチルピペリジンをn−ブチルリチウムと反応させ、0℃まで温めることにより調製し得る。 Lithium tetramethylpiperidine are tetramethylpiperidine at -78 ° C. was reacted with n- butyllithium, it can be prepared by warming to 0 ° C.. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、グリムなどのエーテルを含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for use in the above process included, tetrahydrofuran (THF), although ethereal such as glyme, not limited thereto. ヘキサメチルホスホラミド(HMPA)、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMPU)などの極性溶媒を、必要に応じて添加してもよい。 Hexamethylphosphoramide (HMPA), 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro--2 (1H) - pyrimidinone polar solvent such as (DMPU), may be added as necessary. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はTHFであった。 If desired, mixtures of these solvents were used, however the preferred solvent was THF. 適切なカルボニル当量試薬は、DMFなどのホルムアミドまたはメチルもしくはエチルクロロフォーメートなどの適切なクロロフォーメートを含むが、これらに限定されない。 Suitable carbonyl equivalent reagents include, but suitable chloroformate such as formamide or methyl or ethyl chloroformate, such as DMF, but not limited to. 適切なカルボニル当量試薬の添加後、メタノールまたはエタノール(これらに限定されない。)など、極性プロトン性溶媒で充填されている場合、反応物を、水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤で処理する。 After addition of a suitable carbonyl equivalent reagent, (but not limited to.) Methanol or ethanol and the like, if it is filled with a polar protic solvent, the reaction is treated with a suitable reducing agent such as sodium borohydride. 上記の工程を約−80℃から約20℃の温度で実行してよい。 The above process about -80 ° C. may be performed at a temperature of about 20 ° C.. 好ましくは、反応を−78℃から0℃で実行した。 Preferably, it was run at 0 ℃ reaction from -78 ° C.. 本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used. 実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。 Essentially, it was preferably used equimolar amounts of the reactants, optionally, higher or lower amounts were used.

ここに記載の化合物のR およびQ の双方は、場合によってさらに操作されることができる官能基を含む。 Both R 3 and Q 1 in the compounds described herein, including functional groups which can be further manipulated by case. 官能基のそのような操作は、重要中間体または後期化合物で達成することができることを当業者は理解するであろう。 Such operations functional group by those skilled in the art that can be achieved with key intermediates or with late stage compounds will understand. このような官能基の転換は、このような転換の範囲に限定しない実験の項、ならびに以下のスキーム8〜26に例示される。 Such functional group transformations are the experimental section which does not limit the scope of such conversion, and are illustrated in the following Schemes 8-26. さらに、スキーム8〜26に示される化学反応も、I−AAA、II−ZおよびII−Z'の化合物に適用することができる。 Furthermore, the chemical reaction shown in Scheme 8 to 26 can also be applied to compounds of I-AAA, II-Z, and II-Z '.

式I−Aの化合物(R =Z−CONR 312322である式I−AAの化合物)は、下記のスキーム8に示すように調製された。 Compounds of formula I-A (compounds of R 3 = Z-CONR 312 R 322 a is Formula I-AA) were prepared as shown in Scheme 8 below.

[Q 、R 312およびR 322は、式Iの化合物に関して前に定義される通りであり、A は水素またはメチルもしくはエチルなどのアルキルである。 [Q 1, R 312 and R 322 are as defined previously for compound of Formula I, A 3 is alkyl, such as hydrogen or methyl or ethyl. ]

式I−Aの化合物の典型的な調製において、A =アルキルならびにR 312およびR 322が双方ともHに等しい場合、式II−Aの化合物(R =Z−CO である式IIの化合物)と適切な溶媒中のアンモニアとの反応は、式I−Aの化合物を与えた。 In a typical preparation of compounds of formula I-A, when A 3 = alkyl and R 312 and R 322 are equal to H both a compound of Formula II-A (R 3 = Z -CO 2 A 3 wherein the reaction of II ammonia compound) with an appropriate solvent afforded compound of formula I-a. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル(テトラヒドロフラン(THF)、グリムなど)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、アルコール(メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど)および塩素化された溶媒(塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl )など)を含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for use in the above process included, ethers (tetrahydrofuran (THF), glyme, etc.), dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile, alcohols (methanol, ethanol, isopropanol, trifluoroethanol, etc. ) and including chlorinated solvent (methylene chloride (CH 2 Cl 2) or chloroform (CHCl 3), etc.), but not limited thereto. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒は、イソプロパノールおよびイソプロパノール/THFの混合物であった。 If desired, mixtures of these solvents were used, however the preferred solvent was a mixture of isopropanol and isopropanol / THF. 上記の工程を約−78℃から約120℃の温度で実行した。 It was performed at a temperature of about 120 ° C. The above process to about -78 ° C.. 好ましくは、反応を80℃から約120℃で実行した。 Preferably, it was performed at about 120 ° C. The reaction from 80 ° C.. 本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行あれたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention has any run preferably at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used. 実質的に、反応物質の等モル量が好ましく使用されたが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。 Substantially equimolar amounts of reactants were preferably used, if necessary, higher or lower amounts were used. さらに、式I−Aの化合物の典型的な調製において、式II−Aの化合物(A =Hの場合)をHNR 312322と反応させた後、適切な溶媒中のアンモニアと反応させた。 Additionally, in a typical preparation of compounds of formula I-A, after the compound of Formula II-A (for A 3 = H) was reacted with HNR 312 R 322, was reacted with ammonia in a suitable solvent . =Hである場合、典型的な結合手順は、SOCl または塩化オキサリルにより処理した後、HR 312322と反応を通じて、またはDMAP、HOBTまたはHOAtなどと共に、EDCまたはDCCによるCO HおよびHR 312322の処理を通じて、CO HからCOClの変換を含む。 If it is A 3 = H, typical coupling procedures after processing by SOCl 2 or oxalyl chloride, via reaction with HR 312 R 322, or DMAP, with such HOBT or HOAt, CO 2 H and by EDC or DCC through the process of HR 312 R 322, including the conversion of COCl from CO 2 H. =メチルまたはエチルなどのアルキルである場合、AlMe とHNR 312322の反応済みの混合物によるエステルの処理により、CO からCO(NR 312322 )への変換を得た。 When A 3 = alkyl such as methyl or ethyl, by treatment of the ester by the reacted mixture of AlMe 3 and HNR 312 R 322, to obtain a conversion of CO 2 A 3 to CO (NR 312 R 322). その後、アンモニアによる処理により、式I−Aの化合物を得た。 Then, by treatment with ammonia to give the compound of formula I-A.

式I−A'(R =Z−CO である式I−AAの化合物)およびI−A''(R =Z−CO Hである式I−AAの化合物)の化合物は、下記のスキーム9に示すように調製された。 Compounds of formula I-A '(R 3 = Z-CO compounds of Formula I-AA where 2 A 3) and I-A' '(compounds of Formula I-AA where R 3 = Z-CO 2 H ) It was prepared as shown in scheme 9 below.

[Q は、式Iの化合物に関して前に定義される通りであり、A はメチルまたはエチルなどのアルキルである。 [Q 1 are as defined previously for compound of Formula I, A 3 is alkyl such as methyl or ethyl. ]

式I−A'の化合物の典型的な調製において、式II−Aの化合物を適切な溶媒中のアンモニアと反応させた。 In a typical preparation of compounds of Formula I-A ', it was reacted with ammonia compound suitable solvent of formula II-A. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル(テトラヒドロフラン(THF)、グリムなど)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、アルコール(メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど)および塩素化された溶媒(塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl )など)を含むが、これらに限定されない。 Suitable solvents for use in the above process included, ethers (tetrahydrofuran (THF), glyme, etc.), dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile, alcohols (methanol, ethanol, isopropanol, trifluoroethanol, etc. ) and chlorinated solvents (methylene chloride (CH 2 Cl 2) or including chloroform (CHCl 3), etc.), but are not limited to. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒は、イソプロパノールであった。 If desired, mixtures of these solvents were used, however the preferred solvent was isopropanol. 上記の工程を約−78℃から約120℃の温度で実行した。 It was performed at a temperature of about 120 ° C. The above process to about -78 ° C.. 好ましくは、反応を100℃から約120℃で実行した。 Preferably, the reaction was run at about 120 ° C. from 100 ° C.. 本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行された、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used. ほとんどの場合、反応は、密閉した管中で実行された。 In most cases, the reaction was performed in a sealed tube. 実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。 Essentially, it was preferably used equimolar amounts of the reactants, optionally, higher or lower amounts were used. 典型的に、過剰のアンモニアが使用され、エステル部分へのアンモニアの添加が、適切な範囲に生じなかったことを確実にするために反応を監視した。 Typically, an excess of ammonia is used, the addition of ammonia to the ester moiety, the reaction was monitored in order to ensure that did not occur in the appropriate range. さらに、式I−A''の化合物の典型的な調製において、THF/H O/MeOH中のNaOHなどの典型的な鹸化条件下で、式I−A'の化合物を反応させた。 Furthermore, 'In a typical preparation of compounds of the typical saponification conditions such as NaOH in THF / H 2 O / MeOH, Formula I-A' Formula I-A 'was reacted compounds. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル(テトラヒドロフラン(THF)、グリムなど)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、アルコール(メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど)および塩素化された溶媒(塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl )など)を含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for use in the above process included, ethers (tetrahydrofuran (THF), glyme, etc.), dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile, alcohols (methanol, ethanol, isopropanol, trifluoroethanol, etc. ) and including chlorinated solvent (methylene chloride (CH 2 Cl 2) or chloroform (CHCl 3), etc.), but not limited thereto. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はTHF/H O/MeOHの混合物であった。 If desired, mixtures of these solvents were used, however the preferred solvent was a mixture of THF / H 2 O / MeOH. 上記の工程を約−78℃から約120℃の温度で実行した。 It was performed at a temperature of about 120 ° C. The above process to about -78 ° C.. 好ましくは、反応を室温から約60℃で実行した。 Preferably, the reaction was performed at about 60 ° C. from room temperature. 本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used. 実質的に、反応物質の等モル量が好ましく使用されたが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。 Substantially equimolar amounts of reactants were preferably used, if necessary, higher or lower amounts were used.

式II−B(R =Z−CH OHである式IIの化合物)およびI−B(R =Z−CO Hである式I−AAの化合物)の化合物は、下記のスキーム10に示すように調製された。 Compounds of formula II-B (R 3 = Z -CH 2 compounds of Formula II where OH) (compound of Formula I-AA where R 3 = Z-CO 2 H ) and I-B are in the following scheme 10 It was prepared as shown in.

[Q は、式Iの化合物に関して前に定義される通りであり、A は水素またはメチルもしくはエチルなどのアルキルである。 [Q 1 are as defined previously for compound of Formula I, A 3 is alkyl, such as hydrogen or methyl or ethyl. ]

式I−Bの化合物の典型的な調製において、式II−Aの化合物は、THFなどの適切な溶媒中の水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムなどの適切な還元剤で処理され、式II−Bの化合物が得された。 In a typical preparation of compounds of formula I-B, compound of Formula II-A is treated with a suitable reducing agent such as a suitable lithium aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride in a solvent such as THF, Formula II the compounds of -B is obtained. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル(テトラヒドロフラン(THF)、グリムなど)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、アルコール(メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど)および塩素化された溶媒(塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl )など)を含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for use in the above process included, ethers (tetrahydrofuran (THF), glyme, etc.), dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile, alcohols (methanol, ethanol, isopropanol, trifluoroethanol, etc. ) and including chlorinated solvent (methylene chloride (CH 2 Cl 2) or chloroform (CHCl 3), etc.), but not limited thereto. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用した。 If necessary, using a mixture of these solvents. 好ましい溶媒はTHFであった。 The preferred solvent was THF. 上記の工程を約−78℃から約120℃の温度で実行した。 It was performed at a temperature of about 120 ° C. The above process to about -78 ° C.. 好ましくは、反応を約−60℃で実行した。 Preferably, the reaction was carried out at about -60 ° C.. 本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used. 実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量を使用した。 Essentially, it was preferably used equimolar amounts of the reactants, optionally, using higher or lower amounts. 前に記載のアンモノリシスの条件(120℃で、密閉された管のイソプロパノール中のアンモニア)下で、式II−Bの化合物のその後の処理により、式I−Bの化合物が得られた。 (At 120 ° C., ammonia in isopropanol in a sealed tube) conditions ammonolysis previously described below, the subsequent processing of compound of Formula II-B, compound of Formula I-B was obtained.

式II−C(R =Z−CH である式IIの化合物)、II−D(R =Z−CH (R 313 )(R 323aaである式IIの化合物)、I−B(R =Z−CH OHである式I−AAの化合物)およびI−C(R =Z−CH (R 313 )(R 323aaである式I−AAの化合物)の化合物は、下記のスキーム11に示すように調製された。 Formula II-C (R 3 = Z -CH 2 A 4 compounds of Formula II where), II-D (R 3 = Z-CH 2 A 5 (R 313) (R 323) compound of Formula II wherein aa ), I-B (R 3 = Z-CH 2 OH compounds of formula I-AA where) and I-C (R 3 = Z -CH 2 a 5 (R 313) (R 323) is aa formula I compounds of compounds) of the -AA were prepared as shown in scheme 11 below.

[Q 、R 313およびR 323は、式Iの化合物に関して前に定義される通りであり、A はOTs、OMs、OTfまたはハロ(クロロ、ブロモまたはヨードなど)などの適切な離脱基であり、A はN、OまたはSである。 [Q 1, R 313 and R 323 are as defined previously for compound of Formula I, A 4 is OTs, OMs, OTf, or halo (chloro, bromo or iodo, etc.) in a suitable leaving group such as There, a 5 is N, O or S. ]

式I−Cの化合物の典型的な調製において、式II−Bの化合物のヒドロキシ基を、SOCl もしくはTs O、Ms OまたはTf Oとの反応により、ClまたはOTs、OMsもしくはOTfなどの適切な離脱基、A に変換し、式II−Cの化合物が得られた。 In a typical preparation of compounds of Formula I-C, the hydroxy group of the compound of formula II-B, SOCl 2 or Ts 2 O, by reaction with Ms 2 O, or Tf 2 O, Cl or OTs, OMs or OTf suitable leaving group such as, converted to a 4, compounds of formula II-C were obtained. 式II−Cの化合物とHA (R 313 )(R 323aaとの反応により、式II−Dの化合物が得られた。 By reaction with a compound of Formula II-C with HA 5 (R 313) (R 323) aa, compound of Formula II-D was obtained. 前に記載のアンモノリシスの条件下で、その後、式II−Dの化合物の反応により、式I−Cの化合物が得られた。 Under conditions of ammonolysis previously described, followed by reaction of the compound of Formula II-D, compound of formula I-C were obtained. さらに、式II−Bの化合物をスキーム10において前に記載のように式I−Bの化合物に変換した。 Was further converted to compounds of formula I-B as described compounds of formula II-B before in Scheme 10. さらに、式I−Bの化合物から式I−Cの化合物への変換は、式II−Bの化合物から式II−Cの化合物への変換および式II−Cの化合物から式II−Dの化合物へのさらなる変換(OHからA (R 313 )(R 323aaへの純変換において)についての前に記載の条件に従い達成された。 Furthermore, the conversion of the compound of Formula I-B to compound of Formula I-C, the compound of conversion and Formula II-D from compounds of formula II-C of the compound of formula II-B to compound of Formula II-C It was achieved in accordance with the conditions described in the preceding for (a 5 (R 313) from the OH (in net conversion to R 323) aa) further conversion into. さらになお、式II−Bの化合物は、式II−Bの化合物と様々なアルキル化された薬剤との反応によりまたはMitsunobu反応を介したフェニルとの反応により、式II−Dの化合物に直接変換されることができ、式II−Dの化合物(R =CH −Z−A (R 313 )(R 323aaであり、A =Oであり、aa=0でありおよびR 313 =アルキルまたはアリールである式IIの化合物)を得た。 Further still, the compound of Formula II-B by reaction with phenyl via reaction or by Mitsunobu reaction of the compound with various alkylated agent of Formula II-B, directly converted to the compound of Formula II-D is the fact it is a compound of formula II-D (R 3 = CH 2 -Z-a 5 (R 313) (R 323) aa, is a 5 = O, a aa = 0, and R 313 = give the compound of formula II) is alkyl or aryl.

式I−C'(R =Z−CH −A である式I−AAの化合物)、I−C''(R =Z−CH −NH である式I−AAの化合物)およびI−C'''(R =Z−CH −N(R 313 )(R 323 )である式I−AAの化合物)の化合物は、下記のスキーム12に示すように調製された。 Formula I-C '(compounds of Formula I-AA where R 3 = Z-CH 2 -A 2), I-C' '(R 3 = Z-CH 2 -NH 2 compounds of Formula I-AA where ) and I-C '' 'compound of (R 3 = Z-CH 2 -N (R 313) compound of formula I-AA where (R 323)) were prepared as shown in scheme 12 below .

[Q 、R 313およびR 323は、式Iの化合物について前に定義される通りであり、A はフタルイミドまたはN である。 [Q 1, R 313 and R 323 are as defined previously for compound of Formula I, A 2 is phthalimido or N 3. ]

式I−C'、I−C''およびI−C'''の化合物の典型的な調製において、式II−Bの化合物から式II−Cの化合物への変換に関してスキーム11に記載の手順に従い、式I−Bの化合物のヒドロキシ基をA に変換した。 Formula I-C ', I-C' In a typical preparation of a compound of 'and I-C' '', the procedures described in Scheme 11 for the conversion of the compound of formula II-B to compound of Formula II-C according, to convert the hydroxy group of the compound of formula I-B to a 2. スキーム11に記載の条件下で、式I−C'の化合物の反応により、式I−C''の化合物がまた得られた。 Under the conditions described in Scheme 11, 'the reaction of compounds of formula I-C' the formula I-C obtained compound of 'is also. 式I−C''の化合物と、様々なアルキル化された薬剤との、還元的アミノ化条件下での様々なアルデヒド/ケトンとの、無水酢酸などの様々なアシル化剤との、塩化ベンゾイルとの、HOBTもしくはHOATを有するEDCもしくはDCCの存在下でのカルボン酸またはTs OまたはMeSO Clなどのスルホニル化剤など(これらに限定されない。)との反応により、式I−C'''の化合物が得られた。 Of a compound of Formula I-C '', with various alkylating drug, with various aldehydes / ketones under reductive amination conditions, with a variety of acylating agents such as acetic anhydride, benzoyl chloride and of such sulfonylating agent such as a carboxylic acid or Ts 2 O or MeSO 2 Cl in the presence of EDC or DCC with a HOBT or HOAT (but not limited to.) by reaction with, formula I-C '' compounds of 'was obtained. 例えば、式I−C'''の化合物の典型的な調製において、式I−C''の化合物を適切な溶媒中の適切な塩基の存在下で、適切なアシル化剤と反応させた。 For example, 'In a typical preparation of compounds of formula I-C' Formula I-C '' in the presence of a suitable base compounds suitable solvent 'was reacted with a suitable acylating agent. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、グリムなどのエーテル、および塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl )などの塩素化された溶媒を含んだが、これらに限定されなかった。 The above process to use proper solvents for the tetrahydrofuran (THF), ethers such as glyme, and methylene chloride (CH 2 Cl 2) or chloroform (CHCl 3) but containing chlorinated solvents such as these It has not been limited to. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はクロロホルムであった。 If desired, mixtures of these solvents were used, however the preferred solvent was chloroform. 上記の工程に使用するための適切な塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミンまたはPS−DIEAなどの樹脂結合トリアルキルアミンを含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable bases for use in the above process included, diisopropylethylamine, but containing resin bound trialkylamines such as trialkylamine or PS-DIEA such as triethylamine, were not limited to. 好ましい塩基はPS−DIEAであった。 The preferred base was PS-DIEA. 適切なアシル化剤が無水酢酸であった場合式I−C''の化合物から、R 313 =HおよびR 323 =COCH である式I−C'''の化合物の変換が達成された。 'From the compound of, R 313 = H and R 323 = a COCH 3 Formula I-C' if appropriate acylating agent was acetic anhydride Formula I-C 'conversion of a compound of' 'has been achieved. 上記の工程を約−78℃から約120℃の温度で実行した。 It was performed at a temperature of about 120 ° C. The above process to about -78 ° C.. 好ましくは、反応を0℃から約20℃で実行した。 Preferably, the reaction was run at about 20 ° C. from 0 ° C.. 本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used. 実質的に、反応物質の等モル量が好ましく使用されたが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。 Substantially equimolar amounts of reactants were preferably used, if necessary, higher or lower amounts were used.

式I−D(R =(CH −Z −Hであり、Z はHに結合する窒素原子を含むヘテロシクリル環である式I−AAの化合物)およびI−E(R =(CH −Z −R 31であり、Z はR 31に結合する窒素原子を含むヘテロシクリル環である式I−AAの化合物)の化合物は、下記のスキーム13に示すように調製された。 (A R 3 = (CH 2) n -Z 2 -H, Z 2 compounds of Formula I-AA where heterocyclyl ring containing a nitrogen atom bonded to H) Formula I-D and I-E (R 3 = (CH 2) a n -Z 2 -R 31, Z 2 is a compound of formula a compound of I-AA) is a heterocyclyl ring containing a nitrogen atom bonded to R 31, as shown in scheme 13 below It has been prepared.

[Q およびR 31は、式Iの化合物に関して前に定義される通りであり、G 99aはC(=O)A またはCO であり、n=0〜5であり、A =アルキル、アリールまたはアラルキルである。 [Q 1 and R 31 are as defined previously for compound of Formula I, G 99a is C (= O) a A 6 or CO 2 A 6, an n = 0 to 5, A 6 = alkyl, aryl or aralkyl. ]

式I−Eの化合物の典型的な調製において、式II−Eの化合物をN−G 99aからN−Hへ変換することができる適切な試薬で処理し、式I−Dの化合物を得た。 In a typical preparation of compounds of Formula I-E, and treated with suitable reagents capable of converting a compound of formula II-E from N-G 99a to N-H, to give a compound of formula I-D . 例えば、前に記載のアンモノリシスの条件下で、式II−Eの化合物を処理し(G 99aがCO Bnと等しい場合)、続いて、濃縮HClおよび適切な塩基調製で処理し、式I−Dの化合物を得た。 For example, under conditions of ammonolysis previously described, (if G 99a is equal to CO 2 Bn) treating the compound of formula II-E, followed by treatment with concentrated HCl and a suitable base preparation, formula I- to give the compound of D. 式I−Dの化合物は、還元的アミノ化、アルキル化およびアリール(ヘタリール)化およびアシル化を含むがこれらに限定されない様々な条件により処理されることができ、アミド、尿素、グアニジン、カルバメート、チオカルバメート、スルホンアミドを得、窒素付加化合物を様々に置換し、NHからNR への最終的な変換を得る。 Compounds of formula I-D can be treated by various conditions reductive amination, including alkylated and aryl (hetaryl) and acylation are not limited to, amides, ureas, guanidines, carbamates, thiocarbamate to give the sulfonamide, a nitrogen adduct was variously substituted, to obtain a final conversion of NH to NR 2.

式II−G(R =Z −OHである式IIの化合物)、II−H(R =Z−A (R 313 )(R 323aaである式IIの化合物)、I−F(R =Z−OHである式I−AAの化合物)およびI−G(R =Z−A (R 313 )(R 323aaである式I−AAの化合物)の化合物は下記のスキーム14に示すように調製された。 Formula II-G (R 3 = Z compound of formula II is 3 -OH), II-H ( R 3 = Z-A 5 (R 313) (R 323) compound of Formula II where aa), I- the compounds of F (R 3 = Z-OH compounds of formula I-AA where) and I-G (R 3 = Z -a 5 (R 313) (R 323) compound of formula I-AA where aa) is It was prepared as shown in scheme 14 below.

[Q 、R 313およびR 323は、式Iの化合物に関して前に定義される通りであり、aa=0または1であり、A =N、OまたはSである。 [Q 1, R 313 and R 323 are as defined previously for compound of Formula I, a aa = 0 or 1, A 5 = N, O or S. ]

式I−FおよびI−Gの化合物の典型的な調製において、以下の転換が行われた。 In a typical preparation of compounds of Formula I-F and I-G, the following conversion is performed. 適切な溶媒中の、不飽和Q 基にカルボニル系を選択的に還元する適切な還元剤、例えば、メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムなど、で式II−Fの化合物を還元し、式II−Gの化合物を得た。 In a suitable solvent, a suitable reducing agent to selectively reduce the carbonyl-based unsaturated Q 1 groups are, for example, such as sodium borohydride in methanol, in reducing the compound of formula II-F, formula II- to give compound of G. 式II−Gの化合物を、前に記載のアンモノリシスの条件に処し、式I−Fの化合物を得た。 The compounds of formula II-G, Shoshi the conditions of ammonolysis previously described, to give the compound of formula I-F. さらに、式II−Fの化合物を、還元的アミノ化条件(d=0であり、A =Nであり、およびR 313およびR 323は式Iの化合物に関して前に記載のHA (R 313 )(R 323aaを有するNaBH CNまたはNaBH(OAc) )下で様々なアミンと反応させることができ、d=0、A =N、およびR 313およびR 323は、式Iの化合物に対して前に記載の式II−Hの化合物が得られる。 Furthermore, compounds of formula II-F, a reductive amination conditions (d = 0, A 5 = N, and and R 313 and R 323 are HA 5 previously described for compounds of formula I (R 313 ) (R 323) NaBH 3 CN or NaBH (OAc) 3 having aa) can be reacted with various amines under, d = 0, a 5 = N, and R 313 and R 323 are of formula I compounds of formula II-H can be obtained according to previously for compounds. その後、式II−Hの化合物(R =Z−A (R 313 )(R 323aaであり、d=0であり、A =Nであり、およびR 313ならびにR 323は、式Iの化合物に関して前に記載の式IIの化合物)の、前に記載のアンモノリシスの条件での反応により、式I−Gの化合物が得られた。 Thereafter, a formula II-H of the compound (R 3 = Z-A 5 (R 313) (R 323) aa, is d = 0, a A 5 = N, and R 313 and R 323 has the formula of the compound of formula II) described previously with respect to compounds of I, by reaction under the conditions of ammonolysis previously described, the compounds of formula I-G was obtained. さらに、式II−HからII−GおよびI−GからI−Fの化合物は、II−BからII−DおよびI−BからI−Cへのそれぞれの転換ついてのスキーム11に記載の条件に従い合成することができる。 Furthermore, the compounds of I-F from Formula II-H from II-G and I-G, the conditions described from II-B from II-D and I-B in Scheme 11 with respective conversion to I-C it can be synthesized in accordance with.

式I−Lの化合物(R =Z−NR 313323である式I−AAの化合物)は、下記のスキーム15に示すように調製された。 (Compound of Formula I-AA where R 3 = Z-NR 313 R 323) compound of Formula I-L were prepared as shown in Scheme 15 below.

[Q 、R 312およびR 322は、式Iの化合物に関して前に定義されている。 [Q 1, R 312 and R 322 are as defined previously for compounds of Formula I. ]

式II−Fの化合物(R =Z=Oである式IIの化合物)は、適切なアミン、HNR 312322および適切な還元剤(限定されないがNaBH(OAc) またはNaBH(CN) など)を含む典型的な還元的アミノ化条件下で処理され、式II−Mの化合物(R =Z−NR 312322である式IIの化合物)が得られた。 Compounds of formula II-F (R 3 = Z = O compounds of the formula II is), the appropriate amine, but are not HNR 312 R 322 and a suitable reducing agent (Limited NaBH (OAc) 3 or NaBH (CN) 3 treated with typical reductive amination conditions, etc.), a compound of formula II-M (R 3 = compound of Z-NR 312 R 322 a is formula II) was obtained. アンモノリシスの条件下、イソプロパノール中のアンモニアで、式II−Mの化合物(R =Z−NR 312322である式IIの化合物)を110℃でステンレス製のボンブで処理し、式I−Lの化合物(R =Z−NR 312322である式I−AAの化合物)が得られた。 Conditions ammonolysis with ammonia in isopropanol, treated with a stainless steel bomb a compound of Formula II-M (the compound of R 3 = Z-NR 312 R 322 a is Formula II) at 110 ° C., Formula I-L compound (compound of formula I-AA where R 3 = Z-NR 312 R 322) were obtained.

式I−Oの化合物(R =Z −OH(G 11 )である式Iの化合物)は、下記のスキーム16に示すように調製された。 (Compounds of Formula I where R 3 = Z 3 -OH (G 11)) compounds of Formula I-O were prepared as shown in Scheme 16 below.

[Q およびG 11は、式Iの化合物に関して前に定義されている。 [Q 1 and G 11 are as defined previously for compound of Formula I. ]

式I−Oの化合物(R =Z−OH(G 11 )である式Iの化合物)の典型的な調製において、式II−Fの化合物(R =Z=Oである式IIの化合物)のケトン部分をTHFなどの適切な溶媒中のMeMgBrまたはMeLiなどの適切な求核試薬と反応させ、式II−Nの化合物(R =Z−OH(G 11 )である式IIの化合物)が得られた。 In a typical preparation of compounds of Formula I-O (R 3 = Z -OH (G 11) compounds of formula I wherein), compounds of formula II-F (R 3 = Z = O , compound of Formula II the ketone moiety of) reacted with a suitable nucleophilic reagent such as MeMgBr or MeLi in a suitable solvent such as THF, compounds of formula II is a compound of formula II-N (R 3 = Z -OH (G 11) )was gotten. アンモノリシスの条件下で、式II−Nの化合物(R =Z−OH(G 11 )である式IIの化合物)を110℃でステンレス製のボンブの、イソプロパノール中のアンモニアで処理し、式I−Oの化合物(R =Z−OH(G 11 )である式Iの化合物)が得られた。 Under the conditions of ammonolysis, compound of Formula II-N stainless steel bomb at 110 ℃ (R 3 = Z- OH compounds of formula II wherein (G 11)), was treated with ammonia in isopropanol, the formula I compounds of -O (compounds of formula I where R 3 = Z-OH (G 11)) was obtained.

式I−Rの化合物(R =アリールまたはヘテロアリールである式I−AAの化合物)を下記のスキーム17に示すように調製した。 Were prepared compounds of the formula I-R a (R 3 = aryl or a compound of Formula I-AA where heteroaryl) as shown in Scheme 17 below.

式IV−Zの化合物をメチルクロロチオールフォーメートと反応させることができ、適切な溶媒中の塩基の存在下で、式III−Zの化合物(R =SMe)が得られる。 The compounds of Formula IV-Z can be reacted with methyl chlorothiolformate in the presence of a base in a suitable solvent, the compound of Formula III-Z (R 3 = SMe ) is obtained. この本工程のための適切な溶媒は、エーテル(テトラヒドロフラン(THF)、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ジメチルホルムアミド(DMF)および塩素化された溶媒(塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl )など)を含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for the present process are ethers (tetrahydrofuran (THF), glyme, dioxane, dimethoxyethane), dimethylformamide (DMF) and chlorinated solvents (methylene chloride (CH 2 Cl 2) or chloroform ( containing CHCl 3), etc.), but not limited thereto. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用したがが、好ましい溶媒は、塩化メチレンであった。 If desired, using a mixture of these solvents but the preferred solvent was methylene chloride. 上記の工程を約−78℃から約120℃の温度で実行した。 It was performed at a temperature of about 120 ° C. The above process to about -78 ° C.. 好ましくは、反応を0℃から50℃で実行した。 Preferably, the reaction was performed at 50 ° C. from 0 ° C.. 本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used. 実質的に、反応物質の等モル量が好ましく使用されたが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。 Substantially equimolar amounts of reactants were preferably used, if necessary, higher or lower amounts were used. 式III−Zの化合物(R =SMe)から式I−PP'の化合物への変換は、スキーム3に関連した変換のために記載の手順を使用して行われた。 Conversion of a compound of Formula III-Z from (R 3 = SMe) to compounds of Formula I-PP 'was performed using the procedure described for conversion associated with Scheme 3.

式I−PP'の化合物から式I−RRの化合物への変換は、Organic Letters,(2002),4(6),979またはSynlett,(2002),(3),447に記載のいわゆる「Liebeskind−Srogl」条件を使用して、ボロン酸エステルとの反応により達成し得る。 Conversion of the compound of Formula I-PP 'to compounds of Formula I-RR is, Organic Letters, (2002), 4 (6), 979 or Synlett, (2002), (3), the so-called "Liebeskind according to 447 use -Srogl "condition, it can be accomplished by reaction with a boronic acid ester. このような反応は、ヨードまたはブロモなどのハロゲン置換基の存在下でさえ、チオメチル基において選択的に実施することができる。 Such reactions, even in the presence of halogen substituents such as iodo or bromo, can be selectively implemented in thiomethyl group.

式I−ABの化合物は、X =CHであり、X 、X およびX =Nであり、X 、X およびX =Cであり、Q は式Iの化合物に関して定義されており、R がC 0−10アルキル、シクロC 3−10アルキル、アミノメチルシクロC 3−10アルキル、ビシクロC 5−10アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロC 5−10アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、これらはいずれも、1つ以上の独立したG 11置換基で倍により置換されており、G 11が式Iの化合物に関して定義されている通りである式Iの化合物に等しい。 Compounds of Formula I-AB is X 1 = CH, a X 2, X 4 and X 5 = N, an X 3, X 6 and X 7 = C, Q 1 is defined with respect to compounds of formula I are, R 3 is C 0-10 alkyl, cycloalkyl C 3-10 alkyl, aminomethyl cycloalkyl C 3-10 alkyl, bicyclo C 5-10 alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclyl, Heterobishikuro C 5-10 alkyl, spiro alkyl or heteroalkyl spiroalkyl, they both are substituted by multiplying one or more independent G 11 substituents, G 11 is defined for the compounds of formula I equal to compound of formula I is as.

下記のスキーム18に示すように式I−ABの化合物を調製する場合、方法ABを使用した。 When preparing compounds of Formula I-AB as shown in Scheme 18 below, it was used methods AB.

方法AB METHOD AB
[Q 、KおよびR は、式Iの化合物に対して前に定義される通りであり、A 11 =Cl、BrまたはIなどのハロゲンである。 [Q 1, K and R 3 are as defined previously for compound of Formula I, is a halogen, such as A 11 = Cl, Br or I. ]

式I−AB'の化合物の典型的な調製において、典型的なSonogashirai結合手順を通して、式I−ABAの化合物を適切な溶媒中で適切な置換アセチレン誘導体と反応させ得る。 In a typical preparation of compounds of Formula I-AB ', through typical Sonogashirai coupling procedures may be reacted with appropriately substituted acetylene derivative of the compound of Formula I-ABA in a suitable solvent. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル(テトラヒドロフラン(THF)、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリルおよび塩素化された溶媒(塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl )など)を含むが、これらに限定されない。 Suitable solvents for use in the above process included, ethers (tetrahydrofuran (THF), glyme, dioxane, dimethoxyethane), dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile and chlorinated solvents (chloride including methylene (CH 2 Cl 2) or chloroform (CHCl 3), etc.), but are not limited to. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用してもよいが、好ましい溶媒はDMFである。 If necessary, it is also possible to use mixtures of these solvents, the preferred solvent is DMF. 上記の工程を約−78℃から約120℃の温度で実行してもよい。 The above steps may be performed at a temperature of from about -78 ° C. to about 120 ° C. to. 好ましくは、反応を0℃から約50℃で実行する。 Preferably performs at about 50 ° C. The reaction from 0 ° C.. 本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行され得るが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧を使用してもよい。 The above process to produce compounds of the present invention is about may be preferably performed at atmospheric pressure, if necessary, may be used higher or lower pressures. 実質的に、反応物質の等モル量が好ましく使用されるが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用されることができる。 Substantially equimolar amounts of reactants are preferably used, as required, higher or lower amounts can be used. あるいは、式I−AB''の化合物は、典型的なHeck結合手順を通して、適切な溶媒中の適切な置換ビニル誘導体との反応により、式I−ABAの化合物から調製され得る。 Alternatively, compounds of Formula I-AB '', through typical Heck coupling procedures by reaction with suitable substituted vinyl derivatives in a suitable solvent, may be prepared from compounds of formula I-ABA. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル(テトラヒドロフラン(THF)、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリルおよび塩素化された溶媒(塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl )など)を含むが、これらに限定されない。 Suitable solvents for use in the above process included, ethers (tetrahydrofuran (THF), glyme, dioxane, dimethoxyethane), dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile and chlorinated solvents (chloride including methylene (CH 2 Cl 2) or chloroform (CHCl 3), etc.), but are not limited to. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用してもよいが、好ましい溶媒はDMFである。 If necessary, it is also possible to use mixtures of these solvents, the preferred solvent is DMF. 上記の工程を約−78℃から約120℃の温度で実行することができる。 It can be performed at a temperature of about 120 ° C. The above process to about -78 ° C.. 好ましくは、反応を20℃から約100℃で実行する。 Preferably performs at about 100 ° C. The reaction from 20 ° C..

がC 1−10アルキル、シクロC 3−10アルキル、ビシクロC 5−10アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロC 5−10アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、 それらはいずれも、1つ以上の独立したG 11置換基で場合により置換されている、スキーム18の式I−ABAの化合物は、下記のスキーム19に示すように調製された。 R 3 is C 1-10 alkyl, cycloalkyl C 3-10 alkyl, bicyclo C 5-10 alkyl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclyl, Heterobishikuro C 5-10 alkyl, spiroalkyl, or heteroalkyl spiroalkyl, either they also, optionally substituted with one or more independent G 11 substituents; compound of formula I-ABA scheme 18 were prepared as shown in scheme 19 below.

[R は、C 1−10アルキル、シクロC 3−10アルキル、ビシクロC 5−10アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロC 5−10アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、これらはいずれも、1つ以上の独立したG 11置換基で場合により置換されており、G 11は式Iの化合物に関して前に定義されている通りであり、A 11 =Cl、Br、またはIなどのハロゲンである。 [R 3 is C 1-10 alkyl, cycloalkyl C 3-10 alkyl, bicyclo C 5-10 alkyl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclyl, Heterobishikuro C 5-10 alkyl, spiroalkyl, or heteroalkyl spiroalkyl, these both are optionally substituted with one or more independent G 11 substituents, G 11 is as defined previously for compound of formula I, a 11 = Cl, Br, or I, etc. it is a halogen. ]

式I−ABAの化合物の典型的な調製において、式I−ABBの化合物を、適切な反応物質の存在下、適切な溶媒中の典型的なMitsunobu条件下にて、アルコールR −OHと反応させた。 In a typical preparation of compounds of Formula I-ABA, a compound of Formula I-ABB, the presence of a suitable reactant, at typical Mitsunobu conditions in a suitable solvent, an alcohol R 3 -OH reaction It was. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル(テトラヒドロフラン(THF)、グリムなど)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル(CH CN)、塩素化された溶媒塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl )など)を含むが、これらに限定されない。 The above process in a suitable solvent for use include ethers (tetrahydrofuran (THF), glyme, etc.), dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile (CH 3 CN), chlorinated solvents methylene chloride (CH 2 Cl 2) or including chloroform (CHCl 3), etc.), but are not limited to. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用するが、好ましい溶媒はTHFである。 If desired, to use mixtures of these solvents, the preferred solvent is THF. 上記の工程に使用するための適切な反応物質は、トリフェニルホスフィンなどおよびアゾジカルボン酸塩(DIAD、DEAD、DBAD)を含むが、これらに限定されない。 Suitable reactants for use in the above process included, triphenylphosphine and the like, and azodicarboxylate (DIAD, DEAD, DBAD) including, but not limited to. 好ましい反応物質は、トリフェニルホスフィンまたは樹脂結合トリフェニルホスフィンおよびDIADであった。 Preferred reactants were triphenylphosphine or resin-bound triphenylphosphine and DIAD. 上記の工程を約−78℃から約100℃の温度で実行してもよい。 It may be performed at a temperature of about 100 ° C. The above process to about -78 ° C.. 好ましくは、反応を約0℃から25℃で実行した。 Preferably, it was performed at 25 ° C. The reaction from about 0 ° C.. 本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行したが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention has been performed preferably at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used. 実質的に、反応物質の等モル量が好ましく使用されたが、望まれるなら、より高い量またはより低い量が使用された。 Substantially equimolar amounts of reactants were preferably used, if desired, higher or lower amounts were used. 一般的に、式I−ABBの化合物の1当量あたりトリフェニルホスフィン、DIADおよびR −OHの1当量を使用した。 Generally, triphenylphosphine per equivalent of the compound of formula I-ABB, using 1 equivalent of DIAD and R 3 -OH.

あるいは、式I−ABAの化合物は、当業者に既知の典型的なアルキル化条件下にてアルキル化剤R −LG(LGは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トシレート、メシラート、トリフルオロメタンスルホン酸を含むがこれらに限定されない離脱基である。)により式I−ABBの化合物をアルキル化することにより調製され得る。 Alternatively, compound of Formula I-ABA may alkylating agent R 3 -LG (LG is in known typical alkylation conditions to those skilled in the art, chloride, bromide, iodide, tosylate, mesylate, trifluoromethanesulfonate including acid is a leaving group including, but not limited to.) may be prepared by alkylating compounds of formula I-ABB with.

好ましくは、式I−ABBの化合物において、A 11はBrおよびIである。 Preferably, in the compound of formula I-ABB, A 11 is Br and I. これらの化合物は、既知である(A 11 =I:H.B.Cottam et al.,J.Med.Chem.1993,36(22),3424−3430、A 11 =Br:T.S.Leonova et al.,Khim.Geterotsikl.Soedin.1982,(7),982−984)。 These compounds are known (A 11 = I:. H.B.Cottam et al, J.Med.Chem.1993,36 (22), 3424-3430, A 11 = Br: T.S.Leonova et al., Khim.Geterotsikl.Soedin.1982, (7), 982-984).

式I−ACの化合物は、X およびX =CHであり、X およびX =Nであり、X 、X およびX =Cであり、Q は、式Iの化合物に対して定義されている通りであり、R がC 0−10アルキル、シクロC 3−10アルキル、ビシクロC 5−10アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロC 5−10アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、これらはいずれも、1つ以上の独立したG 11置換基で場合により置換されており、G 11が式Iの化合物に対して定義されている通りである式Iの化合物に等しい。 Compounds of Formula I-AC is X 1 and X 5 = CH, a X 2 and X 4 = N, an X 3, X 6 and X 7 = C, Q 1 is the compound of formula I It is as defined for, R 3 is C 0-10 alkyl, cycloalkyl C 3-10 alkyl, bicyclo C 5-10 alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclyl, Heterobishikuro C 5- 10 alkyl, spiro alkyl or heteroalkyl spiroalkyl, any of which is optionally substituted with one or more independent G 11 substituents, as G 11 is defined for a compound of formula I equal to compound of formula I is.

方法ACが下記のスキーム20に示すように、式I−ACの化合物を調製する場合に使用された。 METHOD AC is shown in Scheme 20 below, was used when preparing compounds of Formula I-AC.

方法AC METHOD AC
[Q 、KおよびR は、式Iの化合物に関して前に定義されている通りであり、A 11はCl、BrまたはIなどのハロゲンである。 [Q 1, K and R 3 are as defined previously for compound of Formula I, A 11 is halogen such as Cl, Br or I. ]

式I−AC'の化合物の典型的な調製において、典型的なSonogashirai結合手順を通して、式I−ACAの化合物を適切な溶媒中で適切な置換アセチレン誘導体と反応させ得る。 In a typical preparation of compounds of Formula I-AC ', through typical Sonogashirai coupling procedures may be reacted with appropriately substituted acetylene derivative of the compound of Formula I-ACA in a suitable solvent. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル(テトラヒドロフラン(THF)、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリルおよび塩素化された溶媒(塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl )など)を含むが、これらに限定されない。 Suitable solvents for use in the above process included, ethers (tetrahydrofuran (THF), glyme, dioxane, dimethoxyethane), dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile and chlorinated solvents (chloride including methylene (CH 2 Cl 2) or chloroform (CHCl 3), etc.), but are not limited to. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用してもよいが、好ましい溶媒はDMFである。 If necessary, it is also possible to use mixtures of these solvents, the preferred solvent is DMF. 上記の工程を約−78℃から約120℃の温度で実行し得る。 The above process about -78 ° C. may be performed at a temperature of about 120 ° C.. 好ましくは、反応を0℃から約50℃で実行する。 Preferably performs at about 50 ° C. The reaction from 0 ° C.. 本発明の化合物を生成するための上記の工程は、好ましくは、約大気圧で実行されてよいが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用される。 The above process to produce compounds of the present invention, preferably, may be performed at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures are used. 実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用することがでるが、必要に応じて、より高い量またはより低い量を使用することができる。 Essentially, but out be preferably used equimolar amounts of reactants can be optionally used although higher or lower amounts. あるいは、典型的なHeck結合手順を通して、適切な溶媒中の適切な置換ビニル誘導体との反応により、式I−ACAの化合物から式I−AC''の化合物を調製し得る。 Alternatively, via typical Heck coupling procedures by reaction with suitable substituted vinyl derivatives in a suitable solvent, may be prepared compounds of Formula I-AC '' from a compound of formula I-ACA. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル(テトラヒドロフラン(THF)、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリルおよび塩素化された溶媒(塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl )など)を含むが、これらに限定されない。 Suitable solvents for use in the above process included, ethers (tetrahydrofuran (THF), glyme, dioxane, dimethoxyethane), dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile and chlorinated solvents (chloride including methylene (CH 2 Cl 2) or chloroform (CHCl 3), etc.), but are not limited to. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用してもよいが、好ましい溶媒はDMFである。 If necessary, it is also possible to use mixtures of these solvents, the preferred solvent is DMF. 上記の工程を約−78℃から約120℃の温度で実行することができる。 It can be performed at a temperature of about 120 ° C. The above process to about -78 ° C.. 好ましくは、反応を20℃から約100℃で実行する。 Preferably performs at about 100 ° C. The reaction from 20 ° C..

スキーム20の式I−ACAの化合物は、下記のスキーム21に示されるように調製された。 Compounds of Formula I-ACA of Scheme 20 were prepared as shown in Scheme 21 below.

[R は、式I−ACの化合物に関して前に定義されている通りであり、A 11はCl、BrまたはIなどのハロゲンである。 [R 3 are as defined previously for compound of Formula I-AC, A 11 is halogen such as Cl, Br or I. ]

式I−ACAの化合物の典型的な調製において、式XVの化合物を適切な溶媒中のアンモニアと反応させた。 In a typical preparation of compounds of Formula I-ACA, it was reacted with ammonia compound suitable solvent of formula XV. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル(テトラヒドロフラン(THF)、グリムなど)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、アルコール(メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど)および塩素化された溶媒(塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl )など)を含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for use in the above process included, ethers (tetrahydrofuran (THF), glyme, etc.), dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile, alcohols (methanol, ethanol, isopropanol, trifluoroethanol, etc. ) and including chlorinated solvent (methylene chloride (CH 2 Cl 2) or chloroform (CHCl 3), etc.), but not limited thereto. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はイソプロパノールであった。 If desired, mixtures of these solvents were used, however the preferred solvent was isopropanol. 上記の工程を約−78℃から約120℃の温度で実行した。 It was performed at a temperature of about 120 ° C. The above process to about -78 ° C.. 好ましくは、反応を80℃から約100℃で実行した。 Preferably, it was performed at about 100 ° C. The reaction from 80 ° C.. 本発明の化合物を生成するための上記の工程を、好ましくは、ガラス製の圧力管またはステンレス製の反応装置で実行した。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably performed in a pressure tube or a stainless steel reactor made of glass. 好ましくは、過度のアンモニアを使用した。 Preferably, it was using excessive ammonia.

式XVAの化合物(=R がC 1−10アルキル、シクロC 3−10アルキル、ビシクロC 5−10アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロC 5−10アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、これらはいずれも、1つ以上の独立したG 11置換基で場合により置換されている、スキーム21の式XVの化合物)は、下記のスキーム22に示すように調製された。 Compounds of formula XVA (= R 3 is C 1-10 alkyl, cycloalkyl C 3-10 alkyl, bicyclo C 5-10 alkyl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclyl, Heterobishikuro C 5-10 alkyl, spiroalkyl, or heteroalkyl spiroalkyl , and the both of which are optionally substituted with one or more independent G 11 substituents, the compounds of formula XV of scheme 21) were prepared as shown in scheme 22 below.

(R は、C 1−10アルキル、シクロC 3−10アルキル、ビシクロC 5−10アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロC 5−10アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、これらはいずれも、1つ以上の独立したG 11置換基で場合により置換されており、G 11は式Iの化合物に関して前に定義されている通りであり、A 11はCl、BrまたはIなどのハロゲンである。) (R 3 is C 1-10 alkyl, cycloalkyl C 3-10 alkyl, bicyclo C 5-10 alkyl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclyl, Heterobishikuro C 5-10 alkyl, spiroalkyl, or heteroalkyl spiroalkyl, these both are optionally substituted with one or more independent G 11 substituents, G 11 is as defined previously for compound of formula I, a 11 is Cl, such as Br or I it is a halogen.)

式XVAの化合物の典型的な調製において、式XVIの化合物を適切な反応物質の存在下、適切な溶媒中の典型的なMitsunobu条件下で、アルコールR −OHと反応させた。 In a typical preparation of a compound of formula XVA, the presence of a suitable reactant a compound of formula XVI, under typical Mitsunobu conditions in a suitable solvent, is reacted with an alcohol R 3 -OH. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル(テトラヒドロフラン(THF)、グリムなど)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル(CH CN)、塩素化された溶媒(塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl )など)を含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for use in the above process included, ethers (tetrahydrofuran (THF), glyme, etc.), dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile (CH 3 CN), chlorinated solvents (chloride including methylene (CH 2 Cl 2) or chloroform (CHCl 3), etc.), but not limited thereto. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はTHFであった。 If desired, using a mixture of these solvents, the preferred solvent was THF. 上記の工程に使用するための適切な反応物質は、トリフェニルホスフィンなどおよびアゾジカルボン酸塩(DIAD、DEAD、DBAD)を含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable reactants for use in the above process included, triphenylphosphine and the like, and azodicarboxylate (DIAD, DEAD, DBAD) is contained, not limited thereto. 好ましい反応物質は、トリフェニルホスフィンまたは樹脂結合トリフェニルホスフィンおよびDIADであった。 Preferred reactants were triphenylphosphine or resin-bound triphenylphosphine and DIAD. 上記の工程を約−78℃から約100℃の温度で実行し得る。 The above process about -78 ° C. may be performed at a temperature of about 100 ° C.. 好ましくは、反応を約0℃から25℃で実行した。 Preferably, it was performed at 25 ° C. The reaction from about 0 ° C.. 本発明の化合物を生成するための上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used. 実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量を使用した。 Essentially, it was preferably used equimolar amounts of the reactants, optionally, using higher or lower amounts. 一般的に、式XVIの化合物の1当量あたりトリフェニルホスフィン、DIADおよびR −OHの1当量を使用した。 Generally, triphenylphosphine per equivalent of the compound of formula XVI, using 1 equivalent of DIAD and R 3 -OH.

あるいは、式XVAの化合物は、式XVIの化合物をアルキル化剤R −LG(LGは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トシレート、メシラート、トリフルオロメタンスルホン酸を含むがこれらに限定されない離脱基である。)と、この分野において既知の典型的なアルキル化条件下でアルキル化することにより調製し得る。 Alternatively, compounds of Formula XVA, a compound of the alkylating agent R 3 -LG (LG of formula XVI, chloride, bromide, iodide, tosylate, mesylate, with a leaving group including, trifluoromethanesulfonic acid, but not limited to there.) and may be prepared by alkylation of a known typical alkylation conditions in the field.

式XVBの化合物(R は、1つ以上の独立したG 11置換基で場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールである、スキーム21の式XVの化合物)は下記のスキーム23に示すように調製された。 Compounds of formula XVB (R 3 is aryl or heteroaryl substituted by one or more independent G 11 substituents, the compounds of Formula XV of Scheme 21) is prepared as shown in Scheme 23 below It has been.

[R は、1つ以上の独立したG 11置換基で場合により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、G 11は、式Iの化合物に関して前に定義されている通りであり、A 11はCl、BrまたはIなどのハロゲンである。 [R 3 is aryl or heteroaryl optionally substituted with one or more independent G 11 substituents, G 11 is as defined previously for compound of Formula I, A 11 is a halogen such as Cl, Br or I. ]

式XVBの化合物の典型的な調製において、典型的な銅(II)媒介の結合手順を通して、式XVIの化合物を適切な溶媒中で式R −B(OH) の適切なボロン酸と反応させた。 In a typical preparation of compounds of Formula XVB, through typical copper (II) mediated coupling procedure, the compound of Formula XVI in a suitable solvent and wherein R 3 -B (OH) 2 in a suitable boronic acid reaction It was. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル(テトラヒドロフラン(THF)、グリム、1,4−ジオキサンなど)、ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリジノン(NMP)および塩素化された溶媒(塩化メチレン(CH Cl )など)を含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for use in the above process included, ethers (tetrahydrofuran (THF), glyme, 1,4-dioxane), dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidinone (NMP) and chlorinated solvents ( containing methylene chloride (CH 2 Cl 2), etc.), but not limited thereto. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒は塩化メチレン(CH Cl )であった。 If desired, mixtures of these solvents were used, however the preferred solvent was methylene chloride (CH 2 Cl 2). 上記の工程に使用するための適切な反応物質は、銅(II)酢酸塩(Cu(OAc) )、銅(II)トリフレート(Cu(OTf) )などおよび塩基(ピリジンなど)を含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable reactants for use in the above process included, copper (II) acetate (Cu (OAc) 2), comprises copper (II) triflate (Cu (OTf) 2), etc. and a base (pyridine, etc.) But, it was not limited to these. 好ましい反応物質はCu(OAc) およびピリジンであった。 Preferred reactants were Cu (OAc) 2 and pyridine. 本発明の化合物を生成するための上記の工程は、大気下で約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure under air, as required, higher or lower pressures were used. 好ましくは、反応を約22℃で実施した。 Preferably, the reaction was carried out at about 22 ° C.. 一般に、1.5当量の銅(II)酢酸塩、2当量のピリジンおよび2当量の式R −B(OH) のボロン酸を式XVIの化合物の1当量あたり使用した。 In general, 1.5 equivalents of copper (II) acetate, 2 eq of pyridine and 2 equivalents of the formula R 3 -B (OH) 2 boronic acid was used per equivalent of compound of Formula XVI.

式XVIのすべての化合物は、文献では既知である(A 11 =I:L.B.Townsend et al.,J.Med.Chem.1990,33,1984−92、A 11 =Br,Cl:L.B.Townsend et al.,J.Med.Chem.1988,31,2086−2092)。 All compounds of Formula XVI are known in the literature (A 11 = I:. L.B.Townsend et al, J.Med.Chem.1990,33,1984-92, A 11 = Br, Cl: L .B.Townsend et al., J.Med.Chem.1988,31,2086-2092). 好ましくは、A 11はBrおよびIである。 Preferably, A 11 is Br and I.

ここに記載の化合物のR およびQ の双方は、さらに操作することができる官能基を場合によって含む。 Both R 3 and Q 1 in the compounds described herein, optionally comprising functional groups that can be further manipulated. 官能基のそのような操作は、重要中間体または後期化合物で達成することができることを当業者は理解するであろう。 Such operations functional group by those skilled in the art that can be achieved with key intermediates or with late stage compounds will understand. このような官能基の転換は、このような転換の範囲に限定されない実験の項ならびに以下のスキーム24〜25に例示される。 Such functional group transformations are exemplified in the section as well as the following schemes 24-25 such not limited to the scope of the transformation experiments.

式I−ACA'の化合物(R はZ−CONR 312322である式I−ACAの化合物)は、下記のスキーム24に示すように、式XV'の化合物(=R =Z−CO である式XVの化合物)から調製された。 'The compounds of (R 3 are compounds of Formula I-ACA is a Z-CONR 312 R 322), as shown in Scheme 24 below, wherein XV' Formula I-ACA compounds of (= R 3 = Z-CO It prepared from a 2 a 3 compounds of formula XV).

[R 312およびR 322は、式Iの化合物に関して前に定義されている通りであり、A 11はCl、BrまたはIなどのハロゲンであり、A はメチルまたはエチルなどのアルキルである。 [R 312 and R 322 are as defined previously for compound of Formula I, A 11 is a halogen such as Cl, Br or I, A 3 is alkyl such as methyl or ethyl. ]

式I−ACA'(A がアルキルであり、R 312およびR 322の双方がHと等しい)の化合物の典型的な調製において、式XV'の化合物と適切な溶媒中のアンモニアとの反応により、式I−ACA'の化合物が得られた。 '(A A 3 is alkyl, equal both R 312 and R 322 are as H) In a typical preparation of compounds of Formula XV' Formula I-ACA by reaction with ammonia compound and a suitable solvent , compounds of formula I-ACA 'was obtained. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル(テトラヒドロフラン(THF)、グリムなど)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、アルコール(メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど)および塩素化された溶媒(塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl )など)を含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for use in the above process included, ethers (tetrahydrofuran (THF), glyme, etc.), dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile, alcohols (methanol, ethanol, isopropanol, trifluoroethanol, etc. ) and including chlorinated solvent (methylene chloride (CH 2 Cl 2) or chloroform (CHCl 3), etc.), but not limited thereto. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はイソプロパノールであった。 If desired, mixtures of these solvents were used, however the preferred solvent was isopropanol. 上記の工程を約−78℃から約120℃の温度で実行した。 It was performed at a temperature of about 120 ° C. The above process to about -78 ° C.. 好ましくは、反応を80℃から約100℃で実行した。 Preferably, it was performed at about 100 ° C. The reaction from 80 ° C.. 本発明の化合物を生成するための上記の工程を、好ましくは、ガラス製の圧力管またはステンレス製の反応装置で実行した。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably performed in a pressure tube or a stainless steel reactor made of glass. 好ましくは、過度のアンモニアを使用した。 Preferably, it was using excessive ammonia. さらに、式I−ACA'の化合物(R はZ−CONR 312322である式I−ACAの化合物)の典型的な調製において、式XV'の化合物(R =Z−CO である式XV'の化合物)をHNR 312322と次いで適切な溶媒中のアンモニアと反応させた。 Furthermore, 'In a typical preparation of a compound of (R 3 are compounds of Formula I-ACA is a Z-CONR 312 R 322), wherein XV' Formula I-ACA compounds of (R 3 = Z-CO 2 A 3 the compounds of formula XV ') is reacted with ammonia in followed appropriate solvent with HNR 312 R 322. がHである場合、典型的な結合手順(SOCl または塩化オキサリルで処理した後、HNR 312322との反応により、またはDMAP、HOBTもしくはHOAtなどと組み合わせたEDCまたはDCCによる−CO HおよびHNR 312322の処理により、−CO Hから−COClへの変換など)を使用して、カルボン酸からアミドへの転換を得た。 If A 3 is H, after treatment with typical coupling procedure (SOCl 2 or oxalyl chloride, by reaction with HNR 312 R 322 by, or DMAP, to EDC or DCC in conjunction with such HOBT or HOAt -CO 2 treatment of H and HNR 312 R 322, using a transformation, etc.) from -CO 2 H to -COCl, to give a conversion of the carboxylic acid to an amide. がメチルまたはエチルなどのアルキルである場合、Al(NR 312322 )によるエステルの処理により、−CO から−CO(NR 312322 )への変換が得られた。 If A 3 is alkyl such as methyl or ethyl, by treatment of the ester by Al (NR 312 R 322), conversion of -CO 2 A 3 to -CO (NR 312 H 322) was obtained. 引き続くアンモニアによる処理により、式I−ACA'の化合物が得られた。 By treatment with then ammonia, compounds of Formula I-ACA 'was obtained.

スキーム24に示された化学反応はまた、A 11の代わりにQ を有する化合物に適用することができる。 Chemistry shown in Scheme 24 can also be applied to compounds with Q 1 in place of A 11.

式XVIII(R がZ−CH OHである式XV、I−ACAまたはI−ACの化合物)、XIX(R がZ−CH LGである式XV、I−ACAまたはI−ACの化合物)およびXX(R がZ−CH (R 313 )(R 323aaである式XV、I−ACAまたはI−ACの化合物)の化合物は、下記のスキーム25に示すように調製された。 Formula XVIII (Formula XV R 3 is Z-CH 2 OH, compounds of I-ACA, or I-AC), XIX (R 3 has the formula XV is Z-CH 2 LG, the I-ACA, or I-AC compound) and XX compound of (R 3 is Z-CH 2 a 5 (R 313) (R 323) is aa formula XV, I-ACA, or I-AC compound), as shown in scheme 25 below It has been prepared.

[Q 、R 312およびR 322は、式Iの化合物に関して前に定義されている通りであり、LGはトシレート、メシラート、トリフルオロメタンスルホン酸またはハロ(クロロ、ブロモまたはヨードなど)などの適切な離脱基であり、aaは0または1であり、A は水素またはメチルもしくはエチルなどのアルキルであり、A 11はCl、BrまたはIなどのハロゲンであり、A 12はClまたはNH であり、A 13はA 11またはQ であり、A はN、OまたはSである。 [Q 1, R 312 and R 322 are as defined previously for compound of Formula I, LG is tosylate, mesylate, trifluoromethanesulfonate, or halo (chloro, bromo or iodo, etc.) appropriate for such is a leaving group, aa is 0 or 1, a 3 is alkyl, such as hydrogen or methyl or ethyl, a 11 is halogen such as Cl, Br or I, a 12 is Cl or NH 2 , a 13 is a 11 or Q 1, a 5 is N, O or S. ]

以下の表は、式XVII〜XXの化合物、A 12 、A 13 、式I−AC、I−ACA、XVの化合物、およびR の関係を示す。 The following table shows compounds of Formula XVII~XX, A 12, A 13, Formula I-AC, I-ACA, compound of XV, and the relationship of R 3.

式XVIIIの化合物(R がZ−CH OHである式XV、I−ACAまたはI−ACの化合物)の典型的な調製において、式XVIIの化合物(R がZ−CO である式XV、I−ACAまたはI−ACの化合物)をTHFまたは塩化メチレンなどの適切な溶媒中のリチウムアルミニウム水素化物または水素化ジイソブチルアルミニウムなどの適切な還元剤により処理し、式XVIIIの化合物を得た。 Compounds of formula XVIII (wherein R 3 is Z-CH 2 OH XV, the compounds of I-ACA, or I-AC) In a typical preparation of a compound of formula XVII (R 3 is in Z-CO 2 A 3 an expression XV, treated with a suitable reducing agent such as a suitable lithium aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride in a solvent such as I-ACA, or I-AC compound) in THF or methylene chloride, a compound of formula XVIII Obtained. 式XXの化合物(R がZ−CH (R 313 )(R 323aaである式XV、I−ACAまたはI−ACの化合物)の典型的な調製において、式XVIIIの化合物のヒドロキシ基をSOCl もしくはTs O、Ms OまたはTf Oとの反応により、Clまたはトシレート、メシラートもしくはトリフレートなどの適切な離脱基、LGに変換し、式XIXの化合物(R がZ−CH LGである式XV、I−ACAまたはI−ACの化合物)を得た。 In a typical preparation of a compound of the formula XX (R 3 is the formula XV, I-ACA, or I-AC compound is Z-CH 2 A 5 (R 313) (R 323) aa), the compound of formula XVIII the hydroxy group SOCl 2 or Ts 2 O, by reaction with Ms 2 O, or Tf 2 O, Cl or tosylate, suitable leaving group such as mesylate or triflate, into a LG, the compound of formula XIX (R 3 is Z-CH 2 is LG formula XV, a compound of I-ACA, or I-AC) was obtained. 式XIXの化合物とHA (R 313 )(R 323aaとの反応により、式XXの化合物を得た。 By reaction with a compound of formula XIX and HA 5 (R 313) (R 323) aa, to give a compound of formula XX. さらになお、式XVIIIの化合物は、式XVIIIの化合物と様々なアルキル化された薬剤による処理により、または典型的なMitsunobu反応条件下により、式XXの化合物に直接変換されることができ、式XXの化合物(R がZ−CH (R 313 )(R 323aaであり、A =O、aa=0であり、R 313 =アルキルまたはアリールである式XV、I−ACAまたはI−ACの化合物)が得られた。 Further still, the compound of formula XVIII is by treatment with various alkylating drug with a compound of formula XVIII, or a typical Mitsunobu reaction conditions, can be directly converted to the compounds of formula XX, wherein XX compounds (R 3 is Z-CH 2 a 5 (R 313) (R 323) aa, a 5 = O, a aa = 0, the formula XV is R 313 = alkyl or aryl, I-ACA, or I-AC compound) was obtained. 当業者は、スキーム25に示される順序のいて、最適な段階を選択し、適切であれば、スキーム21に記載されているようにA 12 =ClからA 12 =NH に変換し、スキーム20に記載されるようにA 13 =A 11からA 13 =Q に変換する。 One skilled in the art have the sequence shown in Scheme 25, to select an optimal phase, if appropriate, converted from A 12 = Cl, as described in Scheme 21 to A 12 = NH 2, Scheme 20 converting from a 13 = a 11 to a 13 = Q 1 as described.

式I−ACの化合物の代替的な調製をスキーム26に示す。 It shows an alternative preparation of Formula I-AC compound in Scheme 26.

[Q およびR は、式Iの化合物に関して前に定義されている通りであり、A 11 Cl、Br、またはIなどのハロゲンである。 [Q 1 and R 3 are as defined previously for compound of Formula I, is a halogen, such as A 11 Cl, Br or I,. ]

式XXIの化合物は、メチルリチウムまたはメチルグリニャール試薬(Grignard reagent)の添加、続いて得られたアルコールの式XXIのケトンへの酸化により、アルデヒドQ −CHO(これらの調製についてスキーム14を参照)から調製され得る。 Compounds of formula XXI are (see Scheme 14 for the preparation of these) added by subsequently oxidation to ketone of formula XXI alcohol obtained, aldehydes Q 1 -CHO methyl lithium or methyl Grignard reagent (Grignard reagent) It can be prepared from. 他の化合物は、市販されているまたは当業者に既知の方法で調製することができる(Larock,R.C.Comprehensive Organic Transformations,2 nd ed.;Wiley and Sons:New York,1999,1197ffを参照)。 Other compounds can be prepared by known methods or those skilled in the art and are commercially available (Larock, R.C.Comprehensive Organic Transformations, 2 nd ed; Wiley and Sons:. New York, see 1999,1197ff ). 典型的なハロゲン化条件下で、式XXIの化合物と、Br 、NBS、ピリジニウムペルブロミドもしくはCuBr (A 11 =Brの場合)、またはNCSもしくはSO Cl (A 11 =Clの場合)を含むがこれらに限定されない、典型的なハロゲン化剤との反応により、式XXIIの化合物が得られる。 In typical halogenation conditions, a compound of formula XXI, Br 2, NBS, (when A 11 = Br) pyridinium perbromide or CuBr 2, or (in the case of A 11 = Cl) NCS or SO 2 Cl 2 including but not limited to a by reaction with typical halogenating agents, the compound of formula XXII is obtained. 式H N−R のアミンとこれらとの反応により、式XXIIIのアミノケトンが得られ、これらケトンは、塩基性条件下、マロノニトリルとの反応により、式XXIVのアミノシアノピロールに変換される。 By reaction of an amine of formula H 2 N-R 3 with these, aminoketone is obtained of the formula XXIII, these ketones under basic conditions by reaction with malononitrile, is converted to the amino-cyanopyrrole of formula XXIV. 最終的に、典型的な環化条件下、式XXIVの化合物の反応により、式I−ACの化合物が得られる。 Finally, typical cyclization conditions, by reaction of a compound of formula XXIV, compounds of Formula I-AC is obtained. この環化条件は、ホルムアミドとの加熱、ホルムアミドおよびアンモニアとの加熱、トリアルキルオルトギ酸エステル、アンモニアおよび塩基の順次での処理、ホルミアミジンおよびアンモニアの順次での処理を含むがこれらに限定されない。 The cyclisation conditions, heating with formamide, heating with formamide and ammonia, trialkyl orthoformate, treated sequentially with ammonia and bases, including sequential in the process of Horumiamijin and ammonia without limitation.

当業者は、ある場合には、同一であるまたは上記の工程のうちの1つにおいて変更された官能基への同一の反応性を有する置換基は、保護され、続いて脱保護されて望ましい生成物が得られ、望ましくない副反応が避けられることを理解するであろう。 Those skilled in the art, in some cases, substituents having the same reactivity to the modified functional group in one of the certain or the steps in the same is protected, followed by generating the desired deprotected object is obtained, it may be undesirable side reactions understand that avoided. あるいは、本発明内に記載されている別の工程を、競合する官能基を避けるために使用してもよい。 Alternatively, another of the processes described within this invention may be used to avoid competing functional groups. 適切な保護基の例および添加法および除去法が以下の参考文献に記載されている。 Examples of suitable protecting groups and the addition method and removal methods are described in the following references. 「Protective Groups in Organic Syntheses」、T. "Protective Groups in Organic Syntheses", T. W. W. Greene and P. Greene and P. G. G. M. M. Wuts,John Wiley and Sons,1989。 Wuts, John Wiley and Sons, 1989.

式I−AQの化合物は、X がCHであり、X 、X およびX がNであり、X 、X およびX がCであり、JがHまたはNH である式Iの化合物に等しい。 Compounds of Formula I-AQ is X 1 is CH, are X 2, X 3 and X 5 is N, X 4, X 6 and X 7 are C, J is H or NH 2 wherein equal to the compound of I.

下記のスキーム27に示すように、式I−AQの化合物を調製する場合、方法AQを使用した。 As shown in Scheme 27 below, when preparing compounds of Formula I-AQ, using methods AQ.

方法AQ METHOD AQ
[Q 、KおよびR は、式Iの化合物に関して前に定義されている通りであり、A 11はCl、BrまたはIなどのハロゲンであり、JはHまたはNH である。 [Q 1, K and R 3 are as defined previously for compound of Formula I, A 11 is a halogen such as Cl, Br or I, J is H or NH 2. ]

式I−AQ'の化合物の典型的な調製において、典型的なSonogashirai結合手順を通して、式II−Qの化合物を適切な溶媒中で適切な置換アセチレン誘導体と反応させ得る。 In a typical preparation of compounds of Formula I-AQ ', through typical Sonogashirai coupling procedures may be reacted with the appropriate substituted acetylene derivative of the compounds of Formula II-Q in a suitable solvent. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル(テトラヒドロフラン(THF)、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリルおよび塩素化された溶媒塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl )などを含むが、これらに限定されない。 Suitable solvents for use in the above process included, ethers (tetrahydrofuran (THF), glyme, dioxane, dimethoxyethane), dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile and chlorinated solvents methylene chloride (CH 2 Cl 2) or chloroform (CHCl 3) including such as, but not limited to. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用してもよいが、好ましい溶媒はDMFである。 If necessary, it is also possible to use mixtures of these solvents, the preferred solvent is DMF. 上記の工程は、約−78℃から約120℃の温度で実行されてよい。 The above process may be performed at a temperature from about -78 ° C. to about 120 ° C.. 好ましくは、反応を0℃から約50℃で実行される。 Preferably performed at about 50 ° C. The reaction from 0 ° C.. 本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されるが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用される。 The above process to produce compounds of the present invention is preferably carried out at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures are used. 実質的に、反応物質の等モル量が好ましく使用されるが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用されることができる。 Substantially equimolar amounts of reactants are preferably used, as required, higher or lower amounts can be used. あるいは、典型的なHeck結合手順を通して、適切な溶媒中の適切な置換ビニル誘導体との反応により、式II−Qの化合物から式I−AQ''の化合物が調製され得る。 Alternatively, via typical Heck coupling procedures by reaction with suitable substituted vinyl derivatives in a suitable solvent, compounds of Formula I-AQ '' from compounds of Formula II-Q can be prepared. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル(テトラヒドロフラン(THF)、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリルおよび塩素化された溶媒(塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl )など)を含むが、これらに限定されない。 Suitable solvents for use in the above process included, ethers (tetrahydrofuran (THF), glyme, dioxane, dimethoxyethane), dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile and chlorinated solvents (chloride including methylene (CH 2 Cl 2) or chloroform (CHCl 3), etc.), but are not limited to. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用してもよいが、好ましい溶媒はDMFである。 If necessary, it is also possible to use mixtures of these solvents, the preferred solvent is DMF. 上記の工程を約−78℃から約120℃の温度で実行してもよい。 The above steps may be performed at a temperature of from about -78 ° C. to about 120 ° C. to. 好ましくは、反応を20℃から約100℃で実行する。 Preferably performs at about 100 ° C. The reaction from 20 ° C..

スキーム27の式II−Qの化合物を下記のスキーム28に示すように調製した。 Were prepared compounds of Formula II-Q of Scheme 27, as shown in Scheme 28 below.

[R は、式Iの化合物に関して前に定義されている通りであり、A 11はCl、BrまたはIなどのハロゲンであり、およびJはHまたはNH である。 [R 3 are as defined previously for compound of Formula I, A 11 is a halogen such as Cl, Br or I, and J is H or NH 2. ]

式II−Qの化合物の典型的な調製において、式III−Qの化合物を適切な溶媒中のオキシ塩化リン(POCl )およびトリアゾール、ピリジン、アンモニア(NH )の順次で反応させた。 In a typical preparation of compounds of Formula II-Q, it was sequentially by reaction of phosphorus oxychloride in a suitable solvent a compound of formula III-Q (POCl 3) and triazole, pyridine, ammonia (NH 3). 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル(テトラヒドロフラン(THF)、グリムなど)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、アルコール(メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど)および塩素化された溶媒(塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl )など)を含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for use in the above process included, ethers (tetrahydrofuran (THF), glyme, etc.), dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile, alcohols (methanol, ethanol, isopropanol, trifluoroethanol, etc. ) and including chlorinated solvent (methylene chloride (CH 2 Cl 2) or chloroform (CHCl 3), etc.), but not limited thereto. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はイソプロパノールであった。 If desired, mixtures of these solvents were used, however the preferred solvent was isopropanol. 上記の工程は約−20℃から約50℃の温度で実行された。 The above process was carried out at a temperature from about -20 ° C. to about 50 ° C.. 好ましくは、反応を0℃から約25℃で実行した。 Preferably, the reaction was run at about 25 ° C. from 0 ° C.. 本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used. 実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。 Essentially, it was preferably used equimolar amounts of the reactants, optionally, higher or lower amounts were used.

スキーム28の式III−Qの化合物を下記のスキーム29に示すように調製した。 Were prepared compounds of formula III-Q of Scheme 28, as shown in Scheme 29 below.

[R は、式Iの化合物に関して前に定義されている通りであり、A 11はCl、BrまたはIなどのハロゲンであり、およびJはHまたはNH である。 [R 3 are as defined previously for compound of Formula I, A 11 is a halogen such as Cl, Br or I, and J is H or NH 2. ]

式III−Qの化合物の典型的な調製において、中間体V−Qを式IV−Qの化合物に変換した。 In a typical preparation of a compound of Formula III-Q, it was converted to intermediate V-Q in compounds of Formula IV-Q. 式V−Qの中間体を適切な反応温度で、適切な溶媒中のオキシ塩化リン(POCl )により処理した。 The intermediates of formula V-Q at a suitable reaction temperature, was treated with phosphorus oxychloride in a suitable solvent (POCl 3). 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテルテトラヒドロフラン(THF)、グリムなど)、塩素化された溶媒(塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl )など)およびアセトニトリルを含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for use in the above process included, ether tetrahydrofuran (THF), glyme, etc.), etc. chlorinated solvent (methylene chloride (CH 2 Cl 2) or chloroform (CHCl 3)) and is contained acetonitrile It was not limited to these. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用された。 If desired, mixtures of these solvents were used. 好ましい溶媒は、アセトニトリルであった。 Preferred solvent was acetonitrile. 上記の工程を約−78℃から約120℃の温度で実行した。 It was performed at a temperature of about 120 ° C. The above process to about -78 ° C.. 好ましくは、反応を40℃から約95℃で実行された。 Preferably the reaction is performed at about 95 ° C. from 40 ° C.. 本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく行われたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used. 式III−Qの中間体を式IV−Qの中間体と適切なハロゲン化剤との反応により調製した。 The intermediates of formula III-Q was prepared by reaction of the intermediate with a suitable halogenating agent of formula IV-Q. 適切なハロゲン化剤は、Br 、I 、Cl 、N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミドまたはN−ヨードスクシンイミドを含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable halogenating agents are, Br 2, I 2, Cl 2, N- chlorosuccinimide, including N- bromosuccinimide or N- iodosuccinimide, but not limited thereto. 好ましいハロゲン化薬剤は、N−ヨードスクシンイミドであった。 Preferred halogenated agent was N- iodosuccinimide. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル(テトラヒドロフラン(THF)、グリムなど)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、アルコール(メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど)および塩素化された溶媒(塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl )など)を含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for use in the above process included, ethers (tetrahydrofuran (THF), glyme, etc.), dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile, alcohols (methanol, ethanol, isopropanol, trifluoroethanol, etc. ) and including chlorinated solvent (methylene chloride (CH 2 Cl 2) or chloroform (CHCl 3), etc.), but not limited thereto. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒は、DMFであった。 If desired, mixtures of these solvents were used, however the preferred solvent was DMF. 上記の工程を約−78℃から約120℃の温度で実行した。 It was performed at a temperature of about 120 ° C. The above process to about -78 ° C.. 好ましくは、反応を40℃から約75℃で実行した。 Preferably, it was performed at about 75 ° C. The reaction from 40 ° C.. 本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used. 実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。 Essentially, it was preferably used equimolar amounts of the reactants, optionally, higher or lower amounts were used.

J=NH である式IV−QおよびIII−Qの化合物は、それぞれ、当業者に知られているジアゾ化手順により、JがHである式IV−QおよびIII−Qの化合物に変換することができる。 J = compound of Formula IV-Q and III-Q is NH 2, respectively, by diazotization procedures known to those skilled in the art, J is converted into compound of Formula IV-Q and III-Q is H be able to. 典型的な手順は、THFまたはDMFなどの適切な溶媒中のtert−ブチル亜硝酸塩によるJがNH である式IV−QまたはIII−Qの化合物の処理を含む。 A typical procedure includes the treatment of THF or compound of Formula IV-Q or III-Q is J by tert- butyl nitrite in a suitable solvent such as DMF is a NH 2.

スキーム29の式V−Qの化合物を下記のスキーム30に示すように調製した。 Were prepared compounds of formula V-Q of Scheme 29, as shown in Scheme 30 below.

[R は、式Iの化合物に関して前に定義されている通りであり、A はOH、アルコキシまたはクロロ、イミダゾールまたはO−スクシンイミドなどの離脱基であり、JはHまたはNH である。 [R 1 is as defined previously for compound of Formula I, A 1 is a leaving group OH, alkoxy or chloro, such as imidazole or O- succinimide, J is H or NH 2. ]

式V−Qの化合物の典型的な調製において、式VI−Qの化合物および式Vの化合物を適切なアミド結合条件下で反応させた。 In a typical preparation of compounds of formula V-Q, it was reacted compounds of Formula VI-Q and compound of Formula V under suitable amide coupling conditions. 適切な条件は、式VI−QおよびVの化合物(A =OHの場合)をDMAP、HOBt、HOAtなどと組み合わせたDCCまたはEDCなどの結合試薬とまたはEEDQのような試薬と反応させることを含むがこれに限定されない。 Suitable conditions are, compounds of Formula VI-Q and V (for A 1 = OH) DMAP, HOBt , reacting with a reagent such as binding reagent or EEDQ such DCC or EDC in conjunction with such HOAt including but not limited to this. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル(テトラヒドロフラン(THF)、グリムなど)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、クロロホルムまたはハロゲン化された溶媒(塩化メチレンなど)を含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for use in the above process included, ethers (tetrahydrofuran (THF), glyme, etc.), dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile, chloroform or halogenated solvents (methylene chloride) including, but not limited to these. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒は塩化メチレンであった。 If desired, mixtures of these solvents were used, however the preferred solvent was methylene chloride. 上記の工程を約0℃から約80℃の温度で実行した。 It was performed at a temperature of about 80 ° C. The above process to about 0 ° C.. 好ましくは、反応を約22℃で実行した。 Preferably, the reaction was carried out at about 22 ° C.. 本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used. 実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量を使用する。 Essentially, it was preferably used equimolar amounts of the reactants, optionally, the use of higher or lower amounts. あるいは、式VI−Qおよび式Vの化合物(A =F、Cl、Br、Iの場合)を、DMAPなどと組み合わせて、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基と反応させた。 Alternatively, compounds of Formula VI-Q and Formula V a (A 1 = F, Cl, Br, case I), in combination with such DMAP, were reacted with bases such as triethylamine or diisopropylethylamine. この工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル(テトラヒドロフラン(THF)、グリムなど)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、ピリジン、ハロゲン化された溶媒(クロロホルムまたは塩化メチレンなど)を含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for use in this process are ethers (tetrahydrofuran (THF), glyme, etc.), dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile, pyridine, halogenated solvent (chloroform or methylene chloride, etc. ) including, but not limited to these. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はDMFであった。 If desired, mixtures of these solvents were used, however the preferred solvent was DMF. 上記の工程を約−20℃から約40℃の温度で実行した。 It was performed at a temperature of about 40 ° C. The above process to about -20 ° C.. 好ましくは、反応を0℃から25℃で実行した。 Preferably, the reaction was performed at 25 ° C. from 0 ° C.. 本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used. 実質的に、式VI−Qおよび式Vの化合物(A =F、Cl、Br、Iの場合)ならびに塩基の等モル量ならびにDMAPの準化学量論的な量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量を使用した。 Essentially, compounds of Formula VI-Q and Formula V have been used preferably substoichiometric amount of equimolar amounts and DMAP in and bases (A 1 = F, Cl, Br, case I), required depending on, it was used although higher or lower amounts. さらに、アミン(式VI−Qの化合物)のアミド(式V−Qの化合物)への変換の他の適切な反応条件は、Larock,R. Furthermore, amines other suitable reaction conditions for the conversion to the amide of (compound of formula VI-Q) (compound of formula V-Q) can, Larock, R. C. C. Comprehensive Organic Transformations,2 nd ed. Comprehensive Organic Transformations, 2 nd ed. ;Wiley and Sons:New York,1999,pp1941−1949に記載されている。 ; Wiley and Sons: New York, 1999, are described in Pp1941-1949.

スキーム30のJ=Hである式VI−Qの化合物を下記のスキーム31に示すように調製した。 The compounds of Formula VI-Q is a scheme 30 J = H were prepared as shown in Scheme 31 below.

式VI−Qの化合物の典型的な調製において、式VII−Qの化合物を、適切な溶媒中、適切な反応条件下で反応させる。 In a typical preparation of compounds of formula VI-Q, a compound of formula VII-Q, in a suitable solvent, it is reacted under suitable reaction conditions. 適切な条件は、適切な溶媒中のヒドラジンまたはメチルヒドラジンによる式VII−Qの化合物の処理を含む。 Suitable conditions include treatment of compound of Formula VII-Q with hydrazine or methyl hydrazine in a suitable solvent. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル(テトラヒドロフラン(THF)、グリムなど)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、ハロゲン化された溶媒(クロロホルムまたは塩化メチレンなど)を含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for use in the above process included, ethers (tetrahydrofuran (THF), glyme, etc.), dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile, halogenated solvents (chloroform or methylene chloride) including, but not limited to these. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用してもよいが、好ましい溶媒は、エタノールおよび塩化メチレンであった。 If necessary, it is also possible to use mixtures of these solvents, the preferred solvents were ethanol and methylene chloride. 上記の工程を約0℃から約80℃の温度で実行した。 It was performed at a temperature of about 80 ° C. The above process to about 0 ° C.. 好ましくは、反応を約22℃で実行した。 Preferably, the reaction was carried out at about 22 ° C.. 本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used. 実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量を使用した。 Essentially, it was preferably used equimolar amounts of the reactants, optionally, using higher or lower amounts.

J=NH である式VI−Qの化合物は、J. J = compounds of Formula VI-Q is NH 2 may, J. Het. Het. Chem. Chem. ,(1984),21,697に記載の手順に従い、調製し得る。 , (1984), according to the procedure described in 21,697 can be prepared.

スキーム31の式VII−Qの化合物を下記のスキーム32に示すように調製した。 Was prepared compound of Formula VII-Q of Scheme 31, as shown in Scheme 32 below.

式VII−Qの化合物の典型的な調製において、VIII−Qの化合物を、適切な溶媒中、ラネーニッケルと反応させた。 In a typical preparation of compounds of formula VII-Q, a compound of VIII-Q, in a suitable solvent, it is reacted with Raney nickel. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル(テトラヒドロフラン(THF)、グリム)など、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル(CH CN)、アルコール(メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど)および塩素化された溶媒(塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl )など)を含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for use in the above process included, ethers (tetrahydrofuran (THF), glyme), etc., dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile (CH 3 CN), alcohols (methanol, ethanol, isopropanol contained trifluoroethanol, etc.) and chlorinated solvents (methylene chloride (CH 2 Cl 2) or chloroform (CHCl 3), etc.), but not limited thereto. 好ましい溶媒はエタノールであったが、必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用した。 The preferred solvent was ethanol, but if necessary, using a mixture of these solvents. 上記の工程を約室温から約100℃の温度で実行した。 It was performed at a temperature of about 100 ° C. to about room temperature The above process. 好ましくは、反応を約80℃で実行した。 Preferably, the reaction was carried out at about 80 ° C.. 本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used. 実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量を使用した。 Essentially, it was preferably used equimolar amounts of the reactants, optionally, using higher or lower amounts. さらに、式VII−Qの化合物は、VIII−Qの化合物と、適切な溶媒中、適切な酸化剤との反応により調製することができる。 Additionally, compound of Formula VII-Q can be prepared by reaction of a compound of VIII-Q, in a suitable solvent, with a suitable oxidizing agent. 適切な酸化剤は、過酸化水素(H )、3−クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)などを含むが、これらに限定されない。 Suitable oxidizing agents include hydrogen peroxide (H 2 O 2), 3- chloroperoxybenzoic acid (mCPBA) including such as, but not limited to. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル(THF、グリムなど)、DMF、DMSO、CH CN、ジメチルアセタミド(DMA)、塩素化された溶媒(CH Cl またはCHCl など)を含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for use in the above process included, ethers (THF, glyme, etc.), DMF, DMSO, CH 3 CN, dimethylacetamide (DMA), chlorinated solvents (CH 2 Cl 2 or CHCl 3 it and the like), but was not limited to these. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はDMAであった。 If desired, using a mixture of these solvents, the preferred solvent was DMA. 上記の工程を約0℃から100℃の温度で実行してよい。 The above process about 0 ℃ may be performed at a temperature of 100 ° C.. 好ましくは、反応を約室温から70℃で実行した。 Preferably, it was performed at 70 ° C. The reaction from about room temperature. 本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used. 実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量を使用した。 Essentially, it was preferably used equimolar amounts of the reactants, optionally, using higher or lower amounts.

スキーム32の式VIII−Qの化合物を下記のスキーム33に示すように調製した。 Were prepared compounds of formula VIII-Q of Scheme 32, as shown in Scheme 33 below.

式VIII−Qの化合物の典型的な調製において、IX−Qの化合物を、適切な溶媒中、チオセミカルバジドおよび適切な塩基と反応させた。 In a typical preparation of a compound of formula VIII-Q, a compound of IX-Q, in a suitable solvent, it is reacted with thiosemicarbazide and a suitable base. 適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどを含むが、これらに限定されなかった。 Suitable bases are triethylamine, including such as diisopropylethylamine, were not limited to. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル(テトラヒドロフラン(THF)、グリムなど)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセタミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル(CH CN)、アルコール(メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど)および塩素化された溶媒(塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl )など)を含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for use in the above process included, ethers (tetrahydrofuran (THF), etc. glyme), dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile (CH 3 CN) , alcohols (methanol, ethanol, isopropanol, trifluoroethanol) and chlorinated solvents (methylene chloride (CH 2 Cl 2) or chloroform (CHCl 3), etc.) including, but not limited to. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒は、エタノールであった。 If necessary, using a mixture of these solvents, the preferred solvent was ethanol. 上記の工程を約室温から約100℃の温度で実行してよい。 The above process about room may be performed at a temperature of about 100 ° C.. 好ましくは、反応を約40℃から80℃で実行した。 Preferably, it was performed at 80 ° C. The reaction of about 40 ° C.. 本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used. 実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量を使用した。 Essentially, it was preferably used equimolar amounts of the reactants, optionally, using higher or lower amounts. 式IX−Qの化合物は、文献の手順に従い調製することができる(Knutsen,Lars J.S.et.al.,J.Chem.Soc.Perkin Trans 1:Organic and Bio−Organic Chemistry(1972−1999),1984,229−238)。 Compounds of formula IX-Q can be prepared according to literature procedures (Knutsen, Lars J.S.et.al., J.Chem.Soc.Perkin Trans 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999 ), 1984,229-238).

当業者は、ある場合には、同一であるまたは上記の工程のうちの1つで変更された官能基への同一の反応性を有する置換基は、保護を行い続いて脱保護を行い、望ましい生成物を得て、望ましくない副反応を避けることを理解するであろう。 Those skilled in the art, in some cases, substituents having the same reactivity to the modified functional group in one of some or the steps in the same performs subsequently deprotected and protects desirable to give the product, it will understand that to avoid undesirable side reactions. あるいは、記載された本発明内の別の工程を競合の官能基を避けるために使用し得る。 Or it may use a different step in the present invention described in order to avoid functional group conflicts. 「Protective Groups in Organic Syntheses」、T. "Protective Groups in Organic Syntheses", T. W. W. Greene and P. Greene and P. G. G. M. M. Wuts,John Wiley and Sons,1989。 Wuts, John Wiley and Sons, 1989.

また、下記のスキーム34に示すように式II−Qの化合物を調製する場合、方法AWを使用した。 Also, when preparing the compounds of Formula II-Q as shown in Scheme 34 below, it was used method AW.

方法AW METHOD AW
[Q およびR は、式Iの化合物に関して前に定義されている通りであり、A 11はCl、BrまたはIなどのハロゲンである。 [Q 1 and R 3 are as defined previously for compound of Formula I, A 11 is halogen such as Cl, Br or I. ]

式II−Qの化合物の典型的な調製において、式III−Wの化合物を、適切な溶媒中、アンモニアと反応させた。 In a typical preparation of compounds of Formula II-Q, compound of Formula III-W, in a suitable solvent, is reacted with ammonia. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル(テトラヒドロフラン(THF)、グリムなど)、アルコール(メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど)および塩素化された溶媒(塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl )など)を含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for use in the above process included, ethers (tetrahydrofuran (THF), glyme, etc.), alcohols (methanol, ethanol, isopropanol, trifluoroethanol) and chlorinated solvents (methylene chloride (CH 2 Cl including 2) or chloroform (CHCl 3), etc.), but not limited thereto. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒は、イソプロパノールであった。 If necessary, using a mixture of these solvents, the preferred solvent was isopropanol. 上記の工程を約0℃から約50℃の温度で実行した。 It was performed at a temperature of about 50 ° C. The above process to about 0 ° C.. 好ましくは、反応を0℃から約22℃で実行した。 Preferably, the reaction was run at about 22 ° C. from 0 ° C.. 本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used. 実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量を使用した。 Essentially, it was preferably used equimolar amounts of the reactants, optionally, using higher or lower amounts.

スキーム34の式III−Wの化合物を下記のスキーム35に示すように調製した。 Were prepared compounds of formula III-W of Scheme 34, as shown in Scheme 35 below.

[R は、式Iの化合物に関して前に定義されており、A 11はCl、BrまたはIなどのハロゲンである。 [R 3 is defined previously for compound of Formula I, A 11 is halogen such as Cl, Br or I. ]

式III−Wの化合物の典型的な調製において、式V−Wの化合物を式IV−Wの化合物に変換した。 In a typical preparation of a compound of Formula III-W, it was converted to compound of Formula V-W to compounds of Formula IV-W. 式V−Wの化合物を、適切な反応温度で、適切な溶媒中、オキシ塩化リン(POCl )または単離した「フィルスマイヤ−塩(Vilsmeir salt)」[CAS #33842−02−3]により処理した。 The compounds of formula V-W, at a suitable reaction temperature in a suitable solvent, phosphorus oxychloride (POCl 3) or the isolated "Firusumaiya - salt (Vilsmeir salt)" by [CAS # 33842-02-3] treated. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル(テトラヒドロフラン(THF)、グリムなど)、塩素化された溶媒(塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl )など)およびアセトニトリル(CH CN)を含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for use in the above process included, ethers (tetrahydrofuran (THF), glyme, etc.), chlorinated solvents (methylene chloride (CH 2 Cl 2) or chloroform (CHCl 3), etc.) and acetonitrile (CH including 3 CN), but were not limited to these. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用した。 If necessary, using a mixture of these solvents. 好ましい溶媒はアセトニトリルであった。 The preferred solvent was acetonitrile. 上記の工程を約−78℃から約120℃の温度で実行した。 It was performed at a temperature of about 120 ° C. The above process to about -78 ° C.. 好ましくは、反応を40℃から約95℃で実行した。 Preferably, was performed react at about 95 ° C. from the 40 ° C.. 本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used. 式III−Wの化合物を式IV−Wの化合物と適切なハロゲン化剤との反応により調製した。 The compound of Formula III-W were prepared by reaction of the compounds with a suitable halogenating agent of the formula IV-W. 適切なハロゲン化剤は、Br 、I 、Cl 12 、N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミドまたはN−ヨードスクシンイミドを含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable halogenating agents are, Br 2, I 2, Cl 12, N- chlorosuccinimide, including N- bromosuccinimide or N- iodosuccinimide, but not limited thereto. 好ましいハロゲン化薬剤は、N−ヨードスクシンイミドであった。 Preferred halogenated agent was N- iodosuccinimide. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル(テトラヒドロフラン(THF)、グリムなど)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、アルコール(メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど)および塩素化された溶媒(塩化メチレン(CH Cl )またはクロロホルム(CHCl )など)を含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for use in the above process included, ethers (tetrahydrofuran (THF), glyme, etc.), dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile, alcohols (methanol, ethanol, isopropanol, trifluoroethanol, etc. ) and including chlorinated solvent (methylene chloride (CH 2 Cl 2) or chloroform (CHCl 3), etc.), but not limited thereto. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はDMFであった。 If desired, using a mixture of these solvents, the preferred solvent was DMF. 上記の工程を約−78℃から約120℃の温度で実行した。 It was performed at a temperature of about 120 ° C. The above process to about -78 ° C.. 好ましくは、反応を40℃から約75℃で実行した。 Preferably, it was performed at about 75 ° C. The reaction from 40 ° C.. 本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used. 実質的に、反応物質の等モル量を好ましく使用したが、必要に応じて、より高い量またはより低い量が使用された。 Essentially, it was preferably used equimolar amounts of the reactants, optionally, higher or lower amounts were used.

スキーム35の式V−Wの化合物を下記のスキーム36に示すように調製した。 Were prepared compounds of formula V-W of Scheme 35, as shown in Scheme 36 below.

[R は、式Iの化合物に関して前に定義されている通りであり、X 12はアジドでありまたは単一または二重保護されたアミノ酸であり、およびA はOH、アルコキシまたはクロロまたはイミダゾールなどの離脱基である。 [R 3 are as defined previously for compound of Formula I, X 12 is an azide and is or a single or double protected amino acid, and A 1 is OH, alkoxy or chloro or imidazole it is a leaving group such as. ]

式V−Wの化合物の典型的な調製において、式VI−Wの化合物を適切なアミド結合条件下で式Vの化合物と反応させた。 In a typical preparation of compounds of formula V-W, and the compound of Formula VI-W under suitable amide bond conditions with a compound of formula V. 適切な条件は、スキーム10に示すように、化合物XIIIから化合物XIIへの変換について記載された条件を含むが、これらに限定されない。 Suitable conditions, as shown in Scheme 10, including the conditions described for the conversion of the compound XIII to compound XII, without limitation. 式VI−Wの化合物を式VII−Wの化合物から調製した。 The compounds of Formula VI-W were prepared from compounds of formula VII-W. 式VII−Wの化合物から式VI−Wの化合物への変換のための典型的な手順は、適切な反応温度で、適切な溶媒中、接触水素化などに限定されない還元性条件で、X 12がアジドである式VII−Wの化合物を処理とする工程を含む。 A typical procedure for the conversion of a compound of Formula VII-W to compounds of Formula VI-W is a suitable reaction temperature, in a suitable solvent, is not limited like catalytic hydrogenation reducing conditions, X 12 There comprising the step of processing the compound of formula VII-W is azide. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテルテトラヒドロフラン(THF)、グリムなど)、アルコール溶媒(メタノール、エタノールなど)およびエステル(酢酸エチル、酢酸メチルなど)を含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for use in the above process included, ether tetrahydrofuran (THF), glyme, etc.), alcoholic solvents (methanol, ethanol, etc.), and esters (ethyl acetate, but including methyl acetate, etc.), not limited to It was. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用した。 If necessary, using a mixture of these solvents. 好ましい溶媒は、酢酸エチルおよびメタノールであった。 The preferred solvents were ethyl acetate and methanol. 上記の工程を約−78℃から約120℃の温度で実行した。 It was performed at a temperature of about 120 ° C. The above process to about -78 ° C.. 好ましくは、反応を40℃から約95℃で実行した。 Preferably, was performed react at about 95 ° C. from the 40 ° C.. 本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used. あるいは、X 12 =アジドである場合、式VI−Wの化合物の還元は、適切な溶媒中の水の存在下、適切な反応温度で、トリアリールまたはトリアルキルホスフィンによる式VII−Wの化合物の処理により達成できた。 Alternatively, if it is X 12 = azido, the reduction of a compound of formula VI-W in the presence of water in a suitable solvent at a suitable reaction temperature by the triaryl or trialkyl phosphine of a compound of Formula VII-W It could be achieved by the process. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、エーテル(テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサンなど)、アルコール溶媒(メタノール、エタノールなど)エステル(酢酸エチル、酢酸メチルなど)、DMF、アセトニトリルおよびピリジンを含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for use in the above process included, ethers (tetrahydrofuran (THF), dioxane), an alcohol solvent (methanol, ethanol, etc.) ester (ethyl acetate, methyl acetate), DMF, although containing acetonitrile and pyridine It was not limited to these. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用した。 If necessary, using a mixture of these solvents. 好ましい溶媒は、THFおよびアセトニトリルであった。 The preferred solvents were THF and acetonitrile. 上記の工程を約−78℃から約120℃の温度で実行した。 It was performed at a temperature of about 120 ° C. The above process to about -78 ° C.. 好ましくは、反応を40℃から約95℃で実行した。 Preferably, was performed react at about 95 ° C. from the 40 ° C.. 本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used.

12が単一または二重保護されたアミノ酸である場合、脱保護は、「Protective Groups in Organic Syntheses”,T. When X 12 is a single or double-protected amino acid, deprotection, "Protective Groups in Organic Syntheses", T . W. W. Greene and P. Greene and P. G. G. M. M. Wuts,John Wiley and Sons,1989」に記載されている通り、当業者に知られる手順に従い達成することができる。 Wuts, as described in John Wiley and Sons, 1989 ", it can be accomplished according to the procedures known to those skilled in the art.

スキーム36の式VII−Wの化合物を下記のスキーム37に示すように調製した。 Was prepared compound of Formula VII-W of Scheme 36, as shown in Scheme 37 below.

[R は、式Iの化合物に関して前に定義されている通りであり、X 12は、式VII−Wの化合物に関して定義されてい通りであり、X 12はヨード、ブロモ、クロロ、トシレート、メシラートまたは他の離脱基である。 [R 3 are as defined previously for compound of Formula I, X 12 is as defined for a compound of formula VII-W, X 12 is iodo, bromo, chloro, tosylate, mesylate or other leaving group. ]

12がアジドである式VII−Wの化合物の典型的な調製において、式VIII−Wの化合物を適切な反応温度で、適切な溶媒中、リチウムまたはアジ化ナトリウムなどのアジド塩と反応させた。 In a typical preparation of compounds of Formula VII-W X 12 is azido, a compound suitable reaction temperature of the formula VIII-W, in a suitable solvent, it is reacted with an azide salt such as lithium or sodium azide . 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、アルコール溶媒(エタノール、ブタノールなど)、エステル(酢酸エチル、酢酸メチルなど)、DMF、アセトニトリル、アセトンDMSOを含んだが、これらに限定されなかった。 Suitable solvents for use in the above process included, alcohol solvents (ethanol, butanol, etc.), esters (ethyl acetate, methyl acetate), DMF, acetonitrile, and containing acetone DMSO, and not limitation. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用した。 If necessary, using a mixture of these solvents. 好ましい溶媒はアセトンおよびDMFであった。 The preferred solvents were acetone and DMF. 上記の工程を約−78℃から約120℃の温度で実行した。 It was performed at a temperature of about 120 ° C. The above process to about -78 ° C.. 好ましくは、反応を40℃から約95℃で実行した。 Preferably, was performed react at about 95 ° C. from the 40 ° C.. 本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure. 必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 If necessary, higher or lower pressures were used. あるいは、X 12が単一または二重保護されたアミノ酸である場合、式VIII−Wの化合物を、窒素の求核の性質が塩基などの試薬の作用により保持されるようにまたは強化されるように保護基が選択された、適切に保護されたアミノ酸と反応させた。 Alternatively, if X 12 is a single or double protected amino acid, the compound of Formula VIII-W, so that the nature of the nucleophilic nitrogen is or are enhanced to be held by the action of a reagent such as a base protecting group is selected, and allowed to react with an appropriately protected amino acid. 当業者は、このような保護基は、ベンジル、トリチル、アリルおよびのアルキルオキシカルボニル誘導体(BOC、CBZ、およびFMOCなど)を含むが、これらに限定されないことを認識する。 Those skilled in the art such protecting groups are benzyl, trityl, allyl and alkyloxycarbonyl derivatives of (BOC, CBZ, and FMOC and the like) including, recognize that the invention is not limited thereto.

12がハロゲンである式VIII−Wの化合物は式XI−Wの化合物から調製される。 Compounds of formula VIII-W A 12 is halogen is prepared from compounds of Formula XI-W. 典型的な手順において、式XI−Wの化合物を、N−ヨードスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、N−クロロスクシンイミド、塩化シアヌル、N,N'−1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン、ブロムおよびヨードなど(これらに限定されない。)のハロゲン化剤により、適切な反応温度で、適切な溶媒中、好ましくは過酸化ジベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルまたは光源などの1つ以上のラジカル源の存在下で処理する。 In a typical procedure, a compound of formula XI-W, N- iodosuccinimide, N- bromosuccinimide, N- chlorosuccinimide, cyanuric chloride, N, N'-1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin, such bromine and iodine (but not limited to.) by halogenation agent at a suitable reaction temperature in a suitable solvent, preferably one or more radical sources such as dibenzoyl peroxide, azobisisobutyronitrile or light source to process in the presence of. 上記の工程に使用するための適切な溶媒は、四塩化炭素、ジクロロメタン、α,α,α−トリフルオロトルエンなどの塩素化された溶媒、ギ酸メチルおよび酢酸メチルなどのエステル、DMF、アセトニトリルを含むが、これらに限定されない。 Suitable solvents for use in the above process include carbon tetrachloride, dichloromethane, alpha, alpha, alpha-chlorinated solvents such as trifluorotoluene, esters such as methyl formate and methyl acetate, DMF, acetonitrile but, but it is not limited to these. 必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用した。 If necessary, using a mixture of these solvents. 好ましい溶媒は四塩化炭素およびα,α,α−トリフルオロトルエンであった。 Preferred solvents are carbon tetrachloride and alpha, alpha, was α- trifluorotoluene. 上記の工程を約−78℃から約120℃の温度で実行した。 It was performed at a temperature of about 120 ° C. The above process to about -78 ° C.. 好ましくは、反応を40℃から約95℃で実行した。 Preferably, was performed react at about 95 ° C. from the 40 ° C.. 本発明の化合物を生成するために上記の工程は、約大気圧で好ましく実行されたが、必要に応じて、より高い圧またはより低い圧が使用された。 The above process to produce compounds of the present invention was preferably carried out at about atmospheric pressure, if desired, higher or lower pressures were used.

当業者は、例えば、Bulletin de la Societe Chimique de France,(1973),(6)(Pt.2),2126などの文献に開示された経路により式IX−Wの化合物を作製することができることを理解する。 Those skilled in the art, for example, Bulletin de la Societe Chimique de France, the (1973), (6) (Pt.2), to be able to make compounds of Formula IX-W by the routes disclosed in the literature, such as 2126 to understand.

式I−AQの化合物および/またはこれらの前駆物質は、適合のない化学反応の結果として直接導入されないであろういくつかの機能性にアクセスするための手段として、様々な官能基の相互交換の対象となり得る。 Compounds and / or their precursors of formula I-AQ as a means to access some functionalities that may not be introduced directly as a result of compliance without chemical reaction, the interchange of various functional groups It can be a target. 式I−AQの化合物および前駆物質に適用することができる、このような官能基操作の例は、式I−AA、I−R、I−AB、I−ACおよびI−AQの化合物に関する前述のスキームに記載されたもの(これらに限定されない。)に類似している。 Can be applied to the compounds and precursors of the formula I-AQ, examples of such functional group manipulations are described above for Formula I-AA, I-R, I-AB, compound of I-AC and I-AQ those described in the schemes are similar to (but not limited to.).

実験手順 8−クロロ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−α]ピラジン Experimental Procedures 8-Chloro-3-cyclobutyl - imidazo [1,5-α] pyrazine

本化合物は、4−(メトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロブタンカルボン酸を使用して、trans−メチル4−(8−クロロイミダゾ[1,5−α]ピラジン−3−イル)シクロヘキサンカルボン酸塩およびその前駆物質trans−メチル4−({[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]アミノ}カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸塩について記載された類似手順を使用して調製された。 This compound, 4- (methoxycarbonyl) using cyclobutane carboxylic acid instead of cyclohexane carboxylic acid, trans- methyl 4- (8-chloro-imidazo [1,5-α] pyrazin-3-yl) cyclohexanecarboxylic acid salts and precursors trans- methyl 4 - were prepared using the described analogous procedure for the ({[(3-chloro-2-yl) methyl] amino} carbonyl) cyclohexane carboxylate.

8−クロロ−3−シクロブチル−1−ヨードイミダゾ[1,5−α]ピラジン 8-Chloro-3-cyclobutyl-1- iodoimidazo [1,5-α] pyrazine

無水DMF(10mL)中の8−クロロ−3−シクロブチルイミダゾ[1,5−α]ピラジン(1058mg、5.1mmol)およびNIS(1146mg、5.1mmol)を、アルゴン下、60℃で6時間撹拌した。 Anhydrous DMF (10 mL) solution of 8-chloro-3-cyclobutylimidazo [1,5-α] pyrazine (1058mg, 5.1mmol) and NIS (1146mg, 5.1mmol) under argon, for 6 hours at 60 ° C. It stirred. 反応物をDCM(〜約400mL)で希釈し、洗浄し(H O、塩水)、乾燥(Na SO )し、減圧下で濃縮した。 The reaction was diluted with DCM (~ about 400 mL), washed (H 2 O, brine), dried (Na 2 SO 4), and concentrated under reduced pressure. シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる粗製物の精製(50gカートリッジ、10:1〜8:1〜7:1〜6:1のヘキサン:EtOAc)により、淡黄色の固体物である表題化合物が得された。 Purification of the crude product by flash chromatography on silica gel (50g cartridge, 10: 1-8: 1-7: 1-6: 1 hexanes: EtOAc) gave the title compound as a pale yellow solid was obtained . H NMR(400MHz,CDCl )δ 7.51(d,J=4.8Hz,1H)、7.26(d,J=4.8Hz,1H)、3.75(quintetd,J=1.2Hz,8.4Hz,1H)、2.62−2.42(m,4H)、2.32−1.98(m,2H);MS(ES+):m/z334.0(100)[MH ];HPLC:t =3.38分(OpenLynx,polar_5分)。 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ 7.51 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.8Hz, 1H), 3.75 (quintetd, J = 1. 2Hz, 8.4Hz, 1H), 2.62-2.42 (m, 4H), 2.32-1.98 (m, 2H); MS (ES +): m / z334.0 (100) [MH +]; HPLC: t R = 3.38 min (OpenLynx, polar_5 min).

3−シクロブチル−1−ヨードイミダゾ[1,5−α]ピラジン−8−アミン 3-cyclobutyl-1-iodo-imidazo [1,5-α] pyrazin-8-amine

IPA(100mL)中の8−クロロ−3−シクロブチル−1−ヨードイミダゾ[1,5−α]ピラジン(759mg、2.3mmol)を含むパールボンブ(Parr bomb)を5分間0℃でNH (g)で飽和させ、その後、密閉し、115℃で38時間加熱した。 IPA (100 mL) solution of 8-chloro-3-cyclobutyl-1- iodoimidazo [1,5-α] pyrazine (759mg, 2.3mmol) NH 3 at 5 minutes 0 ℃ the Parubonbu (Parr bomb) containing (g ) with saturated, then sealed and heated 38 hours at 115 ° C.. その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、DCM(200mL)とH O(50mL)との間に分配し、DCM(50mL)で抽出した。 Thereafter, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, partitioned between DCM (200 mL) and H 2 O (50mL), and extracted with DCM (50 mL). 一緒にした有機留分を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na SO )、減圧下で濃縮し、白色固体である表題化合物を得た。 The organic fractions were washed with brine, dried (Na 2 SO 4), and concentrated in vacuo to give the title compound as a white solid. H NMR(400MHz,CDCl )δ 7.13(d,J=4.8Hz,1H)、7.01(d,J=5.2Hz,1H)、5.63(br,2H)、3.73(quintetd,J=0.8Hz,8.4Hz,1H)、2.60−2.38(m,4H)、2.20−1.90(m,2H);MS(ES+):m/z315.9(100)[MH ];HPLC:t =1.75分(OpenLynx,polar_5分)。 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ 7.13 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.2Hz, 1H), 5.63 (br, 2H), 3 .73 (quintetd, J = 0.8Hz, 8.4Hz, 1H), 2.60-2.38 (m, 4H), 2.20-1.90 (m, 2H); MS (ES +): m /z315.9(100)[MH +]; HPLC: t R = 1.75 min (OpenLynx, polar_5 min).

trans−メチル4−(8−クロロイミダゾ[1,5−α]ピラジン−3−イル)シクロヘキサンカルボン酸塩 trans- methyl 4- (8-chloro-imidazo [1,5-α] pyrazin-3-yl) cyclohexane carboxylate

trans−メチル4−({[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]アミノ}カルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸塩(29.00g、93.02mmol)を無水アセトニトリル(930mL)および無水DMF(9mL)に溶解し、窒素下、55℃で3時間加熱した。 trans- methyl 4 - ({[(3-chloro-2-yl) methyl] amino} carbonyl) - cyclohexane carboxylate (29.00g, 93.02mmol) and anhydrous acetonitrile (930 mL) and anhydrous DMF (9 mL) dissolved in, under nitrogen, it was heated for 3 hours at 55 ° C.. 反応混合物を真空濃縮した後、固体残渣をDCMに溶解し、その後、イソプロパノール中の2MアンモニアでpH10まで塩基性にした。 The reaction mixture was concentrated in vacuo, dissolve the solid residue in DCM, then, basified to pH10 with 2M ammonia in isopropanol. 混合物を真空濃縮し、DCMに再溶解し、その後、TEA塩素性化したシリカゲル上に取り込んだ。 The mixture was concentrated in vacuo, redissolved in DCM, then it is taken up in TEA Chlorinated of the on silica gel. 粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2:3のEtOAc/DCMで溶離)で精製し、黄色粉末である表題化合物を得た。 The crude product was purified by silica gel column chromatography to give (2 eluting with 3 EtOAc / DCM), to give the title compound as a yellow powder. H NMR(CDCl ,400MHz)δ 1.63(ddd,J=13.2,13.2,13.2,3.2Hz,2H)、1.85(ddd,J=13.2,13.2,13.2,2.8Hz,2H)、2.10(dd,J=14.4,3.2Hz,2H)、2.19(dd,J=14.0,3.2Hz,2H)、2.46(tt,J=12.4,3.6Hz,1H)、2.96(tt,J=11.6,3.2Hz,1H)、3.70(s,3H)、7.33(dd,J=5.2,1.2Hz,1H)、7.61(d,J=4.8Hz,1H)、7.79(s,1H)。 1 H NMR (CDCl 3, 400MHz ) δ 1.63 (ddd, J = 13.2,13.2,13.2,3.2Hz, 2H), 1.85 (ddd, J = 13.2,13 .2,13.2,2.8Hz, 2H), 2.10 (dd, J = 14.4,3.2Hz, 2H), 2.19 (dd, J = 14.0,3.2Hz, 2H ), 2.46 (tt, J = 12.4,3.6Hz, 1H), 2.96 (tt, J = 11.6,3.2Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 7 .33 (dd, J = 5.2,1.2Hz, 1H), 7.61 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.79 (s, 1H). MS(ES+):m/z294.17/296.14(100/86)[MH ]。 MS (ES +): m / z294.17 / 296.14 (100/86) [MH +]. HPLC:t =2.85分(OpenLynx,polar_5分)。 HPLC: t R = 2.85 min (OpenLynx, polar_5 minutes).

trans−メチル4−({[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]アミノ}カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸塩 trans- methyl 4 - ({[(3-chloro-2-yl) methyl] amino} carbonyl) cyclohexane carboxylate

4−(メトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸(15.14g、81.30mmol)およびCDI(13.18g、81.30mmol)のTHF(370mL)溶液を窒素雰囲気下に置き、60℃で4時間撹拌した。 4- (methoxycarbonyl) cyclohexanecarboxylic acid (15.14g, 81.30mmol) and CDI (13.18g, 81.30mmol) and THF (370 mL) solution of placed under a nitrogen atmosphere and stirred for 4 hours at 60 ° C.. 反応混合物を室温まで冷却し、その後、(3−クロロピリジン−2−イル)メチルアミン ビス塩素塩(16.00g、73.91mmol)およびDIPEA(31.52g、244.00mmol、42.5mL)を添加した。 The reaction mixture was cooled to room temperature, then, (3-chloro-2-yl) methylamine bis chlorine salt (16.00g, 73.91mmol) and DIPEA (31.52g, 244.00mmol, 42.5mL) and It was added. 60℃で20時間撹拌後、反応物を真空濃縮した。 After stirring for 20 hours at 60 ° C., the reaction was concentrated in vacuo. 粗反応混合物をシリカゲルガラスカラムクロマトグラフィー(3:2のDCM/EtOAcで溶離)で精製し、若干黄色がかったクリーム状の白色粉末である純粋な望ましい生成物を得た。 The crude reaction mixture was purified by silica gel glass column chromatography to give (3 eluted second DCM / EtOAc), to give some pure desired product as a creamy white powder yellowish. H NMR(CDCl ,400MHz)δ 1.43−1.65(m,4H)、2.01−2.14(m,4H)、2.25(tt,J=12.0,3.6Hz,1H)、2.34(tt,J=11.6,3.2Hz,1H)、3.68(s,3H)、4.70(d,J=4.4Hz,2H)、6.81(s,br,−NH)、8.32−8.36(m,1H)、8.46(d,J=2.4Hz,1H);MS(ES+):m/z312.17/314.12(84/32)[MH ];HPLC:t =2.44分(OpenLynx,polar_5分)。 1 H NMR (CDCl 3, 400MHz ) δ 1.43-1.65 (m, 4H), 2.01-2.14 (m, 4H), 2.25 (tt, J = 12.0,3. 6Hz, 1H), 2.34 (tt, J = 11.6,3.2Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.70 (d, J = 4.4Hz, 2H), 6. 81 (s, br, -NH), 8.32-8.36 (m, 1H), 8.46 (d, J = 2.4Hz, 1H); MS (ES +): m / z312.17 / 314 .12 (84/32) [MH +] ; HPLC: t R = 2.44 min (OpenLynx, polar_5 min).

C−(3−クロロピリジン−2−イル)メチルアミン ビス−塩素塩 C-(3- chloropyridin-2-yl) methylamine bis - chlorine salt

無水CH Cl (200mL)中の2−(3−クロロピリジン−2−イルメチル)−イソインドール−1,3−ジオン(10.0g、36.5mmol)の溶液を室温で、N 雰囲気下、ヒドラジンで充填した(2.87mL、2.93g、91.3mmol、2.5当量)。 Anhydrous CH 2 Cl 2 (200 mL) solution of 2- (3-chloro-2-ylmethyl) - isoindole-1,3-dione (10.0 g, 36.5 mmol) the solution at room temperature, N 2 atmosphere It was charged with hydrazine (2.87 ml, 2.93 g, 91.3 mmol, 2.5 eq). 2.5時間後、MeOH(300mL)を添加し、反応物を溶液が均質になるまで加熱した。 After 2.5 hours, was added MeOH (300 mL), the reaction was heated until the solution was homogenous. 反応混合物を19時間撹拌した。 The reaction mixture was stirred for 19 hours. 形成された白色沈殿物(2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオン副生成物)をろ過し、エーテルで数回洗浄した。 Formed white precipitate (2,3-dihydro-phthalazine-1,4-dione byproduct) was filtered and washed several times with ether. 透明なろ液を真空濃縮し、濃縮物をEtOAcに溶解し、再度ろ過し、白色沈殿物を除去した。 The clear filtrate was concentrated in vacuo and the concentrate was dissolved in EtOAc, filtered again to remove white precipitate. すべての溶媒を除去し、黄色油を得、EtOAcおよびエーテルに溶解し、HCl(g)で充填した。 All solvent was removed to give a yellow oil, dissolved in EtOAc and ether and charged with HCl (g). 表題化合物、淡黄色の固体は、即座に沈殿した。 The title compound, pale yellow solid was precipitated immediately. 表題化合物を40℃のオーブンで72時間乾燥させ、暗い黄色固体である表題化合物を得た。 The title compound is dried for 72 hours at 40 ° C. in an oven, to give the title compound as a dark yellow solid. H NMR(400MHz,CD OD)δ 4.55(2H,s)、8.27(1H,d,J=2.52Hz)、8.54(1H,d,J=2.56Hz);MS(ES+):m/z143.96/145.96(100/60)[MH ];HPLC:t =0.41分(OpenLynx,polar_7分)。 1 H NMR (400MHz, CD 3 OD) δ 4.55 (2H, s), 8.27 (1H, d, J = 2.52Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.56Hz); MS (ES +): m / z143.96 / 145.96 (100/60) [MH +]; HPLC: t R = 0.41 min (OpenLynx, polar_7 minutes).

7−シクロブチル−5−ヨードイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルアミン 7-cyclobutyl-5-iodo-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-ylamine

無水ピリジン(10mL)中の1,2,4−トリアゾール(1.28g、18.59mmol)の溶液に、オキシ塩化リン(POCl )(0.578mL、6.20mmol)を添加し、室温で15分撹拌した。 Anhydrous pyridine (10 mL) solution of 1,2,4-triazole (1.28g, 18.59mmol) to a solution of the addition of phosphorus oxychloride (POCl 3) (0.578mL, 6.20mmol ), 15 at room temperature It was minute stirring. この混合物を、無水ピリジン(14mL)中の7−シクロブチル−5−ヨード−3H イミダゾ[5,1f][1,2,4]トリアジン−4−オン(0.653mg、2.07mmol)の溶液に滴下して(3.5分)充填し、1.5時間撹拌した。 The mixture to a solution of anhydrous pyridine (14 mL) solution of 7-cyclobutyl-5-iodo -3H-imidazo [5,1f] [1,2,4] triazin-4-one (0.653mg, 2.07mmol) dropwise to (3.5 min) was charged and stirred for 1.5 hours. 反応混合物を0℃まで冷却し、イソプロパノール(IPA)中の2MNH で塩基にし反応を停止させ、その後、室温に到達させ、さらに2時間撹拌した。 The reaction mixture was cooled to 0 ° C., was made basic reaction 2M NH 3 in isopropanol (IPA) is stopped, then allowed to reach room temperature and stirred for a further 2 hours. 反応混合物をガラス製ブフナーロート(Buchner funnel)でろ過し、DCMで洗浄した。 The reaction mixture was filtered through a glass Buchner funnel (Buchner funnel), and washed with DCM. ろ液を真空濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し[DCMの30%EtOAcで溶離]、オフホワイトの固体である表題化合物を得た。 The filtrate was concentrated in vacuo and purified by chromatography on silica gel [eluting with 30% EtOAc in DCM], resulting in the title compound as an off-white solid. H NMR(CDCl ,400MHz)δ 1.93−2.04(m,1H)、2.05−2.18(m,1H)、2.35−2.45(m,2H)、2.49−2.62(m,2H)、4.00−4.12(m,1H)、7.82(s,1H);MS(ES+):m/z316.08(100)[MH ]、HPLC:t =2.59分(MicromassZQ,polar_5分)。 1 H NMR (CDCl 3, 400MHz ) δ 1.93-2.04 (m, 1H), 2.05-2.18 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2 .49-2.62 (m, 2H), 4.00-4.12 (m, 1H), 7.82 (s, 1H); MS (ES +): m / z316.08 (100) [MH + ], HPLC: t R = 2.59 min (MicromassZQ, polar_5 minutes).

7−シクロブチル−5−ヨード−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン 7-cyclobutyl-5-iodo -3H- imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-one

無水DMF(40mL)中の7−シクロブチル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(789mg、4.15mmol)およびN−ヨードスクシンイミド(NIS、933mg、4.15mmol)の溶液を室温で一晩撹拌した。 Anhydrous DMF (40 mL) solution of 7-cyclobutyl -3H- imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-one (789 mg, 4.15 mmol) and N- iodosuccinimide (NIS, 933mg, a solution of 4.15 mmol) was stirred at room temperature overnight. さらに、4当量のNISを添加し、反応物を55℃で6時間加熱した。 Furthermore, the addition of NIS 4 equivalents, and the reaction was heated for 6 hours at 55 ° C.. 反応混合物を真空濃縮し、DCMとH Oとの間に分配し、分離した。 The reaction mixture was concentrated in vacuo, and partitioned between DCM and H 2 O, and separated. 水層をDCM(3X)で洗浄し、混合した有機留分を1Mチオ硫酸ナトリウム(Na )(1X)、塩水(1X)で洗浄し、硫酸ナトリウム(Na SO )で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。 The aqueous layer was washed with DCM (3X), the combined organic fractions were washed with 1M sodium thiosulfate (Na 2 S 2 O 3) (1X), brine (1X), sodium sulfate (Na 2 SO 4) dried, filtered, and concentrated in vacuo. 固体をDCM中の20%EtOAcで粉細し、ガラス製ブフナーロート(Buchner funnel)でろ過し、オフホワイトの固体である表題化合物を得た。 The solid with 20% EtOAc in DCM flour Hososhi, filtered through a glass Buchner funnel (Buchner funnel), to give the title compound as an off-white solid. H NMR(DMSO−d ,400MHz)δ 1.84−1.96(m,1H)、1.98−2.13(m,1H)、2.25−2.43(m,4H)、3.84−3.96(m,1H)、7.87(s,1H);MS(ES+):m/z317.02(100)[MH ]、HPLC:t =2.62分(MicromassZQ,polar_5分)。 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 1.84-1.96 (m, 1H), 1.98-2.13 (m, 1H), 2.25-2.43 (m, 4H) , 3.84-3.96 (m, 1H), 7.87 (s, 1H); MS (ES +): m / z317.02 (100) [MH +], HPLC: t R = 2.62 min (MicromassZQ, polar_5 minutes).

7−シクロブチル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン 7-cyclobutyl -3H- imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-one

オキシ塩化リン(POCl )(10mL)中のシクロブタンカルボン酸(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−イルメチル)アミド(1.33g、6.39mmol)の粗溶液を55℃まで加熱した。 Phosphorus oxychloride (POCl 3) (10 mL) cyclobutane carboxylic acid (5-oxo-4,5-dihydro - [1,2,4] triazin-6-ylmethyl) amide (1.33 g, 6.39 mmol) of the crude solution was heated to 55 ° C.. 反応物を2時間加熱し、その後、真空濃縮し、氷浴で粗油を0℃まで冷却し、イソプロパノール(IPA)中の2MNH で僅かに塩基性にして反応を停止させた。 The reaction was heated for 2 hours, then concentrated in vacuo and the crude oil in an ice bath and cooled to 0 ° C., the reaction was slightly basified with 2M NH 3 in isopropanol (IPA) is stopped. この粗反応混合物を真空濃縮し、DCMとH Oとの間に分配し、分離した。 The crude reaction mixture was concentrated in vacuo, and partitioned between DCM and H 2 O, and separated. 水層をDCM(3X)で抽出し、混合した有機留分を硫酸ナトリウム(Na SO )で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。 The aqueous layer was extracted with DCM (3X), the combined organic fractions were dried over sodium sulfate (Na 2 SO 4), filtered, and concentrated in vacuo. 粗材料をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し[DCMの5%MeOHで溶離]、オフホワイトの固体である表題化合物を得た。 The crude material was purified by chromatography on silica gel [eluting with 5% MeOH DCM], resulting in the title compound as an off-white solid. H NMR(DMSO−d ,400MHz)δ 1.86−1.96(m,1H)、2.00−2.13(m,1H);2.26−2.46(m,4H);3.87−4.00(m,1H);7.71(s,1H);7.87(d,J=3.6Hz,1H);11.7(brs,1H);MS(ES+):m/z191.27(100)[MH ]、HPLC:t =2.06分(MicromassZQ,polar_5分)。 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 1.86-1.96 (m, 1H), 2.00-2.13 (m, 1H); 2.26-2.46 (m, 4H) ; 3.87-4.00 (m, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.87 (d, J = 3.6Hz, 1H); 11.7 (brs, 1H); MS (ES + ): m / z191.27 (100) [MH +], HPLC: t R = 2.06 min (MicromassZQ, polar_5 minutes).

シクロブタンカルボン酸(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−イルメチル)アミド Cyclobutane carboxylic acid (5-oxo-4,5-dihydro - [1,2,4] triazin-6-ylmethyl) amide

無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(20mL)および無水ピリジン(2mL)中の6−アミノメチル−4H−[1,2,4]トリアジン−5−オン(500mg、3.96mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(0.829mL、4.76mmol)の溶液へ、0℃で塩化シクロブタンカルボニル(0.451mL、3.96mmol)を滴下で充填し、その後、室温まで温め、さらに1.5時間撹拌した。 Anhydrous N, N- dimethylformamide (DMF) (20mL) and 6-aminomethyl -4H- in anhydrous pyridine (2mL) [1,2,4] triazin-5-one (500 mg, 3.96 mmol) and N, N- diisopropylethylamine (DIEA) (0.829mL, 4.76mmol) to a solution of, filled with dropwise cyclobutanecarbonyl chloride (0.451mL, 3.96mmol) at 0 ° C., then allowed to warm to room temperature, 1. 5 hours and the mixture was stirred. 反応混合物をH O(2mL)で反応停止し、真空濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し[DCM(200mL)の5% MeOH→DCM(800mL)の10% MeOHで溶離]、表題化合物を得た。 The reaction mixture H 2 O (2mL) The reaction was quenched with, concentrated in vacuo and purified by chromatography on silica gel [DCM 5% MeOH → eluting with 10% MeOH DCM (800 mL) of (200 mL)], the title compound It was obtained. H NMR(DMSO−d ,400MHz)δ 1.7−1.82(m,1H)、1.70−1.92(m,1H);1.97−2.07(m,2H);2.07−2.19(m,2H);3.55−3.67(m,1H);4.19(d,2H);7.97(brt,J=5.6Hz,1H);8.67(s,1H);MS(ES+):m/z209.25(100)[MH ]、HPLC:t =1.56分(MicromassZQ,polar_5分)。 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 1.7-1.82 (m, 1H), 1.70-1.92 (m, 1H); 1.97-2.07 (m, 2H) ; 2.07-2.19 (m, 2H); 3.55-3.67 (m, 1H); 4.19 (d, 2H); 7.97 (brt, J = 5.6Hz, 1H) ; 8.67 (s, 1H); MS (ES +): m / z209.25 (100) [MH +], HPLC: t R = 1.56 min (MicromassZQ, polar_5 min).

6−アミノメチル−4H−[1,2,4]トリアジン−5−オン 6-amino-methyl-4H-[l, 2,4] triazin-5-one

DCM/EtOH(1:1)(150mL)中の2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−イルメチル)イソインドール−1,3−ジオン(4g、15.6mmol)のスラリーを無水ヒドラジン(1.23mL、39.0mmol)で充填し、室温で18時間撹拌した。 DCM / EtOH (1: 1) (150mL) solution of 2- (5-oxo-4,5-dihydro - [1,2,4] triazin-6-ylmethyl) isoindole-1,3-dione (4g, a slurry of 15.6 mmol) was charged with anhydrous hydrazine (1.23mL, 39.0mmol), and stirred at room temperature for 18 hours. 反応混合物を真空濃縮し、オフホワイトの固体を温かいCHCl で粉細し、ガラス製ロートでろ過した。 The reaction mixture was concentrated in vacuo and the off-white solid with warm CHCl 3 powder Hososhi and filtered through a glass funnel. その後、固体を熱く沸騰させたメタノール(MeOH)で粉末にし、ガラス製ロートでろ過し、オフホワイトの固体を得た。 The solid was then triturated with a hot boiled was methanol (MeOH), filtered through a glass funnel to give an off-white solid. この物質を前述ようにして2回目の粉細を行い、一晩乾燥させ、白色固体である表題化合物を得、さらに精製せずに、次のステップに着手した。 This material in the above so a second time KonaHoso, dried overnight, to give the title compound as a white solid without further purification, was started to the next step. H NMR(DMSO−d ,400MHz)δ 3.88(s,2H)、8.31(2,1H);MS(ES+):m/z127.07(100)[MH ]、HPLC:t =0.34分(MicromassZQ,polar_5分)。 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 3.88 (s, 2H), 8.31 (2,1H); MS (ES +): m / z127.07 (100) [MH +], HPLC: t R = 0.34 min (MicromassZQ, polar_5 minutes).

2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−イルメチル)イソインドール−1,3−ジオン 2- (5-oxo-4,5-dihydro - [1,2,4] triazin-6-ylmethyl) isoindole-1,3-dione

EtOH(40mL)中の2−(5−オキソ−3−チオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−イルメチル)イソインドール−1,3−ジオン(1.0g、3.47mmol)のスラリーを過度のラネーニッケル(3スパチュラ量)で充填し、2時間還流加熱した。 EtOH (40 mL) solution of 2- (5-oxo-3-thioxo-2,3,4,5-tetrahydro - [1,2,4] triazin-6-ylmethyl) isoindole-1,3-dione (1 .0G, filled with slurry excessive Raney nickel 3.47 mmol) (3 spatula amounts) and heated to reflux for 2 hours. セライトの小パッドで熱い反応混合物をろ過し、EtOH/THFの熱い混合物(1:1)(100mL)で洗浄し、ろ液を真空濃縮し、オフホワイトの固体である表題化合物を得た。 The hot reaction mixture was filtered through a small pad of celite, EtOH / THF hot mixture: was washed with (1 1) (100mL), the filtrate was concentrated in vacuo to give the title compound as an off-white solid. H NMR(DMSO−d ,400MHz)δ 4.75(s,2H)、7.84−7.98(m,4H)、8.66(s,1H);MS(ES+):m/z257.22(100)[MH ]、HPLC:t =2.08分(MicromassZQ,polar_5分)。 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 4.75 (s, 2H), 7.84-7.98 (m, 4H), 8.66 (s, 1H); MS (ES +): m / z257.22 (100) [MH +] , HPLC: t R = 2.08 min (MicromassZQ, polar_5 minutes).

2−(5−オキソ−3−チオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−イルメチル)インダン−1,3−ジオン 2- (5-oxo-3-thioxo-2,3,4,5-tetrahydro - [1,2,4] triazin-6-ylmethyl) indan-1,3-dione

無水EtOH(300mL)中の3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインド−ル−2−イル)−2−オキソ−プロピオン酸エチルエステル(20g、76.6mmol)のスラリーを一部のチオセミカルバジド(6.98g、76.6mmol)で充填し、80℃で2時間加熱した。 Anhydrous EtOH (300 mL) solution of 3- (1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol India - 2-yl) -2-oxo - A slurry of propionic acid ethyl ester (20 g, 76.6 mmol) Department of thiosemicarbazide (6.98 g, 76.6 mmol) was charged and heated for 2 hours at 80 ° C.. 反応混合物をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(26.7mL、76.56mmol)で充填し、40℃まで6時間加熱し、その後、室温でさらに10時間撹拌した。 The reaction mixture N, filled with N- diisopropylethylamine (DIEA) (26.7mL, 76.56mmol), was heated for 6 hours to 40 ° C., then stirred additional 10 h at room temperature. 反応混合物を真空濃縮し、固体を熱いEtOH/EtOAcで粉細し、ろ過し、EtOAcで洗浄した。 The reaction mixture was concentrated in vacuo and the solid with hot EtOH / EtOAc flour Hososhi, filtered and washed with EtOAc. 固体を真空オーブン(40℃)で一晩乾燥させ、オフホワイトの固体である表題化合物を得た。 The solid was dried overnight in a vacuum oven (40 ° C.) to give the title compound as an off-white solid. H NMR(DMSO−d ,400MHz)δ 4.68(s,2H)、7.85−7.95(m,4H);MS(ES+):m/z289.2(100)[MH ]、HPLC:t =2.50分(MicromassZQ,polar_5分)。 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 4.68 (s, 2H), 7.85-7.95 (m, 4H); MS (ES +): m / z289.2 (100) [MH + ], HPLC: t R = 2.50 min (MicromassZQ, polar_5 minutes).

ベンジル4−{[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル}ピペリジン−1−カルボン酸塩 Benzyl 4 - {[(3-chloro-2-yl) methyl] carbamoyl} piperidine-1-carboxylate

DCM(27.0mL)中のC−(3−クロロピリジン−2−イル)メチルアミンビス−塩酸塩(2.00g、0.0107mol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.2g、0.017mol)の溶液をN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩(3.2g、0.017mol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.5g、0.011mol)および1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−ピペリジンカルボン酸(3.8g、0.014mol)で処理した。 DCM (27.0 mL) solution of C-(3- chloropyridin-2-yl) methylamine bis - hydrochloride (2.00 g, 0.0107 mol) and N, N- diisopropylethylamine (2.2 g, 0.017 mol a solution of) N-(3- dimethylaminopropyl) -N'- ethylcarbodiimide hydrochloride (3.2g, 0.017mol), 1- hydroxybenzotriazole (1.5 g, 0.011 mol) and 1 - [( It was treated with benzyloxy) carbonyl] -4-piperidinecarboxylic acid (3.8 g, 0.014 mol). 混合物を室温で一晩撹拌し、その後、DCM(30mL)で希釈し、NaHCO (20mL)飽和水溶液および塩水(20mL)で洗浄し、その後、Na SO で乾燥させ、真空濃縮した。 The mixture was stirred overnight at room temperature, then diluted with DCM (30 mL), washed with NaHCO 3 (20 mL) and brine solutions (20 mL), then dried over Na 2 SO 4, and concentrated in vacuo. 従って、得られた粗物質をシリカゲル上で、EtOAc:ヘキサンの1:1にて溶出してクロマトグラフを行い、3.38gの表題化合物を産出した。 Thus, on the crude silica gel obtained, EtOAc: hexane 1: 1 is chromatographed eluting with, to yield the title compound 3.38 g. H NMR(400MHz,CDCl ):δ 1.68−1.78(m,2H)、1.91−1.94(m,2H)、2.44(m,1H)、2.89−2.92(m,2H)、4.24−4.26(m,2H)、4.70(d,J=4.8Hz,2H)。 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ): δ 1.68-1.78 (m, 2H), 1.91-1.94 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.89- 2.92 (m, 2H), 4.24-4.26 (m, 2H), 4.70 (d, J = 4.8Hz, 2H). 5.14(s,2H)、6.85(br,1H)、7.30−7.37(m,5H)、8.34(d,J=2.8Hz,1H)、8.45(d,J=2.8Hz,1H)。 5.14 (s, 2H), 6.85 (br, 1H), 7.30-7.37 (m, 5H), 8.34 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.45 ( d, J = 2.8Hz, 1H). MS(ES+):m/z389.17[MH+]。 MS (ES +): m / z389.17 [MH +].

ベンジル4−(8−クロロイミダゾ[1,5−α]ピラジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸塩 Benzyl 4- (8-chloro-imidazo [1,5-α] pyrazin-3-yl) piperidine-1-carboxylate

EtOAc(0.9mL)およびDMF(0.068mL)中のベンジル4−{[(3−クロロピラジン−2−イル)メチル]カルバモイル}ピペリジン−1−カルボン酸塩(0.100g、0.220mmol)の懸濁液に、0℃でゆっくりとPOCl (0.082mL、0.88mmol)を添加した。 EtOAc (0.9 mL) and DMF solution of benzyl (0.068mL) 4 - {[(3- chloro-2-yl) methyl] carbamoyl} piperidine-1-carboxylate (0.100 g, 0.220 mmol) to the suspension was added slowly POCl 3 at 0 ℃ (0.082mL, 0.88mmol). 室温で1時間撹拌後、混合物を0℃まで冷却し、その後、固体NaHCO で処理した。 After stirring at room temperature for 1 h, the mixture was cooled to 0 ° C., then treated with solid NaHCO 3. 混合物を室温で20分間撹拌し、水で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。 The mixture was stirred for 20 min at room temperature, diluted with water and extracted with EtOAc (3 × 20mL). 混合した抽出物を水(2×30mL)および塩水(30mL)で洗浄し、その後、Na SO で乾燥させ、真空濃縮し、2.07gの望ましい生成物を産出した。 The combined extracts were washed with water (2 × 30 mL) and brine (30 mL), then dried over Na 2 SO 4, concentrated in vacuo to yield the desired product 2.07 g. H NMR(400MHz,CDCl ):δ 1.98−2.04(m,4H)、3.03−3.20(m,3H)、4.30−4.33(m,2H)、5.16(s,2H)、7.33(d,J=5.2Hz,1H)、7.35−7.38(m,5H)、7.26(d,J=4.4Hz,1H)、7.79(s,1H)。 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ): δ 1.98-2.04 (m, 4H), 3.03-3.20 (m, 3H), 4.30-4.33 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.33 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.35-7.38 (m, 5H), 7.26 (d, J = 4.4Hz, 1H ), 7.79 (s, 1H). MS(ES+):m/z371.22[MH+]。 MS (ES +): m / z371.22 [MH +].

ベンジル4−(8−クロロ−1−ヨードイミダゾ[1,5−α]ピラジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸塩 Benzyl 4- (8-chloro-1-iodo-imidazo [1,5-α] pyrazin-3-yl) piperidine-1-carboxylate

DMF(0.6mL)中のベンジル4−(8−クロロイミダゾ[1,5−α]ピラジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸塩(1.31g、0.00354mol)の溶液に、NIS(1.6g、0.0071mol)を添加した。 DMF (0.6 mL) in benzyl 4- (8-chloro-imidazo [1,5-α] pyrazin-3-yl) piperidine-1-carboxylate (1.31g, 0.00354mol) in a solution of, NIS (1.6g, 0.0071mol) was added. 反応混合物を55℃で20時間撹拌して放置し、その後、混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(2×40mL)および塩水で洗浄し、その後、Na SO で乾燥させ、真空濃縮した。 The reaction mixture was left to stir for 20 hours at 55 ° C., after which the mixture was diluted with EtOAc (20 mL), water washed (2 × 40 mL) and brine, then was dried over Na 2 SO 4, concentrated in vacuo did. 粗反応混合物をシリカゲル上でヘキサン→EtOAc:の1:1で溶離してクロマトグラフを行い、1.63gの望ましい生成物を得た。 The crude reaction mixture on silica gel hexane → EtOAc: 1: 1 is chromatographed eluting with, to give the desired product 1.63 g. H NMR(400MHz,CDCl ):δ 1.95−2.04(m,4H)、3.02−3.15(m,3H)、4.29−4.32(m,2H)、5.15(s,2H)、7.32(d,J=5.2Hz,1H)、7.34−7.37(m,5H)、7.66(d,J=5.2Hz,1H)。 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ): δ 1.95-2.04 (m, 4H), 3.02-3.15 (m, 3H), 4.29-4.32 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.32 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.34-7.37 (m, 5H), 7.66 (d, J = 5.2Hz, 1H ). MS(ES+):m/z497.03[MH+]。 MS (ES +): m / z497.03 [MH +].

ベンジル4−(8−アミノ−1−ヨードイミダゾ[1,5−α]ピラジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸塩 Benzyl 4- (8-amino-1-iodo-imidazo [1,5-α] pyrazin-3-yl) piperidine-1-carboxylate

IPA(20mL)中のベンジル4−(8−クロロ−1−ヨードイミダゾ[1,5−α]ピラジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸塩(0.500g、0.00101mol)の混合物を−78℃まで冷却し、アンモニアガスのストリームで3分間にわたり処理した。 IPA (20 mL) in benzyl 4- (8-chloro-1-iodo-imidazo [1,5-α] pyrazin-3-yl) piperidine-1-carboxylate (0.500g, 0.00101mol) A mixture of It cooled to -78 ° C., and treated for 3 minutes with a stream of ammonia gas. 得られた溶液をパール容器中で110℃で加熱し、次いで、真空中で濃縮し、DCMに溶解し、およびセライトの土台でろ過した。 The resulting solution was heated at 110 ° C. with a Parr vessel and then, concentrated in vacuo, dissolved in DCM, and filtered through Celite foundation. ろ液を真空濃縮し、0.504gの望ましい生成物を得た。 The filtrate was concentrated in vacuo to give the desired product 0.504 g. H NMR(400MHz,CDCl ):δ 1.88−2.02(m,2H)、2.99−3.10(m,3H)、4.24−4.41(m,2H)、5.15(s,2H)、6.03(br,2H)、7.03(d,J=4.8Hz,1H)、7.24(d,J=5.2Hz,1H)、7.31−7.40(m,5H)。 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ): δ 1.88-2.02 (m, 2H), 2.99-3.10 (m, 3H), 4.24-4.41 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.03 (br, 2H), 7.03 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7. 31-7.40 (m, 5H). MS(ES+):m/z479.33[MH+]。 MS (ES +): m / z479.33 [MH +].

3−シクロブチル−1−(フェニルエチニル)イミダゾ[1,5−α]ピラジン−8−アミン 3-cyclobutyl-1- (phenylethynyl) imidazo [1,5-α] pyrazin-8-amine

N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中のの3−シクロブチル−1−ヨードイミダゾ[1,5−α]ピラジン−8−アミン(50mg、0.159mmol)の溶液を真空にし、N で3回充填した後、トリエチルアミン(0.044mL、0.318mmol)、フェリルアセチレン(0.175mL、1.59mmol)および銅(I)ヨウ化物(3.0mg、0.0159mmol)で処理した。 N, N- dimethylformamide (6 mL) solution of the 3-cyclobutyl-1-iodo-imidazo [1,5-α] pyrazin-8-amine (50 mg, 0.159 mmol) and a solution of a vacuum, 3 times with N 2 after filling, triethylamine (0.044 mL, 0.318 mmol), was treated with tocopheryl acetylene (0.175 mL, 1.59 mmol) and copper (I) iodide (3.0 mg, 0.0159 mmol). 混合物を再度真空にし、さらにN で2回充填した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20.2mg、0.0175mmol)で処理し、真空にし、最終的に2回N で充填した。 The mixture was again evacuated and was further filled twice with N 2, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (20.2mg, 0.0175mmol) was treated with a vacuum, finally twice N 2 It was filled. 反応混合物を室温で16時間撹拌した後、真空濃縮し、MeOH/CH CN(1:1)(4mL)に溶解し、質量分離調合HPLCで精製する前に0.45μMガラス製のオートバイアル(autovial)でろ過し、13mgの表題化合物を得た。 The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours, concentrated in vacuo, MeOH / CH 3 CN (1 : 1) was dissolved in (4 mL), 0.45 [mu] M glass Autovial before purification by mass separation preparation HPLC ( filtered through a Autovial), to give the title compound 13 mg. H NMR(DMSO−d ,400MHz)δ 1.87−1.99(m,1H)、2.01−2.15(m,1H)、2.32−2.47(m,4H)、3.87−3.99(m,1H)、6.66(brs,2H)、7.08(brs,1H)、7.40−7.51(m,4H)、7.59−7.67(m,2H);MS(ES+):m/z289.13[MH ]。 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 1.87-1.99 (m, 1H), 2.01-2.15 (m, 1H), 2.32-2.47 (m, 4H) , 3.87-3.99 (m, 1H), 6.66 (brs, 2H), 7.08 (brs, 1H), 7.40-7.51 (m, 4H), 7.59-7 .67 (m, 2H); MS (ES +): m / z289.13 [MH +].

1−[(3−クロロフェニル)エチニル]−3−シクロブチルイミダゾ[1,5−α]ピラジン−8−アミン 1 - [(3-chlorophenyl) ethynyl] -3-cyclobutyl-imidazo [1, 5-alpha] pyrazin-8-amine

実施例1に記載の手順に従い、フェリルアセチレンの代わりに適切なアセチレン誘導体を使用して調製した。 According to the procedure described in Example 1, was prepared using the appropriate acetylene derivative in place of phenylacetylene. MS(ES+):m/z323.06&325.02[MH ]。 MS (ES +): m / z323.06 & 325.02 [MH +].

1−[(4−クロロフェニル)エチニル]−3−シクロブチルイミダゾ[1,5−α]ピラジン−8−アミン 1 - [(4-chlorophenyl) ethynyl] -3-cyclobutyl-imidazo [1, 5-alpha] pyrazin-8-amine

実施例1に記載の手順に従い、フェリルアセチレンの代わりに適切なアセチレン誘導体を使用して調製した。 According to the procedure described in Example 1, was prepared using the appropriate acetylene derivative in place of phenylacetylene. MS(ES+):m/z322.99&324.95[MH ]。 MS (ES +): m / z322.99 & 324.95 [MH +].

1−[(2−クロロフェニル)エチニル]−3−シクロブチルイミダゾ[1,5−α]ピラジン−8−アミン 1 - [(2-chlorophenyl) ethynyl] -3-cyclobutyl-imidazo [1, 5-alpha] pyrazin-8-amine

実施例1に記載の手順に従い、フェリルアセチレンの代わりに適切なアセチレン誘導体を使用して調製した。 According to the procedure described in Example 1, was prepared using the appropriate acetylene derivative in place of phenylacetylene. MS(ES+):m/z323.06&325.02[MH ]。 MS (ES +): m / z323.06 & 325.02 [MH +].

3−シクロブチル−1−(ピリジン−2−イルエチニル)イミダゾ[1,5−α]ピラジン−8−アミン 3-cyclobutyl-1- (pyridin-2-ylethynyl) imidazo [1,5-α] pyrazin-8-amine

実施例1に記載の手順に従い、フェリルアセチレンの代わりに適切なアセチレン誘導体を使用して調製した。 According to the procedure described in Example 1, was prepared using the appropriate acetylene derivative in place of phenylacetylene. MS(ES+):m/z290.10[MH ]。 MS (ES +): m / z290.10 [MH +].

3−シクロブチル−1−(ピリジン−3−イルエチニル)イミダゾ[1,5−α]ピラジン−8−アミン 3-cyclobutyl-1- (pyridin-3-ylethynyl) imidazo [1,5-α] pyrazin-8-amine

実施例1に記載の手順に従い、フェリルアセチレンの代わりに適切なアセチレン誘導体を使用して調製した。 According to the procedure described in Example 1, was prepared using the appropriate acetylene derivative in place of phenylacetylene. MS(ES+):m/z290.11[MH ]。 MS (ES +): m / z290.11 [MH +].

7−シクロブチル−5−(フェニルエチニル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 7-cyclobutyl-5- (phenylethynyl) imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-amine

実施例1に記載の手順に従い、3−シクロブチル−1−ヨードイミダゾ[1,5−α]ピラジン−8−アミンの代わりに7−シクロブチル−5−ヨードイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルアミンを使用して調製した。 Following the procedure described in Example 1, 3-cyclobutyl-1-iodo-imidazo [1,5-α] instead of pyrazin-8-amine 7-cyclobutyl-5-iodo-imidazo [5,1-f] [1, 2,4] was prepared using triazin-4-ylamine. H NMR(DMSO−d ,400MHz)δ 1.88−1.99(m,1H)、2.01−2.10(m,1H)、2.29−2.48(m,4H)、3.93−4.05(m,1H)、6.94(brs,1H)、7.43−7.48(m,3H)、7.66−7.73(m,2H)、7.92(s,1H)、8.55(brs,1H);MS(ES+):m/z290.10[MH ]。 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 1.88-1.99 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 1H), 2.29-2.48 (m, 4H) , 3.93-4.05 (m, 1H), 6.94 (brs, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7 .92 (s, 1H), 8.55 (brs, 1H); MS (ES +): m / z290.10 [MH +].

3−シクロブチル−1−[(E)−2−フェニルビニル]イミダゾ[1,5−α]ピラジン−8−アミン 3-cyclobutyl -1 - [(E) -2- phenylvinyl] imidazo [1, 5-alpha] pyrazin-8-amine

DMF(3.0mL)中の3−シクロブチル−1−ヨードイミダゾ[1,5−α]ピラジン−8−アミン(50mg、0.159mmol)、スチレン(0.022mL、0.191mmol)およびトリエチルアミン(0.044mL、0.318mmol)の溶液を3回脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18mg、0.0159mmol)で充填し、さらに2回脱気し、その後、75℃で16時間加熱した。 DMF (3.0 mL) solution of 3-cyclobutyl-1-iodo-imidazo [1,5-α] pyrazin-8-amine (50 mg, 0.159 mmol), styrene (0.022 mL, 0.191 mmol) and triethylamine (0 .044ML, and the solution degassed 3 times of 0.318 mmol), was charged with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (18 mg, 0.0159 mmol), degassed twice more, thereafter, 75 ° C. 16 and the heating time. その後、反応混合物を真空濃縮し、MeOH/CH CN(1:1)(4mL)に溶解し、質量分離調合HPLCで精製する前に0.45μMガラス製のオートバイアル(autovial)でろ過し、表題化合物を得た。 Thereafter, the reaction mixture was concentrated in vacuo, MeOH / CH 3 CN (1 : 1) was dissolved in (4 mL), and filtered through a 0.45μM glass Autovial (Autovial) prior to purification by mass separation preparation HPLC, to give the title compound. H NMR(DMSO−d ,400MHz)δ 1.87−1.99(m,1H)、2.02−2.17(m,1H)、2.37−2.47(m,4H)、3.18(s,2H)、3.83−3.94(m,1H)、6.94(d,J=4.9Hz,1H)、7.25(t,J=7.33Hz,1H)、7.32−7.40(m,3H)、7.45(d,J=15.5Hz,1H)、7.63(d,J=15.45Hz,1H)、7.73(d,J=7.46Hz,2H);MS(ES+):m/z291.15[MH ]。 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 1.87-1.99 (m, 1H), 2.02-2.17 (m, 1H), 2.37-2.47 (m, 4H) , 3.18 (s, 2H), 3.83-3.94 (m, 1H), 6.94 (d, J = 4.9Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.33Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.45 (d, J = 15.5Hz, 1H), 7.63 (d, J = 15.45Hz, 1H), 7.73 ( d, J = 7.46Hz, 2H) ; MS (ES +): m / z291.15 [MH +].

ベンジル4−(8−アミノ−1−(ピリジン−3−イルエチニル)イミダゾ[1,5−α]ピラジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸塩 Benzyl 4- (8-amino-1- (pyridin-3-ylethynyl) imidazo [1,5-α] pyrazin-3-yl) piperidine-1-carboxylate

DMF(26mL)中のベンジル4−(8−アミノ−1−ヨードイミダゾ[1,5−α]ピラジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸塩(1.00g、0.00210mol)の溶液に、トリエチルアミン(0.58mL、0.0042mol)、3−エチニルピリジン(1.1g、0.010mol)および銅(I)ヨウ化物(66.6mg、0.350mmol)を添加した。 DMF (26 mL) in benzyl 4- (8-amino-1-iodo-imidazo [1,5-α] pyrazin-3-yl) piperidine-1-carboxylate (1.00g, 0.00210mol) To a solution of , triethylamine (0.58 mL, 0.0042 mol), 3- ethynyl pyridine (1.1 g, 0.010 mol) and copper (I) iodide (66.6 mg, 0.350 mmol) was added. 混合物を3回脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(360mg、0.00031mol)で充填し、再度3回脱気し、その後、室温で16時間撹拌した。 The mixture was degassed three times, charged with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (360mg, 0.00031mol), again degassed 3 times and then stirred at room temperature for 16 hours. 反応混合物をセライトのパッドを通過させ、ろ液を真空濃縮した。 The reaction mixture was passed through a pad of celite, and the filtrate was concentrated in vacuo. 残渣をDCMに戻し、シリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、DCMの20%CH CNで溶離し、表題化合物を得た。 The residue was returned in DCM, and purified by chromatography on silica gel, eluting with 20% CH 3 CN in DCM, and give the title compound. H NMR(400MHz−DMSO−d6)δ 1.62−1.72(m,2H)、1.91−1.96(m,2H)、3.00−3.06(m,2H)、3.35−3.42(m,1H)、4.08−4.11(m,2H)、5.11(s,2H)6.69(bs,2H)、7.12(d,J=5.2Hz,1H)、7.30−7.33(m,1H)、7.38−7.40(m,4H)、7.46(m,1H)、7.74(d,J=4.8Hz,1H)、8.03−8.06(m,1H)、8.58(dd,J=1.6,4.8,1H)および8.81−8.82(m,1H);MS(ES+):m/z:452.91[MH+]。 1 H NMR (400MHz-DMSO- d6) δ 1.62-1.72 (m, 2H), 1.91-1.96 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 1H), 4.08-4.11 (m, 2H), 5.11 (s, 2H) 6.69 (bs, 2H), 7.12 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 4H), 7.46 (m, 1H), 7.74 (d, J = 4.8Hz, 1H), 8.03-8.06 (m, 1H), 8.58 (dd, J = 1.6,4.8,1H) and 8.81-8.82 (m, 1H); MS (ES +): m / z: 452.91 [MH +].

1−(ピリジン−3−イルエチニル)−3−[1−(3−チエニルカルボニル)ピペリジン−4−イル]イミダゾ[1,5−α]ピラジン−8−アミン 1- (pyridin-3-ylethynyl) -3- [1- (3-thienylcarbonyl) piperidin-4-yl] imidazo [1, 5-alpha] pyrazin-8-amine

濃HCl(10mL、10M、0.3mol)をベンジル4−(8−アミノ−1−(ピリジン−3−イルエチニル)イミダゾ[1,5−α]ピラジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸塩(650mg、0.0014mol)に添加し、水(30mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3×20mL)で洗浄する前に、混合物を室温で一晩撹拌してから放置した。 Concentrated HCl (10mL, 10M, 0.3mol) benzyl 4- (8-amino-1- (pyridin-3-ylethynyl) imidazo [1,5-α] pyrazin-3-yl) piperidine-1-carboxylate (650 mg, 0.0014 mol) was added to and diluted with water (30 mL), before washing with diethyl ether (3 × 20 mL), the mixture was left was stirred at room temperature overnight. 水層を真空濃縮し、3−ピペリジン−4−イル−1−(ピリジン−3−イルエチニル)イミダゾ[1,5−α]ピラジン−8−アミン塩酸塩(610mg、99%)を得た。 The aqueous layer was concentrated in vacuo to give 3-piperidin-4-yl-1- (pyridin-3-ylethynyl) imidazo [1,5-α] pyrazin-8-amine hydrochloride (610 mg, 99%).

DMF(4mL)中のこの物質(100.00mg、0.23mmol)をチオフェン−3−カルボン酸(36mg、0.28mmol)、TBTU(90.1mg、0.28mmol)およびDIPEA(0.2mL、1mmol)で処理した。 This material (100.00 mg, 0.23 mmol) thiophene-3-carboxylic acid in DMF (4mL) (36mg, 0.28mmol), TBTU (90.1mg, 0.28mmol) and DIPEA (0.2 mL, 1 mmol It was treated with). 混合物を室温で30分間撹拌してから放置し、その後、DCM(30mL)で希釈し、水(3×20mL)で洗浄した。 The mixture was left was stirred 30 minutes at room temperature, then diluted with DCM (30 mL), washed with water (3 × 20mL). 有機抽出物を混合し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。 The organic extracts were combined, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated in vacuo. 残渣をシリカゲル上でDCMの5%MeOHで溶離してクロマトグラフを行い、表題化合物を得た。 The residue was chromatographed eluting with 5% MeOH in DCM on silica gel to give the title compound.
H NMR(400MHz−DMSO−d6)δ 1.63−1.69(m,4H)、1.74−1.77(m,4H)、3.48−3.50(m,1H)、6.70(bs,12)、7.13(d,J=5.2Hz,1H)、7.23(dd,J=1.2,4.8Hz,1H)、7.46−7.50(m,1H)、7.61−7.63(m,1H)、7.77(d,J=5.2Hz,1H)、7.81−7.82(m,1H)、8.03−8.06(m,1H)、8.59(dd,J=1.2,4.8Hz,1H)および8.81−8.82(m,1H);MS(ES+):m/z:428.83[MH+]。 1 H NMR (400MHz-DMSO- d6) δ 1.63-1.69 (m, 4H), 1.74-1.77 (m, 4H), 3.48-3.50 (m, 1H), 6.70 (bs, 12), 7.13 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 1.2,4.8Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.77 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.81-7.82 (m, 1H), 8.03 -8.06 (m, 1H), 8.59 (dd, J = 1.2,4.8Hz, 1H) and 8.81-8.82 (m, 1H); MS (ES +): m / z : 428.83 [MH +].

Claims (2)

  1. 式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。 Compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the formula (I).
    [式中 [In the formula
    およびX がCHであり、X およびX がNであり、X 、X およびX がCであるか、又は And X 1 and X 2 are CH, X 3 and X 5 is N, or X 4, X 6 and X 7 are C, or
    がCHであり、X 、X およびX がNであり、X 、X およびX がCであり、 X 1 is CH, X 2, X 3 and X 5 is N, X 4, X 6 and X 7 is is C,
    は、 シクロC 3−10 アルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、該シクロC 3−10 アルキルおよび該ヘテロシクリルは、−C(O)O(CH aa ヘタリール、−C(O)(CH aa ヘタリール、−C(O)O(CH aa アリール、−C(O)(CH aa アリールもしくは−C(O)OC 0−6 アルキルで場合により置換されており、 R 3 is cycloalkyl C 3-10 alkyl or heterocyclyl, wherein the cycloalkyl C 3-10 alkyl and the heterocyclyl, -C (O) O (CH 2) aa hetaryl, -C (O) (CH 2) aa hetaryl, is optionally substituted with -C (O) O (CH 2 ) aa aryl, -C (O) (CH 2 ) aa aryl or -C (O) OC 0-6 alkyl,
    は、−A−(K) であり、 Q 1 is a -A- (K) m,
    Aは、ビニルまたはアセチレニルであり、 A is vinyl or acetylenyl,
    Kは、独立して、水素、−N(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール(1つまたはそれ以上のR 31基により場合により置換されている。)、ヘタリール(1つまたはそれ以上のR 31基により場合により置換されている。))、C 0−6アルキル、−C 0−8アルキルC 3−8シクロアルキル、−C 0−8アルキル−NR 311 S(O) 0−2321 、−C 0−8アルキル−NR 311 S(O) 0−2 NR 321331 、−C 0−8アルキル−NR 311 CO 321 、−C 0−8アルキル−CON(R 311 )S(O) 0−2321 、−C 0−8アルキル−S(O) 0−2 NR 311321 、−C 0−8アルキル−NR 311 COR 321 K is independently hydrogen, -N (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl), hydroxyl, halogen, oxo, optionally substituted by aryl (one or more R 31 groups .), optionally substituted by hetaryl (one or more R 31 groups.)), C 0-6 alkyl, -C 0-8 alkyl C 3-8 cycloalkyl, -C 0-8 alkyl -NR 311 S (O) 0-2 R 321, -C 0-8 alkyl -NR 311 S (O) 0-2 NR 321 R 331, -C 0-8 alkyl -NR 311 CO 2 R 321, -C 0-8 alkyl -CON (R 311) S (O ) 0-2 R 321, -C 0-8 alkyl -S (O) 0-2 NR 311 R 321, -C 0-8 alkyl -NR 311 COR 321 、−C 0−8アルキル−NR 311 CONR 321331 、−C 0−8アルキル−CONR 311321 、−C 0−8アルキル−CO 311 、−C 0−8アルキル−COR 311 、−C 0−8アルキルS(O) 0−2311 、−C 0−8アルキル−O−C 1−8アルキル、−C 0−8アルキル−O−C 0−8アルキルC 3−8シクロアルキル、−C 0−8 −アルキル−O−C 0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C 0−8アルキル−O−C 0−8アルキルアリール、−C 0−8アルキル−O−C 0−8アルキルヘタリール、−C 0−8アルキルアリール、−C 0−8アルキルヘタリール、−C 0−8アルキルヘテロシクリル、−C 0−8アルキル−S−C 0−8アルキル、−C 0−8アルキル− , -C 0-8 alkyl -NR 311 CONR 321 R 331, -C 0-8 alkyl -CONR 311 R 321, -C 0-8 alkyl -CO 2 R 311, -C 0-8 alkyl -COR 311, - C 0-8 alkyl S (O) 0-2 R 311, -C 0-8 alkyl -O-C 1-8 alkyl, -C 0-8 alkyl -O-C 0-8 alkyl C 3-8 cycloalkyl , -C 0-8 - alkyl -O-C 0-8 alkyl heterocycloalkyl, -C 0-8 alkyl -O-C 0-8 alkylaryl, -C 0-8 alkyl -O-C 0-8 alkyl hetaryl, -C 0-8 alkylaryl, -C 0-8 alkyl hetaryl, -C 0-8 alkylheterocyclyl, -C 0-8 alkyl -S-C 0-8 alkyl, -C 0-8 alkyl - S−C 0−8アルキルC 3−8シクロアルキル、−C 0−8アルキル−S−C 0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C 0−8アルキル−S−C 0−8アルキルアリール、−C 0−8アルキル−S−C 0−8アルキルヘタリール、−C 0−8アルキル−N(R 311 )−C 0−8アルキル、−C 0−8アルキル−N(R 311 )−C 0−8アルキルC 3−8シクロアルキル、−C 0−8アルキル−N(R 311 )−C 0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C 0−8アルキル−N(R 311 )−C 0−8アルキルアリール、−C 0−8アルキル−N(R 311 )−C 0−8アルキルヘタリール、−C 0−8アルキル−NR 311321 、−C 2−8アルケニル、−C 2−8アルキニル、NO 、CN、CF S-C 0-8 alkyl C 3-8 cycloalkyl, -C 0-8 alkyl -S-C 0-8 alkyl heterocycloalkyl, -C 0-8 alkyl -S-C 0-8 alkylaryl, -C 0-8 alkyl -S-C 0-8 alkyl hetaryl, -C 0-8 alkyl -N (R 311) -C 0-8 alkyl, -C 0-8 alkyl -N (R 311) -C 0- 8 alkyl C 3-8 cycloalkyl, -C 0-8 alkyl -N (R 311) -C 0-8 alkyl heterocycloalkyl, -C 0-8 alkyl -N (R 311) -C 0-8 alkylaryl , -C 0-8 alkyl -N (R 311) -C 0-8 alkyl hetaryl, -C 0-8 alkyl -NR 311 R 321, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, NO 2 , CN, CF 、OCF 、OCHF であり、 , Is OCF 3, OCHF 2,
    31 、R 311 、R 321 およびR 331 、各々の場合独立して、 R 31, R 311, R 321 and R 331 are, independently of each
    0−8アルキル(このC 0−8アルキルは、アリール、シクリル、ヘテロシクリル、ヘタリール、ハロ、−CON(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、−CO(C 0−8アルキル)、−OC 0−8アルキル、−Oアリール、−Oヘタリール、−Oヘテロシクリル、−S(O) 0−2アリール、−S(O) 0−2ヘタリール、−S(O) 0−2ヘテロシクリル、−S(O) 0−20−8アルキル、−N(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、−N(C 0−8アルキル)CON(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、−N(C 0−8アルキル)CO(C 1−8アルキル)、−N(C 0−8アルキル)CO(C 3−8シクロアルキル)、−N(C 0−8アルキル)CO (C 1−8アルキル)、−S(O C 0-8 alkyl (which C 0-8 alkyl is aryl, cyclyl, heterocyclyl, hetaryl, halo, -CON (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl), - CO (C 0-8 alkyl) , -OC 0-8 alkyl, -O aryl, -O-hetaryl, -O heterocyclyl, -S (O) 0-2 aryl, -S (O) 0-2 hetaryl, -S (O) 0-2 heterocyclyl, -S (O) 0-2 C 0-8 alkyl, -N (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl), - N (C 0-8 alkyl) CON (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl), - N (C 0-8 alkyl) CO (C 1-8 alkyl), - N (C 0-8 alkyl) CO (C 3-8 cycloalkyl), - N (C 0-8 alkyl) CO 2 (C 1-8 alkyl), - S (O 1−2 N(C 0−8アルキル) 0−8アルキル)、−NR 11 S(O) 1−2 (C 0−8アルキル)、−CON(C 3−8シクロアルキル)(C 3−8シクロアルキル)、−CON(C 0−8アルキル)(C 3−8シクロアルキル)、−N(C 3−8シクロアルキル)CON(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、−N(C 3−8シクロアルキル)CON(C 3−8シクロアルキル)(C 0−8アルキル)、−N(C 0−8アルキル)CON(C 3−8シクロアルキル)(C 0−8アルキル)、−N(C 0−8アルキル)CO (C 3−8シクロアルキル)、−N(C 3−8シクロアルキル)CO (C 3−8シクロアルキル)、S(O) 1−2 N(C 0−8アルキル)(C 3−8シクロアルキル)、 ) 1-2 N (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl), - NR 11 S (O ) 1-2 (C 0-8 alkyl), - CON (C 3-8 cycloalkyl) (C 3-8 cycloalkyl), - CON (C 0-8 alkyl) (C 3-8 cycloalkyl), - N (C 3-8 cycloalkyl) CON (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl) , -N (C 3-8 cycloalkyl) CON (C 3-8 cycloalkyl) (C 0-8 alkyl), - N (C 0-8 alkyl) CON (C 3-8 cycloalkyl) (C 0- 8 alkyl), - N (C 0-8 alkyl) CO 2 (C 3-8 cycloalkyl), - N (C 3-8 cycloalkyl) CO 2 (C 3-8 cycloalkyl), S (O) 1 -2 N (C 0-8 alkyl) (C 3-8 cycloalkyl), NR 11 S(O) 1−2 (C 3−8シクロアルキル)、C 2−8アルケニル、C 2−8アルキニル、CN、CF 、OHまたは場合により置換されているアリール置換基の1〜6個により独立して場合により置換されており、上記のアリール、ヘテロシクリル、ヘタリール、アルキルまたはシクロアルキル基のそれぞれは、−N(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、C 0−6アルキル、C 0−8アルキルシクリル、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)−S(O) 0−2 −(C 0−8アルキル)、−C 0−8アルキル−S(O) 0−2 −N(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)CO(C NR 11 S (O) 1-2 of (C 3-8 cycloalkyl), C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, CN, CF 3, OH or an aryl substituent which is optionally substituted 1-6 are optionally substituted independently by number, said aryl, heterocyclyl, hetaryl, alkyl or each of the cycloalkyl group, -N (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl), hydroxyl, halogen, oxo, aryl, hetaryl, C 0-6 alkyl, C 0-8 alkyl alkylheterocyclyl, -C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) -S (O) 0-2 - ( C 0-8 alkyl ), - C 0-8 alkyl -S (O) 0-2 -N (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl), - C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) CO ( C 0 −8アルキル)、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)CO−N(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、−C 0−8アルキル−CO−N(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、−C 1−8アルキル−CO −(C 0−8アルキル)、−C 0−8アルキルS(O) 0−2 −(C 0−8アルキル)、−C 0−8アルキル−O−C 1−8アルキル、−C 0−8アルキル−O−C 0−8アルキルシクリル、−C 0−8アルキル−O−C 0−8アルキルヘテロシクリル、−C 0−8アルキル−O−C 0−8アルキルアリール、−C 0−8アルキル−O−C 0−8アルキルヘタリール、−C 0−8アルキル−S−C 08アルキル、−C 0−8アルキル−S−C 0−8アルキルシクリル、−C 0−8アルキル−S -8 alkyl), - C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) CO-N (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl), - C 0-8 alkyl -CO-N (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl), - C 1-8 alkyl -CO 2 - (C 0-8 alkyl), - C 0-8 alkyl S (O) 0-2 - (C 0-8 alkyl), - C 0-8 alkyl -O-C 1-8 alkyl, -C 0-8 alkyl -O-C 0-8 alkyl alkylheterocyclyl, -C 0-8 alkyl -O-C 0-8 alkylheterocyclyl , -C 0-8 alkyl -O-C 0-8 alkylaryl, -C 0-8 alkyl -O-C 0-8 alkyl hetaryl, -C 0-8 alkyl -S-C 08 alkyl, -C 0 -8 alkyl -S-C 0-8 alkyl alkylheterocyclyl, -C 0-8 alkyl -S 0−8アルキルヘテロシクリル、−C 0−8アルキル−S−C 0−8アルキルアリール、−C 0−8アルキル−S−C 0−8アルキルヘタリール、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)−C 0−8アルキル、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)−C 0−8アルキルシクリル、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)−C 0−8アルキルヘテロシクリル、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)−C 0−8アルキルアリール、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)−C 0−8アルキルヘタリール、C 2−8アルケニル、C 2−8アルキニル、NO 、CN、CF 、OCF 、OCHF により独立して場合により置換され得る。 C 0-8 alkylheterocyclyl, -C 0-8 alkyl -S-C 0-8 alkylaryl, -C 0-8 alkyl -S-C 0-8 alkyl hetaryl, -C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) -C 0-8 alkyl, -C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) -C 0-8 alkyl alkylheterocyclyl, -C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl ) -C 0-8 alkylheterocyclyl, -C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) -C 0-8 alkylaryl, -C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) -C 0 -8 alkyl hetaryl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, NO 2, CN, CF 3 , may be optionally substituted independently by OCF 3, OCHF 2. )、 ),
    −C 0−8アルキル−C 3−8シクロアルキル、 -C 0-8 alkyl -C 3-8 cycloalkyl,
    −C 0−8アルキル−O−C 0−8アルキル、 -C 0-8 alkyl -O-C 0-8 alkyl,
    −C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、 -C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl),
    −C 0−8アルキル−S(O) 0−2 −C 0−8アルキル、またはヘテロシクリル(このヘテロシクリルは、C 0−8アルキル、シクリルまたは置換されているシクリル置換基の独立した1〜4個により場合により置換されている。) -C 0-8 alkyl -S (O) 0-2 -C 0-8 alkyl or heterocyclyl (heterocyclyl, are, C 0-8 alkyl, independent 1-4 All cyclyl substituent which is cyclyl or substituted optionally substituted by.)
    であり It is in,
    −NR 311 321 の場合において、 311 およびR 321 結合している窒素原子と場合により一緒になって、3〜10員の飽和環または不飽和環を形成し、前記環は、各々の場合において、独立して、−N(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、C 0−6アルキル、−C 0−8アルキルC 3−8シクロアルキル、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)S(O) 0−20−8アルキル、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)S(O) 0−2 N(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)CO (C 0−8アルキル)、−C 0−8アルキル−CON((C 0−8アルキル))S( In the case of -NR 311 R 321, R 311 and R 321 is a together possibly with the nitrogen atom to which they are attached to form a saturated or unsaturated ring of 3 to 10-membered, said ring, each of in case, independently, -N (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl), hydroxyl, halogen, oxo, aryl, hetaryl, C 0-6 alkyl, -C 0-8 alkyl C 3-8 cycloalkyl, -C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) S (O) 0-2 C 0-8 alkyl, -C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) S (O) 0-2 N (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl), - C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) CO 2 (C 0-8 alkyl), - C 0-8 alkyl -CON ((C 0-8 alkyl)) S ( 0−2 (C 0−8アルキル)、−C 0−8アルキル−S(O) 0−2 N(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)CO(C 0−8アルキル)、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)CON(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、−C 0−8アルキル−CON(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、−C 0−8アルキル−CO (C 0−8アルキル)、−C 0−8アルキルS(O) 0−2 (C 0−8アルキル)、−C 0−8アルキル−O−C 0−8アルキル、−C 0−8アルキル−O−C 0−8アルキルシクリル、−C 0−8アルキル−O−C 0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C 0−8アルキル−O−C 0−8アルキルアリール、− ) 0-2 (C 0-8 alkyl), - C 0-8 alkyl -S (O) 0-2 N (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl), - C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) CO (C 0-8 alkyl), - C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) CON (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl), - C 0 -8 alkyl -CON (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl), - C 0-8 alkyl -CO 2 (C 0-8 alkyl), - C 0-8 alkyl S (O) 0-2 (C 0-8 alkyl), - C 0-8 alkyl -O-C 0-8 alkyl, -C 0-8 alkyl -O-C 0-8 alkyl alkylheterocyclyl, -C 0-8 alkyl -O-C 0-8 alkylheterocycloalkyl, -C 0-8 alkyl -O-C 0-8 alkylaryl, - アリール、−C 0−8アルキル−O−C 0−8アルキルヘタリール、−C 0−8アルキル−S−C 0−8アルキル、−C 0−8アルキル−S−C 0−8アルキルC 3−8シクロアルキル、−C 0−8アルキル−S−C 0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C 0−8アルキル−S−C 0−8アルキルアリール、−C 0−8アルキル−S−C 0−8アルキルヘタリール、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)−C 0−8アルキル、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)−C 0−8アルキルC 3−8シクロアルキル、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)−C 0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)−C 0−8アルキルアリール、−C 0−8アルキル Aryl, -C 0-8 alkyl -O-C 0-8 alkyl hetaryl, -C 0-8 alkyl -S-C 0-8 alkyl, -C 0-8 alkyl -S-C 0-8 alkyl C 3 -8 cycloalkyl, -C 0-8 alkyl -S-C 0-8 alkyl heterocycloalkyl, -C 0-8 alkyl -S-C 0-8 alkylaryl, -C 0-8 alkyl -S-C 0 -8 alkyl hetaryl, -C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) -C 0-8 alkyl, -C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) -C 0-8 alkyl C 3-8 cycloalkyl, -C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) -C 0-8 alkyl heterocycloalkyl, -C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) -C 0- 8 alkylaryl, -C 0-8 alkyl −N(C 0−8アルキル)−C 0−8アルキルヘタリール、−C 0−8アルキル−N(C 0−8アルキル)(C 0−8アルキル)、C 2−8アルケニル、C 2−8アルキニル、NO 、CN、CF 、OCF またはOCHF 置換基の1つまたはそれ以上により独立して場合により置換されており、前記環は、各々の場合において、独立して、前記窒素以外の1つまたはそれ以上のヘテロ原子を場合により含み、 -N (C 0-8 alkyl) -C 0-8 alkyl hetaryl, -C 0-8 alkyl -N (C 0-8 alkyl) (C 0-8 alkyl), C 2-8 alkenyl, C 2- 8 alkynyl, NO 2, CN, and optionally substituted independently by CF 3, OCF 3 or OCHF 2 one of the substituents or more, said ring in each case, independently of the nitrogen optionally include one or more hetero atoms other than,
    mは、0、1、2、または3であり、 m is 0, 1, 2 or 3,,
    aaは、0または1であり、 aa is 0 or 1,
    ここで、C アルキルが末端の基である場合、該C アルキルは水素であり、C アルキルが架橋基である場合、該C アルキルは直接結合であり、 Here, when C 0 alkyl is a terminal group, the C 0 alkyl is a hydrogen, if C 0 alkyl is a bridging group, the C 0 alkyl is a direct bond,
    前記化合物は、 The compound,
    3−シクロブチル−1−[(4−フェノキシフェニル)エチニル]イミダゾ[1,5−α]ピラジン−8−アミン、 3-cyclobutyl-1 - [(4-phenoxyphenyl) ethynyl] imidazo [1, 5-alpha] pyrazin-8-amine,
    3−シクロブチル−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)エチニル]イミダゾ[1,5−α]ピラジン−8−アミン、 3-cyclobutyl-1 - [(1-methyl -1H- imidazol-5-yl) ethynyl] imidazo [1, 5-alpha] pyrazin-8-amine,
    N−{3−[(8−アミノ−3−シクロブチルイミダゾ[1,5−α]ピラジン−1−イル)エチニル]フェニル}−4−クロロベンズアミド、または 3−シクロブチル−1−(ピリジン−4−イルエチニル)イミダゾ[1,5−α]ピラジン−8−アミンではないことを条件とする。 N- {3 - [(8- amino-3-cyclobutyl-imidazo [1, 5-alpha] pyrazine-1-yl) ethynyl] phenyl} -4-chlorobenzamide or 3-cyclobutyl-1- (pyridin -4, - ylethynyl) with the proviso that it is not a imidazo [1,5-α] pyrazin-8-amine. ]
  2. からなる請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 Compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 comprising a.
JP2008552404A 2006-01-25 2007-01-24 Unsaturated mTOR inhibitor Expired - Fee Related JP5156644B2 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76207606P true 2006-01-25 2006-01-25
US60/762,076 2006-01-25
PCT/US2007/002027 WO2007087395A2 (en) 2006-01-25 2007-01-24 UNSATURATED mTOR INHIBITORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2009524671A JP2009524671A (en) 2009-07-02
JP5156644B2 true JP5156644B2 (en) 2013-03-06

Family

ID=38181571

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008552404A Expired - Fee Related JP5156644B2 (en) 2006-01-25 2007-01-24 Unsaturated mTOR inhibitor

Country Status (6)

Country Link
US (1) US7659274B2 (en)
EP (1) EP1981890A2 (en)
JP (1) JP5156644B2 (en)
AR (1) AR059187A1 (en)
TW (1) TW200738725A (en)
WO (1) WO2007087395A2 (en)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005230818B2 (en) * 2004-04-02 2010-11-25 Osi Pharmaceuticals, Inc. 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors
EP1951724B1 (en) 2005-11-17 2011-04-27 OSI Pharmaceuticals, Inc. FUSED BICYCLIC mTOR INHIBITORS
EP1996193A2 (en) 2006-03-13 2008-12-03 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combined treatment with an egfr kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of egfr kinase inhibitors
US8124759B2 (en) 2007-05-09 2012-02-28 Abbott Laboratories Inhibitors of protein kinases
WO2008141140A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Abbott Laboratories Condensed heterocyclic compounds as inhibitors of protein kinases
ES2372559T3 (en) * 2007-05-09 2012-01-23 Abbott Laboratories fused heterocyclic compounds as inhibitors of protein kinases.
WO2009008992A2 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Osi Pharmaceuticals Inc. Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mt0rc2
GB2467670B (en) 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
WO2009091939A1 (en) * 2008-01-18 2009-07-23 Osi Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyrazinol derivatives for the treatment of cancers
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US20100048912A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
JP2011515410A (en) * 2008-03-19 2011-05-19 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド mTOR inhibitors in the form of salt
US8685995B2 (en) 2008-03-21 2014-04-01 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors
MX2011000216A (en) 2008-07-08 2011-03-29 Intellikine Inc Kinase inhibitors and methods of use.
JP5773873B2 (en) 2008-10-01 2015-09-02 ノバルティス アーゲー Smoothened antagonism for the treatment of hedgehog pathway-related disorders
EP2350053B1 (en) 2008-10-17 2013-12-11 Whitehead Institute For Biomedical Research Modulators of MTOR Complexes
RU2538683C2 (en) * 2008-10-31 2015-01-10 Новартис Аг COMBINATION OF PHOSPHATIDYL INOSITOL-3-KINASE (PI3K) INHIBITOR AND mTOR INHIBITOR
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
DE102008063992A1 (en) * 2008-12-19 2010-09-02 Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. New substituted aliphatic pyrazolopyridines and their use
ES2552087T3 (en) 2009-02-05 2015-11-25 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal CYP17 inhibitors / antiandrogens
WO2010118207A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Schering Corporation Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
WO2010123792A1 (en) 2009-04-20 2010-10-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. Preparation of c-pyrazine-methylamines
EP2427192A1 (en) * 2009-05-07 2012-03-14 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of osi-906 for treating adrenocortical carcinoma
CA2775601C (en) 2009-09-28 2017-10-03 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd 4-(substituted anilino)-quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
EP2483263B1 (en) 2009-09-30 2018-07-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds that are erk inhibitors
WO2011109833A2 (en) 2010-03-05 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Induced dendritic cell compositions and uses thereof
JP2013522215A (en) 2010-03-09 2013-06-13 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー Anti-cancer therapy in combination
WO2011111051A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Yeda Research And Development Co. Ltd. Death associated protein 1 variants and use thereof for modulating autophagy
EP2552922A1 (en) 2010-03-31 2013-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyrrolotriazines as protein kinase inhibitors
CA2800327A1 (en) 2010-04-13 2011-10-20 Novartis Ag Combination comprising a cyclin dependent kinase 4 or cyclin dependent kinase 6 (cdk4/6) inhibitor and an mtor inhibitor for treating cancer
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
CN103491962B (en) 2011-02-23 2016-10-12 因特利凯有限责任公司 Kinase inhibitor composition and the use thereof
WO2012114222A1 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Pfizer Inc. IMIDAZO[5,1-f][1,2,4]TRIAZINES FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS
CA2856803A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
WO2013108809A1 (en) * 2012-01-19 2013-07-25 大鵬薬品工業株式会社 3,5-disubstituted alkynylbenzene compound and salt thereof
WO2013152342A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Anti-cancer mtor inhibitor and anti-androgen combination
WO2013154778A1 (en) 2012-04-11 2013-10-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Host targeted inhibitors of dengue virus and other viruses
US10000483B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof
MX2015012274A (en) 2013-03-14 2016-06-02 Univ Maryland Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof.
CN105209042B (en) 2013-03-22 2019-03-08 米伦纽姆医药公司 The combination of 1/2 inhibitor of catalytic MTORC and selective aurora A kinase inhibitor
PL3023100T3 (en) * 2013-07-18 2019-07-31 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor drug for intermittent administration of fgfr inhibitor
JP6084292B2 (en) * 2013-07-18 2017-02-22 大鵬薬品工業株式会社 Fgfr inhibitor-resistant cancer of the therapeutic agent
CA2928568A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Update Pharma Inc. Combinatorial methods to improve the therapeutic benefit of bisantrene
WO2015023710A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies
EP3209665B1 (en) 2014-10-22 2019-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyrrolotriazine amine compounds as pi3k inhibitors
US10214537B2 (en) 2014-10-22 2019-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl amine compounds
CN107698593A (en) * 2016-08-09 2018-02-16 南京天印健华医药科技有限公司 Heterocyclic compound used as FGFR inhibitor

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0578362A (en) * 1990-01-16 1993-03-30 Takeda Chem Ind Ltd Condensed heterocyclic compound, its production and use, and intermediate therefor
NZ293249A (en) 1994-09-29 1999-04-29 Novartis Ag 4-amino-5,7-diaryl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and their use
US6143749A (en) * 1995-06-07 2000-11-07 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
KR20000076426A (en) 1997-03-19 2000-12-26 스타르크, 카르크 Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidines and Their Use as Tyrosine Kinase Inhibitors
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
US6383790B1 (en) 1999-01-11 2002-05-07 Princeton University High affinity protein kinase inhibitors
TR200201506T2 (en) * 1999-09-17 2002-10-21 Abbott Gmbh & Co. Kg Kinase inhibitors as therapeutic agents
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
JP2005508904A (en) 2001-09-11 2005-04-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Furo as angiogenesis inhibitors - and thienopyrimidine derivatives
WO2005021568A2 (en) * 2003-08-27 2005-03-10 Biota, Inc. Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
ES2372694T3 (en) * 2003-10-15 2012-01-25 OSI Pharmaceuticals, LLC Tyrosine kinase inhibitors imidazo [1,5-a] pyrazine.
US7244713B2 (en) * 2003-10-27 2007-07-17 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
US7151089B2 (en) * 2003-10-27 2006-12-19 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2005044835A1 (en) * 2003-10-27 2005-05-19 Genelabs Technologies, Inc. METHODS FOR PREPARING 7-(2'-SUBSTITUTED-ß-D-RIBOFURANOSYL)-4-(NR2R3)-5-(SUBSTITUTED ETHYN-1-YL)-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES
CA2546192C (en) 2003-11-17 2010-04-06 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine compounds useful in treatment of cancer
AU2005230818B2 (en) 2004-04-02 2010-11-25 Osi Pharmaceuticals, Inc. 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors
AR053090A1 (en) 2004-07-20 2007-04-25 Osi Pharm Inc Imidazotriazinas as inhibitors of protein kinases and their use for the preparation of medicaments
WO2006068760A2 (en) 2004-11-19 2006-06-29 The Regents Of The University Of California Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines
EP1951724B1 (en) * 2005-11-17 2011-04-27 OSI Pharmaceuticals, Inc. FUSED BICYCLIC mTOR INHIBITORS
AR057960A1 (en) * 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Protein kinase inhibitors Bicyclic
WO2007079164A2 (en) 2005-12-29 2007-07-12 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
EP1996193A2 (en) 2006-03-13 2008-12-03 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combined treatment with an egfr kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of egfr kinase inhibitors
AU2007245129A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of alpha-synuclein toxicity
EP2551270B1 (en) 2006-04-04 2019-06-12 The Regents of The University of California Pyrazolopyrimidine derivatives for use as pi3 kinase antagonists
DE102006016426A1 (en) 2006-04-07 2007-10-11 Merck Patent Gmbh Cyclobutyl novel compounds as kinase inhibitors
KR20100089082A (en) 2007-10-15 2010-08-11 아스트라제네카 아베 Combination 059

Also Published As

Publication number Publication date
EP1981890A2 (en) 2008-10-22
WO2007087395A3 (en) 2007-11-08
US7659274B2 (en) 2010-02-09
US20070254883A1 (en) 2007-11-01
JP2009524671A (en) 2009-07-02
TW200738725A (en) 2007-10-16
WO2007087395A2 (en) 2007-08-02
AR059187A1 (en) 2008-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2567238C2 (en) Pyrazolopyrimidine-based jak inhibiting compounds and methods
US8101613B2 (en) 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors
KR100548853B1 (en) Azolo Triazines and Pyrimidines
EP2373317B1 (en) 4-amino-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-one or 4-amino-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7(6H)-one derivatives as activators of the soluble guanylat cyclase for the treatment of cardiovascular diseases
DK2545045T3 (en) PIPERIDINE-4-YL-azetidine derivatives AS JAK1 INHIBITORS
AU748884B2 (en) Pyrrolo(2,3d)pyrimidines and their use as tyrosine kinase inhibitors
CN102271515B (en) Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
CN104039784B (en) Substituted pyrimidines and their use annelated
CN1882591B (en) 5,7-diaminopyrazolo '4,3-d!pyrimidines with pde-5 inhibiting activity
RU2328280C2 (en) Combinative medicinal agent
RU2297418C9 (en) Novel condensed derivatives of imidazole, inhibitors of dipeptidyl peptidase iv, pharmaceutical composition, method of treatment and using based on thereof
US8093257B2 (en) [6,5]-bicyclic GPR119 G protein-coupled receptor agonists
JP4015176B2 (en) Useful in the treatment of hypertension 5,7 Jiaminopirazoro 4,3- dipyrimidine class
EP2307400B1 (en) Inhibitors of pi3 kinase
US20080249090A1 (en) Substituted pyridone compounds and methods of use
US20080113971A1 (en) Pyrazole compounds as protein kinase inhibitors
EP2325186B1 (en) Fused Bicyclic mTor Inhibitors
JP5766820B2 (en) Pi3 heterocyclic compounds as kinase inhibitors
JP5520831B2 (en) Pi3 kinase inhibitors
JP5814467B2 (en) Imidazo [1,2-b] pyridazine derivatives as kinase inhibitors
USRE47428E1 (en) Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
JP6251183B2 (en) Fused pyrimidine and triazine compounds substituted and uses thereof
AU2010230290B2 (en) 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A modulators
JP6430512B2 (en) Inhibitors of lysine-specific demethylase-1
AU2008273017C1 (en) Heterocyclic compounds useful as Raf kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20100114

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20120731

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120807

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20121106

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20121204

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20121210

R150 Certificate of patent (=grant) or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151214

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees