JP5099930B2 - The method of separating immunoglobulin dimer - Google Patents

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Description

本発明は、限外濾過膜を用いて、少なくとも免疫グロブリンの1量体とその凝集体を含む免疫グロブリン溶液をクロスフロー濾過することにより、免疫グロブリン1量体を高精度で分離する方法およびその限外濾過膜モジュール、クロスフロー濾過装置に関する。 The present invention, using an ultrafiltration membrane, by cross-flow filtration immunoglobulin solution containing at least immunoglobulins 1 dimer and aggregates thereof, method and separating immunoglobulin dimer with high precision ultrafiltration membrane module, to cross-flow filtration device.

免疫グロブリン(抗体)は、主に血液中や体液中に存在し、体内に侵入してきた細菌 ・ウイルス などの微生物や、微生物に感染した細胞を抗原として認識して結合する。 Immunoglobulins (antibodies) are mostly present in the blood and body fluids, and microorganisms such as bacteria, viruses that have invaded the body, cells infected with microorganisms bound to recognize as an antigen. 抗体が抗原へ結合すると、その抗原と抗体の複合体を白血球 やマクロファージ といった食細胞が認識・貪食して体内から除去するように働いたり、リンパ球などの免疫細胞が結合して免疫反応 を引き起こしたりする。 When an antibody binds to the antigen, causing a complex of the antigen and antibody or worked to remove from the body phagocytes such leukocytes and macrophages recognize, phagocytosis, immune cells are combined to immune reactions, such as lymphocytes or. このように、免疫グロブリンは、感染防御機構において重要な役割を担っている。 In this way, the immune globulin, plays an important role in the infection defense mechanism.

免疫グロブリンを製造する方法としては、生体成分、主に血液から分離精製する方法やハイブリドーマなどの細胞から分離精製する方法などがある。 As a method for producing the immunoglobulins, biological components, mainly there is a method of separating and purifying from cells, such as methods and Hybridomas separated and purified from the blood. しかしながら、生体成分には10万種以上のタンパク質やDNA、RNA、ウイルスなどの微生物が存在し、それらを免疫グロブリンから分離する必要がある。 However, 100,000 or more protein or DNA in a biological component, there RNA, microorganisms such as viruses, it is necessary to separate them from the immunoglobulin.

さらに、免疫グロブリンには、複数の免疫グロブリンが非共有結合で結合した凝集体(主に2量体)も存在している。 Furthermore, the immunoglobulin, aggregates a plurality of immunoglobulins are bound by non-covalent bonds (mostly dimer) is also present. 免疫グロブリン凝集体は、免疫グロブリン製剤を人体に静脈注射した際に現われる副作用、例えば、チアノーゼや血圧低下などのショック様反応や、呼吸困難などの気道症状、さらに皮疹等の原因のひとつとされている。 Immunoglobulin aggregates, side effects appearing upon intravenous immune globulin preparations in the human body, for example, shock-like reactions and such cyanosis and hypotension, respiratory symptoms such as dyspnea, is further one of the causes of skin 疹等there. この凝集体は互いに凝集して、より大きな多量体を作る傾向があり、溶液中に白濁や沈殿を生じることもある。 The agglomerates are agglomerated with one another, they tend to make larger multimers, sometimes resulting in cloudiness and precipitation in the solution. また、他の蛋白質、菌、ウイルス等を核としてその周囲に結合し、抗原抗体複合体と呼ばれる巨大な蛋白質凝集体を形成する場合もある。 Also, other proteins, bacteria, viruses and the like attached to its periphery as a nucleus, may form a giant protein aggregates called antigen-antibody complex. 一旦、形成された凝集体は、一般に容易に解離させることができない。 Once formed aggregates, can not be generally easily dissociated. それ故に、これら凝集体を溶液中から除去する方法は、従来から数多く提案されている。 Therefore, a method to remove these aggregates from solution, have been proposed conventionally.

これらが混合する溶液から免疫グロブリン1量体を分離するために数種類の精製方法が報告されている。 These are several purification methods in order to separate the immunoglobulin dimer from solution mixed has been reported. 例えば、イオン交換クロマトグラフィー法や疎水性クロマトグラフィー法、ゲルクロマトグラフィー法、化学的処理法、吸着法、限外濾過膜法などが挙げられる。 For example, ion exchange chromatography and hydrophobic chromatography, gel chromatography, chemical treatment, adsorption method, and an ultrafiltration membrane method.
電荷や疎水性が大きく異なる物質を分離する場合、イオン交換クロマトグラフィーや疎水性クロマトグラフィー法は有効であるが、免疫グロブリン1量体と2量体のように電荷や疎水性の度合が近い物質では、十分に分離できない上、大量の溶離液、塩が必要である等の欠点がある。 When a charge or hydrophobicity to separate very different materials, ion-exchange chromatography and hydrophobic chromatography is effective, close degree of charge and hydrophobicity as immunoglobulin dimer and dimer material in sufficiently on inseparable, there is a large amount of eluent, the disadvantage of an equal salt is needed.
一方、ゲルクロマトグラフィー法は、サイズ分離であるため、大きさの異なる免疫グロブリン1量体と2量体の分離に有効であるが、大量の免疫グロブリンを処理することはできず、作業に要する時間やコストが長大になる欠点がある。 On the other hand, gel chromatography are the size separation is effective for the separation of different immunoglobulin dimer and dimer sizes, it can not process large amounts of immunoglobulins, required to work there is a drawback that the time and cost become long.
化学物質を添加する化学的処理法は大量処理が可能であるが、処理に用いた薬品を溶液から除去する必要があり、さらには、処理によって免疫グロブリンの失活や変性を招きやすく、免疫グロブリンの透過率を低下させることとなる。 Chemical treatment methods of adding chemicals but is capable of mass treatment, it is necessary to remove the chemicals used in the processing from solution, further, easily lead to inactivation or denaturation of immunoglobulins by processing, immunoglobulin the lowering the transmittance.
また、吸着方法も免疫グロブリン2量体の除去効率が高いとはいえず、さらに、化学的処理と同様に添加した吸着剤の除去という作業が必要となる。 Further, adsorption processes also not be said to have high removal efficiency of the immunoglobulin dimer, further task of chemical treatment as well as the added removal of adsorbent is required.

最近、ロバストネスが高く、簡便で、大量の蛋白を処理できる限外濾過膜法が注目され、多くの報告例がある。 Recently, robustness is high, simple, ultrafiltration membrane method has been attracting attention that can handle large amounts of protein, there are a number of reported cases. 一般に2成分を限外濾過で分離する場合、分画性能および透過量は、限外濾過膜表面に形成されるケーク層に影響されると考えられている。 Generally when separating two components by ultrafiltration, fractionation performance and permeation amount is believed to be influenced by the cake layer which is formed on the ultrafiltration membrane surface. そのケーク層形成には、限外濾過膜の分画分子量とケーク層を構成する蛋白質などの粒子の濃度が重要因子として推測される。 Its cake layer formation, the concentration of particles, such as proteins constituting fractional molecular weight and the cake layer of the ultrafiltration membrane is estimated as an important factor. しかしながら、ケーク層の解析は困難であるため、ケーク層を制御する方法はほとんど分かっていない。 However, since the analysis of the cake layer is difficult, a method of controlling the cake layer is poorly understood.
例えば、ウシ血清アルブミンとリゾチームの分離について報告されているが(非特許文献1)、ケーク層の解析や制御法についてはなんら記載されていない。 For example, has been reported for the separation of bovine serum albumin and lysozyme (Non-Patent Document 1), there is no description about the analysis and control method of the cake layer. ましてや、免疫グロブリン1量体と2量体の分離については全く記載されていない。 Even more, it is not described at all the separation of immunoglobulin dimer and dimer.

免疫グロブリンの膜分離法としては、ポリスルホン系高分子より成膜された限外濾過膜で濾過することによるグロブリン2量体の除去方法(特許文献1)が提案されている。 The membrane separation method of immunoglobulin, the method of removing the immunoglobulin dimer by filtration through an ultrafiltration membrane which is formed from polysulfone polymer (Patent Document 1) has been proposed. しかしながら、この方法はデッドエンド法であるため膜内に大量の免疫グロブリンが捕捉され、厚いケーク層が形成されるために膜閉塞が起こる。 However, this method is a large amount of immunoglobulin in the membrane for a dead end method is captured, membrane clogging occurs to a thick cake layer is formed. その結果、免疫グロブリン1量体の透過率は40%前後と極めて低く、濾過速度や濾過容量も低くなり、工業的な有効性が高いとはいえない。 As a result, the transmittance of the immunoglobulin dimer is extremely low as about 40%, filtration rate and filtration capacity becomes low, it can not be said a high industrial efficacy.

また、再生セルロース中空糸膜を用いてデッドエンド濾過することによる免疫グロブリン凝集体の除去方法(特許文献2)も提案されているが、孔径(分画分子量)が大きいために免疫グロブリン2量体がほとんど除去されず、免疫グロブリン2量体の分離法としては十分ではなかった。 Also, regenerated cellulose hollow fiber membrane method for removing immunoglobulin aggregates due to the dead-end filtration using (Patent Document 2) has also been proposed, pore size immunoglobulin dimer to (fractional molecular weight) is greater There is hardly removed, it was not sufficient as a method for separating immunoglobulin dimer.

溶液内に不純物の多い場合は、膜捕捉容量を考慮し、膜閉塞が起こりにくいクロスフロー濾過法が利用されることが多い。 When large impurities in the solution, taking into account the film captured volume, membrane clogging hardly occurs crossflow filtration is often used. 限外濾過膜を使用し、クロスフロー濾過することによって免疫グロブリン2量体を除去する方法(特許文献3)が報告されているが、免疫グロブリン1量体と2量体の分画性能についてのデータは全く記載されていない。 Using an ultrafiltration membrane, a method for removing immunoglobulin dimer by cross-flow filtration (Patent Document 3) it has been reported, for fractionation performance of immunoglobulin dimer and dimer data has not been described at all. 特許文献3ではきわめて低い濃度で濾過を実施しており、免疫グロブリン1量体と2量体を分離できるケーク層が十分にできないと推測される。 Has implemented filtered at very low concentrations in Patent Document 3, the cake layer which can separate the immunoglobulin dimer and dimer is presumed that it can not sufficiently.

また、分子量の相違が10倍未満である生体成分を、転移点での流束の5から100%の範囲のレベルに維持しながらクロスフロー濾過することで分離する方法(特許文献4)が報告されているが、10万以下の蛋白分離について報告されているだけで、免疫グロブリン1量体と2量体の分離についてのデータは全く記載されていない。 Further, the biological component difference in molecular weight is less than 10 times, a method for separating by cross-flow filtration while maintaining a level ranging from 5 to 100% of the flux at the transition point (Patent Document 4) has been reported have been, only been reported for protein separation 100,000 or less, the data for the separation of immunoglobulin dimer and dimer is not described at all.

また、人血漿から分画された免疫グロブリンの水溶液から凝集体を除去した後、界面活性を有する安定剤の存在下、ポリオレフィン多孔質膜で濾過し、抗補体活性を低減させる方法(特許文献5)が報告されているが、免疫グロブリン1量体と2量体の分離に関する具体的なデータはない。 Further, after removing the agglomerates from the immunoglobulin solution fractionated from human plasma, the method (patent documents the presence of a stabilizer having surface activity, and filtered through a porous polyolefin membrane, reduce the anticomplementary activity 5) it has been reported, there is no specific data about the separation of the immunoglobulin dimer and dimer. さらに、免疫グロブリン凝集体(3量体以上)を通過させる孔径を有する膜を使用することが好ましいと記載されており、この膜では免疫グロブリン1量体と2量体を分離することは困難である。 Further is described that it is preferable to use a membrane having a pore size to pass immunoglobulin aggregates (trimers or higher body), it is difficult to separate the immunoglobulin dimer and dimer in this film is there.

さらに、血液から血漿を分離するための膜を用いても、免疫グロブリン2量体が除去できるとされているが(特許文献6)、この膜による除去効果は、2量体と孔の大きさの関係に起因するのではなく、膜素材と免疫グロブリン2量体との相互作用力による免疫グロブリン2量体の膜表面への吸着によるものであると考えられるため、吸着を起こさせ得る条件(例えば、溶液のpHやイオン強度)で使用する必要が生じ、わずかな条件の変化で期待される除去効果を得られないことが多い。 Moreover, even using a membrane for separating plasma from blood, although the immunoglobulin dimer is to be able to remove (Patent Document 6), removal effect of the film, the dimer and the hole size of not due to the relationship, it is considered to be due to the interaction force by adsorption to the membrane surface immunoglobulin dimer of membrane material and the immunoglobulin dimer, conditions which can cause adsorption ( for example, it is necessary to use at a pH and ionic strength of the solution), it is often impossible to obtain the removal effect expected in a slight change in conditions. 加えて、これら従来の方法では、作業中に菌やウイルス等の微生物が外部から溶液中に混入する危険性が大きい。 In addition, in these conventional methods, a large risk that microorganisms such as bacteria and viruses are mixed into the solution from the outside during operation. 医薬品の場合、特にこのことは重大であるので、免疫グロブリン2量体除去の処理をした免疫グロブリン溶液に対して、これら微生物を不活化または除去する作業が必要となっている。 For pharmaceuticals, especially since this is critical, the immune globulin solution was treated immunoglobulin dimer removal, these microorganisms work to inactivate or remove has become necessary.

クロスフロー濾過法を行う場合、特許文献3や特許文献4のように免疫グロブリン透過液と同量の希釈液を元の生体成分溶液に添加して行う定容量濾過で実施する場合が多い。 When performing cross-flow filtration is often carried out at constant volume filtration carried out by adding to the original biological component solution immunoglobulin permeate the same amount of the diluent as in Patent Documents 3 and 4. しかしながら、この濾過法では濾過が進むにつれて元の生体成分溶液の濃度が低下するため、回収率を80%以上にするには、長大な時間がかかる場合があった。 However, since this decreases the concentration of the original biological component solution as filtration proceeds in the filtration method, the recovery rate to more than 80%, there may take a very long time.
限外濾過膜を用いたクロスフロー濾過に際して、免疫グロブリン含有溶液中に凝集物や白濁が生成する場合がある。 In cross-flow filtration using an ultrafiltration membrane may produce agglomerates or cloudiness in immunoglobulin-containing solution. これは、限外濾過により免疫グロブリンに負荷されるストレスにより免疫グロブリン自体又は随伴する他の夾雑物が不溶化、凝集することにより生ずると考えられる。 This other contaminants that immunoglobulin itself or associated with stress loaded on the immunoglobulin by ultrafiltration insolubilization is believed to occur by aggregation. 凝集、白濁化は、透過量や分画性能に影響するため、凝集、白濁化する場合にはそれらを抑制することが重要である。 Aggregation, cloudiness, in order to affect the transmission amount and fractionation performance, aggregation, it is important to suppress them in the case of cloudiness.

一般的に免疫グロブリンの凝集を抑制する方法としては、塩濃度の調整やpHコントロールする方法(特許文献7)が挙げられる。 Commonly method of inhibiting the aggregation of immunoglobulin, include adjustment or pH control method for a salt concentration (Patent Document 7). 凝集抑制剤として用いられる塩としては燐酸塩が挙げられる。 Salts used as aggregation inhibitor include phosphates. しかし、塩濃度が低いと凝集抑制効果は低く、通常過剰に添加されるケースが多い。 However, aggregation inhibiting effect and a low salt concentration is low, there are many cases which are usually added in excess. そのため、免疫グロブリンの析出等が問題となる場合がある。 Therefore, there are cases where deposition or the like of the immunoglobulin is a problem. このような場合は、その後の脱塩処理プロセスが必要となり、コスト増加につながる。 In such cases, it requires subsequent desalting process, leading to increased cost. また、pHコントロールによる凝集抑制については、免疫グロブリンの変性を伴う懸念がある。 Furthermore, the aggregation inhibition by pH control, there is a concern with the modified immunoglobulins.

また、ソルビタンを使用して凝集物の生成や白濁化を抑制する方法(特許文献8)が報告されているが、抑制効果を十分に出すために必要なソルビタンを添加すると、透過量が低下する問題があった。 Further, a method of inhibiting the production and cloudiness of aggregates using sorbitan (Patent Document 8) have been reported, the addition of sorbitan required to produce an inhibitory effect sufficiently, the transmission amount is reduced there was a problem.

免疫グロブリンを精製する場合、各精製工程でのウイルスクリアランス性能を有する必要がある。 When purifying immunoglobulins, it is necessary to have a viral clearance performance at each purification step. 原理の異なる精製方法のウイルスクリアランス性能(LRV:Log Reduction Value)の和が、10以上(エンベロープウィルス)または6以上(ノンエンベロープウィルス)になるようPaul−Ehrlich Institute(独)は推奨しており、免疫グロブリン1量体を分離する膜にもウイルスクリアランス性能が必要である。 Viral clearance performance of different purification methods of the principle: the sum of (LRV Log Reduction Value) is 10 or more (envelope virus) or so as to be 6 or more (non-enveloped viruses) Paul-Ehrlich Institute (Germany) is recommended, also membrane separating immunoglobulin dimer is necessary viral clearance performance. しかしながら、既存の免疫グロブリン1量体と2量体を分離する限外濾過膜のウイルスクリアランス性能について報告されている例はない。 However, no example has been reported for viral clearance performance of the ultrafiltration membrane to separate the existing immunoglobulin dimer and dimer.

特公昭62−3815号公報 JP-B-62-3815 JP 特開平6−279296号公報 JP-6-279296 discloses 特許第3746223号公報 Patent No. 3746223 Publication 特許第3828143号公報 Patent No. 3828143 Publication 特公平7−78025号公報 Kokoku 7-78025 Patent Publication No. 特開昭61−69732号公報 JP-A-61-69732 JP 特開2004−267830号公報 JP 2004-267830 JP 国際公開第02/013859号パンフレット International Publication No. 02/013859 pamphlet

本発明は、限外濾過膜を用いて、少なくとも免疫グロブリンの1量体とその凝集体を含む免疫グロブリン溶液をクロスフロー濾過することにより、免疫グロブリン1量体を高精度で分離する方法およびその限外濾過膜モジュール、クロスフロー濾過装置を提供する。 The present invention, using an ultrafiltration membrane, by cross-flow filtration immunoglobulin solution containing at least immunoglobulins 1 dimer and aggregates thereof, method and separating immunoglobulin dimer with high precision ultrafiltration membrane module, provides a cross-flow filtration device.

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、分画分子量が10万以上50万未満である限外濾過膜を用いた免疫グロブリン1量体の精製方法において、分画性能と処理量の向上という、相反する現象が存在することを見出した上で、限外濾過膜の分画分子量と、免疫グロブリン溶液の濃度の最適化を行なうことで処理量を低下させることなく、高い分画性能を発現できることを見出した。 The present inventors have found that in intensive result of extensive research, the purification method of immunoglobulin dimer molecular weight cutoff was used ultrafiltration membrane is less than 100,000 500,000 In order to solve the above problems, min of improvement in image performance and throughput, on the finding that conflicting phenomenon is present, the molecular weight cutoff of ultrafiltration membrane, reducing the amount of processing by the optimization of the concentration of the immunoglobulin solution no, it was found that it can express the high fractionation performance. さらに、濾過中の免疫グロブリン溶液の濃度を実質一定にすることで、短時間で、効率よく、高純度の免疫グロブリン1量体を精製できることを見出した。 Further, by making the concentration of the immunoglobulin solution during filtration substantially constant, in a short time, efficiently, and found to be able to purify the high purity immunoglobulin tetramer.

すなわち、分画分子量が10万以上50万未満である限外濾過膜を用いて、少なくとも免疫グロブリンの1量体とその凝集体を含む免疫グロブリン溶液であって、免疫グロブリン濃度が1〜150g/Lである溶液を、クロスフロー濾過することにより、免疫グロブリン1量体を80%以上の透過率で透過させ、かつ、限外濾過膜を透過する免疫グロブリン1量体と2量体の透過率比が0.20以下となる分画性能で免疫グロブリン1量体を分離できる方法およびその限外濾過膜モジュール、クロスフロー濾過装置を発明するに至った。 That is, using an ultrafiltration membrane a fractionation molecular weight of less than 100,000 to 500,000, an immunoglobulin solution containing at least immunoglobulins 1 dimer and aggregates thereof, immunoglobulin concentration 1~150G / the L and is a solution, by cross-flow filtration, the immunoglobulin dimer is transmitted at a transmittance of 80% or more, and the transmittance of the immunoglobulin dimer and dimer passes through the ultrafiltration membrane ratio method and an ultrafiltration membrane module can separate immunoglobulin dimer fractionation performance becomes 0.20 or less, leading to the invention the cross-flow filtration device.

即ち、本発明は、 That is, the present invention is,
[1] 分画分子量が10万以上50万未満である限外濾過膜を用いて、少なくとも免疫グロブリンの1量体とその凝集体を含む免疫グロブリン溶液であって、免疫グロブリン濃度が1〜150g/Lである溶液を、クロスフロー濾過することにより、免疫グロブリンの1量体を分離する方法。 [1] with a molecular weight cutoff ultrafiltration membrane is less than 100,000 to 500,000, an immunoglobulin solution containing at least immunoglobulins 1 dimer and aggregates thereof, immunoglobulin concentration 1~150g / L is a solution, by cross-flow filtration, a method for separating one dimer of immunoglobulin.
[2] 分画分子量が10万以上50万未満である限外濾過膜を用いて、免疫グロブリン濃度が1〜150g/Lである溶液を、クロスフロー濾過することにより、免疫グロブリンの1量体と免疫グロブリンの凝集体を分離する方法。 [2] fractionation molecular weight using an ultrafiltration membrane less than 100,000 to 500,000, a solution immunoglobulin concentration is 1~150g / L, by cross-flow filtration, 1-mer immunoglobulin method for separating immunoglobulin aggregates with.
[3] 該凝集体は、少なくとも免疫グロブリンの2量体を含むことを特徴とする上記[1]または[2]に記載の分離方法。 [3] the aggregate, a method of separating according to [1] or [2], characterized in that it comprises at least an immunoglobulin dimer.
[4] 該免疫グロブリン濃度が、1〜100g/Lであることを特徴とする上記[1]〜[3]のいずれかに記載の分離方法。 [4] The immunoglobulin concentration, method of separation according to any one of [1] to [3], which is a 1 to 100 g / L.
[5] 該免疫グロブリン濃度が、5〜100g/Lであることを特徴とする上記[1]〜[3]のいずれかに記載の分離方法。 [5] The immunoglobulin concentration, method of separation according to any one of [1] to [3], which is a 5 to 100 g / L.
[6] 免疫グロブリン濃度を100としたとき、クロスフロー濾過中の免疫グロブリン濃度の変化を50〜200に維持しながら、クロスフロー濾過を行うことを特徴とする上記[1]〜[5]のいずれかに記載の分離方法。 [6] when the immunoglobulin concentration of 100, while maintaining a change in immunoglobulin concentrations in the cross-flow filtration in 50 to 200, [1] which is characterized in that the cross-flow filtration ~ [5] the method of separation according to any one.
[7] 該免疫グロブリン濃度の変化を80〜120に維持しながら、クロスフロー濾過を行うことを特徴とする上記[6]に記載の分離方法。 [7] while maintaining a change in the immunoglobulin concentration 80 to 120, a method of separating according to [6], wherein the performing cross-flow filtration.
[8] 免疫グロブリンの濃度を実質一定に維持しながら、クロスフロー濾過することを特徴とする上記[6]または[7]に記載の分離方法。 [8] while maintaining the concentration of immunoglobulins in substantially constant, the method of separation according to the above [6] or [7], characterized in that the cross-flow filtration.
[9] 免疫グロブリン1量体の50%以上が、上記[6]〜[8]のいずれかに記載の分離方法によって分離されることを特徴とする分離方法。 [9] the separation process more than 50% of the immunoglobulin dimer is characterized by being separated by the separation methods according to any one of [6] to [8].
[10] 該免疫グロブリン溶液が、更に分子量30万以上100万未満の蛋白質、糖鎖、RNA、及び、DNAから選ばれる少なくとも1つの生体成分を含有することを特徴とする上記[1]〜[9]のいずれかに記載の分離方法。 [10] The immunoglobulin solution further molecular weight of 300,000 over a million less protein, carbohydrate, RNA, and, above, characterized in that it contains at least one biological component is selected from DNA [1] ~ [ the method of separation according to any one of 9].
[11] 該免疫グロブリン溶液が、更に分子量30万以上100万未満の蛋白質から選ばれる少なくとも1つの生体成分を含有することを特徴とする上記[10]に記載の分離方法。 [11] The immunoglobulin solution, separation methods according to [10], which contains at least one biological component selected from the further molecular weight of 300,000 over a million less protein.
[12] 該蛋白質が、免疫グロブリン凝集体、フィブリノーゲン、免疫グロブリンとプロテインAからなる複合凝集体からなる群から選ばれる少なくとも1つであることを特徴とする上記[11]に記載の分離方法。 [12] protein The method of separation according to [11], wherein the immunoglobulin aggregates, fibrinogen, that is at least one selected from the group consisting of complex aggregates consisting of immunoglobulin and protein A.
[13] 該免疫グロブリン溶液が、更にウイルスを含有することを特徴とする上記[1]〜[12]のいずれかに記載の分離方法。 [13] The immunoglobulin solution further separation methods according to any one of [1] to [12], which contains the virus.
[14] 該ウイルスが、パルボウイルスであることを特徴とする上記[13]に記載の分離方法。 [14] the virus, method of separation according to [13], which is a parvovirus.
[15] 該免疫グロブリンが、モノクローナル抗体であることを特徴とする上記[1]〜[14]のいずれかに記載の分離方法。 [15] The immunoglobulin The method of separation according to any one of [1] to [14], which is a monoclonal antibody.
[16] 該限外濾過膜が、ポリスルホン系高分子、芳香族エーテル系高分子、(メタ)アクリル系高分子、(メタ)アクリロニトリル系高分子、フッ素系高分子、オレフィン系高分子、ビニルアルコール系高分子、セルロース系高分子からなる群から選ばれる1種以上の高分子からなることを特徴とする上記[1]〜[15]のいずれかに記載の分離方法。 [16] ultrafiltration membrane, polysulfone-based polymers, aromatic ether polymer, (meth) acrylic polymers, (meth) acrylonitrile polymer, fluorine polymer, olefin polymers, vinyl alcohol system polymer, method for separating according to any one of the above which is characterized in that it consists of one or more polymers selected from the group consisting of cellulose polymers [1] to [15].
[17] 該高分子が、ポリスルホン系高分子であることを特徴とする上記[16]に記載の分離方法。 [17] the polymer The method of separation according to [16], which is a polysulfone-based polymer.
[18] 該ポリスルホン系高分子が下記式(5)〜(7)で表されるポリスルホン系高分子の少なくとも1種又は2種以上の混合物であることを特徴とする上記[17]に記載の分離方法。 [18] The polysulfone-based polymer according to [17], wherein the at least one or more mixtures of the polysulfone polymer represented by the following formula (5) to (7) separation method.
[19] 該ポリスルホン系高分子が、ポリビニルピロリドンで親水化されたポリスルホン系高分子であることを特徴とする上記[17]または[18]に記載の分離方法。 [19] The polysulfone polymer The method of separation according to [17] or [18], which is a hydrophilized polysulfone polymer polyvinylpyrrolidone.
[20] 該高分子が、芳香族エーテル系高分子であることを特徴とする上記[16]に記載の分離方法。 [20] the polymer The method of separation according to [16], wherein the aromatic ether polymer.
[21] 該芳香族エーテル系高分子が、下記式(8)で表される芳香族エーテル系高分子の少なくとも1種又は2種以上であり、ポリスチレンと親水性高分子からなるブロック共重合体によって親水化された芳香族エーテル系高分子であることを特徴とする上記[20]に記載の分離方法。 [21] aromatic ether polymer is, is at least one or more aromatic ether polymer represented by the following formula (8), block copolymers of polystyrene and the hydrophilic polymer the method of separation according to [20], wherein the aromatic ether polymer which is hydrophilic by.
(R 、R 、R 、R 、R 、R は水素、炭素数1以上6以下を含む有機官能基、または、酸素、窒素または珪素を含有する炭素数6以下の非プロトン性有機官能基であり、それぞれ同一であっても、異なっても構わない。構造式中のqは繰り返し単位数である。異なる繰り返し単位を2成分以上含む共重合体でも構わない。) (R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 is hydrogen, an organic functional group containing 1 to 6 carbon atoms or oxygen, aprotic having 6 or less carbon atoms containing nitrogen or silicon sex organofunctional a group, even each identical, different may be. q in the structural formula is the number of repeating units. may be a copolymer containing different repeating units of two or more components.)
[22] 該親水性高分子が、ポリエチレングリコール系高分子および/またはポリエチレングリコール系高分子由来のセグメントを含有する高分子であることを特徴とする上記[21]に記載の分離方法。 [22] The hydrophilic polymer, a method of separating according to [21], which is a polymer containing segments from polyethylene glycol polymer and / or polyethylene glycol polymer.
[23] 該免疫グロブリン溶液が、更に界面活性剤を含有することを特徴とする上記[1]〜[22]に記載の分離方法。 [23] The immunoglobulin solution, method of isolation described in the above [1] to [22], which further contains a surfactant.
[24] 該界面活性剤が、両イオン界面活性剤であること特徴とする上記[23]に記載の分離方法。 [24] The surfactant The method of separation according to [23], wherein it is amphoteric surfactant.
[25] 該両イオン界面活性剤が、リシン、アラニン、システイン、グリシン、セリン、プロリン、アルギニンおよびこれらの誘導体からなる群から選ばれることを特徴とする上記[24]に記載の分離方法。 [25] both said ionic surfactant, lysine, alanine, cysteine, glycine, serine, proline, arginine and method for separating according to [24], which is selected from the group consisting of their derivatives.
[26] 該両イオン界面活性剤が、アルギニンおよび/またはアルギニンの誘導体であることを特徴とする上記[25]に記載の分離方法。 [26] both said ionic surfactant, a method of separating according to [25], which is a derivative of arginine and / or arginine.
[27] 該両イオン界面活性剤が、リシンおよび/またはリシンの誘導体であることを特徴とする上記[25]に記載の分離方法。 [27] both said ionic surfactant, a method of separating according to [25], which is a derivative of lysine and / or lysine.
[28] 該界面活性剤が、非イオン界面活性剤であること特徴とする上記[23]に記載の分離方法。 [28] The surfactant The method of separation according to [23], wherein it is a nonionic surfactant.
[29] 該非イオン界面活性剤が、ポリエチレングリコールおよび/またはポリエチレングリコール誘導体であることを特徴とする上記[28]に記載の分離方法。 [29] The non-ionic surfactant, a method of separating according to [28], which is a polyethylene glycol and / or polyethylene glycol derivatives.
[30] 該ポリエチレングリコールおよび/またはポリエチレングリコール誘導体の数平均分子量が、50〜30000Daであることを特徴とする上記[29]に記載の分離方法。 [30] The number-average molecular weight of the polyethylene glycol and / or polyethylene glycol derivatives, method for separating according to [29], which is a 50~30000Da.
[31] 上記[1]〜[30]のいずれかに記載の分離方法であって、濾過開始から設定時間まで、免疫グロブリン透過液を免疫グロブリン元液に再循環させることを特徴とする分離方法。 [31] [1] to a method of separating according to any one of [30], until the setting time from the start of filtration, separation wherein the recirculating immunoglobulin permeate immunoglobulin source solution .
[32] 該免疫グロブリン透過液を免疫グロブリン元液に再循環させる設定時間を、濾過開始から免疫グロブリン透過液に含まれる免疫グロブリン2量体の割合が1%以下になった時点に設定することを特徴とする上記[31]に記載の分離方法。 [32] the proportion of the immunoglobulin permeate the set time to be recycled to the immunoglobulin source solution, immunoglobulin dimer contained in the immunoglobulin permeate from the filtration started is set to a time when 1% or less the method of separation according to [31], wherein the.
[33] 該免疫グロブリン透過液を免疫グロブリン元液に再循環させる設定時間を、濾過開始から免疫グロブリン1量体と免疫グロブリン2量体の透過率比が0.1以下に到達した時点に設定することを特徴とする上記[31]に記載の分離方法。 [33] set at the time the said immunoglobulin permeate set time be recycled to the immunoglobulin source liquid, the transmittance ratio of the immunoglobulin dimer and immunoglobulin dimer from the start of filtration reaches 0.1 the method of separation according to [31], characterized by.
[34] 上記[1]〜[33]のいずれかに記載の分離方法が、該免疫グロブリン溶液のアフィニティクロマトグラフィー精製工程の後に用いられることを特徴とする分離方法。 [34] separating method separation methods according to any one of [1] to [33], characterized in that it is used after the affinity chromatography purification step of the immunoglobulin solution.
[35] 該アフィニティクロマトグラフィーが、プロテインAおよび/またはプロテインA誘導体を吸着剤とするアフィニティクロマトグラフィーであることを特徴とする上記[34]に記載の分離方法。 [35] The affinity chromatography, separation methods according to [34], wherein the protein A and / or Protein A derivative is affinity chromatography on an adsorbent.
[36] 該限外濾過膜が、中空糸であることを特徴とする上記[1]〜[35]のいずれかに記載の分離方法。 [36] ultrafiltration membrane, separation methods according to any one of [1] to [35], which is a hollow fiber.
[37] 下記(イ)〜(ニ)からなる手段の1つ以上の手段を含む装置を用いて行う上記[1]〜[36]のいずれかに記載の分離方法。 [37] The method of separating according to any one of the following (a) to the [1] performed using a device comprising one or more means means comprising (d) - [36].
(イ)免疫グロブリン元液の濃度をモニタリングできる手段(ロ)免疫グロブリン元液の濃度をコントロールできる手段(ハ)免疫グロブリン元液の線速をコントロールできる手段(ニ)限外濾過膜の濾過圧力をコントロールできる手段[38] 上記[1]〜[36]のいずれかに記載の分離方法に使用するモジュールおよび下記(イ)〜(ニ)からなる手段の1つ以上の手段を含む装置。 (B) means for monitoring the concentration of immunoglobulin source solution (B) means for controlling the concentration of immunoglobulin source solution (c) means for controlling the linear velocity of the immunoglobulin source solution (d) filtration pressure ultrafiltration membrane means for controlling the [38] above [1] to apparatus comprising one or more means means comprising modules and below for use in the process of separation described (a) to (d) to any one of [36].
(イ)免疫グロブリン元液の濃度をモニタリングできる手段(ロ)免疫グロブリン元液の濃度をコントロールできる手段(ハ)免疫グロブリン元液の線速をコントロールする手段(ニ)限外濾過膜の濾過圧力をコントロールする手段[39] 上記[1]〜[37]のいずれかに記載の分離方法を行う分離工程と、分離工程で得られた免疫グロブリン透過液を濃縮用限外濾過膜で濃縮する濃縮工程が連続して行われることを特徴とする分離濃縮方法。 (B) means for monitoring the concentration of immunoglobulin source solution (B) means for controlling the concentration of immunoglobulin source solution (c) means for controlling the linear velocity of the immunoglobulin source solution (d) filtration pressure ultrafiltration membrane a separation step of performing a method of separating according to any means of control [39] [1] to [37], and to concentrate the immunoglobulin permeate obtained in the separation step in concentrating ultrafiltration membrane concentration separation and concentration method characterized by step is continuously performed.
[40] 該濃縮用濾過限外膜の分画分子量が、1000以上10万未満であることを特徴とする上記[39]に記載の分離濃縮方法。 [40] fractional molecular weight of the concentrate for filtration ultrafiltration membrane, a method of separation and concentration according to [39], wherein the less than 1000 to 100,000.
[41] [1]〜[3]および[6]〜[37]のいずれかに記載の分離工程で透過する免疫グロブリン透過液の濃度が0.1〜149g/Lであり、濃縮工程のクロスフロー濾過条件が、線速0.01〜100cm/秒、圧力0.01〜0.5MPaであることを特徴とする上記[39]または[40]に記載の分離濃縮方法。 [41] [1] to [3] and [6] is the concentration of the immunoglobulin permeate that passes in the separation step of any one of - [37] was 0.1~149g / L, cross concentration step flow filtration conditions, the linear velocity 0.01~100Cm / sec, a method of separation and concentration according to [39] or [40], which is a pressure 0.01 to 0.5 MPa.
[42] 上記[1]〜[37]のいずれかに記載の分離工程で透過する免疫グロブリン透過液の濃度が0.1〜99g/Lであり、濃縮工程のクロスフロー濾過条件が、線速0.01〜100cm/秒、圧力0.01〜0.5MPaであることを特徴とする上記[39]または[40]に記載の分離濃縮方法。 [42] [1] is the concentration of the immunoglobulin permeate that passes in the separation step of any one of - [37] was 0.1~99g / L, cross-flow filtration conditions concentration step, the linear velocity 0.01~100Cm / sec, a method of separation and concentration according to [39] or [40], which is a pressure 0.01 to 0.5 MPa.
[43] 限外濾過膜を用いたモジュールおよび下記(イ)〜(ニ)からなる手段の1つ以上と、濃縮用限外濾過膜を用いたモジュールおよび下記(ホ)〜(チ)からなる手段の1つ以上を含む、上記[39]〜[42]のいずれかに記載の分離濃縮方法。 [43] consisting of the ultrafiltration membrane module and below was used (a) to one or more of the means comprising (d) and, modules and below using concentrating ultrafiltration membrane (E) to (H) includes one or more means, methods separation and concentration according to any one of [39] - [42].
(イ)免疫グロブリン元液の濃度をモニタリングできる手段(ロ)免疫グロブリン元液の濃度をコントロールできる手段(ハ)免疫グロブリン元液の線速をコントロールできる手段(ニ)限外濾過膜の濾過圧力をコントロールできる手段(ホ)濃縮前の免疫グロブリン透過液の濃度をモニタリングできる手段(へ)濃縮後の免疫グロブリン透過液の濃度をモニタリングできる手段(ト)免疫グロブリン透過液の線速をコントロールできる手段(チ)濃縮用限外濾過膜の濾過圧力をコントロールできる手段[44] 上記[39]〜[42]のいずれかに記載の分離濃縮方法を行うための、限外濾過膜を用いたモジュールおよび下記(イ)〜(ニ)からなる手段の1つ以上と、濃縮用限外濾過膜を用いたモジュールおよび下記(ホ)〜(チ)から (B) means for monitoring the concentration of immunoglobulin source solution (B) means for controlling the concentration of immunoglobulin source solution (c) means for controlling the linear velocity of the immunoglobulin source solution (d) filtration pressure ultrafiltration membrane can control the means (e) means for monitoring the concentration of the concentrate prior to the immunoglobulin permeate (to) means for monitoring the concentration of immunoglobulins permeate after concentration (g) immunoglobulin permeate unit can control the linear velocity of the (h) for carrying out a method of separation and concentration according to any means which can control the filtration pressure of the concentrating ultrafiltration membrane [44] above [39] - [42], the module and using an ultrafiltration membrane from the following (a) to one or more means comprising (d), the module was used concentrating ultrafiltration membrane and below (e) to (H) なる手段の1つ以上を含む装置。 Apparatus comprising one or more becomes means.
(イ)免疫グロブリン元液の濃度をモニタリングできる手段(ロ)免疫グロブリン元液の濃度をコントロールできる手段(ハ)免疫グロブリン元液の線速をコントロールできる手段(ニ)限外濾過膜の濾過圧力をコントロールできる手段(ホ)濃縮前の免疫グロブリン透過液の濃度をモニタリングできる手段(へ)濃縮後の免疫グロブリン透過液の濃度をモニタリングできる手段(ト)免疫グロブリン透過液の線速をコントロールできる手段(チ)濃縮用限外濾過膜の濾過圧力をコントロールできる手段 (B) means for monitoring the concentration of immunoglobulin source solution (B) means for controlling the concentration of immunoglobulin source solution (c) means for controlling the linear velocity of the immunoglobulin source solution (d) filtration pressure ultrafiltration membrane can control the means (e) means for monitoring the concentration of the concentrate prior to the immunoglobulin permeate (to) means for monitoring the concentration of immunoglobulins permeate after concentration (g) immunoglobulin permeate unit can control the linear velocity of the (h) means for controlling the filtration pressure of the concentrating ultrafiltration membrane

本発明の分離方法を実施することにより、免疫グロブリン1量体を80%以上の透過率で透過させ、かつ、限外濾過膜を透過する免疫グロブリン1量体と2量体の透過率比が0.20以下となる分画性能で免疫グロブリン1量体を分離できる。 By carrying out the separation method of the present invention, the immunoglobulin dimer is transmitted at a transmittance of 80% or more, and the transmittance ratio of the immunoglobulin dimer and dimer passes through the ultrafiltration membrane in fractionation performance to be 0.20 or less can separate immunoglobulin tetramer.
本発明は、特定の分画分子量を有する限外濾過膜を用いてクロスフロー濾過するだけであるので、クロマトグラフィーのような方法に比べてきわめて簡易な作業であり、大量の免疫グロブリンを処理できる。 The present invention, since only the cross-flow filtration using an ultrafiltration membrane having a particular molecular weight cutoff is an extremely simple operation as compared with a method such as chromatography, can handle a large amount of immunoglobulin . また、化学的処理方法とは異なり、免疫グロブリンの失活や変性を起こすこともない。 Further, unlike the chemical treatment method, nor cause deactivation or denaturation of immunoglobulins. さらに、公知の膜分離のように目詰まりを生じないので、免疫グロブリン1量体を高透過率で回収でき、かつ、免疫グロブリン2量体を効率よく除去することができる。 Furthermore, since no clogging as is known in the membrane separation, the immunoglobulin dimer recovered at a high transmittance, and can be removed efficiently immunoglobulin dimer.

本発明のクロスフロー濾過装置を例示する図である。 It is a diagram illustrating a cross-flow filtration device of the present invention. 本発明のクロスフロー濾過装置を例示する図である。 It is a diagram illustrating a cross-flow filtration device of the present invention. 本発明のクロスフロー濾過方法を例示する図である。 It is a diagram illustrating a cross-flow filtration method of the present invention. 本発明のクロスフロー濾過・濃縮方法を例示する図である。 It is a diagram illustrating a cross-flow filtration and concentration method of the present invention. デッドエンド濾過方法を例示する図である。 It is a diagram illustrating a dead-end filtration methods. 免疫グロブリン濃度と、免疫グロブリン1量体と2量体の透過率比の関係を例示する図である。 Immunoglobulin concentration is a diagram illustrating the relationship between the transmittance ratio of the immunoglobulin dimer and dimer. 免疫グロブリン濃度と、処理量および免疫グロブリン1量体と2量体の透過率比の関係を例示する図である。 Immunoglobulin concentration is a diagram illustrating the relationship between the transmittance ratio of the throughput and immunoglobulin dimer and dimer. 限外濾過膜の分画分子量と、分画性能を例示する図である。 A molecular weight cut-off of the ultrafiltration membrane is a diagram illustrating the fractionation performance. 濾過時間と、免疫グロブリン1量体透過率の関係を例示する図である。 And filtration time, is a diagram illustrating the relationship immunoglobulin dimer permeability. サンプリング時間と、免疫グロブリン2量体含有率の関係を例示する図である。 And the sampling time, which is a diagram illustrating the relationship immunoglobulin dimer content. サンプリング時間と、免疫グロブリン1量体と2量体の透過率比の関係を例示する図である。 And the sampling time, which is a diagram illustrating the relationship of the transmittance ratio of the immunoglobulin dimer and dimer.

符号の説明 DESCRIPTION OF SYMBOLS

1 希釈液用タンク 2 送液ポンプ1 1 dilution tank 2 liquid feed pump 1
3 送液ポンプ2 3 liquid feed pump 2
4 免疫グロブリン元液タンク 5 圧力計1 4 immunoglobulin source liquid tank 5 manometer 1
6 圧力計2 6 pressure gauge 2
7 調整バルブ1 7 adjustment valve 1
8 限外濾過膜モジュール 9 免疫グロブリン透過液タンク 10 流量計1 8 ultrafiltration membrane module 9 immunoglobulin permeate tank 10 flow meter 1
11 濃度コントローラー1 11 concentration controller 1
12 圧力・流量コントローラー1 12 pressure and flow rate controller 1
13 UVフローセル 14 濃度コントローラー2 13 UV flow cell 14 concentration controller 2
15 送液ポンプ3 15 liquid feed pump 3
16 圧力計3 16 pressure gauge 3
17 圧力計4 17 pressure gauge 4
18 圧力・流量コントローラー2 18 pressure and flow controller 2
19 調整バルブ2 19-regulating valve 2
20 吸光度計 21 免疫グロブリン濃縮液タンク 22 流量計2 20 absorbance meter 21 immunoglobulin concentrate tank 22 flow meter 2
23 切換バルブ 24 濃縮用限外濾過膜モジュール 31 圧力調整機 32 圧力計4 23 switching valve 24 concentrating ultrafiltration membrane module 31 pressure regulator 32 pressure gauge 4
33 免疫グロブリン元液タンク 34 バルブ1 33 immunoglobulin source liquid tank 34 Valve 1
35 バルブ2 35 valve 2
36 限外濾過膜モジュール 37 透過液タンク 36 ultrafiltration membrane module 37 permeate tank

以下、本発明に係わる限外濾過膜による免疫グロブリン1量体を高精度で分離する方法およびその限外濾過膜モジュール、クロスフロー濾過装置について具体的に説明する。 Hereinafter, a method and an ultrafiltration membrane module for separating the immunoglobulin dimer by ultrafiltration membrane according to the present invention with high accuracy will be described specifically cross-flow filtration device.

本発明に係わる免疫グロブリン(抗体)とは、最も広範な意味で使用され、具体的にはモノクローナル抗体(全長モノクローナル抗体を含む)、ポリクローナル抗体、多特異的抗体( 例えば、二重特異性抗体)などが挙げられる。 The immunoglobulin according to the present invention (an antibody) is used in the broadest sense and specifically covers (including full length monoclonal antibodies), polyclonal antibodies, multispecific antibodies (e.g., bispecific antibodies) and the like.
本発明に係わる免疫グロブリン凝集体とは、免疫グロブリンが疎水結合などによって2量体以上となった状態の免疫グロブリンのことを示す。 The immunoglobulin aggregates according to the present invention, show that immunoglobulins immunoglobulins condition that dimers or the like hydrophobic bonding. 例えば、免疫グロブリン2量体、3量体、4量体、5量体などが挙げられる。 For example, immunoglobulin dimer, trimer, tetramer, and the like pentamer.

本発明に係わるモノクローナル抗体とは、実質的には同質な抗体の集団から入手された抗体をいう。 The monoclonal antibody according to the present invention, substantially means an antibody obtained from a population of homologous antibodies. すなわち、集団を構成する個々の抗体は、わずかに存在し得る天然に存在し得る変異を除いて同じである。 The individual antibodies comprising the population are identical except for mutations that may be present naturally capable slightly exist. モノクローナル抗体は、非常に特異的であり、単一の抗原部位に対して指向される。 Monoclonal antibodies are highly specific, being directed against a single antigenic site. さらに、典型的には、異なる抗体を含む従来のポリクローナル抗体の調製とは対象的に、それぞれのモノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対する。 Further, typically, in contrast to the preparation of conventional polyclonal antibodies comprising different antibodies, each monoclonal antibody is directed against a single determinant on the antigen. 修飾語「モノクローナル」は、実質的に同質の抗体集団から入手したという抗体の特徴を示す。 The modifier "monoclonal" indicates the character of the antibody as being obtained from a substantially homogeneous population of antibodies.

本発明に係わる免疫グロブリン(抗体)の例としては、天然のヒト抗体、もしくは遺伝子組み換え法で調製されたヒト化抗体やヒト型抗体、完全ヒト化抗体、キメラ抗体、マウス抗体などが挙げられる。 Examples of immunoglobulins according to the present invention (antibody), natural human antibodies, or prepared by genetic recombinant methods humanized antibodies or human antibodies, fully humanized antibodies, chimeric antibodies, mouse antibodies.

本発明に係わる抗体の具体例として、抗HER2レセプター抗体、抗CD20抗体、抗IL−8抗体、抗VEGF抗体、抗PSCA抗体、抗CD11a抗体、抗IgE抗体、抗Apo−2レセプター抗体、抗TNF−α抗体、抗組織因子(Tissue Factor)(TF)抗体、抗CD3抗体、抗CD25抗体、抗CD34抗体、抗CD40抗体、抗tac抗体、抗CD4抗体、抗CD52抗体、抗Fcレセプター抗体、抗癌胎児性抗原(CEA)抗体、胸部上皮細胞に特異的な抗体、結腸癌種細胞に結合する抗体、抗CD33抗体、抗CD22抗体、抗EpCAM抗体、抗GpIIb/IIIa抗体、抗RSV抗体、抗CMV抗体、抗HIV抗体、抗肝炎抗体、抗αvβ3抗体、抗ヒト腎細胞癌腫抗体、抗ヒト17−1A抗体、抗ヒト結 Specific examples of antibodies according to the present invention, an anti-HER2 receptor antibody, anti-CD20 antibody, anti-IL-8 antibodies, anti-VEGF antibody, anti-PSCA antibodies, anti-CD11a antibodies, anti-IgE antibody, anti-Apo-2 receptor antibody, anti-TNF -α antibodies, anti-tissue factor (tissue factor) (TF) antibody, anti-CD3 antibody, anti-CD25 antibody, anti-CD34 antibody, anti-CD40 antibody, anti-tac antibodies, anti-CD4 antibody, anti-CD52 antibody, anti-Fc receptor antibody, anti carcinoembryonic antigen (CEA) antibody, an antibody specific for breast epithelial cells, antibodies that bind to colon carcinoma cells, anti-CD33 antibody, anti-CD22 antibody, anti-EpCAM antibody, anti-GpIIb / IIIa antibody, anti-RSV antibody, anti CMV antibody, anti-HIV antibody, anti-hepatitis antibody, anti-αvβ3 antibody, anti-human renal cell carcinoma antibody, an anti-human 17-1A antibody, anti-human binding 腸直腸腫瘍抗体、抗ヒト黒色腫抗体、抗ヒト扁平上皮癌腫抗体、抗ヒト白血病抗原(HLA)抗体などが挙げられる。 Intestinal rectal tumor antibody, anti-human melanoma antibody, an anti-human squamous cell carcinoma antibody, such as anti-human leukemia antigen (HLA) antibodies. さらに具体的な例としては、Muramomab(製品名:Orthclone(OKT3)、Rituximab(製品名:Ritaxan)、Basiliximab(製品名:Simulect)、Daclizumab(製品名:Zenapax)、Palivizumab(製品名:Synagis)、Infliximab(製品名:Remicade)、Gemtuzumab zogamicn(製品名:Mylotarg)、Alemtuzumab(製品名:Mabcampath)、Adalimumab(製品名:Humira)、Omalizumab(製品名:Xolair)、Vevacizumab(製品名:Avastin)、Cetuximab(製品名:Erbitux)等が挙げられる。 More specific examples, Muramomab (product name: Orthclone (OKT3), Rituximab (product name: Ritaxan), Basiliximab (product name: Simulect), Daclizumab (product name: Zenapax), Palivizumab (product name: Synagis), Infliximab (product name: Remicade), Gemtuzumab zogamicn (product name: Mylotarg), Alemtuzumab (product name: Mabcampath), Adalimumab (product name: Humira), Omalizumab (product name: Xolair), Vevacizumab (product name: Avastin), Cetuximab (product name: Erbitux), and the like.

本発明に係わる免疫グロブリン(抗体)の分子標的(抗原)としては、例えば、CD蛋白質( 例えば、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD34、およびCD40); HERレセプターファミリー(例えば、EGFレセプター、HER2,HER3またはHER4レセプター);細胞接着分子(例えば、LFA−1,Mac1,p150,95,VLA−4,ICAM−1,VCAM およびaまたはbのサブユニットを含むav/b3インテグリン(例えば、抗−CD11a,抗CD18,または、抗CD11b抗体)のメンバー;成長因子(例えば、VEGF);IgE,血液型抗原;flk2/flt3レセプター;肥満(OB)レセプター;mplレセプター;CTLA−4;蛋白質Cなどが挙げられる。他の分子と The molecular target of the immunoglobulin according to the present invention (an antibody) (antigen), e.g., CD proteins (e.g., CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD34, and CD40); HER receptor family (e.g., EGF receptor, HER2, HER3 or HER4 receptor); cell adhesion molecules (e.g., LFA-1, Mac1, p150,95, VLA-4, ICAM-1, av / b3 integrin including subunit of VCAM and a or b (e.g., an anti -CD11a, anti-CD18, or a member of the anti-CD11b antibodies); growth factors (e.g., VEGF); IgE, blood group antigens; flk2 / flt3 receptor; obesity (OB) receptor; mpl receptor; CTLA-4; protein C etc. and the like. and other molecules 合した可溶性抗原またはフラグメントも分子標的となる。例えば、レセプターのような膜貫通分子の場合、レセプターの細胞外領域のフラグメントが免疫抗原となる。あるいは、膜貫通分子を発現する細胞が免疫抗原となる場合もある。 Soluble antigens or fragments combined also becomes molecular target. For example, if the transmembrane molecules, such as receptors, fragments of the extracellular region of the receptor is an immunogen. Alternatively, cells expressing the transmembrane molecule and immunogen It may become a.

免疫グロブリン溶液の濃度は、ケーク層の形成に大きな影響を与える。 The concentration of the immunoglobulin solution has a great influence on the formation of the cake layer. 分画性能を発現させるためには、適切なケーク層の状態にする必要があり、短時間でケーク層が形成させるには、濃度の下限を考慮する必要がある。 To express the fractionation performance, it is necessary to state the appropriate cake layer, in order to short time cake layer is formed, it is necessary to consider the lower limit of the concentration.
本発明に係わる免疫グロブリン溶液の下限濃度は、他の条件よって異なるが、1g/L以上、好ましくは5g/L以上であれば分画性能を発現するケーク層が形成される。 The lower limit concentration of the immunoglobulin solution according to the present invention is VARY other conditions, 1 g / L or more, preferably cake layer expressing fractionation performance if 5 g / L or more is formed.
一方、逆に高濃度であるほど厚いケーク層が形成され、免疫グロブリン1量体の透過率が低くなるので、膜閉塞が起こらない濃度の上限を考慮する必要がある。 On the other hand, high enough concentration is thicker cake layer is formed on the opposite, since the transmittance of the immunoglobulin dimer is low, it is necessary to consider the upper limit of the concentration of membrane clogging does not occur.
本発明に係わる免疫グロブリン溶液の上限濃度は、他の条件よって異なるが、150g/L以下、好ましくは100g/L以下、さらに好ましくは50g/L以下であれば急激な膜閉塞を引き起こさないで、免疫グロブリン1量体を透過させることができる。 The upper limit concentration of the immunoglobulin solution according to the present invention is VARY other conditions, 150 g / L or less, preferably 100 g / L or less, more preferably without causing abrupt membrane blockage if less 50 g / L, it can transmit the immunoglobulin dimer.
以上のとおり、免疫グロブリン溶液の濃度は、適切なケーク層を形成させるためには、1g/L〜150g/L以下、好ましくは、1g/L〜100g/L以下、より好ましくは5g/L〜100g/L以下、さらに好ましくは5g/L〜50g/L以下である。 As described above, the concentration of the immunoglobulin solution, in order to form a suitable cake layer is 1 g / to 150 g / L or less, preferably, 1 g / to 100 g / L or less, more preferably 5 g / • L ^ 100 g / L, more preferably not more than 5g / L~50g / L.

濾過中の免疫グロブリン溶液の濃度変化は、免疫グロブリン1量体と免疫グロブリン2量体の分画性能や免疫グロブリン1量体の透過性能を維持させるために条件を変動させないで濾過することが好ましい。 Change in concentration of the immunoglobulin solution during filtration is preferably filtered without varying the conditions in order to maintain the permeability of fractionation performance and immunoglobulin dimer of immunoglobulin dimer and immunoglobulin dimer . 例えば、濾過中に免疫グロブリン溶液の濃度が徐々に高くなる場合、濾過閉塞が起こり、十分な透過量が得られなくなる場合がある。 For example, if the concentration of the immunoglobulin solution during the filtration is gradually increased, it occurs filtered occlusion, sufficient permeation amount can not be obtained.
一方、特許文献3や4のような透過量と同量の希釈液を添加する定容量クロスフロー濾過では、濾過が進むにつれて免疫グロブリン溶液濃度が低下する。 On the other hand, in the constant volume cross-flow filtration the addition of dilutions of transmitting the same amount as described in Patent Document 3 or 4, the immunoglobulin solution concentration decreases as filtration proceeds. この場合、濾過後半に透過する免疫グロブリン溶液の濃度が低下し、その結果、高収率で回収するためには長大な時間が必要となる。 In this case, it decreases the concentration of the immunoglobulin solution which passes through the second half of the filtration, resulting in long time is required to recover in high yield. 従って、短時間で高い分画性能と透過性能を達成するためには、免疫グロブリン溶液の濃度を一定濃度で濾過(定濃度濾過)することが好ましい。 Therefore, in order to achieve a short time at a high fractionation performance and permeability, it is preferable to filter the concentration of the immunoglobulin solution at a constant concentration (constant concentration filtration).
濾過中の免疫グロブリン溶液の濃度変化は、濾過前の免疫グロブリン溶液の濃度を100とした時、下限としては50以上、好ましくは70以上、より好ましくは80以上が良く、上限としては200以下、好ましくは150以下、より好ましくは120以下が良い。 Change in concentration of the immunoglobulin solution in filtration, when the concentration of the immunoglobulin solution before filtration with 100, 50 or more as a lower limit, preferably 70 or more, more preferably better than 80, 200 or less as the upper limit, preferably 150 or less, and more preferably 120 or less. 特に、免疫グロブリン溶液の濃度を実質一定に維持しながらクロスフロー濾過することが最も好ましい。 In particular, it is most preferable to cross-flow filtration while maintaining the concentration of the immunoglobulin solution substantially constant. ここで示す「濃度を実質一定に維持しながら」とは、「濃度を軽微な変動にとどめながら」と同意である。 By "maintaining the concentration substantially constant" shown here is synonymous with "while kept to a concentration of minor fluctuations." 例えば、操作や装置で濃度をコントロール時に起こる軽微な濃度変動などが含まれる。 For example, the like minor density variations that occur in the control during the concentration operation or device.
しかしながら、濾過後半で、免疫グロブリン溶液の残量が少なくなり、濾過が困難になった場合、膜中や装置配管に残存する免疫グロブリン1量体を回収するために、希釈液や緩衝溶液、水、生理食塩水を添加し、濾過を実施する場合は、濃度一定で濾過を行う必要はない。 However, in the second half filtration, the remaining amount of the immunoglobulin solution is reduced, if the filtration is difficult, in order to recover the immunoglobulin dimer remaining in or apparatus piping in the film, diluent or buffer solution, water , physiological saline was added, when carrying out the filtration is not necessary to perform filtration in a concentration constant.

本発明に係わる免疫グロブリン1量体の精製において、免疫グロブリン1量体の50%以上が定濃度濾過で処理されることが好ましく、さらに好ましくは60%以上、最も好ましくは70%が定濃度濾過で処理されることが良い。 In the purification of immunoglobulin dimer according to the present invention, it is preferable that 50% or more are processed at a constant concentration filtration immunoglobulin dimer, more preferably 60% or more, most preferably 70% constant concentration filtration in it is good to be processed. たとえば、濾過開始から免疫グロブリン1量体を50%処理した後、等容量濾過を最後まで行っても良いし、濾過開始から等容量濾過を行い、免疫グロブリン1量体を20%処理した後、希釈液の供給を停止し、溶液濃度を濾過開始前の濃度まで戻した後、定濃度濾過を行っても良い。 For example, after the immunoglobulin dimer was treated 50% filtration started, may be performed equal volume filtration until the end, performed equal volume filtration from the start of filtration, after processing the immunoglobulin dimer 20% stopping the supply of the diluent, after returning the solution concentration to a level before filtration may be performed a constant concentration filtration. 定濃度濾過と等容量濾過、希釈液無供給濾過を組み合わせ、免疫グロブリン1量体の50%以上が定濃度濾過で処理されれば、その順序は何ら限定されない。 Constant concentration filtration and an equal volume filtration, combined diluent-free feed filtration, if more than 50% of the immunoglobulin dimer is treated with a constant concentration filtration, the order is not restricted in any way. これによって、短時間、且つ、高回収率で免疫グロブリン1量体を精製することができる。 Thus, briefly, and it can be purified immunoglobulin dimer in high recovery.

免疫グロブリン以外の生体成分を含むと、高精度な免疫グロブリン1量体の分離が難しいと考えていたが、意外にも免疫グロブリン以外の生体成分を含んでいても本発明の分離方法を行うと、純度の高い免疫グロブリン1量体が得られることがわかった。 When including the biological component other than immunoglobulin, although the separation of high-precision immunoglobulin dimer were considered difficult, even surprisingly contain biological components other than immunoglobulin Doing separation method of the present invention , it was found that higher immunoglobulin dimer purity can be obtained.
本発明に係わる免疫グロブリン溶液中には、免疫グロブリン以外の生体成分としては、蛋白質、糖鎖、RNA、及び、DNAなどが挙げられる。 Immunoglobulin solution according to the present invention, the biological component other than immunoglobulin, protein, carbohydrate, RNA, and, like DNA. 具体的な例として、免疫グロブリン凝集体、フィブリノーゲン、免疫グロブリンとプロテインAからなる複合凝集体などの血液凝固因子、細胞吸着因子、細胞成長因子、酵素、リボ蛋白、ホルモンおよびそれらの凝集物などが挙げられる。 As a specific example, immunoglobulin aggregates, fibrinogen, blood clotting factors such as complex aggregates consisting of immunoglobulin and protein A, the cell adsorption factors, cell growth factors, enzymes, ribonucleic proteins, hormones and their agglomerates, etc. and the like.
本発明に係わる免疫グロブリン以外の生体成分の分子量の下限としては、30万以上、好ましくは40万以上、さらに好ましく50万以上、上限としては、100万未満、好ましくは90万以下、さらに好ましく80万以下であれば免疫グロブリン1量体と高精度に分離できる。 The lower limit of the molecular weight of the biological components other than immunoglobulin according to the present invention, more than 300,000, preferably 400,000 or more, more preferably 500,000 or more, the upper limit of less than 1,000,000, preferably 900,000 or less, more preferably 80 if more than 10,000 can be separated into immunoglobulin dimer and precision. 30万未満であれば、免疫グロブリン1量体を高精度に分離できない。 If it is less than 300,000, inseparable immunoglobulin dimer with high accuracy. 一方、分子量が大きいほど高精度に分離できるが、分子量が高すぎると膜閉塞を起こしやすくなる。 On the other hand, it can be separated higher the molecular weight with high accuracy, likely to cause a film closure the molecular weight is too high.
以上のことは、本発明に係わる免疫グロブリン溶液には、免疫グロブリンの1量体とその凝集体(2量体、3量体、・・)及び分子量30万以上100万未満の生体成分を含む場合があり、この免疫グロブリン溶液であっても構わない。 More than that, the immunoglobulin solution according to the invention comprises 1 mer of immunoglobulin and its aggregates (dimers, trimers, ...) and a molecular weight of 300,000 over a million less biocomponent If there, it may be a the immunoglobulin solution. この場合、本発明は、免疫グロブリンの1量体とその凝集体(2量体、3量体、・・)及び分子量30万以上100万未満の生体成分を含む免疫グロブリン溶液から、免疫グロブリン1量体を分離することをいう。 In this case, the present invention is 1-mer and its aggregates immunoglobulins from immunoglobulin solution containing (2-mer, 3-mer, ...) and molecular weight of 300,000 over a million less biocomponents immunoglobulin It refers to separating the dimer. また前提として上記生体成分が含んでなく、またはほとんど含んでない免疫グロブリン溶液から、免疫グロブリン1量体を分離することも本発明では当然に意味している。 And without including the above biological component assumption, or from almost comprise no immunoglobulin solution also means of course the present invention to separate the immunoglobulin dimer.

本発明に係わる免疫グロブリン溶液中には、ウイルスを含んでも良い。 Immunoglobulin solution according to the present invention may contain viruses.
本発明に係わるウイルスとしては、直径18〜24nm程度のパルボウイルスやポリオウイルス、直径約40〜45nm程度の日本脳炎ウイルスや肝炎ウイルス、直径80〜100nm程度のHIVなどが挙げられる。 Viruses according to the present invention, the parvovirus and poliovirus diameter of about 18~24Nm, a diameter of about 40~45nm about Japanese encephalitis virus and hepatitis virus, and the like HIV diameter of about 80 to 100 nm. 最も除去する必要性があるものはパルボウイルスである。 Which most need to be removed it is parvovirus. パルボウイルスは現在確認されているウイルスで最も小さいウイルスであるため、膜によるサイズ分画の場合、パルボウイルスが除去できれば、その他の大きいウイルスを除去できると考えられる。 Since parvovirus is the smallest virus virus has been confirmed Currently, for size fractionation by membrane, if removal parvovirus, believed to be removed and other large viruses.

ウイルスは、肝炎や後天性免疫不全症、日本脳炎、小児麻痺などの重篤な感染症を引き起こすため、ウイルス対数除去率(LRV)が4以上であることが好ましい。 Virus, hepatitis or acquired immune deficiency syndrome, Japanese encephalitis, to cause serious infections such as polio, is preferably viral logarithmic reduction (LRV) is 4 or more. LRVは、下記式(1)で計算する。 LRV is calculated by the following formula (1).
LRV=log[(No×Vo)/(Nf×Vf)] (1) LRV = log [(No × Vo) / (Nf × Vf)] (1)
LRV:ウイルス対数除去率 No:濾過前の免疫グロブリン元液中のウイルス感染価(TICD 50 /mL) LRV: Virus logarithmic reduction No: virus infection titer in the immunoglobulin source liquid before filtration (TICD 50 / mL)
Nf:免疫グロブリン透過液中のウイルス感染価(TICD 50 /mL) Nf: virus infection titer in the immunoglobulin permeate (TICD 50 / mL)
Vo:濾過前の免疫グロブリン元液の容量(mL) Vo: volume before filtration immunoglobulin source solution (mL)
Vf:免疫グロブリン透過液の容量(mL) Vf: Capacity immunoglobulin permeate (mL)

ウイルス除去性の評価に使用するパルボウイルスとしては、ヒトパルボウイルス(B19)、ブタパルボウイルス、イヌパルボウイルス、ネコパルボウイルス、Minute of miceなどが挙げられる。 The parvovirus used to evaluate the virus removal properties, human parvovirus (B19), porcine parvovirus, canine parvovirus, feline parvovirus, etc. Minute of mice and the like. これらのウイルスの大きさは直径18〜24nm程度であり、どれを用いても評価することができるが、簡便な感染性評価方法が確立されているブタパルボウイルスやイヌパルボウイルスを用いることが好ましい。 In size about the diameter 18~24nm of these viruses, can also be evaluated using any, it is preferable to use a porcine parvovirus or canine parvovirus simple infectious evaluation method has been established .

本発明に係わる「限外濾過膜」とは、免疫グロブリン1量体と少なくとも免疫グロブリン2量体を分離するために使用する膜のことである。 The according to the present invention "ultrafiltration membrane" is a membrane used to separate at least immunoglobulin dimer and immunoglobulin dimer.
限外濾過膜としては、所望の分画分子量を有する膜を製造でき、免疫グロブリンが吸着しなければ何ら限定しないが、例えば、ポリスルホン系高分子膜、芳香族エーテル系高分子膜、フッ素系高分子膜、オレフィン系高分子膜、セルロース系膜、(メタ)アクリル系高分子膜、(メタ)アクリロニトリル系高分子膜、ビニルアルコール系高分子膜などが挙げられる。 The ultrafiltration membrane, can produce a film having a desired molecular weight cutoff, but immunoglobulin is not limited in any way to be adsorbed, for example, polysulfone polymer membrane, an aromatic ether polymer membrane, fluorine based high molecular film, olefin polymer films, cellulosic membranes, (meth) acrylic polymer membrane, (meth) acrylonitrile polymer membrane, and vinyl alcohol-based polymer film. 好ましくは、ポリスルホン系高分子膜、および、芳香族エーテル系高分子膜が良い。 Preferably, the polysulfone polymer membrane, and an aromatic ether polymer film is good.

本発明に係わるポリスルホン系高分子は特に限定されるものではなく、分子中にスルホン基を有する高分子は全て用いることができる。 Polysulfone polymer according to the present invention is not limited in particular, a polymer having a sulfonic group in the molecule may all be used. ポリスルホン系高分子の例としては、例えば下記式(9)で表されるポリスルホン、下記式(10)で表されるポリエーテルスルホン、下記式(11)で表されるポリアリールスルホン等が挙げられる。 Examples of polysulfone polymer is polyether sulfone, polyaryl sulfone represented by the following formula (11) below which are expressed, for example polysulfone represented by the following formula (9), the following equation (10) . 式中lおよびm、nは繰り返し単位を表す。 Wherein l and m, n represents a repeating unit.
これらの高分子を二種以上、組み合わせて実施することも可能である。 These polymer of two or more, can also be implemented in combination. ポリスルホン系高分子は、必要に応じて高分子末端および/または主鎖中にエステル化、エーテル化、エポキシ化など各種変性を実施することができる。 Polysulfone polymer can be carried esterification, etherification, various modified epoxidized optionally in the polymer terminal and / or backbone. また、免疫グロブリンの静電気的な特性との相性から、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシル基、スルフォニル基、スルホン酸基などの化学構造を必要に応じて導入しても良い。 Also, the compatibility with the electrostatic properties of immunoglobulins, amino group, monoalkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a sulfonyl group, may be introduced if necessary a chemical structure such as a sulfonic acid group.

本発明に係るポリスルホン系高分子の重量平均分子量は、下限として5000以上、好ましくは1万以上、さらに好ましくは2万以上のものを用いることが良く、上限としては100万以下、好ましくは50万以下、さらに好ましくは30万以下のものを用いることが良い。 The weight average molecular weight of the polysulfone-based polymer according to the present invention, 5,000 or more as a lower limit, preferably 10,000 or more, more preferably may be those of more than 20,000, to 1,000,000 as the upper limit, preferably 500,000 or less, more preferably from the use of those 300,000. この範囲内であれば、十分な強度と成膜性が得られる。 Within this range, sufficient strength and film-forming properties can be obtained.

本発明に係わるポリスルホン系高分子に親水性を付与する親水性高分子の種類は特に限定されるものではない。 Type of hydrophilic polymer to impart hydrophilicity to the polysulfone polymer according to the present invention is not limited in particular. 例えばポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールブロック共重合体、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリ−N,N−ジメチルアクリルアミド、ポリ−N−イソプロピルアクリルアミド、ポリヒドロキシアクリレート、ポリヒドロキシメタクリレート、カルボキシメチルセルロース、澱粉、コーンスターチ、ポリキトサン、ポリキチンなどが挙げられる。 Such as polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyethylene oxide, polyethylene glycol - polypropylene glycol block copolymers, polyvinyl alcohol, polyacrylamide, poly -N, N-dimethyl acrylamide, poly -N- isopropylacrylamide, polyhydroxy acrylates, poly hydroxy methacrylate, carboxymethylcellulose, starch, corn starch, poly chitosan, Porikichin and the like. 中でも、ポリビニルピロリドンは、ポリスルホン系高分子との相溶性がよく、膜全体の親水性を高める上で特に好ましい。 Among them, polyvinyl pyrrolidone, compatibility with the polysulfone-based polymer is better, particularly preferred in enhancing the overall hydrophilic membrane.

本発明に係わるポリスルホン系高分子膜に親水性を付与する親水性高分子の重量平均分子量は、下限としては1,000以上、好ましくは5,000以上が良く、上限としては200万以下、好ましくは120万以下が良い。 The weight average molecular weight of the hydrophilic polymer to impart hydrophilicity to the polysulfone polymer membrane according to the present invention, more than 1,000 as the lower limit, preferably good 5,000 or more, 2,000,000 are but preferably good 1.2 million or less. 例えばポリビニルピロリドンではBASF社より様々なグレードが市販されており、その重量平均分子量が9,000のもの(K17)、以下同様に45,000(K30)、450,000(K60)、900,000(K80)、1,200,000(K90)を用いるのが好ましく、目的とする用途、特性、構造を得るために、それぞれ単独で用いてもよく、適宜2種以上を組み合わせて用いても良い。 For example, in the polyvinylpyrrolidone are commercially available various grades from BASF, weight average molecular weight of those of 9,000 (K17), the following likewise 45,000 (K30), 450,000 (K60), 900,000 (K80), it is preferable to use 1,200,000 (K90), in order to obtain the intended use, characteristics, the structure can be used alone or may be used in combination or in appropriate two . 本発明においては、K90を単独で用いるのが最も好ましい。 In the present invention, the most preferable to use K90 alone.

本発明に係わるポリスルホン系高分子膜の親水性高分子の含量は、免疫グロブリンが膜に吸着しなければ特に限定されるものではない。 The content of the hydrophilic polymer of polysulfone polymer membrane according to the present invention is not intended to immunoglobulin limited particularly unless adsorbed to the membrane. 例えば、下限として0.1重量%以上、好ましくは0.3重量%以上、さらに好ましくは0.5重量%以上が良く、上限としては10重量%含有以下、好ましくは8重量%以下、さらに好ましくは5重量%以下が良い。 For example, 0.1 wt% or more as a lower limit, preferably 0.3 wt% or more, more preferably better than 0.5 wt%, less than 10 wt% containing as an upper limit, preferably 8 wt% or less, more preferably good 5% by weight or less.

本発明に係るポリスルホン系高分子膜の分画分子量は、免疫グロブリン1量体と2量体を十分に分離できれば良く、10万以上、好ましくは15万以上、さらに好ましくは25万以上が良く、上限としては50万未満、好ましくは45万以下、さらに好ましくは40万以下に設定する必要がある。 Fractional molecular weight of the polysulfone polymer membrane according to the present invention, as long sufficiently separated the immunoglobulin dimer and dimer, 100,000 or more, preferably 150,000 or more, more preferably better more than 250,000, less than 500,000, preferably not more than 450,000 or less, more preferably needs to be set to 400,000 or less. 分画分子量が10万未満であると、免疫グロブリンの透過量が低下する問題があり、また、50万以上であると免疫グロブリン1量体および2量体が共に膜を透過し、分画性能が低下する。 If fractional molecular weight is less than 100,000, there is a problem that the amount of transmission of the immunoglobulin is reduced, also, if it is more than 500,000 immunoglobulin dimer and dimer transmitted together membrane, fractionation performance There is reduced.
本発明に係る分画分子量は、アルブミン(66000)、γ−グロブリン(160000)、カタラーゼ(232000)、フェリチン(440000)、サイログロブリン(669000)などの蛋白質やポリエチレングリコール(PEG)、デキストラン等を用いて、デッドエンド濾過を行い、分子量と阻止率の関係から阻止率が90%となる分子量として算出される。 Fractional molecular weight according to the present invention, albumin (66000), .gamma.-globulin (160,000), catalase (232,000), ferritin (440,000), proteins and polyethylene glycols such as thyroglobulin (six hundred and sixty-nine thousand) (PEG), using dextran performs dead-end filtration, molecular weight and rejection rejection from the relationship is calculated as molecular weight becomes 90%.

本発明に係わるポリスルホン系高分子膜を製造する方法は何ら限定しないが、例えば湿式成膜法が挙げられる。 Method for producing a polysulfone polymer film according to the present invention is not limited in any way, for example, a wet film formation method. 湿式成膜法とは膜材料を良溶媒に溶解した膜原液と、膜原液中の良溶媒とは混和可能だが膜材料とは相溶しない他の溶媒からなる凝固液とを接触させることで、接触表面から濃度誘起による相分離を発生させて、膜を得る方法である。 A spinning solution obtained by dissolving the membrane material in a good solvent to the wet film-forming method, but miscible in the good solvent in the spinning solution, but by contacting the coagulating liquid consisting of other solvents incompatible and film material, by generating phase separation by concentration induced from the contact surface, a method of obtaining a film.

本発明に係わる高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる膜原液は、目的の構造および性能を有するポリスルホン系高分子を製造できれば何ら限定はしないが、例えば、膜原液全体を100重量%とした場合、ポリスルホン系高分子の濃度範囲としては下限として1重量%以上、好ましくは2重量%以上、特に好ましくは3重量%以上である。 Spinning solution used in the wet film-forming method to obtain a polymer membrane according to the present invention include, but are not in any way limited as long produce polysulfone polymer having the structure and performance of the object, for example, and the entire film stock 100 wt% If it, as the concentration range of polysulfone polymer is 1 wt% or more as the lower limit is preferably 2% by weight or more, particularly preferably 3 wt% or more. また上限としては45重量%以下、好ましくは35重量%以下、特に好ましくは25重量%以下で均一に溶解した溶液が好適に使用される。 The 45 wt% or less as the upper limit is preferably 35 wt% or less, particularly preferably homogeneously dissolved solution preferably at 25 wt% or less used. 親水性高分子は、下限として0.1重量%以上、好ましくは0.5重量%以上、上限として20重量%以下、好ましくは10重量%以下で、均一に溶解した溶液が好適に使用される。 Hydrophilic polymer, 0.1 wt% or more as a lower limit, preferably 0.5 wt% or more, 20 wt% or less as the upper limit, is preferably at 10 wt% or less, and uniformly dissolved solution used suitably . また、膜原液の温度は、下限として0℃以上、好ましくは10℃以上、特に好ましくは25℃以上、上限として膜原液中の良溶媒沸点以下が好適に使用される。 The temperature of the spinning solution is, 0 ° C. or more as the lower limit, preferably 10 ° C. or more, particularly preferably 25 ° C. or higher, less good solvent having a boiling point of the membrane stock solution is preferably used as the upper limit. この温度条件下であれば、膜原液として好ましい膜への加工を行うのに好適な粘度を得ることができる。 If this temperature condition, it is possible to obtain a suitable viscosity for performing processing into preferred membrane as a membrane stock solution.

本発明に係わるポリスルホン系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる良溶媒とは20℃の100g純水に10g以上溶解可能であり、かつ膜材料のポリスルホン系高分子を5重量%以上溶解するものが好ましく、更に好ましくは水に混和可能なものであれば何ら限定しないが、具体的にはN−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、γ−ブチロラクトンなどが挙げられる。 The good solvent used in the wet film-forming method to obtain a polysulfone polymer film according to the present invention are soluble 10g above 20 ° C. 100g of pure water, and a polysulfone polymer membrane material 5 wt% or more dissolved preferably those which, although not limited in any way as long as even more preferably miscible in water, specifically N- methyl-2-pyrrolidone, N, N- dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N, N- dimethylformamide , such as γ- butyrolactone. これらは2種以上組み合わせて使用できる。 These can be used in combination of two or more.

本発明に係わるポリスルホン系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる凝固液としては、膜原液と接触したとき濃度誘起相分離を引き起こし、接触面から膜を形成することができる物質であれば何ら限定しない。 The coagulating solution used in the wet film-forming method to obtain a polysulfone polymer film according to the present invention, caused a concentration-induced phase separation upon contact with the spinning solution, as long as it is a substance capable of forming a film from the contact surface any not limited. 例えば、純水、モノアルコール系溶媒、ポリオール系溶媒又はこれら2種以上の混合液などが好適に使用される。 For example, pure water, alcohol solvents mono-, polyol solvents or two or more of these mixtures and the like are preferably used. モノアルコール系溶の例としては、メタノール、エタノール、プロパノールなどが挙げられる。 Examples of mono-alcohol solvent, methanol, ethanol, propanol. また、ポリオール系溶媒の例としては、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、1,2−ブタンジオール、1,4−ブタンジオールなどが挙げられる。 Further, examples of polyol solvents, ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, tetraethylene glycol, glycerine, propylene glycol, 1,2-butanediol, 1,4-butanediol. 凝固液中にポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールブロック共重合体、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシアクリレート、ポリヒドロキシメタクリレート、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリイタコン酸、ポリフマル酸、ポリシトラコン酸、ポリ−p−スチレンスルホン酸、ポリ−p−スチレンスルホン酸ナトリウム、N,N−ジメチルアクリルアミド、カルボキシメチルセルロース、澱粉、コーンスターチ、ポリキトサン、ポリキチンなどの水溶性高分子を添加することも可能である。 Coagulating solution of polyvinyl alcohol in the polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyethylene oxide, polyethylene glycol - polypropylene glycol block copolymers, polyacrylamide, polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropyl acrylate, polyhydroxy methacrylate, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, polyitaconic , polyfumaric acid, policy Torakon acid, poly -p- styrene sulfonic acid, poly -p- sodium styrene sulfonate, N, N-dimethyl acrylamide, carboxymethylcellulose, starch, corn starch, poly chitosan, a water-soluble polymer such as Porikichin it is also possible to add. 添加する水溶性高分子の分子量や添加量にも依存するが、これらを添加することにより濾過性能を向上させることが可能である。 Although it depends on the molecular weight and the amount of the water-soluble polymer to be added, it is possible to improve the filtration performance by adding these.

また、凝固液中に、N−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、γ―ブチロラクトンなどの良溶媒を含有させることも可能である。 Further, in the coagulation liquid, it is also possible N- methyl-2-pyrrolidone, N, N- dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N, N- dimethylformamide, be contained good solvent such as γ- butyrolactone. 特に、良溶媒を非溶媒に含有させた凝固液を使用する場合、その組成は、膜原液の組成、膜原液と凝固液との接触温度などで異なるが、概ね、凝固液全体を100重量%とした場合、良溶媒の重量%として90重量%以下が好ましい。 In particular, when using a coagulating solution is contained in a non-solvent of good solvent, the composition, the composition of the spinning solution varies like temperature of contact with the membrane dope and coagulating solution, generally, the entire coagulating liquid 100 wt% If the, preferably 90 wt% or less as a weight percent of the good solvent. この範囲であれば、膜を形成するのに必要十分な濃度誘起相分離を十分に達成できる。 Within this range, sufficiently achieve the required concentration sufficient induced phase separation to form a film.

本発明に係わる湿式成膜法における成膜温度とは、膜原液と凝固液を接触させ、濃度誘起相分離を生じさせる時の温度であり、本発明の中空糸膜であれば二重紡口の温度により決まる。 The deposition temperature in a wet film formation method according to the present invention, contacting the membrane dope and coagulating solution, the temperature at which cause concentration-induced phase separation, double spinneret If hollow fiber membranes of the present invention determined by the temperature. 成膜温度の下限としては0℃以上、好ましくは10℃以上、特に好ましくは25℃以上である。 The lower limit of the deposition temperature 0 ℃ or more, preferably 10 ° C. or higher, particularly preferably 25 ° C. or higher. 上限としては膜原液もしくは凝固液の各沸点以下、好ましくは各沸点から5℃以上低い温度、特に好ましくは沸点から10℃以上低い温度である。 Each boiling point of the spinning solution or coagulating liquid as an upper limit or less, preferably a temperature lower 5 ° C. or higher from the boiling point, particularly preferably a temperature lower 10 ° C. From the above the boiling point. 中空糸膜であれば二重紡口の温度により決まる。 If a hollow fiber membrane is determined by the temperature of the double spinneret. なお、平膜においては凝固液温度で決まる。 Incidentally, determined by the coagulation liquid temperature in the flat membrane.

本発明に係わるポリスルホン系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる膜原液、凝固液、特に中空糸膜製造時に糸の内部を通す凝固液(以後、内部凝固液)は均一溶解後に、溶存気体を除去することが望ましい。 Spinning solution used in the wet film-forming method to obtain a polysulfone polymer film according to the present invention, the coagulation liquid, in particular hollow fiber membranes through the inside of the yarn during manufacture coagulating liquid (hereinafter, the internal coagulating liquid) after uniform dissolution, the dissolved it is desirable to remove the gas. 溶存気体を除去することで、溶存気体の発泡による膜の欠陥を著しく改善することできる。 By removing the dissolved gas, it can be significantly improved film defects due to foaming of the dissolved gas. また、溶存気体のなかでも特に酸素を除くことで、高い温度下での膜加工による材料への酸化反応が減少する。 Further, among the dissolved gas by particular excluding oxygen, oxidation of the material by the membrane process at high temperatures is reduced. 膜原液および凝固液、内部凝固液に気体が溶存していない場合は、この工程を省略しても良い。 Spinning solution and the coagulation liquid, if the gas is not dissolved in the interior-coagulating solution, this step may be omitted.

本発明に係わる湿式成膜法で中空糸膜を製造する場合、二重紡口から出た膜原液と内部凝固液による凝固をより促進するため、紡口直下に槽(以後、凝固槽)を設け、凝固槽中に満たされた凝固液(以後、外部凝固液)と接触させることができる。 When producing a hollow fiber membrane by the wet film-forming method according to the present invention, in order to further promote coagulation by film stock and the internal coagulating liquid exiting the double spinneret, the bath immediately below the spinneret (hereinafter, coagulation bath) to provided, filled coagulating liquid into a coagulation bath (hereinafter, external coagulating liquid) can be contacted with.

本発明の湿式成膜法で中空糸膜を製造する場合、中空糸膜の断面構造を均一構造のみならず、様々な不均一構造まで、自由に構造制御するために紡口から外部凝固液面までの距離(以後、空走距離)および紡糸口から外部凝固液面までの空間の温度と湿度を調整することができる。 When producing a hollow fiber membrane by the wet film-forming method of the present invention, not only the cross-sectional structure of the hollow fiber membrane uniform structure only, to varying inhomogeneous structure, external coagulating liquid surface from spinning orifice to freely structure control distance to (hereinafter, idling distance) can adjust the temperature and humidity of the space and from the spinneret to the external coagulation liquid surface. 空間の温度と湿度を調整できれば何ら限定しないが、例えば、空走距離の下限としては0.001m以上、好ましくは0.005m以上、特に好ましくは0.01m以上、上限として2.0m以下、好ましくは1.5m以下、特に好ましくは1.2m以下である。 Although not limited in any way as long adjusting the temperature and humidity of the space, for example, idling distance of 0.001m above the lower limit, preferably 0.005m or more, particularly preferably 0.01m or more, 2.0 m, preferably up it is 1.5m or less, and particularly preferably 1.2m or less. また紡糸口から外部凝固面までの空間における温度は、下限として10℃以上、好ましくは20℃以上、特に好ましくは25℃以上である。 The temperature in the space from the spinneret to the external coagulating surface, 10 ° C. or more as the lower limit, preferably 20 ° C. or higher, particularly preferably 25 ° C. or higher. 湿度は温度との兼ね合いで変化するが、下限として0%以上、好ましくは10%以上、特に好ましくは30%以上であり、上限としては100%以下である。 Humidity varies in view of the temperature but, at least 0% as the lower limit, preferably 10% or more, particularly preferably 30% or more, the upper limit is 100% or less.

本発明に係わる湿式成膜法で中空糸膜を製造する場合の巻取り速度は、製造条件である各種因子、紡口の形状、紡糸原液の組成、内部凝固液および外部凝固液の組成、原液および各凝固液の温度等で変化し得るが、概ね300m/時間から9000m/時間の速度が選択される。 Take-up speed in the case of producing a hollow fiber membrane by the wet film-forming method according to the present invention, various factors are manufacturing conditions, the shape of the spinneret, the composition of the spinning dope, the composition of the internal coagulating liquid and external coagulating liquid, stock and may vary with the temperature of each coagulating liquid, the speed of 9000 m / time is selected from generally 300 meters / hour.

本発明に係わる湿式成膜法においては、凝固液による凝固後、膜の強度を強めるため脱溶媒槽に浸漬して脱溶媒を促進することができる。 In the wet film-forming method according to the present invention, after solidification by solidifying liquid, it is possible to promote desolvation by immersing the desolvation tank order to increase the strength of the film. 脱溶媒液には、凝固液による濃度誘起相分離後、残存している溶媒を除去できる溶媒であり、膜を溶解しないものであればいずれの溶媒でも用いることが可能である。 The desolvation solution, after concentration induced phase separation by solidification liquid is a solvent capable of remove remaining solvent, can be used in any solvent as long as it does not dissolve the membrane. 一般には、水、エタノール等を用いることが多い。 In general, water, is often used such as ethanol.

湿式成膜法により得られた未乾燥の限外濾過膜は、乾燥中の膜破断が生じない温度であれば何ら限定はしないが、例えば、乾燥温度は、下限としては20℃以上、好ましくは30℃以上、より好ましくは50℃以上であり、上限としては溶融温度以下、好ましくは150℃以下、より好ましくは140℃以下である。 Ultrafiltration membrane undried obtained by wet film formation method, although the film breaking in the drying are not in any way limited as long as the temperature does not occur, for example, the drying temperature is, the lower limit 20 ° C. or higher, preferably 30 ° C. or higher, more and is preferably 50 ° C. or higher, the upper limit below the melting temperature, preferably 0.99 ° C. or less, more preferably 140 ° C. or less. 乾燥に要する時間は、乾燥温度との関係で決まるが、概ね0.01時間以上から48時間までが選択される。 The time required for drying is determined by the relationship between the drying temperature, generally from 0.01 hours to 48 hours is selected.

本発明に係わる芳香族エーテル系高分子膜は特に限定されるものではなく、芳香族エーテル系高分子膜の例としては、下記式(12)で表されるものが挙げられる。 Aromatic ether polymer membrane according to the present invention is not particularly limited, examples of the aromatic ether polymer film include those represented by the following formula (12).
(R 、R 、R 、R 、R 、R は水素、炭素数1以上6以下を含む有機官能基、または、酸素、窒素または珪素を含有する炭素数6以下の非プロトン性有機官能基であり、それぞれ同一であっても、異なっても構わない。構造式中のqは繰り返し単位数である。異なる繰り返し単位を2成分以上含む共重合体でも構わない。) (R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 is hydrogen, an organic functional group containing 1 to 6 carbon atoms or oxygen, aprotic having 6 or less carbon atoms containing nitrogen or silicon sex organofunctional a group, even each identical, different may be. q in the structural formula is the number of repeating units. may be a copolymer containing different repeating units of two or more components.)
本発明に係わる芳香族エーテル系高分子の末端のフェノール性水酸基は、免疫グロブリン溶液中で安定して存在可能であるpHを維持するために、必要に応じてエステル化、エーテル化、エポキシ化など各種変性を実施することができる。 Terminal phenolic hydroxyl groups of the aromatic ether polymer according to the present invention, in order to maintain the pH is stable can exist in the immunoglobulin solution, esterified if necessary, etherification, epoxidation, etc. it is possible to implement various modified. また、免疫グロブリンの静電気的な特性との相性から、高分子末端にアミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシル基、スルフォニル基、スルホン酸基などの化学構造を必要に応じて導入できる。 Also, the compatibility with the electrostatic properties of immunoglobulins, amino group into the polymer terminus, a monoalkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a sulfonyl group, can be introduced if desired a chemical structure such as a sulfonic acid group .

本発明に係わる芳香族エーテル系高分子膜は、主として芳香族エーテル系高分子からなるものであるが、芳香族エーテル系高分子の特性を損なわない範囲で他の高分子量物質や添加物を含有していてもよい。 Aromatic ether polymer membrane according to the present invention, containing predominantly but is made of an aromatic ether polymer, other high molecular weight within a range not to impair the properties of the aromatic ether polymer substances and additives it may be in. これらの高分子を二種以上、組み合わせて実施することも可能である。 These polymer of two or more, can also be implemented in combination. 例えば、ポリスチレンやその誘導体を含有しても良い。 For example, it may contain polystyrene or derivatives thereof.

本発明に係わる芳香族エーテル系高分子の重量平均分子量は、下限としては5000以上、好ましくは1万以上、特に好ましくは2万以上が良く、上限として100万以下、好ましくは50万以下、特に好ましくは30万以下が良い。 The weight average molecular weight of the aromatic ether polymer according to the present invention, 5,000 or more as a lower limit, preferably 10,000 or more, particularly preferably well over 20,000, 1,000,000 but preferably 500,000 or less, especially preferably from 300,000 or less. この範囲内であれば、十分な強度と成膜性が得られる。 Within this range, sufficient strength and film-forming properties can be obtained.

本発明においては、芳香族エーテル系高分子とともに、膜の孔の大きさをコントロールするためと、親水性を付与するために、親水性高分子が用いられることが好ましい。 In the present invention, together with the aromatic ether polymer, and to control the size of the membrane pores, in order to impart hydrophilicity, it is preferable that the hydrophilic polymer is used. 親水化によって分離処理に供される免疫グロブリン溶液と本発明の芳香族エーテル系高分子からなる限外濾過膜との接触を良好にするものである。 It is intended to improve the contact with the ultrafiltration membrane made of immunoglobulin solution with an aromatic ether polymer of the present invention to be subjected to a separation process by hydrophilic.
本発明に係わる親水性高分子としては、親水性を付与できるものであれば何ら限定しないが。 The hydrophilic polymer according to the present invention, but are not limited at all as long as it can impart hydrophilicity. 免疫グロブリンとの電気的な相互作用を低減させるために、荷電構造を含まないノニオン性であることが望ましい。 To reduce the electrical interaction of immunoglobulin, it is desirable that the nonionic free of charge structure.

本発明に係わる親水性高分子の分子量は、いかなる高分子化合物であっても構わない。 The molecular weight of the hydrophilic polymer according to the present invention may be any polymeric compound.
親水性高分子としては、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールブロック共重合体、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリ−N,N−ジメチルアクリルアミド、ポリ−N−イソプロピルアクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシアクリレート、ポリヒドロキシメタクリレート、カルボキシメチルセルロース、澱粉、コーンスターチ、ポリキトサン、ポリキチンなどの親水性高分子化合物が例示される。 The hydrophilic polymer, such as polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyethylene oxide, polyethylene glycol - polypropylene glycol block copolymers, polyvinyl alcohol, polyacrylamide, poly -N, N-dimethyl acrylamide, poly -N- isopropylacrylamide, polyvinylpyrrolidone, polyhydroxy acrylates, polyhydroxy methacrylate, carboxymethylcellulose, starch, corn starch, poly chitosan, a hydrophilic polymer compound such as Porikichin are exemplified. また、これらの物質を親水性セグメントと疎水性セグメント含有する界面活性剤やブロック共重合体およびグラフト共重合体も親水性高分子として十分活用できる。 Moreover, surfactants or block copolymers of these materials containing a hydrophilic segment and a hydrophobic segment and graft copolymers can also be sufficiently utilized as the hydrophilic polymer. 例えば、ポリスチレン−ポリエチレングリコールブロック共重合体などが好ましい。 For example, polystyrene - polyethylene glycol block copolymer.

本発明に係わるポリスチレン−ポリエチレングリコールブロック共重合体は、高い親水性を有するポリエチレングリコールを親水性セグメントに有するため、親水性高分子として有効に活用できる。 Polystyrene according to the present invention - polyethylene glycol block copolymer, since it has a polyethylene glycol having a high hydrophilicity to the hydrophilic segment, it can be effectively utilized as the hydrophilic polymer. また、これらは二種以上を組み合わせて使用することもできる。 Moreover, it can also be used in combination of two or more. この中でも好適に利用できるのは、ポリエチレングリコール、およびポリエチレングリコールを親水性セグメントとして含有するブロック共重合体およびグラフト共重合体であり、その中も特にポリスチレン−ポリエチレングリコールブロック共重合体が芳香族エーテル系高分子膜の親水性を向上させる親水性高分子として好適に利用できる。 Can suitably used among these is a block copolymer and a graft copolymer containing polyethylene glycol, and polyethylene glycol as a hydrophilic segment, in particular polystyrene also therein - polyethylene glycol block copolymer aromatic ethers It can be suitably used as a hydrophilic polymer for improving the hydrophilicity of the system polymer films.

本発明に係わる親水性高分子の分子量は、製造方法およびその条件によって適宜選ばれる。 The molecular weight of the hydrophilic polymer according to the present invention is selected as appropriate by the manufacturing method and conditions. 例えば、成膜方法が湿式成膜法で溶媒として非ハロゲン系水溶性有機溶媒を用いる場合、耐溶剤性の高い芳香族エーテル系高分子の溶解性は極めて低い。 For example, if the film formation method using a non-halogen-based water-soluble organic solvent as a solvent in the wet film formation method, the solubility of the high solvent resistance aromatic ether polymer is very low. そのため、親水性高分子を膜原液にブレンドする場合、均一に溶解した膜原液を得るためには親水性高分子の分子量および添加量を適切に選択する必要がある。 Therefore, when blending the hydrophilic polymer in the spinning solution, to obtain a spinning solution was uniformly dissolved, it is necessary to appropriately select the molecular weight and the addition amount of the hydrophilic polymer. 十分な添加量の親水性高分子を用いるためには、親水性高分子の分子量は、例えば、数平均分子量は、300以上、100,000以下であることが好ましい。 In order to use a sufficient amount of hydrophilic polymer, the molecular weight of the hydrophilic polymer, for example, the number-average molecular weight is 300 or more and 100,000 or less. この領域であれば、成膜に使用する良溶媒に十分溶解可能である。 If this region, it is possible sufficiently dissolved in a good solvent used for film formation. より好ましい下限は、400以上、特に好ましい下限は、500以上であり、上限としてより好ましくは70,000以下、特に好ましくは、50,000以下である。 A more preferred lower limit is 400 or more, especially preferred lower limit is 500 or more, more preferably 70,000 or less as the upper limit, and particularly preferably 50,000 or less.

本発明に係わる親水性高分子が疎水性セグメントと親水性セグメントからなる化合物の場合、その親水性高分子の親水性セグメントの数平均分子量は、300以上、100,000以下であることが好ましい。 For compounds hydrophilic polymer according to the present invention is made of a hydrophobic segment and hydrophilic segment, the number average molecular weight of the hydrophilic segments of the hydrophilic polymer, 300 or more and 100,000 or less. この領域であれば、成膜に使用する良溶媒に十分溶解可能である。 If this region, it is possible sufficiently dissolved in a good solvent used for film formation. より好ましい下限は、400以上、特に好ましい下限は、500以上であり、上限としてより好ましくは70,000以下、特に好ましくは、50,000以下である。 A more preferred lower limit is 400 or more, especially preferred lower limit is 500 or more, more preferably 70,000 or less as the upper limit, and particularly preferably 50,000 or less.
本発明に係わるポリスチレン−ポリエチレングリコールブロック共重合体は、ポリスチレン系高分子由来のセグメントとポリエチレングリコール系高分子由来のセグメントから成るブロック共重合体である。 Polystyrene according to the present invention - polyethylene glycol block copolymer is a block copolymer comprising a segment of the segment and the polyethylene glycol polymer derived from polystyrene polymers.

本発明において用いられるポリスチレン−ポリエチレングリコールブロック共重合体の該ポリスチレン系高分子由来のセグメントを形成するポリスチレン系高分子としては、下記式(13)に示す繰り返し単位からなるポリスチレン系高分子が好ましい。 Polystyrene used in the present invention - as polystyrene-based polymer forming the segment from the polystyrene polymers of polyethylene glycol block copolymer, polystyrene-based polymer consisting of repeating units represented by the following formula (13) are preferred.
(R 、R 、R 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、R 14は水素、フッ素を除くハロゲン原子、炭素数1以上6以下を含む有機官能基、または、酸素、窒素または珪素を含有する炭素数6以下の官能基であり、それぞれ同一であっても、異なっても構わない。構造式中のsは繰り返し単位数である。構造範囲内で異なる繰り返し単位を2成分以上含む共重合体でも構わない。) (R 7, R 8, R 9, R 10, R 11, R 12, R 13, R 14 is a hydrogen, halogen atom excluding fluorine, organic functional group containing 1 to 6 carbon atoms or an oxygen, nitrogen or a functional group having 6 or less carbon atoms containing silicon, even each identical, different may be. s in the structural formula is the number of repeating units. the repeating units different in the structure ranges bicomponent it may be a copolymer containing more.)

本発明に係わるポリスチレン−ポリエチレングリコールブロック共重合体の該ポリスチレン系高分子由来のセグメントの数平均分子量は、300以上、1,000,000以下であることが必要である。 Polystyrene according to the present invention - the number-average molecular weight of the segment derived from the polystyrene polymers of polyethylene glycol block copolymer, 300 or more, it is necessary that the 1,000,000. この領域であれば、成膜に使用する良溶媒に十分溶解可能であると同時に、水溶液に対して、溶出性が低減できる。 If this region, at the same time the good solvent used for film formation can be sufficiently soluble for aqueous dissolution property can be reduced. より好ましい下限は、500以上、特に好ましい下限は、700以上であり、上限としてより好ましくは500,000以下、特に好ましい上限は、300,000以下である。 A more preferred lower limit is 500 or more, especially preferred lower limit is 700 or more, more preferably 500,000 or less as the upper limit, particularly preferred upper limit is 300,000.

本発明において用いられるポリスチレン−ポリエチレングリコールブロック共重合体の該ポリエチレングリコール系高分子由来のセグメントを形成するポリエチレングリコール系高分子とは、下記式(14)および/または(15)に示す繰り返し単位からなるポリエチレングリコール系高分子が好ましい。 Polystyrene used in the present invention - a polyethylene glycol polymer which forms a segment from the polyethylene glycol polymer polyethylene glycol block copolymer, a repeating unit represented by the following formula (14) and / or (15) polyethylene glycol-based polymers are preferably made.
(R 15は、炭素数3以上、30未満の有機官能基である。特に親水性が大きく低下させることがなければ、R 15にエーテル基、エステル基、水酸基、ケトン基、カルボン酸基を含有しても構わない。tおよびuは繰り返し単位数である。) (R 15 is 3 or more carbon atoms, which is 30 less than the organic functional group. Unless otherwise the hydrophilicity reduces significantly, ether group in R 15, an ester group, a hydroxyl group, a ketone group, containing carboxylic acid groups .t and u may be is the number of repeating units.)

本発明において用いられるポリスチレン−ポリエチレングリコールブロック共重合体の該ポリエチレングリコール系高分子由来のセグメントの数平均分子量は、例えば300以上、100,000以下であることが必要である。 Polystyrene used in the present invention - the number-average molecular weight of segments derived from the polyethylene glycol polymer polyethylene glycol block copolymer, for example more than 300, it is necessary that up to 100,000. この領域であれば、成膜に使用する良溶媒に十分溶解可能であると当時に、十分な親水性が得られる。 If this region, at the time that it is possible sufficiently dissolved in a good solvent used in film formation, sufficient hydrophilicity is obtained. より好ましい下限は、400以上、特に好ましい下限は、500以上であり、上限としてより好ましくは70,000以下、特に好ましくは、50,000以下である。 A more preferred lower limit is 400 or more, especially preferred lower limit is 500 or more, more preferably 70,000 or less as the upper limit, and particularly preferably 50,000 or less.

本発明に係わるポリスチレン−ポリエチレングリコールブロック共重合体の該ポリスチレン系高分子由来のセグメントと該ポリエチレングリコール系高分子由来のセグメントの組成比としては、該ポリスチレン系高分子由来のセグメントが全ポリスチレン−ポリエチレングリコールブロック共重合体の10重量%以上、99重量%以下であることが必要である。 Polystyrene according to the present invention - polyethylene glycol block copolymer The polymer composition ratio of a segment and the segment derived from the polyethylene glycol-based polymers derived from the polystyrene polymer segment derived from the polystyrene polymer total polystyrene - polyethylene 10 wt% or more glycol block copolymer, it is necessary that the 99 wt% or less. この組成比においては、十分な親水性を発現でき、かつ、溶出性が抑えられる。 In this composition ratio, it can exhibit sufficient hydrophilicity, and dissolution is suppressed. より好ましい下限値は、20重量%以上、特に好ましい下限値は、30重量%以上であり、より好ましい上限値は98重量%以下、特に好ましい上限値は、97重量%以下である。 More preferred lower limit is 20 wt% or more, particularly preferred lower limit is 30 wt% or more, and more preferably the upper limit is 98 wt% or less, particularly preferred upper limit is 97 wt% or less.

本発明に係わるポリスチレン−ポリエチレングリコールブロック共重合体のブロック構造は、2つの該セグメントから構成されるジブロック共重合体、3つの該セグメントから構成されるトリブロック共重合体、4つ以上の該セグメントから構成されるマルチブロック共重合体であっても構わない。 Polystyrene according to the present invention - block structure of a polyethylene glycol block copolymer, 2 diblock copolymer composed of Tsuno該 segments, triblock copolymer composed of 3 Tsuno該 segment, four or more of the it may be a multi-block copolymer composed of segments. また、これら2種以上のブロック共重合体の混合物であっても構わない。 Further, it may be a mixture of two or more of these block copolymers. 構成される各該セグメントの数平均分子量は同一であっても異なっても構わない。 Composed a number average molecular weight of each said segment may be the same or different.

本発明に係わるポリスチレン−ポリエチレングリコールブロック共重合体の該ポリスチレン系高分子由来のセグメントと該ポリエチレングリコール系高分子由来のセグメント間は、高分子末端部分で直接化学的に結合される必要がある。 Polystyrene according to the present invention - polyethylene glycol block copolymer of the polystyrene-based polymer derived segment and between segments derived from the polyethylene glycol polymer has to be directly chemically bonded with a polymeric distal portion. 製造するために、必要であれば、該ポリスチレン系高分子由来のセグメントと該ポリエチレングリコール系高分子由来のセグメントを接続するためのスペーサーとして低分子化合物および/または有機官能基を利用してもよい。 To prepare, if necessary, may be utilized low molecular compound and / or an organic functional group as a spacer for connecting the segments and the segment derived from the polyethylene glycol-based polymers derived from the polystyrene-based polymer . 低分子化合物および/または有機官能基の数平均分子量が500以下の場合、該ポリスチレン系高分子由来のセグメントと該ポリエチレングリコール系高分子由来のセグメントの効果を低下させること無く発現できる。 When the number average molecular weight of the low molecular compound and / or an organic functional group is 500 or less, it can be expressed without reducing the effect of the segments of the segment and the polyethylene glycol polymer derived from the polystyrene polymer. 具体的には、反応性官能基を有するラジカル重合開始剤を用いてスチレンを重合した後にポリエチレングリコールを縮合した際に形成されるポリスチレン−ポリエチレングリコール間の低分子化合物などが挙げられる。 Specifically, polystyrene is formed upon condensation of polyethylene glycol after polymerizing styrene using a radical polymerization initiator having a reactive functional group - such as low molecular weight compounds between polyethylene glycol.

本発明に係わるポリスチレン−ポリエチレングリコールブロック共重合体を製造する方法の一例としては、反応性官能基を有するラジカル重合開始剤を用いる方法がある。 Polystyrene according to the present invention - as an example of a method for producing polyethylene glycol block copolymer, a method using a radical polymerization initiator having a reactive functional group. 具体的には、カルボン酸基を有するアゾ系ラジカル重合開始剤を用い、カルボン酸基を酸塩化物基に化学的に変換した後、スチレンをラジカル重合することで末端に酸塩化物基を有するポリスチレンが得られる。 Specifically, using an azo-based radical polymerization initiator having a carboxylic acid group, after being chemically converted to an acid chloride group a carboxylic acid group, having a terminal acid chloride groups by radical polymerization of styrene polystyrene can be obtained. 次いで、ポリエチレングリコールと縮合することによってポリスチレン−ポリエチレングリコールブロック共重合体を得ることができる(高分子論文集、1976年、第33巻、P131)。 Then, polystyrene by condensing with polyethylene glycol - can be obtained polyethylene glycol block copolymer (polymer Collected Papers, 1976, Vol. 33, P131). ポリエチレングリコールユニット含有高分子アゾ重合開始剤を用いて、スチレンをラジカル重合することによってもポリスチレン−ポリエチレングリコールブロック共重合体を得ることができる。 It is possible to obtain polyethylene glycol block copolymer - using polyethylene glycol unit-containing polymer azo polymerization initiator, styrene polystyrene also by radical polymerization. また、別の合成方法例として、リビング重合を利用する方法が挙げられる。 As another synthesis method example, a method utilizing the living polymerization. 具体的には、ニトロキシド系化合物によるリビングラジカル重合を用いてスチレンの重合を行い、高分子末端にニトロキシド化合物が結合した高分子を得られる。 Specifically, operating polymerization of styrene using a living radical polymerization by nitroxide-based compound, obtained a polymer nitroxide compound is bonded to a polymer terminus. 加水分解により高分子末端をヒドロキシル基に変換し、ポリエチレングリコールとのカップリング反応によりポリスチレン−ポリエチレングリコールブロック共重合体を得ることができる(Polymer、1998年、第39巻、第4号、P911)。 Hydrolysis to convert the polymer terminal hydroxyl groups, polystyrene by a coupling reaction with the polyethylene glycol - can be obtained polyethylene glycol block copolymer (Polymer, 1998 year, Vol 39, No. 4, P911) .

本発明における親水性高分子を用いて芳香族エーテル系高分子からなる限外濾過膜を親水化する方法は、例えば、成膜時に親水性高分子をあらかじめ混合するブレンド法、親水性高分子を含む溶液に膜を浸漬した後、乾燥させて親水性高分子を残留させる塗布法、膜表面に親水性のアクリル系モノマー、メタクリル系モノマー、アクリルアミド系モノマー等をグラフト重合する方法などが挙げられる。 How to hydrophilic ultrafiltration membrane made of an aromatic ether polymer with a hydrophilic polymer in the present invention are, for example, blending of mixing a hydrophilic polymer in advance at the time of film formation, the hydrophilic polymer after immersing the membrane in a solution containing, dried coating method allowed to remain hydrophilic polymer, hydrophilic acrylic monomer in the film surface, methacrylic monomers, and a method of graft polymerization of acrylamide monomers. これらの方法を2つ以上組み合わせて行うことも可能である。 It is also possible to combine these methods two or more. 芳香族エーテル系高分子に化学的変性を加えないブレンド法または塗布法が好ましく、製造面においては一段階の工程で親水化処理を行うことができるブレンド法が特に好ましい。 Blend without adding chemical modification to the aromatic ether polymer method or a coating method is preferred, blending can be performed to a hydrophilization treatment in one stage of the process in terms of production is particularly preferred.

本発明に係る芳香族エーテル系高分子膜の分画分子量は、免疫グロブリン1量体と2量体を十分に分離できれば良く、10万以上、好ましくは15万以上、さらに好ましくは25万以上が良く、上限としては50万未満、好ましくは45万以下、さらに好ましくは40万以下に設定する必要がある。 Fractionation molecular weight of the aromatic ether polymer film according to the present invention, as long sufficiently separated the immunoglobulin dimer and dimer, 100,000 or more, preferably 150,000 or more, more preferably 250,000 or higher well, less than 500,000, preferably not more than 450,000 or less, more preferably needs to be set to 400,000 or less. 分画分子量が10万未満であると、免疫グロブリンの透過量が低下する問題があり、また、50万以上であると免疫グロブリン1量体および2量体が共に膜を透過し、分画性能が低下する。 If fractional molecular weight is less than 100,000, there is a problem that the amount of transmission of the immunoglobulin is reduced, also, if it is more than 500,000 immunoglobulin dimer and dimer transmitted together membrane, fractionation performance There is reduced.
本発明に係る分画分子量は、アルブミン(66000)、γ−グロブリン(160000)、カタラーゼ(232000)、フェリチン(440000)、サイログロブリン(669000)などの蛋白質やPEG、デキストラン等を用いて、デッドエンド濾過を行い、分子量と阻止率の関係から阻止率が90%となる分子量として算出される。 Fractional molecular weight according to the present invention, albumin (66000), .gamma.-globulin (160,000), catalase (232,000), ferritin (440,000), proteins and PEG, such as thyroglobulin (669,000), using a dextran, dead-end filtration was carried out, the molecular weight and rejection rejection from the relationship is calculated as molecular weight becomes 90%.

本発明に係わる芳香族エーテル系高分子膜を製造する方法は何ら限定しないが、例えば湿式成膜法が挙げられる。 Process for producing an aromatic ether polymer membrane according to the present invention is not limited in any way, for example, a wet film formation method. 湿式成膜法とは膜材料を良溶媒に溶解した膜原液と、膜原液中の良溶媒とは混和可能だが膜材料とは相溶しない他の溶媒からなる凝固液とを接触させることで、接触表面から濃度誘起による相分離を発生させて、膜を得る方法である。 A spinning solution obtained by dissolving the membrane material in a good solvent to the wet film-forming method, but miscible in the good solvent in the spinning solution, but by contacting the coagulating liquid consisting of other solvents incompatible and film material, by generating phase separation by concentration induced from the contact surface, a method of obtaining a film.

本発明に係わる芳香族エーテル系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる良溶媒は、成膜条件において膜材料である芳香族エーテル系高分子を安定に5重量%以上溶解するものであれば如何なる溶媒を使用することができる。 Good solvent used in the wet film-forming method to obtain the aromatic ether polymer membrane according to the present invention, as long as the aromatic ether polymer is a film material dissolves stably 5 wt% or more in the film formation conditions if it is possible to use any solvent. ただし、環境面およびコストの点から非ハロゲン系水溶性有機溶媒を用いることが好ましい。 However, it is preferable to use a non-halogen-based water-soluble organic solvent in terms of environmental and cost. 本発明における水溶性有機溶媒とは、20℃の100g純水に10g以上溶解可能である溶媒を示し、さらに好ましくは、水に混和可能なものである。 The water-soluble organic solvent in the present invention, shows a solvent to 20 ° C. 100g of pure water is capable of dissolving 10g or more, more preferably, it is capable miscible in water. 具体的にはN−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、γ−ブチロラクトンなどが挙げられる。 Specifically N- methyl-2-pyrrolidone, N, N- dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N, N- dimethylformamide, etc. γ- butyrolactone. これらは2種以上組み合わせて使用できる。 These can be used in combination of two or more.

本発明に係わる芳香族エーテル系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる膜原液の一例としては、良溶媒に親水性高分子を下限として0.1重量%以上、好ましくは0.5重量%以上、特に好ましくは1重量%以上、上限として45重量%以下、好ましくは35重量%以下、特に好ましくは25重量%以下で、均一に溶解した溶液が好適に使用される。 An example of film stock used in the wet film-forming method to obtain the aromatic ether polymer membrane according to the present invention, 0.1 wt% or more in a good solvent of a hydrophilic polymer as a lower limit, preferably from 0.5 % or more, and particularly preferably 1 wt% or more, 45 wt%, preferably up to 35 wt% or less, particularly preferably 25 wt% or less, and uniformly dissolved solution is preferably used.
また、膜原液全体を100重量%とした場合、芳香族エーテル系高分子の使用範囲としては下限として1重量%以上、好ましくは2重量%以上、特に好ましくは3重量%以上である。 Further, when the entire film stock solution is 100 wt%, 1 wt% or more as a lower limit as the range of use of the aromatic ether polymer is preferably 2 wt% or more, particularly preferably 3 wt% or more. また上限としては45重量%以下、好ましくは35重量%以下、特に好ましくは25重量%以下で均一に溶解した溶液が好適に使用される。 The 45 wt% or less as the upper limit is preferably 35 wt% or less, particularly preferably homogeneously dissolved solution preferably at 25 wt% or less used.

また、膜原液の温度は、下限として25℃以上、好ましくは65℃以上、特に好ましくは80℃以上、上限として膜原液中の良溶媒沸点以下が好適に使用される。 The temperature of the spinning solution is, 25 ° C. or more as the lower limit, preferably 65 ° C. or more, particularly preferably 80 ° C. or higher, less good solvent having a boiling point of the membrane stock solution is preferably used as the upper limit. この温度条件下にすることにより、芳香族エーテル系高分子の溶解性を高めることができ、さらに膜原液として好ましい膜への加工を行うのに好適な粘度を得ることができる。 By this temperature condition, it is possible to increase the solubility of the aromatic ether polymer, it is possible to further obtain a suitable viscosity for performing processing into preferred membrane as a membrane stock solution.

本発明に係わる親水性芳香族エーテル系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる凝固液としては、膜原液と接触したとき濃度誘起相分離を引き起こし、接触面から膜を形成することができる物質をいう。 The coagulating solution used in the wet film-forming method to obtain a hydrophilic aromatic ether polymer membrane according to the present invention, caused a concentration-induced phase separation upon contact with the spinning solution, it is possible to form the film from the contact surface It refers to a substance. 具体的には純水、モノアルコール系溶媒、下記式(16)で表されるポリオール系溶媒又はこれら2種以上の混合液などが好適に使用される。 Specifically pure, alcohol solvents things, and a polyol solvent or two or more kinds of mixtures represented by the following formula (16) are preferably used.
(R 16は炭素数1以上、20以下を含む有機官能基、または、酸素原子を1つ以上と炭素数1以上、20以下とを含む構造であり、R 16に水酸基、エーテル結合、エステル基、ケトン基、カルボン酸などを1つ以上含んでいてもよい。) (R 16 is the number 1 or more carbon atoms, 20 an organic functional group include the following, or an oxygen atom and 1 or more and having 1 or more carbon atoms, a structure including a 20 or less, hydroxyl groups in R 16, an ether bond, an ester group , ketone groups, such as carboxylic acids which may contain one or more.)
式(16)に表されるポリオール系溶媒の一例として、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、1,2−ブタンジオール、1,4−ブタンジオールなどが挙げられる。 An example of a polyol solvent represented by formula (16), ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, tetraethylene glycol, glycerine, propylene glycol, 1,2-butanediol, and the like 1,4-butanediol .

芳香族エーテル系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる凝固液の粘度によって透水性能を制御することが可能である。 The viscosity of the coagulation liquid used in the wet film-forming method to obtain the aromatic ether polymer membrane and it is possible to control the water permeability. 凝固液の粘度を高くすることにより、凝固液の原液への浸透が緩やかになり、結果、製造した膜の透水性能が向上することを見出した。 By increasing the viscosity of the coagulation liquid, becomes gentle penetration into the stock solution of the coagulating liquid, the result was found to improve water permeability of a film manufactured. 高い透水性能を得るためには、凝固液の粘度が20℃で3cp以上であることが好ましい。 In order to obtain a high water permeability, it is preferable that the viscosity of the coagulation solution is 3cp more at 20 ° C.. より好ましくは、5cp以上である。 More preferably, not less than 5 cp. 凝固液の粘度を高めるためにポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールブロック共重合体、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシアクリレート、ポリヒドロキシメタクリレート、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリイタコン酸、ポリフマル酸、ポリシトラコン酸、ポリ−p−スチレンスルフォン酸、ポリ−p−スチレンスルフォン酸ナトリウム、N,N−ジメチルアクリルアミド、カルボキシメチルセルロース、澱粉、コーンスターチ、ポリキトサン、ポリキチンなどの水溶性高分子を添加することが可能である。 Coagulating solution of polyvinyl alcohol to increase the viscosity of a polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyethylene oxide, polyethylene glycol - polypropylene glycol block copolymers, polyacrylamide, polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropyl acrylate, polyhydroxy methacrylate, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, polyitaconic acid, polyfumaric acid, policy Torakon acid, poly -p- styrene sulfonate, poly -p- sodium styrene sulfonate, N, N-dimethyl acrylamide, carboxymethylcellulose, starch, corn starch, poly chitosan, water such Porikichin it is possible to add sex polymer. また、上記ポリオール系溶媒などの20℃で5cp以上の高粘性溶媒を含有させることも好適である。 It is also preferred to contain a high viscosity solvent or 5cp at 20 ° C. such as the polyol solvent.

本発明に係わる凝固液の粘度は、ガラス製毛細管粘度計を用いて測定した値であり、測定方法としては、20℃恒温水槽中で恒温としたガラス製毛管粘度計に凝固液を入れ、30分以上放置後、恒温に達したとして測定を行うことにより動粘度が得られる。 The viscosity of the coagulation solution according to the present invention is a value measured using a glass capillary viscometer as a measurement method, the coagulating liquid was placed into a glass capillary viscometer as constant temperature in a 20 ° C. thermostat bath, 30 after standing min or more, a kinematic viscosity obtained by measuring a reached a constant temperature. この得られた動粘度の値より下記式(2)により凝固液の粘度を得ることができる。 The viscosity of the coagulation solution can be obtained by the following equation from the value of the obtained kinematic viscosity (2). なお、ガラス製毛細管粘度計としては、柴田科学株式会社製のウベローテ粘度計などを用いることができる。 It should be noted that, as is a glass capillary viscometer, and the like can be used Uberote viscometer manufactured by Shibata Scientific Technology Co., Ltd.
ν=η/ρ (2) ν = η / ρ (2)
(ν:動粘度(mm /s)、η:粘度(cp)、ρ:密度(g/cm )) ([Nu: kinematic viscosity (mm 2 / s), η : viscosity (cp), ρ: Density (g / cm 3))

本発明に係わる芳香族エーテル系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる凝固液中に、N−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、γ―ブチロラクトンなどの良溶媒を含有させることも可能である。 The coagulation liquid used in the wet film-forming method to obtain the aromatic ether polymer membrane according to the present invention, N- methyl-2-pyrrolidone, N, N- dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N, N- dimethylformamide, it is also possible to incorporate a good solvent such as γ- butyrolactone. 特に、良溶媒を非溶媒に含有させた凝固液を使用する場合、その組成は、膜原液の組成、膜原液と凝固液との接触温度などで異なるが、概ね、凝固液全体を100重量%とした場合、良溶媒の重量%として下限0重量%以上、上限90重量%以下が好ましい。 In particular, when using a coagulating solution is contained in a non-solvent of good solvent, the composition, the composition of the spinning solution varies like temperature of contact with the membrane dope and coagulating solution, generally, the entire coagulating liquid 100 wt% If the goodness lower 0 wt% or more weight percent solvent, the upper limit 90% by weight or less. この範囲であれば、膜を形成するのに必要十分な濃度誘起相分離を十分に達成できる。 Within this range, sufficiently achieve the required concentration sufficient induced phase separation to form a film.

本発明に係わる湿式成膜法における成膜温度とは、膜原液と凝固液を接触させ、濃度誘起相分離を生じさせる時の温度であり、本発明の中空糸膜であれば二重紡口の温度により決まる。 The deposition temperature in a wet film formation method according to the present invention, contacting the membrane dope and coagulating solution, the temperature at which cause concentration-induced phase separation, double spinneret If hollow fiber membranes of the present invention determined by the temperature. なお、平膜においては、凝固液温度で決まる。 In the flat membrane, determined by the coagulation liquid temperature. 成膜温度の下限としては25℃以上、好ましくは80℃以上、特に好ましくは90℃以上である。 25 ℃ or higher as the lower limit of the film formation temperature is preferably 80 ° C. or higher, particularly preferably 90 ° C. or higher. 上限としては膜原液もしくは凝固液の各沸点以下、好ましくは各沸点から5℃以上低い温度、特に好ましくは沸点から10℃以上低い温度である。 Each boiling point of the spinning solution or coagulating liquid as an upper limit or less, preferably a temperature lower 5 ° C. or higher from the boiling point, particularly preferably a temperature lower 10 ° C. From the above the boiling point. 特に成膜温度80℃以上、各沸点から10℃以上低い温度の範囲内で膜原液と凝固液が接触した場合において、特に高強度の膜を得ることできる。 In particular the film forming temperature of 80 ° C. or more, in a case where the spinning solution and the coagulation liquid in the range of low temperatures 10 ° C. or higher from the boiling point of contact, can be particularly obtained a film of high strength.

本発明に係わる芳香族エーテル系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる膜原液、凝固液、特に中空糸膜製造時に糸の内部を通す凝固液(以後、内部凝固液)は均一溶解後に、溶存気体を除去することが望ましい。 Spinning solution used in the wet film-forming method to obtain the aromatic ether polymer membrane according to the present invention, the coagulation liquid, in particular hollow fiber membranes through the inside of the yarn during manufacture coagulating liquid (hereinafter, the internal coagulating liquid) after uniform dissolution it is desirable to remove the dissolved gas. 溶存気体を除去することで、溶存気体の発泡による膜の欠陥を著しく改善することできる。 By removing the dissolved gas, it can be significantly improved film defects due to foaming of the dissolved gas. また、溶存気体のなかでも特に酸素を除くことで、高い温度下での膜加工による材料への酸化反応が減少する。 Further, among the dissolved gas by particular excluding oxygen, oxidation of the material by the membrane process at high temperatures is reduced.

本発明に係わる湿式成膜法で中空糸膜を製造する場合、二重紡口から出た膜原液と内部凝固液による凝固を、より促進するため、紡口直下に槽(以後、凝固槽)を設け、凝固槽中に満たされた凝固液(以後、外部凝固液)と接触させることができる。 When producing a hollow fiber membrane by the wet film-forming method according to the present invention, the coagulation by film stock and the internal coagulating liquid exiting the double spinneret, in order to further promote the bath immediately below the spinneret (hereinafter, coagulation bath) the provided filled coagulating liquid into a coagulation bath (hereinafter, external coagulating liquid) can be contacted with.

本発明に係わる湿式成膜法で中空糸膜を製造する場合、中空糸膜の断面構造を均一構造のみならず、様々な不均一構造まで、自由に構造制御するために紡口から外部凝固液面までの距離(以後、空走距離)および紡糸口から外部凝固液面までの空間の温度と湿度を調整することができる。 When producing a hollow fiber membrane by the wet film-forming method according to the present invention, not only the cross-sectional structure of the hollow fiber membrane uniform structure only, to varying inhomogeneous structure, external coagulating liquid from the spinneret in order to freely structure control the distance to the surface (hereinafter, idling distance) can adjust the temperature and humidity of the space and from the spinneret to the external coagulation liquid surface.
本発明に係わる湿式成膜法で中空糸膜を製造する場合、空走距離の下限としては0.01m以上、好ましくは0.05m以上、特に好ましくは0.1m以上、上限として2.0m以下、好ましくは1.5m以下、特に好ましくは1.2m以下である。 When producing a hollow fiber membrane by the wet film-forming method according to the present invention, idling distance of 0.01m or more as the lower limit, preferably 0.05m or more, particularly preferably 0.1m or more, 2.0 m or less as the upper limit , preferably 1.5m or less, particularly preferably 1.2m or less. また紡糸口から外部凝固面までの空間における温度は、下限として20℃以上、好ましくは50℃以上、特に好ましくは80℃以上である。 The temperature in the space from the spinneret to the external coagulating surface, 20 ° C. or more as the lower limit, preferably 50 ° C. or higher, particularly preferably 80 ° C. or higher. 湿度は温度との兼ね合いで変化するが、下限として0%以上、好ましくは25%以上、特に好ましくは50%以上であり、上限としては100%以下である。 Humidity varies in view of the temperature but, at least 0% as the lower limit, preferably 25% or more, particularly preferably 50% or more, the upper limit is 100% or less.

本発明に係わる湿式成膜法で中空糸膜を製造する場合、巻取り速度は製造条件である各種因子、紡口の形状、紡糸原液の組成、内部凝固液および外部凝固液の組成、原液および各凝固液の温度等で変化し得るが、概ね600m/時間から9000m/時間の速度が選択される。 When producing a hollow fiber membrane by the wet film-forming method according to the present invention, various factors winding speed is the preparation conditions, the shape of the spinneret, the composition of the spinning dope, the composition of the internal coagulating liquid and external coagulating liquid, undiluted and may vary with temperature of each coagulating liquid, the speed of 9000 m / time is selected from generally 600 meters / hour.

本発明に係わる湿式成膜法を用いることで、膜として供されるのに十分な強度、伸度を有した芳香族エーテル系高分子膜を得ることができる。 By using the wet film formation method according to the present invention, it is possible to obtain sufficient strength, an aromatic ether polymer film having a elongation to be subjected as a film. また本発明の湿式成膜法においては濃度誘起相分離を利用することで、温度誘起相分離を利用する溶融成膜法では得ることが困難な、傾斜構造を有する多孔膜構造が容易に製造可能であり、得られる本発明の膜に高い透水性能を付与することが可能である。 In the wet film-forming method of the present invention by using the concentration-induced phase separation, it is difficult to obtain a melt film forming method utilizing the temperature-induced phase separation, the porous membrane structure having an inclined structure is readily manufacturable , and the it is possible to impart high water permeability to the film of the present invention obtained.

本発明に係わる湿式成膜法においては、凝固液による凝固後、膜の強度を強めるため脱溶媒槽に浸漬して脱溶媒を促進することができる。 In the wet film-forming method according to the present invention, after solidification by solidifying liquid, it is possible to promote desolvation by immersing the desolvation tank order to increase the strength of the film. 脱溶媒液には、凝固液による濃度誘起相分離後、残存している溶媒を除去できる溶媒であり、膜を溶解しないものであればいずれの溶媒でも用いることが可能である。 The desolvation solution, after concentration induced phase separation by solidification liquid is a solvent capable of remove remaining solvent, can be used in any solvent as long as it does not dissolve the membrane. 一般には、水、エタノール等を用いることが多い。 In general, water, is often used such as ethanol.

本発明に係わる湿式成膜法における成膜温度とは、膜原液と凝固液を接触させ、濃度誘起相分離を生じさせる時の温度である。 The deposition temperature in a wet film formation method according to the present invention, contacting the membrane dope and coagulating liquid is the temperature at which cause concentration-induced phase separation. 即ち、膜原液の温度、凝固液の温度、中空糸膜であれば二重紡口の温度、平膜であれば膜形成をサポートする金属プレート等の温度により決まる。 That is, the temperature of the spinning solution, the temperature of the coagulation liquid, if the hollow fiber membrane double spinneret temperature, determined by the temperature of the metal plate or the like for supporting the film formation if flat membrane. 成膜温度の下限としては20℃以上、好ましくは25℃以上、特に好ましくは30℃以上である。 20 ° C. or more as the lower limit of the film formation temperature is preferably 25 ° C. or higher, particularly preferably 30 ° C. or higher. 上限としては膜原液もしくは凝固液の各沸点以下、好ましくは各沸点から5℃以上低い温度、特に好ましくは沸点から10℃以上低い温度である。 Each boiling point of the spinning solution or coagulating liquid as an upper limit or less, preferably a temperature lower 5 ° C. or higher from the boiling point, particularly preferably a temperature lower 10 ° C. From the above the boiling point. 特に成膜温度80℃以上、各沸点から10℃以上低い温度の範囲内で膜原液と凝固液が接触した場合において、特に高強度の膜を得ることできる。 In particular the film forming temperature of 80 ° C. or more, in a case where the spinning solution and the coagulation liquid in the range of low temperatures 10 ° C. or higher from the boiling point of contact, can be particularly obtained a film of high strength.

湿式成膜法により得られた未乾燥の芳香族エーテル系高分子膜は、乾燥中の膜破断が生じない温度、例えば、20℃以上から芳香族エーテル系高分子の溶融温度以下の温度範囲内で乾燥を行う。 Aromatic ether polymer membrane undried obtained by wet coating method, the temperature of film breakage during drying does not occur, for example, within a temperature range of below the melting temperature of the aromatic ether polymer from 20 ° C. or higher in the drying. 好ましい乾燥温度としては50℃以上、150℃以下、更に好ましくは60℃以上、140℃以下、特に好ましくは70℃以上、130℃以下である。 Preferred drying temperature 50 ° C. or higher, 0.99 ° C. or less, more preferably 60 ° C. or higher, 140 ° C. or less, particularly preferably 70 ° C. or more and 130 ° C. or less. 乾燥に要する時間は、乾燥温度との関係で決まるが、概ね0.01時間以上から48時間までが選択される。 The time required for drying is determined by the relationship between the drying temperature, generally from 0.01 hours to 48 hours is selected.

本発明に係わる(メタ)アクリル系高分子膜は特に限定されるものではなく、(メタ)アクリル系高分子の例としては、下記式(17)で表されるものが挙げられる。 According to the present invention (meth) acryl-based polymer film is not particularly limited, examples of (meth) acrylic polymers include those represented by the following formula (17).
(式中、R 17およびR 18は炭素数1〜14のアルキル基またはアラルキル基を表す。アルキル基の水素原子またはアラルキル基の水素原子は炭素数1〜10のアルコキシ基によって置換されていてもよい。式中vおよびwは繰り返し単位を表す。) (Wherein a hydrogen atom of R 17 and R 18 are a hydrogen atom or an aralkyl group. Alkyl group represents an alkyl group or an aralkyl group having 1 to 14 carbon atoms optionally substituted by an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms good. during the formula v and w represents a repeating unit.)
その中でも、ポリ(メタ)アクリル酸やポリ(メタ)アクリル酸エステルなど用いることができる。 Among them, there can be used such as poly (meth) acrylic acid or poly (meth) acrylic acid ester. 好ましくはポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリアクリル酸メチル、ポリアクリル酸エチル、ポリメタアクリル酸メチル、ポリメタクリル酸エチルおよびこれら2つ以上組み合わせた共重合体が良い。 Preferably the polyacrylic acid, polymethacrylic acid, polymethyl acrylate, polyethyl acrylate, polymethyl methacrylate, polyethyl methacrylate and a copolymer of a combination of these two or more good. 必要に応じて高分子末端および/または主鎖中にエステル化、エーテル化、エポキシ化など各種変性を実施することができる。 Esterification in the polymer terminal and / or the main chain if necessary, the etherification can be carried out various modified epoxidized. また、免疫グロブリンの静電気的な特性との相性から、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシル基、スルフォニル基、スルホン酸基などの化学構造を必要に応じて導入しても良い。 Also, the compatibility with the electrostatic properties of immunoglobulins, amino group, monoalkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a sulfonyl group, may be introduced if necessary a chemical structure such as a sulfonic acid group.

本発明に係わる(メタ)アクリル系高分子膜は、主としてポリ(メタ)アクリル酸エステルからなるものであるが、ポリ(メタ)アクリル酸エステルの特性を損なわない範囲で他の高分子量物質や添加物を含有していてもよい。 According to the present invention (meth) acryl-based polymer film is predominantly poly (meth) is made of an acrylic acid ester, poly (meth) other high molecular weight substances and additives in a range not impairing the characteristics of the acrylic acid ester things may contain. これらの高分子を二種以上、組み合わせて実施することも可能である。 These polymer of two or more, can also be implemented in combination.

本発明に係る(メタ)アクリル系高分子の重量平均分子量は、下限としては5000以上、好ましくは1万以上、特に好ましくは2万以上が良く、上限として100万以下、好ましくは50万以下、特に好ましくは30万以下が良い。 According to the present invention (meth) weight average molecular weight of the acrylic polymer, 5,000 or more as a lower limit, preferably 10,000 or more, particularly preferably well over 20,000, 1,000,000 but preferably 500,000 or less, particularly preferably from 300,000 or less. この範囲内であれば、十分な強度と成膜性が得られる。 Within this range, sufficient strength and film-forming properties can be obtained.

本発明においては、(メタ)アクリル系高分子とともに、膜の孔の大きさをコントロールするためと、親水性を付与するために、親水性高分子が用いられることが好ましい。 In the present invention, along with (meth) acrylic polymers, and to control the size of the membrane pores, in order to impart hydrophilicity, it is preferable that the hydrophilic polymer is used. 親水性高分子としては、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールブロック共重合体、ポリビニルアルコール、ポリ(メタ)アクリルアミド、ポリ−N,N−ジメチル(メタ)アクリルアミド、ポリ−N−イソプロピル(メタ)アクリルアミド、ポリヒドロキシアクリレート、ポリヒドロキシメタクリレート、カルボキシメチルセルロース、澱粉、コーンスターチ、ポリキトサン、ポリキチンなどが挙げられる。 The hydrophilic polymer, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyethylene oxide, polyethylene glycol - polypropylene glycol block copolymers, polyvinyl alcohol, poly (meth) acrylamide, poly -N, N-dimethyl (meth) acrylamide, poly -N- isopropyl (meth) acrylamide, polyhydroxy acrylates, polyhydroxy methacrylate, carboxymethylcellulose, starch, corn starch, poly chitosan, etc. Porikichin the like. 中でも、ポリビニルピロリドンは、(メタ)アクリル系高分子との相溶性がよく、膜全体の親水性を高める上で特に好ましい。 Among them, polyvinyl pyrrolidone, (meth) good compatibility with the acrylic polymer, particularly preferred in enhancing the overall hydrophilic membrane.

本発明で係わる(メタ)アクリル系高分子膜に親水性を付与する親水性高分子の重量平均分子量は下限としては1,000以上、好ましくは5,000以上が良く、上限として200万以下、好ましくは100万以下、特に好ましくは50万以下が良い。 According the present invention (meth) weight average molecular weight of the hydrophilic polymer to impart hydrophilicity to the acrylic polymer membrane 000 or more as the lower limit, preferably good 5,000 or more, 2,000,000 as the upper limit, preferably 100 10,000 or less, particularly preferably from 500,000 or less. 例えばポリビニルピロリドンではBASF社より様々なグレードが市販されており、その重量平均分子量が9,000のもの(K17)、以下同様に45,000(K30)、450,000(K60)、900,000(K80)、1,200,000(K90)を用いるのが好ましく、目的とする用途、特性、構造を得るために、それぞれ単独で用いてもよく、適宜2種以上を組み合わせて用いても良い。 For example, in the polyvinylpyrrolidone are commercially available various grades from BASF, weight average molecular weight of those of 9,000 (K17), the following likewise 45,000 (K30), 450,000 (K60), 900,000 (K80), it is preferable to use 1,200,000 (K90), in order to obtain the intended use, characteristics, the structure can be used alone or may be used in combination or in appropriate two .

本発明に係る(メタ)アクリル系高分子膜の分画分子量は、免疫グロブリン1量体と2量体を十分に分離できれば良く、10万以上、好ましくは15万以上、さらに好ましくは25万以上が良く、上限としては50万未満、好ましくは45万以下、さらに好ましくは40万以下に設定する必要がある。 According to the present invention (meth) fractional molecular weight of the acrylic polymer film may if sufficiently separated the immunoglobulin dimer and dimer, 100,000 or more, preferably 150,000 or more, more preferably 250,000 or more well, less than 500,000, preferably not more than 450,000 or less, more preferably needs to be set to 400,000 or less. 分画分子量が10万未満であると、免疫グロブリンの透過量が低下する問題があり、また、50万以上であると免疫グロブリン1量体および2量体が共に膜を透過し、分画性能が低下する。 If fractional molecular weight is less than 100,000, there is a problem that the amount of transmission of the immunoglobulin is reduced, also, if it is more than 500,000 immunoglobulin dimer and dimer transmitted together membrane, fractionation performance There is reduced.
本発明に係る分画分子量は、アルブミン(66000)、γ−グロブリン(160000)、カタラーゼ(232000)、フェリチン(440000)、サイログロブリン(669000)などの蛋白質やPEG、デキストラン等を用いて、デッドエンド濾過を行い、分子量と阻止率の関係から阻止率が90%となる分子量として算出される。 Fractional molecular weight according to the present invention, albumin (66000), .gamma.-globulin (160,000), catalase (232,000), ferritin (440,000), proteins and PEG, such as thyroglobulin (669,000), using a dextran, dead-end filtration was carried out, the molecular weight and rejection rejection from the relationship is calculated as molecular weight becomes 90%.

本発明に係わる(メタ)アクリル系高分子膜を製造する方法は何ら限定しないが、例えば湿式成膜法が挙げられる。 Method for producing a (meth) acrylic polymer film according to the present invention is not limited in any way, for example, a wet film formation method. 湿式成膜法とは膜材料を良溶媒に溶解した膜原液と、膜原液中の良溶媒とは混和可能だが膜材料とは相溶しない他の溶媒からなる凝固液とを接触させることで、接触表面から濃度誘起による相分離を発生させて、膜を得る方法である。 A spinning solution obtained by dissolving the membrane material in a good solvent to the wet film-forming method, but miscible in the good solvent in the spinning solution, but by contacting the coagulating liquid consisting of other solvents incompatible and film material, by generating phase separation by concentration induced from the contact surface, a method of obtaining a film.

本発明に係わる(メタ)アクリル系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる良溶媒とは、水に混和可能なものであれば何ら限定しないが、20℃の純水100gに10g以上溶解可能であり、かつ膜材料の(メタ)アクリル系高分子を5重量%以上溶解するものが好ましく、更に好ましくは、具体的にはN−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトン、γ−ブチロラクトンなどが挙げられる。 Good and the solvent used in the present invention related (meth) wet film formation method for obtaining the acrylic polymer film, but not limited at all as long as it can be miscible with water, 10 g or more in pure water 100g of 20 ° C. dissolved are possible, and is preferably one that dissolves the film material (meth) acrylic polymer 5% by weight or more, more preferably, specifically N- methyl-2-pyrrolidone, N, N- dimethylacetamide, dimethyl sulfoxides, N, N- dimethylformamide, acetone, γ- butyrolactone. 危険性、安全性、毒性の面からジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドンが好ましく用いられる。 Risk, safety, dimethyl sulfoxide terms of toxicity, N, N- dimethylacetamide, N- methyl-2-pyrrolidone are preferably used. これらの溶媒は、単独で、もしくは2種以上組み合わせて使用できる。 These solvents may be used individually or in combination, or two or more kinds.

本発明に係わる(メタ)アクリル系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる膜原液は、目的の構造および性能を有する(メタ)アクリル系高分子膜を製造できれば何ら限定はしない。 Membrane dope used in accordance with the present invention (meth) wet film formation method for obtaining the acrylic polymer film, are not in any way limited as long producing (meth) acrylic polymer membrane having the structure and performance objectives. 膜原液における(メタ)アクリル系高分子の濃度に関しては、濃度を上げるにつれて成膜性は向上するが、逆に膜の空孔率は減少し、透水性が低下する傾向がある。 For the concentration of (meth) acrylic polymer in the spinning solution, the film-forming properties as increase the concentration is improved, the porosity of the opposite membrane decreases, permeability tends to decrease. そのため、膜原液全体を100重量%とした場合、(メタ)アクリル系高分子の濃度範囲としては分子量によって異なるが、下限として2重量%以上、好ましくは5重量%以上、特に好ましくは10重量%以上である。 Therefore, when the entire film stock solution is 100 wt%, but varies depending on the molecular weight as the concentration range (meth) acrylic polymer, 2 wt% or more as a lower limit, preferably 5 wt% or more, particularly preferably 10 wt% or more. また上限としては50重量%以下、好ましくは40重量%以下、特に好ましくは30重量%以下で均一に溶解した溶液が好適に使用される。 The 50 wt% or less as the upper limit is preferably 40 wt% or less, particularly preferably homogeneously dissolved solution preferably at 30 wt% or less used.

また、膜原液の温度は、下限として0℃以上、好ましくは10℃以上、特に好ましくは25℃以上、上限として膜原液中の良溶媒沸点以下が好適に使用される。 The temperature of the spinning solution is, 0 ° C. or more as the lower limit, preferably 10 ° C. or more, particularly preferably 25 ° C. or higher, less good solvent having a boiling point of the membrane stock solution is preferably used as the upper limit. この温度条件下であれば、膜原液として好ましい膜への加工を行うのに好適な粘度を得ることができる。 If this temperature condition, it is possible to obtain a suitable viscosity for performing processing into preferred membrane as a membrane stock solution.

本発明において使用する膜原液には、製造する膜の性能に影響を及ぼさない限り、目的に応じて、酸化防止剤、結晶核剤、帯電防止剤、難燃剤、滑剤、紫外線吸収剤等の添加剤を混合しても差し支えない。 The film stock used in the present invention, so long as it does not adversely affect the performance of the film to be produced, depending on the purpose, antioxidants, crystal nucleating agents, antistatic agents, flame retardants, lubricants, additives such as an ultraviolet absorber agent no problem be mixed.

本発明に係わる(メタ)アクリル系高分子膜を得る湿式成膜法で親水性高分子を用いる場合、その役割は、前述のとおり、主に外側の多孔支持層部分の多孔構造を促進して形成させるところにあり、膜原液の増粘効果を奏するものである。 When using a hydrophilic polymer in the present invention related (meth) wet film formation method for obtaining the acrylic polymer film, its role, as described above, mainly promotes a porous structure of the porous support layer portion of the outer it is in the place to be formed, is intended to achieve the thickening effect of the spinning solution. 膜原液中に添加する親水性高分子の量は安定した成膜を行うために親水性ポリマーの分子量と添加量を適宜調整することもできる。 The amount of hydrophilic polymer added to a membrane stock solution may also be suitably adjusting the molecular weight and amount of hydrophilic polymer in order to perform stable film formation. 膜原液の粘度が低い場合、成膜時に膜破れや膜切れなどを起こし、成膜性が不安定になる場合がある。 If a low viscosity spinning solution, cause such film breakage or film breakage during the film formation, there is a case where film forming property may become unstable. 逆に膜原液の粘度が高すぎる場合、多孔支持層を充分に成長させることができず、外層の多孔構造の空孔率が不十分となり、目的の高い透過性を持つ膜が得られにくくなる。 If the viscosity of the opposite membrane dope is too high, it is impossible to sufficiently grow a porous support layer, the porosity of the porous structure of the outer layer is insufficient, it is difficult to obtain a membrane having high permeability object . 更には、膜原液の粘度が上がることで、口金から吐出された原液がメルトフラクチャーを起こすことも危惧される。 Furthermore, since the viscosity of the spinning solution is increased, the stock solution discharged from the spinneret is also feared to cause melt fracture.

本発明に係わる(メタ)アクリル系高分子膜を得る湿式成膜法において、膜原液中の親水性高分子の濃度の上限値は、使用する親水性高分子の種類と分子量に応じて最適値が決定されるが、通常40重量%以下、好ましくは30重量%以下である。 In accordance with the present invention (meth) wet film formation method for obtaining the acrylic polymer film, the upper limit of the concentration of the hydrophilic polymer in the spinning solution, the optimum value depending on the type and molecular weight of hydrophilic polymer used Although but is determined usually 40 wt% or less, preferably 30 wt% or less.

本発明に係わる(メタ)アクリル系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる凝固液としては、膜原液と接触したとき濃度誘起相分離を引き起こし、接触面から膜を形成することができる物質であれば何ら限定しないが、例えば、純水、モノアルコール系溶媒、ポリオール系溶媒又はこれら2種以上の混合液などが好適に使用される。 Substances capable The coagulating solution used in the present invention related (meth) wet film formation method for obtaining the acrylic polymer film, which caused a concentration-induced phase separation upon contact with the spinning solution, forming a film from the contact surface Although not limited in any way as long as, for example, pure water, alcohol solvents mono-, polyol solvents or two or more of these mixtures and the like are preferably used. モノアルコール系溶媒の例としては、メタノール、エタノール、プロパノールなどが挙げられる。 Examples of mono-alcohol solvent, methanol, ethanol, propanol. また、ポリオール系溶媒の例としては、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、1,2−ブタンジオール、1,4−ブタンジオールなどが挙げられる。 Further, examples of polyol solvents, ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, tetraethylene glycol, glycerine, propylene glycol, 1,2-butanediol, 1,4-butanediol. 凝固液中にポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールブロック共重合体、ポリ(メタ)アクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシアクリレート、ポリヒドロキシメタクリレート、ポリ(メタ)アクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリイタコン酸、ポリフマル酸、ポリシトラコン酸、ポリ−p−スチレンスルフォン酸、ポリ−p−スチレンスルフォン酸ナトリウム、N,N−ジメチル(メタ)アクリルアミド、カルボキシメチルセルロース、澱粉、コーンスターチ、ポリキトサン、ポリキチンなどの水溶性高分子を添加することも可能である。 Coagulating solution of polyvinyl alcohol in the polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyethylene oxide, polyethylene glycol - polypropylene glycol block copolymers, poly (meth) acrylamide, polyvinylpyrrolidone, polyhydroxy acrylates, polyhydroxy methacrylate, poly (meth) acrylic acid, polymethacrylic acid, polyitaconic acid, polyfumaric acid, policy Torakon acid, poly -p- styrene sulfonate, poly -p- sodium styrene sulfonate, N, N-dimethyl (meth) acrylamide, carboxymethylcellulose, starch, corn starch, poly chitosan it is also possible to add a water-soluble polymer such as Porikichin. 添加する水溶性高分子の分子量や添加量にも依存するが、これらを添加することにより濾過性能を向上させることが可能である。 Although it depends on the molecular weight and the amount of the water-soluble polymer to be added, it is possible to improve the filtration performance by adding these. また、凝固液中に、N−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、γ−ブチロラクトンなどの良溶媒を含有させることも可能である。 Further, in the coagulation liquid, it is also possible N- methyl-2-pyrrolidone, N, N- dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N, N- dimethylformamide, be contained good solvent such as γ- butyrolactone. 特に、良溶媒を非溶媒に含有させた凝固液を使用する場合、その組成は、膜原液の組成、膜原液と凝固液との接触温度などで異なるが、概ね、凝固液全体を100重量%とした場合、良溶媒の重量%として90重量%以下が好ましい。 In particular, when using a coagulating solution is contained in a non-solvent of good solvent, the composition, the composition of the spinning solution varies like temperature of contact with the membrane dope and coagulating solution, generally, the entire coagulating liquid 100 wt% If the, preferably 90 wt% or less as a weight percent of the good solvent. この範囲であれば、膜を形成するのに必要十分な濃度誘起相分離を十分に達成できる。 Within this range, sufficiently achieve the required concentration sufficient induced phase separation to form a film.

本発明に係わる(メタ)アクリル系高分子膜を得る湿式成膜法おいて中空糸膜製造時に糸の内部を通す凝固液(以後、内部凝固液)は、上記の外部凝固液と同様の溶液を用いてもよく、また、空気、窒素、アンモニアガス等の気体を導入する乾湿式成膜法で製造しても良い。 According to the present invention (meth) hollow fiber membrane coagulation liquid through the interior of the yarn during manufacture at a wet film formation method for obtaining the acrylic polymer film (hereinafter, the internal coagulating solution), the same solution as the above external coagulating liquid may be used, also, air, nitrogen, may be produced by dry-wet film formation method for introducing a gas such as ammonia gas.

本発明に係わる(メタ)アクリル系高分子膜を得る湿式成膜法における成膜温度とは、膜原液と凝固液を接触させ、濃度誘起相分離を生じさせる時の温度であれば何ら限定しないが、成膜温度の下限としては0℃以上、好ましくは10℃以上、特に好ましくは25℃以上である。 The deposition temperature in accordance with the present invention (meth) wet film formation method for obtaining the acrylic polymer membrane, contacting the membrane dope and coagulating solution, not limited at all as long as the temperature at which cause concentration-induced phase separation There, the lower limit of the deposition temperature 0 ℃ or more, preferably 10 ° C. or higher, particularly preferably 25 ° C. or higher. 上限としては膜原液もしくは凝固液の各沸点以下、好ましくは各沸点から5℃以上低い温度、特に好ましくは沸点から10℃以上低い温度である。 Each boiling point of the spinning solution or coagulating liquid as an upper limit or less, preferably a temperature lower 5 ° C. or higher from the boiling point, particularly preferably a temperature lower 10 ° C. From the above the boiling point. 中空糸膜であれば二重紡口の温度により決まる。 If a hollow fiber membrane is determined by the temperature of the double spinneret. なお、平膜においては凝固液温度で決まる。 Incidentally, determined by the coagulation liquid temperature in the flat membrane.

本発明に係わる(メタ)アクリル系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる膜原液、凝固液、特に中空糸膜製造時に糸の内部を通す凝固液(以後、内部凝固液)は均一溶解後に、溶存気体を除去することが望ましい。 According to the present invention (meth) film stock used in the wet film-forming method to obtain an acrylic polymer membrane, coagulation liquid, in particular hollow fiber membranes through the inside of the yarn during manufacture coagulating liquid (hereinafter, the internal coagulating solution) is uniformly dissolved later, it is desirable to remove the dissolved gas. 溶存気体を除去することで、溶存気体の発泡による膜の欠陥を著しく改善することできる。 By removing the dissolved gas, it can be significantly improved film defects due to foaming of the dissolved gas. また、溶存気体のなかでも特に酸素を除くことで、高い温度下での膜加工による材料への酸化反応が減少する。 Further, among the dissolved gas by particular excluding oxygen, oxidation of the material by the membrane process at high temperatures is reduced. 膜原液および凝固液、内部凝固液に気体が溶存していない場合は、この工程を省略しても良い。 Spinning solution and the coagulation liquid, if the gas is not dissolved in the interior-coagulating solution, this step may be omitted. また、乾湿式成膜法として空気、窒素、アンモニアガス等の気体を凝固剤として用いている場合には、この工程は実施しない。 Further, if the air, nitrogen, a gas such as ammonia gas is used as a coagulant as dry-wet film formation method, this step is not performed.

本発明に係わる(メタ)アクリル系高分子膜を得る湿式成膜法で中空糸膜を製造する場合、二重紡口から出た膜原液と内部凝固液による凝固をより促進するため、紡口直下に槽(以後、凝固槽)を設け、凝固槽中に満たされた凝固液(以後、外部凝固液)と接触させることができる。 When producing a hollow fiber membrane according to the present invention (meth) wet film formation method for obtaining the acrylic polymer film, in order to further promote coagulation by film stock and the internal coagulating liquid exiting the double spinneret, spinneret just below the bath (hereinafter, coagulation bath) is provided, filled coagulating liquid into a coagulation bath (hereinafter, external coagulating liquid) can be contacted with.

本発明に係わる(メタ)アクリル系高分子膜を得る湿式成膜法で中空糸膜を製造する場合、中空糸膜の断面構造を均一構造のみならず、様々な不均一構造まで、自由に構造制御するために紡口から外部凝固液面までの距離(以後、空走距離)および紡口から外部凝固液面までの空間の温度と湿度を調整することができる。 When producing a hollow fiber membrane according to the present invention (meth) wet film formation method for obtaining the acrylic polymer membrane, not a cross-sectional structure of the hollow fiber membrane uniform structure only, to varying inhomogeneous structure, free structure distance from spinneret to control to external coagulating liquid surface (hereinafter, idling distance) can adjust the temperature and humidity of the space and from the spinneret to the external coagulating liquid surface. 空間の温度と湿度を調整できれば何ら限定しないが、例えば、空走距離の下限としては0.001m以上、好ましくは0.005m以上、特に好ましくは0.01m以上、上限として2.0m以下、好ましくは1.5m以下、特に好ましくは1.2m以下である。 Although not limited in any way as long adjusting the temperature and humidity of the space, for example, idling distance of 0.001m above the lower limit, preferably 0.005m or more, particularly preferably 0.01m or more, 2.0 m, preferably up it is 1.5m or less, and particularly preferably 1.2m or less. また紡口から外部凝固面までの空間における温度は、下限として10℃以上、好ましくは20℃以上、特に好ましくは25℃以上である。 The temperature in the space from the spinneret to the external coagulating surface, 10 ° C. or more as the lower limit, preferably 20 ° C. or higher, particularly preferably 25 ° C. or higher. 湿度は温度との兼ね合いで変化するが、下限として0%以上、好ましくは10%以上、特に好ましくは30%以上であり、上限としては100%以下である。 Humidity varies in view of the temperature but, at least 0% as the lower limit, preferably 10% or more, particularly preferably 30% or more, the upper limit is 100% or less.

本発明に係わる(メタ)アクリル系高分子膜を得る湿式成膜法で中空糸膜を製造する場合の巻取り速度は、製造条件である各種因子、紡口の形状、紡糸原液の組成、内部凝固液および外部凝固液の組成、原液および各凝固液の温度等で変化し得るが、概ね300m/時間から9000m/時間の速度が選択される。 Take-up speed in the case of producing a hollow fiber membrane according to the present invention (meth) wet film formation method for obtaining the acrylic polymer film, various factors are manufacturing conditions, the shape of the spinneret, the composition of the spinning dope, the internal the composition of the coagulation liquid and the external coagulation liquid, but may vary temperature of the stock solution and the coagulation liquid, the speed of 9000 m / time is selected from generally 300 meters / hour.

本発明に係わる(メタ)アクリル系高分子膜を得る湿式成膜法においては、凝固液による凝固後、膜の強度を強めるため脱溶媒槽に浸漬して脱溶媒を促進することができる。 In accordance with the present invention (meth) wet film formation method for obtaining the acrylic polymer film, after solidification by solidifying liquid, it is possible to promote desolvation by immersing the desolvation tank order to increase the strength of the film. 脱溶媒液には、凝固液による濃度誘起相分離後、残存している溶媒を除去できる溶媒であり、膜を溶解しないものであればいずれの溶媒でも用いることが可能である。 The desolvation solution, after concentration induced phase separation by solidification liquid is a solvent capable of remove remaining solvent, can be used in any solvent as long as it does not dissolve the membrane. 一般には、水、エタノール等を用いることが多い。 In general, water, is often used such as ethanol.

本発明に係わる湿式成膜法により得られた未乾燥の本発明の(メタ)アクリル系高分子膜の乾燥温度は、乾燥中の膜破断が生じない温度であれば何ら限定はしないが、例えば、20℃以上から(メタ)アクリル系高分子の溶融温度以下の温度範囲内で乾燥を行う。 Drying temperature (meth) acrylic polymer film of the invention undried obtained by wet coating method according to the present invention is film breakage during drying are not in any way limited as long as the temperature does not occur, for example, , followed by drying in a from 20 ° C. or more (meth) temperature range below the melting temperature of the acrylic polymer. 好ましい乾燥温度は、下限として30℃以上、好ましくは40℃以上、上限として80℃以下、好ましくは70℃以下が良い。 Preferred drying temperature, 30 ° C. or more as the lower limit, preferably 40 ° C. or higher, 80 ° C., preferably up good 70 ° C. or less. 乾燥に要する時間は、乾燥温度との関係で決まるが、概ね0.01時間以上から48時間までが選択される。 The time required for drying is determined by the relationship between the drying temperature, generally from 0.01 hours to 48 hours is selected.

本発明に係わる(メタ)アクリロニトリル系膜は特に限定されるものではなく、(メタ)アクリロニトリル系高分子の例としては、下記式(18)で表されるものが挙げられる。 According to the present invention (meth) acrylonitrile film are not particularly limited, examples of (meth) acrylonitrile polymers include those represented by the following formula (18).
(式中、R 19およびR 20は、水素またはメチル基を表す。R 21は炭素数1〜14のアルキル基またはアラルキル基を表す。アルキル基の水素原子またはアラルキル基の水素原子は、炭素数1〜10のアルコキシ基によって置換されていてもよい。式中xおよyは繰り返し単位を表す。) (Wherein, R 19 and R 20 are a hydrogen atom .R 21 represents hydrogen or a methyl group is a hydrogen atom or an aralkyl group represents. Alkyl group an alkyl group or an aralkyl group having 1 to 14 carbon atoms, carbon atoms may be substituted by 1 to 10 alkoxy groups. formula in x Oyo y represents a repeating unit.)
その中でも、ポリ(メタ)アクリロニトリルやポリ(メタ)アクリロニトリル酸エステルなど用いることができる。 Among them, there can be used such as poly (meth) acrylonitrile, poly (meth) acrylonitrile acid esters. 好ましくはポリアクリロニトリル、ポリメタアクリロニトリルが良い。 Preferably polyacrylonitrile, methacrylonitrile good.

本発明に係わる(メタ)アクリロニトリル系高分子を構成するモノマー組成は、(メタ)アクリロニトリル含量が少なくとも50重量%以上、好ましくは60重量%以上であり、(メタ)アクリロニトリルに対して共重合性を有するビニル化合物の一種又は二種以上の含量が50重量%以下、好ましくは40重量%以下である。 Monomer composition constituting according to the present invention (meth) acrylonitrile polymer, (meth) acrylonitrile content of at least 50 wt% or more, preferably 60 wt% or more, the copolymerizable the (meth) acrylonitrile 50% by weight one or more of the content of the vinyl compound having less, preferably 40 wt% or less. 上記ビニル化合物としては、(メタ)アクリロニトリルに対して共重合性を有する公知の化合物であれば良く、特に限定されないが、好ましい共重合成分としては、(メタ)アクリル酸、(メタ)アクリル酸メチル、(メタ)アクリル酸エチル、イタコン酸、酢酸ビニル、(メタ)アクリルスルホン酸ナトリウム、p(パラ)−スチレンスルホン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルメタクリレート、メタアクリル酸エチルトリエチルアンモニウムクロライド、メタアクリル酸エチルトリメチルアンモニウムクロライド、ビニルピロリドン等を例示することができる。 Examples of the vinyl compound may be a known compound having a copolymerizable the (meth) acrylonitrile is not particularly limited, preferable copolymerization component, (meth) acrylic acid, (meth) acrylate , (meth) acrylate, itaconic acid, vinyl acetate, (meth) sodium acrylate sulfonate, p (para) - sodium styrenesulfonate, hydroxyethyl methacrylate, ethyl methacrylate triethylammonium chloride, ethyl methacrylate trimethylammonium chloride, can be exemplified vinyl pyrrolidone. 例えば、アクリロニトリル−アクリル酸メチル−PVP共重合体などが挙げられる。 For example, acrylonitrile - like methyl acrylate -PVP copolymer.
必要に応じて高分子末端および/または主鎖中にエステル化、エーテル化、エポキシ化など各種変性を実施することができる。 Esterification in the polymer terminal and / or the main chain if necessary, the etherification can be carried out various modified epoxidized. また、免疫グロブリンの静電気的な特性との相性から、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシル基、スルフォニル基、スルホン酸基などの化学構造を必要に応じて導入しても良い。 Also, the compatibility with the electrostatic properties of immunoglobulins, amino group, monoalkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a sulfonyl group, may be introduced if necessary a chemical structure such as a sulfonic acid group.

本発明に係わる(メタ)アクリロニトリル系高分子膜は、主として(メタ)アクリロニトリル系高分子からなるものであるが、(メタ)アクリロニトリル系高分子の特性を損なわない範囲で他の高分子量物質や添加物を含有していてもよい。 According to the present invention (meth) acrylonitrile polymer membrane is mainly (meth) is made of a acrylonitrile-based polymers, (meth) other high molecular weight substances and additives in a range not impairing the characteristics of the acrylonitrile polymer things may contain. これらの高分子を二種以上、組み合わせて実施することも可能である。 These polymer of two or more, can also be implemented in combination.

本発明に係わる(メタ)アクリロニトリル系高分子の重量平均分子量は、下限としては5000以上、好ましくは1万以上、特に好ましくは2万以上が良く、上限として100万以下、好ましくは50万以下、特に好ましくは30万以下が良い。 According to the present invention (meth) weight average molecular weight of the acrylonitrile polymer is 5,000 or more as a lower limit, preferably 10,000 or more, particularly preferably well over 20,000, 1,000,000 but preferably 500,000 or less, particularly preferably from 300,000 or less. この範囲内であれば、十分な強度と成膜性が得られる。 Within this range, sufficient strength and film-forming properties can be obtained.

本発明においては、(メタ)アクリロニトリル系高分子とともに、膜の孔の大きさをコントロールするためと、親水性を付与するために、親水性高分子が用いられることが好ましい。 In the present invention, along with (meth) acrylonitrile polymers, and to control the size of the membrane pores, in order to impart hydrophilicity, it is preferable that the hydrophilic polymer is used. 親水性高分子としては、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールブロック共重合体、ポリビニルアルコール、ポリ(メタ)アクリルアミド、ポリ−N,N−ジメチル(メタ)アクリルアミド、ポリ−N−イソプロピル(メタ)アクリルアミド、ポリヒドロキシアクリレート、ポリヒドロキシメタクリレート、カルボキシメチルセルロース、澱粉、コーンスターチ、ポリキトサン、ポリキチンなどが挙げられる。 The hydrophilic polymer, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyethylene oxide, polyethylene glycol - polypropylene glycol block copolymers, polyvinyl alcohol, poly (meth) acrylamide, poly -N, N-dimethyl (meth) acrylamide, poly -N- isopropyl (meth) acrylamide, polyhydroxy acrylates, polyhydroxy methacrylate, carboxymethylcellulose, starch, corn starch, poly chitosan, etc. Porikichin the like. 中でも、ポリビニルピロリドンは、(メタ)アクリロニトリル系高分子との相溶性がよく、膜全体の親水性を高める上で特に好ましい。 Among them, polyvinyl pyrrolidone, (meth) good compatibility with an acrylonitrile polymer, particularly preferable in enhancing the overall hydrophilic membrane.

本発明で係わる(メタ)アクリロニトリル系高分子膜に親水性を付与する親水性高分子の重量平均分子量は、下限としては1,000以上、好ましくは5,000以上が良く、上限としては200万以下、好ましくは100万以下、特に好ましくは50万以下が良い。 According the present invention (meth) weight average molecular weight of the hydrophilic polymer to impart hydrophilicity to the acrylonitrile polymer membrane, 1,000 or more as a lower limit, preferably good 5,000 or more, 2,000,000 as the upper limit or less, preferably 1,000,000 or less, particularly preferably from 500,000.
例えばポリビニルピロリドンではBASF社より様々なグレードが市販されており、その重量平均分子量が9,000のもの(K17)、以下同様に45,000(K30)、450,000(K60)、900,000(K80)、1,200,000(K90)を用いるのが好ましく、目的とする用途、特性、構造を得るために、それぞれ単独で用いてもよく、適宜2種以上を組み合わせて用いても良い。 For example, in the polyvinylpyrrolidone are commercially available various grades from BASF, weight average molecular weight of those of 9,000 (K17), the following likewise 45,000 (K30), 450,000 (K60), 900,000 (K80), it is preferable to use 1,200,000 (K90), in order to obtain the intended use, characteristics, the structure can be used alone or may be used in combination or in appropriate two .

本発明に係る(メタ)アクリロニトリル系高分子膜の分画分子量は、免疫グロブリン1量体と2量体を十分に分離できれば良く、10万以上、好ましくは15万以上、さらに好ましくは25万以上が良く、上限としては50万未満、好ましくは45万以下、さらに好ましくは40万以下に設定する必要がある。 According to the present invention (meth) fractional molecular weight of the acrylonitrile polymer membrane may if sufficiently separated the immunoglobulin dimer and dimer, 100,000 or more, preferably 150,000 or more, more preferably 250,000 or more well, less than 500,000, preferably not more than 450,000 or less, more preferably needs to be set to 400,000 or less. 分画分子量が10万未満であると、免疫グロブリンの透過量が低下する問題があり、また、50万以上であると免疫グロブリン1量体および2量体が共に膜を透過し、分画性能が低下する。 If fractional molecular weight is less than 100,000, there is a problem that the amount of transmission of the immunoglobulin is reduced, also, if it is more than 500,000 immunoglobulin dimer and dimer transmitted together membrane, fractionation performance There is reduced.
本発明に係る分画分子量は、アルブミン(66000)、γ−グロブリン(160000)、カタラーゼ(232000)、フェリチン(440000)、サイログロブリン(669000)などの蛋白質やPEG、デキストラン等を用いて、デッドエンド濾過を行い、分子量と阻止率の関係から阻止率が90%となる分子量として算出される。 Fractional molecular weight according to the present invention, albumin (66000), .gamma.-globulin (160,000), catalase (232,000), ferritin (440,000), proteins and PEG, such as thyroglobulin (669,000), using a dextran, dead-end filtration was carried out, the molecular weight and rejection rejection from the relationship is calculated as molecular weight becomes 90%.

本発明に係わる(メタ)アクリロニトリル系高分子膜を製造する方法は何ら限定しないが、例えば湿式成膜法が挙げられる。 Method for producing a (meth) acrylonitrile polymer membrane according to the present invention is not limited in any way, for example, a wet film formation method. 湿式成膜法とは膜材料を良溶媒に溶解した膜原液と、膜原液中の良溶媒とは混和可能だが膜材料とは相溶しない他の溶媒からなる凝固液とを接触させることで、接触表面から濃度誘起による相分離を発生させて、膜を得る方法である。 A spinning solution obtained by dissolving the membrane material in a good solvent to the wet film-forming method, but miscible in the good solvent in the spinning solution, but by contacting the coagulating liquid consisting of other solvents incompatible and film material, by generating phase separation by concentration induced from the contact surface, a method of obtaining a film.

本発明に係わる(メタ)アクリロニトリル系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる良溶媒とは、水に混和可能なものであれば何ら限定しないが、20℃の純水100gに10g以上溶解可能であり、かつ膜材料の(メタ)アクリロニトリル系高分子を5重量%以上溶解するものが好ましい。 Good and the solvent used in the wet film-forming method to obtain the present invention related (meth) acrylonitrile polymer membrane, but is not limited at all as long as it can be miscible with water, 10 g or more in pure water 100g of 20 ° C. dissolved It is possible, and those that dissolve the membrane material (meth) acrylonitrile polymer 5 wt% or more. 例えば、N−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトン、γ−ブチロラクトンなどが挙げられる。 For example, N- methyl-2-pyrrolidone, N, N- dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N, N- dimethylformamide, acetone, γ- butyrolactone. 危険性、安全性、毒性の面からジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドンが好ましく用いられる。 Risk, safety, dimethyl sulfoxide terms of toxicity, N, N- dimethylacetamide, N- methyl-2-pyrrolidone are preferably used. これらの溶媒は、単独で、もしくは2種以上組み合わせて使用できる。 These solvents may be used individually or in combination, or two or more kinds.

本発明に係わる(メタ)アクリロニトリル系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる膜原液は、目的の構造および性能を有する(メタ)アクリロニトリル系高分子を製造できれば何ら限定はしないが、濃度を上げるにつれて成膜性は向上するが、逆に膜の空孔率は減少し、透水性が低下する傾向がある。 Membrane dope used in accordance with the present invention (meth) wet film formation method for obtaining the acrylonitrile polymer membrane, but not in any way limited as long producing (meth) acrylonitrile polymer having the structure and performance purposes, a concentration Although film-forming properties are improved as increasing the porosity of the opposite membrane decreases, permeability tends to decrease. そのため、膜原液全体を100重量%とした場合、(メタ)アクリロニトリル系高分子の濃度範囲としては、分子量によって異なるが、下限として2重量%以上、好ましくは5重量%以上、特に好ましくは10重量%以上である。 Therefore, when the entire film stock solution is 100 wt%, as the concentration range (meth) acrylonitrile polymer, varies depending on the molecular weight, 2% by weight or more as a lower limit, preferably 5 wt% or more, particularly preferably 10 weight or more percent. また上限としては50重量%以下、好ましくは40重量%以下、特に好ましくは30重量%以下で均一に溶解した溶液が好適に使用される。 The 50 wt% or less as the upper limit is preferably 40 wt% or less, particularly preferably homogeneously dissolved solution preferably at 30 wt% or less used. (メタ)アクリロニトリル系高分子の濃度が2重量%未満では成膜原液の粘度が低く、成膜しにくい傾向にあり、50重量%より高いと成膜原液の粘度が高すぎ、成膜は困難となる傾向にある。 (Meth) concentration of acrylonitrile polymer is low viscosity of the film-forming stock solution is less than 2 wt%, the film formation tends to be difficult, and greater than 50 wt% the viscosity of the film-forming stock solution is too high, film formation difficult it tends to be. また、原液粘度、溶解状態を制御する目的で水、塩類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、グリコール類等の非溶剤を複数添加することも可能であり、その種類、添加量は組み合わせにより随時決定すればよい。 Further, the stock solution viscosity, water for the purpose of controlling the dissolved state, salts, alcohols, ethers, ketones, it is also possible to more adding a non-solvent such as glycol, the type, amount added from time to time by combining it may be determined.

また、該膜原液の温度は、下限として0℃以上、好ましくは10℃以上、特に好ましくは25℃以上、上限として膜原液中の良溶媒沸点以下が好適に使用される。 The temperature of the membrane stock solution, 0 ° C. or more as the lower limit, preferably 10 ° C. or more, particularly preferably 25 ° C. or higher, less good solvent having a boiling point of the membrane stock solution is preferably used as the upper limit. この温度条件下であれば、膜原液として好ましい膜への加工を行うのに好適な粘度を得ることができる。 If this temperature condition, it is possible to obtain a suitable viscosity for performing processing into preferred membrane as a membrane stock solution.
本発明において使用する膜原液には、製造する膜の性能に影響を及ぼさない限り、目的に応じて、酸化防止剤、結晶核剤、帯電防止剤、難燃剤、滑剤、紫外線吸収剤等の添加剤を混合しても差し支えない。 The film stock used in the present invention, so long as it does not adversely affect the performance of the film to be produced, depending on the purpose, antioxidants, crystal nucleating agents, antistatic agents, flame retardants, lubricants, additives such as an ultraviolet absorber agent no problem be mixed.

本発明に係わる(メタ)アクリロニトリル系高分子膜を得る湿式成膜法で親水性高分子を用いる場合、その役割は、前述のとおり、主に外側の多孔支持層部分の多孔構造を促進して形成させるところにあり、膜原液の増粘効果を奏するものである。 When using a hydrophilic polymer by a wet film-forming method to obtain the present invention related (meth) acrylonitrile polymer membrane, its role, as described above, mainly promotes a porous structure of the porous support layer portion of the outer it is in the place to be formed, is intended to achieve the thickening effect of the spinning solution. 膜原液中に添加する親水性高分子の量は安定した成膜を行うために親水性ポリマーの分子量と添加量を適宜調整することもできる。 The amount of hydrophilic polymer added to a membrane stock solution may also be suitably adjusting the molecular weight and amount of hydrophilic polymer in order to perform stable film formation. 膜原液の粘度が低い場合、成膜時に糸切れ、糸揺れなどを起こし、製糸性が不安定になる場合がある。 If the viscosity of the spinning solution is low, yarn breakage during the film formation, the yarn swing cause like, in some cases spinnability may become unstable. 逆に膜原液の粘度が高すぎる場合、多孔支持層を充分に成長させることができず、外層の多孔構造の空孔率が不十分となり、目的の高い透過性を持つ膜が得られにくくなる。 If the viscosity of the opposite membrane dope is too high, it is impossible to sufficiently grow a porous support layer, the porosity of the porous structure of the outer layer is insufficient, it is difficult to obtain a membrane having high permeability object . 更には、膜原液の粘度が上がることで、口金から吐出された原液がメルトフラクチャーを起こすことも危惧される。 Furthermore, since the viscosity of the spinning solution is increased, the stock solution discharged from the spinneret is also feared to cause melt fracture.

本発明に係わる(メタ)アクリロニトリル系高分子膜を得る湿式成膜法において、膜原液中の親水性高分子の濃度の上限値は、使用する親水性高分子の種類と分子量に応じて最適値が決定されるが、通常40重量%以下、好ましくは30重量%以下である。 In accordance with the present invention (meth) wet film formation method for obtaining the acrylonitrile polymer film, the upper limit of the concentration of the hydrophilic polymer in the spinning solution, the optimum value depending on the type and molecular weight of hydrophilic polymer used Although but is determined usually 40 wt% or less, preferably 30 wt% or less.

本発明に係わる(メタ)アクリロニトリル系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる凝固液としては、膜原液と接触したとき濃度誘起相分離を引き起こし、接触面から膜を形成することができる物質であれば何ら限定しないが、例えば、純水、モノアルコール系溶媒、ポリオール系溶媒又はこれら2種以上の混合液などが好適に使用される。 Substances capable The coagulating solution used in the present invention related (meth) wet film formation method for obtaining the acrylonitrile polymer film, which caused a concentration-induced phase separation upon contact with the spinning solution, forming a film from the contact surface Although not limited in any way as long as, for example, pure water, alcohol solvents mono-, polyol solvents or two or more of these mixtures and the like are preferably used. モノアルコール系溶の例としては、メタノール、エタノール、プロパノールなどが挙げられる。 Examples of mono-alcohol solvent, methanol, ethanol, propanol. また、ポリオール系溶媒の例としては、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、1,2−ブタンジオール、1,4−ブタンジオールなどが挙げられる。 Further, examples of polyol solvents, ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, tetraethylene glycol, glycerine, propylene glycol, 1,2-butanediol, 1,4-butanediol. 凝固液中にポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールブロック共重合体、ポリ(メタ)アクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシアクリレート、ポリヒドロキシメタクリレート、ポリ(メタ)アクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリイタコン酸、ポリフマル酸、ポリシトラコン酸、ポリ−p−スチレンスルフォン酸、ポリ−p−スチレンスルフォン酸ナトリウム、N,N−ジメチル(メタ)アクリルアミド、カルボキシメチルセルロース、澱粉、コーンスターチ、ポリキトサン、ポリキチン、などの水溶性高分子を添加することも可能である。 Coagulating solution of polyvinyl alcohol in the polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyethylene oxide, polyethylene glycol - polypropylene glycol block copolymers, poly (meth) acrylamide, polyvinylpyrrolidone, polyhydroxy acrylates, polyhydroxy methacrylate, poly (meth) acrylic acid, polymethacrylic acid, polyitaconic acid, polyfumaric acid, policy Torakon acid, poly -p- styrene sulfonate, poly -p- sodium styrene sulfonate, N, N-dimethyl (meth) acrylamide, carboxymethylcellulose, starch, corn starch, poly chitosan it is also possible to add a water-soluble polymer Porikichin, etc.. さらにn−ヘキサン、n−ヘプタン等の脂肪族炭化水素類などポリマーを溶解しない液体でも良い。 Furthermore n- hexane, or a liquid which does not dissolve the polymer, such as aliphatic hydrocarbons such as n- heptane. 添加する水溶性高分子の分子量や添加量にも依存するが、これらを添加することにより濾過性能を向上させることが可能である。 Although it depends on the molecular weight and the amount of the water-soluble polymer to be added, it is possible to improve the filtration performance by adding these. また、凝固液中に、N−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、γ−ブチロラクトン、プロピレンカーボネート、エチレンカーボネートなどの良溶媒を含有させることも可能である。 Further, into a coagulation solution, N- methyl-2-pyrrolidone, N, N- dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N, N- dimethylformamide, .gamma.-butyrolactone, propylene carbonate, also contain a good solvent such as ethylene carbonate possible it is. 特に、良溶媒を非溶媒に含有させた凝固液を使用する場合、その組成は、膜原液の組成、膜原液と凝固液との接触温度などで異なるが、概ね、凝固液全体を100重量%とした場合、良溶媒の重量%として90重量%以下が好ましい。 In particular, when using a coagulating solution is contained in a non-solvent of good solvent, the composition, the composition of the spinning solution varies like temperature of contact with the membrane dope and coagulating solution, generally, the entire coagulating liquid 100 wt% If the, preferably 90 wt% or less as a weight percent of the good solvent. この範囲であれば、膜を形成するのに必要十分な濃度誘起相分離を十分に達成できる。 Within this range, sufficiently achieve the required concentration sufficient induced phase separation to form a film.

本発明に係わる(メタ)アクリロニトリル系高分子膜を得る湿式成膜法における成膜温度とは、膜原液と凝固液を接触させ、濃度誘起相分離を生じさせる時の温度であれば何ら限定しないが、成膜温度の下限としては0℃以上、好ましくは10℃以上、特に好ましくは25℃以上である。 The deposition temperature in accordance with the present invention (meth) wet film formation method for obtaining the acrylonitrile polymer membrane, contacting the membrane dope and coagulating solution, not limited at all as long as the temperature at which cause concentration-induced phase separation There, the lower limit of the deposition temperature 0 ℃ or more, preferably 10 ° C. or higher, particularly preferably 25 ° C. or higher. 上限としては膜原液もしくは凝固液の各沸点以下、好ましくは各沸点から5℃以上低い温度、特に好ましくは沸点から10℃以上低い温度である。 Each boiling point of the spinning solution or coagulating liquid as an upper limit or less, preferably a temperature lower 5 ° C. or higher from the boiling point, particularly preferably a temperature lower 10 ° C. From the above the boiling point. 中空糸膜であれば二重紡口の温度により決まる。 If a hollow fiber membrane is determined by the temperature of the double spinneret. なお、平膜においては凝固液温度で決まる。 Incidentally, determined by the coagulation liquid temperature in the flat membrane.

本発明に係わる(メタ)アクリロニトリル系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる膜原液、凝固液、特に中空糸膜製造時に糸の内部を通す凝固液(以後、内部凝固液)は均一溶解後に、溶存気体を除去することが望ましい。 Spinning solution used in the wet film-forming method to obtain according to the present invention (meth) acrylonitrile polymer membrane, coagulation liquid, in particular hollow fiber membranes through the inside of the yarn during manufacture coagulating liquid (hereinafter, the internal coagulating solution) is uniformly dissolved later, it is desirable to remove the dissolved gas. 溶存気体を除去することで、溶存気体の発泡による膜の欠陥を著しく改善することできる。 By removing the dissolved gas, it can be significantly improved film defects due to foaming of the dissolved gas. また、溶存気体のなかでも特に酸素を除くことで、高い温度下での膜加工による材料への酸化反応が減少する。 Further, among the dissolved gas by particular excluding oxygen, oxidation of the material by the membrane process at high temperatures is reduced. 膜原液および凝固液、内部凝固液に気体が溶存していない場合は、この工程を省略しても良い。 Spinning solution and the coagulation liquid, if the gas is not dissolved in the interior-coagulating solution, this step may be omitted.

本発明に係わる(メタ)アクリロニトリル系高分子膜を得る湿式成膜法で中空糸膜を製造する場合、二重紡口から出た膜原液と内部凝固液による凝固をより促進するため、紡口直下に槽(以後、凝固槽)を設け、凝固槽中に満たされた凝固液(以後、外部凝固液)と接触させることができる。 When producing a hollow fiber membrane according to the present invention (meth) wet film formation method for obtaining the acrylonitrile polymer film, in order to further promote coagulation by film stock and the internal coagulating liquid exiting the double spinneret, spinneret just below the bath (hereinafter, coagulation bath) is provided, filled coagulating liquid into a coagulation bath (hereinafter, external coagulating liquid) can be contacted with.

本発明に係わる(メタ)アクリロニトリル系高分子膜を得る湿式成膜法で中空糸膜を製造する場合、中空糸膜の断面構造を均一構造のみならず、様々な不均一構造まで、自由に構造制御するために紡口から外部凝固液面までの距離(以後、空走距離)および紡口から外部凝固液面までの空間の温度と湿度を調整することができる。 When producing a hollow fiber membrane according to the present invention (meth) wet film formation method for obtaining the acrylonitrile polymer membrane, not a cross-sectional structure of the hollow fiber membrane uniform structure only, to varying inhomogeneous structure, free structure distance from spinneret to control to external coagulating liquid surface (hereinafter, idling distance) can adjust the temperature and humidity of the space and from the spinneret to the external coagulating liquid surface. 空間の温度と湿度を調整できれば何ら限定しないが、例えば、空走距離の下限としては0.001m以上、好ましくは0.005m以上、特に好ましくは0.01m以上、上限として2.0m以下、好ましくは1.5m以下、特に好ましくは1.2m以下である。 Although not limited in any way as long adjusting the temperature and humidity of the space, for example, idling distance of 0.001m above the lower limit, preferably 0.005m or more, particularly preferably 0.01m or more, 2.0 m, preferably up it is 1.5m or less, and particularly preferably 1.2m or less. また紡口から外部凝固面までの空間における温度は、下限として10℃以上、好ましくは20℃以上、特に好ましくは25℃以上である。 The temperature in the space from the spinneret to the external coagulating surface, 10 ° C. or more as the lower limit, preferably 20 ° C. or higher, particularly preferably 25 ° C. or higher. 湿度は温度との兼ね合いで変化するが、下限として0%以上、好ましくは10%以上、特に好ましくは30%以上であり、上限としては100%以下である。 Humidity varies in view of the temperature but, at least 0% as the lower limit, preferably 10% or more, particularly preferably 30% or more, the upper limit is 100% or less.

本発明に係わる(メタ)アクリロニトリル系高分子膜を得る湿式成膜法で中空糸膜を製造する場合の巻取り速度は、製造条件である各種因子、紡口の形状、紡糸原液の組成、内部凝固液および外部凝固液の組成、原液および各凝固液の温度等で変化し得るが、概ね300m/時間から9000m/時間の速度が選択される。 Take-up speed in the case of producing a hollow fiber membrane according to the present invention (meth) wet film formation method for obtaining the acrylonitrile polymer film, various factors are manufacturing conditions, the shape of the spinneret, the composition of the spinning dope, the internal the composition of the coagulation liquid and the external coagulation liquid, but may vary temperature of the stock solution and the coagulation liquid, the speed of 9000 m / time is selected from generally 300 meters / hour.

本発明に係わる(メタ)アクリロニトリル系高分子膜を得る湿式成膜法においては、凝固液による凝固後、膜の強度を強めるため脱溶媒槽に浸漬して脱溶媒を促進することができる。 In accordance with the present invention (meth) wet film formation method for obtaining the acrylonitrile polymer film, after solidification by solidifying liquid, it is possible to promote desolvation by immersing the desolvation tank order to increase the strength of the film. 脱溶媒液には、凝固液による濃度誘起相分離後、残存している溶媒を除去できる溶媒であり、膜を溶解しないものであればいずれの溶媒でも用いることが可能である。 The desolvation solution, after concentration induced phase separation by solidification liquid is a solvent capable of remove remaining solvent, can be used in any solvent as long as it does not dissolve the membrane. 一般には、水、エタノール等を用いることが多い。 In general, water, is often used such as ethanol.

本発明に係わる湿式成膜法により得られた未乾燥の本発明の(メタ)アクリロニトリル系高分子膜の乾燥温度は、乾燥中の膜破断が生じない温度であれば何ら限定はしないが、例えば、20℃以上から(メタ)アクリロニトリル系高分子の溶融温度以下の温度範囲内で乾燥を行う。 Drying temperature (meth) acrylonitrile polymer membrane of the present invention undried obtained by wet coating method according to the present invention is film breakage during drying are not in any way limited as long as the temperature does not occur, for example, , followed by drying in a from 20 ° C. or more (meth) temperature range below the melting temperature of the acrylonitrile polymer. 好ましい乾燥温度としては30℃以上、75℃以下である。 Preferred drying temperature 30 ° C. or more and 75 ° C. or less. 乾燥に要する時間は、乾燥温度との関係で決まるが、概ね0.01時間以上から48時間までが選択される。 The time required for drying is determined by the relationship between the drying temperature, generally from 0.01 hours to 48 hours is selected.

本発明に係わるフッ素系高分子の重量平均分子量は、下限としては5万以上、好ましくは10万以上、特に好ましくは15万以上が良く、上限として500万以下、好ましくは200万以下、特に好ましくは100万以下が良い。 The weight average molecular weight of the fluorine-based polymer according to the present invention, 50,000 or more as a lower limit, preferably 100,000 or more, particularly preferably well more than 150,000, 5,000,000 but preferably 2,000,000 or less, particularly preferably good is 1,000,000 or less. 一般に平均分子量が100万を超えるような樹脂については、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)測定が困難であるので、その代用として粘度法による粘度平均分子量をあてることができる。 The resin as generally average molecular weight exceeds 1,000,000, the gel permeation chromatography (GPC) measurement is difficult, it is possible to apply the viscosity-average molecular weight by viscosity method as a substitute. 平均分子量が5万より小さいと、溶融成型の際のメルトテンションが小さくなり成形性が悪くなったり、膜の力学強度が低くなったりするので好ましくない。 Undesirable and average molecular weight of 50,000 less, may become poor melt tension is reduced moldability during melt molding, the mechanical strength of the film may become lower. 平均分子量が500万を超えると、均一な溶融混練が難しくなるために好ましくない。 If the average molecular weight is more than 5,000,000 is not preferable because a uniform melt-kneading becomes difficult.

免疫グロブリンの吸着による閉塞を防ぐために、膜に親水性を付与することが必要となる。 To prevent blockage by immunoglobulin adsorption, it is necessary to impart hydrophilicity to the membrane. 親水化処理の方法としては、例えば、界面活性剤を含む溶液にフッ素系高分子膜を浸漬した後、乾燥してフッ素系高分子膜中に界面活性剤を残留させる方法、電子線やガンマ線等の放射線を照射する、あるいは過酸化物を用いることによって、フッ素系高分子膜の細孔表面に親水性のアクリル系モノマーやメタクリル系モノマー等をグラフトする方法、成膜時に親水性高分子を予め混合する方法、親水性高分子を含む溶液にフッ素系高分子膜を浸漬した後、乾燥してフッ素系高分子膜の細孔表面に親水性高分子の被膜を作る方法等が挙げられるが、親水化の永続性や親水性添加物の漏洩の可能性を考慮するとグラフト重合が最も好ましい。 As a method for hydrophilic treatment, for example, by immersing the fluorine-based polymer film in a solution containing a surfactant, a method of residual surfactant dried in a fluorine-based polymer membrane, an electron beam or gamma rays by using the radiation irradiating or peroxide, a method for grafting hydrophilic acrylic monomer or methacrylic monomer such as the pore surfaces of the fluorine-based polymer membrane, a hydrophilic polymer at the time of deposition advance how mixing, it was immersed fluorinated polymer film in a solution containing a hydrophilic polymer, a method, or the like, which creates a coating of hydrophilic polymer on the pore surfaces of the dried fluorine-based polymer membrane and the like, consider the possibility of leakage of persistence and hydrophilic additives hydrophilic graft polymer is most preferred. 特に、特開昭62−179540号公報、特開昭62−258711号公報、および米国特許第4,885,086号明細書に開示された放射線グラフト重合法による親水化処理は、膜内全領域の細孔内表面に均一な親水化層を形成し得る点で好ましい。 In particular, JP 62-179540, JP-Sho 62-258711 and JP and hydrophilic treatment by U.S. Pat radiation graft polymerization method disclosed in the 4,885,086 Patent specification, membrane in the entire region preferable in that the can form a uniform hydrophilic layer on the surfaces inside the pores.

本発明のグラフト重合に使用する親水性モノマーとしては、ビニル基を有する親水性モノマーであれば特に限定されるものではない。 The hydrophilic monomer used in the graft polymerization of the present invention, is not particularly limited as long as it is a hydrophilic monomer having a vinyl group. 好ましくは、1個のビニル基を有するモノマーが良い。 Preferably, monomers having one vinyl group is good. さらに、スルホン基、カルボキシル基、アミド基、中性水酸基、スルフォニル基、スルフォニル基、スルホン酸基等を含む(メタ)アクリル系モノマーが好適に使用できるが、免疫グロブリンを含む溶液を濾過する場合には中性水酸基を含むモノマーが特に好ましい。 Further, a sulfonic group, a carboxyl group, an amide group, a neutral hydroxyl group, sulfonyl group, sulfonyl group, and a sulfonic acid group or the like (meth) acrylic monomer can be preferably used, in the case of filtering a solution comprising an immunoglobulin particularly preferred monomers containing a neutral hydroxyl group. 本発明に係わる親水性モノマーとは、大気圧下で、25℃の純水に1容量%混合させた時に均一溶解するモノマーである。 The hydrophilic monomer according to the present invention, under atmospheric pressure, a monomer uniformly dissolved when mixed 1 volume% in pure water at 25 ° C.. 例えば、ヒドロキシプロピルアクリレート等のヒドロキシル基を有する、もしくはその前駆体となる官能基を有するビニルモノマー、メタクリル酸トリエチルアンモニウムエチル等のアニオン交換基を有するビニルモノマー、メタクリル酸スルホプロピル等のカチオン交換基を有するビニルモノマー、ビニルピロリドン等のアミド結合を有するビニルモノマー等が挙げられる。 For example, having a hydroxyl group such as hydroxyethyl acrylate, or vinyl monomers having a functional group which is a precursor thereof, a vinyl monomer having an anion-exchange group such as triethylammonium ethyl methacrylate, cation exchange groups such as sulfopropyl methacrylate vinyl monomer having a vinyl monomer and the like having an amide bond such as vinyl pyrrolidone. 中でも、1個以上のヒドロキシル基、あるいはその前駆体となる官能基を有するビニルモノマーが、免疫グロブリン溶液の透過性が最も高いため好ましい。 Among them, one or more hydroxyl groups or a vinyl monomer having a functional group which is a precursor thereof, is preferable because the highest permeability of the immunoglobulin solution. 具体的には、ヒドロキシプロピルアクリレート、2−ヒドロキシエチルメタクリレート等の(メタ)アクリル酸と多価アルコールのエステル類、アリルアルコール等の不飽和結合を有するアルコール類、および酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル等のエノールエステル類等が挙げられる。 Specifically, hydroxypropyl acrylate, 2-hydroxyethyl methacrylate (meth) esters of acrylic acid with a polyvalent alcohol, alcohols having an unsaturated bond such as allyl alcohol and vinyl acetate, vinyl propionate enol esters. さらに、1個のビニル基を有する親水性モノマーとともに、2個以上のビニル基を有する架橋剤を、上記親水性モノマーに対して、20mol%以上、1000mol%以下の割合で用いて、グラフト重合法によって共重合させることにより、充分に親水化が達成されたものである。 Furthermore, the hydrophilic monomer having one vinyl group, a crosslinking agent having two or more vinyl groups, relative to the hydrophilic monomer, 20 mol% or more, with a ratio of less than 1000 mol%, graft polymerization by copolymerizing with, it is sufficiently what hydrophilized was achieved.

本発明に係わる使用する架橋剤は、上記親水性モノマーと共重合しうる2個以上のビニル基を有する架橋剤であり、親水性モノマーと同時に膜に接触させることにより導入する。 Crosslinking agent used according to the present invention is a crosslinking agent having two or more vinyl groups which can be copolymerized with the hydrophilic monomer, it is introduced by contacting simultaneously membrane with hydrophilic monomers. 架橋剤の数平均分子量は、下限としては、200以上、好ましくは250以上、より好ましくは300以上であり、上限としては、2000以下、好ましくは1000以下、より好ましくは600以下である。 The number average molecular weight of the crosslinking agent, the lower limit, 200 or more, preferably 250 or more, more preferably 300 or more, and the upper limit, 2,000 or less, preferably 1000 or less, more preferably 600 or less. 架橋剤の数平均分子量が200以上、2000以下であると、免疫グロブリン溶液の高い濾過速度が得られ好ましい。 More than 200 number average molecular weight of the crosslinking agent, if it is 2000 or less, preferably higher filtration rate of immunoglobulins solution was obtained. 本発明においては、2個以上のビニル基を有する架橋剤であれば、いかなる架橋剤も使用できるが、親水性の架橋剤が好ましい。 In the present invention, if the cross-linking agent having two or more vinyl groups, although any cross-linking agents may be used, hydrophilic crosslinking agent is preferred. ここで親水性の架橋剤とは、大気圧下で、25℃の純水に1容量%混合させた時に均一溶解する架橋剤である。 Here, the hydrophilic crosslinking agent, under atmospheric pressure, a crosslinking agent uniformly dissolved when mixed 1 volume% in pure water at 25 ° C..

本発明で用いられる架橋剤の具体例としては、芳香族系ではジビニルベンゼン誘導体、脂肪族系ではエチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート等のようなメタクリル酸系の架橋剤、エチレングリコールジアクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート等のような(メタ)アクリル酸系の架橋剤等が挙げられる。 Specific examples of the crosslinking agent used in the present invention, divinylbenzene derivatives in aromatic, ethylene glycol dimethacrylate in the aliphatic, methacrylic acid-based crosslinking agent such as polyethylene glycol dimethacrylate, ethylene glycol diacrylate, such as polyethylene glycol diacrylate (meth) crosslinking agent of the acrylic acid and the like. また、トリメチロールプロパントリメタクリレートのような3個の反応性基を有する架橋剤も用いることが出来る。 Further, the cross-linking agent having three reactive groups, such as trimethylol propane trimethacrylate may also be used. また、架橋剤は2種類以上の混合物も用いることが出来る。 Further, the crosslinking agent may also be used mixtures of two or more. 本発明において、ポリエチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート、またはそれらの混合物を用いることが、免疫グロブリン1量体透過性と免疫グロブリン2量体除去性能の観点から最も好ましい。 In the present invention, polyethylene glycol dimethacrylate, polyethylene glycol diacrylate or to use a mixture thereof, most preferred in view of immunoglobulin dimer permeability and immunoglobulin dimer removal performance.

本発明に係わるグラフト重合法とは、ラジカルが発生させる方法であれば何ら限定しないが、例えば、放射線開始剤の添加や電離性放射線や化学反応等の手段によってフッ素系高分子膜にラジカルを生成させ、そのラジカルを開始点として、該膜にモノマーをグラフト重合させる反応である。 The graft polymerization method according to the present invention, but are not limited at all as long as it is a method radicals be generated, for example, generate a radical fluorine-based polymer membrane by adding or ionizing radiation or chemical reaction or the like means the radiation initiator is, the radical as a starting point, is a reaction to graft polymerize the monomer to the membrane. 本発明において、フッ素系高分子膜にラジカルを生成させるためにはいかなる手段も採用しうるが、膜全体に均一なラジカルを生成させるためには、電離性放射線の照射が好ましい。 In the present invention, in order to produce radicals on the fluorine-based polymer film may employ any means, in order to produce a uniform radical throughout film is preferably irradiated with ionizing radiation. 電離性放射線の種類としては、γ線、電子線、β線、中性子線等が利用できるが、工業規模での実施には電子線またはγ線が最も好ましい。 The type of ionizing radiation, gamma rays, electron rays, beta rays, neutron rays, etc. can be used, electron beam or gamma rays for the implementation on an industrial scale is most preferred. 電離性放射線はコバルト60、ストロンチウム90、およびセシウム137などの放射性同位体から、またはX線撮影装置、電子線加速器および紫外線照射装置等により得られる。 Ionizing radiation from radioactive isotopes such as cobalt 60, strontium 90, and cesium 137, or X-ray imaging apparatus obtained by electron beam accelerator and the ultraviolet irradiation apparatus and the like.

本発明に係わる電離性放射線の照射線量は、1kGyから1000kGyまでが好ましい。 Irradiation dose of ionizing radiation according to the present invention is preferably from 1kGy to 1000 kGy. 1kGy未満ではラジカルが均一に生成せず、1000kGyを越えると膜強度の低下を引き起こすことがある。 Radicals not uniformly generated is less than 1 kGy, may cause a decrease in film strength exceeds 1000 kGy. グラフト重合法は一般に膜にラジカルを生成した後、ついでそれを反応性化合物と接触させる前照射法と、膜を反応性化合物と接触させた状態で膜にラジカルを生成させる同時照射法に大別される。 After graft polymerization method that generally produces radicals on the membrane, and then roughly divided before irradiation method of contacting it with reactive compounds, the simultaneous irradiation method of generating radicals on the membrane while in contact with a reactive compound film It is. 本発明においては、いかなる方法も適用しうるが、オリゴマーの生成が少ない前照射法が最も好ましい。 In the present invention, any method can be applied, pre-irradiation method generates less oligomers are most preferred.

本発明では、ラジカルを生成したフッ素系高分子膜と、親水性モノマーおよび架橋剤との接触は、気相でも液相で達成されるが、本発明においては、グラフト反応が均一にすすむ液相で接触させる方法が好ましい方法である。 In the present invention, a fluorine-based polymer film to generate a radical, is contacted with the hydrophilic monomer and the crosslinking agent, is achieved in the liquid phase in the gas phase, in the present invention, the graft reaction uniformly proceeds liquid phase method of contacting in is the preferred method. グラフト反応をさらに均一に進めるために、親水性モノマーおよび架橋剤はあらかじめ溶媒中に溶解させてから、フッ素系高分子膜と接触させることが望ましい。 To proceed further uniformly graft reaction, a hydrophilic monomer and crosslinking agent are from previously dissolved in a solvent, it is desirable to contact the fluorine-based polymer film. 親水性モノマーおよび架橋剤を溶解する溶媒としては、均一溶解できるものであれば特に限定されない。 As the solvent for dissolving the hydrophilic monomer and the crosslinking agent is not particularly limited as long as it can uniformly dissolve. このような溶媒として、例えば、エタノールやイソプロパノール、t−ブチルアルコール等のアルコール類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトンや2−ブタノン等のケトン類、水、あるいはそれらの混合物等が挙げられる。 As such a solvent, e.g., alcohols such as ethanol and isopropanol, t- butyl alcohol, ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran, ketones such as acetone and 2-butanone, water, or mixtures thereof and the like .

本発明に係わるグラフト重合は、親水性モノマーと架橋剤を合わせた濃度で0.3容量%〜30容量%の反応液を用い、フッ素系高分子膜1gに対して10×10 −5 〜100×10 -53の割合で反応を行うことが望ましい。 Graft polymerization according to the present invention, using 0.3 volume% to 30 volume% of the reaction solution at a combined concentration of hydrophilic monomer and a crosslinking agent, 10 × 10 -5 to 100 with respect to the fluorine-based polymer film 1g it is desirable to carry out the reaction at a rate of × 10 -5 m 3. 該範囲内でグラフト重合を行えば、親水化層によって孔が埋まることもなく、均一性に優れた膜が得られる。 By performing the graft polymerization in the range, it no where pores are filled by the hydrophilic layer, excellent film uniformity is obtained.
本発明に係わるグラフト重合時の反応温度は、重合反応が起これば特に限定されるものではないが、一般的に20℃から80℃までで行われる。 The reaction temperature during the graft polymerization according to the present invention include, but are not polymerization reaction is particularly limited so happens, is typically performed at up to 80 ° C. from 20 ° C..
本発明に係わるグラフト重合は、フッ素系高分子膜と親水性のモノマーを接触させる際に、親水性のモノマーは気体、液体又は溶液のいずれの状態でもよいが、均一な親水化層を形成させるためには、液体又は溶液であることが好ましく、溶液であることが特に好ましい。 Graft polymerization according to the present invention, when contacting a fluorinated polymer membrane and hydrophilic monomers, the hydrophilic monomers gas, may be any state of liquid or solution to form a uniform hydrophilic layer the is preferably a liquid or solution, and particularly preferably a solution for.

本発明に係わる親水性フッ素系高分子膜は、疎水性のフッ素系高分子膜に強固な架橋構造を有する親水化層を導入することで、免疫グロブリン1量体透過性と免疫グロブリン2量体阻止性を高いレベルで実現することができる。 Hydrophilic fluorinated polymer membrane according to the present invention, by introducing a hydrophilic layer having a strong crosslinked structure on the hydrophobicity of the fluorine-based polymer membrane, immunoglobulin dimer permeability and immunoglobulin dimer the blocking resistance can be achieved at a high level. そのために、親水性モノマーに対して架橋剤を、下限としては、20mol%以上、好ましくは30mol%以上の割合で、上限としては、1000mol%以下、好ましくは500mol%以下、さらに好ましくは200mol%以下の割合で用いることが良い。 Therefore, the cross-linking agent to the hydrophilic monomer, the lower limit, 20 mol% or more, preferably at a rate of more than 30 mol%, the upper limit, 1000 mol% or less, preferably 500 mol% or less, more preferably less 200 mol% it is good to be used in the proportion of.

本発明は、疎水性フッ素系高分子膜に親水化層を導入し、高い免疫グロブリン1量体透過性を実現する。 The present invention introduces a hydrophilic layer to the hydrophobic fluorinated polymer membranes, to achieve a higher immunoglobulin dimer permeability. そのために、疎水性フッ素系高分子膜にグラフトされるグラフト率は、下限として、3%以上、好ましくは4%以上、より好ましくは5%以上、上限として、50%以下、好ましくは30%以下、より好ましくは20%以下が良い。 Therefore, graft ratio to be grafted to the hydrophobic fluorinated polymer film, the lower limit of 3% or more, preferably 4% or more, more preferably 5% or more, the upper limit, 50% or less, preferably 30% , more preferably 20% or less. グラフト率が3%未満であると膜の親水性が不足し、タンパク質の吸着にともなう濾過速度の急激な低下を引き起こす。 Graft ratio is insufficient hydrophilic membrane is less than 3%, causes a sharp drop in filtration rate due to protein adsorption. 50%を越えると、比較的小さな孔が親水化層によって埋まってしまい、充分な濾過速度が得られない。 Exceeds 50%, a relatively small pores will be filled by the hydrophilic layer, sufficient filtration rate can not be obtained. ここで言うグラフト率とは下記式(3)で定義される値である。 The graft ratio mentioned here is a value defined by the following formula (3).
グラフト率(%)= The graft ratio (%) =
(グラフト後の膜重量−グラフト前の膜重量)/グラフト前の膜重量×100 (3) (Film weight after grafting - before grafting of the membrane weight) / before grafting of the membrane weight × 100 (3)

本発明に係わるフッ素系高分子膜の親水性の度合いは、接触角によって評価することができる。 Hydrophilic degree of the fluorinated polymer membrane according to the present invention can be evaluated by the contact angle. 25℃における前進接触角および後退接触角の平均値が60度以下であることが好ましく、45度以下であることがより好ましく、更に好ましくは30度以下である。 Preferably it has an average value of the advancing contact angle and receding contact angle at 25 ° C. is not more than 60 degrees, more preferably not more than 45 degrees, more preferably not more than 30 degrees. また、簡便な評価法としては、フッ素系高分子膜を水と接触させた際に、膜の細孔内部に水が自発的に浸透すれば充分な親水性を持つと判断してよい。 As the simple evaluation method, the fluorine-based polymer membrane when contacted with water may be determined to have sufficient hydrophilic if water spontaneously penetrate into the pores of the membrane.

本発明に係る親水性フッ素系高分子膜の分画分子量は、免疫グロブリン1量体と2量体を十分に分離できれば良く、10万以上、好ましくは15万以上、さらに好ましくは25万以上が良く、上限としては50万未満、好ましくは45万以下、さらに好ましくは40万以下に設定する必要がある。 Fractional molecular weight of the hydrophilic fluorine-based polymer film according to the present invention, as long sufficiently separated the immunoglobulin dimer and dimer, 100,000 or more, preferably 150,000 or more, more preferably 250,000 or higher well, less than 500,000, preferably not more than 450,000 or less, more preferably needs to be set to 400,000 or less. 分画分子量が10万未満であると、免疫グロブリンの透過量が低下する問題があり、また、50万以上であると免疫グロブリン1量体および2量体が共に膜を透過し、分画性能が低下する。 If fractional molecular weight is less than 100,000, there is a problem that the amount of transmission of the immunoglobulin is reduced, also, if it is more than 500,000 immunoglobulin dimer and dimer transmitted together membrane, fractionation performance There is reduced.
本発明に係る分画分子量は、アルブミン(66000)、γ−グロブリン(160000)、カタラーゼ(232000)、フェリチン(440000)、サイログロブリン(669000)などの蛋白質やPEG、デキストラン等を用いて、デッドエンド濾過を行い、分子量と阻止率の関係から阻止率が90%となる分子量として算出される。 Fractional molecular weight according to the present invention, albumin (66000), .gamma.-globulin (160,000), catalase (232,000), ferritin (440,000), proteins and PEG, such as thyroglobulin (669,000), using a dextran, dead-end filtration was carried out, the molecular weight and rejection rejection from the relationship is calculated as molecular weight becomes 90%.

本発明に係わるフッ素系高分子膜を製造する方法は何ら限定しないが、例えば、溶融成膜法や湿式成膜法が挙げられる。 Method for producing a fluorine-based polymer membrane according to the present invention is not limited in any way, for example, melt film forming method or a wet film formation method. 溶融成膜法とは、膜材料と可塑剤を加熱することで均一混合させた後、冷却することにより相分離を発生させ、得られた膜フィルムから可塑剤を抽出することで膜を得る方法である。 The method and the melt film forming method, in which after a uniform mixture is heating the film material and a plasticizer, to generate phase separation by cooling, to obtain a film by extracting the plasticizer from the obtained film Film it is. また、湿式成膜法とは膜材料を良溶媒に溶解した膜原液と、膜原液中の良溶媒とは混和可能だが膜材料とは相溶しない他の溶媒からなる凝固液とを接触させることで、接触表面から濃度誘起による相分離を発生させて、膜を得る方法である。 Furthermore, a spinning solution obtained by dissolving the membrane material in a good solvent to the wet film-forming method, but miscible in the good solvent in the spinning solution contacting a coagulating liquid consisting of other solvents incompatible and film material in, by generating phase separation by concentration induced from the contact surface, a method of obtaining a film.

本発明に係わるフッ素系高分子膜を得る代表的な溶融成膜法は、下記(a)〜(c)の工程を含む。 Typical melt-forming method to obtain a fluorine-based polymer membrane according to the present invention includes the following processes (a) ~ (c).
(a)フッ素系高分子と可塑剤を含む組成物を該フッ素系高分子の結晶融点以上に加熱して均一溶解した後、該組成物を吐出口から吐出し、膜を形成する工程; (A) After a composition comprising a fluorinated polymer and the plasticizer were uniformly dissolved by heating above the crystalline melting point of the fluorinated polymer, ejecting the composition from a discharge port to form a film;
(b)下記式(4)に定義するドラフト比が1以上15以下となるような引取速度で該膜を引取りながら、該フッ素系高分子に対して部分的な溶解性を有する不揮発性液体を、該温度が100℃以上に加熱された状態で、膜の一方の表面に接触させ、他方の膜表面は冷却する工程: (B) while the draft ratio be defined by the following formula (4) take-up the film at a take-up speed such that 1 to 15, non-volatile liquid having a partial solubility in the fluorinated polymer and in a state in which the temperature is heated above 100 ° C., it is brought into contact with one surface of the film, the other film surface step of cooling:
ドラフト比=(膜の引取速度)/(組成物の吐出口における吐出速度) (4) Draft ratio = (discharge speed at the discharge port of the composition) / (take-up speed of the film) (4)
(c)該可塑剤および該不揮発性液体の実質的な部分を除去する工程。 (C) said plasticizer and removing a substantial portion of the non-volatile liquid.

本発明に係わるフッ素系高分子膜を得る溶融成膜法に用いられるポリマー濃度は、フッ素系高分子および可塑剤を含む組成物中に下限として、20重量%以上、好ましくは30重量%以上、より好ましくは35重量%が良く、上限としては、90重量%以下、好ましくは80重量%以下、より70重量%以下が良い。 Polymer concentration used for the melt film formation method for obtaining a fluorine-based polymer membrane according to the present invention, a lower limit in a composition comprising a fluorinated polymer and a plasticizer, 20 wt% or more, preferably 30 wt% or more, more preferably it may have 35% by weight, the upper limit, 90% by weight or less, preferably 80 wt% or less, good more than 70% by weight. ポリマー濃度が20重量%未満になると、成膜性が低下する、充分な力学強度が得られない等の不都合が発生する。 When the polymer concentration is less than 20 wt%, film formability is lowered, problems such as no sufficient mechanical strength is not obtained occurs. ポリマー濃度が90重量%を超えると、得られるフッ素系高分子膜の孔径が小さくなりすぎるとともに、空孔率が小さくなるため、濾過速度が低下し、実用に耐えない。 When the polymer concentration exceeds 90 wt%, the pore size of the resulting fluoropolymer film becomes too small, the porosity becomes small, the filtration rate decreases, unpractical.

本発明に係わるフッ素系高分子膜を得る溶融成膜法に用いられる可塑剤としては、フッ素系高分子膜を製造する組成でフッ素系高分子と混合した際に樹脂の結晶融点以上において均一溶液を形成し得る不揮発性溶媒を用いる。 Fluorine-based Plasticizers used in the melt film forming method to obtain a polymer membrane, a homogeneous solution in the above resin crystalline melting point of the when mixed with a fluorine-based polymer in the composition for producing a fluorine-based polymer membrane according to the present invention using nonvolatile solvent capable of forming a. ここで言う不揮発性溶媒とは、大気圧下において250℃以上の沸点を有するものである。 The volatile solvent referred to herein is one having a boiling point above 250 ° C. under atmospheric pressure. 可塑剤の形態は、概ね常温20℃において、液体であっても固体であっても差し支えない。 Forms of plasticizer, in generally normal temperature 20 ° C., no problem even in a solid and a liquid. また、フッ素系高分子との均一溶液を冷却した際に、常温以上の温度において熱誘起型固液相分離点を持つような、いわゆる固液相分離系の可塑剤を用いても良い。 Further, a homogeneous solution of the fluorinated polymer upon cooling, at room temperature or higher temperatures, such as with heat-induced solid-liquid phase separation point, may be used plasticizer so-called solid-liquid phase separation system. 可塑剤の中には、フッ素系高分子との均一溶液を冷却した際に、常温以上の温度において熱誘起型液液相分離点を有するものもあるが、一般に、液液相分離系の可塑剤を用いた場合は、得られたフッ素系高分子膜は大孔径化する傾向がある。 Some plasticizers, a homogeneous solution of the fluorinated polymer upon cooling, but also those having a heat-induced liquid-liquid phase separation point at room temperature or higher temperatures, generally, liquid-liquid phase separation type plasticizers If agents were used, resulting fluoropolymer film tends to large pore diameter. ここで用いられる可塑剤は単品又は複数の物質の混合物であってもよい。 Plasticizer used herein may be a mixture of separately or more substances.

熱誘起型固液相分離点を測定する方法は、フッ素系高分子と可塑剤を含む所定濃度の組成物を予め溶融混練したものを試料として用い、示差走査熱量測定(DSC)などの熱分析により該樹脂の発熱ピーク温度を測定することにより求めることができる。 Method of measuring the heat-induced solid-liquid phase separation point, used after melt-kneading a predetermined concentration of a composition comprising a fluorinated polymer and a plasticizer as a sample, thermal analysis such as Differential Scanning Calorimetry (DSC) it can be determined by measuring an exothermic peak temperature of the resin by. また、該樹脂の結晶化点を測定する方法は、予め該樹脂を溶融混練したものを試料として用い、同様に熱分析により求めることができる。 Further, a method for measuring the crystallization point of the resin, with the advance of the resin obtained by melt-kneading as a sample, can be determined similarly by the thermal analysis.

本発明に係わる可塑剤としては、国際公開WO01/28667号に開示されている可塑剤が挙げられる。 The plasticizer according to the present invention, a plasticizer and the like disclosed in International Publication No. WO01 / 28,667. 即ち、下記式(5)で定義する組成物の相分離点降下定数αが、下限として、0℃以上、好ましくは1℃以上、より好ましくは5℃以上が良く、上限として、40℃以下、好ましくは35℃以下、より好ましくは30℃以下の可塑剤が良い。 That is, the phase separation point depression constant α of compositions defined by the following formula (5) is, as lower limit, 0 ° C. or more, preferably 1 ℃ or more, more preferably better than 5 ° C., the upper limit, 40 ° C. or less, preferably 35 ° C. or less, and more preferably 30 ° C. or less of a plasticizer. 相分離点降下定数が40℃を超えると、孔径の均質性や強度が低下してしまうために好ましくない。 When the phase separation point depression constant is higher than 40 ° C., undesirable because the homogeneity and strength of the pore diameter decreases.
α=100×(T −T )÷(100−C) (5) α = 100 × (T c 0 -T c) ÷ (100-C) (5)
αは相分離点降下定数(℃) α phase separation point depression constant (℃)
はフッ素系高分子の結晶化温度(℃) T c 0 is the crystallization temperature of the fluoropolymer (℃)
は組成物の熱誘起固液相分離点(℃) Thermally induced solid-liquid phase separation point of the T c is the composition (℃)
Cは組成物中のフッ素系高分子の濃度(重量%) C is the concentration of the fluoropolymer in the composition (wt%)

具体的には、エステル鎖の炭素鎖長が7以下のフタル酸エステル類、アジピン酸エステル類、セバシン酸エステル類、エステル鎖の炭素鎖長が8以下のリン酸エステル類、クエン酸エステル類等が好適に使用でき、特にフタル酸ジヘプチル、フタル酸ジシクロヘキシル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、アジピン酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、リン酸トリフェニル、リン酸トリクレジル、リン酸ジフェニルクレジル、リン酸トリ(2−エチルヘキシル)、リン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル等が特に好ましい。 Specifically, phthalates carbon chain length of 7 or less ester chains, adipic acid esters, sebacic acid esters, esters of phosphorus acid esters carbon chain length of 8 or less chains, citric acid esters can be suitably used, in particular diheptyl phthalate, dicyclohexyl phthalate, dibutyl phthalate, diethyl phthalate, dimethyl phthalate, dibutyl adipate, dibutyl sebacate, triphenyl phosphate, tricresyl phosphate, diphenyl cresyl, triphosphate (2-ethylhexyl), tributyl phosphate, etc. acetyl tributyl citrate are particularly preferred.

本発明において使用する組成物には、製造する膜の性能に影響を及ぼさない限り、目的に応じて、酸化防止剤、結晶核剤、帯電防止剤、難燃剤、滑剤、紫外線吸収剤等の添加剤を混合しても差し支えない。 The compositions used in the present invention, so long as it does not adversely affect the performance of the film to be produced, depending on the purpose, antioxidants, crystal nucleating agents, antistatic agents, flame retardants, lubricants, additives such as an ultraviolet absorber agent no problem be mixed.

本発明に係わるフッ素系高分子膜を得る溶融成膜法において、フッ素系高分子と可塑剤を含む組成物を均一溶解させる第一の方法は、該樹脂を押出機等の連続式樹脂混練装置に投入し、樹脂を加熱溶融させながら任意の比率で可塑剤を導入してスクリュー混練することにより、均一溶液を得る方法である。 In the melt film formation method for obtaining a fluorine-based polymer membrane according to the present invention, a first method for uniformly dissolving the composition comprising a fluorinated polymer and plasticizer, continuous resin kneading apparatus such as an extruder and the resin It was placed in, by screw kneading by introducing a plasticizer at an arbitrary ratio while the resin is heated and melted, a method of obtaining a homogeneous solution. 投入する樹脂の形態は、粉末状、顆粒状、ペレット状の何れでもよい。 Form of the input to the resin, powder, granular, may be any form of pellets. また、このような方法によって均一溶解させる場合は、可塑剤の形態は常温液体であることが好ましい。 Also, if uniformly dissolved by such a method, it is desirable that the form of the plasticizer is liquid at normal temperature. 押出機としては、単軸スクリュー式押出機、二軸異方向スクリュー式押出機、二軸同方向スクリュー式押出機等が使用できる。 The extruder, single-screw extruder, a twin-screw different direction screw extruder, or the like is rotating twin-screw extruder can be used.

フッ素系高分子と可塑剤を含む組成物を均一溶解させる第二の方法は、ヘンシェルミキサー等の撹拌装置を用いて、フッ素系高分子と可塑剤を予め混合して分散させ、得られた組成物を押出機等の連続式樹脂混練装置に投入して溶融混練することにより、均一溶液を得る方法である。 A second method for uniformly dissolving a composition containing a fluorine-based polymer and a plasticizer, using a stirrer such as a Henschel mixer, premixed to disperse the fluorinated polymer and the plasticizer, the resulting composition by melt-kneading was put things on a continuous resin kneading apparatus such as an extruder, a method of obtaining a homogeneous solution. 投入する組成物の形態については、可塑剤が常温液体である場合はスラリー状とし、可塑剤が常温固体である場合は粉末状や顆粒状等とすればよい。 The form of the composition to be introduced, if the plasticizer is a liquid at normal temperature and a slurry, if the plasticizer is a solid at room temperature may be in powder form or granular form and the like.

フッ素系高分子と可塑剤を含む組成物を均一溶解させる第三の方法は、ブラベンダーやミル等の簡易型樹脂混練装置を用いる方法や、その他のバッチ式混練容器内で溶融混練する方法である。 A third method for uniformly dissolving a composition containing a fluorine-based polymer and the plasticizer, a method using a simplified resin kneading apparatus such as Brabender or mill, in other batch type kneading vessel in a manner of melt-kneading is there. この方法によれば、バッチ式の工程となるため生産性は良好とは言えないが、簡易でかつ柔軟性が高いという利点がある。 According to this method, the productivity for the batch process is not said to be good, there is an advantage that simple and and high flexibility.

本発明に係わるフッ素系高分子膜を得る溶融成膜法において、フッ素系高分子と可塑剤を含む組成物をフッ素系高分子の結晶融点以上の温度に加熱均一溶解させた後、Tダイやサーキュラーダイ、環状紡口の吐出口から平膜状、中空糸状の形状に押出す(a)の工程の後に、冷却固化させて成型を行う(b)の工程に移るが、この工程において、膜構造を形成する。 In the melt film formation method for obtaining a fluorine-based polymer membrane according to the present invention, after a composition containing a fluorine-based polymer and the plasticizer was heated uniformly dissolved to a temperature above the crystalline melting point of the fluoropolymer, T-die Ya circular die, flat film from a discharge port of the annular spinneret, after the step of extruding (a) the shape of the hollow fiber, but moves to step of performing molding was cooled and solidified (b), in this step, the film to form a structure.

本発明に係わるフッ素系高分子膜を得る溶融成膜法においては、均一に加熱溶解したフッ素系高分子と可塑剤を含む組成物を吐出口から吐出させ、下記式(6)で定義するドラフト比が1以上15以下となるような引取速度で該膜を引取りながら、該フッ素系高分子に対して部分的な溶解性を有する不揮発性液体を接触させ、膜を形成させる。 In the melt film formation method for obtaining a fluorine-based polymer membrane according to the present invention, by discharging a composition uniformly containing heat dissolved fluorinated polymer and plasticizer from the discharge port, draft is defined by the following equation (6) while take-up the film at a take-up speed such that the ratio is 1 to 15, by contacting a non-volatile liquid having a partial solubility in the fluorinated polymer to form a film.
ドラフト比=(膜の引取速度)/(組成物の吐出口における吐出速度) (6) Draft ratio = (discharge speed at the discharge port of the composition) / (take-up speed of the film) (6)

上記ドラフト比は、好ましくは下限としては、1.5以上、より好ましくは2以上が良く、好ましくは上限としては、10以下、より好ましくは7以下が良い。 The draft ratio is, as a preferably lower, 1.5 or more, more preferably better 2 or more, as is preferably the upper limit, 10 or less, and more preferably 7 or less. ドラフト比が1未満では膜にテンションがかからないために成型性が低下し、15を超える場合は、膜が引伸ばされるために、充分な厚みの粗大構造層を形成させることが難しい。 Draft ratio moldability is lowered to not applied tension to the membrane is less than 1, if more than 15, because the membrane is stretched, thereby it is difficult to form a coarse-structure layer having a sufficient thickness. ここで言う組成物の吐出口における吐出速度は下記式(7)で与えられる。 Discharge rate in the discharge port of a composition referred to herein is given by the following equation (7).
組成物の吐出口における吐出速度= Discharge rate in the discharge port of the composition =
(単位時間当りに吐出される組成物の体積)/(吐出口の面積) (7) (Area of ​​the discharge port) / (volume of the composition to be discharged per unit time) (7)

吐出速度は、下限として、1m/分以上、好ましくは3m/分以上が良く、上限として、60m/分以下、より好ましくは40m/分以下が良い。 Discharge rate, as a lower limit, 1 m / min or more, preferably better than 3m / min, the upper limit, 60 m / min or less, more preferably 40 m / min or less is good. 吐出速度が1m/分未満の場合は、生産性が低下することに加えて、吐出量の変動が大きくなる等の問題が発生する。 Discharge speed If there is less than 1 m / min, in addition to productivity is lowered, the variation in the discharge amount is such a problem largely. 反対に、吐出速度が60m/分を超える場合は、吐出量が多いために吐出口で乱流が発生し、吐出状態が不安定になる場合がある。 Conversely, if the discharge rate exceeds 60 m / min, a turbulent flow is generated at the discharge port to discharge amount is large, there are cases where discharge state becomes unstable. また、引取速度は吐出速度に合わせて設定することができ、下限としては、1m/分以上、好ましくは3m/分以上が良く、上限としては、200m/分以下、好ましく150m/分以下が良い。 Further, the take-up speed can be set according to the discharge rate, the lower limit, 1 m / min or more, preferably better than 3m / min, the upper limit, 200 meters / minute or less, good or less preferably 150 meters / min . 引取速度が1m/分未満の場合は、生産性、成型性が低下し、引取速度が200m/分を超える場合は、冷却時間が短くなる、膜にかかるテンションが大きくなることによって膜の断裂が起き易くなる。 If the take-up speed is less than 1 m / min, productivity, moldability is lowered, if the take-up speed of more than 200 meters / minute, cooling time is shortened, the rupture of the membrane by tension applied to the film increases likely to occur become.

本発明においては、可塑剤を除去するために抽出溶剤を使用する。 In the present invention, using an extraction solvent to remove the plasticizer. 抽出溶剤はフッ素系高分子に対して貧溶媒であり、かつ可塑剤に対して良溶媒であり、沸点がフッ素系高分子膜の融点より低いことが好ましい。 Extraction solvent is a poor solvent for the fluoropolymer, and is a good solvent for the plasticizer, it is preferable boiling point is lower than the melting point of the fluorine-based polymer film. このような抽出溶剤としては、例えば、ヘキサンやシクロヘキサン等の炭化水素類、塩化メチレンや1,1,1−トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、エタノールやイソプロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトンや2−ブタノン等のケトン類、又は水が挙げられる。 Such extraction solvents include hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and 1,1,1-trichloroethane, alcohols such as ethanol and isopropanol, diethyl ether or tetrahydrofuran ethers, ketones such as acetone and 2-butanone, or water.

本発明において、可塑剤を除去する第一の方法は、抽出溶剤が入った容器中に所定の大きさに切り取ったフッ素系高分子膜を浸漬し充分に洗浄した後に、付着した溶剤を風乾させるか、又は熱風によって乾燥させることにより行う。 In the present invention, a first method for removing the plasticizer, after immersion washed thoroughly fluorinated polymer membrane cut to a predetermined size in the extraction solvent enters the vessel, allowed to air dry the adhered solvent or performed by drying with hot air. この際、浸漬の操作や洗浄の操作を多数回繰り返して行うとフッ素系高分子膜中に残留する可塑剤が減少するので好ましい。 In this case, preferably the plasticizer decreases remaining in operation or when the operation of washing performed many times repeated fluorinated polymer film of immersion. また、浸漬、洗浄、乾燥の一連の操作中にフッ素系高分子膜の収縮を抑えるために、フッ素系高分子膜の端部を拘束することが好ましい。 Further, dipping, washing, in order to suppress the shrinkage of fluoropolymer film during a series of operations of drying, it is preferable to restrain the end portion of the fluorine-based polymer film.

可塑剤を除去する第二の方法は、抽出溶剤で満たされた槽の中に連続的にフッ素系高分子膜を送り込み、可塑剤を除去するのに充分な時間をかけて槽中に浸漬し、しかる後に付着した溶剤を乾燥させることにより行う。 The second method of removing the plasticizer, continuously feeding the fluorine-based polymer film into a bath filled with extraction solvent, over a time sufficient to remove the plasticizer was immersed in the bath , carried out by drying the solvent adhering thereafter. この際、槽内部を多段分割することにより濃度差がついた各槽に順次フッ素系高分子膜を送り込む多段法や、フッ素系高分子膜の走行方向に対し逆方向から抽出溶剤を供給して濃度勾配をつけるための向流法のような公知の手段を適用すると、抽出効率が高められ好ましい。 At this time, multi-step process and to feed successively fluorinated polymer film to each tank with the density difference by multi-stage dividing the internal bath to the running direction of the fluorinated polymer membrane by supplying the extraction solvent from the opposite direction When applying known means such as countercurrent process for applying a concentration gradient, the extraction efficiency is increased preferably. 第一および第二の方法においては、何れも可塑剤をフッ素系高分子膜から実質的に除去することが重要である。 In the first and second methods, all of which it is important to substantially remove the plasticizer from the fluorine-based polymer film. 実質的に除去するとは、分離膜としての性能を損なわない程度にフッ素系高分子膜中の可塑剤を除去することを指し、フッ素系高分子膜中に残存する可塑剤の量は1重量%以下となることが好ましく、さらに好ましくは100重量ppm以下である。 Substantially upon removal refers to the removal of fluorine-based plasticizers of the polymer film to such an extent that the performance does not impair the as separation membrane, the amount of the plasticizer remaining in the fluorinated polymer membrane is 1 wt% preferably equal to or less than, still more preferably 100 ppm by weight or less. フッ素系高分子膜中に残存する可塑剤の量は、ガスクロマトグラフィや液体クロマトグラフィー等で定量することができる。 The amount of the plasticizer remaining in the fluorine-based polymer membrane can be quantified by gas chromatography and liquid chromatography. また、抽出溶剤を、該溶剤の沸点未満、好ましくは沸点−5℃以下の範囲内で加温すると、可塑剤と溶剤との拡散を促進することができるので抽出効率を高めることができ好ましい。 Further, the extraction solvent, below the boiling point of the solvent, preferably when heated in the boiling range of -5 ° C. or less, preferably it is possible to increase the extraction efficiency can promote the diffusion of the plasticizer and a solvent.

本発明においては、可塑剤を除去する工程の前若しくは後、又は前後において、フッ素系高分子膜に加熱処理を施すと、可塑剤を除去した際のフッ素系高分子膜の収縮の低減、フッ素系高分子膜の強度の向上、および耐熱性の向上といった効果が得られる。 In the present invention, before or after the step of removing the plasticizer, or before and after, fluorine when performing heat treatment on the polymer film, reducing the shrinkage of fluoropolymer film when removing the plasticizer, fluorine improving the strength of the system polymer film, and the effect is obtained such heat resistance improving. 加熱処理の方法としては、熱風中にフッ素系高分子膜を配して行う方法、熱媒中にフッ素系高分子膜を浸漬して行う方法、または加熱温調した金属製のロール等にフッ素系高分子膜を接触させて行う方法がある。 As a method for heat treatment, fluorine method, a method carried out by immersing the fluorine-based polymer film in a heat medium or heat temperature control and a metallic roll or the like, to perform by arranging the fluorinated polymer film in a hot-air there is a method carried out by contacting the system polymer membrane. 加熱処理において、寸法を固定した状態で行うと、特に微細な孔の閉塞を防ぐことができるために好ましい。 In the heat treatment, it performed in a state of fixing the dimensions preferred since it is possible to prevent the particular closure of the micropores. 加熱処理の温度は、融点以下で行う事が好ましい。 The temperature of the heat treatment is preferably carried out at a temperature lower than the melting point. ポリフッ化ビニリデンの場合、下限としては121℃以上、好ましくは125以下が良く、上限としては170℃以下、好ましくは165℃以下が良い。 For polyvinylidene fluoride, 121 ° C. or higher as a lower limit, preferably better than 125, or less 170 ° C. is the upper limit, preferably from 165 ° C. or less. 融点を超えると、加熱処理中に膜が破断する、細孔が潰れる等の不都合が発生する可能性がある。 If above the melting point, the film during the heat treatment is broken, disadvantages such as pore collapse may occur.

本発明に係わるフッ素系高分子膜を得る代表的な湿式成膜法について説明する。 It will be described a typical wet film-forming method to obtain a fluorine-based polymer membrane according to the present invention.
本発明に係わるフッ素系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる良溶媒とは、水に混和可能なものであれば何ら限定しないが、20℃の純水100gに10g以上溶解可能であり、かつ膜材料のフッ素系高分子膜を5重量%以上溶解するものが好ましい。 Good and the solvent used in the wet film-forming method to obtain a fluorine-based polymer membrane according to the present invention and do not limit in any way as long as it can be miscible with water, but are soluble in pure water 100g of 20 ° C. 10 g or more and those capable of dissolving the fluorine-based polymer membrane of the membrane material 5 wt% or more. 例えば、N−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトン、γ−ブチロラクトンなどが挙げられる。 For example, N- methyl-2-pyrrolidone, N, N- dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N, N- dimethylformamide, acetone, γ- butyrolactone. 危険性、安全性、毒性の面からジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドンが好ましく用いられる。 Risk, safety, dimethyl sulfoxide terms of toxicity, N, N- dimethylacetamide, N- methyl-2-pyrrolidone are preferably used. これらの溶媒は、単独で、もしくは2種以上組み合わせて使用できる。 These solvents may be used individually or in combination, or two or more kinds.

本発明に係わるフッ素系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる膜原液は、目的の構造および性能を有するフッ素系高分子膜を製造できれば何ら限定はしない。 Spinning solution used in the wet film-forming method to obtain a fluorine-based polymer membrane according to the present invention, it is not in any way limited as long producing a fluorine-based polymer film having the structure and performance objectives. 膜原液におけるフッ素系高分子の濃度に関しては、濃度を上げるにつれて成膜性は向上するが、逆に膜の空孔率は減少し、透水性が低下する傾向がある。 Regarding the concentration of the fluorinated polymer in the spinning solution, the film-forming properties as increase the concentration is improved, the porosity of the opposite membrane decreases, permeability tends to decrease. そのため、膜原液全体を100重量%とした場合、フッ素系高分子の濃度範囲としては分子量によって異なるが、下限として2重量%以上、好ましくは5重量%以上、特に好ましくは10重量%以上である。 Therefore, when the entire film stock solution is 100% by weight, although the concentration range of the fluorinated polymer varies depending on the molecular weight, 2% by weight or more as a lower limit, preferably from 5 wt% or more, particularly preferably 10 wt% or more . また上限としては50重量%以下、好ましくは40重量%以下、特に好ましくは30重量%以下で均一に溶解した溶液が好適に使用される。 The 50 wt% or less as the upper limit is preferably 40 wt% or less, particularly preferably homogeneously dissolved solution preferably at 30 wt% or less used.

また、膜原液の温度は、下限として0℃以上、好ましくは10℃以上、特に好ましくは25℃以上、上限として膜原液中の良溶媒沸点以下が好適に使用される。 The temperature of the spinning solution is, 0 ° C. or more as the lower limit, preferably 10 ° C. or more, particularly preferably 25 ° C. or higher, less good solvent having a boiling point of the membrane stock solution is preferably used as the upper limit. この温度条件下であれば、膜原液として好ましい膜への加工を行うのに好適な粘度を得ることができる。 If this temperature condition, it is possible to obtain a suitable viscosity for performing processing into preferred membrane as a membrane stock solution.

本発明において使用する膜原液には、製造する膜の性能に影響を及ぼさない限り、目的に応じて、酸化防止剤、結晶核剤、帯電防止剤、難燃剤、滑剤、紫外線吸収剤等の添加剤を混合しても差し支えない。 The film stock used in the present invention, so long as it does not adversely affect the performance of the film to be produced, depending on the purpose, antioxidants, crystal nucleating agents, antistatic agents, flame retardants, lubricants, additives such as an ultraviolet absorber agent no problem be mixed.

本発明に係わるフッ素系高分子膜を得る湿式成膜法で親水性高分子を用いる場合、その役割は、前述のとおり、主に外側の多孔支持層部分の多孔構造を促進して形成させるところにあり、膜原液の増粘効果を奏するものである。 When using a hydrophilic polymer by a wet film-forming method to obtain a fluorine-based polymer membrane according to the present invention, its role, as described above, when forming mainly promotes a porous structure of the porous support layer portion of the outer located is intended to achieve the thickening effect of the spinning solution. 膜原液中に添加する親水性高分子の量は安定した成膜を行うために親水性ポリマーの分子量と添加量を適宜調整することもできる。 The amount of hydrophilic polymer added to a membrane stock solution may also be suitably adjusting the molecular weight and amount of hydrophilic polymer in order to perform stable film formation. 膜原液の粘度が低い場合、成膜時に膜破れや膜切れなどを起こし、成膜性が不安定になる場合がある。 If a low viscosity spinning solution, cause such film breakage or film breakage during the film formation, there is a case where film forming property may become unstable. 逆に膜原液の粘度が高すぎる場合、多孔支持層を充分に成長させることができず、外層の多孔構造の空孔率が不十分となり、目的の高い透過性を持つ膜が得られにくくなる。 If the viscosity of the opposite membrane dope is too high, it is impossible to sufficiently grow a porous support layer, the porosity of the porous structure of the outer layer is insufficient, it is difficult to obtain a membrane having high permeability object . 更には、膜原液の粘度が上がることで、口金から吐出された原液がメルトフラクチャーを起こすことも危惧される。 Furthermore, since the viscosity of the spinning solution is increased, the stock solution discharged from the spinneret is also feared to cause melt fracture.

本発明に係わるフッ素系高分子膜を得る湿式成膜法において、膜原液中の親水性高分子の濃度の上限値は、使用する親水性高分子の種類と分子量に応じて最適値が決定されるが、通常40重量%以下、好ましくは30重量%以下である。 In the wet film forming method to obtain a fluorine-based polymer membrane according to the present invention, the upper limit of the concentration of the hydrophilic polymer in the spinning solution, the optimal value is determined according to the type and molecular weight of hydrophilic polymer used that is, usually 40 wt% or less, preferably 30 wt% or less.

本発明に係わるフッ素系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる凝固液としては、膜原液と接触したとき濃度誘起相分離を引き起こし、接触面から膜を形成することができる物質であれば何ら限定しない。 The coagulating solution used in the wet film-forming method to obtain a fluorine-based polymer membrane according to the present invention, caused a concentration-induced phase separation upon contact with the spinning solution, as long as it is a substance capable of forming a film from the contact surface any not limited. 例えば、純水、モノアルコール系溶媒、ポリオール系溶媒又はこれら2種以上の混合液などが好適に使用される。 For example, pure water, alcohol solvents mono-, polyol solvents or two or more of these mixtures and the like are preferably used. モノアルコール系溶媒の例としては、メタノール、エタノール、プロパノールなどが挙げられる。 Examples of mono-alcohol solvent, methanol, ethanol, propanol. また、ポリオール系溶媒の例としては、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、1,2−ブタンジオール、1,4−ブタンジオールなどが挙げられる。 Further, examples of polyol solvents, ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, tetraethylene glycol, glycerine, propylene glycol, 1,2-butanediol, 1,4-butanediol. 凝固液中にポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールブロック共重合体、ポリ(メタ)アクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシアクリレート、ポリヒドロキシメタクリレート、ポリ(メタ)アクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリイタコン酸、ポリフマル酸、ポリシトラコン酸、ポリ−p−スチレンスルフォン酸、ポリ−p−スチレンスルフォン酸ナトリウム、N,N−ジメチル(メタ)アクリルアミド、カルボキシメチルセルロース、澱粉、コーンスターチ、ポリキトサン、ポリキチンなどの水溶性高分子を添加することも可能である。 Coagulating solution of polyvinyl alcohol in the polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyethylene oxide, polyethylene glycol - polypropylene glycol block copolymers, poly (meth) acrylamide, polyvinylpyrrolidone, polyhydroxy acrylates, polyhydroxy methacrylate, poly (meth) acrylic acid, polymethacrylic acid, polyitaconic acid, polyfumaric acid, policy Torakon acid, poly -p- styrene sulfonate, poly -p- sodium styrene sulfonate, N, N-dimethyl (meth) acrylamide, carboxymethylcellulose, starch, corn starch, poly chitosan it is also possible to add a water-soluble polymer such as Porikichin. 添加する水溶性高分子の分子量や添加量にも依存するが、これらを添加することにより濾過性能を向上させることが可能である。 Although it depends on the molecular weight and the amount of the water-soluble polymer to be added, it is possible to improve the filtration performance by adding these. また、凝固液中に、N−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、γ−ブチロラクトンなどの良溶媒を含有させることも可能である。 Further, in the coagulation liquid, it is also possible N- methyl-2-pyrrolidone, N, N- dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N, N- dimethylformamide, be contained good solvent such as γ- butyrolactone. 特に、良溶媒を非溶媒に含有させた凝固液を使用する場合、その組成は、膜原液の組成、膜原液と凝固液との接触温度などで異なるが、概ね、凝固液全体を100重量%とした場合、良溶媒の重量%として90重量%以下が好ましい。 In particular, when using a coagulating solution is contained in a non-solvent of good solvent, the composition, the composition of the spinning solution varies like temperature of contact with the membrane dope and coagulating solution, generally, the entire coagulating liquid 100 wt% If the, preferably 90 wt% or less as a weight percent of the good solvent. この範囲であれば、膜を形成するのに必要十分な濃度誘起相分離を十分に達成できる。 Within this range, sufficiently achieve the required concentration sufficient induced phase separation to form a film.

本発明に係わるフッ素系高分子膜を得る湿式成膜法における成膜温度とは、膜原液と凝固液を接触させ、濃度誘起相分離を生じさせる時の温度であれば何ら限定しないが、成膜温度の下限としては0℃以上、好ましくは10℃以上、特に好ましくは25℃以上である。 The deposition temperature in a wet film formation method for obtaining a fluorine-based polymer membrane according to the present invention, contacting the membrane dope and coagulating liquid is not limited in any way as long as the temperature at which cause concentration-induced phase separation, formation the lower limit of the film temperature 0 ℃ or more, preferably 10 ° C. or higher, particularly preferably 25 ° C. or higher. 上限としては膜原液もしくは凝固液の各沸点以下、好ましくは各沸点から5℃以上低い温度、特に好ましくは沸点から10℃以上低い温度である。 Each boiling point of the spinning solution or coagulating liquid as an upper limit or less, preferably a temperature lower 5 ° C. or higher from the boiling point, particularly preferably a temperature lower 10 ° C. From the above the boiling point. 中空糸膜であれば二重紡口の温度により決まる。 If a hollow fiber membrane is determined by the temperature of the double spinneret. なお、平膜においては凝固液温度で決まる。 Incidentally, determined by the coagulation liquid temperature in the flat membrane.

本発明に係わるフッ素系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる膜原液、凝固液、特に中空糸膜製造時に糸の内部を通す凝固液(以後、内部凝固液)は均一溶解後に、溶存気体を除去することが望ましい。 Spinning solution used in the wet film-forming method to obtain a fluorine-based polymer membrane according to the present invention, the coagulation liquid, in particular hollow fiber membranes through the inside of the yarn during manufacture coagulating liquid (hereinafter, the internal coagulating liquid) after uniform dissolution, the dissolved it is desirable to remove the gas. 溶存気体を除去することで、溶存気体の発泡による膜の欠陥を著しく改善することできる。 By removing the dissolved gas, it can be significantly improved film defects due to foaming of the dissolved gas. また、溶存気体のなかでも特に酸素を除くことで、高い温度下での膜加工による材料への酸化反応が減少する。 Further, among the dissolved gas by particular excluding oxygen, oxidation of the material by the membrane process at high temperatures is reduced. 膜原液および凝固液、内部凝固液に気体が溶存していない場合は、この工程を省略しても良い。 Spinning solution and the coagulation liquid, if the gas is not dissolved in the interior-coagulating solution, this step may be omitted.

本発明に係わるフッ素系高分子膜を得る湿式成膜法で中空糸膜を製造する場合、二重紡口から出た膜原液と内部凝固液による凝固をより促進するため、紡口直下に槽(以後、凝固槽)を設け、凝固槽中に満たされた凝固液(以後、外部凝固液)と接触させることができる。 When producing a hollow fiber membrane by the wet film-forming method to obtain a fluorine-based polymer membrane according to the present invention, in order to further promote coagulation by film stock and the internal coagulating liquid exiting the double spinneret, the bath immediately below the spinneret (hereinafter, coagulation bath) is provided, filled coagulating liquid into a coagulation bath (hereinafter, external coagulating liquid) can be contacted with.

本発明に係わるフッ素系高分子膜を得る湿式成膜法で中空糸膜を製造する場合、中空糸膜の断面構造を均一構造のみならず、様々な不均一構造まで、自由に構造制御するために紡口から外部凝固液面までの距離(以後、空走距離)および紡口から外部凝固液面までの空間の温度と湿度を調整することができる。 When producing a hollow fiber membrane by the wet film-forming method to obtain a fluorine-based polymer membrane according to the present invention, not only the cross-sectional structure of the hollow fiber membrane uniform structure only, to varying inhomogeneous structure, to freely structure control the distance from the spinneret to the external coagulating liquid surface (hereinafter, idling distance) can adjust the temperature and humidity of the space and from the spinneret to the external coagulating liquid surface. 空間の温度と湿度を調整できれば何ら限定しないが、例えば、空走距離の下限としては0.001m以上、好ましくは0.005m以上、特に好ましくは0.01m以上、上限として2.0m以下、好ましくは1.5m以下、特に好ましくは1.2m以下である。 Although not limited in any way as long adjusting the temperature and humidity of the space, for example, idling distance of 0.001m above the lower limit, preferably 0.005m or more, particularly preferably 0.01m or more, 2.0 m, preferably up it is 1.5m or less, and particularly preferably 1.2m or less. また紡口から外部凝固面までの空間における温度は、下限として10℃以上、好ましくは20℃以上、特に好ましくは25℃以上である。 The temperature in the space from the spinneret to the external coagulating surface, 10 ° C. or more as the lower limit, preferably 20 ° C. or higher, particularly preferably 25 ° C. or higher. 湿度は温度との兼ね合いで変化するが、下限として0%以上、好ましくは10%以上、特に好ましくは30%以上であり、上限としては100%以下である。 Humidity varies in view of the temperature but, at least 0% as the lower limit, preferably 10% or more, particularly preferably 30% or more, the upper limit is 100% or less.

本発明に係わるフッ素系高分子膜を得る湿式成膜法で中空糸膜を製造する場合の巻取り速度は、製造条件である各種因子、紡口の形状、紡糸原液の組成、内部凝固液および外部凝固液の組成、原液および各凝固液の温度等で変化し得るが、概ね300m/時間から9000m/時間の速度が選択される。 Take-up speed in the case of producing a hollow fiber membrane by the wet film-forming method to obtain a fluorine-based polymer membrane according to the present invention, various factors are manufacturing conditions, the shape of the spinneret, the composition of the spinning dope, an internal coagulation liquid and the composition of the external coagulating liquid, but may vary temperature of the stock solution and the coagulation liquid, the speed of 9000 m / time is selected from generally 300 meters / hour.

本発明に係わるフッ素系高分子膜を得る湿式成膜法においては、凝固液による凝固後、膜の強度を強めるため脱溶媒槽に浸漬して脱溶媒を促進することができる。 In the wet film forming method to obtain a fluorine-based polymer membrane according to the present invention, after solidification by solidifying liquid, it is possible to promote desolvation by immersing the desolvation tank order to increase the strength of the film. 脱溶媒液には、凝固液による濃度誘起相分離後、残存している溶媒を除去できる溶媒であり、膜を溶解しないものであればいずれの溶媒でも用いることが可能である。 The desolvation solution, after concentration induced phase separation by solidification liquid is a solvent capable of remove remaining solvent, can be used in any solvent as long as it does not dissolve the membrane. 一般には、水、エタノール等を用いることが多い。 In general, water, is often used such as ethanol.

本発明に係わる湿式成膜法により得られた未乾燥の本発明のフッ素系高分子膜の乾燥温度は、乾燥中の膜破断が生じない温度であれば何ら限定はしないが、例えば、20℃以上からフッ素系高分子の溶融温度以下の温度範囲内で乾燥を行う。 The drying temperature of the fluorinated polymer membrane of the present invention undried obtained by wet coating method according to the present invention is film breakage during drying are not in any way limited as long as the temperature does not occur, for example, 20 ° C. by drying in the temperature range below the melting temperature of the fluoropolymer from the above. 乾燥温度は、下限として、30℃以上、好ましくは40℃以上が良く、上限としては120℃以下、好ましくは100℃以下が良い。 Drying temperature, as a lower limit, 30 ° C. or more, preferably better than 40 ° C., 120 ° C. or less as the upper limit, preferably from 100 ° C. or less. 乾燥に要する時間は、乾燥温度との関係で決まるが、概ね0.01時間以上から48時間までが選択される。 The time required for drying is determined by the relationship between the drying temperature, generally from 0.01 hours to 48 hours is selected.

本発明に係わるオレフィン系高分子膜は、主としてオレフィン系高分子からなるものであるが、オレフィン系高分子の特性を損なわない範囲で他の高分子量物質や添加物を含有していてもよい。 Olefin polymer membrane according to the present invention may be primarily but is made of a olefin polymer, it contains other high molecular weight substances and additives in a range that does not impair the properties of the olefin polymer. これらの高分子を二種以上、組み合わせて実施することも可能である。 These polymer of two or more, can also be implemented in combination.
本発明に係わるオレフィン系高分子は、オレフィン類やアルケンをモノマーとして合成される高分子であり、例えば、ポリエチレンやポリプロピレン、ポリ4−メチル1−ペンテンなどが挙げられる。 Olefin polymer according to the present invention is a polymer synthesized an olefin or alkene as a monomer, e.g., polyethylene, polypropylene, poly-4-methyl-1-pentene. さらに、上記ホモ重合体および上記共重合体を混合して使用することもできる。 Furthermore, it is also possible to use a mixture of the homopolymer and the copolymer. その中でも、ポリエチレンが好ましい。 Among them, polyethylene is preferable.

本発明に係わるオレフィン系高分子の重量平均分子量は、下限としては5万以上、好ましくは10万以上、特に好ましくは15万以上が良く、上限として500万以下、好ましくは200万以下、特に好ましくは100万以下が良い。 The weight average molecular weight of the olefin polymer according to the present invention, 50,000 or more as a lower limit, preferably 100,000 or more, particularly preferably well more than 150,000, 5,000,000 but preferably 2,000,000 or less, particularly preferably good is 1,000,000 or less. 一般に平均分子量が100万を超えるような樹脂については、GPC測定が困難であるので、その代用として粘度法による粘度平均分子量をあてることができる。 The resin as generally average molecular weight exceeds 1,000,000, since it is difficult to GPC measurement, it is possible to apply the viscosity-average molecular weight by viscosity method as a substitute. 平均分子量が5万より小さいと、溶融成型の際のメルトテンションが小さくなり成形性が悪くなったり、膜の力学強度が低くなったりするので好ましくない。 Undesirable and average molecular weight of 50,000 less, may become poor melt tension is reduced moldability during melt molding, the mechanical strength of the film may become lower. 平均分子量が500万を超えると、均一な溶融混練が難しくなるために好ましくない。 If the average molecular weight is more than 5,000,000 is not preferable because a uniform melt-kneading becomes difficult.

免疫グロブリンの吸着による閉塞を防ぐために、膜に親水性を付与することが必要となる。 To prevent blockage by immunoglobulin adsorption, it is necessary to impart hydrophilicity to the membrane. 親水化処理の方法としては、例えば、界面活性剤を含む溶液にオレフィン系高分子膜を浸漬した後、乾燥してオレフィン系高分子膜中に界面活性剤を残留させる方法、電子線やガンマ線等の放射線を照射する、あるいは過酸化物を用いることによって、オレフィン系高分子膜の細孔表面に親水性の(メタ)アクリル系モノマー等をグラフトする方法、成膜時に親水性高分子を予め混合する方法、親水性高分子を含む溶液にオレフィン系高分子膜を浸漬した後、乾燥してオレフィン系高分子膜の細孔表面に親水性高分子の被膜を作る方法等が挙げられるが、親水化の永続性や親水性添加物の漏洩の可能性を考慮するとグラフト重合が最も好ましい。 As a method for hydrophilic treatment, for example, by immersing the olefin polymer film in a solution containing a surfactant, a method of residual surfactant dried in olefin polymer membrane, an electron beam or gamma rays by using the radiation irradiating or peroxide, a method of grafting the pore surface of the hydrophilic (meth) acrylic monomer such as an olefin-based polymer membrane, premixed hydrophilic polymer during film formation how, after immersing an olefinic polymer film in a solution containing a hydrophilic polymer, but dried to a method, or the like, which creates a coating of hydrophilic polymer on the pore surfaces of the olefin polymer membrane and the like, hydrophilic the most preferred to consider the graft polymerization of potential leakage of persistence and hydrophilic additives of. 特に、特開昭62−179540号公報、特開昭62−258711号公報、および米国特許第4,885,086号明細書に開示された放射線グラフト重合法による親水化処理は、膜内全領域の細孔内表面に均一な親水化層を形成し得る点で好ましい。 In particular, JP 62-179540, JP-Sho 62-258711 and JP and hydrophilic treatment by U.S. Pat radiation graft polymerization method disclosed in the 4,885,086 Patent specification, membrane in the entire region preferable in that the can form a uniform hydrophilic layer on the surfaces inside the pores.

本発明のグラフト重合に使用する親水性モノマーとしては、ビニル基を有する親水性モノマーであれば特に限定されるものではない。 The hydrophilic monomer used in the graft polymerization of the present invention, is not particularly limited as long as it is a hydrophilic monomer having a vinyl group. 好ましくは、1個のビニル基を有するモノマーが良い。 Preferably, monomers having one vinyl group is good. さらに、スルホン基、カルボキシル基、アミド基、中性水酸基、スルフォニル基、スルホン酸基等を含む(メタ)アクリル系モノマーが好適に使用できるが、免疫グロブリンを含む溶液を濾過する場合には中性水酸基を含むモノマーが特に好ましい。 Further, a sulfonic group, a carboxyl group, an amide group, a neutral hydroxyl group, sulfonyl group, and a sulfonic acid group or the like (meth) acrylic monomers can be suitably used, neutral in the case of filtering a solution comprising an immunoglobulin monomers containing a hydroxyl group is particularly preferred. 本発明に係わる親水性モノマーとは、大気圧下で、25℃の純水に1容量%混合させた時に均一溶解するモノマーである。 The hydrophilic monomer according to the present invention, under atmospheric pressure, a monomer uniformly dissolved when mixed 1 volume% in pure water at 25 ° C.. 例えば、ヒドロキシプロピルアクリレート等のヒドロキシル基を有する、もしくはその前駆体となる官能基を有するビニルモノマー、メタクリル酸トリエチルアンモニウムエチル等のアニオン交換基を有するビニルモノマー、メタクリル酸スルホプロピル等のカチオン交換基を有するビニルモノマー、ビニルピロリドン等のアミド結合を有するビニルモノマー等が挙げられる。 For example, having a hydroxyl group such as hydroxyethyl acrylate, or vinyl monomers having a functional group which is a precursor thereof, a vinyl monomer having an anion-exchange group such as triethylammonium ethyl methacrylate, cation exchange groups such as sulfopropyl methacrylate vinyl monomer having a vinyl monomer and the like having an amide bond such as vinyl pyrrolidone. 中でも、1個以上のヒドロキシル基、あるいはその前駆体となる官能基を有するビニルモノマーが、免疫グロブリン溶液の透過性が最も高いため好ましい。 Among them, one or more hydroxyl groups or a vinyl monomer having a functional group which is a precursor thereof, is preferable because the highest permeability of the immunoglobulin solution.

具体的には、ヒドロキシプロピルアクリレート、2−ヒドロキシエチルメタクリレート等のアクリル酸又はメタクリル酸と多価アルコールのエステル類、アリルアルコール等の不飽和結合を有するアルコール類、および酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル等のエノールエステル類等が挙げられる。 Specifically, hydroxypropyl acrylate, 2-esters of polyhydric alcohols with acrylic acid or methacrylic acid hydroxyethyl methacrylate, alcohols having an unsaturated bond such as allyl alcohol and vinyl acetate, vinyl propionate enol esters. さらに、1個のビニル基を有する親水性モノマーとともに、2個以上のビニル基を有する架橋剤を、上記親水性モノマーに対して、20mol%以上、1000mol%以下の割合で用いて、グラフト重合法によって共重合させることにより、充分に親水化が達成されたものである。 Furthermore, the hydrophilic monomer having one vinyl group, a crosslinking agent having two or more vinyl groups, relative to the hydrophilic monomer, 20 mol% or more, with a ratio of less than 1000 mol%, graft polymerization by copolymerizing with, it is sufficiently what hydrophilized was achieved.

本発明に係わる使用する架橋剤は、上記親水性モノマーと共重合しうる2個以上のビニル基を有する架橋剤であり、親水性モノマーと同時に膜に接触させることにより導入する。 Crosslinking agent used according to the present invention is a crosslinking agent having two or more vinyl groups which can be copolymerized with the hydrophilic monomer, it is introduced by contacting simultaneously membrane with hydrophilic monomers. 架橋剤は、数平均分子量200以上、2000以下であることが好ましく、より好ましくは数平均分子量250以上、1000以下、最も好ましくは数平均分子量300以上、600以下である。 Crosslinking agent has a number average molecular weight of 200 or more, preferably 2000 or less, more preferably a number average molecular weight of 250 or more, 1000 or less, and most preferably a number average molecular weight of 300 or more and 600 or less. 架橋剤の数平均分子量が200以上、2000以下であると、免疫グロブリン溶液の高い濾過速度が得られ好ましい。 More than 200 number average molecular weight of the crosslinking agent, if it is 2000 or less, preferably higher filtration rate of immunoglobulins solution was obtained. 本発明においては、2個以上のビニル基を有する架橋剤であれば、いかなる架橋剤も使用できるが、親水性の架橋剤が好ましい。 In the present invention, if the cross-linking agent having two or more vinyl groups, although any cross-linking agents may be used, hydrophilic crosslinking agent is preferred. ここで親水性の架橋剤とは、大気圧下で、25℃の純水に1容量%混合させた時に均一溶解する架橋剤である。 Here, the hydrophilic crosslinking agent, under atmospheric pressure, a crosslinking agent uniformly dissolved when mixed 1 volume% in pure water at 25 ° C..

本発明で用いられる架橋剤の具体例としては、芳香族系ではジビニルベンゼン誘導体、脂肪族系ではエチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート等のようなメタクリル酸系の架橋剤、エチレングリコールジアクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート等のような(メタ)アクリル酸系の架橋剤等が挙げられる。 Specific examples of the crosslinking agent used in the present invention, divinylbenzene derivatives in aromatic, ethylene glycol dimethacrylate in the aliphatic, methacrylic acid-based crosslinking agent such as polyethylene glycol dimethacrylate, ethylene glycol diacrylate, such as polyethylene glycol diacrylate (meth) crosslinking agent of the acrylic acid and the like. また、トリメチロールプロパントリメタクリレートのような3個の反応性基を有する架橋剤も用いることが出来る。 Further, the cross-linking agent having three reactive groups, such as trimethylol propane trimethacrylate may also be used. また、架橋剤は2種類以上の混合物も用いることが出来る。 Further, the crosslinking agent may also be used mixtures of two or more. 本発明において、ポリエチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート、またはそれらの混合物を用いることが、免疫グロブリン1量体透過性と免疫グロブリン2量体除去性能の観点から最も好ましい。 In the present invention, polyethylene glycol dimethacrylate, polyethylene glycol diacrylate or to use a mixture thereof, most preferred in view of immunoglobulin dimer permeability and immunoglobulin dimer removal performance.

本発明に係わるグラフト重合法とは、ラジカルが発生させる方法であれば何ら限定しないが、例えば、放射線開始剤の添加や電離性放射線や化学反応等の手段によってオレフィン系高分子膜にラジカルを生成させ、そのラジカルを開始点として、該膜にモノマーをグラフト重合させる反応である。 The graft polymerization method according to the present invention, but are not limited at all as long as it is a method radicals be generated, for example, generate a radical to an olefin polymer membrane by adding or ionizing radiation or chemical reaction or the like means the radiation initiator is, the radical as a starting point, is a reaction to graft polymerize the monomer to the membrane. 本発明において、オレフィン系高分子膜にラジカルを生成させるためにはいかなる手段も採用しうるが、膜全体に均一なラジカルを生成させるためには、電離性放射線の照射が好ましい。 In the present invention, in order to produce radicals in the olefin polymer membrane may employ any means, in order to produce a uniform radical throughout film is preferably irradiated with ionizing radiation. 電離性放射線の種類としては、γ線、電子線、β線、中性子線等が利用できるが、工業規模での実施には電子線またはγ線が最も好ましい。 The type of ionizing radiation, gamma rays, electron rays, beta rays, neutron rays, etc. can be used, electron beam or gamma rays for the implementation on an industrial scale is most preferred. 電離性放射線はコバルト60、ストロンチウム90、およびセシウム137などの放射性同位体から、またはX線撮影装置、電子線加速器および紫外線照射装置等により得られる。 Ionizing radiation from radioactive isotopes such as cobalt 60, strontium 90, and cesium 137, or X-ray imaging apparatus obtained by electron beam accelerator and the ultraviolet irradiation apparatus and the like.

本発明に係わる電離性放射線の照射線量は、1kGyから1000kGyまでが好ましい。 Irradiation dose of ionizing radiation according to the present invention is preferably from 1kGy to 1000 kGy. 1kGy未満ではラジカルが均一に生成せず、1000kGyを越えると膜強度の低下を引き起こすことがある。 Radicals not uniformly generated is less than 1 kGy, may cause a decrease in film strength exceeds 1000 kGy. グラフト重合法は一般に膜にラジカルを生成した後、ついでそれを反応性化合物と接触させる前照射法と、膜を反応性化合物と接触させた状態で膜にラジカルを生成させる同時照射法に大別される。 After graft polymerization method that generally produces radicals on the membrane, and then roughly divided before irradiation method of contacting it with reactive compounds, the simultaneous irradiation method of generating radicals on the membrane while in contact with a reactive compound film It is. 本発明においては、いかなる方法も適用しうるが、オリゴマーの生成が少ない前照射法が最も好ましい。 In the present invention, any method can be applied, pre-irradiation method generates less oligomers are most preferred.

本発明では、ラジカルを生成したオレフィン系高分子膜と、親水性モノマーおよび架橋剤との接触は、気相でも液相で達成されるが、本発明においては、グラフト反応が均一にすすむ液相で接触させる方法が好ましい方法である。 In the present invention, an olefin polymer membrane to generate a radical, is contacted with the hydrophilic monomer and the crosslinking agent, is achieved in the liquid phase in the gas phase, in the present invention, the graft reaction uniformly proceeds liquid phase method of contacting in is the preferred method. グラフト反応をさらに均一に進めるために、親水性モノマーおよび架橋剤はあらかじめ溶媒中に溶解させてから、高分子オレフィン系高分子膜と接触させることが望ましい。 To proceed further uniformly graft reaction, a hydrophilic monomer and crosslinking agent are from previously dissolved in a solvent, it is desirable to contact the polymeric olefin polymer membrane. 親水性モノマーおよび架橋剤を溶解する溶媒としては、均一溶解できるものであれば特に限定されない。 As the solvent for dissolving the hydrophilic monomer and the crosslinking agent is not particularly limited as long as it can uniformly dissolve. このような溶媒として、例えば、エタノールやイソプロパノール、t−ブチルアルコール等のアルコール類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトンや2−ブタノン等のケトン類、水、あるいはそれらの混合物等が挙げられる。 As such a solvent, e.g., alcohols such as ethanol and isopropanol, t- butyl alcohol, ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran, ketones such as acetone and 2-butanone, water, or mixtures thereof and the like .

本発明に係わるグラフト重合は、親水性モノマーと架橋剤を合わせた濃度で0.3容量%〜30容量%の反応液を用い、オレフィン系高分子膜1gに対して10×10 −5 〜100×10 -53の割合で反応を行うことが望ましい。 Graft polymerization according to the present invention, using 0.3 volume% to 30 volume% of the reaction solution at a combined concentration of hydrophilic monomer and a crosslinking agent, 10 × 10 -5 to 100 of the olefinic polymer membrane 1g it is desirable to carry out the reaction at a rate of × 10 -5 m 3. 該範囲内でグラフト重合を行えば、親水化層によって孔が埋まることもなく、均一性に優れた膜が得られる。 By performing the graft polymerization in the range, it no where pores are filled by the hydrophilic layer, excellent film uniformity is obtained.
本発明に係わるグラフト重合時の反応温度は、重合反応が起これば特に限定されるものではないが、一般的に20℃から80℃までで行われる。 The reaction temperature during the graft polymerization according to the present invention include, but are not polymerization reaction is particularly limited so happens, is typically performed at up to 80 ° C. from 20 ° C..
本発明に係わるグラフト重合は、オレフィン系高分子膜と親水性のモノマーを接触させる際に、親水性のモノマーは気体、液体又は溶液のいずれの状態でもよいが、均一な親水化層を形成させるためには、液体又は溶液であることが好ましく、溶液であることが特に好ましい。 Graft polymerization according to the present invention, when contacting the olefin polymer membrane and a hydrophilic monomer, the hydrophilic monomer is a gas, but may be any state of liquid or solution to form a uniform hydrophilic layer the is preferably a liquid or solution, and particularly preferably a solution for.

本発明に係わる親水性オレフィン系高分子膜は、疎水性のオレフィン系高分子膜に強固な架橋構造を有する親水化層を導入することで、免疫グロブリン1量体透過性と免疫グロブリン2量体阻止性を高いレベルで実現することができる。 Hydrophilic olefin polymer membrane according to the present invention, by introducing a hydrophilic layer having a strong crosslinked structure on the hydrophobicity of the olefin polymer membrane immunoglobulin dimer permeability and immunoglobulin dimer the blocking resistance can be achieved at a high level. そのために、親水性モノマーに対して架橋剤を、下限として20mol%以上、好ましくは30mol%以上、上限としては1000mol%以下、好ましくは500mol%以下、さらに好ましくは200mol%以下の割合で用いることが良い。 Therefore, the cross-linking agent to the hydrophilic monomer, 20 mol% or more as a lower limit, preferably at least 30 mol%, or less 1000 mol% as the upper limit, preferably below 500 mol%, more preferably be used in the following proportions 200 mol% good.

本発明は、疎水性オレフィン系高分子膜に親水化層を導入し、高い免疫グロブリン1量体透過率を実現する。 The present invention introduces a hydrophilic layer to the hydrophobic olefin polymer membrane, to achieve high immunoglobulin dimer permeability. そのために、疎水性オレフィン系高分子膜にグラフトされるグラフト率は、下限として3%以上、好ましくは4%以上、さらに好ましくは5%以上が良く、上限としては50%以下、好ましくは30%以下、さらに好ましくは20%以下が良い。 Therefore, graft ratio to be grafted to the hydrophobic olefin polymer membrane, 3% or more as a lower limit, preferably 4% or more, more preferably better than 5%, 50% or less, preferably not more than 30% or less, more preferably from 20% or less. グラフト率が3%未満であると膜の親水性が不足し、タンパク質の吸着にともなう濾過速度の急激な低下を引き起こす。 Graft ratio is insufficient hydrophilic membrane is less than 3%, causes a sharp drop in filtration rate due to protein adsorption. 50%を越えると、比較的小さな孔が親水化層によって埋まってしまい、充分な濾過速度が得られない。 Exceeds 50%, a relatively small pores will be filled by the hydrophilic layer, sufficient filtration rate can not be obtained. ここで言うグラフト率とは、下記式(8)で定義される値である。 The term graft ratio is a value defined by the following formula (8).
グラフト率(%)= The graft ratio (%) =
(グラフト後の膜重量−グラフト前の膜重量)/グラフト前の膜重量×100 (8) (Film weight after graft - film weight before grafting) / before grafting of the membrane weight × 100 (8)

本発明に係わるオレフィン系高分子膜の親水性の度合いは、接触角によって評価することができる。 Hydrophilic degree of the olefin polymer membrane according to the present invention can be evaluated by the contact angle. 25℃における前進接触角および後退接触角の平均値が60度以下であることが好ましく、45度以下であることがより好ましく、更に好ましくは30度以下である。 Preferably it has an average value of the advancing contact angle and receding contact angle at 25 ° C. is not more than 60 degrees, more preferably not more than 45 degrees, more preferably not more than 30 degrees. また、簡便な評価法としては、オレフィン系高分子膜を水と接触させた際に、膜の細孔内部に水が自発的に浸透すれば充分な親水性を持つと判断してよい。 As the simple evaluation method, the olefin polymer membrane when contacted with water may be determined to have sufficient hydrophilic if water spontaneously penetrate into the pores of the membrane.

本発明に係るオレフィン系高分子膜の分画分子量は、免疫グロブリン1量体と2量体を十分に分離できれば良く、10万以上、好ましくは15万以上、さらに好ましくは25万以上が良く、上限としては50万未満、好ましくは45万以下、さらに好ましくは40万以下に設定する必要がある。 Fractional molecular weight of the olefin polymer membrane according to the present invention, as long sufficiently separated the immunoglobulin dimer and dimer, 100,000 or more, preferably 150,000 or more, more preferably better more than 250,000, less than 500,000, preferably not more than 450,000 or less, more preferably needs to be set to 400,000 or less. 分画分子量が10万未満であると、免疫グロブリンの透過量が低下する問題があり、また、50万以上であると免疫グロブリン1量体および2量体が共に膜を透過し、分画性能が低下する。 If fractional molecular weight is less than 100,000, there is a problem that the amount of transmission of the immunoglobulin is reduced, also, if it is more than 500,000 immunoglobulin dimer and dimer transmitted together membrane, fractionation performance There is reduced.
本発明に係る分画分子量は、アルブミン(66000)、γ−グロブリン(160000)、カタラーゼ(232000)、フェリチン(440000)、サイログロブリン(669000)などの蛋白質やPEG、デキストラン等を用いて、デッドエンド濾過を行い、分子量と阻止率の関係から阻止率が90%となる分子量として算出される。 Fractional molecular weight according to the present invention, albumin (66000), .gamma.-globulin (160,000), catalase (232,000), ferritin (440,000), proteins and PEG, such as thyroglobulin (669,000), using a dextran, dead-end filtration was carried out, the molecular weight and rejection rejection from the relationship is calculated as molecular weight becomes 90%.

本発明に係わるオレフィン系高分子膜を製造する方法は何ら限定しないが、例えば溶融成膜法が挙げられる。 Process for producing an olefinic polymer membrane according to the present invention is not limited in any way, for example, melt film formation method. 溶融成膜法とは、膜材料と可塑剤を加熱することで均一混合させた後、冷却することにより相分離を発生させ、得られた膜フィルムから可塑剤を抽出することで膜を得る方法である。 The method and the melt film forming method, in which after a uniform mixture is heating the film material and a plasticizer, to generate phase separation by cooling, to obtain a film by extracting the plasticizer from the obtained film Film it is.
本発明に係わるオレフィン系高分子膜を得る代表的な溶融成膜法は、下記(a)〜(c)の工程を含む。 Typical melt-forming method for obtaining an olefinic polymer membrane according to the present invention includes the following processes (a) ~ (c).
(a)オレフィン系高分子と可塑剤を含む組成物を該オレフィン系高分子の結晶融点以上に加熱して均一溶解した後、該組成物を吐出口から吐出し、膜を形成する工程; (A) After a composition comprising an olefin polymer and the plasticizer were uniformly dissolved by heating above the crystalline melting point of the olefin polymer, discharging the composition from the discharge port to form a film;
(b)下記式(9)に定義するドラフト比が1以上15以下となるような引取速度で該膜を引取りながら、該オレフィン系高分子に対して部分的な溶解性を有する不揮発性液体を、該温度が100℃以上に加熱された状態で、膜の一方の表面に接触させ、他方の膜表面は冷却する工程 ドラフト比=(膜の引取速度)/(組成物の吐出口における吐出速度) (9) (B) while the draft ratio be defined by the following formula (9) take-up the film at a take-up speed such that 1 to 15, non-volatile liquid having a partial solubility in the olefin polymer and in a state in which the temperature is heated above 100 ° C., it is brought into contact with one surface of the film, the other film surface discharge in the discharge port of the cooling for step draft ratio = (take-up speed of the film) / (composition speed) (9)
(c)該可塑剤および該不揮発性液体の実質的な部分を除去する工程。 (C) said plasticizer and removing a substantial portion of the non-volatile liquid.

本発明に係わるオレフィン系高分子膜を得る溶融成膜法に用いるポリマー濃度は、オレフィン系高分子および可塑剤を含む組成物中20〜90重量%が好ましく、より好ましくは30〜80重量%、そして最も好ましくは35〜70重量%である。 Polymer concentration used for the melt film formation method for obtaining the olefin polymer membrane according to the present invention, the olefin polymer and the composition 20 to 90% by weight of a plasticizer, more preferably 30 to 80 wt%, and most preferably 35 to 70 wt%. ポリマー濃度が20重量%未満になると、成膜性が低下する、充分な力学強度が得られない等の不都合が発生する。 When the polymer concentration is less than 20 wt%, film formability is lowered, problems such as no sufficient mechanical strength is not obtained occurs. ポリマー濃度が90重量%を超えると、得られるオレフィン系高分子膜の孔径が小さくなりすぎるとともに、空孔率が小さくなるため、濾過速度が低下し、実用に耐えない。 When the polymer concentration exceeds 90 wt%, the pore size of the resulting olefin polymer membrane becomes too small, the porosity becomes small, the filtration rate decreases, unpractical.

本発明に係わるオレフィン系高分子膜を得る溶融成膜法に用いられる可塑剤としては、オレフィン系高分子膜を製造する組成でオレフィン系高分子と混合した際に樹脂の結晶融点以上において均一溶液を形成し得る不揮発性溶媒を用いる。 Homogeneous solution As the plasticizer used in the melt film forming method, the crystalline melting point or higher of the resin when mixed with the olefin polymer in the composition for producing the olefin polymer film to obtain the olefin polymer membrane according to the present invention using nonvolatile solvent capable of forming a. ここで言う不揮発性溶媒とは、大気圧下において250℃以上の沸点を有するものである。 The volatile solvent referred to herein is one having a boiling point above 250 ° C. under atmospheric pressure. 可塑剤の形態は、概ね常温20℃において、液体であっても固体であっても差し支えない。 Forms of plasticizer, in generally normal temperature 20 ° C., no problem even in a solid and a liquid. また、オレフィン系高分子との均一溶液を冷却した際に、常温以上の温度において熱誘起型固液相分離点を持つような、いわゆる固液相分離系の可塑剤を用いても良い。 Also, upon cooling the homogeneous solution of an olefin-based polymer, at room temperature or higher temperatures, such as with heat-induced solid-liquid phase separation point, it may be used plasticizer so-called solid-liquid phase separation system. 可塑剤の中には、オレフィン系高分子との均一溶液を冷却した際に、常温以上の温度において熱誘起型液液相分離点を有するものもあるが、一般に、液液相分離系の可塑剤を用いた場合は、得られたオレフィン系高分子膜は大孔径化する傾向がある。 Some plasticizers, upon cooling the homogeneous solution of the olefinic polymer, but also those having a heat-induced liquid-liquid phase separation point at room temperature or higher temperatures, generally, liquid-liquid phase separation type plasticizers If agents were used, resulting olefin polymer film tends to be large pore diameter. ここで用いられる可塑剤は単品又は複数の物質の混合物であってもよい。 Plasticizer used herein may be a mixture of separately or more substances.

熱誘起型固液相分離点を測定する方法は、オレフィン系高分子と可塑剤を含む所定濃度の組成物を予め溶融混練したものを試料として用い、示差走査熱量測定(DSC)などの熱分析により該樹脂の発熱ピーク温度を測定することにより求めることができる。 Method of measuring the heat-induced solid-liquid phase separation point, used after melt-kneading a predetermined concentration of a composition comprising an olefin polymer and a plasticizer as a sample, thermal analysis such as Differential Scanning Calorimetry (DSC) it can be determined by measuring an exothermic peak temperature of the resin by. また、該樹脂の結晶化点を測定する方法は、予め該樹脂を溶融混練したものを試料として用い、同様に熱分析により求めることができる。 Further, a method for measuring the crystallization point of the resin, with the advance of the resin obtained by melt-kneading as a sample, can be determined similarly by the thermal analysis.

本発明に係わる可塑剤としては、国際公開WO01/28667号に開示されている可塑剤が挙げられる。 The plasticizer according to the present invention, a plasticizer and the like disclosed in International Publication No. WO01 / 28,667. 即ち、下記式(10)で定義する組成物の相分離点降下定数αが0〜40℃である可塑剤であり、好ましくは1〜35℃の可塑剤、更に好ましくは5〜30℃の可塑剤である。 That is, a plasticizer phase separation point depression constant α of composition as defined is 0 to 40 ° C. by the following formula (10), a plasticizer preferably plasticizers 1 to 35 ° C., more preferably 5 to 30 ° C. it is an agent. 相分離点降下定数が40℃を超えると、孔径の均質性や強度が低下してしまうために好ましくない。 When the phase separation point depression constant is higher than 40 ° C., undesirable because the homogeneity and strength of the pore diameter decreases.
α=100×(T −T )÷(100−C) (10) α = 100 × (T c 0 -T c) ÷ (100-C) (10)
αは相分離点降下定数(℃) α phase separation point depression constant (℃)
はオレフィン系高分子の結晶化温度(℃) T c 0 is the crystallization temperature of the olefin polymer (℃)
は組成物の熱誘起固液相分離点(℃) Thermally induced solid-liquid phase separation point of the T c is the composition (℃)
Cは組成物中のオレフィン系高分子の濃度(重量%) C is the concentration of the olefin polymer in the composition (wt%)

具体的には、エステル鎖の炭素鎖長が7以下のフタル酸エステル類、アジピン酸エステル類、セバシン酸エステル類、エステル鎖の炭素鎖長が8以下のリン酸エステル類、クエン酸エステル類等が好適に使用でき、特にフタル酸ジヘプチル、フタル酸ジシクロヘキシル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、アジピン酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、リン酸トリフェニル、リン酸トリクレジル、リン酸ジフェニルクレジル、リン酸トリ(2−エチルヘキシル)、リン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル等が特に好ましい。 Specifically, phthalates carbon chain length of 7 or less ester chains, adipic acid esters, sebacic acid esters, esters of phosphorus acid esters carbon chain length of 8 or less chains, citric acid esters can be suitably used, in particular diheptyl phthalate, dicyclohexyl phthalate, dibutyl phthalate, diethyl phthalate, dimethyl phthalate, dibutyl adipate, dibutyl sebacate, triphenyl phosphate, tricresyl phosphate, diphenyl cresyl, triphosphate (2-ethylhexyl), tributyl phosphate, etc. acetyl tributyl citrate are particularly preferred.

本発明において使用する組成物には、製造する膜の性能に影響を及ぼさない限り、目的に応じて、酸化防止剤、結晶核剤、帯電防止剤、難燃剤、滑剤、紫外線吸収剤等の添加剤を混合しても差し支えない。 The compositions used in the present invention, so long as it does not adversely affect the performance of the film to be produced, depending on the purpose, antioxidants, crystal nucleating agents, antistatic agents, flame retardants, lubricants, additives such as an ultraviolet absorber agent no problem be mixed.

本発明に係わるオレフィン系高分子膜を得る溶融成膜法において、オレフィン系高分子と可塑剤を含む組成物を均一溶解させる第一の方法は、該樹脂を押出機等の連続式樹脂混練装置に投入し、樹脂を加熱溶融させながら任意の比率で可塑剤を導入してスクリュー混練することにより、均一溶液を得る方法である。 In the melt film formation method for obtaining the olefin polymer membrane according to the present invention, a first method for uniformly dissolving a composition containing an olefin polymer and plasticizer, continuous resin kneading apparatus such as an extruder and the resin It was placed in, by screw kneading by introducing a plasticizer at an arbitrary ratio while the resin is heated and melted, a method of obtaining a homogeneous solution. 投入する樹脂の形態は、粉末状、顆粒状、ペレット状の何れでもよい。 Form of the input to the resin, powder, granular, may be any form of pellets. また、このような方法によって均一溶解させる場合は、可塑剤の形態は常温液体であることが好ましい。 Also, if uniformly dissolved by such a method, it is desirable that the form of the plasticizer is liquid at normal temperature. 押出機としては、単軸スクリュー式押出機、二軸異方向スクリュー式押出機、二軸同方向スクリュー式押出機等が使用できる。 The extruder, single-screw extruder, a twin-screw different direction screw extruder, or the like is rotating twin-screw extruder can be used.

オレフィン系高分子と可塑剤を含む組成物を均一溶解させる第二の方法は、ヘンシェルミキサー等の撹拌装置を用いて、オレフィン系高分子と可塑剤を予め混合して分散させ、得られた組成物を押出機等の連続式樹脂混練装置に投入して溶融混練することにより、均一溶液を得る方法である。 A second method for uniformly dissolving a composition containing an olefin polymer and a plasticizer, using a stirrer such as a Henschel mixer, premixed to distribute the olefin polymer and the plasticizer, the resulting composition by melt-kneading was put things on a continuous resin kneading apparatus such as an extruder, a method of obtaining a homogeneous solution. 投入する組成物の形態については、可塑剤が常温液体である場合はスラリー状とし、可塑剤が常温固体である場合は粉末状や顆粒状等とすればよい。 The form of the composition to be introduced, if the plasticizer is a liquid at normal temperature and a slurry, if the plasticizer is a solid at room temperature may be in powder form or granular form and the like.

オレフィン系高分子と可塑剤を含む組成物を均一溶解させる第三の方法は、ブラベンダーやミル等の簡易型樹脂混練装置を用いる方法や、その他のバッチ式混練容器内で溶融混練する方法である。 A third method for uniformly dissolving a composition containing an olefin polymer and the plasticizer, a method using a simplified resin kneading apparatus such as Brabender or mill, in other batch type kneading vessel in a manner of melt-kneading is there. この方法によれば、バッチ式の工程となるため生産性は良好とは言えないが、簡易でかつ柔軟性が高いという利点がある。 According to this method, the productivity for the batch process is not said to be good, there is an advantage that simple and and high flexibility.

本発明に係わるオレフィン系高分子膜を得る溶融成膜法において、オレフィン系高分子と可塑剤を含む組成物をオレフィン系高分子の結晶融点以上の温度に加熱均一溶解させた後、Tダイやサーキュラーダイ、環状紡口の吐出口から平膜状、中空糸状の形状に押出す(a)の工程の後に、冷却固化させて成型を行う(b)の工程に移るが、この工程において、膜構造を形成する。 In the melt film formation method for obtaining the olefin polymer membrane according to the present invention, after a composition comprising an olefin polymer and the plasticizer was heated uniformly dissolved to a temperature above the crystalline melting point of the olefin polymer, T-die Ya circular die, flat film from a discharge port of the annular spinneret, after the step of extruding (a) the shape of the hollow fiber, but moves to step of performing molding was cooled and solidified (b), in this step, the film to form a structure.

本発明に係わるオレフィン系高分子膜を得る溶融成膜法においては、均一に加熱溶解したオレフィン系高分子と可塑剤を含む組成物を吐出口から吐出させ、下記式(11)で定義するドラフト比が1以上15以下となるような引取速度で該膜を引取りながら、該オレフィン系高分子に対して部分的な溶解性を有する不揮発性液体を接触させ、膜を形成させる。 In the melt film formation method for obtaining the olefin polymer membrane according to the present invention, by discharging a composition uniformly containing heat dissolved olefin polymer and plasticizer from the discharge port, draft is defined by the following equation (11) while take-up the film at a take-up speed such that the ratio is 1 to 15, by contacting a non-volatile liquid having a partial solubility in the olefin polymer to form a film.
ドラフト比=(膜の引取速度)/(組成物の吐出口における吐出速度) (11) Draft ratio = (discharge speed at the discharge port of the composition) / (take-up speed of the film) (11)

上記ドラフト比は、下限として1.5以上、好ましくは2以上、上限としては10以下、好ましくは7以下が良い。 The draft ratio is 1.5 or more as a lower limit, preferably 2 or more, 10 or less as the upper limit, preferably 7 or less. ドラフト比が1未満では膜にテンションがかからないために成型性が低下し、15を超える場合は、膜が引伸ばされるために、充分な厚みの粗大構造層を形成させることが難しい。 Draft ratio moldability is lowered to not applied tension to the membrane is less than 1, if more than 15, because the membrane is stretched, thereby it is difficult to form a coarse-structure layer having a sufficient thickness.

ここで言う組成物の吐出口における吐出速度は下記式(12)で与えられる。 Discharge rate in the discharge port of a composition referred to herein is given by the following equation (12).
組成物の吐出口における吐出速度= Discharge rate in the discharge port of the composition =
(単位時間当りに吐出される組成物の体積)/(吐出口の面積) (12) (Volume of the composition to be discharged per unit time) / (the area of ​​the discharge port) (12)

上記吐出速度の好ましい範囲は、下限として1m/分以上、好ましくは3m/分以上、上限としては60m/分以下、好ましくは40m/分以下が良い。 A preferred range of the discharge rate, 1 m / min or more as the lower limit, preferably 3m / min or more, the upper limit 60 m / min or less, preferably 40 m / min or less is good. 吐出速度が1m/分未満の場合は、生産性が低下することに加えて、吐出量の変動が大きくなる等の問題が発生する。 Discharge speed If there is less than 1 m / min, in addition to productivity is lowered, the variation in the discharge amount is such a problem largely. 反対に、吐出速度が60m/分を超える場合は、吐出量が多いために吐出口で乱流が発生し、吐出状態が不安定になる場合がある。 Conversely, if the discharge rate exceeds 60 m / min, a turbulent flow is generated at the discharge port to discharge amount is large, there are cases where discharge state becomes unstable. また、引取速度は吐出速度に合わせて設定することができるが、下限として1m/分以上、好ましくは3m/分以上、上限として200m/分以下、好ましくは150m/分以下が良い。 Although the take-up speed can be set according to the discharge rate, 1 m / min or more as the lower limit, preferably 3m / min or more, 200 meters / minute, preferably up it is 150 meters / min. 引取速度が1m/分未満の場合は、生産性、成型性が低下し、引取速度が200m/分を超える場合は、冷却時間が短くなる、膜にかかるテンションが大きくなることによって膜の断裂が起き易くなる。 If the take-up speed is less than 1 m / min, productivity, moldability is lowered, if the take-up speed of more than 200 meters / minute, cooling time is shortened, the rupture of the membrane by tension applied to the film increases likely to occur become.

本発明においては、可塑剤を除去するために抽出溶剤を使用する。 In the present invention, using an extraction solvent to remove the plasticizer. 抽出溶剤はオレフィン系高分子に対して貧溶媒であり、かつ可塑剤に対して良溶媒であり、沸点がオレフィン系高分子膜の融点より低いことが好ましい。 Extraction solvent is a poor solvent for the olefin polymer, and a good solvent for the plasticizer, it is preferable boiling point is lower than the melting point of the olefin polymer film. このような抽出溶剤としては、例えば、ヘキサンやシクロヘキサン等の炭化水素類、塩化メチレンや1,1,1−トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、エタノールやイソプロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトンや2−ブタノン等のケトン類、又は水が挙げられる。 Such extraction solvents include hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and 1,1,1-trichloroethane, alcohols such as ethanol and isopropanol, diethyl ether or tetrahydrofuran ethers, ketones such as acetone and 2-butanone, or water.

本発明において、可塑剤を除去する第一の方法は、抽出溶剤が入った容器中に所定の大きさに切り取ったオレフィン系高分子膜を浸漬し充分に洗浄した後に、付着した溶剤を風乾させるか、又は熱風によって乾燥させることにより行う。 In the present invention, a first method for removing the plasticizer, after immersion washed thoroughly olefin polymer film cut into a predetermined size in the extraction solvent enters the vessel, allowed to air dry the adhered solvent or performed by drying with hot air. この際、浸漬の操作や洗浄の操作を多数回繰り返して行うとオレフィン系高分子膜中に残留する可塑剤が減少するので好ましい。 In this case, preferably the plasticizer decreases remaining in operation or when the operation of washing performed many times repeated olefin polymer membrane immersion. また、浸漬、洗浄、乾燥の一連の操作中にオレフィン系高分子膜の収縮を抑えるために、オレフィン系高分子膜の端部を拘束することが好ましい。 Further, dipping, washing, in order to suppress the shrinkage of the olefin polymer membrane during a series of operations of drying, it is preferable to restrain the ends of the olefin polymer film.

可塑剤を除去する第二の方法は、抽出溶剤で満たされた槽の中に連続的にオレフィン系高分子膜を送り込み、可塑剤を除去するのに充分な時間をかけて槽中に浸漬し、しかる後に付着した溶剤を乾燥させることにより行う。 The second method of removing the plasticizer, continuously feeding the olefin polymer film into a bath filled with extraction solvent, over a time sufficient to remove the plasticizer was immersed in the bath , carried out by drying the solvent adhering thereafter. この際、槽内部を多段分割することにより濃度差がついた各槽に順次オレフィン系高分子膜を送り込む多段法や、オレフィン系高分子膜の走行方向に対し逆方向から抽出溶剤を供給して濃度勾配をつけるための向流法のような公知の手段を適用すると、抽出効率が高められ好ましい。 At this time, multi-step process and feeding the sequential olefin polymer membrane inside the tank to each tank with the density difference by multi-stage division, and supplies the extracted solvent from the reverse direction to the running direction of the olefin polymer membrane When applying known means such as countercurrent process for applying a concentration gradient, the extraction efficiency is increased preferably.

第一および第二の方法においては、何れも可塑剤をオレフィン系高分子膜から実質的に除去することが重要である。 In the first and second methods, all of which it is important to substantially remove the plasticizer from the olefin polymer membrane. 実質的に除去するとは、分離膜としての性能を損なわない程度にオレフィン系高分子膜中の可塑剤を除去することを指し、オレフィン系高分子膜中に残存する可塑剤の量は1重量%以下となることが好ましく、さらに好ましくは100重量ppm以下である。 Substantially removing refers to the removal of plasticizer olefin polymer membrane to an extent not to impair the performance of the separation membrane, the amount of the plasticizer remaining in the olefin polymer membrane is 1 wt% preferably equal to or less than, still more preferably 100 ppm by weight or less. オレフィン系高分子膜中に残存する可塑剤の量は、ガスクロマトグラフィや液体クロマトグラフィー等で定量することができる。 The amount of the plasticizer remaining in the olefin polymer membrane can be quantified by gas chromatography and liquid chromatography. また、抽出溶剤を、該溶剤の沸点未満、好ましくは沸点−5℃以下の範囲内で加温すると、可塑剤と溶剤との拡散を促進することができるので抽出効率を高めることができ好ましい。 Further, the extraction solvent, below the boiling point of the solvent, preferably when heated in the boiling range of -5 ° C. or less, preferably it is possible to increase the extraction efficiency can promote the diffusion of the plasticizer and a solvent.

本発明においては、可塑剤を除去する工程の前若しくは後、又は前後において、オレフィン系高分子膜に加熱処理を施すと、可塑剤を除去した際のオレフィン系高分子膜の収縮の低減、オレフィン系高分子膜の強度の向上、および耐熱性の向上といった効果が得られる。 In the present invention, before or after the step of removing the plasticizer, or before and after, when performing heat treatment on the olefin polymer membrane, reducing the shrinkage of the olefin polymer film when removing the plasticizer, olefin improving the strength of the system polymer film, and the effect is obtained such heat resistance improving. 加熱処理の方法としては、熱風中にオレフィン系高分子膜を配して行う方法、熱媒中にオレフィン系高分子膜を浸漬して行う方法、または加熱温調した金属製のロール等にオレフィン系高分子膜を接触させて行う方法がある。 As the method of heat treatment, the olefin process, the method performed by immersing the olefin polymer membrane in a heating medium or heat temperature control and a metallic roll or the like, to perform by arranging the olefin polymer membrane in hot air there is a method carried out by contacting the system polymer membrane. 加熱処理において、寸法を固定した状態で行うと、特に微細な孔の閉塞を防ぐことができるために好ましい。 In the heat treatment, it performed in a state of fixing the dimensions preferred since it is possible to prevent the particular closure of the micropores. 加熱処理の温度は、目的やオレフィン系高分子の融点以下で行う事が好ましい。 The temperature of the heat treatment is preferably carried out at a temperature lower than the melting point of the object and the olefin polymer. ポリエチレンの場合、乾燥温度は、下限として、60℃以上、好ましくは65℃以上が良く、上限としては100℃以下、好ましくは95℃以下が良い。 For polyethylene, the drying temperature is, as lower limit, 60 ° C. or higher, preferably better than 65 ° C., less 100 ° C. is the upper limit, preferably from 95 ° C. or less. 融点を超えると、加熱処理中に膜が破断する、細孔が潰れる等の不都合が発生する可能性がある。 If above the melting point, the film during the heat treatment is broken, disadvantages such as pore collapse may occur. 乾燥に要する時間は、乾燥温度との関係で決まるが、概ね0.01時間以上から48時間までが選択される。 The time required for drying is determined by the relationship between the drying temperature, generally from 0.01 hours to 48 hours is selected.

本発明に係わるビニルアルコール系高分子は、ポリビニルアルコールや部分アセタール化等の変性ポリビニルアルコールとエチレンやプロピレン、ビニルピロリドン、塩化ビニル、フッ化ビニル、メチルメタクリレート、アクリロニトリル、イタコン酸等と共重合させた共重合体(ブロック共重合体、グラフト共重合体を含む)およびその誘導体である。 Vinyl alcohol polymer according to the present invention, modified polyvinyl alcohol and ethylene and propylene such as polyvinyl alcohol or partially acetalized, vinyl pyrrolidone, vinyl chloride, vinyl fluoride, methyl methacrylate, acrylonitrile were copolymerized with itaconic acid copolymers (block copolymers, including graft copolymers) and derivatives thereof. その中でも、エチレン−ビニルアルコールの共重合体が好ましい。 Among them, ethylene - copolymers of vinyl alcohol.
本発明に係わるビニルアルコール系高分子のケン化度は、下限としては80mol%以上、好ましくは85mol%以上が良く、上限としては100mol%以下、好ましくは95mol%以下が良い。 The degree of saponification of the vinyl alcohol polymer according to the present invention, more than 80 mol% as the lower limit, preferably better than 85 mol%, or less 100 mol% as the upper limit is preferably less good 95 mol%.

本発明にの係わるビニルアルコール系高分子鎖中のポリビニルアルコール含量は、少なくとも30重量%以上であることが好ましく、より好ましくは50重量%以上である。 Polyvinyl alcohol content of the vinyl alcohol-based polymer chain according to the present invention is preferably at least 30% by weight or more, more preferably 50 wt% or more. 30重量%未満の場合は、膜の親水性が低くなる等の問題が発生するために好ましくない。 When it is less than 30 wt% is not preferable because problems such as hydrophilic film is lowered occurs.

本発明に係わるビニルアルコール系高分子膜は、主としてビニルアルコール系高分子からなるものであるが、ビニルアルコール系高分子の特性を損なわない範囲で他の高分子量物質や添加物を含有していてもよい。 Vinyl alcohol polymer film according to the present invention, have primarily but is made of a vinyl alcohol-based polymer, it contains other high molecular weight substances and additives in a range that does not impair the properties of the vinyl alcohol polymer it may be. これらの高分子を二種以上、組み合わせて実施することも可能である。 These polymer of two or more, can also be implemented in combination.

本発明に係わるビニルアルコール系高分子の重量平均分子量は、下限としては5000以上、好ましくは1万以上、特に好ましくは5万以上が良く、上限として200万以下、好ましくは90万以下、特に好ましくは80万以下が良い。 The weight average molecular weight of the vinyl alcohol polymer according to the present invention, 5,000 or more as a lower limit, preferably 10,000 or more, particularly preferably good 50,000, 2,000,000 but preferably 900,000 or less, particularly preferably good is 800,000 or less. 一般に平均分子量が100万を超えるような樹脂については、GPC測定が困難であるので、その代用として粘度法による粘度平均分子量をあてることができる。 The resin as generally average molecular weight exceeds 1,000,000, since it is difficult to GPC measurement, it is possible to apply the viscosity-average molecular weight by viscosity method as a substitute. 平均分子量が5000より小さいと、膜の力学強度が低くなるため好ましくない。 The average molecular weight is less than 5,000 is not preferable because the mechanical strength of the film is lowered. 平均分子量が200万を超えると、均一な溶融混練が難しくなるために好ましくない。 If the average molecular weight exceeds 2,000,000, it preferred because a uniform melt-kneading becomes difficult.

本発明においては、ビニルアルコール系高分子膜に悪影響を及ぼさない範囲内で、更に付加的処理を施してもよい。 In the present invention, in amounts that do not adversely affect the vinyl alcohol polymer film may be subjected to further additional processing. 付加的処理としては、例えば、架橋処理、化学的表面修飾による官能基導入などが挙げられる。 The additional processing, for example, crosslinking treatment, etc. functional groups introduced are exemplified by chemical surface modification.

本発明に係るビニルアルコール系高分子膜の分画分子量は、免疫グロブリン1量体と2量体を十分に分離できれば良く、10万以上、好ましくは15万以上、さらに好ましくは25万以上が良く、上限としては50万未満、好ましくは45万以下、さらに好ましくは40万以下に設定する必要がある。 Fractional molecular weight of the vinyl alcohol polymer film according to the present invention, as long sufficiently separated the immunoglobulin dimer and dimer, 100,000 or more, preferably 150,000 or more, more preferably better more than 250,000 , less than 500,000, preferably not more than 450,000 or less, more preferably needs to be set to 400,000 or less. 分画分子量が10万未満であると、免疫グロブリンの透過量が低下する問題があり、また、50万以上であると免疫グロブリン1量体および2量体が共に膜を透過し、分画性能が低下する。 If fractional molecular weight is less than 100,000, there is a problem that the amount of transmission of the immunoglobulin is reduced, also, if it is more than 500,000 immunoglobulin dimer and dimer transmitted together membrane, fractionation performance There is reduced.
本発明に係る分画分子量は、アルブミン(66000)、γ−グロブリン(160000)、カタラーゼ(232000)、フェリチン(440000)、サイログロブリン(669000)などの蛋白質やPEG、デキストラン等を用いて、デッドエンド濾過を行い、分子量と阻止率の関係から阻止率が90%となる分子量として算出される。 Fractional molecular weight according to the present invention, albumin (66000), .gamma.-globulin (160,000), catalase (232,000), ferritin (440,000), proteins and PEG, such as thyroglobulin (669,000), using a dextran, dead-end filtration was carried out, the molecular weight and rejection rejection from the relationship is calculated as molecular weight becomes 90%.

本発明に係わるビニルアルコール系高分子膜を製造する方法は何ら限定しないが、例えば湿式成膜法が挙げられる。 Method for producing a vinyl alcohol polymer film according to the present invention is not limited in any way, for example, a wet film formation method. 湿式成膜法とは、膜材料を良溶媒に溶解した膜原液と、膜原液中の良溶媒とは混和可能だが膜材料とは相溶しない他の溶媒からなる凝固液とを接触させることで、接触表面から濃度誘起による相分離を発生させて膜を得る方法である。 The wet film formation method, a spinning solution obtained by dissolving the membrane material in a good solvent, but miscible in the good solvent in the spinning solution, but by contacting the coagulating liquid consisting of other solvents incompatible and film material a method of obtaining a film by generating phase separation by concentration induced from the contact surface.

本発明に係わるビニルアルコール系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる良溶媒としては、膜材料であるビニルアルコール系高分子を5重量%以上溶解するものが好ましく、水、アルコール、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等が例示できる。 The good solvent used in the wet film-forming method to obtain a vinyl alcohol polymer film according to the present invention is preferably one capable of dissolving the vinyl alcohol polymer is a film material 5 wt% or more, water, alcohols, dimethyl sulfoxide , N, N- dimethylformamide, N, N- dimethylacetamide, N- methyl-2-pyrrolidone and the like. これらの溶媒は単独で、もしくは2種以上組み合わせて仕様できる。 These solvents may specifications in combination singly or two or more kinds. 工業的な面から水が最も好ましい。 And most preferably water from industrial surface. また、上記組成以外に凝固を促進するホウ酸や成膜安定性を向上させる界面活性剤、消泡剤等を適宜添加してもよい。 Further, surfactants for improving the boric acid and film forming stability promoting clotting in addition to the above composition, may be appropriately added an antifoaming agent.

本発明に係わるビニルアルコール系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる膜原液は、目的の構造および性能を有するビニルアルコール系高分子膜を製造できれば何ら限定はしない。 Spinning solution used in the wet film-forming method to obtain a vinyl alcohol polymer film according to the present invention, it is not in any way limited as long producing vinyl alcohol polymer film having the structure and performance objectives. 通常、ビニルアルコール系高分子および孔径形成剤をこれらに共通の溶媒で溶解したものが用いられる。 Usually, it is used as dissolved in a common solvent such vinyl alcohol-based polymer and pore diameter forming agent. 膜原液におけるビニルアルコール系高分子の濃度に関しては、濃度を上げるにつれて成膜性は向上するが、逆に膜の空孔率は減少し、透水性が低下する傾向がある。 Regarding the concentration of the vinyl alcohol-based polymer in the spinning solution, the film-forming properties as increase the concentration is improved, the porosity of the opposite membrane decreases, permeability tends to decrease. そのため、膜原液全体を100重量%とした場合、ビニルアルコール系高分子の濃度範囲としては分子量によって異なるが、下限として2重量%以上、好ましくは5重量%以上、特に好ましくは10重量%以上である。 Therefore, when the entire film stock solution is 100% by weight, although the concentration range of the vinyl alcohol polymer varies depending on the molecular weight, 2% by weight or more as the lower limit, preferably 5 wt% or more, particularly preferably 10 wt% or more is there. また上限としては50重量%以下、好ましくは40重量%以下、特に好ましくは30重量%以下で均一に溶解した溶液が好適に使用される。 The 50 wt% or less as the upper limit is preferably 40 wt% or less, particularly preferably homogeneously dissolved solution preferably at 30 wt% or less used.

本発明に係わるビニルアルコール系高分子膜を得る湿式成膜法における膜原液の温度は、下限として0℃以上、好ましくは10℃以上、特に好ましくは25℃以上、上限として膜原液中の良溶媒沸点以下が好適に使用される。 Temperature of spinning solution in wet film-forming method to obtain a vinyl alcohol polymer film according to the present invention, 0 ° C. or more as the lower limit, preferably 10 ° C. or higher, particularly preferably 25 ° C. or higher, a good solvent for the spinning solution in the upper limit the following are preferably used boiling. この温度条件下であれば、膜原液として好ましい膜への加工を行うのに好適な粘度を得ることができる。 If this temperature condition, it is possible to obtain a suitable viscosity for performing processing into preferred membrane as a membrane stock solution.

本発明において使用する膜原液には、製造する膜の性能に影響を及ぼさない限り、目的に応じて、酸化防止剤、結晶核剤、帯電防止剤、難燃剤、滑剤、紫外線吸収剤等の添加剤を混合しても差し支えない。 The film stock used in the present invention, so long as it does not adversely affect the performance of the film to be produced, depending on the purpose, antioxidants, crystal nucleating agents, antistatic agents, flame retardants, lubricants, additives such as an ultraviolet absorber agent no problem be mixed.

本発明に係わるビニルアルコール系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる孔形成剤としては、平均分子量200〜4000000のポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、テトラエチレングリコール、トリエチレングリコール、エチレングリコール等のグリコール類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、グリセリン、ブタンジオール等の多価アルコール類、乳酸エチル、乳酸ブチル等のエステル類等が例示でき、単独あるいは2種類以上の混合物が用いられる。 The pore-forming agent used in the wet film-forming method to obtain a vinyl alcohol polymer film according to the present invention, polyethylene glycol, polypropylene glycol having an average molecular weight from 200 to 4,000,000, tetraethylene glycol, triethylene glycol, glycols such as ethylene glycol s, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, glycerin, polyhydric alcohols such as butanediol, ethyl lactate, can be exemplified esters such as butyl lactate, either alone or in mixture of two or more may be used.
本発明に係わる孔形成剤の添加量は、ビニルアルコール系高分子の種類、孔形成剤の種類により適宜異なるが、膜原液が後述する上限臨界共溶点を有するような添加量にするのが好ましい。 The addition amount of the pore forming agent according to the present invention, the type of the vinyl alcohol polymer, suitably varies depending upon the kind of pore forming agent, is to the amount that has an upper critical co point amount of film stock will be described later preferable. 上記の上限臨界共溶点とは、膜原液を高温で透明な均一状態とし、該原液の温度を徐々に下げていった時に透明溶液から白濁溶液に変化する時の温度のことで、白化点や曇点と同義である。 The above upper critical co point amount, the clear homogeneous state film stock at a high temperature, by the temperature at which changes cloudy solution from clear solution when the temperature of the stock solution is gradually lowered, Shirokaten and it is synonymous with the cloud point.

本発明に係わるビニルアルコール系高分子膜を得る湿式成膜法で親水性高分子を用いる場合、その役割は、主に外側の多孔支持層部分の多孔構造を促進して形成させるところにあり、膜原液の増粘効果を奏するものである。 When using a hydrophilic polymer by a wet film-forming method to obtain a vinyl alcohol polymer film according to the present invention, its role is in place to form mainly promotes a porous structure of the porous support layer portion of the outer, it is intended to achieve the thickening effect of the spinning solution. 膜原液中に添加する親水性高分子の量は安定した成膜を行うために親水性ポリマーの分子量と添加量を適宜調整することもできる。 The amount of hydrophilic polymer added to a membrane stock solution may also be suitably adjusting the molecular weight and amount of hydrophilic polymer in order to perform stable film formation. 膜原液の粘度が低い場合、成膜時に膜破れや膜切れなどを起こし、成膜性が不安定になる場合がある。 If a low viscosity spinning solution, cause such film breakage or film breakage during the film formation, there is a case where film forming property may become unstable. 逆に膜原液の粘度が高すぎる場合、多孔支持層を充分に成長させることができず、外層の多孔構造の空孔率が不十分となり、目的の高い透過性を持つ膜が得られにくくなる。 If the viscosity of the opposite membrane dope is too high, it is impossible to sufficiently grow a porous support layer, the porosity of the porous structure of the outer layer is insufficient, it is difficult to obtain a membrane having high permeability object . 更には、膜原液の粘度が上がることで、口金から吐出された原液がメルトフラクチャーを起こすことも危惧される。 Furthermore, since the viscosity of the spinning solution is increased, the stock solution discharged from the spinneret is also feared to cause melt fracture.
本発明に係わるビニルアルコール系高分子膜を得る湿式成膜法において、膜原液中の親水性高分子の濃度の上限値は、使用する親水性高分子の種類と分子量に応じて最適値が決定されるが、通常40重量以下%、好ましくは30重量%以下である。 In the wet film forming method to obtain a vinyl alcohol polymer film according to the present invention, the upper limit of the concentration of the hydrophilic polymer in the spinning solution, the optimum value is determined according to the type and molecular weight of hydrophilic polymer used but is the normally 40 wt or less%, preferably 30 wt% or less.

本発明に係わるビニルアルコール系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる凝固液としては、膜原液と接触したとき濃度誘起相分離を引き起こし、接触面から膜を形成することができる物質であれば何ら限定しないが、例えば、水系凝固剤としては、純水、硫酸ナトリウム等の脱水性塩類の水溶液、水酸化ナトリウムやアンモニア水等のアルカリ性物質の水溶液などが例示することができ、単独で使用することもできるし、組み合わせて使用してもよい。 The coagulating solution used in the wet film-forming method to obtain a vinyl alcohol polymer film according to the present invention, caused a concentration-induced phase separation upon contact with the spinning solution, there a material capable of forming a film from the contact surface if is not limited in any way, for example, as the aqueous coagulant, pure water, an aqueous solution of dehydrating salts such as sodium sulphate, it can be such as an aqueous solution of an alkaline substance such as sodium hydroxide or aqueous ammonia is exemplified, used alone it may be, may be used in combination. 水系凝固剤以外にも、例えばメタノールやエタノール、プロパノールなどが挙げられる。 Besides aqueous coagulant, such as methanol, ethanol, propanol and the like. また、ポリオール系溶媒の例としては、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、1,2−ブタンジオール、1,4−ブタンジオール等のようなビニルアルコール系高分子の凝固能を有する有機系凝固剤を使用したり、水と組み合わせて使用することは自由である。 Further, examples of polyol solvents, ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, tetraethylene glycol, glycerine, propylene glycol, 1,2-butanediol, vinyl alcohol-based polymer such as 1,4-butanediol or use an organic coagulating agent having a coagulation ability, it is free to use in combination with water. 凝固液中にポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールブロック共重合体、ポリビニルアルコールアミド、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシアクリレート、ポリヒドロキシメタクリレート、ポリビニルアルコール酸、ポリメタクリル酸、ポリイタコン酸、ポリフマル酸、ポリシトラコン酸、ポリ−p−スチレンスルフォン酸、ポリ−p−スチレンスルフォン酸ナトリウム、N,N−ジメチルビニルアルコールアミド、カルボキシメチルセルロース、澱粉、コーンスターチ、ポリキトサン、ポリキチンなどの水溶性高分子を添加することも可能である。 Coagulating solution of polyvinyl alcohol in the polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyethylene oxide, polyethylene glycol - polypropylene glycol block copolymers, polyvinyl alcohol amides, polyvinyl pyrrolidone, polyhydroxyethyl acrylate, polyhydroxy methacrylate, polyvinyl alcohol acid, polymethacrylic acid, polyitaconic acid, polyfumaric acid, policy Torakon acid, poly -p- styrene sulfonate, poly -p- sodium styrene sulfonate, N, N-dimethyl-vinyl alcohol amides, carboxymethylcellulose, starch, corn starch, poly chitosan, water-soluble, such as Porikichin it is also possible to add the polymer. 添加する水溶性高分子の分子量や添加量にも依存するが、これらを添加することにより濾過性能を向上させることが可能である。 Although it depends on the molecular weight and the amount of the water-soluble polymer to be added, it is possible to improve the filtration performance by adding these. また、凝固液中に、N−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、γ−ブチロラクトンなどの良溶媒を含有させることも可能である。 Further, in the coagulation liquid, it is also possible N- methyl-2-pyrrolidone, N, N- dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N, N- dimethylformamide, be contained good solvent such as γ- butyrolactone. 特に、良溶媒を非溶媒に含有させた凝固液を使用する場合、その組成は、膜原液の組成、膜原液と凝固液との接触温度などで異なるが、概ね、凝固液全体を100重量%とした場合、良溶媒の重量%として90重量%以下が好ましい。 In particular, when using a coagulating solution is contained in a non-solvent of good solvent, the composition, the composition of the spinning solution varies like temperature of contact with the membrane dope and coagulating solution, generally, the entire coagulating liquid 100 wt% If the, preferably 90 wt% or less as a weight percent of the good solvent. この範囲であれば、膜を形成するのに必要十分な濃度誘起相分離を十分に達成できる。 Within this range, sufficiently achieve the required concentration sufficient induced phase separation to form a film.

本発明に係わるビニルアルコール系高分子膜を得る湿式成膜法おいて中空糸膜製造時に糸の内部を通す凝固液(以後、内部凝固液)は、上記の外部凝固液と同様の溶液を用いてもよく、また、ヘキサン、流動パラフィン等といったビニルアルコール系高分子に対して全く凝固能を有さずしかも膜原液の溶媒と混和しないような有機溶剤を用いてもよい。 The hollow fiber membrane through the inside of the yarn during manufacture coagulating liquid at a wet film-forming method to obtain a vinyl alcohol polymer film according to the present invention (hereinafter, the internal coagulating solution), using the same solution as the above external coagulating liquid at best, also, hexane, an organic solvent may be used which does not miscible with the solvent of the addition the spinning solution does not have exactly the coagulability of the vinyl alcohol-based polymer such as liquid paraffin. また空気、窒素、アンモニアガス等の気体を導入した乾湿式成膜法で行っても良い。 The air, nitrogen, gaseous may be performed by the introduced dry-wet film formation method such as ammonia gas.

本発明に係わるビニルアルコール系高分子膜を得る湿式成膜法における成膜温度とは、膜原液と凝固液を接触させ、濃度誘起相分離を生じさせる時の温度であれば何ら限定しないが、成膜温度の下限としては0℃以上、好ましくは10℃以上、特に好ましくは25℃以上である。 The deposition temperature at the wet film-forming method to obtain a vinyl alcohol polymer film according to the present invention, contacting the membrane dope and coagulating liquid is not limited in any way as long as the temperature at which cause concentration-induced phase separation, the lower limit of the deposition temperature 0 ℃ or more, preferably 10 ° C. or higher, particularly preferably 25 ° C. or higher. 上限としては膜原液もしくは凝固液の各沸点以下、好ましくは各沸点から5℃以上低い温度、特に好ましくは沸点から10℃以上低い温度である。 Each boiling point of the spinning solution or coagulating liquid as an upper limit or less, preferably a temperature lower 5 ° C. or higher from the boiling point, particularly preferably a temperature lower 10 ° C. From the above the boiling point. 中空糸膜であれば二重紡口の温度により決まる。 If a hollow fiber membrane is determined by the temperature of the double spinneret. なお、平膜においては凝固液温度で決まる。 Incidentally, determined by the coagulation liquid temperature in the flat membrane.

本発明に係わるビニルアルコール系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる膜原液、凝固液、中空糸膜製造時に糸の内部を通す凝固液は均一溶解後に、溶存気体を除去することが望ましい。 Spinning solution used in the wet film-forming method to obtain a vinyl alcohol polymer film according to the present invention, the coagulation liquid, the hollow fiber membrane through the inside of the yarn during manufacture coagulating liquid after uniform dissolution, it is desirable to remove dissolved gases . 溶存気体を除去することで、溶存気体の発泡による膜の欠陥を著しく改善することできる。 By removing the dissolved gas, it can be significantly improved film defects due to foaming of the dissolved gas. また、溶存気体のなかでも特に酸素を除くことで、高い温度下での膜加工による材料への酸化反応が減少する。 Further, among the dissolved gas by particular excluding oxygen, oxidation of the material by the membrane process at high temperatures is reduced. 膜原液および凝固液、内部凝固液に気体が溶存していない場合は、この工程を省略しても良い。 Spinning solution and the coagulation liquid, if the gas is not dissolved in the interior-coagulating solution, this step may be omitted. また、乾湿式成膜法として空気、窒素、アンモニアガス等の気体を凝固剤として用いている場合には、この工程は実施しない。 Further, if the air, nitrogen, a gas such as ammonia gas is used as a coagulant as dry-wet film formation method, this step is not performed.

本発明に係わるビニルアルコール系高分子膜を得る湿式成膜法で中空糸膜を製造する場合、二重紡口から出た膜原液と内部凝固液による凝固をより促進するため、紡口直下に槽(以後、凝固槽)を設け、凝固槽中に満たされた凝固液(以後、外部凝固液)と接触させることができる。 When producing a hollow fiber membrane by the wet film-forming method to obtain a vinyl alcohol polymer film according to the present invention, in order to further promote coagulation by film stock and the internal coagulating liquid exiting the double spinneret, immediately below the spinneret bath (hereinafter, coagulation bath) is provided, coagulating liquid filled into a coagulation bath (hereinafter, external coagulating liquid) can be contacted with.

本発明に係わるビニルアルコール系高分子膜を得る湿式成膜法で中空糸膜を製造する場合、中空糸膜の断面構造を均一構造のみならず、様々な不均一構造まで、自由に構造制御するために紡口から外部凝固液面までの距離(以後、空走距離)および紡口から外部凝固液面までの空間の温度と湿度を調整することができる。 When producing a hollow fiber membrane by the wet film-forming method to obtain a vinyl alcohol polymer film according to the present invention, not only the cross-sectional structure of the hollow fiber membrane uniform structure only, to varying inhomogeneous structure, free to structure control distance from spinneret to external coagulating liquid level in order (hereinafter, idling distance) can adjust the temperature and humidity of the space and from the spinneret to the external coagulating liquid surface. 空間の温度と湿度を調整できれば何ら限定しないが、例えば、空走距離の下限としては0.001m以上、好ましくは0.005m以上、特に好ましくは0.01m以上、上限として2.0m以下、好ましくは1.5m以下、特に好ましくは1.2m以下である。 Although not limited in any way as long adjusting the temperature and humidity of the space, for example, idling distance of 0.001m above the lower limit, preferably 0.005m or more, particularly preferably 0.01m or more, 2.0 m, preferably up it is 1.5m or less, and particularly preferably 1.2m or less. また紡口から外部凝固面までの空間における温度は、下限として10℃以上、好ましくは20℃以上、特に好ましくは25℃以上である。 The temperature in the space from the spinneret to the external coagulating surface, 10 ° C. or more as the lower limit, preferably 20 ° C. or higher, particularly preferably 25 ° C. or higher. 湿度は温度との兼ね合いで変化するが、下限として0%以上、好ましくは10%以上、特に好ましくは30%以上であり、上限としては100%以下である。 Humidity varies in view of the temperature but, at least 0% as the lower limit, preferably 10% or more, particularly preferably 30% or more, the upper limit is 100% or less.

本発明に係わる湿式成膜法で中空糸膜を製造する場合の巻取り速度は、製造条件である各種因子、紡口の形状、紡糸原液の組成、内部凝固液および外部凝固液の組成、原液および各凝固液の温度等で変化し得るが、概ね300m/時間から9000m/時間の速度が選択される。 Take-up speed in the case of producing a hollow fiber membrane by the wet film-forming method according to the present invention, various factors are manufacturing conditions, the shape of the spinneret, the composition of the spinning dope, the composition of the internal coagulating liquid and external coagulating liquid, stock and may vary with the temperature of each coagulating liquid, the speed of 9000 m / time is selected from generally 300 meters / hour.

本発明に係わるビニルアルコール系高分子膜を得る湿式成膜法においては、凝固液による凝固後、必要に応じて延伸、中和、水洗や湿熱処理、硫酸アンモニウム置換、乾燥などの処理をすることができる。 In the wet film forming method to obtain a vinyl alcohol polymer film according to the present invention, after solidification by solidifying liquid, stretched as required, neutralized, washed with water and wet heat treatment, to make the process such as ammonium sulfate substitution, drying it can. 膜の強度を強めるため脱溶媒槽に浸漬して脱溶媒を促進することができる。 Desolvation was immersed in desolvation tank order to increase the strength of the membrane can be promoted. 脱溶媒液には、凝固液による濃度誘起相分離後、残存している溶媒を除去できる溶媒であり、膜を溶解しないものであればいずれの溶媒でも用いることが可能である。 The desolvation solution, after concentration induced phase separation by solidification liquid is a solvent capable of remove remaining solvent, can be used in any solvent as long as it does not dissolve the membrane. 一般には、水、エタノール等を用いることが多い。 In general, water, is often used such as ethanol. さらに、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、ベンズアルデヒド、グリオキザール、ノナンジアール等のモノアルデヒドおよび/又は多価アルデヒドによるアセタール化や、エステル化、エーテル化等の変性処理をしたり、メチロール化合物や多価イソシアネートを用いた架橋化処理を単独あるいは組み合わせて行うことが可能である。 Further, formaldehyde, glutaraldehyde, benzaldehyde, glyoxal, acetalization or by monoaldehyde and / or polyhydric aldehydes such Nonanjiaru, esterification, or the modification treatment of etherification, etc., using a methylol compound and a polyvalent isocyanate crosslinking it is possible to perform the process either alone or in combination. また、紡糸後熱延伸および/又は熱処理したり、更に熱延伸および/又は熱処理後に上記の各種変性処理をすることができる。 You can also heat stretching and / or heat treatment after spinning, it is possible to further the above-mentioned various modification treatment after hot stretching and / or heat treatment.

本発明に係わる湿式成膜法により得られた未乾燥の本発明のビニルアルコール系高分子膜の乾燥温度は、乾燥中の膜破断が生じない温度であれば何ら限定はしないが、例えば、20℃以上からビニルアルコール系高分子の溶融温度以下の温度範囲内で乾燥を行う。 The drying temperature of the vinyl alcohol polymer film of the invention undried obtained by wet coating method according to the present invention is film breakage during drying are not in any way limited as long as the temperature does not occur, for example, 20 ℃ is dried in the temperature range of the melting temperature or less of a vinyl alcohol-based polymer from above. 好ましい乾燥温度としては30℃以上、80℃以下である。 Preferred drying temperature 30 ° C. or more and 80 ° C. or less. 乾燥に要する時間は、乾燥温度との関係で決まるが、概ね0.01時間以上から48時間までが選択される。 The time required for drying is determined by the relationship between the drying temperature, generally from 0.01 hours to 48 hours is selected.

本発明に係わるビニルアルコール系高分子膜の親水性の度合いは、接触角によって評価することができる。 Hydrophilic degree of the vinyl alcohol polymer film according to the present invention can be evaluated by the contact angle. 25℃における前進接触角および後退接触角の平均値が60度以下であることが好ましく、45度以下であることがより好ましく、更に好ましくは30度以下である。 Preferably it has an average value of the advancing contact angle and receding contact angle at 25 ° C. is not more than 60 degrees, more preferably not more than 45 degrees, more preferably not more than 30 degrees. また、簡便な評価法としては、ビニルアルコール系高分子膜を水と接触させた際に、膜の細孔内部に水が自発的に浸透すれば充分な親水性を持つと判断してよい。 As the simple evaluation method, the vinyl alcohol polymer membrane when contacted with water may be determined to have sufficient hydrophilic if water spontaneously penetrate into the pores of the membrane.

本発明に係わるセルロース系高分子膜は、主としてセルロース系高分子からなるものであるが、セルロース系高分子の特性を損なわない範囲で他の高分子量物質や添加物を含有していてもよい。 Cellulose polymer membrane according to the present invention may be primarily but is made of a cellulose polymer, it contains other high molecular weight substances and additives in a range that does not impair the properties of the cellulose polymer. これらの高分子を二種以上、組み合わせて実施することも可能である。 These polymer of two or more, can also be implemented in combination.
本発明に係わるセルロース系高分子は、銅アンモニア再生セルロースやセルロースジアセテート、セルローストリアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースブチレート、セルロースフェニルカルバニレートなどのセルロースエステル化合物、メチルセルロース、エチルセルロースなどのセルロースエーテルなど、およびこれらを組み合わせたブレンド化合物が挙げられる。 Cellulose polymer according to the present invention, cuprammonium regenerated cellulose and cellulose diacetate, cellulose triacetate, cellulose propionate, cellulose butyrate, cellulose ester compounds such as cellulose phenylcarbamate two rates, cellulose, cellulose ethers such as ethyl cellulose , and blends combined compounds thereof. その中でも、銅アンモニア再生セルロースが良い。 Among them, copper ammonia regenerated cellulose is good.

本発明に係わるセルロース系高分子の重量平均分子量は、下限としては5000以上、好ましくは1万以上、特に好ましくは5万以上が良く、上限として100万以下、好ましくは90万以下、特に好ましくは80万以下が良い。 The weight average molecular weight of cellulose polymer according to the present invention, 5,000 or more as a lower limit, preferably 10,000 or more, particularly preferably good 50,000, 1,000,000 but preferably 900,000 or less, particularly preferably 800,000 or less is good. この範囲内であれば、十分な強度と成膜性が得られる。 Within this range, sufficient strength and film-forming properties can be obtained.

本発明に係るセルロース系高分子膜の分画分子量は、免疫グロブリン1量体と2量体を十分に分離できれば良く、10万以上、好ましくは15万以上、さらに好ましくは25万以上が良く、上限としては50万未満、好ましくは45万以下、さらに好ましくは40万以下に設定する必要がある。 Fractionation molecular weight of the cellulose-based polymer film according to the present invention, as long sufficiently separated the immunoglobulin dimer and dimer, 100,000 or more, preferably 150,000 or more, more preferably better more than 250,000, less than 500,000, preferably not more than 450,000 or less, more preferably needs to be set to 400,000 or less. 分画分子量が10万未満であると、免疫グロブリンの透過量が低下する問題があり、また、50万以上であると免疫グロブリン1量体および2量体が共に膜を透過し、分画性能が低下する。 If fractional molecular weight is less than 100,000, there is a problem that the amount of transmission of the immunoglobulin is reduced, also, if it is more than 500,000 immunoglobulin dimer and dimer transmitted together membrane, fractionation performance There is reduced.
本発明に係る分画分子量は、アルブミン(66000)、γ−グロブリン(160000)、カタラーゼ(232000)、フェリチン(440000)、サイログロブリン(669000)などの蛋白質やPEG、デキストラン等を用いて、デッドエンド濾過を行い、分子量と阻止率の関係から阻止率が90%となる分子量として算出される。 Fractional molecular weight according to the present invention, albumin (66000), .gamma.-globulin (160,000), catalase (232,000), ferritin (440,000), proteins and PEG, such as thyroglobulin (669,000), using a dextran, dead-end filtration was carried out, the molecular weight and rejection rejection from the relationship is calculated as molecular weight becomes 90%.

本発明に係わるセルロース系高分子膜の中空糸を製造する方法は何ら限定しないが、例えば、環状二重紡口の外側紡出口より紡糸原液を、該環状二重紡口の中央紡出口より上記紡糸原液に対するミクロ相分離兼凝固液である内部凝固液を、同時に吐出し、紡出筒に導入する。 Method of making a hollow fiber of cellulose polymer membrane according to the present invention is not limited in any way, for example, the spinning solution from the outer spinning outlet of circular double spinneret, the more central spinning outlet of the annular dual spinneret the internal coagulating solution is microphase separation and solidification liquid for the spinning dope, discharged at the same time, introduced into the spinning tube. 紡出筒とは紡口に直接連結された筒である。 The spinning cylinder a cylinder which is connected directly to the spinneret. 紡出筒には、紡糸原液が吐出された直後に外部凝固液と接触させるために外液で満たされており、定常的に送液され、紡糸原液とともに、下行管中を流下する。 The spinning tube, is filled with the external solution for contact with the outside coagulating liquid immediately after the spinning solution is discharged, it is constantly feeding, with spinning solution flows down through the descending pipe. この時にミクロ相分離により粒子が形成され、三次元的につながった膜構造が固定されて多孔膜構造が完成される。 The particles are formed by microphase separation when the film structure led to a three-dimensionally fixed by the porous membrane structure is completed.

本発明に係わるセルロース系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる良溶媒とは、セルロース系高分子を溶解させるものであれば何ら限定しないが、例えば、銅アンモニア溶液、などが挙げられる。 Good and the solvent used in the wet film-forming method for obtaining a cellulose-based polymer membrane according to the present invention, but are not limited at all as long as it can dissolve the cellulose polymer, for example, copper ammonia solution, and the like.

本発明に係わるセルロース系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる膜原液は、目的の構造および性能を有するセルロース系高分子膜を製造できれば何ら限定はしない。 Spinning solution used in the wet film-forming method for obtaining a cellulose-based polymer membrane according to the present invention, it is not in any way limited as long a cellulose-based polymer film having the structure and performance objectives. 膜原液におけるセルロース系高分子の濃度に関しては、濃度を上げるにつれて成膜性は向上するが、逆に膜の空孔率は減少し、透水性が低下する傾向がある。 Regarding the concentration of the cellulose-based polymer in the spinning solution, the film-forming properties as increase the concentration is improved, the porosity of the opposite membrane decreases, permeability tends to decrease. そのため、膜原液全体を100重量%とした場合、セルロース系高分子の濃度範囲としては分子量によって異なるが、下限として2重量%以上、好ましくは5重量%以上、特に好ましくは10重量%以上である。 Therefore, when the entire film stock solution is 100% by weight, although the concentration range of the cellulose-based polymer varies depending on the molecular weight, 2% by weight or more as a lower limit, preferably from 5 wt% or more, particularly preferably 10 wt% or more . また上限としては25重量%以下、好ましくは20重量%以下、特に好ましくは15重量%以下で均一に溶解した溶液が好適に使用される。 The 25 wt% or less, preferably not more than 20 wt% or less, particularly preferably a solution that is uniformly dissolved in 15 wt% or less is preferably used. セルロース濃度が2重量%未満の時は、得られる中空糸膜の力学的特性が不十分となり、25重量%を越えると紡糸液調整および紡糸操作が困難になる。 When the cellulose concentration is less than 2% by weight, the mechanical properties of the resulting hollow fiber membrane becomes insufficient, and when it exceeds 25 wt% spinning solution adjustment and spinning operation becomes difficult.

本発明に係わる膜原液の温度は、下限として0℃以上、好ましくは10℃以上、特に好ましくは25℃以上、上限として膜原液中の良溶媒沸点以下が好適に使用される。 Temperature of spinning solution according to the present invention, 0 ° C. or more as the lower limit, preferably 10 ° C. or more, particularly preferably 25 ° C. or higher, less good solvent having a boiling point of the membrane stock solution is preferably used as the upper limit. この温度条件下であれば、膜原液として好ましい膜への加工を行うのに好適な粘度を得ることができる。 If this temperature condition, it is possible to obtain a suitable viscosity for performing processing into preferred membrane as a membrane stock solution.

本発明に係わる膜原液には、製造する膜の性能に影響を及ぼさない限り、目的に応じて、酸化防止剤、結晶核剤、帯電防止剤、難燃剤、滑剤、紫外線吸収剤等の添加剤を混合しても差し支えない。 The membrane dope according to the present invention, so long as it does not adversely affect the performance of the film to be produced, depending on the purpose, antioxidants, crystal nucleating agents, antistatic agents, flame retardants, lubricants, additives such as ultraviolet absorber no problem be mixed.

本発明に係わるセルロース系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる凝固液としては、膜原液と接触したとき濃度誘起相分離を引き起こし、接触面から膜を形成することができる物質であれば何ら限定しないが、例えば、純水、水、パークレン、トリクレン、トリクロロトリフルオロエタン、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、水酸化ナトリウム、硫酸、硫酸アンモニウム、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリセリン、ポリエチレングリコール等のポリオール等、紡糸液に対して非凝固性又は微凝固性を示す液体などが挙げられる。 The coagulating solution used in the wet film-forming method for obtaining a cellulose-based polymer membrane according to the present invention, caused a concentration-induced phase separation upon contact with the spinning solution, as long as it is a substance capable of forming a film from the contact surface Although not limited in any way, for example, pure water, water, tetrachlorethylene, trichlorethylene, trichlorotrifluoroethane, methanol, ethanol, propanol, acetone, methyl ethyl ketone, sodium hydroxide, sulfuric acid, ammonium sulfate, formic acid, acetic acid, propionic acid, glycerin, polyethylene glycol polyol etc., such as a liquid showing a non-coagulable or microcrystalline solidification resistance and the like with respect to the spinning solution. このような凝固剤は、紡糸液の種類によって適宜選択して用いる。 Such coagulant, suitably selected depending on the type of the spinning solution. これらの凝固液から選ばれる少なくとも1種を含む溶液又はこれらの混合液が好ましく用いられる。 Solution or a mixture thereof containing at least one selected from these coagulation liquid is preferably used. 好ましくは、アセトンとアンモニア、水からなる混合溶液が良い。 Preferably, acetone and ammonia, a mixed solution consisting of water is good.

本発明に係わるセルロース系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる内部凝固液と外部凝固液は、同じ凝固液でも異なる凝固液でも良い。 Internal coagulating liquid and external coagulating solution used in the wet film-forming method for obtaining a cellulose-based polymer membrane according to the present invention may be a different coagulation liquid at the same solidifying liquid.

本発明に係わるセルロース系高分子膜を得る成膜法として、空気、窒素、二酸化炭素、アルゴン、酸素、テトラフルオロメタン、ヘキサフルオロエタン等のいわゆるフロンガス、その他ハロゲンガス等の気体を使用した乾湿式成膜法で製造しても良い。 Film formation method for obtaining a cellulose-based polymer membrane according to the present invention, air, nitrogen, carbon dioxide, argon, oxygen, tetrafluoromethane, called Freon gas, dry-wet using other gases such as a halogen gas, such as hexafluoroethane it may be produced in the film forming method.
本発明に係わるセルロース系高分子膜を得る湿式成膜法における成膜温度とは、膜原液と凝固液を接触させ、濃度誘起相分離を生じさせる時の温度であれば何ら限定しないが、成膜温度の下限としては0℃以上、好ましくは10℃以上、特に好ましくは25℃以上である。 The deposition temperature in a wet film formation method for obtaining a cellulose-based polymer membrane according to the present invention, contacting the membrane dope and coagulating liquid is not limited in any way as long as the temperature at which cause concentration-induced phase separation, formation the lower limit of the film temperature 0 ℃ or more, preferably 10 ° C. or higher, particularly preferably 25 ° C. or higher. 上限としては膜原液もしくは凝固液の各沸点以下、好ましくは各沸点から5℃以上低い温度、特に好ましくは沸点から10℃以上低い温度である。 Each boiling point of the spinning solution or coagulating liquid as an upper limit or less, preferably a temperature lower 5 ° C. or higher from the boiling point, particularly preferably a temperature lower 10 ° C. From the above the boiling point. 中空糸膜であれば二重紡口の温度により決まる。 If a hollow fiber membrane is determined by the temperature of the double spinneret. なお、平膜においては凝固液温度で決まる。 Incidentally, determined by the coagulation liquid temperature in the flat membrane.

本発明に係わるセルロース系高分子膜を得る湿式成膜法に用いられる膜原液、凝固液、特に中空糸膜製造時に糸の内部を通す内部凝固液は均一溶解後に、溶存気体を除去することが望ましい。 Spinning solution used in the wet film-forming method for obtaining a cellulose-based polymer membrane according to the present invention, the coagulating liquid, after uniform dissolution internal coagulating liquid, in particular through the interior of the yarn to the hollow fiber membrane during manufacture, the removal of dissolved gases desirable. 溶存気体を除去することで、溶存気体の発泡による膜の欠陥を著しく改善することができる。 By removing the dissolved gas, it can significantly improve the defects of the film due to foaming of the dissolved gas. また、溶存気体のなかでも特に酸素を除くことで、高い温度下での膜加工による材料への酸化反応が減少する。 Further, among the dissolved gas by particular excluding oxygen, oxidation of the material by the membrane process at high temperatures is reduced. 膜原液および凝固液、内部凝固液に気体が溶存していない場合は、この工程を省略しても良い。 Spinning solution and the coagulation liquid, if the gas is not dissolved in the interior-coagulating solution, this step may be omitted. また、乾湿式成膜法として空気、窒素、アンモニアガス等の気体を凝固剤として用いている場合には、この工程は実施しない。 Further, if the air, nitrogen, a gas such as ammonia gas is used as a coagulant as dry-wet film formation method, this step is not performed.

本発明に係わるセルロース系高分子膜を得る湿式成膜法で紡口から外部凝固液面までの距離(以後、空走距離)を設けて外部凝固液中に導入しても、あるいは直接外部凝固液に導入してもよい。 Distance from spinneret to a wet film formation method for obtaining a cellulose-based polymer membrane according to the present invention to the external coagulation liquid surface (hereinafter, idling distance) be introduced into the external coagulating liquid provided, or directly external coagulating it may be introduced into the liquid. 空走距離は、紡糸原液が真っすぐに外部凝固液に進入する長さが好ましい。 Idling distance is preferably the length of the spinning dope enters the external coagulating liquid straight. 例えば、0.5m以下、好ましくは0.2m以下、特に好ましくは0.1m以下である。 For example, 0.5 m or less, preferably 0.2m or less, particularly preferably 0.1m or less. 空走距離が長くなると成型性が悪くなり、中空糸形状を保持できなくなる。 Idle running distance increases and formability deteriorates, not to hold the hollow fiber shape.
本発明に係わる空走距離の空間における温度は、下限として10℃以上、好ましくは20℃以上、特に好ましくは25℃以上である。 Temperature in the space idling distance according to the present invention, 10 ° C. or more as the lower limit, preferably 20 ° C. or higher, particularly preferably 25 ° C. or higher. 湿度は温度との兼ね合いで変化するが、下限として0%以上、好ましくは10%以上、特に好ましくは30%以上であり、上限としては100%以下である。 Humidity varies in view of the temperature but, at least 0% as the lower limit, preferably 10% or more, particularly preferably 30% or more, the upper limit is 100% or less.

紡糸原液は、下行管中を流下している段階で中空糸膜の形状を有するようになり、この中空糸膜は、上行管の開口部より引き出され巻取枠に巻取られる。 Spinning solution, now having a shape of a hollow fiber membrane at a stage that flows down through the descending tube, the hollow fiber membrane is wound on drawn from the opening of the ascending pipe winding Towaku.
本発明に係わるセルロース系高分子膜を得る湿式成膜法で中空糸膜を製造する場合の巻取り速度は、製造条件である各種因子、紡口の形状、紡糸原液の組成、内部凝固液および外部凝固液の組成、原液および各凝固液の温度等で変化し得るが、下限としては、100m/時間以上、より好ましくは200m/時間以上が良く、上限としては、1000m/時間以下、より好ましくは500m/時間以下が良い。 Take-up speed in the case of producing a hollow fiber membrane by the wet film-forming method for obtaining a cellulose-based polymer membrane according to the present invention, various factors are manufacturing conditions, the shape of the spinneret, the composition of the spinning dope, an internal coagulation liquid and the composition of the external coagulating liquid, but may vary temperature of the stock solution and the coagulation liquid, the lower limit, 100 m / time or more, more preferably better than 200 meters / time, the upper limit, 1000 m / time or less, more preferably good following the 500m / time.

本発明に係わるセルロース系高分子膜を得る湿式成膜法においては、凝固液による凝固後、膜の強度を強めるため脱溶媒槽に浸漬して脱溶媒を促進することができる。 In the wet film-forming method for obtaining a cellulose-based polymer membrane according to the present invention, after solidification by solidifying liquid, it is possible to promote desolvation by immersing the desolvation tank order to increase the strength of the film. 脱溶媒液には、凝固液による濃度誘起相分離後、残存している溶媒を除去できる溶媒であり、膜を溶解しないものであればいずれの溶媒でも用いることが可能である。 The desolvation solution, after concentration induced phase separation by solidification liquid is a solvent capable of remove remaining solvent, can be used in any solvent as long as it does not dissolve the membrane. 一般には、水、エタノール等を用いることが多い。 In general, water, is often used such as ethanol.

本発明に係わる湿式成膜法により得られた未乾燥のセルロース系高分子膜の乾燥温度は、乾燥中の膜破断が生じない温度であれば何ら限定はしないが、例えば、20℃以上からセルロース系高分子の溶融温度以下の温度範囲内で乾燥を行う。 Drying temperature of the cellulose polymer membrane undried obtained by wet coating method according to the present invention is film breakage during drying are not in any way limited as long as the temperature does not occur, for example, cellulose from 20 ° C. or higher by drying in the temperature range below the melting temperature of the system polymer. 乾燥温度は、下限としては、30℃以上、より好ましくは40℃以上が良く、上限としては、80℃以下、より好ましくは70℃以下が良い。 The drying temperature is the lower limit, 30 ° C. or higher, more preferably better than 40 ° C., the upper limit, 80 ° C. or less, and more preferably 70 ° C. or less. 乾燥に要する時間は、乾燥温度との関係で決まるが、概ね0.01〜48時間までが選択される。 The time required for drying is determined by the relationship between the drying temperature, until approximately 0.01 to 48 hours is selected. また、水および無機塩水溶液で精練された後に、グリセリンあるいはポリエチレングリコール等の公知の膜孔径保持剤が付与して、乾燥しても良い。 Further, after being scoured with water and an aqueous inorganic salt solution, known membrane pore size retention agent to impart as glycerin or polyethylene glycol, it may be dried.

本発明に係わる紡出筒中の外部凝固液の流れの速度(外部凝固液速度)は、巻取速度より極端に遅い場合は、紡出筒中で延伸がかかるようになり、好ましくない。 Rate of flow of the external coagulating liquid spinning barrel in which according to the present invention (external coagulating liquid speed), if extremely slower than the winding speed, cause long stretched spinning barrel in, which is not preferable. 本発明では、外部凝固液速度と巻取速度の関係は、その速度差が20%以下にあることが望ましい。 In the present invention, the relationship of the external coagulating liquid speeds and winding speeds, it is desirable that the speed difference is below 20%.
本発明に係わる外部凝固液速度は凝固浴中の浴抵抗を抑えるために早い方が良い。 External coagulating liquid speeds according to the present invention is better early in order to suppress the bath resistance during coagulation bath. しかしながら、外液流速が速くなりすぎると中空糸膜の糸揺れが激しくなり紡糸が困難になるので、適切な値に設定する必要がある。 However, since the yarn swaying becomes violently spinning of the hollow fiber membrane when the outer fluid flowrate is too fast it is difficult, it is necessary to set to an appropriate value. 最も好ましくは、中空糸膜の糸揺れが生じない範囲での最大流速を選ぶことである。 Most preferably, it is to choose the maximum flow rate in the range where the yarn swing of the hollow fiber membranes does not occur.

本発明に係わる紡出筒の径は、大きい方が紡出作業は容易であるが、凝固液量を多量に必要とするために小さい方が望ましく、下限としては、3mm以上、より好ましくは5mm以上が良く、上限としては、20mm以下、より好ましくは10mm以下が良い。 Diameter of spinning tube according to the present invention is larger is easy spinning operations, it is desirable small in order to large amount of required coagulation fluid quantity, the lower limit, 3 mm or more, more preferably 5mm or better, the upper limit, 20 mm or less, and more preferably 10mm or less.
本発明に係わる紡出筒の長さは、中空糸膜構造の形成に対応して適切な凝固時間を与え得るものでなければならないために、中空糸膜の紡糸速度に対応して適切な長さに設定されることが好ましい。 The length of the spinning tube according to the present invention, in order to correspond to the formation of the hollow fiber membrane structure must be capable of providing the appropriate clotting time, appropriate lengths in correspondence to the spinning speed of the hollow fiber membrane it is preferably set to be. その材質は、凝固液に対して耐久性のある素材であればどのような素材でも使用することが可能であるが、紡糸状態を観察することのできる透明の材質が望ましく、例えば、ガラス、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン等が使用できる。 The material is susceptible to be used in any material as long as material that is resistant to the coagulation liquid is desirably transparent material capable of observing the spinning conditions, for example, glass, polyethylene , polypropylene, polytetrafluoroethylene and the like can be used. その中でも、紡糸原液が付着しにくいため紡出作業が容易であるという特徴をもつポリテトラフルオロエチレンが最も好適な材質である。 Among them, polytetrafluoroethylene has a feature that a spinning stock solution is easy spinning work for hardly adhered is the most preferred material.

本発明の限外濾過膜の膜厚は、下限としては15μm以上、好ましくは20μm以上が良く、上限としては2000μm以下、好ましくは1000μm以下、特に好ましくは500μm以下が良い。 The film thickness of the ultrafiltration membrane of the present invention, 15 [mu] m or more as a lower limit, preferably better than 20 [mu] m, less 2000μm is but preferably not 1000μm or less, particularly preferably it is 500μm or less. 膜厚が15μm未満であると限外濾過膜の強度が不充分になる傾向があり好ましくない。 Thickness undesirably tend to be insufficient strength of the ultrafiltration membrane is less than 15 [mu] m. また、2000μmを超えると免疫グロブリン1量体の透過性能が不充分となる傾向があり好ましくない。 Also, undesirable tend to permeability becomes insufficient for exceeds 2000μm immunoglobulin tetramer.

本発明に係わる限外濾過膜の中空糸の内表面、あるいは、平膜の片面に緻密な層を有している場合、その緻密層の厚みは、免疫グロブリン溶液の透過を向上させるために通常100μm以下、好ましくは10μm以下、さらに好ましくは1μm以下が良い。 Inner surface of the hollow fiber ultrafiltration membrane according to the present invention or, if it has a dense layer on one surface of the flat membrane, the thickness of the dense layer, usually in order to improve the transmission of immunoglobulin solution 100μm or less, preferably 10μm or less, more preferably from 1μm or less.

本発明に係わる限外濾過膜の空孔率は、下限としては30%以上、好ましくは40%以上、特に好ましくは50%が良く、上限としては95%以下、好ましくは90%以下、特に好ましくは85%以下が良い。 Porosity of the ultrafiltration membrane according to the present invention is preferably 30% or more as a lower limit, preferably 40% or more, particularly preferably good 50%, 95% or less as the upper limit, preferably 90% or less, particularly preferably good 85% or less. 空孔率が30%未満であると濾過速度が不充分となり、95%を超えると限外濾過膜の強度が不充分となることから好ましくない。 Porosity becomes insufficient filtration rate is less than 30% is not preferable because it becomes insufficient strength of the ultrafiltration membrane exceeds 95%. 空孔率は、膜の断面積および長さから求めた見かけ体積と該膜の重量および膜素材の真密度から求めた数値である。 Porosity is the numerical value calculated from the true density of the apparent volume and the membrane weight and film material determined from the cross-sectional area and length of the film.

本発明に係わる限外濾過膜の形状は、分画性能を発現できれば特に限定されるものではないが、例えば、中空糸状、平膜状、チューブ状等、種々の形状を用いることができるが、体積に比して濾過有効膜面積の大きい中空糸状が有効である。 The shape of the ultrafiltration membrane according to the present invention, but are not particularly limited as long express fractionation performance, for example, hollow fiber, flat membrane, tubular, etc., can be used various shapes, large hollow fiber filtration effective membrane area in comparison to the volume is enabled.

本発明に係わる限外濾過膜の膜表面構造についてはとくに制限はなく、円形、楕円形等の単独孔や連続的に繋がった連続孔、網状微細孔、スリット状微細孔等が挙げられる。 Particularly limitation on the film surface structure ultrafiltration membrane according to the present invention is not circular, single holes and continuously connected continuous pores such as oval, reticulated microporous, slit-like micropores and the like.

本発明における限外濾過膜は、免疫グロブリンが接触する膜表面が限外濾過膜であれば良く、構造を保持するためには、如何なる材質から成る基材(支持体)を用いてもよい。 Ultrafiltration membrane in the present invention, the membrane surface of contact immunoglobulin may be a ultrafiltration membrane, to retain the structure may use a substrate made of any material (support). 例えば、物理的強度を高めるために他の基材(支持体)として織布又は不織布の支持体や多孔性無機体など用い、これらの基材の上に限外濾過膜を成型した膜などが挙げられる。 For example, other substrates to enhance the physical strength using such (support) as a support for the woven or nonwoven fabric or a porous inorganic material, and a film obtained by molding the ultrafiltration membrane over these substrates and the like.

一般に、濾過方法としてクロスフロー濾過とデッドエンド濾過が汎用濾過法として実施されている。 In general, the cross-flow filtration and dead-end filtration is implemented as a general purpose filtration as a filtration method. クロスフロー濾過とは、蛋白質等の微細粒子が含まれる被処理液を膜に供給しつつ濾過して、異径の微粒子を分離するものである。 The cross-flow filtration, in which was filtered while supplying the film liquid to be treated which contains fine particles such as proteins, to separate the different diameter particles. 膜面に堆積する微粒子(ケーク層)を微粒子溶液の平行流による剪断力にて掻き取りながら、安定したケーク層の状態を長期にわたって維持することで、分画性能を維持しようとするものである。 While fine particles deposited on the membrane surface (cake layer) scraped at a shear force caused by the parallel flow of particulate solution to maintain the state of stable cake layer over time, it is intended to maintain a fractionation performance . 一方、デッドエンド濾過は、膜面に対して垂直に微粒子を流すため、膜表面に微粒子が蓄積し、濾過時間と共に透過抵抗が次第に増加し、透過微粒子濃度が変化してしまう。 On the other hand, dead-end filtration, for flowing particles perpendicularly to the film surface, particles are accumulated on the membrane surface, permeation resistance increases progressively with filtration time, the transmission particle concentration varies. 垂直濾過やノーマル濾過とも呼称される。 Both vertical filtration and normal filtration is referred to.

本発明に係わるクロスフロー濾過(十字流濾過や平行濾過、タンジェンシャルフロー濾過とも呼称される)とは、膜面に対して平行に免疫グロブリン溶液を流し、せん断力により膜表面に堆積する物を押し流すことで、動的平衡が成立した一定のケーク層の状態を形成し、分画性能を維持したまま連続運転を可能にする濾過方式である。 Cross flow according to the present invention the filtration and the (cross-flow filtration or parallel filtration, also referred to as tangential flow filtration), parallel flow of immunoglobulin solution to the film surface, what is deposited on the membrane surface by shear forces it is sweep away, to form a state of constant cake layer dynamic equilibrium is established, a filtration system that permits continuous operation while maintaining the fractionation performance.

本発明に係わる濾過線速とは、膜面に対して平行流れる溶液の速度である。 The filtered linear velocity according to the present invention, the velocity of the flowing solution parallel to the film surface. 濾過線速は、ケーク層を大きく変動させず、分画性能を発現させることができれば特に限定されるものではないが、例えば、下限としては0.1cm/秒以上、好ましくは1cm/秒以上、より好ましくは10cm/秒以上が良く、上限としては200cm/秒以下、より好ましくは100cm/秒以下が良い。 Filtration linear velocity does not vary greatly cake layer, but is not particularly limited as long as it can express the fractionation performance, for example, the lower limit 0.1 cm / sec or more, preferably 1 cm / sec or more, more preferably better than 10 cm / sec, the upper limit 200 cm / sec or less, more preferably 100 cm / sec is good or less. 200cm/秒超えると、免疫グロブリンへのストレスがかかり、凝集や白濁が起こりやすくなり、逆に、0.1cm/秒未満では、処理量が小さくなり、その結果、コストが高くなるなどの問題がある。 Beyond 200 cm / sec, stress is applied to the immunoglobulin, aggregation and white turbidity is likely to occur, on the contrary, is less than 0.1 cm / sec, the amount of processing is reduced, resulting in a problem of cost increases is there.

本発明に係わる濾過圧力は、分画性能を発現させることができれば特に限定されるものではない。 Filtration pressure according to the present invention is not limited in particular as long as it can express the fractionation performance. 特許文献4では、膜全体に均一の圧力がかかるようにするため、免疫グロブリン透過液側から背圧をかけ、転移点でのトランスメンブラン圧(TMP)以下で濾過することで分画性能を発現させている。 In Patent Document 4, so that a uniform pressure is applied to the entire film, the immunoglobulin permeate side over the back pressure from the expression the fractionation performance by filtering below transmembrane pressure at the transition point (TMP) It is made to. しかしながら、背圧をかけるための装置や低い圧力での濾過のため、処理量が低い問題点がある。 However, because of the filtering on the device and a lower pressure for applying the back pressure, there is a throughput less problems. 本発明の分離方法では、転移点のTMPより高い圧力で濾過を行っても分画性能が維持することができ、その結果、免疫グロブリンの透過速度、すなわち処理量も大きいものとなる。 The separation method of the present invention, even if the filtration at a higher pressure than the TMP transition point can fractionation performance is maintained, as a result, immunoglobulin permeation rate, that is, those processing amount is large.
本発明に係わる濾過圧力としては、下限として0.001MPa以上、好ましくは0.005MPa以上であり、上限としては0.3MPa以下、好ましくは0.20MPa以下が良い。 The filtration pressure according to the present invention, 0.001 MPa or more as a lower limit, preferably not less than 0.005 MPa, less 0.3MPa is but preferably not less good 0.20 MPa.
0.001MPa未満では、処理量が低くなるため生産性が悪くなり、一方0.3MPa超えると急激なケーク層形成が引き起こされ、膜閉塞が起こる問題がある。 If it is less than 0.001 MPa, the amount of processing productivity is deteriorated because of the lowered, whereas 0.3MPa greater than the abrupt cake layer formation is induced, there is a problem that film blockage occurs.

本発明に係わるクロスフロー濾過を行うための装置は、免疫グロブリン濃度や線速、圧力などをコントロールできる装置であれば何ら限定しないが、例えば、免疫グロブリン溶液の濃度を吸光度計でモニタリングし、免疫グロブリン溶液の濃度を一定にするために希釈液を供給する装置と限外濾過膜に対して接線方向の線速と限外濾過膜を横切る圧力をコントロールする装置が一体となったクロスフロー濾過装置が挙げられる。 Apparatus for cross-flow filtration according to the present invention, the immunoglobulin concentration and linear velocity, although not limited in any way to any apparatus that can control the pressure, etc., for example, to monitor the concentration of the immunoglobulin solution with an absorbance meter, immune cross-flow filtration apparatus device to control the pressure across the tangential linear speed ultrafiltration membrane to the device and the ultrafiltration membrane for supplying dilution liquid to the concentration of the globulin solution constant are integrated and the like.

具体的には、図1のようなクロスフロー濾過装置が挙げられる。 Specific examples include cross-flow filtration apparatus as shown in FIG. 1. 免疫グロブリン元液タンク(4)内の溶液の濃度を吸光度計が組み込まれた濃度コントローラー(11)でモニタリングし、その信号をポンプ1(2)に信号を送って回転をコントロールし、希釈液用タンク(1)中の希釈液を添加しながら免疫グロブリン元液タンク(4)中の溶液濃度をコントロールする。 The concentration of the solution of the immunoglobulin source liquid tank (4) in monitoring a concentration controller absorbance meter has been incorporated (11), to control the rotation sends a signal to the signal to the pump 1 (2), a diluent while adding diluent in the tank (1) to control the solution concentration in the immunoglobulin source liquid tank (4). さらに、圧力計1(5)および圧力計2(6)、流量計(10)で圧力と流量をモニタリングし、圧力・流量コントローラー(12)から調整バルブ(7)とポンプ2(3)に信号を送って、限外濾過膜モジュール(8)に対して接線方向の線速と限外濾過膜を横切る圧力が設定値になるようにコントロールする。 Further, a pressure gauge 1 (5) and a pressure gauge 2 (6), to monitor the pressure and flow rate in the flow meter (10), pressure and flow controller (12) from the adjusting valve (7) and the signal to the pump 2 (3) send, the pressure across the tangential linear velocity and ultrafiltration membranes to control so as to set values ​​for ultrafiltration membrane module (8). 得られた免疫グロブリン透過液タンク(9)中の免疫グロブリン透過液の濃度および免疫グロブリン1量体と免疫グロブリン2量体の割合を測定できる装置、例えば、吸光度計やGPCが本クロスフロー濾過装置に連結していても良い。 The resulting immunoglobulin permeate tank (9) in immunoglobulin permeate concentration and immunoglobulin dimer and immunoglobulin dimer proportions may measuring device, for example, absorption spectrometer or GPC is present cross-flow filtration device it may be linked to.

本発明に係わる「免疫グロブリン元液」とは、分画性能評価を行うために使用する免疫グロブリン溶液のことである。 The according to the present invention "immunoglobulin source liquid" is the immunoglobulin solution to be used to perform the fractionation performance evaluation. この溶液には、免疫グロブリン以外の生体成分やウイルスなどが含まれても良い。 This is a solution, it may be included such as a biological component or viruses other than immunoglobulins. また、「免疫グロブリン透過液」とは、「限外濾過膜」によって分離・透過した溶液のことである。 Further, "immunoglobulin permeate" is the solution separated and transmitted by "ultrafiltration membrane".

また、図2のようなクロスフロー濾過装置でも良い。 Further, it may be a cross-flow filtration apparatus as shown in FIG. 2. 免疫グロブリン元液タンク(4)と限外濾過膜モジュール(8)との間に濃度をモニタリングできる装置、例えば、UVフローセル(13)などを設け、免疫グロブリン元液タンク(4)中の溶液濃度を濃度コントローラー(11)でモニタリングし、その信号をポンプ1(2)に信号を送って回転をコントロールし、希釈液用タンク(1)中の希釈液を添加しながら免疫グロブリン元液タンク(4)中の溶液濃度をコントロールする。 Device capable of monitoring the concentration between immunoglobulin source liquid tank (4) and an ultrafiltration membrane module (8), for example, and provided UV flow cell (13), a solution concentration in the immunoglobulin source liquid tank (4) It was monitored at a concentration controller (11), to control the rotation sends a signal to the signal to the pump 1 (2), immunoglobulin source solution tank while adding diluent in the tank for dilution (1) (4 ) to control the solution concentration in the. さらに、圧力計1(5)および圧力計2(6)、流量計(10)で圧力と流量をモニタリングし、圧力・流量コントローラー(12)から調整バルブ(7)とポンプ2(3)に信号を送って、限外濾過膜モジュール(8)に対して接線方向の線速と限外濾過膜を横切る圧力が設定値になるようにコントロールする。 Further, a pressure gauge 1 (5) and a pressure gauge 2 (6), to monitor the pressure and flow rate in the flow meter (10), pressure and flow controller (12) from the adjusting valve (7) and the signal to the pump 2 (3) send, the pressure across the tangential linear velocity and ultrafiltration membranes to control so as to set values ​​for ultrafiltration membrane module (8). 得られた免疫グロブリン透過液タンク(9)中の免疫グロブリン透過液の濃度および免疫グロブリン1量体、2量体の割合を測定できる装置、例えば、吸光度計やGPCが本クロスフロー濾過装置に連結していても良い。 The concentration of the resulting immunoglobulin permeate tank (9) in immunoglobulin permeate and immunoglobulin-mer, the ratio of the dimer may measuring device, for example, absorption spectrometer or GPC is connected to the cross-flow filtration device it may have.

本発明に関わる免疫グロブリン濃度を調整するため溶媒や希釈液としては、免疫グロブリンの変性や凝集を起こすことがなければ何ら限定はしない。 The solvent or diluent for adjusting the immunoglobulin concentration according to the present invention, are not in any way limited unless can cause immunoglobulin denaturation and aggregation. 例えば、リン酸カルシウム・生理食塩水(PBS)や生理食塩水、N−[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]グリシン(Tricine)、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)グリシン、N−トリス(ヒドロキシメチル)メチル−3−アミノプロパンスルホン酸(TAPS)、3−[(1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル)アミノ−2−ヒドロキシプロパンスルホン酸](AMPSO)、N−シクロヘキシル−2−アミノエタンスルホン酸(CHES)、N−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−3−アミノプロパンスルホン酸(CAPSO)、2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(AMP)、N−シクロヘキシル−3−アミノプロパンスルホン酸(CAPS)、ピペラジン−1,4−ビス(2−エタンスルホン酸)(P For example, calcium phosphate-saline (PBS) or physiological saline, N- [tris (hydroxymethyl) methyl] glycine (Tricine), N, N- bis (2-hydroxyethyl) glycine, N- tris (hydroxymethyl) methyl-3-aminopropane sulfonic acid (TAPS), 3 - [(1,1- dimethyl-2-hydroxyethyl) amino-2-hydroxypropane sulfonic acid] (AMPSO), N-cyclohexyl-2-aminoethanesulfonic acid (CHES), N-cyclohexyl-2-hydroxy-3-amino propane sulfonic acid (CAPSO), 2-amino-2-methyl-1-propanol (AMP), N-cyclohexyl-3-amino propane sulfonic acid (CAPS) , piperazine-1,4-bis (2-ethanesulfonic acid) (P PES)等のグッド緩衝剤、酢酸塩、グリシン、クエン酸塩、リン酸塩、ベロナール、ホウ酸塩、コハク酸塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、イミダゾール等の緩衝液等が挙げられる。 Good buffers PES), etc., acetate, glycine, citrate, phosphate, veronal, borate, succinate, tris (hydroxymethyl) aminomethane, and a buffer solution of imidazole and the like. また、これら緩衝液に免疫グロブリンを含んだ希釈液を使用しても良い。 It is also possible to use dilute solution containing immunoglobulin in these buffers.

本発明に係わる緩衝剤の濃度は、免疫グロブリンの変性や凝集を起こすことがなければ何ら限定はしないが、例えば、下限として、1mM以上、好ましくは10mM以上、より好ましくは50mM以上が良く、上限としては、1M以下、好ましくは500mM以下、より好ましくは200mM以下が良い。 The concentration of the buffer according to the present invention include, but are not in any way limited unless can cause immunoglobulin denaturation or aggregation, for example, as the lower limit, 1mM or more, preferably 10mM or more, more preferably better than 50 mM, the upper limit the, 1M or less, preferably 500mM or less, more preferably less good 200 mM.
本発明に係わる緩衝剤のpHは、免疫グロブリンの変性や凝集を起こすことがなければ何ら限定はしないが、例えば、下限として、pH3以上、好ましくはpH4以上、より好ましくはpH5以上が良く、上限としては、pH10以下、好ましくはpH9以下、より好ましくはpH8以下が良い。 pH of the buffer according to the present invention include, but are not in any way limited unless can cause immunoglobulin denaturation or aggregation, for example, as the lower limit, pH 3 or more, preferably pH4 or more, more preferably better pH5 or higher, the upper limit the, pH 10 or less, preferably pH9 less, more preferably from pH8 less.

免疫グロブリン溶液には、必要に応じ、凝集抑制剤や安定化剤、防腐剤などを添加しても良い。 The immunoglobulin solution, optionally aggregation inhibitor or stabilizer, it may be added, such as preservatives.

濾過中、免疫グロブリンにストレスがかかるために凝集し、白濁する場合がある。 During filtration, it may agglomerate due to stress to the immunoglobulin, cloudy. その場合、界面活性剤や糖類などを凝集抑制剤として添加しても良い。 In that case, it may be added such as a surfactant and a saccharide as aggregation inhibitor.
界面活性剤は、分子内に水になじみやすい部分(親水基)と、疎水部になじみやすい部分(疎水基)を持つ両親媒性分子である。 It surfactants amenable portion of water in the molecule and (hydrophilic group), an amphipathic molecule having a familiar part (hydrophobic group) in the hydrophobic part. 界面活性剤は、その疎水基が免疫グロブリンの疎水部に相互作用し、免疫グロブリンの水への溶解性を高めると同時に、免疫グロブリン同士の疎水性相互作用を抑制し、凝集を抑制すると考えられている。 Surfactants, the hydrophobic group interacts hydrophobic portion of an immunoglobulin, considered at the same time increase the solubility of the immunoglobulins of water to suppress the hydrophobic interaction of the immunoglobulin with each other, to suppress aggregation ing.
本発明に係わる界面活性剤としては、免疫グロブリンの変性や凝集を起こさず、分画性能に影響しなければ何ら限定されないが、両イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、カチオン系界面活性剤、アニオン系界面活性剤等が挙げられる。 As the surfactant according to the present invention, without causing immunoglobulin denaturation and aggregation, but not limited in any way to be affected in fractionation performance, zwitterionic surfactants, nonionic surfactants, cationic surfactants active agents, anionic surface active agents.

本発明に係わる両イオン性界面活性剤としては、例えば、アミノ酸、アミノ酸誘導体、アルキルアミノ脂肪酸ナトリウム、アルキルベタイン、アルキルアミンオキシドなどが挙げられる。 The amphoteric surfactant according to the present invention, for example, amino acids, amino acid derivatives, sodium alkylamino fatty acid, alkyl betaines, such as alkyl amine oxides. この中でも、特に、アミノ酸および/またはアミノ酸誘導体が良い。 Among these, in particular, good amino acids and / or amino acid derivatives. アミノ酸は免疫グロブリンの凝集を抑制する効果を発現する物質で、免疫グロブリン溶液に溶解することが可能であれば特に種類は限定しないが、例えば、リシン、アルギニン、アラニン、システイン、グリシン、セリン、プロリンなどが挙げられる。 Amino acid is a substance capable of expressing the effect of suppressing the aggregation of immunoglobulin, in particular type as long as it can be dissolved in the immunoglobulin solution is not limited, for example, lysine, arginine, alanine, cysteine, glycine, serine, proline and the like. その中でも、リシンおよびアルギニン、アラニンが好ましく、特にリシンが効果を発現する。 Among them, lysine and arginine, alanine are preferred, especially lysine express effect.
本発明に関わるアミノ酸誘導体は、アミノ酸を化学修飾した物質であり、アセチル化アミノ酸、アシル化アミノ酸等がある。 Amino acid derivative according to the present invention is an amino acid chemically modified substances, acetylated amino acid, is acylated amino acids. 該アミノ酸および/または該アミノ酸誘導体は酸付加塩の形態で使用することもできる。 The amino acid and / or the amino acid derivative can also be used in the form of an acid addition salt. 酸付加塩を形成し得る酸としては、塩酸、硫酸等が挙げられる。 The acid capable of forming acid addition salts include hydrochloric acid and sulfuric acid. これらを2種以上組み合わせて使用することも可能である。 It is also possible to use a combination of two or more of these. また、他の凝集抑制剤との併用も可能である。 Further, combination with other aggregation inhibitor are also possible.

本発明に係わる非イオン性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、しょ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸アルカノールアミドなどが挙げられる。 The nonionic surfactants according to the present invention, for example, polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene alkyl phenyl ethers, sucrose fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, fatty acid alkanolamides . この中でも、特に、ポリオキシエチレンアルキルエーテル系高分子および/その誘導体が良い。 Among these, in particular, polyoxyethylene alkyl ether polymer and / derivatives thereof is good. ポリオキシエチレンアルキルエーテルは、免疫グロブリンの凝集を抑制する効果を発現する物質で、免疫グロブリン溶液に溶解することが可能であれば特に種類は限定しないが、例えば、ポリエチレングリコールおよび/またはポリエチレングリコール誘導体が挙げられ、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールブロック共重合体、また、ポリエチレングリコールを親水性セグメントとして含有する界面活性剤やブロック共重合体およびグラフト共重合体も凝集抑制剤として十分活用できる。 Polyoxyethylene alkyl ethers, a substance that express an effect of suppressing the aggregation of immunoglobulin, in particular type as long as it can be dissolved in the immunoglobulin solution is not limited, for example, polyethylene glycol and / or polyethylene glycol derivatives and the like, polyethylene glycol, polyethylene oxide, polyethylene glycol - well polypropylene glycol block copolymers, also surfactants or block copolymers and graft copolymers comprising polyethylene glycol as a hydrophilic segment as aggregation inhibitor It can be utilized. これらを2種以上組み合わせて使用することも可能である。 It is also possible to use a combination of two or more of these. また、他の凝集抑制剤との併用も可能である。 Further, combination with other aggregation inhibitor are also possible. これらを2種以上組み合わせて使用することも可能である。 It is also possible to use a combination of two or more of these. また、他の凝集抑制剤との併用も可能である。 Further, combination with other aggregation inhibitor are also possible.

本発明に係わるカチオン系界面活性剤としては、例えば、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩などが挙げられる。 Examples of the cationic surfactant according to the present invention, for example, alkyl trimethyl ammonium salts, and dialkyl dimethyl ammonium salts.
本発明に係わるアニオン系界面活性剤としては、例えば、脂肪酸ナトリウム、脂肪酸カリウム、アルファスルホ脂肪酸エステルナトリウム、直鎖アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、アルキル硫酸エステルナトリウム、アルキルエーテル硫酸エステルナトリウム、アルファオレフィンスルホン酸ナトリウム、アルキルスルホン酸ナトリウムなどが挙げられる。 The anionic surfactant according to the present invention, for example, sodium fatty acid, fatty acid potassium, sodium alpha sulfo fatty acid esters, sodium linear alkyl benzene sulfonate, sodium alkyl sulfate, sodium alkyl ether sulfate, sodium alpha olefin sulfonate, such as sodium alkyl sulfonic acid.

本発明に係わる界面活性剤の分子量の下限値としては30Da以上、さらに好ましくは、50Da以上であり、上限値としては、50000Da以下、さらに好ましくは、30000Da以下である。 The lower limit of the molecular weight of the surfactant according to the present invention 30Da above is more preferably not less than 50 Da, and the upper limit value, 50000 Da or less, still more preferably not more than 30000 Da. 30Da以下では十分な凝集抑制効果が得られず、逆に、30000Daを超えると界面活性剤や、免疫グロブリンと界面活性剤の複合体が膜への詰まりやファウリングの原因となる場合がある。 30Da not sufficient aggregation inhibiting effect can be obtained in the following, on the contrary, and the surfactant exceeds 30000 Da, there is a case where a complex of immunoglobulin and surfactant cause clogging or fouling of the membrane.

本発明に関わる糖類としては、免疫グロブリンの凝集を抑制する効果を発現する物質で、免疫グロブリン溶液に溶解することが可能であれば特に種類は限定しないが、具体的な糖類の例としては、グルコース、ソルビトール、ショ糖が挙げられる。 The saccharides according to the present invention, a material expressing the effect of suppressing the aggregation of immunoglobulin, although not particularly limited kind as long as it can be dissolved in the immunoglobulin solution, examples of specific sugars, glucose, sorbitol, sucrose and the like.

本発明における凝集抑制剤の濃度は、凝集抑制剤の種類に依存されるが、下限値としては、0.1g/L以上が好ましく、さらに好ましくは、0.5g/L以上であり、上限値としては、200g/L以下が好ましく、さらに好ましくは、150g/L以下である。 The concentration of the aggregation inhibitor in the present invention is dependent on the type of aggregation inhibitor, the lower limit is preferably at least 0.1 g / L, more preferably not 0.5 g / L or more, the upper limit value the, preferably less 200 g / L, still more preferably 150 g / L or less. 下限値0.1g/L未満であれば、免疫グロブリンの凝集を抑制する効果が低く、上限値200g/L超えると、免疫グロブリン溶液の粘性が増加などによって免疫グロブリンの透過率の低下を引き起こす場合がある。 If it is less than the lower limit value 0.1 g / L, less effect of suppressing the aggregation of immunoglobulin, it exceeds the upper limit value 200 g / L, cause a decrease in immunoglobulin permeability, such as by viscosity increase of the immunoglobulin solution there is.

また、上記界面活性剤、糖類等は、凝集抑制効果以外に免疫グロブリンの劣化防止や吸着防止などの効果もある。 Further, the surfactant, saccharide, etc., there is also the effect of such immunoglobulins deterioration prevention and adhesion prevention Besides aggregation inhibiting effect. さらに、無機塩も免疫グロブリンの劣化防止や吸着防止などの効果を有する。 Furthermore, inorganic salts have effects such as prevention and adhesion prevention immunoglobulin degradation.
本発明に係わる無機塩としては、塩化ナトリウムや塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム等が挙げられる。 The inorganic salts according to the present invention, sodium chloride or potassium chloride, magnesium chloride, calcium chloride, magnesium sulfate and the like. その濃度としては、例えば、下限値としては、1mM以上が好ましく、より好ましくは10mM以上、最も好ましくは50mM以上が良い。 The concentration, for example, the lower limit is preferably at least 1 mM, more preferably 10mM or more, and most preferably more than 50mM is good. 上限値としては、1M以下が好ましく、より好ましくは500mM以下、最も好ましくは200mM以下が良い。 The upper limit is preferably not more than 1M, more preferably 500mM or less, most preferably less good 200 mM.

本発明に係わる防腐剤としては、免疫グロブリンの性状や分画性能に影響を与えなければ何ら限定はしないが、例えば、アジ化ナトリウム等が挙げられる。 Preservatives according to the present invention, but are not in any way limited unless affecting immunoglobulin properties and fractionation performance, for example, sodium azide and the like. その濃度の下限としては0.001重量%以上、好ましくは0.005重量%以上、下限としては1重量%以下、好ましくは0.5重量%以下が良い。 As the lower limit of the concentration of 0.001 wt% or more, preferably 0.005 wt% or more, less than 1% by weight as a lower limit, preferably from 0.5 wt% or less.

本発明において、免疫グロブリン1量体及び2量体等の凝集体を含む免疫グロブリン溶液から、免疫グロブリン1量体を分離する際の分画性能の指標は、次のとおり考えられる。 In the present invention, the immunoglobulin solution containing aggregates of such immunoglobulin dimer and dimer, an index of fractionation performance in separating immunoglobulin dimer is considered as follows.
免疫グロブリン1量体を医薬品として使用する場合、副作用を引き起こす可能性のある不純生体成分をできるだけ除去した方が良い。 When using the immunoglobulin dimer as a pharmaceutical, it is better to remove as much as possible impurities biological component that may cause side effects. 免疫グロブリン2量体含有率が1%以下であれば、医薬品として安全性の高いものと考えられているので、それを達成できる免疫グロブリン1量体の透過率と免疫グロブリン2量体の透過率の比(免疫グロブリン2量体の透過率/免疫グロブリン1量体の透過率=透過率比)としては0.20以下が良く、好ましくは0.15以下、より好ましくは0.10以下が良い。 If is less than 1% immunoglobulin dimer content, because it is considered that high safety as a medicament, the transmittance of the transmittance and the immunoglobulin dimer of immunoglobulin dimer that can achieve it the ratio of (transmittance = transmittance ratio of immunoglobulin dimer permeability / immunoglobulin dimer) good 0.20 or less, preferably 0.15 or less, and more preferably 0.10 or less . また、免疫グロブリン元液に含まれる免疫グロブリン2量体が少ない場合、透過液中の免疫グロブリン2量体含有率を1%以下にするためには、免疫グロブリン1量体の透過率と免疫グロブリン2量体の透過率の比が0.30以下であっても良い。 Also, when the immunoglobulin dimer contained in the immunoglobulin source liquid is small, the immunoglobulin dimer content in the permeate to 1% or less, transmittance and immunoglobulin immunoglobulin dimer the ratio of the transmittance of the dimer may be 0.30 or less. 一方、免疫グロブリン1量体はできるだけ回収できる方が好ましい。 On the other hand, immunoglobulin tetramer it is preferable to be as possible recovery. 従って、本発明に係わる免疫グロブリン1量体の透過率は80%以上が良く、好ましくは85%以上、より好ましくは90%以上が良い。 Therefore, the transmittance of the immunoglobulin dimer according to the present invention may have 80% or more, preferably 85% or more, more preferably 90% or higher.

クロスフロー濾過の場合、濾過開始後すぐにケーク層が形成され、分画性能が発現されると考えられていた。 For cross-flow filtration, the filtration started immediately after cake layer is formed, it has been considered that fractionation performance is expressed. しかしながら、意外にも、ケーク層の形成には時間を要し、濾過初期の濾液中の免疫グロブリン2量体含有率がかなり高いことが分かった。 However, surprisingly, takes time to form the cake layer, the immunoglobulin dimer content in the filtration initial filtrate was found to be considerably higher. 従って、本発明では、所定時間、濾過初期の免疫グロブリン2量体を多く含有する免疫グロブリン透過液を再度、元液に循環した後、分画性能が発現した後の免疫グロブリン透過液を回収することで、免疫グロブリン1量体をロスすることなく、免疫グロブリン2量体の含有量を低下させる方法を見出した。 Accordingly, in the present invention, the predetermined time, the immunoglobulin permeate containing a large amount of immunoglobulin dimer filtration initial again, after having circulated in the original solution and recovering the immunoglobulin permeate after fractionation performance is expressed it is, without loss of immunoglobulin dimer, found a method to reduce the content of the immunoglobulin dimer.

本発明に係わる免疫グロブリン透過液を元液に再循環させる設定時間としては、最終的に得られる免疫グロブリン透過液中に含まれる免疫グロブリン2量体の含有率が目的値まで低減することが可能であれば何ら限定しないが、例えば、濾過開始から、免疫グロブリン透過液に含まれる全免疫グロブリン中の免疫グロブリン2量体の含有率、もしくは免疫グロブリン1量体と免疫グロブリン2量体の透過率比などが設定値に到達した時点までの時間が挙げられる。 Immunoglobulin permeate according to the present invention as set time for recycled to Motoeki is possible immunoglobulin dimer content of which is included in the immunoglobulin permeate finally obtained is reduced to the target value Although not limited in any way as long as, for example, transmittance from the start of filtration, the content of the immunoglobulin permeate the whole immunoglobulin in the immunoglobulin dimer contained, or immunoglobulin dimer and immunoglobulin dimer ratio and the like is time to when it reaches the set value. 免疫グロブリン1量体を医薬品として使用する場合、副作用を引き起こす可能性のある不純生体成分をできるだけ除去した方が良い。 When using the immunoglobulin dimer as a pharmaceutical, it is better to remove as much as possible impurities biological component that may cause side effects. 従って、免疫グロブリン2量体の含有率としては1%以下、好ましくは、0.75%以下が良く、所望する含有率に応じた時間設定を行えば良い。 Therefore, 1% as the content of the immunoglobulin dimer or less, preferably, better 0.75% or less, may be performed time setting in accordance with the content desired.
また、免疫グロブリン1量体の透過率と免疫グロブリン2量体の透過率の比(免疫グロブリン2量体の透過率/免疫グロブリン1量体の透過率=透過率比)から設定することも可能である。 Further, also possible to set a ratio of the transmittance of the immunoglobulin dimer of transmittance and immunoglobulin dimer (transmittance immunoglobulin dimer / immunoglobulin dimer transmittance = transmittance ratio) it is. 透過率比が低い程、分画性能が高いことを示しており、透過率比は0.20以下、好ましくは0.15以下、より好ましくは0.10以下、最も好ましいのは0.075以下が良く、所望する透過率比に応じた時間設定を行えば良い。 The lower the transmittance ratio, shows that fractionation performance is high, the transmittance ratio 0.20 or less, preferably 0.15 or less, more preferably 0.10 or less, most preferably 0.075 or less is good, it may be performed time setting corresponding to the desired transmission ratio.
さらに、免疫グロブリン2量体の含有量と相関性が得られる他の分析装置で得られるデータ値を用いて時間を設定することも可能である。 Further, it is possible to set the time using the data values ​​correlated with the content of the immunoglobulin dimer is obtained by other analytical device obtained. 例えば、紫外可視吸収強度や赤外分光光度などが挙げられる。 For example, like an ultraviolet-visible absorption intensity and infrared spectroscopy.

モノクローナル抗体の精製において、アフィニティクロマトグラフィー精製工程は必須な工程となっている。 In the purification of monoclonal antibodies, affinity chromatography purification steps are essential steps. 特に、プロテインAなどをリガンドとしたアフィニティクロマトグラフィーが利用されている。 In particular, affinity chromatography with a ligand such as Protein A is utilized. その分離原理は、リガンドに対する免疫グロブリンとその他の生体成分の親和性を利用して分離している。 Its separation principle is separated by using the affinity of the immunoglobulin and other biological components to the ligand. 具体的には、免疫グロブリンや夾雑蛋白質、糖鎖、核酸を含む生体成分をアフィニティクロマトグラフィーに通し、免疫グロブリンだけを固定化したリガンドに特異的に結合させる。 Specifically, immunoglobulin and contaminating proteins, sugar chains, through a biological component including a nucleic acid affinity chromatography, specifically binding to the immunoglobulin only immobilized ligand. この特異的に結合した免疫グロブリンを、低いpH、高いpH、高い塩、競合リガンドなどを用いて固定リガンドからはずし、回収することで精製された免疫グロブリンが得られる。 The specifically bound immunoglobulin, low pH, high pH, ​​high salt, removed from the fixed ligand by using a competing ligand, purified immunoglobulin by recovering is obtained.

しかしながら、アフィニティクロマトグラフィー精製工程で注意すべき点は、リガンドから免疫グロブリンを溶離するために低いpHや高い塩に接触させることが必要であるが、同時に免疫グロブリンを凝集させ、2量体以上の免疫グロブリン凝集体が副生させる問題やリガンド(例えば、プロテインA)が溶出し、免疫グロブリンと凝集体を形成する問題などがあった。 However, it should be noted affinity chromatography purification step, it is necessary to be in contact with the low pH and high salt in order to elute the immunoglobulins from the ligand, at the same time the immunoglobulin to agglomerate, dimer or more problems and ligand immunoglobulin aggregates to-product (e.g., protein a) is eluted, there is such a problem to form the immunoglobulin aggregates.
したがって、プロテインAなどをリガンドしたアフィニティクロマトグラフィー精製を行った後、本発明に係わる分離方法を行うことによって、免疫グロブリンを十分に精製することができる。 Therefore, such protein A after the affinity chromatography purification was ligands, by performing the separation method according to the present invention, it is possible to sufficiently purify the immunoglobulin.

本発明に係わるプロテインAとは、天然の供給源から回収されたプロテインA、合成的に生成されたプロテインA(例えば、ペプチド合成によって、または組換え技術によって)、およびCH2/CH3領域(例えば、Fc領域)を有するタンパク質に結合する能力を保持するそれらの改変体を包含する。 The protein A according to the present invention, Protein A recovered from natural sources, synthetically produced protein A (e.g., by peptide synthesis or by recombinant techniques), and CH2 / CH3 region (e.g., including variants thereof which retain the ability to bind to a protein having an Fc region). プロテインAは、Repligen、PharmaciaおよびFermatechから商業的に購入できる。 Protein A can be purchased commercially from Repligen, Pharmacia and Fermatech. プロテインAは、一般に、固相支持体材料にリガンドとして固定される。 Protein A is generally fixed as a ligand to a solid support material. さらにプロテインAカラムとは、プロテインAが共有結合するクロマトグラフィー固体支持体マトリックスを含むアフィニティクロマトグラフィー樹脂またはカラムを示す。 Furthermore a protein A column, shows the affinity chromatography resin or column containing chromatographic solid support matrix protein A is covalently attached. また、プロテインA以外のアフィニティクロマトグラフィーのリガンドとしては、プロテインL、プロテインGなどが挙げられる。 As the ligand for affinity chromatography other than protein A, protein L, such as protein G and the like. これらのプロテインLおよびプロテインGについても、天然の供給源から回収されたもの、合成的に生成されたもの(例えば、ペプチド合成、または、組換え技術によって)、およびCH2/CH3領域(例えば、Fc領域)を有するタンパク質に結合する能力を保持するそれらの改変体を包含する。 For even these protein L and protein G, which was recovered from natural sources, synthetically those generated (e.g., peptide synthesis or by recombinant techniques), and CH2 / CH3 region (eg, Fc including variants thereof which retain the ability to bind to a protein having a region). さらに、プロテインA、プロテインLおよびプロテインGを組み合わせて作成されたアフィニティクロマトグラフィー樹脂またはカラムを用いたアフィニティグラフィー精製方法も含有する。 Moreover, protein A, also contain affinity chromatography purification method using affinity chromatography resin or column created by combining protein L and protein G.

限外濾過膜を用いた蛋白溶液のクロスフロー濾過方法は、分離プロセスの連続運転を可能にする濾過方法として主流を占めているが、課題の一つとして、濾過後の蛋白質濃度が低くなるために、再度、濃縮工程が必要となることが挙げられる。 Cross-flow filtration method of protein solution using ultrafiltration membranes, but the mainstream as a filtration method that allows continuous operation of the separation process, as one of problems, for protein concentration after the filtration is low in again, and it may be required concentration step. そのために、免疫グロブリン透過液を貯蔵するための免疫グロブリン透過液タンクのサイズが大きくなり、設備コストが増大する。 Therefore, the size of immunoglobulin permeate tank for storing the immunoglobulin permeate is increased, the equipment cost increases. また、加水型クロスフロー濾過方法では、希釈液として用いられる溶液タンク設備や緩衝剤、添加剤のコストが問題となる。 Further, in the hydrolytic type cross-flow filtration method, the solution tank facilities and buffer used as a diluent, the cost of additives becomes a problem.
本発明に係わる分離・濃縮方法は、分離工程で希釈された免疫グロブリン透過液を、同時に、連続して濃縮する方法であるため、短時間で一連の工程を行うことができ、低コストとなる。 METHOD separation and concentration according to the present invention, an immunoglobulin permeate is diluted in the separation step, at the same time, since a method of concentrating in succession, it is possible to perform a series of steps in a short time, a low-cost . さらに、濃縮工程で透過した液を分離工程に使用する希釈液として再利用することが好ましい。 Further, it is preferable to reuse as a diluent to use a liquid that has passed in the concentration step to the separation step. 希釈液には緩衝剤や塩、安定化剤などが含まれており、それらは低分子量であるので、一連の分離・濃縮工程によって膜に捕捉されることはない。 The diluent buffers and salts, are included, such as stabilizers, they are the low molecular weight, will not be captured on the membrane by a series of separation and concentration step. すなわち、分離工程で使用する希釈液中の緩衝剤や塩、安定化剤の濃度は、濃縮工程で透過する免疫グロブリン透過液中のそれらの濃度とほとんど変化が無く、そのまま分離工程で使用する希釈液として使用できる。 That is, buffer and salt in the diluent to be used in the separation step, the concentration of the stabilizer, dilution essentially unchanged from their concentration in the immunoglobulin permeate that passes by concentration step without used as such separation step It can be used as a liquid. この分離・濃縮方法によって、希釈液として用いられる溶液タンク設備や緩衝剤、添加剤のコストが大きく削減できる。 This separation-concentration method, the solution tank facilities and buffer used as a diluent, the cost of the additive can be greatly reduced.

本発明に係わる「濃縮用限外濾過膜」とは、限外濾過膜によって分離・透過した溶液を濃縮するための膜である。 The according to the present invention, "concentrating ultrafiltration membrane" is a membrane for concentrating the solution separated and transmitted by ultrafiltration membrane.
本発明に係わる濃縮工程に使用する濃縮用限外濾過膜の材質は特に限定されるものではなく、高分子膜であっても無機膜であっても構わない。 The material of the concentrating ultrafiltration membrane used in the concentration step according to the present invention is not limited in particular, it may be an inorganic film may be a polymer film. 例えば、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリールスルホンなどのポリスルホン系高分子膜、芳香族エーテル系高分子膜、ポリアクリル系高分子膜、ポリアクリロニトリル系高分子膜、セルロース系高分子膜、ポリカーボネート系高分子膜、ポリフッ化ビニリデン系高分子膜、ポリテトラフルオロエチレン系高分子膜、ポリエチレン系高分子膜、ポリプロピレン系高分子膜、ポリアミド系高分子膜、ポリエーテルイミド系高分子膜などが挙げられる。 For example, polysulfone, polyether sulfone, polysulfone polymer film such as polyaryl sulfones, aromatic ether polymer film, a polyacrylic polymer membrane, a polyacrylonitrile-based polymer membrane, a cellulose-based polymer film, a polycarbonate-based high molecular film, a polyvinylidene fluoride based polymer film, polytetrafluoroethylene polymer membrane, polyethylene-based polymer film, a polypropylene-based polymer film, polyamide-based polymer film, such as polyetherimide polymer film. 特にその中でもポリスルホン系高分子膜が好ましい。 In particular, polysulfone polymer membrane Among them is preferable.

本発明に係わる免疫グロブリン濃縮工程において用いられる免疫グロブリンを濃縮するための濃縮用限外濾過膜の分画分子量は、下限としては、1000以上、好ましくは5000以上、より好ましくは1万以上が良く、上限としては、10万未満、好ましくは9万以下、さらに好ましくは8万が良い。 Molecular weight cutoff of concentrating ultrafiltration membrane to concentrate the immunoglobulins used in immunoglobulin concentration step according to the present invention, the lower limit, 1000 or more, preferably 5,000 or more, more preferably better than 10,000 the upper limit of less than 100,000, preferably 90,000 or less, more preferably 80,000 good. 10万以上であると、免疫グロブリン1量体の回収率が低下し、1000未満であれば、単位時間当たりの透液量が著しく低下する。 If it is more than 100,000, reduces the recovery rate of the immunoglobulin dimer, is less than 1000, liquid permeation amount per unit time is significantly reduced.

本発明に係わる免疫グロブリン濃縮工程で用いられる濃縮前の免疫グロブリン溶液濃度は、免疫グロブリン分離工程によって透過した免疫グロブリン溶液の濃度を示す。 Immunoglobulin solution concentration before concentration used in the immunoglobulin concentration step according to the present invention, showing the concentration of the immunoglobulin solution which has passed through the immunoglobulin separation process. 通常、免疫グロブリン分離工程で、初期の免疫グロブリン溶液濃度から低減する場合が多い。 Usually, it immunoglobulins the separation step is often to reduce the initial immune globulin solution concentration. 低減度合いは、膜モジュールや濾過条件に依存するが、初期濃度を100とした場合、下限値としては、0.1であり、好ましくは、0.5である。 The degree of reduction depends on the membrane module or filtration conditions, when the initial concentration of 100, the lower limit is 0.1, preferably 0.5. 上限値としては、99であり、好ましくは95である。 The upper limit is 99, preferably 95. 例えば、1〜150g/Lの免疫グロブリン溶液を濾過した場合には、透過した免疫グロブリン溶液の濃度は、0.1〜149g/Lとなり、1〜100g/Lの免疫グロブリン溶液を濾過した場合には、透過した免疫グロブリン溶液の濃度は、0.1〜99g/Lとなる。 For example, when filtering the immunoglobulin solution 1~150g / L, the concentration of permeated immunoglobulin solution, 0.1~149g / L becomes, when filtered immunoglobulin solution 1 to 100 g / L the concentration of permeated immunoglobulin solution becomes 0.1~99g / L.

透過した免疫グロブリン溶液を濃縮するためのクロスフロー濾過条件としては、目的とする免疫グロブリン濃度が得られれば、特に限定されるものではないが、例えば、線速の下限としては、0.01cm/秒以上、好ましくは0.1/秒以上が良く、上限としては、100cm/秒以下、好ましくは75cm/秒以下が良い。 The cross-flow filtration conditions for concentrating the transmitted immunoglobulin solution, as long obtained immunoglobulin concentration of interest, but are not particularly limited, for example, the lower limit of the linear velocity, 0.01 cm / sec or more, preferably better than 0.1 / sec, the upper limit, 100 cm / sec or less, preferably less good 75 cm / sec. 圧力の下限としては、0.01MPa以上、好ましくは0.02MPa以上が良く、上限としては、0.5MPa以下、好ましくは0.3MPa以下でクロスフロー濾過すること良い。 The lower limit of the pressure, more than 0.01 MPa, preferably better than 0.02 MPa, the upper limit, 0.5 MPa or less, preferably to cross-flow filtration below 0.3 MPa.

本発明に係わる免疫グロブリン濃縮工程で得られる濃縮後の免疫グロブリン溶液濃度は、免疫グロブリンの種類や用途、後段の精製工程(例えば、ウイルスを除去する工程)に依存し、目的に応じて濃縮倍率を設定する。 Immunoglobulin solution concentration after the concentration obtained in the immunoglobulin concentration step according to the present invention, the immunoglobulin and the kind and the intended use, depending on the subsequent purification step (e.g., removing a virus), the concentration ratio according to the purpose to set. 通常、下限値としては、0.5g/L以上が好ましく、さらに好ましくは1g/L以上であり、上限値としては300g/L以下が好ましく、さらに好ましくは150g/L以下が良い。 Usually, the lower limit is preferably at least 0.5 g / L, still more preferably 1 g / L or more, is preferably from 300 g / L as the upper limit value, more preferably less good 150 g / L.

分離工程は、クロスフロー濾過による免疫グロブリン1量体と免疫グロブリン2量体を分離する工程であり、免疫グロブリンの濃度をモニタリングできる装置、免疫グロブリンの濃度を調整できる装置、限外濾過膜に送液される免疫グロブリン溶液の線速をコントロールする手段、限外濾過膜の濾過圧力をコントロールできる装置を含む装置が好ましい。 Separation step is a step of separating the immunoglobulin dimer and immunoglobulin dimer by cross-flow filtration apparatus capable of monitoring the concentration of immunoglobulins, device capable of adjusting the concentration of immunoglobulins, sent to an ultrafiltration membrane means for controlling the linear velocity of the immunoglobulin solution is a liquid, the apparatus including a device that can control the filtration pressure of the ultrafiltration membrane is preferable. 該濃縮工程は、分離工程で得られた免疫グロブリン1量体溶液を濃縮する工程であり、濃縮前後の免疫グロブリン1量体溶液の濃度をモニタリングできる装置、免疫グロブリン1量体溶液の線速、濾過圧力をコントロールできる装置を含む装置が好ましい。 The concentration step is a step of concentrating the immunoglobulin dimer solution obtained in the separation step can be monitored the concentration of immunoglobulin dimer solution before and after the concentrating apparatus, the linear velocity of the immunoglobulin dimer solution, It means including means which can control the filtration pressure is preferred. さらに、濃縮工程で得られる免疫グロブリン透過液を分離工程で用いられる免疫グロブリン溶液の濃度を調節する希釈液として再利用することが好ましい。 Further, it is preferable to reuse as a diluent to adjust the concentration of the immunoglobulin solution used immunoglobulin permeate obtained in the concentration step in the separation step. 具体的には、図4のような装置が例示される。 Specifically, devices such as Fig. 4 is illustrated.

分離工程では、送液ポンプ2(3)を用いて、免疫グロブリン元液タンク(4)内の免疫グロブリン溶液を限外濾過膜モジュール(8)に送液する。 The separation process uses liquid feed pump 2 (3), feeding a immunoglobulin solution immunoglobulin source liquid tank (4) in the ultrafiltration membrane module (8). 圧力計1(5)および圧力計2(6)、流量計1(10)で濾過圧力と濾過流量をモニタリングし、圧力・流量コントローラー1(12)から調整バルブ1(7)に信号を送って、限外濾過膜モジュール(8)に対して接線方向の線速と限外濾過膜を横切る圧力が設定値になるように調節する。 Pressure gauge 1 (5) and a pressure gauge 2 (6), to monitor the filtration pressure and the filtration flow rate flowmeter 1 (10), signals the control valve 1 (7) from the pressure-flow controller 1 (12) , the pressure across the tangential linear velocity and ultrafiltration membrane to adjust so as to set values ​​for ultrafiltration membrane module (8). 限外濾過膜モジュール(8)を濾過しない液を免疫グロブリン元液タンク(4)に戻す。 The liquid which does not filtering the ultrafiltration membrane module (8) back to the immunoglobulin source liquid tank (4). 免疫グロブリン元液タンク(4)内の免疫グロブリン溶液の濃度を、吸光度計が組み込まれた濃度コントローラー1(11)でモニタリングし、免疫グロブリン溶液の濃度をコントロールするために送液ポンプ1(2)に信号を送って送液量を調節し、希釈液用タンク(1)中の希釈液を添加する。 The concentration of the immunoglobulin solution immunoglobulin source liquid tank (4) inside, and monitored by a concentration controller 1 absorptiometer is incorporated (11), the liquid feed pump in order to control the concentration of the immunoglobulin solution 1 (2) adjusting the feed rate signals the added dilution in the tank for dilution (1). 限外濾過膜モジュール(8)で濾過された免疫グロブリン透過液を免疫グロブリン透過液タンク(9)に送液され、濃縮工程へと移行する。 It is fed to an immunoglobulin permeate filtered by the ultrafiltration membrane module (8) to the immunoglobulin permeate tank (9), the process proceeds to the concentration step. 濃縮工程では、送液ポンプ3(15)を用いて、免疫グロブリン透過液を濃縮用限外濾過膜モジュール(24)に送液する。 The concentration step, the liquid feed pump 3 with (15), is fed to an immunoglobulin permeate concentrating ultrafiltration membrane module (24). その際、圧力計3(16)および圧力計4(17)、流量計2(23)で濾過圧力と濾過流量でモニタリングし、圧力・流量コントローラー2(18)から調整バルブ2(19)に信号を送って、濃縮用限外濾過膜モジュール(24)に対して接線方向の線速と限外濾過膜を横切る圧力が設定値になるように調節する。 At that time, the pressure gauge 3 (16) and the pressure gauge 4 (17), the flow meter 2 and monitored by filtration pressure and the filtration flow rate (23), pressure and flow controller 2 (18) from the signal to the regulating valve 2 (19) send, pressure across the tangential linear velocity and ultrafiltration membranes against concentration for ultrafiltration membrane module (24) is adjusted to a set value. また、濃度コントローラー2(14)および吸光度計(20)で、免疫グロブリン溶液の濃度をモニタリングし、濃縮程度を、濃度コントローラー2(14)および圧力・流量コントローラー2(18)で調節する。 The concentration controller 2 (14) and an absorbance meter (20), monitoring the concentration of the immunoglobulin solution, the degree of concentration is adjusted at a concentration controller 2 (14) and pressure-flow controller 2 (18).
濃縮用限外濾過膜モジュール(24)を透過する液は、希釈液として再利用が可能であり、希釈液用タンク(1)に送液される。 Liquid that passes through the ultrafiltration membrane module for concentrating (24) is reusable as a diluent, is fed to the tank (1) for dilution. 濃縮された免疫グロブリン溶液の濃度を、吸光度計(20)でモニタリングし、目的濃度に達するまで免疫グロブリン溶液を免疫グロブリン透過液タンク(9)に再循環するが、目的濃度に達すると切換バルブ(23)で流路を変更し、免疫グロブリン濃縮液タンク(21)に免疫グロブリン濃縮液を回収する。 The concentration of the concentrated immunoglobulin solution, and monitored by absorption spectrometer (20), but recycling immunoglobulin solution until reaching the intended concentration immunoglobulin permeate tank (9), reaches the object density switching valve ( change the flow path 23), recovering the immunoglobulin concentrate the immunoglobulin concentrate tank (21).

本発明における限外濾過膜モジュールとは、例えばケーシング内に平膜もしくは中空糸膜を収容したものであり、少なくとも、免疫グロブリン溶液をケーシング内に注ぎ込む液体流入口を一つ以上、分離された液体を導出するための液体流出口を一つ以上供えたものをいう。 The ultrafiltration membrane module of the present invention, for example those containing a flat membrane or hollow fiber membrane in the casing, at least, a liquid inlet pouring immunoglobulin solution in the casing one or more separated liquids It refers to those equipped least one liquid outlet for deriving. モジュールに使用するケーシングは一つ以上のケーシング部品から組み立てられる。 Casing to be used in the module is assembled from one or more casing parts. ケーシング部品の材料は金属、ガラス、熱可塑性樹脂、熱硬化性樹脂など、必要に応じて選択できる。 Materials of the casing parts of metal, glass, thermoplastic resins, such as thermosetting resins, can be selected as required. 好適な材料は、内部の様子が観察可能な透明性を有する熱可塑性樹脂材料であり、具体的にはポリメチルメタクリレート、ポリスチレン、硬質塩化ビニル樹脂、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリスチレンブタジエン共重合体、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチルなどが挙げられる。 Suitable materials are thermoplastic materials having an internal state is observable transparency, specifically, polymethyl methacrylate, polystyrene, hard vinyl chloride resin, polyethylene terephthalate, polypropylene, polystyrene butadiene copolymer, polycarbonate and polymethyl methacrylate and the like. 特に好適なものは透明性を有する非晶性樹脂であり、ポリスチレンブタジエン共重合体、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチルなどが挙げられる。 Particularly preferred is a non-crystalline resin having transparency, polystyrene butadiene copolymer, polycarbonate, poly methyl methacrylate and the like.

本発明に係わるモジュールに使用するケーシングを組み立てる際に使用されるケーシング部品の製造方法は、成型加工が可能であれば何ら限定しないが、例えば、溶接、プレス成型、射出成型、反応射出成型、超音波圧着、プラズマ融着、接着剤による接着などである。 Method for producing a casing parts used in assembling the casing to be used in the module according to the present invention is not limited in any way as long as possible molding, for example, welding, press molding, injection molding, reaction injection molding, ultrasonic sonic bonding, adhesive or the like by plasma fusion, adhesive. これらは単独でも2つ以上組み合わせても良い。 It may be combined two or more even alone. 特に好適なケーシング部品の製造方法としては材料に透明性を有する熱可塑性樹脂を用いた射出成型品と適切な接着剤で封止する方法である。 Particularly the production method of the preferred casing part is a method for sealing an injection molding with a suitable adhesive using a thermoplastic resin having transparency material.

本発明に係わるモジュールに使用するケーシングおよび/またはケーシング部品には成型中、および/または成型後、および/または組み立て中、および/または組み立て後に、分離処理される液体と接触および/または接触しない表面に表面加工が実施できる。 During molding the casing and / or casing parts used in the module according to the present invention, and / or after the molding, and / or during assembly, and / or after assembly, does not contact and / or contact with the liquid to be separated treated surface surface processed into can be implemented. 表面加工には種々の方法があるが、例えば親水化をする場合は親水性高分子の塗布や空気中でのプラズマ処理による表面酸化などが、疎水化する場合は撥水剤および/または離型剤の塗布が、また酸素透過を減少させる場合には蒸着法などにより酸化ケイ素膜をはじめとする各種無機コートを実施することができる。 Although the surface treatment There are a variety of methods, such as surface oxidation by plasma treatment in the coating or in the air of the hydrophilic polymer if the hydrophilic If the hydrophobizing water repellent agent and / or mold release coating agents, but also in the case of reducing the oxygen permeability can be carried out various inorganic coating including the silicon oxide film by vapor deposition or the like. ケーシングおよび/またはケーシング材料への親水化加工を行うことでモジュール組み立て時に同種および/または異種材料界面の接着性制御が容易になり、疎水化加工を行うことで組み立て時に一時的に使用される各種保護フィルムなどとの剥離性を向上させることができる。 Adhesion control of homologous and / or heterologous material interfaces during the module assembly by performing hydrophilic processing into the casing and / or casing material becomes easy, various temporarily used during assembly by performing hydrophobic processing it is possible to improve the releasability, such as a protective film.

本発明に係わるモジュールの構造は、使用する膜の形状、例えば中空糸や平膜によって異なるが、中空糸や平膜などがケーシング内に適切に収容され、分離処理される免疫グロブリン溶液が混ざらない構造であれば良い。 Structure of the module according to the present invention, the shape of the film to be used, for example, varies depending hollow fiber or a flat membrane, such as a hollow fiber or a flat membrane is properly accommodated in the casing, do not mix the immunoglobulin solution to be separated processed it may be a structure. また金属メッシュや不織布などを膜の保持材として組み合わせてケーシングに収容し、モジュール化することもできる。 Also housed in the casing in combination, such as metal mesh or non-woven fabric as a holding material of the membrane can be modularized.

本発明に係わる分離方法は、サイズ分画によって分離する方法であるため、合成医薬品の精製や清酒、ビール、ワイン、発泡酒、お茶、ウーロン茶、野菜ジュース、果物ジュースなど各種飲料の精製、薬液や処理水等から微粒子分離、油水分離や液ガス分離用の分離上下水の浄化を目的とする分離などの用途にも利用できる。 Separation method according to the present invention, because it is a method for separating by size fractionation, purification and sake of synthetic drugs, beer, wine, malt beer, tea, oolong tea, purification of vegetable juice, various beverages such as fruit juices, liquid chemical Ya particles separated from the processing water and the like, can also be used for applications such as separation for the purpose of purification of oil-water separation and the liquid-gas separation of separating water and sewage.

[実施例] [Example]
本発明を次に実施例および比較例によって説明するが、これらに限定されるものではない。 The present invention following examples and comparative examples will be described, but not limited thereto.

[ポリスルホン系高分子膜の製造例] [Production of polysulfone polymer membrane]
<中空糸膜(PSf−1)の製造方法> <Method of manufacturing a hollow fiber membrane (PSf-1)>
1650gのN,N−ジメチルアセトアミド(和光純薬工業株式会社製、以下、DMAcと略す)に280gのポリスルホン(P1700、UCC社製、以下PSfと略す)および110gのポリビニルピロリドン(K−90、BASF社製、以下PVPと略す)を加え、膜原液用の5000×10 −6反応器に注ぎ込んだ。 1650g of N, N- dimethylacetamide (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., hereinafter, abbreviated as DMAc) polysulfone 280g in (P1700, UCC Co., hereinafter abbreviated as PSf) and 110g of polyvinylpyrrolidone (K-90, BASF company Ltd., hereinafter abbreviated as PVP) was added, poured into 5000 × 10 -6 m 3 reactor for the spinning solution. 反応器の攪拌をしながら減圧と窒素置換を5回繰り返した。 Vacuum and purged with nitrogen under stirring of the reactor was repeated 5 times. その後、60℃に反応器内液温度をあげ、均一なPSfのDMAc溶液を得た。 Then, raising the inside liquid temperature reactor 60 ° C., to obtain a DMAc solution of uniform PSf. 均一に溶解したことを確認し、この段階で攪拌を停止し、減圧にして脱泡を行った。 Ensure that the homogeneously dissolved, stirred at this stage was stopped under defoaming in a vacuum. その後、大気圧と同じ圧力に戻し、60℃に保持された紡糸用の膜原液を得た。 Then, back to the same pressure as the atmospheric pressure, to obtain a spinning solution for retained spinning to 60 ° C..
純水480gにDMAc520gを混合し、内部凝固液用の3000×10 −6反応器に加えた。 Mixed DMAc520g in pure water 480 g, was added to 3000 × 10 -6 m 3 reactor internal coagulating liquid. 減圧と窒素置換を5回繰り返し、内部凝固液を得た。 Repeated 5 times under vacuum and purged with nitrogen to give the internal coagulating liquid.
60℃に保持された2重紡口(内直径100μm、スリットの幅50μm、外直径300μm)に内部凝固液をおよび膜原液を通液させた。 Double spinneret held at 60 ° C. (internal diameter 100 [mu] m, width 50μm slit outer diameter 300 [mu] m) was passed through and the membrane dope internal coagulating solution. それぞれの流速は紡糸時の巻取り速度に応じて適宜調整した。 Each flow rate was appropriately adjusted in accordance with the take-up speed during the spinning.
得られた中空糸膜は空走距離0.6mで、60℃に保持された凝固槽中の外部凝固液(純水)中に導かれ、凝固を完了させたあと、巻取り装置で巻き取った。 The resulting hollow fiber membrane in the idling distance 0.6 m, is guided in the external coagulation liquid in a coagulation bath held at 60 ° C. (pure water), after it completed the coagulation, wound in the winding device taking It was. 巻取り速度としては2400m/時間から4800m/時間で巻き取ることができた。 The take-up speed was able to take up at 4800m / time from 2400m / time.

その後、得られた中空糸膜は60℃の純水を用いて浸漬・洗浄を繰り返し、その後70℃の熱風乾燥機で6時間乾燥した。 Thereafter, the obtained hollow fiber membrane is repeatedly dipping and washing with pure water 60 ° C., and dried for 6 hours at subsequent 70 ° C. in a hot air dryer. この製造方法により、分画分子量30万、内径151μm、膜厚30μmのポリスルホン系高分子膜を製造することができた。 This manufacturing method fractional molecular weight of 300,000, an inner diameter 151Myuemu, it was possible to produce a polysulfone polymer film having a thickness of 30 [mu] m.

<中空糸膜(PSf−2)の製造方法> <Method of manufacturing a hollow fiber membrane (PSf-2)>
内部凝固液の組成(純水/DMAc)および膜原液中のポリスルホン濃度を変化させ、PSf−1の製造方法と同等の条件で行うことにより、分画分子量36万、内径207μm、膜厚41μmのポリスルホン系高分子膜を製造することができた。 The composition of the internal coagulating liquid (pure water / DMAc) and changing the polysulfone concentration of the spinning solution in, by performing in the same conditions as the method of manufacturing the PSf-1, molecular weight cutoff of 360,000, an inner diameter 207Myuemu, the film thickness 41μm It could be produced polysulfone polymer membrane.

<中空糸膜(PSf−3)の製造方法> <Method of manufacturing a hollow fiber membrane (PSf-3)>
内部凝固液の組成(純水/DMAc)および膜原液中のポリスルホン濃度を変化させ、PSf−1の製造方法と同等の条件で行うことにより、分画分子量24万、内径199μm、膜厚37μmのポリスルホン系高分子膜を製造することができた。 The composition of the internal coagulating liquid (pure water / DMAc) and changing the polysulfone concentration of the spinning solution in, by performing in the same conditions as the method of manufacturing the PSf-1, molecular weight cutoff of 240,000, an inner diameter 199Myuemu, the film thickness 37μm It could be produced polysulfone polymer membrane.

<中空糸膜(PSf−4)の製造方法> <Method of manufacturing a hollow fiber membrane (PSf-4)>
内部凝固液の組成(純水/DMAc)および膜原液中のポリスルホン濃度を変化させ、PSf−1の製造方法と同等の条件で行うことにより、分画分子量60万、内径155μm、膜厚33μmのポリスルホン系高分子膜を製造することができた。 The composition of the internal coagulating liquid (pure water / DMAc) and changing the polysulfone concentration of the spinning solution in, by performing in the same conditions as the method of manufacturing the PSf-1, molecular weight cutoff of 600,000, an inner diameter 155 .mu.m, the thickness 33μm It could be produced polysulfone polymer membrane.

<中空糸膜(PSf−5)の製造方法> <Method of manufacturing a hollow fiber membrane (PSf-5)>
内部凝固液の組成(純水/DMAc)および膜原液中のポリスルホン濃度を変化させ、PSf−1の製造方法と同等の条件で行うことにより、分画分子量100万、内径157μm、膜厚36μmのポリスルホン系高分子膜を製造することができた。 The composition of the internal coagulating liquid (pure water / DMAc) and changing the polysulfone concentration of the spinning solution in, by performing in the same conditions as the method of manufacturing the PSf-1, fractional molecular weight of 1,000,000, an inner diameter 157Myuemu, the film thickness 36μm It could be produced polysulfone polymer membrane.

<中空糸膜(PSf−6)の製造方法> <Method of manufacturing a hollow fiber membrane (PSf-6)>
2重紡口(内直径350μm、スリットの幅75μm、外直径750μm)を用い、空走距離0.1mであること以外は、中空糸膜(PSf−1)の製造方法と同等の条件で行うことにより、分画分子量30万、内径498μm、膜厚87μmのポリスルホン系高分子膜を製造することができた。 Double spinneret (internal diameter 350 .mu.m, the width 75μm slit outer diameter 750 [mu] m) using, except that an idling distance 0.1 m, conducted under the same conditions as the method of manufacturing the hollow fiber membrane (PSf-1) by molecular weight cut-off of 300,000, an inner diameter 498Myuemu, it was possible to produce a polysulfone polymer film having a thickness of 87 .mu.m.

[芳香族エーテル系高分子膜の製造例] [Production Example of aromatic ether polymer membrane]
<ポリスチレン−ポリエチレングリコールブロック共重合体の製造例> <Polystyrene - Preparation of polyethylene glycol block copolymer>
2400gのキシレン(和光純薬工業株式会社)が入った5000×10 −6の反応容器に、480gのスチレン(和光純薬工業株式会社)および120gのポリエチレングリコールユニット含有高分子アゾ重合開始剤VPE−0201(和光純薬工業株式会社、ポリエチレングリコールセグメント部分の数平均分子量は約2000)を加え、乾燥窒素によるバブリングを30分間以上行い、反応系中を乾燥窒素雰囲気下にした。 Reaction vessel 5000 × 10 -6 m 3 of xylene (produced by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) has entered the 2400 g, styrene 480 g (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and 120g polyethylene glycol unit-containing polymer azo polymerization initiator VPE-0201 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., number average molecular weight of the polyethylene glycol segment portion about 2000) was added, subjected to bubbling with dry nitrogen for 30 minutes or more, and the reaction system was under a dry nitrogen atmosphere. 130℃で7時間加熱し、重合反応を行った。 It was heated at 130 ° C. 7 hours to conduct polymerization reaction. 次いで、反応溶液を室温まで冷却した後、過剰のヘキサン(和光純薬工業株式会社、特級)中に反応溶液を徐々に注ぎ、高分子を析出させた。 Then, after cooling to room temperature the reaction solution, an excess of hexane (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., special grade) is slowly poured into the reaction solution in, to precipitate a polymer. 得られた高分子はヘキサンを用いて3回洗浄し、50℃、0.133KPa条件で減圧乾燥処理を24時間実施し、残存する溶媒、モノマー等を完全に除去した。 The resulting polymer was washed 3 times with hexane, 50 ° C., vacuum dried at 0.133KPa conditions conducted for 24 hours, the solvent remaining was completely removed monomers. 白色粉末、409g、68重量%回収率。 White powder, 409 g, 68 wt% recovery. また、異なる組成比を有するポリスチレン−ポリエチレングリコールブロック共重合体を製造する場合には、スチレンとポリエチレングリコールユニット含有高分子アゾ重合開始剤の添加量を変えることにより調整した。 Further, a polystyrene having a different composition ratio - in the production of polyethylene glycol block copolymer was adjusted by changing the addition amount of styrene and polyethylene glycol unit-containing polymer azo polymerization initiator.

<中空糸膜(PPE−1)の製造方法> <Method of manufacturing a hollow fiber membrane (PPE-1)>
ポリスチレン−ポリエチレングリコールブロック共重合体の製造例に従い、ポリスチレンとポリエチレングリコールの組成比62/38(重量%)、数平均分子量20,100、分子量分布1.7であるポリスチレン−ポリエチレングリコールブロック共重合体を製造した。 Polystyrene - According Preparation of polyethylene glycol block copolymer, the composition ratio of polystyrene and polyethylene glycol 62/38 (wt%), the number-average molecular weight of 20,100, a molecular weight distribution 1.7 polystyrene - polyethylene glycol block copolymer It was prepared.
1600gのN−メチル―2―ピロリドン(NMP)に320gのポリ(2,6−ジメチルフェニレン−1,4−オキシド)(シグマアルドリッチジャパン株式会社、以下PPEと略す)および親水性高分子として110gのポリスチレン−ポリエチレングリコールブロック共重合体を加え、分散溶液として膜原液用の5000×10 −6反応器に注ぎ込んだ。 1600g of N- methyl-2-pyrrolidone (NMP) to 320g of poly (2,6-dimethyl phenylene-1,4-oxide) (Sigma Aldrich Japan, hereinafter referred to as PPE) and 110g of a hydrophilic polymer polystyrene - polyethylene glycol block copolymer was added, poured into 5000 × 10 -6 m 3 reactor for the spinning solution as a dispersion solution. 反応器の攪拌をしながら0.02MPaまでの減圧と窒素置換を5回繰り返した。 While stirring the reactor under reduced pressure and purged with nitrogen to 0.02MPa was repeated 5 times. その後、160℃に反応器内液温度をあげ、均一なPPEのNMP溶液を得た。 Then, raising the inside liquid temperature reactor 160 ° C., to obtain an NMP solution of uniform PPE. この段階で攪拌を停止し、反応器内部の圧力を0.02MPaの減圧状態のまま、1時間かけて反応器内部温度を90℃にした。 Stirring at this stage was stopped, while the reactor pressure within the vacuum of 0.02 MPa, and the reactor internal temperature over 1 hour to 90 ° C.. 次いで窒素を使用して反応器内部の圧力を大気圧と同じ圧力にし、90℃に保持された紡糸用の膜原液を得た。 Then using nitrogen and the reactor pressure inside the same pressure as the atmospheric pressure, to obtain a spinning solution for spinning held at 90 ° C..
純水300gにNMP700gを混合し、内部凝固液用の3000×10 −6反応器に加えた。 Mixed NMP700g in pure water 300 g, was added to 3000 × 10 -6 m 3 reactor internal coagulating liquid. 0.02MPaまでの減圧と窒素置換を5回繰り返し、その後0.02MPaの減圧のまま、反応器内部温度を90℃に昇温した。 Repeat until the reduced pressure and purged with nitrogen 5 times 0.02 MPa, followed remains decompression 0.02 MPa, the reactor internal temperature was raised to 90 ° C.. 1時間保持後に窒素を使用して反応器内部の圧力を大気圧と同じ圧力にし、90℃に保持された内径部を通す内部凝固液(水/NMP(30/70重量%))を得た。 Using nitrogen after 1 hour holding the reactor pressure inside the same pressure as the atmospheric pressure, to obtain an internal coagulating solution through the inner diameter portion held in 90 ° C. (water / NMP (30/70 wt%)) .
90℃に保持された2重紡口(内直系100μm、スリットの幅50μm、外直径300μm)の内直径部に90℃に保持された内部凝固液を約60×10 −6 /時間から約120×10 −6 /時間の流量で流し、次いで90℃に保持された膜原液を90×10 −6 /時間から240×10 −6 /時間の流速で通液させた。 Double spinneret held at 90 ° C. (internal lineal 100 [mu] m, width 50μm slit outer diameter 300 [mu] m) and internal coagulating liquid held in 90 ° C. of about 60 × 10 -6 m 3 / time to the inner diameter portion of the flowed at a flow rate of about 120 × 10 -6 m 3 / time, and then allowed to flow rate at the membrane stock solution held at 90 ° C. from 90 × 10 -6 m 3 / time 240 × 10 -6 m 3 / time It was. それぞれの流速は紡糸時の巻取り速度に応じて適宜調整した。 Each flow rate was appropriately adjusted in accordance with the take-up speed during the spinning.
得られた中空糸膜は空走距離0.6mで、90℃に保持された凝固槽中の外部凝固液(純水)中に導かれ、凝固を完了させたあと、巻取り装置で巻き取った。 The resulting hollow fiber membrane in the idling distance 0.6 m, is guided in the external coagulation liquid in a coagulation bath held at 90 ° C. (pure water), after it completed the coagulation, wound in the winding device taking It was. 巻取り速度としては4,200m/時間で巻き取ることができた。 The take-up speed was able to take up at 4,200m / time. その後、得られた中空糸膜は80℃の純水を用いて5回、浸漬・洗浄を繰り返し、その後70℃の熱風乾燥機で6時間乾燥した。 Thereafter, the obtained hollow fiber membrane is 5 times with pure water 80 ° C., repeated dipping and washing, was dried for 6 hours at subsequent 70 ° C. in a hot air dryer.
膜構造の異なる限外濾過膜を製造する場合には、PPE/親水性高分子/良溶媒の添加量の組成比および凝固液等を適時調整することにより実施した。 In the production of different ultrafiltration membranes of the membrane structure was performed by timely adjusting the PPE / hydrophilic polymer / the good amount of the composition ratio and the coagulating liquid such as a solvent.
この製造方法により、分画分子量38万、内径173μm、膜厚30μmの中空糸膜(PPE−1)を製造することができた。 This manufacturing method fractional molecular weight 380,000, an inner diameter 173Myuemu, it was possible to produce a hollow fiber membrane having a thickness of 30μm (PPE-1).

<中空糸膜(PPE−2)の製造方法> <Method of manufacturing a hollow fiber membrane (PPE-2)>
PPE/親水性高分子/良溶媒の添加量の組成比および凝固液等を変化させ、中空糸膜(PPE−1)の製造方法と同等の条件で行うことにより、分画分子量89万、内径161μm、膜厚35μmの中空糸膜を製造することができた。 PPE / hydrophilic polymer / the good amount of the composition ratio of the solvent and changing the coagulating solution and the like, by performing in the same conditions as the method of manufacturing the hollow fiber membrane (PPE-1), molecular cutoff 890,000, the inner diameter 161Myuemu, it was possible to produce a hollow fiber membrane having a thickness of 35 [mu] m.

<中空糸膜(PPE−3)の製造方法> <Method of manufacturing a hollow fiber membrane (PPE-3)>
ポリスチレン−ポリエチレングリコールブロック共重合体による親水化を行わない以外、PPE−1と同様の方法で中空糸膜を製造した結果、内径169μm、膜厚39μmの中空糸膜を製造することができた。 Polystyrene - except that perform hydrophilization with polyethylene glycol block copolymer, a result of the production of hollow fiber membranes in the same manner as in PPE-1, it was possible to produce an inner diameter 169 .mu.m, the hollow fiber membrane having a thickness of 39 .mu.m. 蛋白質の吸着のため、分画分子量は測定できなかった。 For the adsorption of proteins, it could not be measured fractional molecular weight.

<中空糸膜(PPE−4)の製造方法> <Method of manufacturing a hollow fiber membrane (PPE-4)>
2重紡口(内直径350μm、スリットの幅75μm、外直径500μm)を用い、空走距離0.1mであること以外は、中空糸膜(PPE−1)の製造方法と同等の条件で行うことにより、分画分子量41万、内径568μm、膜厚123μmの中空糸膜を製造することができた。 Double spinneret (internal diameter 350 .mu.m, the width 75μm slit outer diameter 500 [mu] m) using, except that an idling distance 0.1 m, conducted under the same conditions as the method of manufacturing the hollow fiber membrane (PPE-1) by molecular weight cut-off of 410,000, an inner diameter 568Myuemu, it was possible to produce a hollow fiber membrane having a thickness of 123μm.

[(メタ)アクリル系高分子膜の製造例] [(Meth) Preparation of the acrylic polymer film]
<中空糸膜(PMA)の製造方法> <Method of manufacturing a hollow fiber membrane (PMA)>
890gのジメチルスルホキシド(和光純薬工業株式会社製、以下DMSOと略す)に160gの(メタ)アクリル系高分子(ダイヤナールBR、三菱レイヨン株式会社製、以下PMMAと略す)および50gのポリビニルピロリドン(K−30、BASF社製、以下PVPと略す)を加え、膜原液用の5000×10 −6反応器に注ぎ込んだ。 890g of dimethyl sulfoxide (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., hereinafter DMSO abbreviated) in the 160 g (meth) acrylic polymer (Dianal BR, manufactured by Mitsubishi Rayon Co., Ltd., hereinafter abbreviated as PMMA) and 50g of polyvinylpyrrolidone ( K-30, BASF Corp., hereinafter abbreviated as PVP) was added, poured into 5000 × 10 -6 m 3 reactor for the spinning solution. 反応器の攪拌をしながら減圧と窒素置換を5回繰り返した。 Vacuum and purged with nitrogen under stirring of the reactor was repeated 5 times. その後、反応器内液温度を上げて加熱溶解し、均一なPMMAのDMSO溶液を得た。 Then, by raising the reactor solution temperature was heated and dissolved, to obtain a DMSO solution of uniform PMMA. 均一に溶解したことを確認し、この段階で攪拌を停止し、減圧にして脱泡を行った。 Ensure that the homogeneously dissolved, stirred at this stage was stopped under defoaming in a vacuum. その後、大気圧と同じ圧力に戻し、60℃に保持された紡糸用の膜原液を得た。 Then, back to the same pressure as the atmospheric pressure, to obtain a spinning solution for retained spinning to 60 ° C..
純水500gにDMSO500gを混合し、内部凝固液用の3000×10 −6反応器に加えた。 Mixed DMSO500g pure water 500 g, was added to 3000 × 10 -6 m 3 reactor internal coagulating liquid. 減圧と窒素置換を5回繰り返し、内部凝固液を得た。 Repeated 5 times under vacuum and purged with nitrogen to give the internal coagulating liquid.
60℃に保持された2重紡口(内直径100μm、スリットの幅50μm、外直径300μm)に内部凝固液をおよび膜原液を通液させた。 Double spinneret held at 60 ° C. (internal diameter 100 [mu] m, width 50μm slit outer diameter 300 [mu] m) was passed through and the membrane dope internal coagulating solution. それぞれの流速は紡糸時の巻取り速度に応じて適宜調整した。 Each flow rate was appropriately adjusted in accordance with the take-up speed during the spinning.
得られた中空糸膜は空走距離0.6mで、60℃に保持された凝固槽中の外部凝固液(純水)中に導かれ、凝固を完了させたあと、巻取り装置で巻き取った。 The resulting hollow fiber membrane in the idling distance 0.6 m, is guided in the external coagulation liquid in a coagulation bath held at 60 ° C. (pure water), after it completed the coagulation, wound in the winding device taking It was. 巻取り速度としては2400m/時間から4800m/時間で巻き取ることができた。 The take-up speed was able to take up at 4800m / time from 2400m / time.
その後、得られた中空糸膜は60℃の純水を用いて浸漬・洗浄を繰り返し、その後60℃の熱風乾燥機で6時間乾燥した。 Thereafter, the obtained hollow fiber membrane is repeatedly dipping and washing with pure water 60 ° C., and dried for 6 hours at subsequent 60 ° C. in a hot air dryer.
この製造方法により、分画分子量35万、内径160μm、膜厚35μmの中空糸膜を製造することができた。 This manufacturing method fractional molecular weight 350,000, an inner diameter of 160 .mu.m, were able to produce a hollow fiber membrane having a thickness of 35 [mu] m.

[アクリルニトリル系高分子膜の製造例] [Production of acrylonitrile-based polymer membrane]
<中空糸膜(PAN)の製造方法> <Method of manufacturing a hollow fiber membrane (PAN)>
850gのジメチルスルホキシド(和光純薬工業株式会社製、以下DMSOと略す)に140gのアクリロニトリル共重合体(91.5重量%のアクリロニトリルと8.5重量%のアクリル酸メチルの共重合体)および10gのPVP(K−17、BASF社製)を加え、膜原液用の5000×10 −6反応器に注ぎ込んだ。 850g of dimethyl sulfoxide (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., hereinafter DMSO abbreviated) in 140g acrylonitrile copolymer (91.5 wt% of acrylonitrile and 8.5 wt% of a copolymer of methyl acrylate) and 10g PVP and (K-17, manufactured by BASF) was added, and poured into 5000 × 10 -6 m 3 reactor for the spinning solution. 反応器の攪拌をしながら減圧と窒素置換を5回繰り返した。 Vacuum and purged with nitrogen under stirring of the reactor was repeated 5 times. その後、80℃に反応器内液温度を上げ、均一なアクリロニトリル共重合体のDMSO溶液を得た。 Thereafter, it raised the solution temperature reactor 80 ° C., to obtain a DMSO solution of a homogeneous acrylonitrile copolymer. 均一に溶解したことを確認し、この段階で攪拌を停止し、減圧にして脱泡を行った。 Ensure that the homogeneously dissolved, stirred at this stage was stopped under defoaming in a vacuum. その後、大気圧と同じ圧力に戻し、80℃に保持された紡糸用の膜原液を得た。 Then, back to the same pressure as the atmospheric pressure, to obtain a spinning solution for retained spinning to 80 ° C..
純水150gにDMSO850gを混合し、内部凝固液用の3000×10 −6反応器に加えた。 Mixed DMSO850g in pure water 150 g, was added to 3000 × 10 -6 m 3 reactor internal coagulating liquid. 減圧と窒素置換を5回繰り返し、内部凝固液を得た。 Repeated 5 times under vacuum and purged with nitrogen to give the internal coagulating liquid.
80℃に保持された2重紡口(内直径100μm、スリットの幅50μm、外直径300μm)に内部凝固液をおよび膜原液を通液させた。 Double spinneret held at 80 ° C. (internal diameter 100 [mu] m, width 50μm slit outer diameter 300 [mu] m) was passed through and the membrane dope internal coagulating solution. それぞれの流速は紡糸時の巻取り速度に応じて適宜調整した。 Each flow rate was appropriately adjusted in accordance with the take-up speed during the spinning.
得られた中空糸膜は空走距離0.6mで、60℃に保持された凝固槽中の外部凝固液(純水)中に導かれ、凝固を完了させたあと、巻取り装置で巻き取った。 The resulting hollow fiber membrane in the idling distance 0.6 m, is guided in the external coagulation liquid in a coagulation bath held at 60 ° C. (pure water), after it completed the coagulation, wound in the winding device taking It was. 巻取り速度としては2400m/時間から4800m/時間で巻き取ることができた。 The take-up speed was able to take up at 4800m / time from 2400m / time.
その後、得られた中空糸膜は80℃の純水を用いて浸漬・洗浄を繰り返し、その後70℃の熱風乾燥機で6時間乾燥行い、中空糸膜を得た。 Thereafter, the resulting hollow fiber membrane repeatedly dipping and washing with pure water 80 ° C., for 6 hours then dried in a 70 ° C. in a hot air dryer to obtain a hollow fiber membrane. この製造方法により、分画分子量36万、内径169μm、膜厚35μmの中空糸膜を製造することができた。 This manufacturing method fractional molecular weight 360,000, an inner diameter of 169 .mu.m, were able to produce a hollow fiber membrane having a thickness of 35 [mu] m.

[フッ素系高分子膜の製造例] [Production Example of the fluorine-based polymer film]
<中空糸膜(PVDF)の製造方法> <Method of manufacturing a hollow fiber membrane (PVDF)>
ポリフッ化ビニリデン(株式会社クレハ製、KF7200)45重量%、フタル酸ジシクロヘキシル(大阪有機化学工業株式会社製)55重量%からなる組成物を、ヘンシェルミキサーを用いて70℃で攪拌混合した後、冷却して粉体状としたものをホッパーより投入し、二軸押出機(東洋精機株式会社製 ラボプラストミル MODEL 50C 150)を用いて210℃で溶融混合し均一溶解した。 Polyvinylidene fluoride (manufactured by Kureha Corporation, KF7200) 45 wt%, a dicyclohexyl phthalate (manufactured by Osaka Organic Chemical Industry Ltd.) composition comprising 55 wt%, was stirred and mixed at 70 ° C. using a Henschel mixer, cooled It was obtained by a powdery charged from the hopper, and uniformly dissolved melt mixed at 210 ° C. using a twin-screw extruder (Toyo Seiki Co., Ltd. Laboplastomill MODEL 50C 0.99). 続いて、中空内部に温度が130℃のフタル酸ジブチル(三建化工株式会社製)を8ml/分の速度で流しつつ、2重紡口(内直径800μm、外直径1200μm)より吐出速度17m/分で中空糸状に押し出し、40℃に温調された水浴中で冷却固化させて、60m/分の速度でカセに巻き取った。 Subsequently, while the temperature in the hollow interior flow 130 ° C. of dibutyl phthalate (manufactured Sanken Kako Co., Ltd.) in 8 ml / min, double spinneret (internal diameter 800 [mu] m, outer diameter 1200 [mu] m) than the discharge speed 17m / extruded into a hollow fiber in minutes, and was cooled and solidified in a water bath that is controlled at 40 ° C., it was wound into a skein with 60 m / min. その後、99%メタノール変性エタノール(今津薬品工業株式会社製 工業品)でフタル酸ジシクロヘキシルおよびフタル酸ジブチルを抽出除去し、付着したエタノールを水で置換した後、水中に浸漬した状態で高圧蒸気滅菌装置(平山製作所株式会社製 HV−85)を用いて125℃の熱処理を1時間施した。 Then, 99% methanol-denatured ethanol (Imazu Yakuhin Kogyo Co., Ltd. Commodities) the dicyclohexyl phthalate and dibutyl phthalate were extracted and removed with, after the adhered ethanol was replaced with water, high-pressure steam sterilization apparatus in a state immersed in water was subjected for 1 hour to heat treatment 125 ° C. using (Hirayama Seisakusho Co., Ltd. HV-85). その後、付着した水をエタノールで置換した後、オーブン中で60℃の温度で乾燥することにより中空糸状のポリフッ化ビニリデン膜を得た。 Thereafter, the attached water was replaced by ethanol to give polyvinylidene fluoride hollow fiber membrane by drying at a temperature of 60 ° C. in an oven. 抽出から乾燥にかけての工程では、収縮を防止するために膜を定長状態に固定して処理を行った。 In the step of toward drying extraction film was fixed and processed constant length state to prevent shrinkage.
続いて、上記のポリフッ化ビニリデン膜に対し、グラフト法による親水化処理を行った。 Subsequently, to the above polyvinylidene fluoride membrane was subjected to a hydrophilic treatment by grafting method. 反応液は、ヒドロキシプロピルアクリレート(東京化成株式会社製 試薬グレード)を8体積%となるように、3−ブタノール(純正科学株式会社製 試薬特級)の25体積%水溶液に溶解させ、40℃に保持した状態で、窒素バブリングを20分間行ったものを用いた。 The reaction solution, hydroxypropyl acrylate (Tokyo Kasei Co., Ltd., reagent grade) so as to be 8% by volume, was dissolved in 25 vol% aqueous solution of 3-butanol (genuine Scientific Co., Ltd .: reagent special grade), held at 40 ° C. in state, it was used the atmosphere with nitrogen bubbling for 20 minutes. まず、窒素雰囲気下において、該ポリフッ化ビニリデン膜をドライアイスで−60℃に冷却しながら、Co60を線源としてγ線を100kGy照射した。 First, in a nitrogen atmosphere, while the polyvinylidene fluoride membrane was cooled to -60 ° C. with dry ice, and 100kGy irradiated with γ-rays Co60 as a radiation source. 照射後の膜は、13.4Pa以下の減圧下に15分間静置した後、上記反応液と該膜を40℃で接触させ、1時間静置した。 Film after irradiation, after standing for 15 minutes under a reduced pressure of not more than 13.4 Pa, the reaction liquid and the membrane is contacted at 40 ° C., and allowed to stand for 1 hour. その後、膜をエタノールで洗浄し、60℃真空乾燥を4時間行い、中空糸膜を得た。 Thereafter, the membrane was washed with ethanol, subjected 60 ° C. vacuum dried for 4 hours to obtain a hollow fiber membrane. この製造方法により、分画分子量35万、内径159μm、膜厚35μmの中空糸膜を製造することができた。 This manufacturing method fractional molecular weight 350,000, an inner diameter 159Myuemu, it was possible to produce a hollow fiber membrane having a thickness of 35 [mu] m.

[オレフィン系高分子膜の製造例] [Production of olefin polymer membrane]
<中空糸膜(PE)の製造方法> <Method of manufacturing a hollow fiber membrane (PE)>
粘度平均分子量25万の高密度ポリエチレン25重量%と粘度平均分子量50万の高密度ポリエチレン20重量%、フタル酸ジオクチル40重量%、および微粉ケイ酸15重量%をヘンシェルミキサーで混合した後、冷却して粉体状としたものをホッパーより投入し、二軸押出機(東洋精機株式会社製 ラボプラストミル MODEL 50C 150)を用いて210℃で溶融混合し均一溶解した。 The viscosity-average molecular weight 250,000 of high density polyethylene 25% by weight and a viscosity-average molecular weight of 500,000 of high density polyethylene 20 wt%, dioctyl phthalate 40 wt%, and were mixed by a Henschel mixer 15 wt% fines silicic acid, cooled Te what was powdered and introduced from a hopper and uniformly dissolved melt mixed at 210 ° C. using a twin-screw extruder (Toyo Seiki Co., Ltd. Laboplastomill MODEL 50C 0.99). 続いて、中空内部に温度が130℃のフタル酸ジブチル(三建化工株式会社製)を8ml/分の速度で流しつつ、2重紡口(内直径800μm、外直径1200μm)より吐出速度17m/分で中空糸状に押し出し、40℃に温調された水浴中で冷却固化させて、60m/分の速度でカセに巻き取った。 Subsequently, while the temperature in the hollow interior flow 130 ° C. of dibutyl phthalate (manufactured Sanken Kako Co., Ltd.) in 8 ml / min, double spinneret (internal diameter 800 [mu] m, outer diameter 1200 [mu] m) than the discharge speed 17m / extruded into a hollow fiber in minutes, and was cooled and solidified in a water bath that is controlled at 40 ° C., it was wound into a skein with 60 m / min. その後、塩化メチレン(和光純薬工業株式会社製)中に浸漬してフタル酸ジオクチルを抽出除去し、ついで25%水酸化ナトリウム水溶液中に浸漬して微粉ケイ酸を溶出除去し、水洗浄した後、水中に浸漬した状態で高圧蒸気滅菌装置(平山製作所株式会社製 HV−85)を用いて120℃の熱処理を20分間施した。 Thereafter, dioctyl phthalate was removed by extraction by immersing in methylene chloride (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), fine powder silicic acid eluted removed then immersed in 25% sodium hydroxide aqueous solution to water wash It was heat-treated at 120 ° C. 20 minutes using a high-pressure steam sterilizer (Hirayama Seisakusho Co., Ltd. HV-85) in a state immersed in water. その後、付着した水をエタノールで置換した後、オーブン中で60℃の温度で乾燥することにより中空糸状のポリエチレン膜を得た。 Then, after replacing the adhering water with ethanol to give a polyethylene hollow fiber membrane by drying at a temperature of 60 ° C. in an oven. 抽出から乾燥にかけての工程では、収縮を防止するために膜を定長状態に固定して処理を行った。 In the step of toward drying extraction film was fixed and processed constant length state to prevent shrinkage.
続いて、上記のポリエチレン膜に対し、グラフト法による親水化処理を行った。 Then, with respect to polyethylene film described above and subjected to hydrophilization treatment by the grafting method. 反応液は、ヒドロキシプロピルアクリレート(東京化成株式会社製 試薬グレード)を8体積%となるように、3−ブタノール(純正科学株式会社製 試薬特級)の25体積%水溶液に溶解させ、40℃に保持した状態で、窒素バブリングを20分間行ったものを用いた。 The reaction solution, hydroxypropyl acrylate (Tokyo Kasei Co., Ltd., reagent grade) so as to be 8% by volume, was dissolved in 25 vol% aqueous solution of 3-butanol (genuine Scientific Co., Ltd .: reagent special grade), held at 40 ° C. in state, it was used the atmosphere with nitrogen bubbling for 20 minutes. まず、窒素雰囲気下において、該ポリエチレン膜をドライアイスで−60℃に冷却しながら、Co60を線源としてγ線を100kGy照射した。 First, in a nitrogen atmosphere, while the polyethylene film was cooled to -60 ° C. with dry ice, and 100kGy irradiated with γ-rays Co60 as a radiation source. 照射後の膜は、13.4Pa以下の減圧下に15分間静置した後、上記反応液と該膜を40℃で接触させ、1時間静置した。 Film after irradiation, after standing for 15 minutes under a reduced pressure of not more than 13.4 Pa, the reaction liquid and the membrane is contacted at 40 ° C., and allowed to stand for 1 hour. その後、膜をエタノールで洗浄し、60℃真空乾燥を4時間行い、中空糸膜を得た。 Thereafter, the membrane was washed with ethanol, subjected 60 ° C. vacuum dried for 4 hours to obtain a hollow fiber membrane. この製造方法により、分画分子量29万、内径176μm、膜厚36μmの中空糸膜を製造することができた。 This manufacturing method fractional molecular weight 290,000, an inner diameter 176Myuemu, it was possible to produce a hollow fiber membrane having a thickness of 36 .mu.m.

[ビニルアルコール系高分子膜の製造例] [Production Example of vinyl alcohol polymer membrane]
<中空糸膜(PVA)の製造方法> <Method of manufacturing a hollow fiber membrane (PVA)>
エチレン含量32モル%、ケン化度99%のEVA系重合体(株式会社クラレ製、EVAL EC−F100A)15重量%、ジメチルスルホキシド(DMSO)84重量%、水1重量%を90℃で加熱溶解し、膜原液用の5000×10 −6反応器に注ぎ込んだ。 Ethylene content 32 mol%, EVA-based polymer of the saponification degree of 99% (manufactured by Kuraray Co., EVAL EC-F100A) 15 wt%, dimethyl sulfoxide (DMSO) 84% by weight, heated and dissolved at 90 ° C. 1% by weight of water and poured into 5000 × 10 -6 m 3 reactor for the spinning solution. 反応器の攪拌をしながら減圧と窒素置換を5回繰り返した。 Vacuum and purged with nitrogen under stirring of the reactor was repeated 5 times. 均一な膜原液を得た後、攪拌を停止し、減圧にして脱泡を行った。 After obtaining a uniform film stock, stirring was stopped under defoaming in a vacuum. その後、大気圧と同じ圧力に戻し、70℃に保持された紡糸用の膜原液を得た。 Then, back to the same pressure as the atmospheric pressure, to obtain a spinning solution for retained spinning to 70 ° C..
次に、内部凝固液として30重量%DMSO水溶液を作製した。 Next, to prepare a 30 wt% DMSO aqueous solution as the internal solidifying solution. 65℃に保持された2重紡口(内直径100μm、スリットの幅50μm、外直径300μm)に内部凝固液および膜原液を通液させた。 Double spinneret held at 65 ° C. (internal diameter 100 [mu] m, width 50μm slit outer diameter 300 [mu] m) was passed through the internal coagulating solution and the spinning solution to. それぞれの流速は紡糸時の巻取り速度に応じて適宜調整した。 Each flow rate was appropriately adjusted in accordance with the take-up speed during the spinning. 得られた中空糸膜は空走距離0.6mで、15℃に保持された凝固槽中の外部凝固液である30重量%DMSO水溶液中に導かれ、凝固を完了させたあと、巻取り装置で巻き取った。 The resulting hollow fiber membrane in the idling distance 0.6 m, is guided in a 30 wt% DMSO aqueous solution as an external coagulating liquid in a coagulation bath held at 15 ° C., after which to complete the coagulation, the winding device I wound up in. 巻取り速度としては2400m/時間から4800m/時間で巻き取ることができた。 The take-up speed was able to take up at 4800m / time from 2400m / time. その後、得られた中空繊維膜を水洗、湿熱処理、アセトン置換、乾燥、定長熱処理を行い、中空糸膜を得た。 Thereafter, washing the hollow fiber membrane obtained, wet heat treatment, acetone substituted, dried and fixed-length heat treatment, to obtain a hollow fiber membrane. この製造方法により、分画分子量38万、内径158μm、膜厚41μmの中空糸膜を製造することができた。 This manufacturing method fractional molecular weight 380,000, an inner diameter 158Myuemu, it was possible to produce a hollow fiber membrane having a thickness of 41 .mu.m.

[セルロース系高分子膜の製造例] [Production of cellulose polymer membrane]
<中空糸膜(CEL)の製造方法> <Method of manufacturing a hollow fiber membrane (CEL)>
コットンリンター(平均分子量15万 Cotton linters (average molecular weight 150,000 )を銅アンモニア溶液中に溶解せしめ、ろ過脱泡を行ない、セルロース濃度が5.7重量%、アンモニア濃度が4.0重量%、銅濃度が2.1重量%の紡糸原液とした。 ) And is dissolved in cuprammonium solution, subjected to filtration degassing, cellulose concentration of 5.7 wt%, an ammonia concentration of 4.0% by weight, copper concentration was 2.1% by weight of the spinning solution. 該紡糸原液を環状二重紡口の外側紡出口より2.0cc/minで吐出し、アセトン濃度が45重量%、アンモニア濃度が0.1重量%から成る内部凝固液を該紡口の中央紡出口より0.7cc/minで吐出した。 The spinning dope discharged at 2.0 cc / min from the outer spinning outlet of circular double spinneret, 45 wt% acetone concentration, central 該紡 port internal coagulating liquid ammonia concentration consists of 0.1 wt% Spinning It was discharged at 0.7cc / min from the outlet.
さらに、アセトン濃度が55重量%、アンモニア濃度が0.7重量%から成る外部凝固液で満たされた、細管を備えた装置に、吐出した紡糸原液を導入して、ミクロ相分離を起させるとともに引き続き凝固させ、紡速5m/minで平枠に巻取った。 Further, 55 wt% acetone concentration, ammonia concentration is filled with external coagulating liquid consisting of 0.7 wt%, the apparatus having a capillary, and introducing the discharged spinning dope, with cause a microphase separation subsequently allowed to clot, it was wound up in the flat frame in the spinning speed 5m / min. このとき、細管径は7mm、外液流速は1.0m/min、駆動変向ロール速度は4.7m/min、律速ロール速度は5m/min、平枠速度は5m/minであった。 At this time, thin tube diameter 7 mm, outer liquid flow rate 1.0 m / min, driven deflection roll speed 4.7 m / min, the rate-limiting roll speed 5 m / min, Tairawaku speed was 5 m / min. 巻取浴成分は、30℃の水を用い、40分間巻取った後、さらに巻取浴と同じ30℃の水に60分間浸漬した。 Winding Toyoku component, using 30 ° C. water, after wound 40 min, it was immersed for 60 minutes in the same 30 ° C. water further winding Toyoku. 巻き取った中空糸を3重量%の硫酸水溶液で再生し、さらに水洗した。 Play wound hollow yarn with 3% by weight aqueous sulfuric acid solution, and further washed with water. さらに中空糸膜をメタノールで水分を置換し、その後、緊張状態で、50℃、で真空乾燥を行い、中空糸膜を得た。 Further the hollow fiber membrane to replace the water with methanol, then, under tension, performs 50 ° C., in vacuum drying, to obtain a hollow fiber membrane. この製造方法により、分画分子量39万、内径181μm、膜厚33μmの中空糸膜を製造することができた。 This manufacturing method fractional molecular weight 390,000, an inner diameter 181Myuemu, it was possible to produce a hollow fiber membrane having a thickness of 33 .mu.m.

<ウシ免疫グロブリン1量体/2量体分画性能評価用溶液の調製> <Preparation of bovine immunoglobulin dimer / dimer fractionation performance evaluation solution>
ウシ免疫グロブリン5%溶液(牛血清ガンマグロブリン、インビトロジェン社製)を、プラノバ75N(旭化成メディカル株式会社製)で不溶物を除去した後、PBS(日水社株式会社製)で希釈して所定の濃度のウシ免疫グロブリン溶液を調製し、分画性能評価用溶液とした。 Bovine immunoglobulin 5% solution (bovine serum gamma globulin, Invitrogen) and after removal of the insoluble matter with Planova 75N (Asahi Kasei Medical Co.), PBS predetermined diluted with (Nissui Co., Ltd.) preparing bovine immunoglobulin solution concentration was fractionation performance evaluation solution. GPC測定の結果、ウシ免疫グロブリン1量体および2量体の含有率は、それぞれ91%および8%であった。 As a result of GPC measurement, the content of bovine immunoglobulin dimer and dimer were 91% and 8%, respectively.

<ヒト免疫グロブリン1量体/2量体分画性能評価用溶液の調製> <Preparation of human immunoglobulin dimer / dimer fractionation performance evaluation solution>
ヒト免疫グロブリン5%溶液(グロベニン−I−ニチヤク、日本製薬株式会社製)をpH処理を行い、不溶物を遠心分離し、上清を0.2μmのマイクロフィルターで濾過した後、PBS(日水社株式会社製)で希釈して所定の濃度のヒト免疫グロブリン溶液を調製し、分画性能評価用溶液とした。 Human immunoglobulin 5% solution (Gurobenin -I- Nichiyaku, Nippon Pharmaceutical Co., Ltd.) subjected to a pH treatment, the insoluble material was centrifuged, after the supernatant was filtered through a 0.2μm microfilter, PBS (Nissui diluted with company Ltd.) to prepare a human immunoglobulin solution of a predetermined concentration, it was fractionation performance evaluation solution. GPC測定の結果、ヒト免疫グロブリン1量体および2量体の含有率は、それぞれ91%および8%であった。 As a result of GPC measurement, the content of the human immunoglobulin dimer and dimer were 91% and 8%, respectively.

<抗SCF抗体の製造例> <Production Example of anti-SCF antibody>
(1)免疫原の作製 SCFを高発現するHeLa細胞のcDNAライブラリーから単離したSCFのcDNAを動物細胞発現用ベクターpBCMGS−neoに組み込んだ後、これをマウス繊維芽細胞株Balb/3T3細胞に形質導入し、得られたトランスフェクタントを免疫原とした。 (1) After incorporating the immunogen SCF of cDNA Preparation SCF were isolated from a cDNA library of HeLa cells with high expression of the expression vector for an animal cell pBCMGS-neo, which murine fibroblast cell line Balb / 3T3 cells the transduced, the transfectants obtained was used as an immunogen.
(2)ハイブリドーマの作製(a)免疫 8週令のBalb/cマウス(雌)に上記トランスフェクタントを2週間間隔で腹腔内投与した。 (2) it was administered intraperitoneally the transfectants at two-week intervals for the generation of hybridomas (a) immune 8-week-old Balb / c mice (female). 免疫の効果は、マウスの尾静脈から採取した末梢血の血清と免疫原との反応性により評価した。 The effect of immunization, was evaluated by the reactivity of the serum and immunogenicity of peripheral blood were collected from the tail vein of mice. 効果を確認した後、最終免疫、細胞融合を行った。 After confirming the effect, the final immunization, cell fusion was carried out.
(b)細胞融合 最終免疫から4日後、免疫されたマウスの脾細胞とマウス骨髄腫由来細胞株SP−2を常法に従って細胞融合させた。 (B) 4 days after the cell fusion the final immunization, the spleen cells and mouse myeloma-derived cell line SP-2 of the immunized mice were cell fusion according to a conventional method.
(c)抗SCF抗体産生ハイブリドーマのスクリーニング 抗SCF抗体産生ハイブリドーマのスクリーニング法として、トランスフェクタントおよびその親株細胞(Balb/3T3)を抗原とした間接抗体法を用いた。 (C) a screening method for screening an anti-SCF antibody-producing hybridomas of anti SCF antibody-producing hybridomas, using indirect antibody technique was antigen transfectants and their parent cells (Balb / 3T3). トランスフェクタントに結合し、親株細胞(Balb/3T3)には結合しない抗体を産生するハイブリドーマを選択し、クローニングした。 Bound to transfectants, the parent cell (Balb / 3T3) Select the hybridomas that produce antibodies that do not bind, and cloned.
(d)抗体の精製 SCF発現クローンの培養上清を限外ろ過濃縮した後、結合用緩衝液(BioRad Protein MAPS buffer)と等量混合した。 (D) After the culture supernatant of purified SCF expression clone of an antibody to ultrafiltration concentration, binding buffer with (BioRad Protein MAPS buffer) were mixed in equal amounts. Protein A−Sepharose CL−4B(ファルマシア)を結合用緩衝液で平衡化し、上記混合液をカラムに流して抗体を結合させた後、結合用緩衝液でカラムを洗浄した。 Protein A-Sepharose CL-4B (the Pharmacia) equilibrated with binding buffer, after binding the antibody by flowing the mixed solution into the column, the column was washed with binding buffer. 0.2M Glycine−HCl buffer(pH3.0)をカラムに流して溶出を行い抗体 画分を得た。 0.2M Glycine-HCl buffer with (pH 3.0) to give the antibody fraction perform eluted through the column. 次に、DEAE−Sepharose FF(GEヘルスケア)、Phenyl−Sepharose HP(GEヘルスケア)、Spephadex−G75(GEヘルスケア)の順で精製を行い、抗SCF抗体を単離した。 Then, DEAE-Sepharose FF (GE Healthcare), Phenyl-Sepharose HP (GE Healthcare), followed by purification in the order of Spephadex-G75 (GE Healthcare), the anti-SCF antibody was isolated.
次に、抗SCF抗体pH処理を行い、不溶物を遠心分離し、上清を0.2μmのマイクロフィルターで濾過した後、PBS(日水社株式会社製)で希釈して所定の濃度のヒト免疫グロブリン溶液を調製し、分画性能評価用溶液とした。 Next, the anti-SCF antibody pH treatment, the insoluble material was centrifuged, filtered with 0.2μm microfilter supernatant, PBS a predetermined concentration by diluting with (Nissui Co., Ltd.) Human the immunoglobulin solution was prepared and a fractionation performance evaluation solution. GPC測定の結果、ヒト免疫グロブリン1量体および2量体の含有率は、それぞれ96%および4%であった。 As a result of GPC measurement, the content of the human immunoglobulin dimer and dimer was 96% and 4%.

<分画分子量の測定> <Measurement of molecular weight cut-off of>
各限外濾過膜を用いて、1wt%のウシアルブミン(シグマ−アルドリッチ社製、分子量6万)およびウシγ−グロブリン(インビトロジェン社製、分子量15万)、フェリチン(シグマ−アルドリッチ製、分子量45万)を0.010MPaの定圧デッドエンドで濾過を行った。 Using each ultrafiltration membrane, 1 wt% bovine albumin (Sigma - Aldrich, molecular weight 60,000) and bovine γ- globulin (Invitrogen, molecular weight 150,000), ferritin (Sigma - Aldrich, molecular weight 450,000 ) it was subjected to filtration at a constant pressure dead-end of 0.010MPa. 濾過開始から5分の間に透過した免疫グロブリン透過液中のアルブミンおよびγ−グロブリン、フェリチンの量を測定し、膜に捕捉された各蛋白質の捕捉率を算出した。 Albumin and γ- globulin in the immunoglobulin permeate transmitted between 5 minutes from the start of filtration, and measuring the amount of ferritin was calculated capture rate of each proteins captured on the membrane. 各蛋白質の分子量と捕捉率との検量線を作製し、検量線から捕捉率90%の時の分子量を求め、その値を分画分子量と定めた。 To prepare a calibration curve of the molecular weight and the retention rates of each protein, determine the molecular weight at the time of capture of 90% from the calibration curve was determined and their values ​​fractional molecular weight.

<処理量、透過量、透過率および透過率比の計算方法> <Throughput, transmission amount, the transmittance and the transmittance ratio calculation method>
処理量、透過量、透過率および透過率比を測定する方法としては、高速液体クロマトグラフフィー法、核磁気共鳴法、質量分析法、赤外分光法などの結果より算出する方法が挙げられるが、算出することができれば、これらに限定するものではない。 Throughput, transmission amount, as a method of measuring the transmittance and the transmittance ratio, fast performance liquid chromatography, nuclear magnetic resonance, mass spectrometry, but include a method of calculating from the results of such infrared spectroscopy if it is possible to calculate, not limited thereto. 本発明においては、処理量、透過量、透過率および透過率比は、下記の方法で算出した。 In the present invention, throughput, transmission amount, transmittance and the transmittance ratio was calculated by the following method. 免疫グロブリンの濃度は280nm波長を用いて吸光度計で吸光度を測定し算出した。 Immunoglobulin concentration was calculated by measuring the absorbance at absorption spectrometer using 280nm wavelength. 免疫グロブリン1量体と2量体の重量比率は高速液体クロマトグラフフィー測定(東ソー株式会社製のカラムG3000SWXLを2本、東ソー株式会社製のSC8020システム、東ソー株式会社製のUV8020検出器)を行い、280nm波長における吸収ピーク面積比から求めた。 The weight ratio of the immunoglobulin dimer and dimer performs a fast performance liquid chromatography measurement (Tosoh two manufactured by column G3000SWXL Co., Tosoh SC8020 system Co., Ltd., Tosoh UV8020 detector Co., Ltd.) It was determined from the absorption peak area ratio at 280nm wavelength.

(透過率の計算方法) (Method of calculating the transmittance)
まず、膜に透過させた免疫グロブリンの全処理量は、下記式(13)〜(15)で計算できる。 First, the total throughput of the immunoglobulin is transmitted through the film can be calculated by the following formula (13) to (15).
W=W(Mo)+ W(Ag) (13) W = W (Mo) + W (Ag) (13)
W(Mo) W (Mo)
=V1×A1/A×G1(Mo)/100−V2×A2/A×G2(Mo)/100 = V1 × A1 / A × G1 (Mo) / 100-V2 × A2 / A × G2 (Mo) / 100
(14) (14)
W(Ag) W (Ag)
=V1×A1/A×G1(Ag)/100−V2×A2/A×G2(Ag)/100 = V1 × A1 / A × G1 (Ag) / 100-V2 × A2 / A × G2 (Ag) / 100
(15) (15)
W:膜に透過させた免疫グロブリンの処理量(g) W: immunoglobulins processing amount is transmitted through the membrane (g)
W(Mo):膜に透過させた免疫グロブリン1量体の処理量(g) W (Mo): treatment of immunoglobulin dimer formed is transmitted through the membrane (g)
W(Ag):膜に透過させた免疫グロブリン2量体の処理量(g) W (Ag): treatment of the immunoglobulin dimer formed is transmitted through the membrane (g)
A:1g/Lの免疫グロブリン溶液の吸光度(Abs) A: the absorbance of the immunoglobulin solution 1g / L (Abs)
V1:濾過前の免疫グロブリン元液の容量(L) V1: the capacity of the pre-filtration of the immunoglobulin source of liquid (L)
A1:濾過前の免疫グロブリン元液の吸光度(Abs) A1: absorbance of the pre-filtration of the immunoglobulin source solution (Abs)
G1(Mo):濾過前の免疫グロブリン元液中の1量体含有率(%) G1 (Mo): 1 dimer content in the immunoglobulin source liquid before filtration (%)
G1(Ag):濾過前の免疫グロブリン元液中の2量体含有率(%) G1 (Ag): 2 dimer content in the immunoglobulin source liquid before filtration (%)
V2:濾過後の免疫グロブリン元液の容量(L) V2: the capacity of the immunoglobulin source solution after filtration (L)
A2:濾過後の免疫グロブリン元液の吸光度(Abs) A2: absorbance of the immunoglobulin source solution after filtration (Abs)
G2(Mo):濾過後の免疫グロブリン元液中の1量体含有率(%) G2 (Mo): 1 dimer content of the immunoglobulin source liquid after filtration (%)
G2(Ag):濾過後の免疫グロブリン元液中の2量体含有率(%) G2 (Ag): 2 dimer content of the immunoglobulin source liquid after filtration (%)

但し、濾過前の免疫グロブリン元液の容量が多く、処理量が少ない場合、免疫グロブリン溶液中の1量体と2量体の組成比が殆ど変化しないため、近似値として、下記式(16)および(17)から処理量を計算しても良い。 However, many capacity before filtration immunoglobulin source liquid, when the processing amount is small, since the 1-mer and the composition ratio of the dimer in the immunoglobulin solution is hardly changed, as an approximation, the following equation (16) and it may be calculated throughput from (17).
W(Mo)=(V1×A1−V2×A2)/A×G1(Mo)/100 (16) W (Mo) = (V1 × A1-V2 × A2) / A × G1 (Mo) / 100 (16)
W(Ag)=(V1×A1−V2×A2)/A×G1(Ag)/100 (17) W (Ag) = (V1 × A1-V2 × A2) / A × G1 (Ag) / 100 (17)

次に、膜を透過した免疫グロブリン1量体の透過量P(Mo)と2量体の透過量P(A Then, permeation amount P of the transmission amount of immunoglobulin dimer that has passed through the membrane P and (Mo) 2 dimer (A
g)を式(18)および(19)で計算した。 The g) was calculated by the equation (18) and (19).
P(Mo)=V3×A3/A×G3(Mo)/100 (18) P (Mo) = V3 × A3 / A × G3 (Mo) / 100 (18)
P(Ag)=V3×A3/A×G3(Ag)/100 (19) P (Ag) = V3 × A3 / A × G3 (Ag) / 100 (19)
P(Mo):膜を透過した免疫グロブリン1量体の透過量(g) P (Mo): the amount of transmitted immunoglobulin dimer that has passed through the membrane (g)
P(Ag):膜を透過した免疫グロブリン2量体の透過量(g) P (Ag): transmission amount of immunoglobulin dimer that has passed through the membrane (g)
A:1g/Lの免疫グロブリン溶液の吸光度(Abs) A: the absorbance of the immunoglobulin solution 1g / L (Abs)
V3:免疫グロブリン透過液の容量(L) V3: Capacity immunoglobulin permeate (L)
A3:免疫グロブリン透過液の吸光度(Abs) A3: Absorbance immunoglobulin permeate (Abs)
G3(Mo):免疫グロブリン透過液中の1量体含有率(%) G3 (Mo): 1 dimer content of the immunoglobulin permeate (%)
G3(Ag):免疫グロブリン透過液中の2量体含有率(%) G3 (Ag): 2 dimer content of the immunoglobulin permeate (%)

さらに、免疫グロブリン1量体透過率および2量体透過率を式(20)および(21)で計算し、その透過率比(分画性能)を式(22)で算出した。 Furthermore, the immunoglobulin dimer permeability and dimer transmittance was calculated by the formula (20) and (21), was calculated the transmittance ratio (fractionation performance) in equation (22).
1量体透過率(%)=P(Mo)/W(Mo)×100 (20) 1 dimer transmittance (%) = P (Mo) / W (Mo) × 100 (20)
2量体透過率(%)=P(Ag)/W(Ag)×100 (21) Dimer transmittance (%) = P (Ag) / W (Ag) × 100 (21)
透過率比=2量体透過率/1量体透過率 (22) Transmittance ratio = 2 dimer transmittance / 1 dimer transmittance (22)

<凝集抑制効果の評価> <Evaluation of the aggregation inhibiting effect>
免疫グロブリン溶液に所定濃度となるように凝集抑制剤を添加し、0.02m のPSf−1フィルターを用いてクロスフロー濾過実験を3時間実施し、濾過実験前後の免疫グロブリンの濁度を測定することにより、免疫グロブリンの凝集抑制効果を評価した。 Was added aggregation inhibitor to a predetermined concentration immunoglobulin solution, conduct cross-flow filtration experiment 3 hours using PSf-1 filter 0.02 m 2, measuring the turbidity of the immunoglobulin before and after filtration experiments by was evaluated aggregation inhibiting effect of the immunoglobulins.
クロスフロー濾過実験の条件は10g/Lの免疫グロブリン溶液300mLを濾過装置にセットした後、供給速度:10cm/秒、入口濾過圧と出口濾過圧の平均が0.027MPaとなるように調整し、25℃、2.5時間、クロスフロー濾過した。 After the conditions of cross-flow filtration experiment was set immunoglobulin solution 300mL of 10 g / L to a filtration apparatus, feed rate: 10 cm / sec, the average of the inlet filtration pressure and outlet filtration pressure was adjusted to be 0.027MPa, 25 ° C., 2.5 hours, and cross-flow filtration. 濾過されなかった溶液は、免疫グロブリン元液に戻す方法で行った。 Was not filtered solution was performed by the method of returning to the immunoglobulin source solution. 濾過の進行に従って、免疫グロブリン元液が濃縮されていく為、15分毎にUV−1600(株式会社島津製作所製)を用いて、波長280nmにおける免疫グロブリン元液の吸収強度(Abs)を測定しながら、常に免疫グロブリン濃度が一定となるように加水濾過実験で行った。 Progresses filtration, for immunoglobulin source liquid will be concentrated using a UV-1600 (manufactured by Shimadzu Corporation) every 15 minutes, to measure the absorption intensity of immunoglobulin source solution (Abs) at a wavelength of 280nm while, always carried out hydrolytically filtration experiments as immunoglobulin concentration becomes constant. 添加する水溶液としては、免疫グロブリン元液と同濃度の凝集抑制剤を含有する溶液を用い、系中の凝集抑制剤濃度が変化しないようにして行った。 The aqueous solution to be added, using a solution containing an immunoglobulin source solution with the same concentration of the aggregation inhibitor, was carried out as aggregation inhibitor concentration in the system does not change. 溶液の濁度をラコムテスター濁度計TN−100(アズワン株式会社製)を用いて測定し、凝集抑制効果を式(23)で算出し、比較評価した。 The turbidity of the solution was measured using the La comb tester turbidimeter TN-100 (manufactured by AS ONE Corporation), calculating aggregation inhibition effect by the formula (23), were compared and evaluated. 凝集抑制効果値が高いほど、凝集抑制効果があることが実験証明できる。 The higher aggregation inhibiting effect value, that there is aggregation inhibitory effect can be experimentally demonstrated.
凝集抑制効果=[1−(Ba-Bo)/(Aa−Ao)]×100 (23) Aggregation inhibiting effect = [1- (Ba-Bo) / (Aa-Ao)] × 100 (23)
Ba=凝集抑制剤を添加した濾過実験後の免疫グロブリン元液の濁度(NTU) Ba = turbidity immunoglobulin source solution after the addition of aggregation inhibitor filtration experiments (NTU)
Bo=凝集抑制剤を添加した濾過実験前の免疫グロブリン元液の濁度(NTU) Bo = turbidity immunoglobulin source solution before filtration experiments of adding aggregation inhibitor (NTU)
Aa=凝集抑制剤を添加していない濾過実験後の免疫グロブリン元液の濁度(NTU) Aa = turbidity immunoglobulin source solution after no added aggregation inhibitor filtration experiments (NTU)
Ao=凝集抑制剤を添加していない濾過実験前の免疫グロブリン元液の濁度(NTU) Ao = without the addition of aggregation inhibitor filtration experiments before turbidity immunoglobulin source solution (NTU)

<免疫グロブリン濃縮工程における濃縮倍率の計算方法> <Calculation of the concentration ratio in the immunoglobulin concentration step>
分離工程で得られた免疫グロブリン透過液の濃度および濃縮工程で得られた濃縮液の濃度を用い、式(24)〜(26)で計算することができる。 Using the density of the resulting concentrate at a concentration and concentration step of the resulting immunoglobulin permeate in the separation step, it can be calculated by the formula (24) to (26).
濃縮倍率=C4/C3 (24) Concentration ratio = C4 / C3 (24)
C3=A3/A (25) C3 = A3 / A (25)
C4=A4/A (26) C4 = A4 / A (26)
C3:免疫グロブリン透過液の濃度(g/L) C3: The concentration of the immunoglobulin permeate (g / L)
C4:免疫グロブリン濃縮液の濃度(g/L) C4: The concentration of the immunoglobulin concentrate (g / L)
A3:免疫グロブリン透過液の吸光度(Abs) A3: Absorbance immunoglobulin permeate (Abs)
A4:免疫グロブリン濃縮液の吸光度(Abs) A4: immunoglobulin concentrate absorbance (Abs)
A:1g/Lの免疫グロブリン溶液の吸光度(Abs) A: the absorbance of the immunoglobulin solution 1g / L (Abs)

中空糸膜(PSf−1)の中空部分の断面積合計が0.005m となるように本数を取り出し、ヒト免疫グロブリン1量体/2量体分画性能評価用の糸束を作製した。 Sectional area total of the hollow portion of the hollow fiber membranes (PSf-1) is taken out the number such that 0.005 m 2, to prepare a fiber bundle of a human immunoglobulin dimer / dimer fractionation performance evaluation. その糸束を図3に示すようなクロスフロー濾過装置に接続する。 Connecting the fiber bundle to the cross-flow filtration apparatus as shown in FIG.
次に、50g/Lのリシン塩酸塩を含む0.01g/Lのヒト免疫グロブリン溶液を装置にセットし、中空糸膜中での線束が10cm/秒、中空糸膜出側圧力の平均が0.010MPaとなるよう送液ポンプ2(3)を回転させ、調整バルブ1(7)で調整した。 Then, set the device to a human immunoglobulin solution 0.01 g / L comprising lysine hydrochloride 50 g / L, flux of hollow fiber membrane is 10 cm / sec, the average of the hollow fiber membrane outlet side pressure 0 rotate liquid feed pump 2 (3) so as to be .010MPa, adjusted by the adjustment valve 1 (7). 濾過中、ヒト免疫グロブリン濃度が常に一定になるように希釈液用タンク(1)内の50g/Lのリシン塩酸塩を含むPBS水溶液を免疫グロブリン元液タンク(4)内に添加する。 During filtration, the addition of PBS solution containing lysine hydrochloride 50 g / L of diluent tank (1) in such always constant human immunoglobulin concentration in the immunoglobulin source liquid tank (4) within. 20分間、濾過を行うことで濾過膜表面にケーク層を形成させ後、2.5g/Lのヒト免疫グロブリン溶液に置き換え、1分間の免疫グロブリン2量体透過率/1量体透過率比(免疫グロブリン2量体透過率/1量体透過率)を測定した。 20 minutes, after to form a cake layer on the filter membrane surface by performing filtration, replaced with human immunoglobulin solution 2.5 g / L, of 1 minute immunoglobulin dimer permeability / 1 dimer transmittance ratio ( was measured immunoglobulin dimer permeability / 1 dimer transmittance).
上記の方法と同様に、0.1g/Lおよび1g/L、10g/Lのヒト免疫グロブリン溶液とブランクとして希釈液を用い、同様の方法で濾過を行った後、2.5g/Lのヒト免疫グロブリン溶液に置き換え、5分間の免疫グロブリン2量体透過率/1量体透過率比(免疫グロブリン2量体透過率/1量体透過率)を測定した。 Similar to the above method, 0.1 g / L and 1 g / L, the diluent used as a human immunoglobulin solution and blank 10 g / L, after filtration in the same manner, human 2.5 g / L replaced with immunoglobulin solution was measured for 5 minutes immunoglobulin dimer permeability / 1 dimer transmittance ratio (immunoglobulin dimer permeability / 1 dimer transmittance).
その結果(図6)、0g/Lおよび0.01g/L、0.1g/Lでケーク層を形成させた場合の免疫グロブリン2量体透過率/1量体透過率の比、即ち透過率比は、それぞれ0.62および0.62、0.55であった。 As a result (FIG. 6), 0 g / L and 0.01 g / L, the ratio of the immunoglobulin dimer permeability / 1 dimer transmittance when to form a cake layer with 0.1 g / L, i.e., the transmittance ratios were respectively 0.62 and 0.62,0.55. このことから、1g/L未満の濃度では、短時間で免疫グロブリン1量体と2量体を分離できるケーク層が形成されていないことが分かった。 Therefore, the concentration of less than 1 g / L, it was found that no cake layer capable of separating immunoglobulin dimer and dimer in a short time is formed. 一方、1g/Lおよび10g/Lでケーク層を形成させた場合の透過率比は、それぞれ0.18および0.12であり、短時間で免疫グロブリン1量体と2量体を分離できるケーク層が形成されていることが分かった。 On the other hand, the transmittance ratio when to form a cake layer at 1 g / L and 10 g / L are respectively 0.18 and 0.12, can be separated immunoglobulin dimer and dimer in a short time cake it was found that the layer is formed.
以上の結果より、短時間で免疫グロブリン1量体と2量体を分離できる、すなわち、免疫グロブリン2量体の透過率と疫グロブリン1量体の透過率の比が0.2以下の分離能を発現するためのケーク層を形成させるためには、1g/L以上の濃度が必要であることが分かった。 The above results, it separated immunoglobulin dimer and dimer in a short time, i.e., the ratio is 0.2 or less resolution of the transmittance of the transmittance and disease globulin 1 dimer of immunoglobulin dimer in order to form a cake layer for expressing it was found to be necessary concentration of more than 1 g / L.

中空糸膜(PSf−1)の中空部分の断面積合計が0.01m となるように本数を取り出し、ヒト免疫グロブリン1量体/2量体分画性能評価用の糸束を作製した。 Sectional area total of the hollow portion of the hollow fiber membranes (PSf-1) is taken out the number such that 0.01 m 2, to prepare a fiber bundle of a human immunoglobulin dimer / dimer fractionation performance evaluation. その糸束を図3に示すようなクロスフロー濾過装置に接続する。 Connecting the fiber bundle to the cross-flow filtration apparatus as shown in FIG.
次に、50g/Lのリシン塩酸塩を含む10g/Lのヒト免疫グロブリン溶液を装置にセットし、中空糸膜中での線束が10cm/秒、中空糸膜出側圧力が0.010MPaとなるよう送液ポンプ2(3)を回転させ、調整バルブ1(7)で調整した。 Then, set the device to a human immunoglobulin solution 10 g / L comprising lysine hydrochloride 50 g / L, flux of hollow fiber membrane is 10 cm / sec, the hollow fiber membrane outlet side pressure becomes 0.010MPa Yo rotated liquid feed pump 2 (3) was adjusted by adjusting the valve 1 (7). 濾過中、ヒト免疫グロブリン濃度が常に一定になるように希釈液用タンク(1)内の50g/Lのリシン塩酸塩を含むPBS水溶液を免疫グロブリン元液タンク(4)内に添加する。 During filtration, the addition of PBS solution containing lysine hydrochloride 50 g / L of diluent tank (1) in such always constant human immunoglobulin concentration in the immunoglobulin source liquid tank (4) within. 25℃で5時間、クロスフロー濾過を行った。 5 hours at 25 ° C., was cross-flow filtration. ヒト免疫グロブリン1量体の透過量をGPCで測定した結果、免疫グロブリン透過量が156g/m であった。 A result of measuring the amount of transmitted human immunoglobulin dimer by GPC, and the immunoglobulin permeation amount was 156 g / m 2. 上記の方法と同様に、30g/Lおよび50g/L、100g/Lのヒト免疫グロブリン溶液を用いて濾過を行い、濾過開始から5時間後までに透過する量を計算したところ、それぞれ207g/m 、および244g/m 、367g/m であった。 In the same manner as above, 30 g / L and 50 g / L, was filtered using human immunoglobulin solution 100 g / L, was calculated the amount of transmission from the start of filtration until after 5 hours, respectively 207 g / m 2, and 244 g / m 2, was 367 g / m 2. さらに、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の透過率比(ヒト免疫グロブリン2量体透過率/ヒト免疫グロブリン1量体透過率)を計算したところ、それぞれ0.10および0.13、0.14、0.17であった。 Furthermore, the calculated transmittance ratio of human immunoglobulin dimer and dimer (human immunoglobulin dimer permeability / human immunoglobulin dimer permeability), respectively 0.10 and 0.13,0 It was .14,0.17.
以上の結果(図7)より、150g/L以上ではヒト免疫グロブリン1量体と2量体の透過率比が0.20以上となり、2量体含有率が高い免疫グロブリン透過液であることが推測される。 These results (Fig. 7), the transmittance ratio of the human immunoglobulin dimer and dimer is 0.20 or more in 150 g / L or more, it dimer content is higher immunoglobulin permeate It is estimated. よって、免疫グロブリン元液に含まれる免疫グロブリン2量体が少ない場合、透過液中の免疫グロブリン2量体含有率を1%以下にするするためには、免疫グロブリン1量体と2量体の透過率比が0.3以下でもよいことを考慮して、安定した濾過を行うための上限濃度は、150g/L以下である。 Thus, if the immunoglobulin dimer contained in the immunoglobulin source liquid is small, the immunoglobulin dimer content in the permeate to be 1% or less, the immunoglobulin dimer and dimer transmittance ratio considering that may be 0.3 or less, the upper limit concentration for stable filtration is 150 g / L or less.

内部凝固液の組成の純水量とDMAc量を適時変化させ、分画分子量が、4.5万および19万、21万、24万、36万、42万であるポリスルホン系中空糸膜を製造した。 Pure water and DMAc amount of a composition of internal coagulating solution is timely changed, molecular weight cut off, 45,000 and 190,000, 210,000, 240,000, 360,000, was produced polysulfone based hollow fiber membrane is 420,000 . その中空部分の断面積合計が0.005m となるように本数を取り出し、ヒト免疫グロブリン1量体/2量体分画性能評価用の糸束を作製した。 Sectional area total of the hollow portion takes out the number such that 0.005 m 2, to prepare a fiber bundle of a human immunoglobulin dimer / dimer fractionation performance evaluation. その糸束を図3に示すようなクロスフロー濾過装置に接続する。 Connecting the fiber bundle to the cross-flow filtration apparatus as shown in FIG. 次に、50g/Lのリシン塩酸塩を含む10g/Lのヒト免疫グロブリン溶液を装置にセットし、中空糸膜中での線束が10cm/秒、中空糸膜出側圧力が0.010MPaとなるよう送液ポンプ2(3)を回転させ、調整バルブ1(7)で調整した。 Then, set the device to a human immunoglobulin solution 10 g / L comprising lysine hydrochloride 50 g / L, flux of hollow fiber membrane is 10 cm / sec, the hollow fiber membrane outlet side pressure becomes 0.010MPa Yo rotated liquid feed pump 2 (3) was adjusted by adjusting the valve 1 (7). 濾過中、ヒト免疫グロブリン濃度が常に一定になるように希釈液用タンク(1)内の50g/Lのリシン塩酸塩を含むPBS水溶液を免疫グロブリン元液タンク(4)内に添加する。 During filtration, the addition of PBS solution containing lysine hydrochloride 50 g / L of diluent tank (1) in such always constant human immunoglobulin concentration in the immunoglobulin source liquid tank (4) within. 25℃で5時間、クロスフロー濾過を行った。 5 hours at 25 ° C., was cross-flow filtration. ヒト免疫グロブリン免疫グロブリン透過液をGPCで測定し、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の透過率比(ヒト免疫グロブリン2量体透過率/ヒト免疫グロブリン1量体透過率)を計算した。 Human immunoglobulin immunoglobulin permeate was measured by GPC, and was calculated transmittance ratio of human immunoglobulin dimer and dimer (human immunoglobulin dimer permeability / human immunoglobulin dimer permeability). その結果、ヒト免疫グロブリンは、分画分子量の4.5万のポリスルホン系高分子膜を透過できず、また、19万および21万、24万、36万、42万のポリスルホン系高分子膜のヒト免疫グロブリン1量体と2量体の透過率比が、それぞれ0.02および0.04、0.02、0.06,0.15であった。 As a result, human immunoglobulin, can not pass through the 45,000 polysulfone polymer membrane with molecular weight cut off, also, 190,000 and 210,000, 240,000, 360,000, 420,000 of the polysulfone polymer membrane transmission ratio of the human immunoglobulin dimer and dimer were respectively 0.02 and 0.04,0.02,0.06,0.15. 以上の結果(図8)より、分画分子量10万未満では、ヒト免疫グロブリン1量体が透過せず、分画分子量50万以上では、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の透過率比が0.2より高くなり、十分な分画性能を発現しないことがわかった。 Above results (Fig. 8), is less than fractional molecular weight of 100,000, without passing through the human immunoglobulin dimer, the fractional molecular weight of 500,000 or more, the transmittance ratio of the human immunoglobulin dimer and dimer There is higher than 0.2, was found not to exhibit sufficient fractionation performance. よって、高透過率および高分画性能を発現するには、分画分子量が10万以上50万未満であることが重要である。 Therefore, to express high transmittance and high fractionation performance, it is important that a molecular weight cutoff of less than 100,000 to 500,000.

中空糸膜(PSf−1)の中空部分の断面積合計が0.01m となるように本数を取り出し、ウシ免疫グロブリン1量体/2量体分画性能評価用の糸束を作製した。 Sectional area total of the hollow portion of the hollow fiber membranes (PSf-1) is taken out the number such that 0.01 m 2, to prepare a yarn bundle of bovine immunoglobulin dimer / dimer fractionation performance evaluation. その糸束を図3に示すようなクロスフロー濾過装置に接続する。 Connecting the fiber bundle to the cross-flow filtration apparatus as shown in FIG. 次に、中空糸膜中での線束が10cm/秒、中空糸膜入り側圧力と出側圧力の平均が0.027MPaとなるよう送液ポンプ1(3)を回転させ、調整バルブ1(7)で調整した。 Then, flux of hollow fiber membrane is 10 cm / sec, the average of the hollow fiber membrane-containing side pressure and outlet side pressure rotates the feeding pump 1 (3) so as to be 0.027MPa, control valve 1 (7 It was adjusted with). クロスフロー濾過が進む分画性能評価用溶液の濃度が高くなるので、ウシ免疫グロブリン濃度が常に10g/Lになるように希釈液用タンク(1)内のPBS水溶液を希釈液として免疫グロブリン元液タンク(4)内に添加する。 Since the concentration of fractionation performance evaluation solution cross-flow filtration progresses increases immunoglobulin source solution as a diluent PBS aqueous diluent tank (1) in such bovine immunoglobulin concentration always at 10 g / L It added to the tank (4) within. 25℃で5時間、クロスフロー濾過を行った後、免疫グロブリン元液および免疫グロブリン透過液中のウシ免疫グロブリン量を吸光度計で、また、ウシ免疫グロブリン1量体と2量体の含量率をGPCで測定した。 5 hours at 25 ° C., after cross-flow filtration, bovine immunoglobulin amount of immunoglobulin source solution and immunoglobulin permeate an absorption spectrometer, also the content ratio of bovine immunoglobulin dimer and dimer It was measured by GPC. その結果(表1)、1量体透過量が126g/m 、2量体透過量が1.8g/m であった。 The results (Table 1), 1 dimer permeation amount was 126 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 1.8 g / m 2. さらに、ウシ免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、83.7%および13.7%であり、透過率比は0.16であった。 Further, the transmittance and the transmittance ratio of bovine immunoglobulin dimer and dimer (fractionation performance) result of calculating the one dimer transmittance and dimer transmittance, respectively, 83.7% and 13 a .7%, the transmittance ratio was 0.16.

中空糸膜(PSf−2)の中空部分の断面積合計が0.02m となるように本数を取り出し、ヒト免疫グロブリン1量体/2量体分画性能評価用の糸束を作製した。 Sectional area total of the hollow portion of the hollow fiber membranes (PSf-2) is taken out the number such that 0.02 m 2, to prepare a fiber bundle of a human immunoglobulin dimer / dimer fractionation performance evaluation. 次に、10g/Lのヒト免疫グロブリンと50g/Lのリシン塩酸塩からなるヒト免疫グロブリン溶液を調製した。 Next, to prepare a human immunoglobulin solution consisting lysine hydrochloride human immunoglobulin and 50 g / L of 10 g / L. その糸束とヒト免疫グロブリン溶液100mLを図3に示すようなクロスフロー濾過装置に接続し、中空糸膜中での線束が10cm/秒、中空糸膜出側圧力が0.010MPaとなるよう送液ポンプ2(3)を回転させ、調整バルブ1(7)で調整した。 Connect the fiber bundle and a human immunoglobulin solution 100mL to cross-flow filtration apparatus as shown in FIG. 3, feed to flux is 10 cm / sec in the hollow fiber membrane, the hollow fiber membrane outlet side pressure becomes 0.010MPa liquid pump 2 (3) is rotated and adjusted by the adjustment valve 1 (7). クロスフロー濾過が進むヒト免疫グロブリン溶液の濃度が高くなるので、濃度が常に10g/Lになるように希釈液用タンク(1)内の50g/Lのリシン塩酸塩を含有するPBS水溶液を希釈液として免疫グロブリン元液タンク(4)内に添加する。 Since the concentration of human immunoglobulin solution crossflow filtration progresses increases, the PBS solution containing lysine hydrochloride 50 g / L of concentration is always within the diluent tank to be 10g / L (1) dilution added to the immunoglobulin source liquid tank (4) in a. 25℃で120分、溶液がなくなるまでクロスフロー濾過を行った後、免疫グロブリン透過液中のヒト免疫グロブリン1量体と2量体の含量率をGPCで測定した。 120 minutes at 25 ° C., after cross-flow filtration until the solution disappeared was measured content rate of a human immunoglobulin dimer and dimer in the immunoglobulin permeate with GPC. その結果(表1)、1量体透過量が44g/m 、2量体透過量が0.4g/m であった。 The results (Table 1), 1 dimer permeation amount was 44 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 0.4 g / m 2. さらに、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、97.0%および9.7%であり、透過率比は0.10であった。 Further, a result of calculating transmittance and the transmittance ratio of the human immunoglobulin dimer and dimer (the fractionation performance), 1 mer transmittance and dimer transmittance, respectively, 97.0% and 9 a .7%, the transmittance ratio was 0.10.

免疫グロブリン元液タンク(4)内の溶液が一定になるようにPBS水溶液を希釈液添加する以外、実施例5と同様の方法でクロスフロー濾過を行った。 Except that a solution of the immunoglobulin source liquid tank (4) in the added diluent PBS solution to be constant, it was cross-flow filtration in the same manner as in Example 5. その時間と免疫グロブリン1量体透過率の関係を図9に示す。 The time and immunoglobulin dimer permeability relationship shown in FIG. 開始後300分のヒト免疫グロブリン1量体の透過率および2量体の透過率は、それぞれ85.7%、5.0%であり、その時の透過率比は0.06であった。 Transmittance of the transmittance and dimer of 300 minutes of human immunoglobulin dimer after initiation, respectively 85.7%, was 5.0%, the transmittance ratio at that time was 0.06.

中空糸膜(PSf−2)の中空部分の断面積合計が0.02m となるように本数を取り出し、ヒト免疫グロブリン1量体/2量体分画性能評価用の糸束を作製した。 Sectional area total of the hollow portion of the hollow fiber membranes (PSf-2) is taken out the number such that 0.02 m 2, to prepare a fiber bundle of a human immunoglobulin dimer / dimer fractionation performance evaluation. 次に、30g/Lのヒト免疫グロブリンと50g/Lのアルギニン塩酸塩からなるヒト免疫グロブリン溶液を調製した。 Next, to prepare a human immunoglobulin solution consisting arginine hydrochloride of a human immunoglobulin and 50 g / L of 30 g / L. その糸束とヒト免疫グロブリン溶液100mLを図3に示すようなクロスフロー濾過装置に接続し、中空糸膜中での線束が10cm/秒、中空糸膜出側圧力が0.010MPaとなるよう送液ポンプ2(3)を回転させ、調整バルブ1(7)で調整した。 Connect the fiber bundle and a human immunoglobulin solution 100mL to cross-flow filtration apparatus as shown in FIG. 3, feed to flux is 10 cm / sec in the hollow fiber membrane, the hollow fiber membrane outlet side pressure becomes 0.010MPa liquid pump 2 (3) is rotated and adjusted by the adjustment valve 1 (7). クロスフロー濾過が進むウシ免疫グロブリン溶液の濃度が高くなるので、濃度が常に30g/Lになるように希釈液用タンク(1)内の50g/Lのリシン塩酸塩を含有するPBS水溶液を希釈液として免疫グロブリン元液タンク(4)内に添加する。 Since the concentration of bovine immunoglobulin solution crossflow filtration progresses increases, diluent PBS solution containing lysine hydrochloride 50 g / L in concentration in always 30 g / L to become as diluent tank (1) added to the immunoglobulin source liquid tank (4) in a. 25℃で、溶液がなくなるまでクロスフロー濾過を行った後、免疫グロブリン透過液中のヒト免疫グロブリン1量体と2量体の含量率をGPCで測定した。 At 25 ° C., after cross-flow filtration until the solution disappeared was measured content rate of a human immunoglobulin dimer and dimer in the immunoglobulin permeate with GPC. その結果(表1)、1量体透過量が132g/m 、2量体透過量が1.6g/m であった。 The results (Table 1), 1 dimer permeation amount was 132g / m 2, 2 dimer permeation amount was 1.6 g / m 2. さらに、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、97.0%および13.5%であり、透過率比は0.14であった。 Further, a result of calculating transmittance and the transmittance ratio of the human immunoglobulin dimer and dimer (the fractionation performance), 1 mer transmittance and dimer transmittance, respectively, 97.0% and 13 a .5%, the transmittance ratio was 0.14.

中空糸膜(PSf−2)の中空部分の断面積合計が0.02m となるように本数を取り出し、SCFモノクローナル抗体1量体/2量体分画性能評価用の糸束を作製した。 Sectional area total of the hollow portion of the hollow fiber membranes (PSf-2) is taken out the number such that 0.02 m 2, to prepare a yarn bundle of SCF monoclonal antibody 1 mer / dimer fractionation performance evaluation. 次に、5g/LのSCFモノクローナル抗体と50g/Lのリシン塩酸塩からなるSCFモノクローナル抗体溶液を調製した。 Next, to prepare the SCF monoclonal antibody solution consisting of lysine hydrochloride 5 g / L of SCF monoclonal antibody and 50 g / L. その糸束とSCFモノクローナル抗体溶液150mLを図3に示すようなクロスフロー濾過装置に接続し、中空糸膜中での線束が10cm/秒、中空糸膜出側圧力が0.010MPaとなるよう送液ポンプ2(3)を回転させ、調整バルブ1(7)で調整した。 Connect the fiber bundle and SCF monoclonal antibody solution 150mL to cross-flow filtration apparatus as shown in FIG. 3, feed to flux is 10 cm / sec in the hollow fiber membrane, the hollow fiber membrane outlet side pressure becomes 0.010MPa liquid pump 2 (3) is rotated and adjusted by the adjustment valve 1 (7). クロスフロー濾過が進むSCFモノクローナル抗体溶液の濃度が高くなるので、濃度が常に5g/Lになるように希釈液用タンク(1)内の50g/Lのアルギニン塩酸塩を含有するPBS水溶液を希釈液として免疫グロブリン元液タンク(4)内に添加する。 Since the concentration of SCF monoclonal antibody solution crossflow filtration progresses increases, diluent PBS solution containing arginine hydrochloride 50 g / L in concentration in always tank diluent so as to 5g / L (1) added to the immunoglobulin source liquid tank (4) in a. 25℃で、溶液がなくなるまでクロスフロー濾過を行った後、免疫グロブリン透過液中のSCFモノクローナル抗体1量体と2量体の含量率をGPCで測定した。 At 25 ° C., after cross-flow filtration until the solution disappeared was measured content ratio immunoglobulin permeate SCF monoclonal antibody 1 dimer and dimer in our GPC. その結果(表1)、1量体透過量が35g/m 、2量体透過量が0.2g/m であった。 The results (Table 1), 1 dimer permeation amount was 35 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 0.2 g / m 2. さらに、ウシ免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、96.0%および14.4%であり、透過率比は0.15であった。 Further, the transmittance and the transmittance ratio of bovine immunoglobulin dimer and dimer (fractionation performance) result of calculating the one dimer transmittance and dimer transmittance, respectively 96.0% and 14 a .4%, the transmittance ratio was 0.15.

中空糸膜(PSf−3)の中空部分の断面積合計が0.02m となるように本数を取り出し、ウシ免疫グロブリン1量体/2量体分画性能評価用の糸束を作製した。 Sectional area total of the hollow portion of the hollow fiber membranes (PSf-3) is taken out the number such that 0.02 m 2, to prepare a yarn bundle of bovine immunoglobulin dimer / dimer fractionation performance evaluation. 次に、10g/Lのウシ免疫グロブリンと50g/Lのアルギニン塩酸塩からなるウシ免疫グロブリン溶液を調製した。 Next, to prepare a bovine immunoglobulin solution consisting of arginine hydrochloride of bovine immunoglobulin with 50 g / L of 10 g / L. その糸束とウシ免疫グロブリン溶液300mLを図3に示すようなクロスフロー濾過装置に接続し、中空糸膜中での線束が10cm/秒、中空糸膜出側圧力が0.010MPaとなるよう送液ポンプ2(3)を回転させ、調整バルブ1(7)で調整した。 Connect the fiber bundle and bovine immunoglobulin solution 300mL to cross-flow filtration apparatus as shown in FIG. 3, feed to flux is 10 cm / sec in the hollow fiber membrane, the hollow fiber membrane outlet side pressure becomes 0.010MPa liquid pump 2 (3) is rotated and adjusted by the adjustment valve 1 (7). クロスフロー濾過が進むウシ免疫グロブリン溶液の濃度が高くなるので、濃度が常に10g/Lになるように希釈液用タンク(1)内の50g/Lのアルギニン塩酸塩を含有するPBS水溶液を希釈液として免疫グロブリン元液タンク(4)内に添加する。 Since the concentration of bovine immunoglobulin solution crossflow filtration progresses increases, diluent PBS solution containing arginine hydrochloride 50 g / L of concentration is always within the diluent tank to be 10g / L (1) added to the immunoglobulin source liquid tank (4) in a. 25℃で、溶液がなくなるまでクロスフロー濾過を行った後、免疫グロブリン透過液中のウシ免疫グロブリン1量体と2量体の含量率をGPCで測定した。 At 25 ° C., after cross-flow filtration until the solution disappeared was measured content rate of bovine immunoglobulin dimer and dimer in the immunoglobulin permeate with GPC. その結果(表1)、1量体透過量が126g/m 、2量体透過量が1.4g/m であった。 The results (Table 1), 1 dimer permeation amount was 126 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 1.4 g / m 2. さらに、ウシ免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、92.0%および12.0%であり、透過率比は0.13であった。 Further, the transmittance and the transmittance ratio of bovine immunoglobulin dimer and dimer (fractionation performance) result of calculating the one dimer transmittance and dimer transmittance, respectively 92.0% and 12 was .0%, the transmittance ratio was 0.13.

比較例1 Comparative Example 1

中空糸膜(PSf−1)を中空糸膜(PSf−4)に変えた以外、実施例4と同様の方法で透過量、透過率および透過率比を算出した。 Except that the hollow fiber membranes (PSf-1) was changed to a hollow fiber membrane (PSf-4), the transmission amount in the same manner as in Example 4, were calculated transmittance and the transmittance ratio. その結果(表1)、1量体透過量が201g/m 、2量体透過量が10.4g/m であった。 The results (Table 1), 1 dimer permeation amount was 201g / m 2, 2 dimer permeation amount was 10.4 g / m 2. さらに、ウシ免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、92.5%および54.2%であり、透過率比は0.59であった。 Further, a result of calculating transmittance and the transmittance ratio of bovine immunoglobulin dimer and dimer (the fractionation performance), 1 mer transmittance and dimer transmittance, respectively, 92.5% and 54 a .2%, the transmittance ratio was 0.59.

比較例2 Comparative Example 2

中空糸膜(PSf−1)を中空糸膜(PSf−5)に変えた以外、実施例4と同様の方法で透過量、透過率および透過率比を算出した。 Except that the hollow fiber membranes (PSf-1) was changed to a hollow fiber membrane (PSf-5), the transmission amount in the same manner as in Example 4, were calculated transmittance and the transmittance ratio. その結果(表1)、1量体透過量が363g/m 、2量体透過量が30.9g/m であった。 The results (Table 1), 1 dimer permeation amount was 363 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 30.9 g / m 2. さらに、ウシ免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、94.2%および91.2%であり、透過率比は0.97であった。 Further, the transmittance and the transmittance ratio of bovine immunoglobulin dimer and dimer (fractionation performance) result of calculating the one dimer transmittance and dimer transmittance, respectively 94.2% and 91 a .2%, the transmittance ratio was 0.97.

中空糸膜(PSf−6)の中空部分の断面積合計が0.01m となるように本数を取り出し、ウシ免疫グロブリン1量体/2量体分画性能評価用の糸束を作製した。 Sectional area total of the hollow portion of the hollow fiber membranes (PSf-6) takes out the number such that 0.01 m 2, to prepare a yarn bundle of bovine immunoglobulin dimer / dimer fractionation performance evaluation. その糸束を図3に示すようなクロスフロー濾過装置に接続する。 Connecting the fiber bundle to the cross-flow filtration apparatus as shown in FIG. 次に、中空糸膜中での線束が100cm/秒、中空糸膜入り側圧力と出側圧力の平均が0.1MPaとなるよう送液ポンプ2(3)を回転させ、調整バルブ1(7)で調整した。 Then, flux of hollow fiber membrane is 100 cm / sec, the average of the hollow fiber membrane-containing side pressure and outlet side pressure rotates the feeding pump 2 (3) so as to be 0.1 MPa, adjusting the valve 1 (7 It was adjusted with). クロスフロー濾過が進む分画性能評価用溶液の濃度が高くなるので、送液ポンプ1(2)を回転させ、ウシ免疫グロブリン濃度が常に10g/Lになるように希釈液用タンク(1)内のPBS水溶液を希釈液として免疫グロブリン元液タンク(4)内に添加する。 Since the concentration of fractionation performance evaluation solution cross-flow filtration progresses increases, the liquid feed pump 1 (2) is rotated, bovine immunoglobulin concentration is always the diluent tank such that 10 g / L (1) the PBS solution is added to the immunoglobulin source liquid tank (4) in a diluent. 25℃で5時間、クロスフロー濾過を行った後、免疫グロブリン元液および免疫グロブリン透過液中のウシ免疫グロブリン量を吸光度計で、また、ウシ免疫グロブリン1量体と2量体の含量率をGPCで測定した。 5 hours at 25 ° C., after cross-flow filtration, bovine immunoglobulin amount of immunoglobulin source solution and immunoglobulin permeate an absorption spectrometer, also the content ratio of bovine immunoglobulin dimer and dimer It was measured by GPC. その結果(表1)、1量体透過量が875g/m 、2量体透過量が12.4g/m であった。 The results (Table 1), 1 dimer permeation amount was 875 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 12.4 g / m 2. さらに、ウシ免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、90.3%および14.6%であり、透過率比は0.16であった。 Further, the transmittance and the transmittance ratio of bovine immunoglobulin dimer and dimer (fractionation performance) result of calculating the one dimer transmittance and dimer transmittance, respectively 90.3% and 14 a .6%, the transmittance ratio was 0.16.

比較例3 Comparative Example 3

実施例10で作製した糸束を用い、図5のデッドエンド濾過装置を使用して濾過を行った。 Using fiber bundle prepared in Example 10, it was filtered using a dead-end filtration device of Figure 5. バルブ1(34)を開放しバルブ2(35)を閉塞した状態で圧力調整機(31)を作動させ、中空糸膜入り側圧力を0.1MPaに設定してデッドエンド濾過を行なった。 Opening the valve 1 (34) is operated pressure regulator (31) in a state of closing the valve 2 (35) was subjected to dead-end filtration by setting the hollow fiber membrane-containing side pressure to 0.1 MPa. この場合、濾過初期は高い透過性能を示したが、次第に透過性能が低下し、最終的には、免疫グロブリン透過液が出なくなった。 In this case, filtering initial showed a high permeability, permeability is reduced gradually and eventually no longer out immunoglobulin permeate. すなわち、デッドエンド濾過では安定な連続運転が出来なかった。 In other words, could not stable continuous operation in dead-end filtration. 1量体透過量が413g/m 、2量体透過量が28.8g/m であり、透過量が大きく減少した。 1 dimer permeation amount was 413g / m 2, 2 dimer permeation amount was 28.8 g / m 2, permeation amount was reduced significantly. さらに、ウシ免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果(表1)、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、88.2%および69.8%であり、透過率比は0.79であり、分画性能が悪くなった。 Furthermore, bovine immunoglobulin dimer and 2 transmittance and the transmittance ratio of the dimer (fractionation performance) calculated results (Table 1), 1 mer transmittance and dimer transmittance, respectively, 88. 2% and 69.8%, the transmittance ratio is 0.79, fractionation performance worsens.

中空糸膜(PPE−1)の中空部分の断面積合計が0.01m となるように本数を取り出し、ヒト免疫グロブリン1量体/2量体分画性能評価用の糸束を作製した。 Sectional area total of the hollow portion of the hollow fiber membranes (PPE-1) is taken out the number such that 0.01 m 2, to prepare a fiber bundle of a human immunoglobulin dimer / dimer fractionation performance evaluation. その糸束を図3に示すようなクロスフロー濾過装置に接続する。 Connecting the fiber bundle to the cross-flow filtration apparatus as shown in FIG. 次に、中空糸膜中での線速が10cm/秒、中空糸膜入り側圧力と出側圧力の平均が0.027MPaとなるよう送液ポンプ2(3)を回転させ、調整バルブ1(7)で調整した。 Then, the linear velocity of the hollow fiber membrane is 10 cm / sec, the average of the hollow fiber membrane-containing side pressure and outlet side pressure rotates the feeding pump 2 (3) so as to be 0.027MPa, regulating valve 1 ( It was adjusted at 7). クロスフロー濾過が進む分画性能評価用溶液の濃度が高くなるので、ヒト免疫グロブリン濃度が常に10g/Lになるように希釈液用タンク(1)内のPBS水溶液を希釈液として免疫グロブリン元液タンク(4)内に添加する。 Since the concentration of fractionation performance evaluation solution cross-flow filtration progresses increases immunoglobulin source solution as a diluent PBS solution in the diluent tank (1) so that the human immunoglobulin concentration always at 10 g / L It added to the tank (4) within. 25℃で5時間、クロスフロー濾過を行った後、免疫グロブリン元液および免疫グロブリン透過液中のヒト免疫グロブリン量を吸光度計で、また、免疫グロブリン1量体と2量体の含量率をGPCで測定した。 5 hours at 25 ° C., after cross-flow filtration, the human immunoglobulin of the immunoglobulin source solution and immunoglobulin permeate an absorption spectrometer, also the content ratio of the immunoglobulin dimer and dimer GPC in was measured. その結果(表2)、1量体透過量が164g/m 、2量体透過量が2.2g/m であった。 The results (Table 2), 1-mer permeation amount 164 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 2.2 g / m 2. さらに、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、88.6%および13.3%であり、透過率比は0.15であった。 Further, a result of calculating transmittance and the transmittance ratio of the human immunoglobulin dimer and dimer (the fractionation performance), 1 mer transmittance and dimer transmittance, respectively 88.6% and 13 a .3%, the transmittance ratio was 0.15.

中空糸膜(PPE−1)の中空部分の断面積合計が0.02m となるように本数を取り出し、ヒト免疫グロブリン1量体/2量体分画性能評価用の糸束を作製した。 Sectional area total of the hollow portion of the hollow fiber membranes (PPE-1) is taken out the number such that 0.02 m 2, to prepare a fiber bundle of a human immunoglobulin dimer / dimer fractionation performance evaluation. 次に、10g/Lのヒト免疫グロブリンと50g/Lのリシン塩酸塩からなるヒト免疫グロブリン溶液を調製した。 Next, to prepare a human immunoglobulin solution consisting lysine hydrochloride human immunoglobulin and 50 g / L of 10 g / L. その糸束とヒト免疫グロブリン溶液100mLを図3に示すようなクロスフロー濾過装置に接続し、中空糸膜中での線束が10cm/秒、中空糸膜出側圧力が0.010MPaとなるよう送液ポンプ2(3)を回転させ、調整バルブ1(7)で調整した。 Connect the fiber bundle and a human immunoglobulin solution 100mL to cross-flow filtration apparatus as shown in FIG. 3, feed to flux is 10 cm / sec in the hollow fiber membrane, the hollow fiber membrane outlet side pressure becomes 0.010MPa liquid pump 2 (3) is rotated and adjusted by the adjustment valve 1 (7). クロスフロー濾過が進むヒト免疫グロブリン溶液の濃度が高くなるので、濃度が常に10g/Lになるように希釈液用タンク(1)内の50g/Lのリシン塩酸塩を含有するPBS水溶液を希釈液として免疫グロブリン元液タンク(4)内に添加する。 Since the concentration of human immunoglobulin solution crossflow filtration progresses increases, the PBS solution containing lysine hydrochloride 50 g / L of concentration is always within the diluent tank to be 10g / L (1) dilution added to the immunoglobulin source liquid tank (4) in a. 25℃で、溶液がなくなるまでクロスフロー濾過を行った後、免疫グロブリン透過液中のヒト免疫グロブリン1量体と2量体の含量率をGPCで測定した。 At 25 ° C., after cross-flow filtration until the solution disappeared was measured content rate of a human immunoglobulin dimer and dimer in the immunoglobulin permeate with GPC. その結果(表2)、1量体透過量が42.5g/m 、2量体透過量が0.60g/m であった。 The results (Table 2), 1-mer permeation amount 42.5 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 0.60 g / m 2. さらに、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、93.4%および15.0%であり、透過率比は0.16であった。 Further, a result of calculating transmittance and the transmittance ratio of the human immunoglobulin dimer and dimer (the fractionation performance), 1 mer transmittance and dimer transmittance, respectively 93.4% and 15 was .0%, the transmittance ratio was 0.16.

ヒト免疫グロブリンを抗SCF抗体(モノクローナル)に変えた以外、実施例11と同様の方法で透過量、透過率および透過率比を算出した。 Except for changing the human immunoglobulin anti SCF antibody (monoclonal), transmission amount in the same manner as in Example 11, it was calculated transmittance and the transmittance ratio. その結果(表2)、抗SCF抗体1量体透過量が243g/m 、2量体透過量が1.4g/m であった。 The results (Table 2), anti-SCF antibody 1 dimer permeation amount was 243 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 1.4 g / m 2. さらに、抗SCF抗体1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、90.8%および12.5%であり、透過率比は0.14であった。 Further, a result of calculating the transmissivity of the anti-SCF antibody 1 dimer and dimer transmittance ratio (fractionation performance), 1 mer transmittance and dimer transmittance, respectively 90.8% and 12 a .5%, the transmittance ratio was 0.14.

比較例4 Comparative Example 4

中空糸膜(PPE−1)を中空糸膜(PPE−2)に変えた以外、実施例11と同様の方法で透過量、透過率および透過率比を算出した。 Except that the hollow fiber membrane (PPE-1) was changed to a hollow fiber membrane (PPE-2), the transmission amount in the same manner as in Example 11, were calculated transmittance and the transmittance ratio. その結果(表2)、1量体透過量が571g/m 、2量体透過量が49.0g/m であった。 The results (Table 2), 1-mer permeation amount 571 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 49.0 g / m 2. さらに、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、98.6%および96.3%であり、透過率比は0.98であった。 Further, a result of calculating transmittance and the transmittance ratio of the human immunoglobulin dimer and dimer (the fractionation performance), 1 mer transmittance and dimer transmittance, respectively, 98.6% and 96 a .3%, the transmittance ratio was 0.98.

比較例5 Comparative Example 5

中空糸膜(PPE−1)を中空糸膜(PPE−3)に変えた以外、実施例11と同様の方法で透過量、透過率および透過率比を算出した。 Except that the hollow fiber membrane (PPE-1) was changed to a hollow fiber membrane (PPE-3), the transmission amount in the same manner as in Example 11, were calculated transmittance and the transmittance ratio. その結果(表2)、1量体透過量が3.0g/m 、2量体透過量が0.12g/m であった。 The results (Table 2), 1-mer permeation amount 3.0 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 0.12 g / m 2. さらに、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、21.3%および9.5%であり、透過率比は0.45であった。 Further, a result of calculating transmittance and the transmittance ratio of the human immunoglobulin dimer and dimer (the fractionation performance), 1 mer transmittance and dimer transmittance, respectively, 21.3% and 9 a .5%, the transmittance ratio was 0.45.

中空糸膜(PPE−4)の中空部分の断面積合計が0.01m となるように本数を取り出し、ヒト免疫グロブリン1量体/2量体分画性能評価用の糸束を作製した。 Sectional area total of the hollow portion of the hollow fiber membranes (PPE-4) takes out the number such that 0.01 m 2, to prepare a fiber bundle of a human immunoglobulin dimer / dimer fractionation performance evaluation. その糸束を図3に示すようなクロスフロー濾過装置に接続する。 Connecting the fiber bundle to the cross-flow filtration apparatus as shown in FIG. 次に、中空糸膜中での線速が100cm/秒、中空糸膜入り側圧力と出側圧力の平均が0.1MPaとなるよう送液ポンプ2(3)を回転させ、調整バルブ1(7)で調整した。 Then, the linear velocity is 100 cm / sec in the hollow fiber membrane, the average of the hollow fiber membrane-containing side pressure and outlet side pressure rotates the feeding pump 2 (3) so as to be 0.1 MPa, regulating valve 1 ( It was adjusted at 7). クロスフロー濾過が進む分画性能評価用溶液の濃度が高くなるので、送液ポンプ1(2)を回転させ、ヒト免疫グロブリン濃度が常に10g/Lになるように希釈液用タンク(1)内のPBS水溶液を希釈液として免疫グロブリン元液タンク(4)内に添加する。 Since the concentration of fractionation performance evaluation solution cross-flow filtration progresses increases, the liquid feed pump 1 (2) is rotated, a human immunoglobulin concentration is always within the tank diluent to be 10 g / L (1) the PBS solution is added to the immunoglobulin source liquid tank (4) in a diluent. 25℃で5時間、クロスフロー濾過を行った後、免疫グロブリン元液および免疫グロブリン透過液中のヒト免疫グロブリン量を吸光度計で、また、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の含量率をGPCで測定した。 5 hours at 25 ° C., after cross-flow filtration, the human immunoglobulin of the immunoglobulin source solution and immunoglobulin permeate an absorption spectrometer, also the content ratio of the human immunoglobulin dimer and dimer It was measured by GPC. その結果(表2)、1量体透過量が1163g/m 、2量体透過量が14.9g/m であった。 The results (Table 2), 1-mer permeation amount 1163g / m 2, 2 dimer permeation amount was 14.9 g / m 2. さらに、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、90.8%および13.2%であり、透過率比は0.15であった。 Further, a result of calculating transmittance and the transmittance ratio of the human immunoglobulin dimer and dimer (the fractionation performance), 1 mer transmittance and dimer transmittance, respectively 90.8% and 13 a .2%, the transmittance ratio was 0.15.

比較例6 Comparative Example 6

実施例14で作製した糸束を用い、図5のデッドエンド濾過装置を使用して濾過を行った。 Using fiber bundle prepared in Example 14, it was filtered using a dead-end filtration device of Figure 5. バルブ1(34)を開放しバルブ2(35)を閉塞した状態で圧力調整機(31)を作動させ、中空糸膜入り側圧力を0.1MPaに設定してデッドエンド濾過を行なった。 Opening the valve 1 (34) is operated pressure regulator (31) in a state of closing the valve 2 (35) was subjected to dead-end filtration by setting the hollow fiber membrane-containing side pressure to 0.1 MPa. この場合、濾過初期は高い透過性能を示したが、次第に透過性能が低下し、最終的には、免疫グロブリン透過液が出なくなった。 In this case, filtering initial showed a high permeability, permeability is reduced gradually and eventually no longer out immunoglobulin permeate. すなわち、デッドエンド濾過では安定な連続運転が出来なかった。 In other words, could not stable continuous operation in dead-end filtration. 1量体透過量が326g/m 、2量体透過量が16.4g/m であり、透過量が大きく減少した。 1 dimer permeation amount was 326g / m 2, 2 dimer permeation amount was 16.4 g / m 2, permeation amount was reduced significantly. さらに、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果(表2)、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、92.8%および53.2%であり、透過率比は0.57であり、分画性能が悪くなった。 Moreover, human immunoglobulin dimer and 2 transmittance and the transmittance ratio of the dimer (fractionation performance) calculated results (Table 2), 1-mer transmittance and dimer transmittance, respectively, 92. 8% and 53.2%, the transmittance ratio is 0.57, fractionation performance worsens.

中空糸膜(PMA)の中空部分の断面積合計が0.01m となるように本数を取り出し、ヒト免疫グロブリン1量体/2量体分画性能評価用の糸束を作製した。 Sectional area total of the hollow portion of the hollow fiber membranes (PMA) retrieves the number such that 0.01 m 2, to prepare a fiber bundle of a human immunoglobulin dimer / dimer fractionation performance evaluation. その糸束を図3に示すようなクロスフロー濾過装置に接続する。 Connecting the fiber bundle to the cross-flow filtration apparatus as shown in FIG. 次に、中空糸膜中での線速が10cm/秒、中空糸膜入り側圧力と出側圧力の平均が0.027MPaとなるよう送液ポンプ2(3)を回転させ、調整バルブ1(7)で調整した。 Then, the linear velocity of the hollow fiber membrane is 10 cm / sec, the average of the hollow fiber membrane-containing side pressure and outlet side pressure rotates the feeding pump 2 (3) so as to be 0.027MPa, regulating valve 1 ( It was adjusted at 7). クロスフロー濾過が進む分画性能評価用溶液の濃度が高くなるので、ヒト免疫グロブリン濃度が常に10g/Lになるように希釈液用タンク(1)内のPBS水溶液を希釈液として免疫グロブリン元液タンク(4)内に添加する。 Since the concentration of fractionation performance evaluation solution cross-flow filtration progresses increases immunoglobulin source solution as a diluent PBS solution in the diluent tank (1) so that the human immunoglobulin concentration always at 10 g / L It added to the tank (4) within. 25℃で5時間、クロスフロー濾過を行った後、免疫グロブリン元液および免疫グロブリン透過液中のヒト免疫グロブリン量を吸光度計で、また、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の含量率をGPCで測定した。 5 hours at 25 ° C., after cross-flow filtration, the human immunoglobulin of the immunoglobulin source solution and immunoglobulin permeate an absorption spectrometer, also the content ratio of the human immunoglobulin dimer and dimer It was measured by GPC. その結果(表3)、1量体透過量が153g/m 、2量体透過量が1.8g/m であった。 The results (Table 3), 1-mer permeation amount 153 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 1.8 g / m 2. さらに、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、85.0%および11.2%であり、透過率比は0.13であった。 Further, a result of calculating transmittance and the transmittance ratio of the human immunoglobulin dimer and dimer (the fractionation performance), 1 mer transmittance and dimer transmittance, respectively, 85.0% and 11 a .2%, the transmittance ratio was 0.13.

免疫グロブリン(日本製薬株式会社製、グロベニン−I−ニチヤク)を抗SCF抗体(モノクローナル)に変えた以外、実施例15と同様の方法で透過量、透過率および透過率比を算出した。 Immunoglobulin (Nihon Pharmaceutical Co., Gurobenin -I- Nichiyaku) was replaced with the anti-SCF antibody (monoclonal), transmission amount in the same manner as in Example 15, were calculated transmittance and the transmittance ratio. その結果(表3)、1量体透過量が222g/m 、2量体透過量が1.34g/m であった。 The results (Table 3), 1-mer permeation amount 222 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 1.34 g / m 2. さらに、抗SCF抗体1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、91.2%および13.2%であり、透過率比は0.14であった。 Further, a result of calculating the transmissivity of the anti-SCF antibody 1 dimer and dimer transmittance ratio (fractionation performance), 1 mer transmittance and dimer transmittance, respectively 91.2% and 13 a .2%, the transmittance ratio was 0.14.

中空糸膜(PAN)の中空部分の断面積合計が0.01m となるように本数を取り出し、ヒト免疫グロブリン1量体/2量体分画性能評価用の糸束を作製した。 Sectional area total of the hollow portion of the hollow fiber membranes (PAN) is taken out the number such that 0.01 m 2, to prepare a fiber bundle of a human immunoglobulin dimer / dimer fractionation performance evaluation. その糸束を図3に示すようなクロスフロー濾過装置に接続する。 Connecting the fiber bundle to the cross-flow filtration apparatus as shown in FIG. 次に、中空糸膜中での線速が10cm/秒、中空糸膜入り側圧力と出側圧力の平均が0.027MPaとなるよう送液ポンプ2(3)を回転させ、調整バルブ1(7)で調整した。 Then, the linear velocity of the hollow fiber membrane is 10 cm / sec, the average of the hollow fiber membrane-containing side pressure and outlet side pressure rotates the feeding pump 2 (3) so as to be 0.027MPa, regulating valve 1 ( It was adjusted at 7). クロスフロー濾過が進む分画性能評価用溶液の濃度が高くなるので、ヒト免疫グロブリン濃度が常に10g/Lになるように希釈液用タンク(1)内のPBS水溶液を希釈液として免疫グロブリン元液タンク(4)内に添加する。 Since the concentration of fractionation performance evaluation solution cross-flow filtration progresses increases immunoglobulin source solution as a diluent PBS solution in the diluent tank (1) so that the human immunoglobulin concentration always at 10 g / L It added to the tank (4) within. 25℃で5時間、クロスフロー濾過を行った後、免疫グロブリン元液および免疫グロブリン透過液中のヒト免疫グロブリン量を吸光度計で、また、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の含量率をGPCで測定した。 5 hours at 25 ° C., after cross-flow filtration, the human immunoglobulin of the immunoglobulin source solution and immunoglobulin permeate an absorption spectrometer, also the content ratio of the human immunoglobulin dimer and dimer It was measured by GPC. その結果(表3)、1量体透過量が169g/m 、2量体透過量が2.1g/m であった。 The results (Table 3), 1-mer permeation amount 169 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 2.1 g / m 2. さらに、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、88.8%および12.3%であり、透過率比は0.14であった。 Further, a result of calculating transmittance and the transmittance ratio of the human immunoglobulin dimer and dimer (the fractionation performance), 1 mer transmittance and dimer transmittance, respectively 88.8% and 12 a .3%, the transmittance ratio was 0.14.

免疫グロブリン(日本製薬株式会社製、グロベニン−I−ニチヤク)を抗SCF抗体(モノクローナル)に変えた以外、実施例17と同様の方法で透過量、透過率および透過率比を算出した。 Immunoglobulin (Nihon Pharmaceutical Co., Gurobenin -I- Nichiyaku) was replaced with the anti-SCF antibody (monoclonal), transmission amount in the same manner as in Example 17, were calculated transmittance and the transmittance ratio. その結果(表3)、1量体透過量が228g/m 、2量体透過量が1.3g/m であった。 The results (Table 3), 1-mer permeation amount 228 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 1.3 g / m 2. さらに、抗SCF抗体1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、92.1%および12.8%であり、透過率比は0.14であった。 Further, a result of calculating the transmissivity of the anti-SCF antibody 1 dimer and dimer transmittance ratio (fractionation performance), 1 mer transmittance and dimer transmittance, respectively 92.1% and 12 was .8%, the transmittance ratio was 0.14.

中空糸膜(PVDF)の中空部分の断面積合計が0.01m となるように本数を取り出し、ヒト免疫グロブリン1量体/2量体分画性能評価用の糸束を作製した。 Sectional area total of the hollow portion of the hollow fiber membranes (PVDF) retrieves the number such that 0.01 m 2, to prepare a fiber bundle of a human immunoglobulin dimer / dimer fractionation performance evaluation. その糸束を図3に示すようなクロスフロー濾過装置に接続する。 Connecting the fiber bundle to the cross-flow filtration apparatus as shown in FIG. 次に、中空糸膜中での線速が10cm/秒、中空糸膜入り側圧力と出側圧力の平均が0.027MPaとなるよう送液ポンプ2(3)を回転させ、調整バルブ1(7)で調整した。 Then, the linear velocity of the hollow fiber membrane is 10 cm / sec, the average of the hollow fiber membrane-containing side pressure and outlet side pressure rotates the feeding pump 2 (3) so as to be 0.027MPa, regulating valve 1 ( It was adjusted at 7). クロスフロー濾過が進む分画性能評価用溶液の濃度が高くなるので、ヒト免疫グロブリン濃度が常に10g/Lになるように希釈液用タンク(1)内のPBS水溶液を希釈液として免疫グロブリン元液タンク(4)内に添加する。 Since the concentration of fractionation performance evaluation solution cross-flow filtration progresses increases immunoglobulin source solution as a diluent PBS solution in the diluent tank (1) so that the human immunoglobulin concentration always at 10 g / L It added to the tank (4) within. 25℃で5時間、クロスフロー濾過を行った後、免疫グロブリン元液および免疫グロブリン透過液中のヒト免疫グロブリン量を吸光度計で、また、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の含量率をGPCで測定した。 5 hours at 25 ° C., after cross-flow filtration, the human immunoglobulin of the immunoglobulin source solution and immunoglobulin permeate an absorption spectrometer, also the content ratio of the human immunoglobulin dimer and dimer It was measured by GPC. その結果(表4)、1量体透過量が174g/m 、2量体透過量が2.3g/m であった。 The results (Table 4), 1 dimer permeation amount was 174 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 2.3 g / m 2. さらに、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、90.2%および13.5%であり、透過率比は0.15であった。 Further, a result of calculating transmittance and the transmittance ratio of the human immunoglobulin dimer and dimer (the fractionation performance), 1 mer transmittance and dimer transmittance, respectively, 90.2% and 13 a .5%, the transmittance ratio was 0.15.

免疫グロブリン濃度(日本製薬株式会社製、グロベニン−I−ニチヤク)を抗SCF抗体(モノクローナル)に変えた以外、実施例19と同様の方法で透過量、透過率および透過率比を算出した。 Immunoglobulin concentrations (Nippon Pharmaceutical Co., Gurobenin -I- Nichiyaku) was replaced with the anti-SCF antibody (monoclonal), transmission amount in the same manner as in Example 19, were calculated transmittance and the transmittance ratio. その結果(表4)、1量体透過量が220g/m 、2量体透過量が1.5g/m であった。 The results (Table 4), 1 dimer permeation amount was 220 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 1.5 g / m 2. さらに、抗SCF抗体1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、92.3%および15.2%であり、透過率比は0.16であった。 Further, a result of calculating the transmissivity of the anti-SCF antibody 1 dimer and dimer transmittance ratio (fractionation performance), 1 mer transmittance and dimer transmittance, respectively, 92.3% and 15 a .2%, the transmittance ratio was 0.16.

中空糸膜(PE)の中空部分の断面積合計が0.01m となるように本数を取り出し、ヒト免疫グロブリン1量体/2量体分画性能評価用の糸束を作製した。 Sectional area total of the hollow portion of the hollow fiber membranes (PE) is taken out the number such that 0.01 m 2, to prepare a fiber bundle of a human immunoglobulin dimer / dimer fractionation performance evaluation. その糸束を図3に示すようなクロスフロー濾過装置に接続する。 Connecting the fiber bundle to the cross-flow filtration apparatus as shown in FIG. 次に、中空糸膜中での線速が10cm/秒、中空糸膜入り側圧力と出側圧力の平均が0.027MPaとなるよう送液ポンプ2(3)を回転させ、調整バルブ1(7)で調整した。 Then, the linear velocity of the hollow fiber membrane is 10 cm / sec, the average of the hollow fiber membrane-containing side pressure and outlet side pressure rotates the feeding pump 2 (3) so as to be 0.027MPa, regulating valve 1 ( It was adjusted at 7). クロスフロー濾過が進む分画性能評価用溶液の濃度が高くなるので、ヒト免疫グロブリン濃度が常に10g/Lになるように希釈液用タンク(1)内のPBS水溶液を希釈液として免疫グロブリン元液タンク(4)内に添加する。 Since the concentration of fractionation performance evaluation solution cross-flow filtration progresses increases immunoglobulin source solution as a diluent PBS solution in the diluent tank (1) so that the human immunoglobulin concentration always at 10 g / L It added to the tank (4) within. 25℃で5時間、クロスフロー濾過を行った後、免疫グロブリン元液および免疫グロブリン透過液中のヒト免疫グロブリン量を吸光度計で、また、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の含量率をGPCで測定した。 5 hours at 25 ° C., after cross-flow filtration, the human immunoglobulin of the immunoglobulin source solution and immunoglobulin permeate an absorption spectrometer, also the content ratio of the human immunoglobulin dimer and dimer It was measured by GPC. その結果(表4)、1量体透過量が161g/m 、2量体透過量が2.1g/m であった。 The results (Table 4), 1 dimer permeation amount was 161 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 2.1 g / m 2. さらに、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、89.3%および13.5%であり、透過率比は0.15であった。 Further, a result of calculating transmittance and the transmittance ratio of the human immunoglobulin dimer and dimer (the fractionation performance), 1 mer transmittance and dimer transmittance, respectively, 89.3% and 13 a .5%, the transmittance ratio was 0.15.

免疫グロブリン(日本製薬株式会社製、グロベニン−I−ニチヤク)を抗SCF抗体(モノクローナル)に変えた以外、実施例21と同様の方法で透過量、透過率および透過率比を算出した。 Immunoglobulin (Nihon Pharmaceutical Co., Gurobenin -I- Nichiyaku) was replaced with the anti-SCF antibody (monoclonal), transmission amount in the same manner as in Example 21, were calculated transmittance and the transmittance ratio. その結果(表4)、1量体透過量が203g/m 、2量体透過量が1.2g/m であった。 The results (Table 4), 1 dimer permeation amount was 203 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 1.2 g / m 2. さらに、抗SCF抗体1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、89.9%および12.5%であり、透過率比は0.14であった。 Further, a result of calculating the transmissivity of the anti-SCF antibody 1 dimer and dimer transmittance ratio (fractionation performance), 1 mer transmittance and dimer transmittance, respectively 89.9% and 12 a .5%, the transmittance ratio was 0.14.

中空糸膜(PVA)の中空部分の断面積合計が0.01m となるように本数を取り出し、ヒト免疫グロブリン1量体/2量体分画性能評価用の糸束を作製した。 Sectional area total of the hollow portion of the hollow fiber membranes (PVA) is taken out the number such that 0.01 m 2, to prepare a fiber bundle of a human immunoglobulin dimer / dimer fractionation performance evaluation. その糸束を図3に示すようなクロスフロー濾過装置に接続する。 Connecting the fiber bundle to the cross-flow filtration apparatus as shown in FIG. 次に、中空糸膜中での線速が10cm/秒、中空糸膜入り側圧力と出側圧力の平均が0.027MPaとなるよう送液ポンプ2(3)を回転させ、調整バルブ1(7)で調整した。 Then, the linear velocity of the hollow fiber membrane is 10 cm / sec, the average of the hollow fiber membrane-containing side pressure and outlet side pressure rotates the feeding pump 2 (3) so as to be 0.027MPa, regulating valve 1 ( It was adjusted at 7). クロスフロー濾過が進む分画性能評価用溶液の濃度が高くなるので、ヒト免疫グロブリン濃度が常に10g/Lになるように希釈液用タンク(1)内のPBS水溶液を希釈液として免疫グロブリン元液タンク(4)内に添加する。 Since the concentration of fractionation performance evaluation solution cross-flow filtration progresses increases immunoglobulin source solution as a diluent PBS solution in the diluent tank (1) so that the human immunoglobulin concentration always at 10 g / L It added to the tank (4) within. 25℃で5時間、クロスフロー濾過を行った後、免疫グロブリン元液および免疫グロブリン透過液中のヒト免疫グロブリン量を吸光度計で、また、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の含量率をGPCで測定した。 5 hours at 25 ° C., after cross-flow filtration, the human immunoglobulin of the immunoglobulin source solution and immunoglobulin permeate an absorption spectrometer, also the content ratio of the human immunoglobulin dimer and dimer It was measured by GPC. その結果(表5)、1量体透過量が177g/m 、2量体透過量が2.6g/m であった。 The results (Table 5), 1 dimer permeation amount was 177 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 2.6 g / m 2. さらに、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、90.6%および15.2%であり、透過率比は0.17であった。 Further, a result of calculating transmittance and the transmittance ratio of the human immunoglobulin dimer and dimer (the fractionation performance), 1 mer transmittance and dimer transmittance, respectively 90.6% and 15 a .2%, the transmittance ratio was 0.17.

免疫グロブリン(日本製薬株式会社製、グロベニン−I−ニチヤク)を抗SCF抗体(モノクローナル)に変えた以外、実施例23と同様の方法で透過量、透過率および透過率比を算出した。 Immunoglobulin (Nihon Pharmaceutical Co., Gurobenin -I- Nichiyaku) was replaced with the anti-SCF antibody (monoclonal), transmission amount in the same manner as in Example 23, were calculated transmittance and the transmittance ratio. その結果(表5)、1量体透過量が211g/m 、2量体透過量が2.5g/m であった。 The results (Table 5), 1 dimer permeation amount was 211 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 2.5 g / m 2. さらに、抗SCF抗体1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、91.5%および12.3%であり、透過率比は0.13であった。 Further, a result of calculating the transmissivity of the anti-SCF antibody 1 dimer and dimer transmittance ratio (fractionation performance), 1 mer transmittance and dimer transmittance, respectively, 91.5% and 12 a .3%, the transmittance ratio was 0.13.

中空糸膜(CEL)の中空部分の断面積合計が0.01m となるように本数を取り出し、ヒト免疫グロブリン1量体/2量体分画性能評価用の糸束を作製した。 Sectional area total of the hollow portion of the hollow fiber membranes (CEL) retrieves the number such that 0.01 m 2, to prepare a fiber bundle of a human immunoglobulin dimer / dimer fractionation performance evaluation. その糸束を図3に示すようなクロスフロー濾過装置に接続する。 Connecting the fiber bundle to the cross-flow filtration apparatus as shown in FIG. 次に、中空糸膜中での線速が10cm/秒、中空糸膜入り側圧力と出側圧力の平均が0.027MPaとなるよう送液ポンプ2(3)を回転させ、調整バルブ1(7)で調整した。 Then, the linear velocity of the hollow fiber membrane is 10 cm / sec, the average of the hollow fiber membrane-containing side pressure and outlet side pressure rotates the feeding pump 2 (3) so as to be 0.027MPa, regulating valve 1 ( It was adjusted at 7). クロスフロー濾過が進む分画性能評価用溶液の濃度が高くなるので、ヒト免疫グロブリン濃度が常に10g/Lになるように希釈液用タンク(1)内のPBS水溶液を希釈液として免疫グロブリン元液タンク(4)内に添加する。 Since the concentration of fractionation performance evaluation solution cross-flow filtration progresses increases immunoglobulin source solution as a diluent PBS solution in the diluent tank (1) so that the human immunoglobulin concentration always at 10 g / L It added to the tank (4) within. 25℃で5時間、クロスフロー濾過を行った後、免疫グロブリン元液および免疫グロ免疫グロブリン透過液中のヒト免疫グロブリン量を吸光度計で、また、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の含量率をGPCで測定した。 5 hours at 25 ° C., after cross-flow filtration, the content of the human immunoglobulin of the immunoglobulin source solution and immune Glo immunoglobulin permeate an absorption spectrometer, also human immunoglobulin dimer and dimer to measure the rate at GPC. その結果(表5)、1量体透過量が193g/m 、2量体透過量が3.1g/m であった。 The results (Table 5), 1 dimer permeation amount was 193 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 3.1 g / m 2. さらに、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、89.9%および16.2%であり、透過率比は0.18であった。 Further, a result of calculating transmittance and the transmittance ratio of the human immunoglobulin dimer and dimer (the fractionation performance), 1 mer transmittance and dimer transmittance, respectively 89.9% and 16 a .2%, the transmittance ratio was 0.18.

免疫グロブリン(日本製薬株式会社製、グロベニン−I−ニチヤク)を抗SCF抗体(モノクローナル)に変えた以外、実施例25と同様の方法で透過量、透過率および透過率比を算出した。 Immunoglobulin (Nihon Pharmaceutical Co., Gurobenin -I- Nichiyaku) was replaced with the anti-SCF antibody (monoclonal), transmission amount in the same manner as in Example 25, were calculated transmittance and the transmittance ratio. その結果(表5)、1量体透過量が223g/m 、2量体透過量が1.7g/m であった。 The results (Table 5), 1 dimer permeation amount was 223 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 1.7 g / m 2. さらに、抗SCF抗体1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、91.2%および16.9%であり、透過率比は0.19であった。 Further, a result of calculating the transmissivity of the anti-SCF antibody 1 dimer and dimer transmittance ratio (fractionation performance), 1 mer transmittance and dimer transmittance, respectively 91.2% and 16 a .9%, the transmittance ratio was 0.19.

凝集抑制剤として、アミノ酸:L(+)−リシン(Lysine、和光純薬工業株式会社製)を用い、50g/L濃度になるようウシ免疫グロブリン溶液に添加し、ウシ免疫グロブリンの凝集抑制効果の評価および濾過実験におけるウシ免疫グロブリンの透過率および分画性能の評価を実施した。 As aggregation inhibitor, an amino acid: L (+) - lysine (Lysine, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was used, was added to bovine immunoglobulin solution so as to be 50 g / L concentration, bovine immunoglobulin aggregation inhibiting effect evaluation and transmittance of bovine immunoglobulin in the filtration experiments and evaluations were carried out fractionation performance.
凝集抑制効果は、<凝集抑制効果の評価>に従って実験を行った。 Aggregation inhibiting effect, experiments were carried out in accordance with <Evaluation of aggregation inhibiting effect>. その結果(表6)、凝集抑制効果は90であり、高い凝集抑制効果が見られた。 The results (Table 6), aggregation inhibiting effect is 90, it was observed a high aggregation inhibiting effect.
次に、50g/LのL(+)−リシンを含有するウシ免疫グロブリン溶液を使用し、実施例4と同様の方法で透過率および透過率比を算出した。 Then, 50 g / L of L (+) - using bovine immunoglobulin solution containing lysine, were calculated transmittance and the transmittance ratio in the same manner as in Example 4. その結果(表6)、1量体透過量が155g/m 、2量体透過量が2.0g/m であった。 The results (Table 6), 1 dimer permeation amount was 155 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 2.0 g / m 2. さらに、ウシ免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、97.3%および14.3%であり、透過率比は0.15であった。 Further, the transmittance and the transmittance ratio of bovine immunoglobulin dimer and dimer (fractionation performance) result of calculating the one dimer transmittance and dimer transmittance, respectively 97.3% and 14 a .3%, the transmittance ratio was 0.15. これは、ウシ免疫グロブリンの2量体の膜分離ができており、さらに、高い透過率でウシ免疫グロブリン1量体を回収していることを示す。 It is made of membrane separation of the dimer of bovine immunoglobulin, further indicating that recovered bovine immunoglobulin dimer in high transmittance.

凝集抑制剤として、アミノ酸:L(+)−リシン塩酸塩(Lysine、和光純薬工業株式会社製)を用いた以外、実施例27と同様の方法でウシ免疫グロブリンの凝集抑制効果の評価および濾過実験におけるウシ免疫グロブリンの透過率および分画性能の評価を実施した。 As aggregation inhibitor, an amino acid: L (+) - lysine hydrochloride (Lysine, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was used to evaluate and filtration aggregation inhibiting effect of bovine immunoglobulin in the same manner as in Example 27 It was evaluated bovine immunoglobulin permeability and fractionation performance of the experiment. その結果(表6)、凝集抑制効果は88であり、高い凝集抑制効果が見られた。 The results (Table 6), aggregation inhibiting effect is 88, it was observed a high aggregation inhibiting effect. また、1量体透過量が152g/m 、2量体透過量が1.9g/m であった。 Further, 1 dimer permeation amount was 152 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 1.9 g / m 2. さらに、ウシ免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、96.6%および13.7%であり、透過率比は0.14であった。 Further, the transmittance and the transmittance ratio of bovine immunoglobulin dimer and dimer (fractionation performance) result of calculating the one dimer transmittance and dimer transmittance, respectively, 96.6% and 13 a .7%, the transmittance ratio was 0.14. これは、ウシ免疫グロブリンの2量体の膜分離ができており、さらに、高い透過率でウシ免疫グロブリン1量体を回収していることを示す。 It is made of membrane separation of the dimer of bovine immunoglobulin, further indicating that recovered bovine immunoglobulin dimer in high transmittance.

凝集抑制剤として、アミノ酸:L(+)−アルギニン塩酸塩(Arginine、和光純薬工業株式会社製)を用いた以外、実施例27と同様の方法でウシ免疫グロブリンの凝集抑制効果の評価および濾過実験におけるウシ免疫グロブリンの透過率および分画性能の評価を実施した。 As aggregation inhibitor, an amino acid: L (+) - arginine hydrochloride (Arginine, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was used to evaluate and filtration aggregation inhibiting effect of bovine immunoglobulin in the same manner as in Example 27 It was evaluated bovine immunoglobulin permeability and fractionation performance of the experiment.
その結果(表6)、凝集抑制効果は72であり、高い凝集抑制効果が見られた。 The results (Table 6), aggregation inhibiting effect is 72, it was observed a high aggregation inhibiting effect. また、1量体透過量が148g/m 、2量体透過量が2.0g/m であった。 Further, 1 dimer permeation amount was 148 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 2.0 g / m 2. さらに、ウシ免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、95.1%および14.6%であり、透過率比は0.15であった。 Further, the transmittance and the transmittance ratio of bovine immunoglobulin dimer and dimer (fractionation performance) result of calculating the one dimer transmittance and dimer transmittance, respectively 95.1% and 14 a .6%, the transmittance ratio was 0.15. これは、ウシ免疫グロブリンの2量体の膜分離ができており、さらに、高い透過率でウシ免疫グロブリン1量体を回収していることを示す。 It is made of membrane separation of the dimer of bovine immunoglobulin, further indicating that recovered bovine immunoglobulin dimer in high transmittance.

凝集抑制剤として、ポリエチレングリコール300(分子量300、和光純薬工業株式会社製)を用い、10g/Lになるようウシ免疫グロブリン溶液に添加した以外、実施例27と同様の方法でウシ免疫グロブリンの凝集抑制効果の評価および濾過実験におけるウシ免疫グロブリンの透過率および分画性能の評価を実施した。 As aggregation inhibitor, polyethylene glycol 300 (molecular weight 300, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was used, except for adding bovine immunoglobulin solution so as to be 10 g / L, bovine immunoglobulin in the same manner as in Example 27 transmission of bovine immunoglobulin in the evaluation and filtration experiments aggregation inhibiting effect and evaluations were carried out fractionation performance.
その結果(表6)、凝集抑制効果は80であり、高い凝集抑制効果が見られた。 The results (Table 6), aggregation inhibiting effect was 80, it was found high aggregation inhibiting effect. また、1量体透過量が146g/m 、2量体透過量が2.0g/m であった。 Further, 1 dimer permeation amount was 146 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 2.0 g / m 2. さらに、ウシ免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、96.1%および15.0%であり、透過率比は0.16であった。 Further, the transmittance and the transmittance ratio of bovine immunoglobulin dimer and dimer (fractionation performance) result of calculating the one dimer transmittance and dimer transmittance, respectively, 96.1% and 15 was .0%, the transmittance ratio was 0.16. これは、ウシ免疫グロブリンの2量体の膜分離ができており、さらに、高い透過率でウシ免疫グロブリン1量体を回収していることを示す。 It is made of membrane separation of the dimer of bovine immunoglobulin, further indicating that recovered bovine immunoglobulin dimer in high transmittance.

凝集抑制剤として、ポリエチレングリコール1K(分子量1000、和光純薬工業株式会社製)を用い、10g/Lになるようウシ免疫グロブリン溶液に添加した以外、実施例27と同様の方法でウシ免疫グロブリンの凝集抑制効果の評価および濾過実験におけるウシ免疫グロブリンの透過率および分画性能の評価を実施した。 As aggregation inhibitor, polyethylene glycol 1K (molecular weight 1000, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was used, except for adding bovine immunoglobulin solution so as to be 10 g / L, bovine immunoglobulin in the same manner as in Example 27 transmission of bovine immunoglobulin in the evaluation and filtration experiments aggregation inhibiting effect and evaluations were carried out fractionation performance.
その結果(表6)、凝集抑制効果は80であり、高い凝集抑制効果が見られた。 The results (Table 6), aggregation inhibiting effect was 80, it was found high aggregation inhibiting effect. また、1量体透過量が143g/m 、2量体透過量が1.9g/m であった。 Further, 1 dimer permeation amount was 143 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 1.9 g / m 2. さらに、ウシ免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、95.2%および14.4%であり、透過率比は0.15であった。 Further, the transmittance and the transmittance ratio of bovine immunoglobulin dimer and dimer (fractionation performance) result of calculating the one dimer transmittance and dimer transmittance, respectively 95.2% and 14 a .4%, the transmittance ratio was 0.15. これは、ウシ免疫グロブリンの2量体の膜分離ができており、さらに、高い透過率でウシ免疫グロブリン1量体を回収していることを示す。 It is made of membrane separation of the dimer of bovine immunoglobulin, further indicating that recovered bovine immunoglobulin dimer in high transmittance.

凝集抑制剤として、ポリエチレングリコール4K(分子量4000、和光純薬工業株式会社製)を用い、10g/Lになるようウシ免疫グロブリン溶液に添加した以外、実施例27と同様の方法でウシ免疫グロブリンの凝集抑制効果の評価および濾過実験におけるウシ免疫グロブリンの透過率および分画性能の評価を実施した。 As aggregation inhibitor, polyethylene glycol 4K (molecular weight 4000, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was used, except for adding bovine immunoglobulin solution so as to be 10 g / L, bovine immunoglobulin in the same manner as in Example 27 transmission of bovine immunoglobulin in the evaluation and filtration experiments aggregation inhibiting effect and evaluations were carried out fractionation performance.
その結果(表6)、凝集抑制効果は69であり、高い凝集抑制効果が見られた。 The results (Table 6), aggregation inhibiting effect was 69, it was found high aggregation inhibiting effect. また、1量体透過量が139g/m 、2量体透過量が1.8g/m であった。 Further, 1 dimer permeation amount was 139 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 1.8 g / m 2. さらに、ウシ免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、93.7%および13.8%であり、透過率比は0.15であった。 Further, the transmittance and the transmittance ratio of bovine immunoglobulin dimer and dimer (fractionation performance) result of calculating the one dimer transmittance and dimer transmittance, respectively 93.7% and 13 was .8%, the transmittance ratio was 0.15. これは、ウシ免疫グロブリンの2量体の膜分離ができており、さらに、高い透過率でウシ免疫グロブリン1量体を回収していることを示す。 It is made of membrane separation of the dimer of bovine immunoglobulin, further indicating that recovered bovine immunoglobulin dimer in high transmittance.

実施例4と同じと方法でウシ免疫グロブリン溶液をクロスフロー濾過し、分画性能の経時変化を分析した。 Bovine immunoglobulin solution was cross-flow filtration in the same and method as in Example 4 were analyzed the time course of fractionation performance. 濾過開始から10分毎にフラクションを回収し、免疫グロブリン透過液中の全ウシ免疫グロブリン中のウシ免疫グロブリン2量体含有率および透過率比(分画性能)を算出した結果を、それぞれ図10および図11に示す。 Fractions were collected from the filtration started every 10 minutes, the result of calculating the bovine immunoglobulin dimer content and the transmittance ratio of the total bovine immunoglobulin in the immunoglobulin permeate the (fractionation performance), respectively Figure 10 and FIG. 11. 図10および図11が示す通り、免疫グロブリン透過液中のウシ免疫グロブリン2量体の含有率は濾過初期の0〜10分間と10分後以降では、分画性能およびウシ免疫グロブリン2量体含有率が異なり、10分後以降は、分画性能が向上し、免疫グロブリン透過液中に含まれるウシ免疫グロブリン2量体の含有率が1%以下に低下した。 As shown in FIGS. 10 and 11, in the immunoglobulin content of the bovine immunoglobulin dimer permeate is filtered initial 0-10 minutes and between 10 minutes after subsequent fractionation performance and bovine immunoglobulin dimer content different rates, since after 10 minutes, and improved fractionation performance, the content of the bovine immunoglobulin dimer contained in the immunoglobulin permeate is reduced to less than 1%. 免疫グロブリン2量体透過率/1量体透過率の透過率比も10分後以降は、急激に低下した。 Transmission ratio of the immunoglobulin dimer permeability / 1 dimer transmittance since after 10 minutes was rapidly decreased.
次に、濾過開始から10分間、免疫グロブリン透過液を免疫グロブリン元液タンク(4)に再循環させる濾過方法でクロスフロー濾過実験を行なった。 Then, 10 minutes after the start of filtration and subjected to cross-flow filtration experiment filtration method recirculating immunoglobulin permeate immunoglobulin source liquid tank (4). 濾過開始後10分間はサンプリングを実施しないため、5時間10分濾過実験を行い、サンプリング時間は5時間とした。 Since the start of filtration after 10 min not perform sampling, for 5 hours and 10 minutes filtration experiments, the sampling time was 5 hours. その結果(表7)、1量体透過量が123g/m 、2量体透過量が0.8g/m であった。 The results (Table 7), 1 dimer permeation amount was 123 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 0.8 g / m 2. さらに、ウシ免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、84.0%および6.2%であり、透過率比は0.07であった。 Further, the transmittance and the transmittance ratio of bovine immunoglobulin dimer and dimer (fractionation performance) result of calculating the one dimer transmittance and dimer transmittance, respectively 84.0% and 6 a .2%, the transmittance ratio was 0.07. また、免疫グロブリン透過液中ウシ免疫グロブリン2量体の含有率は0.65%であった。 Further, the content of the immunoglobulin permeate bovine immunoglobulin dimer was 0.65%. 再循環させていない実施例4の場合、免疫グロブリン透過液中ウシ免疫グロブリン2量体の含有率は1.42%であるため、再循環させることによってウシ免疫グロブリン1量体の精製度が高くなることがわかった。 For Example 4 which is not recirculated, since the content of the immunoglobulin permeate bovine immunoglobulin dimer 1.42% high purity bovine immunoglobulin dimer by recirculating it was found to be.

実施例5と同じと方法でヒト免疫グロブリン溶液をクロスフロー濾過し、濾過開始から10分毎の免疫グロブリン透過液中に含まれるヒト免疫グロブリン2量体の含有率をモニタリングした。 Human immunoglobulin solution in the same and method as in Example 5 was cross-flow filtration was monitored content of human immunoglobulin dimer contained from the start of filtration to the immunoglobulin permeate every 10 min. 免疫グロブリン透過液中に含まれるヒト免疫グロブリン2量体の含有率が1%に低下するまで免疫グロブリン透過液を免疫グロブリン元液タンク(4)に再循環させた後、クロスフロー濾過でヒト免疫グロブリン1量体と2量体の分離を行なった。 After the content of the human immunoglobulin dimer contained in the immunoglobulin permeate was recycled immunoglobulin permeate until reduced to 1% immunoglobulin source liquid tank (4), human immune cross flow filtration It was performed separation of globulin 1 dimer and dimer. その結果(表7)、1量体透過量が42.3g/m 、2量体透過量が0.21g/m であった。 The results (Table 7), 1 dimer permeation amount was 42.3 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 0.21 g / m 2. さらに、ウシ免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、93.0%および5.3%であり、透過率比は0.06であった。 Further, the transmittance and the transmittance ratio of bovine immunoglobulin dimer and dimer (fractionation performance) result of calculating the one dimer transmittance and dimer transmittance, respectively 93.0% and 5 a .3%, the transmittance ratio was 0.06. また、免疫グロブリン透過液中のヒト免疫グロブリン2量体の含有率は0.49%であった。 Further, the content of the human immunoglobulin dimer in the immunoglobulin permeate was 0.49%. 再循環させていない実施例5の場合、免疫グロブリン透過液中ヒト免疫グロブリン2量体の含有率は0.88%であるため、再循環させることによってヒト免疫グロブリン1量体の精製度が高くなることがわかった。 For Example 5 not recirculated, since the content of the immunoglobulin permeate human immunoglobulin dimer 0.88% high purity of the human immunoglobulin dimer by recirculating it was found to be.

参考例1 Reference Example 1

免疫グロブリン透過液を元液に再循環させず、濾過開始から10分間のサンプルを廃棄すること以外は、実施例33と同様の方法で濾過実験を行った。 Without recycling the immunoglobulin permeate the Motoeki, except that discarding samples 10 minutes from the start of filtration, filtration was carried out experiments in the same manner as in Example 33. その結果、はじめの10分間で廃棄したウシ免疫グロブリン1量体は6.3g/m であり、実施例33と比較して多くのロスと生じた。 As a result, the bovine immunoglobulin dimer was discarded at the beginning of the 10 minutes is 6.3 g / m 2, it produced a lot of loss when compared to Example 33.

参考例2 Reference Example 2

免疫グロブリン透過液を元液に再循環させず、濾過開始から10分間のサンプルを廃棄すること以外は、実施例34と同様の方法で濾過実験を行った。 Without recycling the immunoglobulin permeate the Motoeki, except that discarding samples 10 minutes from the start of filtration, filtration was carried out experiments in the same manner as in Example 34. その結果、はじめの10分間で廃棄したヒト免疫グロブリン1量体は3.5g/m であり、実施例34と比較して多くのロスと生じた。 As a result, the human immunoglobulin-mer was discarded at the beginning of the 10 minutes is 3.5 g / m 2, produced a lot of loss when compared to Example 34.

中空糸膜(PSf−1)の中空部分の断面積合計が0.01m となるように本数を取り出し、ヒト免疫グロブリン1量体/2量体分画性能評価およびウイルスクリアランス性評価用の糸束を作製した。 The hollow fiber membrane cross-sectional area sum of the hollow portion of the (PSf-1) is taken out the number such that 0.01 m 2, yarn human immunoglobulin dimer / dimer fractionation performance evaluation and viral clearance of evaluation to produce a bundle. その糸束を図3に示すようなクロスフロー濾過装置に接続する。 Connecting the fiber bundle to the cross-flow filtration apparatus as shown in FIG.
次に、指標ウイルスとしてブタパルボウイルス使用し、10g/Lのヒト免疫グロブリンと10 5.0 TCID 50 /mlのブタパルボウイルスを含有した溶液を免疫グロブリン元液タンク(4)に入れ、図3に示すクロスフロー濾過装置に接続した。 Next, porcine parvovirus was used as an indicator virus, charged with a solution containing human immunoglobulin and 10 5.0 TCID 50 / ml of porcine parvovirus in 10 g / L to the immunoglobulin source liquid tank (4), 3 It was connected to the cross-flow filtration device shown in.
その後、中空糸膜中での線束が10cm/秒、中空糸膜入り側圧力と出側圧力の平均が0.027MPaとなるよう送液ポンプ2(3)を回転させ、調整バルブ1(7)で調整した。 Thereafter, flux of hollow fiber membrane is 10 cm / sec, the average of the hollow fiber membrane-containing side pressure and outlet side pressure rotates the feeding pump 2 (3) so as to be 0.027MPa, control valve 1 (7) in was adjusted. クロスフロー濾過が進む分画性能評価用溶液の濃度が高くなるので、ヒト免疫グロブリン濃度が常に10g/Lになるように希釈液用タンク(1)内のPBS水溶液を希釈液として免疫グロブリン元液タンク(4)内に添加する。 Since the concentration of fractionation performance evaluation solution cross-flow filtration progresses increases immunoglobulin source solution as a diluent PBS solution in the diluent tank (1) so that the human immunoglobulin concentration always at 10 g / L It added to the tank (4) within. 25℃で5時間、クロスフロー濾過を行った後、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の含量率をGPCで測定した。 5 hours at 25 ° C., after cross-flow filtration, were measured content rate of a human immunoglobulin dimer and dimer in GPC. また、免疫グロブリン透過液のブタパルボウイルスのTCID 50を測定し、ブタパルボウイルス対数除去率(LRV)を計算した。 Furthermore, the TCID 50 of the porcine parvovirus immunoglobulin permeate were measured and calculated porcine parvovirus logarithmic reduction rate (LRV). その結果(表8)、1量体透過量が115g/m 、2量体透過量が1.5g/m であった。 The results (Table 8), 1 dimer permeation amount was 115 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 1.5 g / m 2. さらに、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、86.8%および12.8%であり、透過率比は0.15であった。 Further, a result of calculating transmittance and the transmittance ratio of the human immunoglobulin dimer and dimer (the fractionation performance), 1 mer transmittance and dimer transmittance, respectively, 86.8% and 12 was .8%, the transmittance ratio was 0.15. また、ウイルスの対数除去率(LRV)は、4.3以上であった。 Further, logarithmic reduction of virus (LRV) was at 4.3 or more.

中空糸膜(PSf−2)の中空部分の断面積合計が0.02m となるように本数を取り出し、ヒト免疫グロブリン1量体/2量体分画性能評価およびウイルスクリアランス性評価用の糸束を作製した。 The hollow fiber membrane cross-sectional area sum of the hollow portion of the (PSf-2) is taken out the number such that 0.02 m 2, yarn human immunoglobulin dimer / dimer fractionation performance evaluation and viral clearance of evaluation to produce a bundle. その糸束を図3に示すようなクロスフロー濾過装置に接続する。 Connecting the fiber bundle to the cross-flow filtration apparatus as shown in FIG.
次に、指標ウイルスとしてブタパルボウイルス使用し、10g/Lのヒト免疫グロブリンと10 5.0 TCID 50 /mlのブタパルボウイルス、50g/Lのリシン塩酸塩を含有した溶液100mLを免疫グロブリン元液タンク(4)に入れ、図3に示すクロスフロー濾過装置に接続した。 Next, porcine parvovirus was used as an indicator virus, human immune globulin and 10 5.0 TCID 50 / ml of porcine parvovirus, 50 g / L immunoglobulin source liquid solution 100mL containing lysine hydrochloride in 10 g / L placed in a tank (4) and connected to the cross-flow filtration device shown in FIG.
中空糸膜中での線束が10cm/秒、中空糸膜出側圧力が0.01MPaとなるよう送液ポンプ2(3)を回転させ、調整バルブ1(7)で調整した。 Flux is 10 cm / sec in the hollow fiber membrane, the hollow fiber membrane outlet side pressure rotates the feeding pump 2 (3) so as to be 0.01 MPa, and adjusted by control valve 1 (7). クロスフロー濾過が進むヒト免疫グロブリン溶液の濃度が高くなるので、濃度が常に10g/Lになるように希釈液用タンク(1)内の50g/Lのリシン塩酸塩を含有するPBS水溶液を希釈液として免疫グロブリン元液タンク(4)内に添加する。 Since the concentration of human immunoglobulin solution crossflow filtration progresses increases, the PBS solution containing lysine hydrochloride 50 g / L of concentration is always within the diluent tank to be 10g / L (1) dilution added to the immunoglobulin source liquid tank (4) in a. 25℃で、溶液がなくなるまでクロスフロー濾過を行った後、免疫グロブリン透過液中のヒト免疫グロブリン1量体と2量体の含量率をGPCで測定した。 At 25 ° C., after cross-flow filtration until the solution disappeared was measured content rate of a human immunoglobulin dimer and dimer in the immunoglobulin permeate with GPC. その結果(表8)、1量体透過量が43.4g/m 、2量体透過量が0.46g/m であった。 The results (Table 8), 1 dimer permeation amount was 43.4 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 0.46 g / m 2. さらに、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、95.4%および11.4%であり、透過率比は0.12であった。 Further, a result of calculating transmittance and the transmittance ratio of the human immunoglobulin dimer and dimer (the fractionation performance), 1 mer transmittance and dimer transmittance, respectively 95.4% and 11 a .4%, the transmittance ratio was 0.12. また、ウイルスの対数除去率(LRV)は、4.3以上であった。 Further, logarithmic reduction of virus (LRV) was at 4.3 or more.

比較例7 Comparative Example 7

中空糸膜(PSf−1)を中空糸膜(PSf−5)に変えた以外、実施例35と同様の方法で透過量、透過率、透過率比およびウイルス対数除去率を算出した。 Except that the hollow fiber membranes (PSf-1) was changed to a hollow fiber membrane (PSf-5), the transmission amount in the same manner as in Example 35, the transmittance was calculated transmittance ratio and viral logarithmic reduction value. その結果(表8)、1量体透過量が337g/m 、2量体透過量が29.2g/m であった。 The results (Table 8), 1 dimer permeation amount was 337 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 29.2 g / m 2. さらに、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、95.3%および93.9%であり、透過率比は0.99であった。 Further, a result of calculating transmittance and the transmittance ratio of the human immunoglobulin dimer and dimer (the fractionation performance), 1 mer transmittance and dimer transmittance, respectively 95.3% and 93 a .9%, the transmittance ratio was 0.99. また、ウイルスの対数除去率(LRV)は、2.3であった。 In addition, logarithmic reduction of virus (LRV) was 2.3.

<抗SCF抗体の製造例>で作製した抗SCF抗体発現クローンの培養液を緩衝液で平衡化したProtein A−Sepharose CL−4B(ファルマシア社製)に流して抗体を結合させた後、緩衝液でカラムを洗浄した。 After binding the antibody by flowing a culture of anti-SCF antibody expression clones prepared in buffer equilibrated with Protein A-Sepharose CL-4B (Pharmacia) in <Production Example of anti-SCF antibody> buffer in the column was washed. その後、0.2M Glycine−HCl buffer(pH3.0)をカラムに流して抗SCF抗体の溶出を行った。 Thereafter, elution was carried out of the anti-SCF antibody by flowing 0.2M Glycine-HCl buffer with (pH 3.0) to the column. その結果、抗SCF抗体(凝集体を含む)としての純度が、99.5%以上、回収率が96%であった。 As a result, the purity of the anti-SCF antibody (including aggregate) is 99.5%, the recovery rate was 96%. しかし、抗SCF抗体1量体と2量体以上の凝集体組成比が、91.0%および9%であり、2量体以上の凝集体が混在していた。 However, anti-SCF antibody 1 dimer and dimer or more aggregate composition ratio is 91.0% and 9%, dimer or more aggregates were mixed.
次に、実施例4と同じ濾過条件で抗SCF抗体1量体と2量体以上の凝集体の膜分離精製を行った。 Next, we diafiltration anti SCF antibody 1 dimer and dimer or more aggregates in the same filtration conditions as in Example 4. その結果、抗SCF抗体1量体と2量体以上の凝集体組成比が98.6%および1.4%となっており、2量体以上の凝集体の組成比が低下していた。 As a result, anti-SCF antibody 1 dimer and dimer or more aggregate composition ratio has a 98.6% and 1.4%, the composition ratio of dimer or more aggregates was reduced. また、1量体透過率が83.7%と高い値を示した。 Also, 1-mer transmittance showed 83.7 percent higher value. 以上の結果より、アフィニティクロマトグラフィー精製工程後に膜分離精製を行えば、高純度の抗SCF抗体1量体が得られることが分かった。 These results, by performing diafiltration after affinity chromatography purification step, anti-SCF antibody 1 mer high purity could be obtained.

<抗SCF抗体の製造例>で作製した抗SCF抗体発現クローンの培養液を緩衝液で平衡化したProtein A−Sepharose CL−4B(ファルマシア社製)に流して抗体を結合させた後、緩衝液でカラムを洗浄した。 After binding the antibody by flowing a culture of anti-SCF antibody expression clones prepared in buffer equilibrated with Protein A-Sepharose CL-4B (Pharmacia) in <Production Example of anti-SCF antibody> buffer in the column was washed. その後、0.2M Glycine−HCl buffer(pH3.0)をカラムに流して抗SCF抗体の溶出を行った。 Thereafter, elution was carried out of the anti-SCF antibody by flowing 0.2M Glycine-HCl buffer with (pH 3.0) to the column. その結果、抗SCF抗体(凝集体を含む)としての純度が、99.5%以上、回収率が96%であった。 As a result, the purity of the anti-SCF antibody (including aggregate) is 99.5%, the recovery rate was 96%. しかし、抗SCF抗体1量体と2量体以上の凝集体組成比が、91.0%および9%であり、2量体以上の凝集体が混在していた。 However, anti-SCF antibody 1 dimer and dimer or more aggregate composition ratio is 91.0% and 9%, dimer or more aggregates were mixed.
次に、実施例5と同じ濾過条件で抗SCF抗体1量体と2量体以上の凝集体の膜分離精製を行った。 Next, we diafiltration anti SCF antibody 1 dimer and dimer or more aggregates in the same filtration conditions as in Example 5. その結果、抗SCF抗体1量体と2量体以上の凝集体組成比が99.3%および0.73%となっており、2量体以上の凝集体の組成比が低下していた。 As a result, anti-SCF antibody 1 dimer and dimer or more aggregate composition ratio has a 99.3% and 0.73%, the composition ratio of dimer or more aggregates was reduced. また、1量体透過率が95.6%と高い値を示した。 Also, 1-mer transmittance showed 95.6 percent higher value. 以上の結果より、アフィニティクロマトグラフィー精製工程後に膜分離精製を行えば、高純度の抗SCF抗体1量体が得られることが分かった。 These results, by performing diafiltration after affinity chromatography purification step, anti-SCF antibody 1 mer high purity could be obtained.

実施例4の分離工程の後、濃縮の検討を行った。 After the step of separating Example 4, was investigated concentrated. まず、免疫グロブリン凝集体分離工程における免疫グロブリン2量体分画性能評価の結果、透過液中の1量体透過量が126g/m 、2量体透過量が1.8g/m であった。 First, immunoglobulin aggregates separated immunoglobulin dimer fractionation performance evaluation results in step 1 dimer permeation amount 126 g / m 2, 2 dimer permeation amount in the permeate is 1.8 g / m 2 met It was. さらに、免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、83.7%および13.7%であり、透過率比は0.16であった。 Further, a result of calculating transmittance and the transmittance ratio of the immunoglobulin dimer and dimer (the fractionation performance), 1 mer transmittance and dimer transmittance, respectively, 83.7% and 13. 7%, the transmittance ratio was 0.16. これは、免疫グロブリンの2量体の膜分離ができており、さらに、高い透過率で免疫グロブリン1量体を回収していることを示す。 It is made of membrane separation of the dimer of immunoglobulin, further indicating that recovered immunoglobulin dimer in high transmittance.
免疫グロブリン凝集体分離工程によって0.9g/Lまで免疫グロブリン濃度が低下していたが、免疫グロブリン濃縮工程によって、濃縮倍率10.4倍、免疫グロブリン濃度9.4g/Lまで濃縮することが可能であった。 Although immunoglobulin concentration to 0.9 g / L by immunoglobulin aggregates separation step was decreased by immunoglobulin concentration step, the concentration ratio 10.4 times, can be concentrated to an immunoglobulin concentration of 9.4 g / L Met. また、免疫グロブリン濃縮工程で得られた濾液を免疫グロブリン分離工程での希釈剤として再利用することが可能であった。 Moreover, it was possible to reuse the filtrate obtained in immunoglobulin concentration step as a diluent immunoglobulin separation step. 処理時間としては、免疫グロブリン凝集体除去工程と免疫グロブリン濃縮工程を連続で行っているため、5時間の免疫グロブリン凝集体分離工程終了後、さらに0.5時間程度で、免疫グロブリン濃縮工程も終了することができた。 End treatment time is, because a immunoglobulin aggregates removing step and immunoglobulin concentration step in a continuous, after immunoglobulin aggregates separation step is completed in 5 hours, further 0.5 hours, even immunoglobulin concentration step We were able to.
このように、免疫グロブリン凝集体除去工程と免疫グロブリン濃縮工程を連続、同時進行で行い、濃縮工程での透過した液を免疫グロブリン元液の希釈液として再利用することにより、希釈液タンクサイズを小さくすることが可能であり、緩衝剤や添加剤のコストの低減することができる。 Thus, continuous immunoglobulin aggregates removing step and immunoglobulin concentration step, performed on the fly, by reusing the transmitted liquid in concentration step as a diluent immunoglobulin source solution, the diluent tank size it is possible to reduce, it is possible to reduce the cost of the buffer and additives. また、透過液タンクサイズも小さくすること可能であり、条件によっては、透過液タンクの設置が不要となる。 Furthermore, it permeates tank size is possible also to reduce, depending on the conditions, the installation of the permeate tank is not required. さらに、同時進行による大幅な時間の短縮が可能となり、生産性向上、人件費等の固定費を削減できる。 In addition, it is possible to reduce the significant time due to simultaneous progress, productivity improvement, it is possible to reduce the fixed costs of personnel expenses and the like.

参考例3 Reference Example 3

免疫グロブリンの分離工程と濃縮工程を連続しないこと以外は、実施例39と同等方法で実験検討を実施した。 Except that no continuous immunoglobulin separation step and the concentration step, experiments were conducted discussed in Example 39 and equivalent methods. その結果、免疫グロブリン凝集体除去工程における1量体透過量が126g/m 、2量体透過量が1.8g/m であった。 As a result, 1 dimer permeation amount of immunoglobulin aggregates removal step 126 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 1.8 g / m 2. さらに、免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、83.7%および13.7%であり、透過率比は0.16と、実施例39と同等値を示した。 Further, a result of calculating transmittance and the transmittance ratio of the immunoglobulin dimer and dimer (the fractionation performance), 1 mer transmittance and dimer transmittance, respectively, 83.7% and 13. 7%, the transmittance ratio is 0.16, showed comparable values ​​in example 39. しかし、免疫グロブリン凝集体分離工程で得られた透過液は大量であり、大型サイズの透過液タンクが必要となった。 However, the permeate obtained in immunoglobulin aggregates separation process is a large amount, permeate tank large size is needed.
また、免疫グロブリン凝集体除去工程によって0.9g/Lまで免疫グロブリン濃度が低下していたが、免疫グロブリン濃縮工程によって、濃縮倍率10.4倍、免疫グロブリン濃度9.4g/Lまで濃縮でき、実施例39と同等の結果が得られたが、免疫グロブリン濃縮工程で得られる濾液も大量であり、濾液用のタンクが別途必要となった。 Although immunoglobulin concentration to 0.9 g / L by immunoglobulin aggregates removing step was decreased by immunoglobulin concentration step, the concentration ratio 10.4 times, could be concentrated up to immunoglobulin concentration 9.4 g / L, Although example 39 and comparable results were obtained, the filtrate obtained by the immunoglobulin concentration step is also mass, tank for the filtrate became separately necessary. さらに、処理時間としては、免疫グロブリン凝集体除去工程と濃縮工程をそれぞれ行うことにより、10時間以上かかった。 Further, as the processing time by performing the immunoglobulin aggregates removing step and concentration steps, respectively, it took more than 10 hours.
これらの結果は、これらの大型タンク設備の導入によるコストアップや設置エリアの拡大が必要となり、さらに生産性の低下を示している。 These results must be enlarged in cost and installation area due to the introduction of these large tankage illustrates yet reduced productivity.

中空糸膜(PSf−1)の中空部分の断面積合計が0.01m となるように本数を取り出し、ヒト免疫グロブリン1量体/2量体およびフィブリノーゲン分画性能評価性評価用の糸束を作製した。 Sectional area total of the hollow portion of the hollow fiber membranes (PSf-1) is taken out the number such that 0.01 m 2, human immunoglobulin dimer / dimer and yarn bundle fibrinogen fractionation performance evaluation of evaluation It was produced. その糸束を図3に示すようなクロスフロー濾過装置に接続する。 Connecting the fiber bundle to the cross-flow filtration apparatus as shown in FIG. 次に、10g/Lのウシ免疫グロブリンと1g/Lのフィブリノーゲン(シグマ社製、タイプI−S、分子量34万)を含有した溶液を免疫グロブリン元液タンク(4)に入れ、図3に示すクロスフロー濾過装置に接続した。 Next, put the fibrinogen bovine immunoglobulin with 1 g / L of 10 g / L (Sigma, Type I-S, molecular weight 340,000) solution immunoglobulin source liquid tank containing a (4), shown in FIG. 3 It was connected to the cross-flow filtration device. その後、中空糸膜中での線束が10cm/秒、中空糸膜入り側圧力と出側圧力の平均が0.027MPaとなるよう送液ポンプ2(3)を回転させ、調整バルブ1(7)で調整した。 Thereafter, flux of hollow fiber membrane is 10 cm / sec, the average of the hollow fiber membrane-containing side pressure and outlet side pressure rotates the feeding pump 2 (3) so as to be 0.027MPa, control valve 1 (7) in was adjusted. クロスフロー濾過が進む分画性能評価用溶液の濃度が高くなるので、ウシ免疫グロブリン濃度が常に10g/Lになるように希釈液用タンク(1)内のPBS水溶液を希釈液として免疫グロブリン元液タンク(4)内に添加する。 Since the concentration of fractionation performance evaluation solution cross-flow filtration progresses increases immunoglobulin source solution as a diluent PBS aqueous diluent tank (1) in such bovine immunoglobulin concentration always at 10 g / L It added to the tank (4) within. 25℃で5時間、クロスフロー濾過を行った後、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体、フィブリノーゲンの含量率をGPCで測定した。 5 hours at 25 ° C., after cross-flow filtration, were measured human immunoglobulin dimer and dimer, the content ratio of fibrinogen in GPC. その結果、1量体透過量が88g/m 、2量体透過量が1.0g/m であった。 As a result, 1 dimer permeation amount was 88 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 1.0 g / m 2. さらに、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、80.6%および10.4%であり、透過率比は0.13であった。 Further, a result of calculating transmittance and the transmittance ratio of the human immunoglobulin dimer and dimer (the fractionation performance), 1 mer transmittance and dimer transmittance, respectively 80.6% and 10 a .4%, the transmittance ratio was 0.13. さらに、フィブリノーゲン透過率は、1.6%であり、フィブリノーゲン透過率と1量体透過率の比(フィブリノーゲン透過率/1量体透過率)は、0.02と極めて低く、高分子量成分であるフィブリノーゲンが除去できていることを示している。 Moreover, fibrinogen transmittance is 1.6%, the ratio of fibrinogen transmittance and 1 dimer transmittance (fibrinogen transmittance / 1 dimer transmittance) is 0.02 and very low, is a high molecular weight component It shows that fibrinogen is be removed.

中空糸膜(PSf−2)の中空部分の断面積合計が0.02m となるように本数を取り出し、ヒト免疫グロブリン1量体/2量体およびフィブリノーゲン分画性能評価性評価用の糸束を作製した。 Sectional area total of the hollow portion of the hollow fiber membranes (PSf-2) is taken out the number such that 0.02 m 2, human immunoglobulin dimer / dimer and yarn bundle fibrinogen fractionation performance evaluation of evaluation It was produced. その糸束を図3に示すようなクロスフロー濾過装置に接続する。 Connecting the fiber bundle to the cross-flow filtration apparatus as shown in FIG. 次に、10g/Lのウシ免疫グロブリンと1g/Lのフィブリノーゲン(シグマ社製、タイプI−S、分子量34万)50g/Lのリシン塩酸塩を含有した溶液100mLを免疫グロブリン元液タンク(4)に入れ、図3に示すクロスフロー濾過装置に接続した。 Then, 10 g / L of bovine immunoglobulin with 1 g / L of fibrinogen (Sigma, Type I-S, molecular weight 340,000) 50 g / L immunizing solution 100mL containing lysine hydrochloride globulin source liquid tank (4 put into) and connected to the cross-flow filtration device shown in FIG. その後、中空糸膜中での線束が10cm/秒、中空糸膜出側圧力が0.01MPaとなるよう送液ポンプ2(3)を回転させ、調整バルブ1(7)で調整した。 Thereafter, flux of hollow fiber membrane is 10 cm / sec, the hollow fiber membrane outlet side pressure rotates the feeding pump 2 (3) so as to be 0.01 MPa, and adjusted by control valve 1 (7). クロスフロー濾過が進むヒト免疫グロブリン溶液の濃度が高くなるので、濃度が常に10g/Lになるように希釈液用タンク(1)内の50g/Lのリシン塩酸塩を含有するPBS水溶液を希釈液として免疫グロブリン元液タンク(4)内に添加する。 Since the concentration of human immunoglobulin solution crossflow filtration progresses increases, the PBS solution containing lysine hydrochloride 50 g / L of concentration is always within the diluent tank to be 10g / L (1) dilution added to the immunoglobulin source liquid tank (4) in a. 25℃で、溶液がなくなるまでクロスフロー濾過を行った後、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体、フィブリノーゲンの含量率をGPCで測定した。 At 25 ° C., after cross-flow filtration until the solution disappeared was measured human immunoglobulin dimer and dimer, the content ratio of fibrinogen in GPC. その結果、1量体透過量が41.6g/m 、2量体透過量が0.40g/m であった。 As a result, 1 dimer permeation amount was 41.6 g / m 2, 2 dimer permeation amount was 0.40 g / m 2. さらに、ヒト免疫グロブリン1量体と2量体の透過率と透過率比(分画性能)を算出した結果、1量体透過率および2量体透過率が、それぞれ、91.5%および11.4%であり、透過率比は0.11であった。 Further, a result of calculating transmittance and the transmittance ratio of the human immunoglobulin dimer and dimer (the fractionation performance), 1 mer transmittance and dimer transmittance, respectively, 91.5% and 11 a .4%, the transmittance ratio was 0.11. さらに、フィブリノーゲン透過率は、2.75%であり、フィブリノーゲン透過率と1量体透過率の比(フィブリノーゲン透過率/1量体透過率)は、0.03と極めて低く、高分子量成分であるフィブリノーゲンが除去できていることを示している。 Moreover, fibrinogen transmittance is 2.75%, the ratio of fibrinogen transmittance and 1 dimer transmittance (fibrinogen transmittance / 1 dimer transmittance) is 0.03 and very low, is a high molecular weight component It shows that fibrinogen is be removed.

産業上の利用分野 BACKGROUND OF THE

本発明に係る分離方法は、免疫グロブリンなどのバイオ医薬の分離・精製分野で好適に利用することができる。 Separation method according to the present invention can be suitably used in the separation and purification field of biopharmaceuticals, such as immunoglobulins.

Claims (43)

  1. 分画分子量が10万以上50万未満である限外濾過膜を用いて、少なくとも免疫グロブリンの1量体とその凝集体を含む免疫グロブリン溶液であって、免疫グロブリン濃度が1〜150g/Lである溶液を、免疫グロブリンの濃度を100としたとき、クロスフロー濾過中の免疫グロブリン濃度の変化を50〜200に維持しながら、クロスフロー濾過することにより、免疫グロブリンの1量体を分離する方法。 Using an ultrafiltration membrane a fractionation molecular weight of less than 100,000 to 500,000, an immunoglobulin solution containing at least immunoglobulins 1 dimer and aggregates thereof, immunoglobulin concentration 1~150g / L how a certain solution, when the concentration of immunoglobulin and 100, while maintaining a change in immunoglobulin concentrations in the cross-flow filtration in 50 to 200, by cross-flow filtration, for separating the 1-mer immunoglobulin .
  2. 分画分子量が10万以上50万未満である限外濾過膜を用いて、免疫グロブリン濃度が1〜150g/Lである溶液を、免疫グロブリンの濃度を100としたとき、クロスフロー濾過中の免疫グロブリン濃度の変化を50〜200に維持しながら、クロスフロー濾過することにより、免疫グロブリンの1量体と免疫グロブリンの凝集体を分離する方法。 Using an ultrafiltration membrane a fractionation molecular weight of less than 100,000 to 500,000, a solution immunoglobulin concentration is 1~150g / L, when the concentration of immunoglobulin and 100, immunized during crossflow filtration while maintaining the changes in globulin concentration 50 to 200, by cross-flow filtration, a method for separating one dimer immunoglobulin aggregates of immunoglobulins.
  3. 該凝集体は、少なくとも免疫グロブリンの2量体を含むことを特徴とする請求項1または2に記載の分離方法。 Agglomerates, a method of separating according to claim 1 or 2, characterized in that it comprises at least an immunoglobulin dimer.
  4. 該免疫グロブリン濃度が、1〜100g/Lであることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の分離方法。 The method of separation according to claim 1, wherein the immunoglobulin concentration, characterized in that it is a 1 to 100 g / L.
  5. 該免疫グロブリン濃度が、5〜100g/Lであることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の分離方法。 The method of separation according to claim 1, wherein the immunoglobulin concentration, characterized in that it is a 5 to 100 g / L.
  6. 該免疫グロブリン濃度の変化を80〜120に維持しながら、クロスフロー濾過を行うことを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の分離方法。 While maintaining a change in the immunoglobulin concentration 80 to 120, a method of separating according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the cross-flow filtration.
  7. 免疫グロブリン1量体の50%以上が、請求項1〜6のいずれかに記載の分離方法によって分離されることを特徴とする分離方法。 Separation method more than 50% of the immunoglobulin dimer, characterized in that it is separated by the separation methods according to claim 1.
  8. 該免疫グロブリン溶液が、更に分子量30万以上100万未満の蛋白質、糖鎖、RNA、及び、DNAから選ばれる少なくとも1つの生体成分を含有することを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の分離方法。 The immunoglobulin solution further molecular weight of 300,000 over a million less protein, carbohydrate, RNA, and to any one of claims 1 to 7, characterized in that it contains at least one biological component is selected from DNA the method of separation described.
  9. 該免疫グロブリン溶液が、更に分子量30万以上100万未満の蛋白質から選ばれる少なくとも1つの生体成分を含有することを特徴とする請求項8に記載の分離方法。 The method of separation according to claim 8 wherein the immunoglobulin solution, characterized in that it contains at least one biological component selected from the further molecular weight of 300,000 over a million less protein.
  10. 該蛋白質が、免疫グロブリン凝集体、フィブリノーゲン、免疫グロブリンとプロテインAからなる複合凝集体からなる群から選ばれる少なくとも1つであることを特徴とする請求項9に記載の分離方法。 The method of separation according to claim 9, the protein is an immunoglobulin aggregates, fibrinogen, characterized in that at least one selected from the group consisting of complex aggregates consisting of immunoglobulin and protein A.
  11. 該免疫グロブリン溶液が、更にウイルスを含有することを特徴とする請求項1〜10のいずれかに記載の分離方法。 The method of separation according to any one of claims 1 to 10 wherein the immunoglobulin solution is further characterized by containing a virus.
  12. 該ウイルスが、パルボウイルスであることを特徴とする請求項11に記載の分離方法。 The method of separation according to claim 11 wherein the virus, which is a parvovirus.
  13. 該免疫グロブリンが、モノクローナル抗体であることを特徴とする請求項1〜12のいずれかに記載の分離方法。 The method of separation according to any one of claims 1 to 12, wherein the immunoglobulin is characterized in that it is a monoclonal antibody.
  14. 該限外濾過膜が、ポリスルホン系高分子、芳香族エーテル系高分子、(メタ)アクリル系高分子、(メタ)アクリロニトリル系高分子、フッ素系高分子、オレフィン系高分子、ビニルアルコール系高分子、セルロース系高分子からなる群から選ばれる1種以上の高分子からなることを特徴とする請求項1〜13のいずれかに記載の分離方法。 Ultrafiltration membrane, polysulfone-based polymers, aromatic ether polymer, (meth) acrylic polymers, (meth) acrylonitrile polymer, fluorine polymer, olefin polymers, vinyl alcohol-based polymer the method of separation according to any of claims 1 to 13, characterized in that it consists of one or more polymers selected from the group consisting of cellulose polymers.
  15. 該高分子が、ポリスルホン系高分子であることを特徴とする請求項14に記載の分離方法。 The method of separation according to claim 14, the polymer is characterized in that it is a polysulfone-based polymer.
  16. 該ポリスルホン系高分子が下記式(1)〜(3)で表されるポリスルホン系高分子の少なくとも1種又は2種以上の混合物であることを特徴とする請求項15に記載の分離方法。 The method of separation according to claim 15, wherein the polysulfone polymer is at least one or more mixtures of the polysulfone polymer represented by the following formula (1) to (3).
  17. 該ポリスルホン系高分子が、ポリビニルピロリドンで親水化されたポリスルホン系高分子であることを特徴とする請求項15または16に記載の分離方法。 The method of separation according to claim 15 or 16 wherein the polysulfone polymer, characterized in that a hydrophilized polysulfone polymer polyvinylpyrrolidone.
  18. 該高分子が、芳香族エーテル系高分子であることを特徴とする請求項14に記載の分離方法。 The method of separation according to claim 14, the polymer, characterized in that an aromatic ether polymer.
  19. 該芳香族エーテル系高分子が、下記式(4)で表される芳香族エーテル系高分子の少なくとも1種又は2種以上であり、ポリスチレンと親水性高分子からなるブロック共重合体によって親水化された芳香族エーテル系高分子であることを特徴とする請求項18に記載の分離方法。 Aromatic ether polymer is, is at least one or more aromatic ether polymer represented by the following formula (4), hydrophilic by block copolymers of polystyrene and the hydrophilic polymer the method of separation according to claim 18, characterized in that the aromatic ether polymer.
    (R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6は水素、炭素数1以上6以下を含む有機官能基、または、酸素、窒素または珪素を含有する炭素数6以下の非プロトン性有機官能基であり、それぞれ同一であっても、異なっても構わない。構造式中のqは繰り返し単位数である。異なる繰り返し単位を2成分以上含む共重合体でも構わない。) (R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 is hydrogen, an organic functional group containing 1 to 6 carbon atoms or oxygen, aprotic having 6 or less carbon atoms containing nitrogen or silicon sex organofunctional a group, even each identical, different may be. q in the structural formula is the number of repeating units. may be a copolymer containing different repeating units of two or more components.)
  20. 該親水性高分子が、ポリエチレングリコール系高分子および/またはポリエチレングリコール系高分子由来のセグメントを含有する高分子であることを特徴とする請求項19に記載の分離方法。 The method of separation according to claim 19 which the hydrophilic polymer, characterized in that it is a polymer containing segments from polyethylene glycol polymer and / or polyethylene glycol polymer.
  21. 該免疫グロブリン溶液が、更に界面活性剤を含有することを特徴とする請求項1〜20に記載の分離方法。 The method of separation according to claim 20 in which said immunoglobulin solution is further characterized by containing a surfactant.
  22. 該界面活性剤が、両イオン界面活性剤であること特徴とする請求項21に記載の分離方法。 The method of separation according to claim 21 wherein said surfactant, characterized it is amphoteric surfactant.
  23. 該両イオン界面活性剤が、リシン、アラニン、システイン、グリシン、セリン、プロリン、アルギニンおよびこれらの誘導体からなる群から選ばれることを特徴とする請求項22に記載の分離方法。 The method of separation according to claim 22, both said ionic surfactant, to lysine, alanine, cysteine, glycine, serine, proline, characterized in that selected from arginine and derivatives thereof.
  24. 該両イオン界面活性剤が、アルギニンおよび/またはアルギニンの誘導体であることを特徴とする請求項23に記載の分離方法。 The method of separation according to claim 23, both said ionic surfactant, characterized in that it is a derivative of arginine and / or arginine.
  25. 該両イオン界面活性剤が、リシンおよび/またはリシンの誘導体であることを特徴とする請求項23に記載の分離方法。 The method of separation according to claim 23, characterized in that both said ionic surfactant is a derivative of lysine and / or lysine.
  26. 該界面活性剤が、非イオン界面活性剤であること特徴とする請求項21に記載の分離方法。 The method of separation according to claim 21 wherein said surfactant, characterized that a non-ionic surfactant.
  27. 該非イオン界面活性剤が、ポリエチレングリコールおよび/またはポリエチレングリコール誘導体であることを特徴とする請求項26に記載の分離方法。 The method of separation according to claim 26, said non-ionic surfactant, characterized in that it is a polyethylene glycol and / or polyethylene glycol derivatives.
  28. 該ポリエチレングリコールおよび/またはポリエチレングリコール誘導体の数平均分子量が、50〜30000Daであることを特徴とする請求項27に記載の分離方法。 The method of separation according to claim 27 the number average molecular weight of the polyethylene glycol and / or polyethylene glycol derivative, which is a 50~30000Da.
  29. 請求項1〜28のいずれかに記載の分離方法であって、濾過開始から設定時間まで、免疫グロブリン透過液を免疫グロブリン元液に再循環させることを特徴とする分離方法。 The method of separation according to any one of claims 1 to 28, until a set time from the start of filtration, separation wherein the recirculating immunoglobulin permeate immunoglobulin source solution.
  30. 該免疫グロブリン透過液を免疫グロブリン元液に再循環させる設定時間を、濾過開始から免疫グロブリン透過液に含まれる免疫グロブリン2量体の割合が1%以下になった時点に設定することを特徴とする請求項29に記載の分離方法。 And setting means sets the time of the setting time for recirculating said immunoglobulin permeate immunoglobulin source solution, the proportion of the immunoglobulin dimer contained in the immunoglobulin permeate from the start of filtration is below 1% the method of separation according to claim 29.
  31. 該免疫グロブリン透過液を免疫グロブリン元液に再循環させる設定時間を、濾過開始から免疫グロブリン1量体と免疫グロブリン2量体の透過率比が0.1以下に到達した時点に設定することを特徴とする請求項29に記載の分離方法。 The set time for recirculating said immunoglobulin permeate immunoglobulin source liquid, the transmittance ratio of the immunoglobulin dimer and immunoglobulin dimer from the start of filtration is set to when it reaches the 0.1 the method of separation according to claim 29, wherein.
  32. 請求項1〜31のいずれかに記載の分離方法が、該免疫グロブリン溶液のアフィニティクロマトグラフィー精製工程の後に用いられることを特徴とする分離方法。 Separating method separation methods according to any one of claims 1 to 31, characterized in that it is used after the affinity chromatography purification step of the immunoglobulin solution.
  33. 該アフィニティクロマトグラフィーが、プロテインAおよび/またはプロテインA誘導体を吸着剤とするアフィニティクロマトグラフィーであることを特徴とする請求項32に記載の分離方法。 The method of separation according to claim 32, wherein the affinity chromatography, characterized in that the protein A and / or Protein A derivative is affinity chromatography on an adsorbent.
  34. 該限外濾過膜が、中空糸であることを特徴とする請求項1〜33のいずれかに記載の分離方法。 Ultrafiltration membrane, separation methods according to any one of claims 1 to 33, which is a hollow fiber.
  35. 下記(イ)〜(ニ)からなる手段の1つ以上の手段を含む装置を用いて行う請求項1〜34のいずれかに記載の分離方法。 Following (i) to separation methods according to any one of claims 1 to 34 carried out using an apparatus comprising one or more means means comprising (d).
    (イ)免疫グロブリン元液の濃度をモニタリングできる手段(ロ)免疫グロブリン元液の濃度をコントロールできる手段(ハ)免疫グロブリン元液の線速をコントロールできる手段(ニ)限外濾過膜の濾過圧力をコントロールできる手段 (B) means for monitoring the concentration of immunoglobulin source solution (B) means for controlling the concentration of immunoglobulin source solution (c) means for controlling the linear velocity of the immunoglobulin source solution (d) filtration pressure ultrafiltration membrane means that you can control the
  36. 請求項1〜35のいずれかに記載の分離方法に使用するモジュールであって、該モジュールはケーシング内に平膜もしくは中空糸膜を収容したものであり、少なくとも、免疫グロブリン溶液をケーシング内に注ぎ込む液体流入口を一つ以上、分離された液体を導出するための液体流出口を一つ以上供えた構造を有するモジュール A module for use in a method of separating according to any one of claims 1-35, the module is obtained by housing the flat membrane or hollow fiber membrane in the casing, at least, pouring immunoglobulin solution into the casing liquid inlet one or more, modules having one or more offerings structure the liquid outlet for deriving a separated liquid.
  37. 請求項1〜35のいずれかに記載の分離方法に使用するモジュールおよび下記(イ)〜(ニ)からなる手段の1つ以上の手段を含む装置であって、該モジュールはケーシング内に平膜もしくは中空糸膜を収容したものであり、少なくとも、免疫グロブリン溶液をケーシング内に注ぎ込む液体流入口を一つ以上、分離された液体を導出するための液体流出口を一つ以上供えた構造を有するモジュールである、装置 An apparatus comprising one or more means of modules and below for use in the separation process (A) consisting of (d) means according to any one of claims 1-35, wherein the module is flat membrane in a casing or is obtained by accommodating the hollow fiber membrane has at least a liquid inlet pouring immunoglobulin solution in the casing one or more, one or more offerings structure the liquid outlet for deriving a separated liquid it is a module, apparatus.
    (イ)免疫グロブリン元液の濃度をモニタリングできる手段(ロ)免疫グロブリン元液の濃度をコントロールできる手段(ハ)免疫グロブリン元液の線速をコントロールできる手段(ニ)限外濾過膜の濾過圧力をコントロールできる手段 (B) means for monitoring the concentration of immunoglobulin source solution (B) means for controlling the concentration of immunoglobulin source solution (c) means for controlling the linear velocity of the immunoglobulin source solution (d) filtration pressure ultrafiltration membrane means that you can control the
  38. 請求項1〜35のいずれかに記載の分離方法を行う分離工程と、分離工程で得られた免疫グロブリン透過液を濃縮用限外濾過膜で濃縮する濃縮工程が連続して行われることを特徴とする分離濃縮方法。 Wherein the separation step, that the concentration step of concentrating the immunoglobulin permeate obtained in the separation step in concentrating ultrafiltration membrane is continuously performed for performing the method of separation according to any one of claims 1-35 separation and concentration method of the.
  39. 該濃縮用濾過限外膜の分画分子量が、1000以上10万未満であることを特徴とする請求項38に記載の分離濃縮方法。 The method of separation and concentration claim 38, molecular weight cutoff of the concentrate for filtration ultrafiltration membrane, and less than 1000 to 100,000.
  40. 請求項1〜3および5〜3 のいずれかに記載の分離方法を行う分離工程で透過する免疫グロブリン透過液の濃度が0.1〜149g/Lであり、濃縮工程のクロスフロー濾過条件が、線速0.01〜100cm/秒、圧力0.01〜0.5MPaであることを特徴とする請求項38または39に記載の分離濃縮方法。 The concentration of the immunoglobulin permeate that passes in the separation step for separating method according to any one of claims 1 to 3 and 5 to 3 5 are 0.1~149g / L, cross-flow filtration conditions concentration step the method of separation and concentration according to claim 38 or 39, characterized in that linear velocity 0.01~100Cm / sec, the pressure 0.01 to 0.5 MPa.
  41. 請求項1〜3 のいずれかに記載の分離方法を行う分離工程で透過する免疫グロブリン透過液の濃度が0.1〜99g/Lであり、濃縮工程のクロスフロー濾過条件が、線速0.01〜100cm/秒、圧力0.01〜0.5MPaであることを特徴とする請求項38または39に記載の分離濃縮方法。 The concentration of the immunoglobulin permeate that passes in the separation step for separating method according to any one of claims 1 to 3 5 are 0.1~99g / L, cross-flow filtration conditions concentration step, the linear velocity 0 .01~100Cm / sec, a method of separation and concentration according to claim 38 or 39, characterized in that a pressure 0.01 to 0.5 MPa.
  42. 限外濾過膜を用いたモジュールおよび下記(イ)〜(ニ)からなる手段の1つ以上と、濃縮用限外濾過膜を用いたモジュールおよび下記(ホ)〜(チ)からなる手段の1つ以上を含み、それぞれのモジュールはケーシング内に平膜もしくは中空糸膜を収容したものであり、少なくとも、免疫グロブリン溶液をケーシング内に注ぎ込む液体流入口を一つ以上、分離された液体を導出するための液体流出口を一つ以上供えた構造を有するモジュールである、請求項38〜41のいずれかに記載の分離濃縮方法。 One or more means comprising modules and below using an ultrafiltration membrane (a) to (d), the means comprising a module and below using concentrating ultrafiltration membrane (E) to (H) 1 one or more look-containing, each module is obtained by housing the flat membrane or hollow fiber membrane in the casing, at least, derive one or more liquid inlets pouring immunoglobulin solution in the casing, separated liquid the liquid outlet for a module having one or more offerings structures, methods of separation and concentration according to any one of claims 38-41.
    (イ)免疫グロブリン元液の濃度をモニタリングできる手段(ロ)免疫グロブリン元液の濃度をコントロールできる手段(ハ)免疫グロブリン元液の線速をコントロールできる手段(ニ)限外濾過膜の濾過圧力をコントロールできる手段(ホ)濃縮前の免疫グロブリン透過液の濃度をモニタリングできる手段(へ)濃縮後の免疫グロブリン透過液の濃度をモニタリングできる手段(ト)免疫グロブリン透過液の線速をコントロールできる手段(チ)濃縮用限外濾過膜の濾過圧力をコントロールできる手段 (B) means for monitoring the concentration of immunoglobulin source solution (B) means for controlling the concentration of immunoglobulin source solution (c) means for controlling the linear velocity of the immunoglobulin source solution (d) filtration pressure ultrafiltration membrane can control the means (e) means for monitoring the concentration of the concentrate prior to the immunoglobulin permeate (to) means for monitoring the concentration of immunoglobulins permeate after concentration (g) immunoglobulin permeate unit can control the linear velocity of the (h) means for controlling the filtration pressure of the concentrating ultrafiltration membrane
  43. 請求項38〜41のいずれかに記載の分離濃縮方法を行うための、限外濾過膜を用いたモジュールおよび下記(イ)〜(ニ)からなる手段の1つ以上と、濃縮用限外濾過膜を用いたモジュールおよび下記(ホ)〜(チ)からなる手段の1つ以上を含む装置であって、それぞれのモジュールはケーシング内に平膜もしくは中空糸膜を収容したものであり、少なくとも、免疫グロブリン溶液をケーシング内に注ぎ込む液体流入口を一つ以上、分離された液体を導出するための液体流出口を一つ以上供えた構造を有するモジュールである、装置 For performing the method of separation and concentration according to any one of claims 38 to 41, and one or more means comprising ultrafiltration membrane module and below was used (a) to (d), ultrafiltration concentration an apparatus comprising one or more means comprising a module and below with a membrane (e) to (H), each module is obtained by housing the flat membrane or hollow fiber membrane in the casing, at least, immunoglobulin solution a liquid inlet one or more pouring into the casing, the liquid outlet for deriving a separated liquid is a module having one or more offerings structures, devices.
    (イ)免疫グロブリン元液の濃度をモニタリングできる手段(ロ)免疫グロブリン元液の濃度をコントロールできる手段(ハ)免疫グロブリン元液の線速をコントロールできる手段(ニ)限外濾過膜の濾過圧力をコントロールできる手段(ホ)濃縮前の免疫グロブリン透過液の濃度をモニタリングできる手段(へ)濃縮後の免疫グロブリン透過液の濃度をモニタリングできる手段(ト)免疫グロブリン透過液の線速をコントロールできる手段(チ)濃縮用限外濾過膜の濾過圧力をコントロールできる手段 (B) means for monitoring the concentration of immunoglobulin source solution (B) means for controlling the concentration of immunoglobulin source solution (c) means for controlling the linear velocity of the immunoglobulin source solution (d) filtration pressure ultrafiltration membrane can control the means (e) means for monitoring the concentration of the concentrate prior to the immunoglobulin permeate (to) means for monitoring the concentration of immunoglobulins permeate after concentration (g) immunoglobulin permeate unit can control the linear velocity of the (h) means for controlling the filtration pressure of the concentrating ultrafiltration membrane
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