JP5099620B2 - Amyotrophic lateral sclerosis treatment - Google Patents

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本発明は、特定難病に指定されている筋萎縮性側索硬化症の治療薬に関する。 The present invention, therapeutic agents related amyotrophic lateral sclerosis that is specified in specific intractable diseases.

筋萎縮性側索硬化症 (以下、ALS) は中年以降に発症し、骨格筋の進行性麻痺をきたす予後不良な運動ニューロン疾患であり、厚生労働省の特定疾患治療研究対象疾患に指定されている。 Amyotrophic lateral sclerosis (hereinafter, ALS) is developed after middle age, is a poor prognosis motor neuron diseases causing progressive paralysis of skeletal muscle, it is designated to a specific disease treatment study disease Ministry of Health there. ALS の約 90% 以上は孤発性であり原因は不明である。 About 90% or more of the ALS cause is sporadic is unknown. 残り 10% は家族性で、原因として Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1) 遺伝子の点突然変異により、変異 SOD1 が新たに獲得した細胞毒性が運動ニューロン死を引き起こすとする (gain-of-toxic function) 説が有力である(非特許文献 1)。 The remaining 10% is familial, by point mutation of Cu / Zn superoxide dismutase (SOD1) gene as a cause, cytotoxicity is mutated SOD1 newly acquired is to cause motor neuron death (gain-of-toxic function) theory is dominant (non-patent document 1).

現在、ALS 治療薬として販売されているのは、グルタミン酸受容体のアンタゴニストであってグルタミン酸抑制作用のあるリルゾール (リルテックTM , アベンティス) のみである(特許文献1)。 Currently, it sold as ALS therapeutics are only riluzole an antagonist of glutamate receptors with glutamate inhibition (Rirutekku TM, Aventis) (Patent Document 1).

ALS 治療薬として神経栄養因子、カスパーゼ抑制剤、銅キレート剤等が検討されている。 Neurotrophic factors as ALS therapeutics, caspase inhibitors, copper chelating agent have been studied. このうち、銅キレート剤に関しては、D-ペニシラミン (非特許文献2)、トリエンチン (非特許文献3) およびジエチルジチオカルバメート (特許文献2) が検討されている。 Among them, with respect to the copper chelator, D- penicillamine (Non-Patent Document 2), trientine (Non-Patent Document 3) and diethyl dithiocarbamate (Patent Document 2) have been studied. しかし、これらの銅キレート剤により ALS モデル動物に対する生存率の増加は、D-ペニシラミン 100 mg/kg 投与で 7.8%、トリエンチン 800 mg/kg 投与で 8.0% であり、ジエチルジチオカルバメートについてはインビボ(in vivo)での検討はされていない。 However, increased survival rate for ALS model animals by these copper chelators, D- penicillamine 100 mg / kg 7.8% in the administration, 8.0% in trientine 800 mg / kg dose, for diethyldithiocarbamate vivo (in study in vivo) has not been.
特許第 2713384 号公報 Patent No. 2713384 Publication 特表 2000-515491 号公報 JP-T 2000-515491 JP

従って本発明の目的は、ALS に対して優れた治療効果を有する ALS 治療薬を提供することにある。 Accordingly, an object of the present invention is to provide a ALS therapeutic agent having excellent therapeutic effect on ALS.

そこで本発明者は、ALS モデル動物を用いて新たな治療薬を探索したところ、テトラチオモリブデン酸が、5 mg/kg という低用量の投与量で 23.6% もの著明な生存率の増加効果を有し、このテトラチオモリブデン酸の ALS 治療効果は、投与量を考慮すると、D-ペニシラミンの 60 倍、トリエンチンの 640 倍も強力であることを見出し、本発明を完成するに至った。 The present inventor has revealed that to explore new therapeutic agents with ALS animal model, tetrathiomolybdate has the effect of increasing the 23.6% of al bright survival at doses of doses as low as 5 mg / kg has, ALS therapeutic efficacy of tetrathiomolybdate, considering the dose, D-60 times penicillamine, found that 640 times the trientine also a potent, and have completed the present invention.

すなわち、本発明は、テトラチオモリブデン酸又はその塩を有効成分とする ALS 治療薬を提供するものである。 That is, the present invention is to provide a ALS therapeutics tetrathiomolybdate or a salt thereof as an active ingredient.

テトラチオモリブデン酸又はその塩の ALS 治療効果は、従来銅キレート剤として知られている D-ペニシラミンの 60 倍、トリエンチンの 640 倍も強力であり、この効果はテトラチオモリブデン酸が銅キレート能を有することが知られていることを考慮しても全く予想外である。 ALS therapeutic effect of tetrathiomolybdate or its salt, 60 times that of the conventional copper chelator known as the D- penicillamine, a potent 640 times trientine, this effect is tetrathiomolybdate is a copper chelating ability it is quite unexpected even in view of the fact that is known to have.
また、テトラチオモリブデン酸は、ALS の主症状である運動機能障害を改善する作用を有する。 Further, tetrathiomolybdate has the effect of improving motor dysfunction is the main symptom of ALS. さらにテトラチオモリブデン酸は、ALS による運動ニューロン死の背景に存在する酸化ストレスおよびアポトーシスの亢進状態を顕著に是正し、ALS による死亡だけでなく、骨格筋の進行性麻痺に代表される運動機能障害の防止及び改善にも有効である。 Further tetrathiomolybdate has the increased state of oxidative stress and apoptosis is present in the background of motor neuron death by ALS significantly corrected, not only deaths ALS, motor dysfunction represented by progressive paralysis of skeletal muscle to prevent and improve effective.

本発明ALS治療薬の有効成分であるテトラチオモリブデン酸またはその塩は、銅キレート剤としては知られているが、ALS 治療作用を有するか否かは全く知られていなかった。 Tetrathiomolybdate or a salt thereof as an active ingredient of the present invention ALS therapeutics, known as the copper chelator, was not known at all whether or not they have an ALS therapeutic action. テトラチオモリブデン酸の塩としては、テトラチオモリブデン酸アンモニウムが挙げられる。 The salt of tetrathiomolybdate, and ammonium tetrathiomolybdate.

後記実施例に示すように、テトラチオモリブデン酸は、ALS モデル動物に対して、D-ペニシラミン、トリエンチンの投与量に比較して、5 mg/kg という低用量で 23.6% もの顕著な生存率の増加効果を有する。 As shown in Examples below, tetrathiomolybdate, to the ALS model animals, D- penicillamine, compared to the dose of trientine, 23.6% of significant survival at low doses of 5 mg / kg having an increased effect. また、テトラチオモリブデン酸は、ALS の主症状である骨格筋の進行性麻痺に代表される運動機能障害を顕著に改善する。 Further, tetrathiomolybdate significantly improves the motor dysfunction represented by progressive paralysis of skeletal muscle is a main symptom of ALS. さらに、テトラチオモリブデン酸は、ALS の発症、進行に関与していると言われている過酸化脂質の生成量を抑制し、それに誘導されるアポトーシスの亢進状態を著明に抑制する (各種カスパーゼの抑制およびカスパーゼ抑制因子サーバイビンの活性亢進)。 Furthermore, tetrathiomolybdate is the onset of ALS, suppressing the formation of lipid peroxides which are said to be involved in the progression, inhibit enhanced state of apoptosis induced thereto markedly (various caspases inhibition and caspase hyperactivity of inhibitor survivin). さらに、テトラチオモリブデン酸は安全性が高く (D-ペニシラミンは緊急安全性情報記載医薬品)、経口投与できることが知られている。 Furthermore, tetrathiomolybdate has high safety (D-penicillamine emergency safety information according pharmaceuticals), it is known that can be administered orally. 従って、本発明の ALS 治療薬は、ALS 患者の延命効果だけでなく、ALS の主症状である運動麻痺の進行を防止または改善することのできる優れた治療薬である。 Therefore, ALS therapeutic agent of the present invention not only prolong life of ALS patients, it is an excellent therapeutic agent capable of preventing or ameliorating the progression of which is motor paralysis main symptoms of ALS.

本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的または非経口的に投与することができる。 Administration route of the medicament of the present invention is not particularly limited, it may be administered orally or parenterally. 非経口投与としては髄腔内、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下又は皮内等への注射、吸入、直腸内、鼻腔内投与および点鼻、点耳、点眼、外用投与等が挙げられる。 Intrathecally Parenteral administration includes intravenous, intraarterial, intramuscular, subcutaneous injection or intradermal etc., inhalation, rectal, intranasal administration and nasal, Tenmimi, eye drops, and external administration etc. . 中でも、本発明の医薬は経口投与するのが好ましい。 Among them, the medicament of the present invention are preferably administered orally.

本発明の医薬としては、有効成分であるテトラチオモリブデン酸またはその塩をそのまま患者に投与してもよいが、好ましくは、有効成分と薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物の形態の製剤として投与すべきである。 The medicament of the present invention, may be administered tetrathiomolybdate or a salt thereof as an active ingredient directly to the patient, but preferably in the form of a pharmaceutical composition comprising an acceptable carrier effective ingredient with a pharmaceutically It should be administered as a formulation. 薬学的に許容し得る担体としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤、溶解補助剤、等張化剤、pH 調節剤、安定化剤等を用いることができる。 The pharmaceutically acceptable carriers, for example, excipients, disintegrators, disintegration aids, binders, lubricants, coating agents, dyes, diluents, bases, dissolving agents, dissolving aids, isotonic reduction agents, pH adjusting agents can be used stabilizers, and the like.

経口投与用の製剤の例としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、またはシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与用の製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、点鼻剤、点耳剤、点眼剤、または外用剤 (貼付、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、スプレーなどを含む) などを挙げることができる。 Examples of preparations for oral administration, for example, tablets, capsules, powders, fine granules, granules, mention may be made of solutions or syrups, as Formulations for parenteral administration may, for example, injection , drip infusions, suppositories, inhalants, nasal drops, ear drops, eye drops, or external preparation (sticking, ointments, creams, gels, lotions, sprays and the like) and the like.

経口投与用の製剤には、例えば、ブドウ糖、乳糖、D-マンニトール、デンプン、または結晶セルロース等の賦形剤;カルボキシメチルセルロース、デンプン、またはカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤;ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはゼラチン等の結合剤;ステアリン酸マグネシウムまたはタルク等の滑沢剤;ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコールまたは酸化チタン等のコーティング剤;ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、またはハードファット等の基剤を用いることができる。 Formulations for oral administration, for example, glucose, lactose, D- mannitol, starch, or excipient crystalline cellulose; carboxymethyl cellulose, starch, or a disintegrant such as carboxymethyl cellulose calcium; hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose , binding agents such as polyvinylpyrrolidone or gelatin; lubricants such as magnesium stearate or talc; hydroxypropylmethylcellulose, saccharose, coating agents such as polyethylene glycol or titanium oxide; petroleum jelly, liquid paraffin, polyethylene glycol, gelatin, kaolin, glycerin, purified water, or the base of the hard fat can be used. 注射、点滴用、点鼻剤、点耳剤または点眼剤には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成し得る溶解剤;ブドウ糖、塩化ナトリウム、D−マンニトール、グリセリン等の等張化剤;無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等の pH 調節剤等の製剤用添加物を用いることができる。 Injection, intravenous drip, nasal drops, the ear drops or eye drops, injectable distilled water, physiological saline, dissolving agent may constitute before use or aqueous solution type injection such as propylene glycol; dextrose, sodium chloride , D- mannitol, isotonic agents such as glycerin; can be used inorganic acids, organic acids, a pH adjusting agent such as an inorganic or organic base. 坐剤には、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等の基剤、および必要に応じて非イオン界面活性剤のような界面活性剤等の添加物を用いることができる。 For suppositories are, for example, polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, can be used additives such as a surfactant, such as groups such as fatty acid triglycerides, and optionally a nonionic surfactant.
軟膏剤には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて用いられる。 The ointments, bases commonly used, stabilizers, wetting agents, are used as necessary preservatives, and the like. 基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。 Examples of the base include liquid paraffin, white petrolatum, bleached beeswax, octyldodecyl alcohol, and paraffin. 保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。 Preservatives, methyl parahydroxybenzoate, ethyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate and the like.

貼付剤としては、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布したものが挙げられる。 The patch, the ointments, creams, gels, include those of the paste or the like was applied by a conventional method to the normal of the support. 支持体としては、綿、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムが適当である。 As the support, cotton, woven fabric made of chemical fibers, nonwoven fabric or soft vinyl chloride, polyethylene, a film such as polyurethane is suitable.

本発明の医薬の投与量は、ALS の進行状況又は症状の程度、患者の年齢や体重などの諸条件に応じて適宜選択可能である。 The dosage of the pharmaceutical of the present invention, the degree of progress or symptom of ALS, can be appropriately selected depending on various conditions such as patient's age and weight. ALS 患者に対してテトラチオモリブデン酸として成人 1 日あたり 0.5 mg/kg〜50 mg/kg を1〜4 回に分けて投与するのが好ましい。 Preferably administered in 1-4 times adult per day 0.5 mg / kg~50 mg / kg as tetrathiomolybdate against ALS patients.

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれにより何ら制限されるものではない。 Hereinafter, a detailed explanation of the present invention through examples, the present invention is in no way limited by this.

実施例1 Example 1
A. A. 方法(1)ALS モデル動物のひとつである G93A SOD1 トランスジェニックマウス (Tg) を用いた。 Using the method (1) is one of the ALS animal model G93A SOD1 transgenic mice (Tg). このモデルは、家族性 ALS に見出された変異 SOD1 遺伝子を有し、14〜16 週齢以降に下肢に始まる運動麻痺を呈する。 This model has a mutant SOD1 gene found in familial ALS, exhibit motor paralysis that begins in the lower extremities in 14 to 16 weeks of age.
4 週齢の Tg、26 匹をテトラチオモリブデン酸 (TTM) 群と対照群に分けた(各群 13 匹)。 4 week old Tg, the 26 rats were divided into a control group tetrathiomolybdate (TTM) groups (each group 13 rats). TTM 群には TTM (5 mg/kg) を、対照群にはリン酸緩衝生理食塩水 (PBS) を連日、個体が死亡するまで腹腔内投与した。 The TTM (5 mg / kg) in TTM group, the control group every day phosphate buffered saline (PBS), individuals were administered intraperitoneally until death. マウスの運動機能は Rota-Rod、生存率は Kaplan-Meier 法により評価した。 Mouse motor function Rota-Rod, viability was assessed by the Kaplan-Meier method. また、8 週齢の時点 (TTM 投与開始 4 週間後) で、各群の一部 (n = 3) をと殺し、本疾患の責任病巣である脊髄の銅 (Cu) 濃度、過酸化脂質 (LPO) 生成量、アポトーシス関連因子の挙動を、誘導結合型プラズマ質量分析法、チオバルビツール酸法、ウェスタンブロット法でそれぞれ検討した。 Further, at 8 weeks of age (after TTM administration started 4 weeks), a part of each group (n = 3) and sacrificed, copper (Cu) concentration of the spinal cord is the responsibility lesion of the disease, lipid peroxide ( LPO) production amount, the behavior of the apoptosis-related factors, inductively coupled plasma mass spectrometry, thiobarbituric acid method, was examined respectively by Western blotting.

(2)運動機能の測定 運動機能は、Rota-Rod (Columbus Instruments, Columbus, OH, USA) を用いて評価した。 (2) Measurement motor function of motor function, Rota-Rod (Columbus Instruments, Columbus, OH, USA) was evaluated using. マウスを Rota-Rod に慣れさせるために、測定開始日の1 週間前より訓練させた。 In order to acclimate the mouse to the Rota-Rod, it was trained than one week before the start of the measurement date. 8 週齢 のマウスを、回転棒を有する区切りディスクボックスに回転方向の逆向きに収容した。 8 week old mice were housed in reverse rotational direction to separate the disk box with a rotating rod. Rota-Rod の回転速度は、15 rpm とした。 Rotational speed of the Rota-Rod was a 15 rpm. 測定は週に 1 回とし、試技は 3 回までとした。 Measurement was once a week, the solve was up to three times. マウスが Rota-Rod から落下するまでの時間 (秒) を測定した。 Mice was measured the time (in seconds) until the dropped from Rota-Rod. マウスが 300 秒間試技を続けるか、落下した場合は、3 回の試技の中で、最も良い記録をその週のスコアーとした。 The mouse continues to 300 seconds the solve, if dropped, within the three the solve, the best recording was score for that week.

(3)Cu 濃度の測定 脊髄を室温下、一晩、濃硝酸 (65%) で湿式灰化した。 (3) at room temperature under a measurement spinal Cu concentrations, and wet-ashing overnight, concentrated nitric acid (65%). 80°C の水浴で 1 時間加温し、脊髄を完全に溶解した。 1 hour warmed in a water bath at 80 ° C, to completely dissolve the spinal cord. この液を超純水で適量希釈した。 The solution was qs diluted with ultrapure water. Cu 濃度は誘導結合型プラズマ質量分析法 (アジレント7500、横河アナリティカルシステムズ) を用いて測定し、脊髄組織湿重量当たりの Cu 濃度として求めた (μg/g wet tissue)。 Cu concentration inductively coupled plasma mass spectrometry (Agilent 7500, Yokogawa Analytical Systems) was measured using a was determined as the Cu concentration per wet weight spinal cord tissue (μg / g wet tissue).

(4)過酸化脂質 (LPO) 生成量の測定 過酸化脂質濃度は、チオバルビツール酸 (TBA) 法により測定した (Ono et al, 1998. Radiat. Res. 150, 52-57)。 (4) Measurement of lipid peroxide concentration of lipid peroxide (LPO) generation amount was measured by thiobarbituric acid (TBA) method (Ono et al, 1998. Radiat. Res. 150, 52-57). 脊髄を氷冷した PBS でホモジナイズし、硫酸、リンタングステン酸で除たん白質をした。 Homogenized with PBS spinal cord was cooled with ice, and sulfuric acid, a phosphotungstic acid removal protein. 酸性下で TBA 試薬を加え、100°C で 1 時間煮沸した。 The TBA reagent was added under an acidic condition, and boiled for one hour at 100 ° C. 流水処理後、n-ブタノールで過酸化脂質を抽出した。 After running water treatment, it was extracted lipid peroxide in n- butanol. n-ブタノール層に関して、励起波長 515 nm、蛍光波長 553 nm で標準液 (1,1,3,3-テトラエトキシプロパン) に対するマロンジアルデヒド濃度 (nmol/g wet tissue) として求めた。 Respect n- butanol layer, excitation wavelength 515 nm, was determined as malondialdehyde concentration (nmol / g wet tissue) relative to a standard solution with fluorescence wavelength 553 nm (1,1,3,3 tetraethoxy propane).

(5)アポトーシス関連因子の挙動 アポトーシス関連因子として、アポトーシス実行因子のcaspase-3 と survivin の挙動をウエスタンブロット法で検討した。 (5) as a behavior apoptosis-related factors of apoptosis-related factors, it was studied the behavior of caspase-3 and survivin apoptosis execution factors by Western blotting. 脊髄組織のたん白質量はピロガロールレッド法により定量した。 Tan white mass of the spinal cord tissues were quantified by pyrogallol red method. たん白質の分離は、15% Sodium dodecylsulfate-polyacryl amide gel (SDS-PAGE) によった。 Separation of the protein was by 15% Sodium dodecylsulfate-polyacryl amide gel (SDS-PAGE). Polyvinelydene difluoride 膜に分離したたん白質を転写した後、mouse monoclonal anti caspase-3 antidbody ないしは、mouse monoclonal anti survivin antibody を反応させた。 After transferring the Polyvinelydene difluoride membrane separated proteins, mouse monoclonal anti caspase-3 antidbody or was reacted mouse monoclonal anti survivin antibody. たん白質の検出は mouse monoclonal horseradish conjugated anti IgG antibody で一次抗体を標識した後、enhanced chemiluminescence により可視化した。 After detection of the protein is labeled with primary antibody in mouse monoclonal horseradish conjugated anti IgG antibody, and visualized by enhanced chemiluminescence. バンド強度の定量は、NIH image (National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA) で行い、β-tubulin に対する相対的たん白質発現量として求めた。 Determination of band intensity was performed NIH image (National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA) in was determined as a relative protein expression level for beta-tubulin.
B. B. 結果(1)ALS モデルマウスの運動機能 図 1 に、TTM がTg の運動機能に及ぼす効果を示した。 Results (1) in motor function Figure 1 of ALS model mice, showed the effect of TTM is on Tg of motor function. 図 1 から明らかなように、 ALSによる運動機能低下の進行は、PBS 投与群 (対照群) に比較して、TTM 投与群では 有意に抑制された (p = 1.89 × 10 -8 , repeated-measures ANOVA)。 As apparent from FIG. 1, the progression of motor function decline by ALS, compared to the PBS-administered group (control group) was significantly suppressed in the TTM administration group (p = 1.89 × 10 -8, repeated-measures ANOVA).

(2)生存率の増加効果 図 2 に示すように、ALS モデルマウスの生存期間は、TTM 投与により23.6%、約 30 日間延長した (p = 4.01 × 10 -5 , log-rank test)。 (2) As shown in increasing effect Figure 2 viability, survival of ALS mouse model, 23.6% by TTM administration was prolonged to about 30 days (p = 4.01 × 10 -5, log-rank test).

(3)脊髄の Cu 濃度および LPO 生成量 図 3 に示すように、TTM 投与群では、脊髄の Cu 濃度および LPO 生成量は PBS 群に比較して有意に低下した。 (3) As shown in Cu concentration and LPO generation amount Figure 3 of the spinal cord, the TTM administration group, the Cu concentration and LPO production of spinal cord was significantly reduced compared to the PBS group.

(4)アポトーシス亢進状態に及ぼす作用 図 4 に示すように、TTM 投与群では、アポトーシス実行因子である caspase-3 発現量は有意に低下し、逆にアポトーシス抑制因子である survivin 発現量は有意に増加した。 (4) As shown in operational view 4 on apoptosis increased state, the TTM administration group, caspase-3 expression levels apoptotic execution factor is significantly reduced, survivin expression level is an apoptosis inhibitor reversed significantly increased.

TTMの運動機能(Rota-Rod Time)に及ぼす作用を示す図である。 Is a diagram showing the effect on the TTM motor function (Rota-Rod Time). TTMのALSモデルマウスの生存期間に及ぼす作用を示す図である。 Is a diagram showing the effect on survival of ALS mouse model of TTM. TTM投与による脊髄中 Cu 濃度および LPO 生成量の変化を示す図である。 Is a graph showing changes in the spinal cord in the Cu concentration and LPO generated amount of TTM administration. TTM投与による カスパーゼ 3 およびサーバイビン量の変化を示す図である。 It is a graph showing changes in caspase 3 and survivin amount of TTM administration.

Claims (1)

  1. テトラチオモリブデン酸又はその塩を有効成分とする筋萎縮性側索硬化症治療薬であって、テトラチオモリブデン酸として成人1日あたり0.5mg/kg〜50mg/kg経口投与するものである治療薬。 A amyotrophic lateral sclerosis therapeutics tetrathiomolybdate or the salt thereof is for adults 0.5 mg / kg to 50 mg / kg orally per day as tetrathiomolybdate treatment medicine.
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