JP5080243B2 - ポリ−N−アセチルグルコサミン(PNAG/dPNAG)結合ペプチドおよびその使用方法 - Google Patents
ポリ−N−アセチルグルコサミン(PNAG/dPNAG)結合ペプチドおよびその使用方法 Download PDFInfo
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Description
本研究は、一部の資金を、国立衛生研究所からの助成金番号AI46706により提供された。したがって、米国政府は、この発明に対する一定の権利を有し得る。
本出願は、2004年4月21日出願の米国仮出願番号第60/564,105号に対する優先権を主張し、この仮特許出願の全内容は、本明細書において参考として援用される。
本発明は、概して、ブドウ球菌などの細菌のポリ−N−アセチルグルコサミン(PNAG)および脱アセチル化されたPNAG(dPNAG)と結合するペプチド、ならびにブドウ球菌感染および他のPNAG発現性細菌への感染の診断および処置におけるそれらペプチドの使用に関する。
本発明は、概して、ポリ−N−アセチルグルコサミン(PNAG)(例えば、ブドウ球菌ポリ−N−アセチルグルコサミン(PNAG))、および不完全にアセチル化されたPNAGまたは脱アセチル化されたPNAG(本明細書において、この2つをまとめてdPNAGと呼ぶ)と結合するペプチドの同定および使用に関する。これらのペプチドを、本明細書においてはPNAG/dPNAG結合ペプチドと呼ぶ。このようなペプチドの例としては、本明細書において記載される抗体、または受託番号PTA−5931(F598)、PTA−5932(F628)およびPTA−5933(F630)として、2004年4月21日にATCCに寄託されたハイブリドーマから産生された抗体の相補性決定領域(CDR)または可変領域に由来するアミノ酸配列を有するペプチドが挙げられる。これらのペプチドとしては、ポリペプチド、モノクローナル抗体(例えば、ヒトモノクローナル抗体)および抗体フラグメントが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において開示されるペプチドの共通する特徴は、特異的にブドウ球菌PNAGおよび/またはdPNAGを認識し、これらと結合するするそれらの能力である。他の細菌株により発現されるPNAGおよび/またはdPNAGもまた、本発明のペプチドによって認識され、これらと結合し得る。本発明により提供される抗体および抗体フラグメントのうちのいくつかが有する重要な特性は、PNAGを発現する細菌株(例えば、ブドウ球菌種)のオプソニン作用および食菌作用(すなわち、オプソニン食菌作用)を向上させるそれらの能力である。
配列番号1は、抗体F598H鎖可変領域のアミノ酸配列である。
本発明は、ポリ−N−アセチルグルコサミン(PNAG)を発現する細菌株による感染に対して、特にヒトおよび動物の免疫化、ならびにそのような病原体の検出にとって有用な組成物および方法を提供する。このような細菌株としては、限定されないが、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌およびコアグラーゼ陽性ブドウ球菌(例えば、S.aureusおよびS.epidermis)が挙げられる。本発明はさらに、いくつかの細菌株により発現される種々の形態のPNAGと結合するペプチドを提供する。
1.ATCC受託番号PTA−5931を有するハイブリドーマF598からのH鎖可変領域、およびATCC受託番号PTA−5931を有するハイブリドーマF598からのL鎖可変領域;
2.ATCC受託番号PTA−5931を有するハイブリドーマF598からのH鎖可変領域、およびATCC受託番号PTA−5932を有するハイブリドーマF628からのL鎖可変領域;
3.ATCC受託番号PTA−5931を有するハイブリドーマF598からのH鎖可変領域、およびATCC受託番号PTA−5933を有するハイブリドーマF630からのL鎖可変領域;
4.ATCC受託番号PTA−5932を有するハイブリドーマF628からのH鎖可変領域、およびATCC受託番号PTA−5931を有するハイブリドーマF598からのL鎖可変領域;
5.ATCC受託番号PTA−5932を有するハイブリドーマF628からのH鎖可変領域、およびATCC受託番号PTA−5932を有するハイブリドーマF628からのL鎖可変領域;
6.ATCC受託番号PTA−5932を有するハイブリドーマF628からのH鎖可変領域、およびATCC受託番号PTA−5933を有するハイブリドーマF630からのL鎖可変領域;
7.ATCC受託番号PTA−5933を有するハイブリドーマF630からのH鎖可変領域、およびATCC受託番号PTA−5931を有するハイブリドーマF598からのL鎖可変領域;
8.ATCC受託番号PTA−5933を有するハイブリドーマF630からのH鎖可変領域、およびATCC受託番号PTA−5932を有するハイブリドーマF628からのL鎖可変領域;ならびに
9.ATCC受託番号PTA−5933を有するハイブリドーマF630からのH鎖可変領域、およびATCC受託番号PTA−5933を有するハイブリドーマF630からのL鎖可変領域。
ハイブリドーマ:
S.aureus感染症の発症後の患者から血液を回収し、末梢血単核細胞(PBMC)をフィコールハイパーク沈殿法を使用して、その血液サンプルから単離した。Posnerらによって記載されるB95.8細胞株から産生されたエプスタイン−バーウィルス(EBV)(Posnerら、Epstein Barr virus transformation of peripheral blood B cells secreting antibodies reactive with cell surface antigens.Autoimmunity.1990年;8(2):149−58)に一晩曝露することによって、B細胞を刺激した。24時間後、これらの細胞を洗浄し、10%リンパ球調整培地(LyCM:48時間フィトヘマグルチニンで刺激したヒトPBMCから調製した)を含む増殖培地(20%FBSを補充したRPMI1640)100μl中1×106PBMC/ウェルの濃度で96ウェルプレート中に分散させた。5日後、10%LYCMを補充したさらなる増殖培地100μlを加えた。次いで、週に1度、100μlの使用済み培地を除去し、10%LyCMを補充した100μlの増殖培地を添加することによって、EBVに刺激された細胞を培養した。
N−置換基およびO置換基の大半を除去するために、精製されたPNAGを最終的濃度が0.5mg/mlになるまで5M NaOHに溶解させ、攪拌しながら37℃で18時間インキュベートした。次いで、強塩基性溶液を、最終pHが6と8との間になるように5N HClで中和し、24時間dH2Oと接して透析した。最終生成物を、試料を凍結乾燥させることによって得た。
Immulon 4 マイクロタイタープレートを、感作緩衝液(0.2M NaH2PO4、0.2M Na2HPO4、0.02% アジド)中の最適結合濃度の各抗原100μl(天然PNAGに対しては0.6μl/ml、そしてdPNAGに対しては3μg/ml)でコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。プレートをPBS/0.05% tweenで3度洗浄し、PBS中の5%スキムミルク200μlでブロックし、次いで4℃で一晩インキュベートした。このプレートを洗浄し、精製したMAbを種々の濃度で加え、PBS中の5%スキムミルク/0.05% tween(希釈緩衝液)で希釈した。次いで、このプレートを37℃で1時間インキュベートして洗浄した。100μlの二次抗体(抗ヒトIgG全分子−アルカリホスファターゼ(AP)と結合体化しており、ICNから得られる)を、希釈緩衝剤中に加えて1:1000の希釈溶液を作製した。このプレートを37℃で1時間インキュベートして洗浄した。1mg/mlの濃度の基質緩衝液(800mg NaHCO3、1.46g Na2CO3、10mg MgCl、500ml H2O中の20mg Na3N)中リン酸p−ニトロフェニル100μlを加え、このプレートを室温で30分間インキュベートした。このプレートを405nmで読取った。Sigma製の精製ヒトIgGを標準として使用して、抗ヒトIgGで感作されたプレート上のMAbを定量化した。
マイクロタイタープレートを、ELISAアッセイのために調製した。MAbとのインキュベーションおよび洗浄後、3つの異なるS.aureus菌株を吸収させた正常なヒト血清を、希釈緩衝溶液中1:50となるように希釈し、これを補体の供給源として使用した。このプレートを37℃で15分間インキュイベートした。このプレートを洗浄後、ヤギ抗ヒトC3抗体を、1:2000の濃度で加え、37℃で1時間培養した。抗ヤギIgG−AP結合体を、1:2000で加え、37℃で1時間培養した。このプレートを、15分間の持続期間のみを除き、本質的にELISAアッセイについて発現させた。
オプソニン食菌傷害アッセイは、以前に記載されている(Amesら、Infection and Immunity 49:281−285、1985年、およびMaira−Litranら、Infect Immun.70(8):4433−4440、2002年を参照)。使用される標的菌株はMn8(S.aureus)である。標的菌株は、650nmの波長での光学密度(OD650)で0.4にまで育て、アッセイ用に1:100に希釈した。補体(Accurate Chemical And Scientific Corp.Westbury,New York 11590などの商業的供給源を通じて幼ウサギから得られ、1:15の希釈で使用される)を、1時間、S.aureusのMn8m株に吸収させた(1.0のOD650まで再懸濁した)。多形核白血球(PMN)を、ヘパリン/デキストラン(混合比1:1)を使用して、新たに採ったヒト血液から単離した。PMNを、5×106細胞/mlの濃度で使用した。種々の濃度でモノクローナル抗体を有する溶液を、抗体供給源として使用した。各成分(モノクローナル抗体溶液、PMN、補体、標的細菌)を、100μlずつ一緒に加え、次いで回転させながら37℃で1.5時間インキュベートした。上清を採り、希釈溶液を作製し、ついで、一般的に1:100および1:1000の上清希釈溶液を使用して、アリコートをトライピックダイズ寒天培地(TSA)に平板培養した。37℃で一晩のインキュベーション後、細菌コロニーを計数し、傷害レベルを算定した。
各ハイブリドーマからのRNA抽出を、Qiagen製RNAeasy kitを使用して、約6×106個の細胞について実施した。総RNA1μgを、Qiagen製Omniscript kitを使用して、cDNAに逆転写した。1μgのcDNA産物を、PCR反応についてのテンプレートとして使用した。各反応は、50μlのInvitorogen製 Hi fi mix、100pモルの各ヌクレオチドプライマー、および1μlのcDNAテンプレートからなる。約30PCRサイクルを次のプロトコルで実施した:94℃で30秒間のサイクル:94℃で30秒間、65℃で30秒間、72℃で1分間、最終伸長72℃で5分間。NCBIデータベース上で利用可能な公知の生殖細胞系との比較で、IgBLASTプログラムを使用してPCR産物を配列決定し、調査した。
マウスに、PNAGとdPNAGとの両方、または対照として受動免疫を誘発するためにP.aeruginosaアルギナートもしくはMEP(MAb F429と呼ばれる)をヒトIgG1 MAbと結合している非PNAG/dPNAGと結合するMAb F598を静脈(IV)投与した。24時間後、MAbと同じ投与経路によりS.aureus(5×107CFU/マウス)を用いてマウスのチャレンジを実施した。
MAb配列:
MabF598、F628、およびF630の可変領域およびCDRについてのアミノ酸配列およびヌクレオチド配列を以下に示す。CDR領域に下線を引き、定常領域は強調した。
ハイブリドーマは、対応する融合番号から:F598、F628およびF630と命名された。これらのハイブリドーマから産生された抗体は、すべてIgG2型でかつλ型であった。タンパク質Gカラムを使用した抗体の精製後、ELISAを使用してMAbのエピトープ特異性の違いを評価した。天然PNAGの化学修飾を、特定の置換基を除去するために実施した。強塩基処理(5M NaOH)により、N−アセチル基の多くが除去される。図1に見られるように、異なる結合曲線を有するが、MAbはすべて天然形態のPNAGとよく結合する。PNAGが5M NaOHで処理されてdPNAGを産生する場合、F598 MAbは最大活性で結合する(図2)。この結果により、F598はPNAGのバックボーンエピトープに対する特異性を有し、PNAGポリマーと結合するためにN−アセチル化基およびO−アセチル化基を必要としないということが示唆される。MAb F630およびMAb F628はdPNAGとうまく結合しないことから、これらMAbの特異性には、天然形態のPNAGに見出されるアセテートが必要であることが示唆される。
ヒトIgG1アイソタイプ抗体は、IgG2アイソタイプよりもうまく補体を抗原表面に固定し得る。したがって、MAb可変領域のクローニング、およびIgG1アイソタイプの産生が実施された。IgG2定常領域に対するプライマー、およびオリジナルのハイブリドーマ中で同定された可変領域の5’末端に対して特異的なプライマー(本明細書における「抗体可変領域のクローニング」に提示したプラーマーの一覧を参照)を、オリジナルのIgG2ハイブリドーマ細胞株から単離したmRNAから作製されたcDNA調製物からPCR産物を入手するために使用された。PCR産物を配列決定して分析し、各抗体を生じる可能性が非常に高い生殖細胞系遺伝子を決定した。表1に示すように、ハイブリドーマがPNAGおよび/またはdPNAGを指向する抗体の作製に使用する、一般的な生殖細胞系遺伝子がある。示すように、MAb F598、MAb F628、およびMAb F630は、同じL鎖生殖細胞系遺伝子およびH鎖D領域を使用する。違いは、MAb F630のH鎖を産生するために使用されるV遺伝子、およびMAb F628のH鎖を産生するために使用されるJ遺伝子のみある;MAbのための残りの生殖細胞系遺伝子は同一である。
IgG1形およびIgG2形態の両方におけるモノクローナル抗体F598、F628およびF630(6μgのMAb)のオプソニン食菌活性を、S.aureus菌株Mn8に対して試験した。IgG1形態を使用した場合、モノクローナル抗体F598は、CFUにおいて最高レベルの減少(すなわち、傷害)を示した(図7)。
PNAGおよびdPNAGの両方と結合するMAb F598のマウスへ投与してから24時間後、S.aureus菌株Mn8でチャレンジし、無関係な抗原であるP.aeruginosaアルギナートに対するMAb(有意確率P=0.002)を受容するマウスと比較すると、血液1ml中におけるCFUの数を感染後2時間で68%減少した(図8A)。図8Bは,対照MAbまたはMAb F598g1を与える各個体動物について血液1ml当たりのS.aureusのCFUを示す。FVBマウス1匹当たり800μgのMAb F598の投与から4時間後に5×108CFUのS.aureus(Mn8株)を用いた腹腔内(IP)チャレンジを実施した結果、対照MAb(P.aeruginosaに対して特異的なF429)を投与されたマウスと比較して生残が増加した。図8Cは、これらの実験の結果を示している。細菌チャレンジから5日後、F598を受けた全てのマウス、および対照MAbを受けたマウスのうちの約20%のみが生きていた(1グループ当たり8匹のマウス)。
18個のE.coli臨床尿路感染症(UTI)分離株を単離し、S.aureus PNAGに対して生じた抗血清を使用した免疫ブロット法により、PCRおよびPNAG発現によるpga遺伝子座の存在について試験した。臨床分離株を培養中で成長させ、一旦細胞が静止期に入ると、DNAをPCRにおける使用のための標準的な技術によって抽出するか、または細胞を(5分間沸騰させて)EDTA抽出にかけた。18個の分離株のうちの17個がpga遺伝子を有することが、PCRによって決定された。免疫ブロット法の結果に基づき、これら17個のうち、約3分の1が相対的に高レベルのPNAGを発現していると特徴づけられ、約3分の1が相対的に中間(または並)レベルのPNAGを発現していると特徴づけられ、そして残りの3分の1が相対的に低レベルのPNAGを発現していると特徴づけられた。加えて、pga遺伝子座の過剰発現は、PNAGの産生の増大をもたらした。図9は、この免疫ブロット法の結果を示している。菌株「H」は、検出不可能なレベルのPNAGを発現し、pga遺伝子座を有しない。右上角にあるスロットは、pgaを過剰発現しているE.coliの菌株を示している。
図13および図14は、変異ica遺伝子座を有するS,aureus菌株のMAb F598およびMAb F628による傷害の結果を示している。図13で示されるように、S.aureus菌株10833は、ica遺伝子座(10833Δica)について削除し、次いでS.aureus Mn8m(pMuc、PNAG過剰生産体)から単離された野生型ica、またはicaB遺伝子が削除されたpMuc(pMucΔicaB)を有するプラスミドを用いて形質転換した。S.aureus菌株10833
(野生型)および10833(picaB)が図14に示されている。菌株10833(picaB)は、S.aureus Mn8m(PNAG過剰生産体)のica遺伝子座からの構成的プロモーターを使用して、プラスミドからicaB遺伝子を過剰発現する。このicaB遺伝子は、PNAGの脱アセチル化に関与すると考えられている酵素である。icaB遺伝子の削除は、MAb F598による傷害に影響するが、MAb F628による傷害には影響しない。icaB遺伝子が存在しない状況で、MAb F598による傷害は減少する(図13)。icaB遺伝子の過剰発現は、MAb 628の傷害にほとんどまたは全く影響を及ぼさないMAb F598による傷害の増大をもたらす。
化学修飾したPNAGを使用したELISAは、天然形態のPNAGを指向する3つの完全なヒトMAbの特異性における違いを強調した。MAb F598はPNAGおよびdPNAGを認識することが見出されたことから、分子のバックボーンに対して特異的である。MAb F628およびMAb F630は、明らかにアセテート特異的エピトープを認識する。競合ELISAによるMAbの相対結合活性の評価は、F598が最大の結合活性を有し、次いでF628、F630が続くことを示す。可変領域のクローニングは、PNAGおよび/またはdPNAGに対する抗体を産生するための遺伝子限定用法があることを示す。MAbの定常領域をγ2からγ1に変更すると、PNAGと同一の結合となるが、dPNAGと結合した3つのMAbのうちの2つの能力を低下させた。最後に、定常領域をγ1に変換すると、MAbの能力を向上させて補体を固定させたが、この向上はMAb F628およびF630について最も劇的であり、これらはより低い結合活性を有した。MAb F598g1の保護的効力の評価により、S.aureus生菌株Mn8を用いたIVチャレンジの24時間前になされたマウスへのこの生成物の投与が、感染から2時間後の血液中のブドウ球菌レベルが68%減少したことが示された。S.aureus生菌株M8を用いたIPチャレンジの4時間前になされたマウスへのMAbF598の投与が、MAbで処置した対照マウスよりも大きな生残りの増加をもたらした。
前記した明細書は、当業者が本発明を実施するのに十分であると考えられる。本明細書において開示された具体的な抗体およびペプチドは、本明細書において本発明の具体的な実施形態を単に実施可能に例示することを意図するのであって、本発明を限定するものとして解釈すべきではない。したがって、本明細書において記載されたペプチド、抗体、および抗体フラグメントと機能的に等価ないずれのペプチド、抗体、および抗体フラグメントも、別添の特許請求の範囲の精神および範囲内のものである。確かに、本明細書において示され、記載された改変に加えて本発明の種々の改変が、前記から当業者には明らかであり、それらは別添の特許請求の範囲の範囲内にある。
Claims (71)
- ブドウ球菌ポリ−N−アセチルグルコサミン(PNAG/dPNAG)と選択的に結合する、単離抗体またはその抗原結合フラグメントであって、以下:
(i)それぞれ、配列番号7、配列番号8および配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、重鎖CDR2および重鎖CDR3の配列を含む重鎖領域と;それぞれ、配列番号10、配列番号11および配列番号12のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、軽鎖CDR2および軽鎖CDR3の配列を含む軽鎖領域;または
(ii)それぞれ、配列番号13、配列番号14および配列番号15のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、重鎖CDR2および重鎖CDR3の配列を含む重鎖領域と;それぞれ、配列番号16、配列番号17および配列番号18のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、軽鎖CDR2および軽鎖CDR3の配列を含む軽鎖領域
を含む、単離抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 請求項1に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ、配列番号7、配列番号8および配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、重鎖CDR2および重鎖CDR3の配列を含む重鎖可変領域と;それぞれ、配列番号10、配列番号11および配列番号12のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、軽鎖CDR2および軽鎖CDR3の配列を含む軽鎖可変領域とを含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ、配列番号13、配列番号14および配列番号15のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、重鎖CDR2および重鎖CDR3の配列を含む重鎖可変領域と;それぞれ、配列番号16、配列番号17および配列番号18のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、軽鎖CDR2および軽鎖CDR3の配列を含む軽鎖可変領域とを含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメントが、受託番号PTA−5931またはPTA−5932を有するハイブリドーマによって産生される抗体に由来する、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記単離抗体が、インタクトな可溶性モノクローナル抗体である、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗原結合フラグメントが、F(ab’)2フラグメント、およびFabフラグメントからなる群から選択される単離抗体フラグメントである、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメントが、PNAG発現細菌株のオプソニン食菌作用を向上させる、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメントが、PNAG発現ブドウ球菌のオプソニン食菌作用を向上させる、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項8に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記PNAG発現ブドウ球菌が、S.aureusまたはS.epidermidisである、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項7に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記PNAG発現細菌株が、PNAG発現E.coli、Yersinia pestis(Y.pestis)、Y.entercolitica、Xanthomonas axonopodis(X.axonopodis)、Pseudomonas fluorescens(P.fluorescens)、Actinobacillus actinomycetemcomitans(A.actinomycetemcomitans)、A.pleuropneumoniae、Ralstonia solanacearum(R.solanacearum)、Bordetella pertussis(B.pertussis)、B.parapertussis、またはB.bronchisepticaである、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- ブドウ球菌ポリ−N−アセチルグルコサミン(PNAG/dPNAG)と選択的に結合する、単離抗体またはその抗原結合フラグメントであって、該単離抗体またはその抗原結合フラグメントが、
(i)配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖;または
(ii)配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 請求項11に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号1の重鎖アミノ酸配列、および配列番号2の軽鎖アミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項11に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号3の重鎖アミノ酸配列、および配列番号4の軽鎖アミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメントが、検出可能な標識と結合体化している、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項14に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記検出可能な標識が、インビボで検出可能な標識である、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントと、薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- 請求項16に記載の組成物であって、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメントが、PNAG発現細菌株による感染を阻害するための有効量で存在する、組成物。
- 請求項17に記載の組成物であって、前記PNAG発現細菌株が、E.coli、Yersinia pestis(Y.pestis)、Y.entercolitica、Xanthomonas axonopodis(X.axonopodis)、Pseudomonas fluorescens(P.fluorescens)、Actinobacillus actinomycetemcomitans(A.actinomycetemcomitans)、A.pleuropneumoniae、Ralstonia solanacearum(R.solanacearum)、Bordetella pertussis(B.pertussis)、B.parapertussis、およびB.bronchisepticaからなる群から選択される、組成物。
- 請求項16に記載の組成物であって、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメントが、ブドウ球菌感染を阻害するための有効量で存在する、組成物。
- 請求項16に記載の組成物であって、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメントが、被検体中のサンプル中、または被検体からのサンプル中のPNAG発現細菌株を検出するための有効量で存在する、組成物。
- 請求項20に記載の組成物であって、前記PNAG発現細菌株が、E.coli、Yersinia pestis(Y.pestis)、Y.entercolitica、Xanthomonas axonopodis(X.axonopodis)、Pseudomonas fluorescens(P.fluorescens)、Actinobacillus actinomycetemcomitans(A.actinomycetemcomitans)、A.pleuropneumoniae、Ralstonia solanacearum(R.solanacearum)、Bordetella pertussis(B.pertussis)、B.parapertussis、およびB.bronchisepticaからなる群から選択される、組成物。
- 請求項16に記載の組成物であって、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメントが、被検体中のサンプル中、または被検体からのサンプル中のブドウ球菌を検出するための有効量で存在する、組成物。
- 請求項22に記載の組成物であって、前記ブドウ球菌が、S.aureusまたはS.epidermidisである、組成物。
- 請求項1に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメントが、ブドウ球菌PNAGと選択的に結合する、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメントが、ブドウ球菌dPNAGと選択的に結合する、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 被検体におけるPNAG発現細菌株をインビトロで検出するための方法であって、
単離抗体またはその抗原結合フラグメントの、被検体由来のサンプルへの結合のレベルを決定する工程、ならびに
該結合のレベルを対照と比較する工程
を包含し、
ここで、該単離抗体またはその抗原結合フラグメントが、ブドウ球菌PNAG/dPNAGと選択的に結合し、かつ請求項1に記載のものであり、そして
該対照よりも大きな結合のレベルが、サンプル中のPNAG発現細菌株の存在を示す、方法。 - 請求項26に記載の方法であって、前記PNAG発現細菌株が、E.coli、Yersinia pestis(Y.pestis)、Y.entercolitica、Xanthomonas axonopodis(X.axonopodis)、Pseudomonas fluorescens(P.fluorescens)、Actinobacillus actinomycetemcomitans(A.actinomycetemcomitans)、A.pleuropneumoniae、Bordetella pertussis(B.pertussis)、B.parapertussis、およびB.bronchisepticaからなる群から選択される、方法。
- 請求項27に記載の方法であって、前記方法が被検体におけるブドウ球菌を検出するための方法であり、
単離抗体またはその抗原結合フラグメントの、被検体由来のサンプルへの結合のレベルを決定する工程、ならびに
該結合のレベルを対照と比較する工程
を包含し、
ここで、該単離抗体またはその抗原結合フラグメントが、ブドウ球菌PNAG/dPNAGと選択的に結合し、かつ請求項1に記載のものであり、そして
該対照よりも大きな結合のレベルが、サンプル中のブドウ球菌の存在を示す、方法。 - 請求項27または請求項28に記載の方法であって、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメントが、検出可能な標識と結合体化している、方法。
- 請求項29に記載の方法であって、前記検出可能な標識が、インビボで検出可能な標識である、方法。
- 請求項27または請求項28に記載の方法であって、前記結合のレベルが、インビトロで測定される、方法。
- PNAG発現細菌株に感染しているか、またはPNAG発現細菌株による感染を顕出する危険性のある被検体において、該PNAG発現細菌株による感染を処置するための組成物であって、
ブドウ球菌PNAG/dPNAGと選択的に結合する、請求項1に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント
を、該感染を阻害するための有効量含む、組成物。 - 請求項32に記載の組成物であって、前記PNAG発現細菌株が、E.coli、Yersinia pestis(Y.pestis)、Y.entercolitica、Xanthomonas axonopodis(X.axonopodis)、Pseudomonas fluorescens(P.fluorescens)、Actinobacillus actinomycetemcomitans(A.actinomycetemcomitans)、A.pleuropneumoniae、Bordetella pertussis(B.pertussis)、B.parapertussis、およびB.bronchisepticaからなる群から選択される、組成物。
- 請求項32に記載の組成物であって、該組成物は、ブドウ球菌に感染しているか、またはブドウ球菌感染を顕出する危険性のある被検体を処置するための組成物であり、該組成物は、
ブドウ球菌PNAG/dPNAGと選択的に結合する、請求項1に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント
を、ブドウ球菌感染を阻害するための有効量含む、組成物。 - 請求項32または請求項34に記載の組成物であって、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメントが、それぞれ、配列番号7、配列番号8および配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、重鎖CDR2および重鎖CDR3の配列を含む重鎖可変領域と;それぞれ、配列番号10、配列番号11および配列番号12のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、軽鎖CDR2および軽鎖CDR3の配列を含む軽鎖可変領域とを含む、組成物。
- 請求項32または請求項34に記載の組成物であって、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメントが、それぞれ、配列番号13、配列番号14および配列番号15のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、重鎖CDR2および重鎖CDR3の配列を含む重鎖可変領域と;それぞれ、配列番号16、配列番号17および配列番号18のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、軽鎖CDR2および軽鎖CDR3の配列を含む軽鎖可変領域とを含む、組成物。
- 請求項34に記載の組成物であって、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメントが、受託番号PTA−5931またはPTA−5932を有するハイブリドーマによって産生される抗体に由来する、組成物。
- 請求項32または請求項34に記載の組成物であって、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメントが、単離抗体である、組成物。
- 請求項38に記載の組成物であって、前記単離抗体が、インタクトな可溶性モノクローナル抗体である、組成物。
- PNAG発現細菌株に感染しているか、またはPNAG発現細菌株による感染を顕出する危険性のある被検体を処置するための組成物であって、
(i)配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖;または
(ii)配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む単離抗体またはその抗原結合フラグメント
を、該感染を阻害するための有効量含む、組成物。 - 請求項40に記載の組成物であって、前記単離抗体が、
受託番号PTA−5931またはPTA−5932を有するハイブリドーマによって産生される抗体に由来する、組成物。 - 請求項40に記載の組成物であって、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号1の重鎖アミノ酸配列、および配列番号2の軽鎖アミノ酸配列を含む、組成物。
- 請求項40に記載の組成物であって、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号3の重鎖アミノ酸配列、および配列番号4の軽鎖アミノ酸配列を含む、組成物。
- 請求項32または請求項34に記載の組成物であって、前記被検体が、ブドウ球菌感染を顕出する危険性のある、組成物。
- 請求項44に記載の組成物であって、前記ブドウ球菌感染が、S.aureus感染またはS.epidermidis感染である、組成物。
- 請求項32または請求項34に記載の組成物であって、前記被検体が、E.coli感染、Yersinia pestis(Y.pestis)感染、Y.entercolitica感染、Xanthomonas axonopodis(X.axonopodis)感染、Pseudomonas fluorescens(P.fluorescens)感染、Actinobacillus actinomycetemcomitans(A.actinomycetemcomitans)感染、A.pleuropneumoniae感染、Bordetella pertussis(B.pertussis)感染、B.parapertussis感染、またはB.bronchiseptica感染を顕出する危険性のある、組成物。
- 請求項32または請求項34に記載の組成物であって、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメントが、細胞毒性因子と結合体化している、組成物。
- 以下:
(i)それぞれ、配列番号31、配列番号32および配列番号33によってコードされる重鎖CDR1、重鎖CDR2および重鎖CDR3の配列を含む重鎖領域と;それぞれ、配列番号34、配列番号35および配列番号36によってコードされる軽鎖CDR1、軽鎖CDR2および軽鎖CDR3の配列を含む軽鎖領域;または
(ii)それぞれ、配列番号37、配列番号38および配列番号39によってコードされる重鎖CDR1、重鎖CDR2および重鎖CDR3の配列を含む重鎖領域と;それぞれ、配列番号40、配列番号41および配列番号42によってコードされる軽鎖CDR1、軽鎖CDR2および軽鎖CDR3の配列を含む軽鎖領域
を含むヌクレオチド配列を含む、ブドウ球菌ポリ−N−アセチルグルコサミン(PNAG/dPNAG)と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントをコードしている単離核酸分子。 - 請求項48に記載の単離核酸分子であって、前記核酸が、受託番号PTA−5931またはPTA−5932を有するハイブリドーマによって産生される抗体をコードする、単離核酸分子。
- 配列番号25および配列番号26に示される配列を含む、単離核酸分子。
- 配列番号27および配列番号28に示される配列を含む、単離核酸分子。
- 請求項48または49に記載される単離核酸分子を含み、プロモーターと作動可能に結合している、発現ベクター。
- 請求項52に記載の発現ベクターで形質転換または形質導入される、宿主細胞。
- 抗ブドウ球菌PNAG/dPNAGモノクローナル抗体を産生し、かつATCC受託番号PTA−5931を有する、単離細胞。
- 抗ブドウ球菌PNAG/dPNAGモノクローナル抗体を産生し、かつATCC受託番号PTA−5932を有する、単離細胞。
- 請求項54に記載の細胞によって産生される、単離抗ブドウ球菌PNAG/dPNAGモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項55に記載の細胞によって産生される、単離抗ブドウ球菌PNAG/dPNAGモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項56または57に記載の単離抗ブドウ球菌PNAG/dPNAGモノクローナル抗体、またはその抗原結合フラグメントであって、該フラグメントが、PNAG発現細菌株のオプソニン食菌作用を向上させる、単離抗ブドウ球菌PNAG/dPNAGモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項56または57に記載の単離抗ブドウ球菌PNAG/dPNAGモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントであって、該フラグメントが、PNAG発現ブドウ球菌のオプソニン食菌作用を向上させる、単離抗ブドウ球菌PNAG/dPNAGモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項59に記載の単離抗ブドウ球菌PNAG/dPNAGモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記PNAG発現ブドウ球菌が、S.aureusまたはS.epidermidisである、単離抗ブドウ球菌PNAG/dPNAGモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項58に記載の単離抗ブドウ球菌PNAG/dPNAGモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記PNAG発現細菌が、E.coli、Yersinia pestis(Y.pestis)、Y.entercolitica、Xanthomonas axonopodis(X.axonopodis)、Pseudomonas fluorescens(P.fluorescens)、Actinobacillus actinomycetemcomitans(A.actinomycetemcomitans)、A.pleuropneumoniae、Bordetella pertussis(B.pertussis)、B.parapertussis、またはB.bronchisepticaである、単離抗ブドウ球菌PNAG/dPNAGモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント。
- PNAGを発現する細菌株の感染を処置するための組成物であって、
PNAGを発現する細菌接種物への曝露後4時間以内に被検体における細菌負荷を少なくとも50%減少させる、請求項1に記載のPNAG/dPNAG結合抗体またはその抗原結合フラグメント
を、該感染を処置するための有効量含む、組成物。 - 請求項62に記載の組成物であって、前記PNAGを発現する細菌株が、E.coli、Yersinia pestis(Y.pestis)、Y.entercolitica、Xanthomonas axonopodis(X.axonopodis)、Pseudomonas fluorescens(P.fluorescens)、Actinobacillus actinomycetemcomitans(A.actinomycetemcomitans)、A.pleuropneumoniae、Bordetella pertussis(B.pertussis)、B.parapertussis、またはB.bronchisepticaである、組成物。
- 請求項62に記載の組成物であって、該組成物は、ブドウ球菌感染を処置するための組成物であり、該組成物は、
ブドウ球菌細菌接種物への曝露後4時間以内に被検体における細菌負荷を少なくとも50%減少させる、請求項1に記載のPNAG/dPNAG結合抗体またはその抗原結合フラグメント
を、該感染を治療するための有効量含む、組成物。 - 請求項64に記載の組成物であって、前記ブドウ球菌感染がS.aureus感染である、組成物。
- 請求項62または請求項64に記載の組成物であって、前記組成物が前記細菌接種物への曝露前に投与されることを特徴とする、組成物。
- PNAGを発現する細菌株の感染を予防するための組成物であって、請求項1に記載のPNAG/dPNAG結合抗体またはその抗原結合フラグメントの有効量を含み、該組成物が該細菌への曝露の少なくとも4時間前に投与されることを特徴とする、組成物。
- 請求項67に記載の組成物であって、前記組成物が前記細菌への曝露の少なくとも24時間前に投与されることを特徴とする、組成物。
- 請求項62または請求項64に記載の組成物であって、前記PNAG/dPNAG結合抗体またはその抗原結合フラグメントが、前記細菌接種物への曝露後4時間以内に、被検体の細菌負荷を少なくとも60%減少させる、組成物。
- 請求項62または請求項64に記載の組成物であって、前記PNAG/dPNAG結合抗体またはその抗原結合フラグメントが、前記細菌接種物への曝露後4時間以内に、被検体の細菌負荷を少なくとも50%減少させる、組成物。
- 請求項62または請求項64に記載の組成物であって、前記PNAG/dPNAG結合抗体またはその抗原結合フラグメントが、前記細菌接種物への曝露後4時間以内に、被検体の細菌負荷を少なくとも60%減少させる、組成物。
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