JP5053545B2 - 経皮吸収製剤用装置 - Google Patents

Description

本発明は、治療または診断の医療分野において用いられる経皮吸収製剤用装置に関するものである。

イオントフォレーシスは薬物の物理的吸収促進方法の一種であって、皮膚または粘膜に電圧を印加し、電気的に薬物を泳動させ、皮膚または粘膜から薬物を投与するものである。

イオントフォレーシス装置において、特に水分に対し安定性の悪い薬物を使用する場合には、保存時に薬物が劣化するのを防止するために、保存時には薬物と溶解液を分離し、治療に使用する直前に薬物と溶解液とを混合する必要がある。この際、皮膚や粘膜に貼付するための電極層を含むイオントフォレーシス電極自体に溶解液保存容器が一体化され、簡単な操作で溶解液と薬物とを混合できる構造とした方が便利である。

例えば特許文献１では、図９に示すように、電極層１０１と薬物含有層１０２とからなるイオントフォレーシス用プラスター構造体に、アルミ箔等の薄膜を介して電解質溶液を封入したカプセル１０３を取り付けた構造が提案されている。

特開昭６３−１０２７６８号公報

特許文献１で提案された構造においては、カプセル１０３を押すことにより、カプセル１０３に設けられた突起１０３ａがアルミ箔等の薄膜を突き破り、内部の電解液を薬物含有層１０２側に移行させ、電解液と薬物を混合することができる。

しかしながら、特許文献１のような突起形状では、薄膜を突き破りにくかったり、溶液の移行率が低く容器内部に液残りが発生し易く、結果的に薬物吸収量の低下を招くといった問題があった。

このような問題は、電極を用いない以外は上記イオントフォレーシス装置と同様の構成で、溶解液と薬物とを治療直前に混合して皮膚或いは粘膜から吸収させる形態の経皮吸収製剤装置においても同様である。

本発明は上記課題を解決するもので、治療直前に溶解液と薬物とを容易に混合しうる構造を持ち、且つ、溶解液の移行率が高く、所望の薬効を発現できる経皮吸収製剤用装置を提供することを目的とする。

上記の課題を解決すべく成された本発明は、以下の構成を有するものである。
（１） 溶解液通過孔を有する保持体と、該保持体の一方の面側に設けられた薬剤含浸部材と、前記溶解液通過孔を覆うリッド材を介して前記保持体の他方の面側に設けられた溶解液保存容器とを備え、前記溶解液保存容器は前記溶解液通過孔に向き合う凸部を有し、該凸部の先端が凹面状に形成され、さらに、該凹面の底面は、前記溶解液保存容器の底面よりも高く、前記凸部の外周に頂部と底部とを有し、前記凹面内に、前記頂部よりも低い第２の凸部を有することを特徴とする経皮吸収製剤用装置。
（２） 前記第２の凸部が、前記底部よりも高いことを特徴とする（１）の経皮吸収製剤用装置。
（３） 前記頂部と前記底部をそれぞれ複数有し、これらが前記凸部の外周に対照的に配列されていることを特徴とする（１）又は（２）の経皮吸収製剤用装置。
（４） 前記保持体が薬剤含浸部材側に電極を備えたイオントフォレーシス装置であることを特徴とする（１）乃至（３）のいずれかの経皮吸収製剤用装置。

本発明の経皮吸収製剤用装置によれば、溶解液保存容器の凸部の先端が凹面状に形成されているため、溶解液保存容器を押した際に、凸部とリッド材の初期接触を面接触ではなく線接触状態にすることができ、応力を集中させてリッド材を効果的に初期破断させることができると共に、凸部の外形に応じた広い領域に亘ってリッド材を突き破ることができる。つまり、リッド材を確実且つ広範囲に亘って突き破ることができるため、溶解液の移行率を高め、所望の薬効を発現させることができる。

また、前記凸部の外周に頂部と底部を設けた場合には、凸部とリッド材の初期接触を線接触状態からさらに点接触状態に近くすることができ、より一層効果的にリッド材を突き破ることができる。

また、前記頂部と前記底部をそれぞれ複数設けてこれらを凸部の外周に対称的に配列させた場合には、リッド材を複数箇所において万遍なく初期破断させることができ、より一層確実且つ広範囲に亘って突き破ることができる。

以下、本発明が好ましく適用されるイオントフォレーシス装置を例に挙げ、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。

図１は本発明の参考実施形態であるイオントフォレーシス装置の一例を示す図であり、（ａ）は断面図、（ｂ）は斜視図である。本例のイオントフォレーシス装置は、主に、基材１ａ上に電極層１ｂが設けられた電極保持体１と、電極保持体１の電極保持面側に設けられた薬剤含浸部材２と、薬剤含浸部材２の周囲に設けられた発泡シート３と、溶解液４が充填された溶解液保存容器（溶解液保存用ブリスター容器）５と、溶解液保存容器５の蓋材として機能するリッド材６で構成されている。なお、この装置はドナー用デバイスであり、リファレンス用のデバイスは別途用意する。

（電極保持体）
電極保持体１の基材１ａとしては、例えばポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリイミド、ポリアミド、ポリプロピレン等のプラスチックフィルムが挙げられ、特にポリエチレンテレフタレートは絶縁性、耐熱性、加工容易性等に優れることから好適に用いることができる。また、これらを単体フィルムまたは複合体フィルムとして用いてもよい。

電極層１ｂは、電極放電部となるほぼ円形の部分と電極端子部となる延長部分とからなる。電極層１ｂの材料としては、例えば銀、塩化銀、カーボン、チタン、白金、金、アルミ、鉄、ニッケルなどの金属、非金属の導電性材料およびこれらの混合物をベースとした材料を用いることができる。またこれら材料をベースとした導電性ペーストを用いてもよい。これら導電性ペーストを用いると量産性に適したスクリーン印刷により電極層を作成することができる。

基材１ａ上に電極層１ｂが形成された電極保持体１には、使用時に溶解液保存容器５内の溶解液４を薬剤含浸部材２に移行させるために、溶解液通過部８となる穴を打ち抜き加工により形成してある。

（薬剤含浸部材）
薬剤含浸部材２の材料としては、親水性基材で薬物溶液を吸収保持できるものであれば、特に限定されないが、セルロース繊維、レーヨン繊維、ナイロン繊維、ポルウレタン発泡体、ポリカーボネート発泡体、ポリビニルアルコール発泡体、ポリエステル発泡体、ポリエステル不織布、綿等、またはこれらの複合体が挙げられる。

（発泡シート）
発泡シート３は、薬剤含浸部材２に溶解液を含浸させた際に、薬液がデバイス外に漏洩するのを防止する機能を有する。その為、電極保持体１と強固に接着されている必要がある。また、デバイスを皮膚に貼り付けて使用する為、フレキシブルな軟質発泡体であり、各種高分子、例えばポリウレタンやポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリクロロプレン、アクリル樹脂等の発泡体を支持体としたものが望ましい。また、使用時に皮膚に貼り付ける為、ゴム系、アクリル系、シリコーン系、ポリビニル系、ポリエステル系、ポリウレタン系等の粘着剤７を片面に塗布したものを用いるのが好ましい。

上記の薬剤含浸部材２および発泡シート３は、電極保持体１の電極層１ｂの周辺部等の所定の領域に粘着性材料やヒートシール性材料からなるシーリング層を設けて電極保持体１と接合することができる。

（溶解液保存用ブリスター容器）
図２は、本発明に用いられる溶解液保存用ブリスター容器５の参考例を示す図であり、（ａ）は上面図、（ｂ）は（ａ）中のＡ−Ａ’断面図である。図示のように、ブリスター容器５は、外周上部にフランジ部５ａを有し、容器内中央部には凸部５ｂが形成されている。

本発明の経皮吸収製剤用装置は、使用する際には、発泡シート３の上面に設けられた粘着剤７によりデバイスを皮膚に貼付け後、ブリスター容器５の底を押し、凸部５ｂによりリッド材６を突き破り、溶解液４を溶解液通過部８より薬剤含浸部材２に移行させて薬剤と混合させる。そして、電極１ｂに電流を流すことにより薬液がイオン化して皮膚より体内に導入されるものである。この時、リッド材６を十分に突き破ることができないと、溶解液４が薬剤含浸部材２に十分に移行せずブリスター容器内部に液残りが発生してしまい、所望の薬効を得ることができなくなる。

本発明者は、溶解液の移行率を高め、ブリスター容器内部の液残り量を低減すべく鋭意検討を重ねた結果、前記凸部５ｂの先端を凹面状に形成することが極めて効果的であることを知見し、本発明を完成させたものである。

即ち、本発明のブリスター容器では、図２に例示するように、凸部５ｂの先端に凹部５ｃを形成している。このように、凸部５ｂの先端を凹面状にすることにより、ブリスター容器５の底を押した際に、凸部５ｂとリッド材６の初期接触を面接触ではなく線接触状態にすることができ、応力を集中させてリッド材６を効果的に初期破断させることができると共に、凸部５ｂ先端の外形（言い換えれば凹面の外形）に応じた広い領域に亘ってリッド材を突き破ることができる。

また、ブリスター容器５のフランジ部５ａにシールされたリッド材６は、フランジ部５ａに近い程ピンと張った状態になり、中央部では弛んだ状態になりやすいため、中央部よりも外周部に近いほど破断され易い。このため、本発明のように凸部５ｂの先端を凹面状に形成し、リッド材６の中央部から外れた部分で初期破断させることにより、極めて簡単且つ効果的にリッド材を突き破ることができる。

本発明に用いられる溶解液保存用ブリスター容器５の例を図５に示す。図３及び図４は参考例である。これらの図において、（ａ）は上面図、（ｂ）は（ａ）中のＡ−Ａ’断面図、（ｃ）は（ａ）中のＢ−Ｂ’断面図である。

図２の例では凸部５ｂの先端を全周に亘って同じ高さとしているが、図３乃至図５に例示するように、凸部５ｂの外周（言い換えれば凹面の外周）に頂部５ｄと底部５ｅを設けることも好ましい。このような形態を採ることにより、凸部５ｂとリッド材の初期接触を線接触状態からさらに点接触状態に近くすることができ、さらに応力を集中させてより一層効果的にリッド材を突き破ることができる。また、図３乃至図５に例示したように、頂部５ｄと底部５ｅをそれぞれ複数設けてこれらを凸部５ｂの外周に対称的に配列させることにより、リッド材を複数箇所において万遍なく初期破断させることができ、より一層確実且つ広範囲に亘ってリッド材を突き破ることができる。

また、図５に示した例では、凹部５ｃ内に、頂部５ｄよりも低い凸部５ｆを形成している。このような形態を採ることにより、例えば凸部５ｂが仮に十分に深く押されなかった場合においても、頂部５ｄによって初期破断されたリッド材の内側を凸部５ｆで押すことができ、不十分な突き破り状態を効果的に回避することができる。

また、凸部５ｂの外形は図２乃至図５に例示したような円形（円柱状）のものに限らず、例えば多角柱状や、図６に例示するような十字状、等であってもかまわない。

溶解液保存用ブリスター容器５の材質としては、内部に溶解液４を充填して保存した際、溶解液が蒸発し液量が減少するのを防ぐ為、水蒸気バリアー性の高いものを用いることが望ましい。具体的には、例えば、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアミド、ポリメタクリル酸メチル、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、熱可塑性エラストマー、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー、エチレン・メタアクリレート共重合体、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・アクリル酸共重合体、エチレン・酢酸ビニル・メチルメタクリレート共重合体などのエチレン性不飽和結合を有する有機カルボン酸誘導体とエチレンとの共重合体、三フッ化塩化エチレン樹脂、などが挙げられ、単層もしくは積層して多層としたシートを真空成形、圧空成形、真空圧空成形して溶解液保存用ブリスター容器を得ることができる。

（リッド材）
リッド材６は、保存時には薬剤含浸部材２への水分の透過を防ぐと共に、使用時に容易に破壊してブリスター容器５の電解液４と薬剤含浸部材２の薬剤を混合できるように、水蒸気バリアー性、突き破り性ともに優れる材質のものが好ましい。具体的には、例えば、ポリプロピレン、エチレン・プロピレン共重合体、ポリエチレン等のポリオレフィン、ポリエステル、ポリスチレンからなり、一軸方向に延伸されたシートや炭酸カルシウム等の無機フィラーを上記材料に配合したシート、アルミニウム箔、などが挙げられる。なお、リッド材には、突き破り易いようハーフカットを入れることもできる。

本発明は、上記したようにイオントフォレーシス装置に好ましく適用されるものであるが、本発明はこれに限定されるものではなく、薬剤の保存性を考慮して薬剤と溶解液とを分離保存し、使用時にこれらを混合して皮膚または粘膜より吸収させる形態の製剤用装置に好ましく適用される。この場合の装置構成は、図１の電極保持体１が電極層１ｂを持たず、基材１ａでのみ構成される保持体であり、当該構成以外は上記したイオントフォレーシス装置の構成と同様である。

次に本発明の具体的な実施例について説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

［参考実施例１］
図１に示したイオントフォレーシス装置を以下のようにして製造した。

（リッド材ラミネート電極保持体の作成）
厚さ７５μｍの２軸延伸ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムの基材１ａ上に、導電性カーボン及び導電性塩化銀ペーストインキをスクリーン印刷して厚さ３０μｍの電極層１ｂを形成した。

次に、電極層１ｂの周辺部等の所定の領域に熱可塑性飽和共重合ポリエステル樹脂から構成されるインキを用いてスクリーン印刷し、厚さ１０μｍのシーリング層を形成した。

次に、上記基材の非印刷面にアクリル系粘着剤（商品名「ＳＫダイン」：綜研化学（株）製）をブリスターとの接合部分にパートコートして粘着剤層を形成した後、溶解液通過部８となる穴を打ち抜き加工により形成して電極保持体を得た。

次に、上記電極保持体の粘着剤層形成面に、厚さ２０μｍの硬質アルミ箔にシーラント樹脂（マレイン化ポリプロピレン）を塗工してあるリッド材６を積層し、リッド材ラミネート電極保持体を得た。

（溶解液保存用ブリスター容器の作成）
ＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐａｃｋａｇｅ）用樹脂シート（商品名「スミライト」：住友ベークライト（株）製）を用い、真空成形により図３及び図６に示した形態の溶解液保存用ブリスター容器５を成形した。これらのブリスター容器はいずれも、底からフランジ５ａまでの高さは７ｍｍ、凸部５ｂの最上部までの高さは６ｍｍ、凸部５ｂの外形の最大寸法は５ｍｍである。

（デバイスの組み立て）
リッド材ラミネート電極保持体の電極面に形成されたシーリング層上に、発泡オレフィンシート３（商品名「ボラーラ」：積水化学工業（株）製）と薬剤含浸不織布２を設置し、ヒートシールにより熱融着させて接合した。

続いて、上記ブリスター容器５に溶解液４を６５０ｍｇ充填し、リッド材ラミネート電極保持体のリッド材面にブリスター容器のフランジ面をインパルスシールにより接合してイオントフォレーシス装置を完成させた。

（溶液移行率の測定）
上記イオントフォレーシス装置のブリスター容器５を上側にし、凸部５ｂの周囲を直径７ｍｍの円柱状の圧子を用いて深さ４ｍｍ（指で容易に押せる深さで、凸部５ｂの先端がブリスター容器のフランジ面よりも３ｍｍ突き出る深さである。）まで押し込み、圧子を引き上げてから１分後の容器中に残存する液残り量を測定し、薬剤含浸部材側への溶液移行率を算出した。この結果を表１に示す。

［参考実施例２］
電極層１ｂを形成しない以外は参考実施例１と同様にして経皮吸収製剤用装置を製造し、溶液以降率を測定した。その結果、参考実施例１とほぼ同様の結果が得られた。

［比較例］
溶解液保存用ブリスター容器として図７及び図８に示す形態のものを用いた以外は参考実施例１と同様にしてイオントフォレーシス装置を製造し、溶液移行率の測定を行った。この結果を表２に示す。なお、これらのブリスター容器はいずれも参考実施例１のものと同様、底からフランジ５ａまでの高さは７ｍｍ、凸部５ｂの最上部までの高さは６ｍｍ、凸部５ｂの外形の最大寸法は５ｍｍである。

以上の参考実施例１，２及び比較例の結果から明らかなように、凸部の先端が凹面状に形成され、凸部の外周に頂部と底部を設けた溶解液保存用ブリスター容器を用いた本発明の経皮吸収製剤用装置では、溶解液の移行率が９０％程度の極めて高い移行率を示している。

一方、図７のような円柱状の凸部を形成した溶解液保存用ブリスター容器を用いた場合には、溶解液の移行率が８０％未満である。これは、凸部とリッド材が面接触するために、リッド材を十分に破断させることができなかった為である。

また、図８のような溶解液保存用ブリスター容器を用いた場合においても、溶解液の移行率が８０％未満である。これは、凸部とリッド材の初期接触を線接触状態にすることができ、リッド材を効果的に初期破断させることができたものの、リッド材を突き破る面積が極めて小さい為である。

なお、上記の参考実施例ではリッド材としてアルミリッド材を用いているが、樹脂製リッドを用いた場合にも同様の結果が得られている。

本発明の経皮吸収製剤用装置の参考実施形態を示す図であり、（ａ）は断面図、（ｂ）は斜視図である。 本発明の経皮吸収製剤用装置に用いられる溶解液保存用ブリスター容器の参考例を示す図であり、（ａ）は上面図、（ｂ）は（ａ）中のＡ−Ａ’断面図である。 本発明の経皮吸収製剤用装置に用いられる溶解液保存用ブリスター容器の別の参考例を示す図であり、（ａ）は上面図、（ｂ）は（ａ）中のＡ−Ａ’断面図、（ｃ）は（ａ）中のＢ−Ｂ’断面図である。 本発明の経皮吸収製剤用装置に用いられる溶解液保存用ブリスター容器の別の参考例を示す図であり、（ａ）は上面図、（ｂ）は（ａ）中のＡ−Ａ’断面図、（ｃ）は（ａ）中のＢ−Ｂ’断面図である。 本発明の経皮吸収製剤用装置に用いられる溶解液保存用ブリスター容器の一例を示す図であり、（ａ）は上面図、（ｂ）は（ａ）中のＡ−Ａ’断面図、（ｃ）は（ａ）中のＢ−Ｂ’断面図である。 本発明の経皮吸収製剤用装置に用いられる溶解液保存用ブリスター容器の別の参考例を示す図であり、（ａ）は上面図、（ｂ）は（ａ）中のＡ−Ａ’断面図である。 比較例で用いた溶解液保存用ブリスター容器を示す図であり、（ａ）は上面図、（ｂ）は（ａ）中のＡ−Ａ’断面図である。 比較例で用いた溶解液保存用ブリスター容器を示す図であり、（ａ）は上面図、（ｂ）は（ａ）中のＡ−Ａ’断面図、（ｃ）は（ａ）中のＢ−Ｂ’断面図である。 従来例の説明図である。

符号の説明

１：電極保持体
１ａ：電極保持体の基材
１ｂ：電極層
２：薬剤含浸部材
３：発泡シート
４：溶解液
５：溶解液保存容器（溶解液保存用ブリスター容器）
５ａ：フランジ
５ｂ：凸部
５ｃ：凹部
５ｄ：頂部
５ｅ：底部
５ｆ：頂部５ｄよりも低い凸部
６：リッド材
７：粘着剤
８：溶解液通過部
１０１：電極層
１０２：薬物含有層
１０３：電解液カプセル
１０３ａ：突起
１０４：水含有層
１０５：密封用カバー

Claims (4)

1. 溶解液通過孔を有する保持体と、該保持体の一方の面側に設けられた薬剤含浸部材と、前記溶解液通過孔を覆うリッド材を介して前記保持体の他方の面側に設けられた溶解液保存容器とを備え、前記溶解液保存容器は前記溶解液通過孔に向き合う凸部を有し、該凸部の先端が凹面状に形成され、さらに、該凹面の底面は、前記溶解液保存容器の底面よりも高く、前記凸部の外周に頂部と底部とを有し、前記凹面内に、前記頂部よりも低い第２の凸部を有することを特徴とする経皮吸収製剤用装置。
2. 前記第２の凸部が、前記底部よりも高いことを特徴とする請求項１に記載の経皮吸収製剤用装置。
3. 前記頂部と前記底部をそれぞれ複数有し、これらが前記凸部の外周に対照的に配列されていることを特徴とする請求項１又は２に記載の経皮吸収製剤用装置。
4. 前記保持体が薬剤含浸部材側に電極を備えたイオントフォレーシス装置であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の経皮吸収製剤用装置。

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