JP5041501B2 - Method for producing alcohol using transition metal complex having amide compound as ligand - Google Patents

Description

（式中、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａは水素原子または有機残基を示す。また、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａが一緒になって置換されていてもよい環式基を形成していてもよい。）
で表される化合物（以下、化合物（Ｉａ）とすることもある）を、α−アミノ−カルボン酸アミド化合物を配位子とする遷移金属錯体、塩基および水素供与性化合物の存在下で還元することを特徴とする一般式（ＩＩａ）：

（式中、Ｒ^１ａ’はＲ^１ａと同一であるか、またはＲ^１ａが還元された基を示し、Ｒ^２ａ’はＲ^２ａと同一であるか、またはＲ^２ａが還元された基を示す）
で表されるアルコール（以下、化合物（ＩＩａ）とすることもある）の製造方法、
［２］一般式（Ｉｂ）：

（式中、Ｒ^１ｂおよびＲ^２ｂは相異なる有機残基を示す。また、Ｒ^１ｂおよびＲ^２ｂが一緒になって置換されていてもよい非対照の環式基を形成していてもよい。）
で表される化合物を、光学活性なα−アミノ−カルボン酸アミド化合物（以下、化合物（Ｉｂ）とすることもある）を配位子とする遷移金属錯体、塩基および水素供与性化合物の存在下で不斉還元することを特徴とする一般式（ＩＩｂ）：

（式中、Ｒ^１ｂ’はＲ^１ｂと同一であるか、またはＲ^１ｂが還元された基を示し、Ｒ^２ｂ’はＲ^２ｂと同一であるか、またはＲ^２ｂが還元された基を示す）
で表される光学活性アルコール（以下、化合物（ＩＩｂ）とすることもある）の製造方法、
［３］Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^２ｂで示される有機残基が、それぞれ独立して置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアロイル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイルまたは−Ｃ（Ｒ^３）＝Ｎ〜ＯＲ^４［式中、Ｒ^３は有機残基；Ｒ^４はオキシムの保護基；波線（〜）はＥ体、Ｚ体またはこれらの混合物のいずれかの配置を示す。］である［１］または［２］記載の製造方法、
［４］Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂで示される有機残基が置換されていてもよいアリールであり、Ｒ^２ａまたはＲ^２ｂで示される有機残基が置換されていてもよいアルコキシカルボニルまたは置換されていてもよいカルバモイルである［１］または［２］記載の製造方法、
［５］α−アミノ−カルボン酸アミド化合物を配位子とする遷移金属錯体が一般式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリール；Ｒ^７は水素原子、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいアリール；Ｒ^８は低級アルキル（ｔｅｒｔ−ブチルを除く）、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、芳香環上に置換基を有していてもよいアラルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル；ＭはＶＩＩＩ族の遷移金属；Ｘはハロゲン原子；Ｌは配位子である芳香族化合物、環状オレフィン化合物または非環状オレフィン化合物を示す。また、Ｒ^６とＲ^７が一緒になって置換されていてもよい環式基を形成していてもよい。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）とすることもある）である［１］〜［４］までのいずれかに記載の製造方法、
［６］一般式（ＩＶ）：

（式中、各記号は［５］と同意義。）
で表されるα−アミノ−カルボン酸アミド化合物（以下、化合物（ＩＶ）とすることもある）と、一般式（Ｖ）：
［ＭＸ_ｎＬ］_ｍ Ｖ
（式中、ｎは１または２、ｍは１以上の整数を示し、他の記号は［５］と同意義。）
で表される遷移金属化合物（以下、化合物（Ｖ）とすることもある）を塩基の存在下反応させることにより、一般式（ＩＩＩ）：

（式中、各記号は［５］と同意義。）
で表される遷移金属錯体を生成させ、単離することなく用いる［５］記載の製造方法、
［７］Ｍがルテニウム、ロジウムまたはイリジウムである［５］または［６］記載の製造方法、
［８］Ｒ^８が置換されていてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換されていてもよいアリールスルホニルである［５］〜［７］までのいずれかに記載の製造方法、
［９］溶媒がジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである［１］〜［８］までのいずれかに記載の製造方法。
［１０］塩基が、水酸化アルキル金属、水酸化アルキル土類金属、金属アルコキシドまたはアミン化合物である［１］〜［９］までのいずれかに記載の製造方法、
［１１］水素供与性化合物が、アルコール化合物、ギ酸、ギ酸塩、ギ酸エステルまたは亜リン酸である［１］〜［１０］までのいずれかに記載の製造方法、
［１２］反応温度が４０〜１００℃である［１］〜［１１］までのいずれかに記載の製造方法、
［１３］［１］〜［１２］までのいずれかに記載の製造方法で得られた一般式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）で表される化合物をアルキル化することによるアルキルエーテル体の製造方法、
［１４］アルキルエーテル体が、式（ＶＩ）：

（式中、Ｑは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環式基、モノ置換またはジ置換メチレンアミノ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換されていてもよいアリールスルホニルであり、
Ａは酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｔ（ｔは０〜２の整数）またはＮＲ^９（Ｒ^９は水素原子、低級アルキルまたはアシル）であり、
Ｔは水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、アルキルチオまたはフェニルであり、
Ｙは置換されていてもよい低級アルコキシまたは置換されていてもよいアミノであり、
Ｚは酸素原子または硫黄原子であり、
ｓは０〜２の整数であり、
Ｒ^１０は低級アルキルである）
で示される化合物（以下、化合物（ＶＩ）とすることもある）である［１３］記載の製造方法、
［１５］Ｑが置換されていてもよいフェニルであり、Ａが酸素原子であり、Ｔが水素原子であり、Ｙが置換されていてもよいアミノであり、Ｚが酸素原子であり、ｓが１である、［１４］記載の製造方法、
［１６］一般式（ＩＩＩ）：

（式中、各記号は［５］と同意義。）
で表される化合物、およびその溶媒和物、
［１７］Ｍがルテニウム、ロジウムまたはイリジウムである［１６］記載の化合物、およびその溶媒和物、
［１８］Ｒ^８が置換されていてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換されていてもよいアリールスルホニルである［１６］または［１７］記載の化合物、およびその溶媒和物、
［１９］一般式（ＩＶ）：

（式中、各記号は［５］と同意義。）
で表されるα−アミノ−カルボン酸アミド化合物と、一般式（Ｖ）：
［ＭＸ_ｎＬ］_ｍ Ｖ
（式中、各記号は［５］および［６］と同意義。）
で表される遷移金属化合物を塩基の存在下反応させることによる、一般式（ＩＩＩ）：

（式中、各記号は［５］と同意義。）
で表される遷移金属錯体の製造方法を提供する。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明のアルコール類の製造方法、および新規な遷移金属錯体について詳細に説明する。
本明細書中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂで示される「有機残基」としては、例えば、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアロイル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイルまたは−Ｃ（Ｒ^３）＝Ｎ〜ＯＲ^４［式中、Ｒ^３は有機残基；Ｒ^４はオキシムの保護基；波線（〜）はＥ体、Ｚ体またはこれらの混合物のいずれかの配置を示す。］などが例示される。
化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）の具体例としては、アセトフェノン、３’−クロロアセトフェノン、３’−トリフルオロメチルアセトフェノン、１−テトラロン、１−インダノン、プロピオフェノン、２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド、２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−オキソ酢酸メチルおよび２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−オキソ酢酸ブチル等が挙げられる。
Ｒ^３で示される「有機残基」としては、例えば置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアロイル、置換されていてもよいアルコキシカルボニルおよび置換されていてもよいカルバモイルなどが挙げられる。
「Ｒ^１ａ’はＲ^１ａと同一であるか、またはＲ^１ａが還元された基を示し、Ｒ^２ａ’はＲ^２ａと同一であるか、またはＲ^２ａが還元された基を示す」とは、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａが一緒になって置換されていてもよい環式基を形成している場合にはＲ^１ａ’およびＲ^２ａ’が一緒になって、還元された置換されていてもよい環式基を形成している場合を包含する。同様に、「Ｒ^１ｂ’はＲ^１ｂと同一であるか、またはＲ^１ｂが還元された基を示し、Ｒ^２ｂ’はＲ^２ｂと同一であるか、またはＲ^２ｂが還元された基を示す」という場合にもＲ^１ｂ’およびＲ^２ｂ’が一緒になって、還元された置換されていてもよい環式基を形成している場合を包含する。
「Ｒ^１ｂおよびＲ^２ｂが一緒になって置換されていてもよい非対称の環式基を形成していてもよい」とは、Ｒ^１ｂおよびＲ^２ｂが結合している炭素原子を中心として、左右非対称の環式基を形成する場合を包含する。
「光学活性なα−アミノ−カルボン酸アミド化合物」または「光学活性アルコール」という場合の光学活性とは、広義にはラセミ体以外のものを全て包含する。好ましくは鏡像体過剰率が４０％ｅｅ以上、より好ましくは７０％ｅｅ以上、さらに好ましくは８０％ｅｅ以上である。
「α−アミノ−カルボン酸アミド化合物」が光学活性である場合、Ｒ^５およびＲ^６は相異なる基であり、これらが結合している炭素原子がキラル中心となる。
「ハロゲン原子」としては、具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。Ｘで示されるハロゲン原子としては、好ましくは、塩素原子または臭素原子であり、特に好ましくは塩素原子である。
「アルキル」としては、例えば、炭素数１〜２５個、好ましくは炭素数１〜２０個、さらに好ましくは炭素数１〜８個の直鎖状または分枝状のアルキルを包含する。具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル、ヘンイコシル、ドコシル、トリコシル、テトラコシルおよびペンタコシルなどが挙げられる。
「低級アルキル」としては、上記「アルキル」中、炭素数１〜８個、好ましくは１〜６個の直鎖状または分枝状のアルキルのものを包含する。
「トリ低級アルキルシリル」、「低級アルキルジアリールシリル」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「アミノ低級アルキル」、「モノ低級アルキルアミノ」、「ジ低級アルキルアミノ」、「アリールオキシ低級アルキル」、「フェニル低級アルキル」、「フリル低級アルキル」、「低級アルキルベンゼンスルホニル」、「低級アルコキシカルボニル」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルスルホニル」および「低級アルキルスルフィニル」の低級アルキル部分も上記「低級アルキル」と同様である。
「置換されていてもよいアルキル」および「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、例えば、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、−ＯＲ^１１［式中、Ｒ^１１は水素原子、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピルなど）、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲン化低級アルキル（例、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、２−ブロモエチル、２，３−ジクロロプロピルなど）、置換されていてもよいアラルキル（例、ベンジル、４−メトキシベンジルなど）、低級アルコキシ低級アルキル（例、メトキシメチル、１−エトキシエチルなど）、置換されていてもよいアリール（例、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル（これらをまとめて２−，３−，４−クロロフェニルと略記する。以下、本明細書においては同様に略記する）、２−，３−，４−メチルフェニル、２−，３−，４−メトキシフェニル、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなど）、トリ低級アルキルシリル（例、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルなど）、低級アルキルジアリールシリル（例、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルなど）、置換されていてもよいアルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、トリフルオロアセチルなど）、置換されていてもよいアロイル（例、ベンゾイル、２−，３−，４−クロロベンゾイルなど）、置換されていてもよいアルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなど）、置換されていてもよいカルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど）、テトラヒドロピラニル、ピリジル、トリフルオロメチルピリジル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ベンゼンスルホニル、低級アルキルベンゼンスルホニル（例、トルエンスルホニルなど）］、−ＳＲ^１１（式中、Ｒ^１１は前記と同意義）、−ＮＲ^１１Ｒ^１２［式中、Ｒ^１１は前記と同意義。Ｒ^１２は水素原子、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピルなど）、置換されていてもよいアラルキル（例、ベンジル、４−メトキシベンジルなど）、、置換されていてもよいアリール（例、２−，３−，４−クロロフェニル、２−，３−，４−メチルフェニル、２−，３−，４−メトキシフェニル、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなど）］、置換されていてもよいアリール（例、フェニル、２−，３−，４−クロロフェニル、２−，３−，４−メチルフェニル、２−，３−，４−メトキシフェニル、１−または２−ナフチルなど）および置換されていてもよいヘテロアリール（例、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピロール−２−イル、ピラゾール−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、イミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イルなど）などが挙げられる。これら置換基は置換可能ないずれの位置に置換していてもよい。
特にＵ、ＶおよびＷで示される「置換されていてもよい低級アルキル」としては低級アルキル、ハロゲン化低級アルキルおよび低級アルコキシ低級アルキルが好ましく、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルがさらに好ましく、特にメチルが好ましい。
「ハロゲン化低級アルキル」とは、１〜３個の上記「ハロゲン原子」が置換した上記「低級アルキル」を包含し、具体的には、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルおよび３−クロロプロピルなどが挙げられる。
「置換されていてもよい低級アルキルスルホニル」の置換基としてはハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびフェニル等を包含する。置換されたアルキルスルホニルの具体例としてはベンジルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルおよびトリクロロメタンスルホニルなどが挙げられる。
「低級アルコキシ」とは、炭素数１〜８個、好ましくは１〜６個の直鎖状および分枝状のアルコキシを包含する。具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシ等を包含する。
「置換されていてもよい低級アルコキシ」の置換基としては、前記「置換されていてもよいアルキル」の置換基として例示した基と同様のものが挙げられる。
「低級アルコキシ低級アルキル」とは、上記「低級アルコキシ」が置換した上記「低級アルキル」を包含する。具体的には、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピル、２−エトキシブチル、３−プロポキシペンチル、１−メトキシヘキシル、２−イソプロポキシヘプチルおよび４−メトキシオクチルなどが挙げられる。
「ハロゲン化低級アルコキシ」としては、上記「低級アルコキシ」が少なくとも１個の上記「ハロゲン原子」で置換されたものを包含する。具体的には、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびクロロメトキシなどが挙げられる。このうち、ジフルオロメトキシが好ましい。
「低級アルコキシフェニル」および「低級アルコキシカルボニル」の低級アルコキシ部分は上記「低級アルコキシ」と同様である。
「アルコキシカルボニル」のアルキル部分は上記「アルキル」と同様であり、「置換されていてもよいアルコキシカルボニル」の置換基は上記「置換されていてもよいアルキル」の置換基と同様である。
「シクロアルキル」としては、例えば、炭素数３〜８個、好ましくは３〜６のシクロアルキルが挙げられる。具体的には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどが挙げられる。
「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基としては、前記「置換されていてもよいアルキル」の置換基として例示した基と同様のものが挙げられる。
「アルケニル」としては、炭素数２〜２５個、好ましくは炭素数２〜２０個、さらに好ましくは炭素数２〜８個のアルケニルを包含する。例えば、ビニル、アリル、１−，２−プロペニル、１−，２−，３−ブテニル、１−，２−，３−，４−ペンテニル、１−，２−，３−，４−，５−ヘキセニルおよび１−，２−，３−，４−，５−，６−ヘプテニルなどが挙げられる。
「低級アルケニル」とは、上記「アルケニル」のうち、炭素数２〜８個、好ましくは炭素数２〜６個の直鎖状または分枝状のアルケニルを包含する。
「低級アルケニルオキシ」の低級アルケニル部分も上記「低級アルケニル」と同様であり、具体的には、ビニルオキシ、アリルオキシおよびクロチルオキシなどが挙げられる。このうち、アリルオキシが好ましい。
「フェニル低級アルケニル」、「フリル低級アルケニル」、「ハロゲン化低級アルケニルオキシ」の低級アルケニル部分も上記「低級アルケニル」と同様である。
「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよい低級アルケニル」、「置換されていてもよい低級アルケニルオキシ」の置換基としては、前記「置換されていてもよいアルキル」の置換基として例示した基と同様のものが挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、炭素数３〜７個のシクロアルケニル、例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルなどが挙げられる。また、環内に２以上の二重結合を有していてもよく、例えばシクロブテニル、シクロヘキサジエニルおよびシクロヘプタジエニル等も包含する。
「置換されていてもよいシクロアルケニル」の置換基としては、前記「置換されていてもよいアルキル」の置換基として例示した基と同様のものが挙げられる。
「アルキニル」としては、炭素数２〜２５個、好ましくは炭素数２〜２０個、さらに好ましくは炭素数２〜８個アルキニルを包含する。例えば、エチニル、１−，２−プロピニル、１−，２−，３−ブチニル、１−，２−，３−，４−ペンチニル、１−，２−，３−，４−，５−ヘキシニルおよび１−，２−，３−，４−，５−，６−ヘプチニルなどが挙げられる。
「低級アルキニル」は上記「アルキニル」のうち、炭素数２〜８個、好ましくは炭素数２〜６個のアルキニルを包含する。
「低級アルキニルオキシ」の低級アルキニル部分は上記「低級アルキニル」と同様であり、エチニルオキシ、プロパルギルオキシ、ブチニルオキシなどが挙げられる。このうち、プロパルギルオキシが好ましい。
「ハロゲン化低級アルキニルオキシ」の低級アルキニル部分も上記「低級アルキニル」と同様である。
「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されていてもよい低級アルキニル」、「置換されていてもよい低級アルキニルオキシ」の置換基としては、前記「置換されていてもよいアルキル」の置換基として例示した基と同様のものが挙げられる。
「アリール」としては、炭素数６〜１４個のアリール、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリルおよび２−フェナントリルなどが挙げられる。フェニルが好ましい。
「アリールオキシ」、「アリールオキシ低級アルキル」、「低級アルキルジアリールシリル」、「アリールスルホニル」および「アリールスルホニルオキシ」のアリール部分も上記と同様である。
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂで示される「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、例えば、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル、クロチルなど）、低級アルキニル（例、エチニル、プロパルギル、ブチニルなど）、シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、シクロアルケニル（例、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなど）、ハロゲン化低級アルキル（例、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、２−ブロモエチル、１，２−ジクロロプロピルなど）、ヒドロキシ低級アルキル（例、ヒドロキシメチル、１−，２−ヒドロキシエチルなど）、低級アルコキシ低級アルキル（例、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチルなど）、置換されていてもよいアミノ低級アルキル（例、アミノメチル、１−，２−アミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチルなど）、置換されていてもよいアリールオキシ低級アルキル（例、フェノキシメチル、２−，３−，４−メチルフェノキシメチル、２−，３−，４−クロロフェノキシメチル、２−，３−，４−メトキシフェノキシメチル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−ジメチルフェノキシメチルなど）、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアラルキル（例、ベンジル、フェネチル、４−メトキシベンジルなど）、置換されていてもよいアリール（例、２−，３−，４−クロロフェニル、２−，３−，４−メチルフェニル、２−，３−，４−メトキシフェニル、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなど）、−（ＣＨ_２）ｓ−Ａ−Ｑ（式中、各記号は前記と同意義）などが挙げられる。これら置換基は、該アリールの置換可能ないずれの位置に置換されていてもよく、その数は１〜４個である。
Ｑで示される「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、トリ低級アルキルシリル、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル（例、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、２−ブロモエチル、２，３−ジクロロプロピルなど）、フェニル低級アルキル（例、ベンジル、フェネチルなど）、フリル低級アルキル（例、３−フリルメチル、２−フリルエチルなど）、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、フェニル、フェニル低級アルケニル（例、スチリル、シンナミルなど）、フリル低級アルケニル（例、３−フリルビニル、２−フリルアリルなど）、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、低級アルキルチオ、低級アルコキシカルボニル、−ＯＲ^１１（式中、は前記と同意義）および−ＣＨ_２−Ｇ−Ｒ’［式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ”−（ここでＲ”は水素原子または低級アルキル）であり、Ｒ’は、フェニル、ハロフェニル（例、２−クロロフェニル、４−フルオロフェニルなど）、低級アルコキシフェニル（例、２−メトキシフェニル、４−エトキシフェニルなど）、ピリジルまたはピリミジニルである］などが挙げられる。これら置換基は、該アリールの置換可能ないずれの位置に置換されていてもよく、その数は１〜４個である。
上記以外の「置換されていてもよいアリール」の置換基および「置換されていてもよいアリールオキシ低級アルキル」の置換基としては例えばハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、フェニル等が挙げられる。具体的には、２−，３−，４−クロロフェニル、２−，３−，４−ニトロフェニル、２−，３−，４−シアノフェニル、２−，３−，４−メチルフェニル、２−，３−，４−トリフルオロメチルフェニル、２−，３−，４−トリクロロメチルフェニル、２−，３−，４−メトキシフェニルおよび２，４−，２，３−，３，４−ジメトキシフェニルなどが挙げられる。
これら置換基は、該アリールの置換可能ないずれの位置に置換していてもよく、その数は１〜４個である。
Ｑで示される「置換されていてもよいアリール」は、好ましくは、一般式（ＶＩＩ）：

［式中、Ｕ、ＶおよびＷは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオまたは置換されていてもよいアミノを示す。］
で表される。
「置換されていてもよいアリールスルホニル」の置換基としては、低級アルキル（例、メチル、エチルおよびプロピルなど）、ハロゲン原子、低級アルコキシ（例、メトキシ、エトキシおよびプロポキシなど）、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アシルアミノ、およびフェニルなどが挙げられる。置換されたアリールスルホニルの例としては、２−，３−，４−トルエンスルホニル、２−，３−，４−クロロベンゼンスルホニル、２−，３−，４−メトキシベンゼンスルホニル、２，４−，２，３−，３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、４−アミノベンゼンスルホニル、４−メチルアミノベンゼンスルホニル、４−エチルアミノベンゼンスルホニル、４−ジメチルアミノベンゼンスルホニルおよび４−アセトアミドベンゼンスルホニルなどが挙げられる。
「アラルキル」とは、上記「アリール」が置換している上記「低級アルキル」を包含する。具体的には、ベンジル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−（１−ナフチル）エチルおよび２−（２−ナフチル）エチルなどが挙げられる。
「置換されていてもよいアラルキル」、「芳香環上に置換基を有していてもよいアラルキル」の置換基としては、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピルなど）、ハロゲン原子およびアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）などが挙げられる。これら置換基は、該芳香環上の置換可能ないずれの位置に置換されていてもよく、その数は１〜４個である。
「ヘテロアリール」としては、例えば、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を環内に含有する５〜７員の芳香族ヘテロ環式基、具体的には、ピリジル（例、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル）、イソオキサゾリル（例、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イルなど）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イルなど）、ピリダジニル（例、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イルなど）、ピロリル（例、ピロール−１−イル、ピロール−２−イルなど）、ピラゾリル（例、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イルなど）、フリル（例、フラン−２−イル、フラン−３−イル）、チエニル（例、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル）、イミダゾリル（例、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イルなど）、オキサゾリル（例、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イルなど）、チアゾリル（例、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イルなど）、オキサジアゾリル（例、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イルなど）、ピラジニル（例、ピラジン−２−イルなど）、キノリル（例、キノリン−２−イルなど）、ベンゾチアゾリル（例、ベンゾチアゾール−２−イル）またはインドリル（例、インドリン−１−イル、インドリン−２−イルなど）などが挙げられる。これらヘテロアリールは、結合手を可能ないずれの位置に有していてもよい。
「ヘテロアリールスルホニル」のヘテロアリール部分は上記「ヘテロアリール」と同様であり、具体的には、２−ピリジンスルホニル、４−ピリジンスルホニル、２−フランスルホニル、３−フランスルホニル、２−チオフェンスルホニルおよび３−チオフェンスルホニルなどが挙げられる。
「置換されていてもよいヘテロアリール」および「置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル」の置換基としては、前記Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂで示される「置換されていてもよいアリール」の置換基として例示した基と同様のものが挙げられる。これら置換基は、該ヘテロ環式基の置換可能ないずれの位置に置換されていてもよく、その数は１〜３個である。
「非芳香族複素環式基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を環内に１個以上含む非芳香族の５〜７員複素環式基、具体的には、ピロリジニル（例えば、３−ピロリジニル）、ピラゾリジニル（例えば、３−ピラゾリジニル）、ピペリジル（例えば、２−，４−ピペリジル）、ピペラジニル（例えば、２−ピペラジニル）およびモルホリニル（例えば、２−，３−モルホリニル）等が挙げられる。
「置換されていてもよい非芳香族複素環式基」の置換基としては、前記Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂで示される「置換されていてもよいアリール」の置換基として例示した基と同様のものが挙げられる。これら置換基は、該非芳香族複素環式基の置換可能ないずれの位置に置換されていてもよく、その数は１〜３個である。
「ヘテロ環式基」とは、上記「ヘテロアリール」および上記「非芳香族複素環式基」を包含する。
「置換されていてもよいヘテロ環式基」の置換基としては、上記「置換されていてもよいアリール」の置換基として例示した基が挙げられる。このうち、ハロゲン原子、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルが好ましく、塩素原子またはトリフルオロメチルがさらに好ましい。これら置換基は、該環の置換可能ないずれの位置にあってもよい。該置換基は１〜５個、好ましくは１〜４個、さらに好ましくは１〜３個であり、これらは同一であっても異なっていてもよい。
「アルカノイル」としては、例えば炭素数１〜２５個、好ましくは炭素数１〜２０個、さらに好ましくは炭素数１〜８個の直鎖状または分枝状のアルカノイルを包含する。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、プロピオニルおよびパルミトイルなどが挙げられる。また、１以上の不飽和結合を有していてもよく、例えばアクリロイル、メタクリロイルおよびクロトノイル等を包含する。
「低級アルカノイル」としては、例えば、炭素数１〜８個、好ましくは１〜６個の直鎖状または分枝状の上記「アルカノイル」を包含する。
「置換されていてもよいアルカノイル」および「置換されていてもよい低級アルカノイル」の置換基としては、前記「置換されていてもよいアルキル」の置換基として例示した基と同様のものが挙げられる。
「アロイル」としては、例えば、炭素数７〜１５個、好ましくは７〜１１個を有するアロイルが挙げられる。具体的には、ベンゾイルおよびナフトイルなどが挙げられる。
「置換されていてもよいアロイル」の置換基としては、前記Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂで示される「置換されていてもよいアリール」の置換基として例示した基と同様のものが挙げられる。これら置換基は、該アロイル基の置換可能ないずれの位置に置換されていてもよく、その数は１〜４個である。
「アシル」とは、ホルミル、上記「低級アルカノイル」および上記「アロイル」を包含する。
「置換されていてもよいアシル」とは、ホルミル、上記「置換されていてもよいアルカノイル」および「置換されていてもよいアロイル」を包含する。
「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、前記「置換されていてもよいアルキル」や、「置換されていてもよいアリール」が挙げられる。
「オキシムの保護基」としては、例えばメチル、ベンジル、トリチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル等が挙げられる。
またＲ^１ａおよびＲ^１ｂ、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂが一緒になって「置換されていてもよい環式基」を形成している場合、これらが結合する炭素原子と共に形成される環式基としては、シクロアルカン、シクロアルケンおよび非芳香族複素環等を包含する。ここで、シクロアルカンおよびシクロアルケンとは、例えばそれぞれ炭素数３〜８個、好ましくは３〜６個のシクロアルカンおよびシクロアルケンが挙げられる。シクロアルケンは任意の位置に１以上の二重結合を有していればよい。例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエンおよびシクロオクテン等を包含する。非芳香族複素環としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を環内に含む非芳香族の５〜７員複素環を包含する。例えばテトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、ピロリジン、イミダゾリジン、イミダゾリンおよびピペリジン等が例示される。
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂ、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂが一緒になって形成する「置換されていてもよい環式基」の置換基としては、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、低級アルケニル（例、ビニル、１−，２−プロペニル、１−，２−，３−ブテニルなど）、ハロゲン化低級アルキル（例、クロロメチル、２−クロロエチル、ブロモメチル、２−ブロモエチル、フルオロメチル、２−フルオロエチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリフルオロメチルなど）、置換されていてもよいアラルキル（例、ベンジル、ｏ−，ｍ−，ｐ−メチルベンジル、ｏ−，ｍ−，ｐ−クロロベンジル、ｏ−，ｍ−，ｐ−メトキシベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチルなど）、低級アルコキシ低級アルキル（例、メトキシメチル、１−，２−メトキシエチル、エトキシメチルなど）、アリールオキシ低級アルキル（例、フェノキシメチルなど）および置換されていてもよいアリール（例、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ｏ−，ｍ−，ｐ−メチルフェニル、ｏ−，ｍ−，ｐ−メトキシフェニルおよびｏ−，ｍ−，ｐ−クロロフェニルなど）などが挙げられる。これら置換基は該環式基の置換可能ないずれの位置に結合していてもよく、好ましくは１〜３個である。また、隣接する２つの置換基が一緒になってシクロペンタン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環またはベンゼン環等を形成していてもよい。
Ｒ^６とＲ^７が一緒になって「置換されていてもよい環式基」を形成している場合、形成しうる環としては、Ｒ^６が結合しているＮ原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に含んでいてもよい非芳香族環が挙げられる。具体的にはアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリジン、イミダゾリジン、チアゾリジン、モルホリンおよびピペラジンなどが挙げられ、好ましくはピロリジンまたはピペリジンである。
Ｒ^６とＲ^７が一緒になって形成する「置換されていてもよい環式基」の置換基としては、前記「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基として例示した基と同様のものが挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいアミノ低級アルキル」の置換基としては前記「置換されていてもよい低級アルキル」や、「置換されていてもよいアリール」等が挙げられる。特に低級アルキルが好ましい。 「モノ置換またはジ置換メチレンアミノ」は、例えば式（ＶＩＩＩ）：

［式中、Ｒ^１３およびＲ^１４は同一または異なって水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロ環式基を示すか、あるいはＲ^１３とＲ^１４が結合してヘテロ原子が含まれていてもよい単環または多環を形成していることを示す（ただし、Ｒ^１３およびＲ^１４が同時に水素原子である場合を除く）］で表される。Ｒ^１３またはＲ^１４はメチル、エチルおよびフェニルが好ましい。
Ｒ^１３およびＲ^１４が結合して形成される「ヘテロ原子が含まれていてもよい単環または多環」は、Ｒ^１３およびＲ^１４とこれらが結合する炭素原子と共に形成される、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に含んでいてもよい４〜８員環であり、該環はさらに他の環と縮合環を形成していてもよい。該環の具体例としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］フランなどが挙げられる。これらの環は、その可能ないずれの位置に２価の結合手を有していてもよい。
「ＶＩＩＩ族の遷移金属」としては、具体的には、ルテニウム、ロジウム、イリジウム、コバルト、ニッケルおよびパラジウムなどが挙げられる。好ましくは、ルテニウム、ロジウムまたはイリジウムである。特に好ましくはルテニウムである。
「配位子である芳香族化合物、環状オレフィン化合物または非環状オレフィン化合物」としては、例えば、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなど）および／または低級アルコキシ（例、メトキシおよびエトキシなど）が１〜６個、任意な場所に置換していてもよい芳香族化合物、環状オレフィン化合物および非環状オレフィン化合物などが挙げられる。具体的には、η^６−ベンゼン、η^６−トルエン、η^６−ｏ−キシレン、η^６−ｍ−キシレン、η^６−ｐ−キシレン、η^６−ｐ−シメン、η^６−メシチレン、η^６−１，２，３−トリメチルベンゼン、η^６−１，２，４−トリメチルベンゼン、η^６−１，２，３，４−テトラメチルベンゼン、η^６−１，２，３，５−テトラメチルベンゼン、η^６−１，２，４，５−テトラメチルベンゼン、η^６−ペンタメチルベンゼン、η^６−ヘキサメチルベンゼン、η^６−アニソール等の芳香族化合物、η^５−シクロペンタジエニル、η^５−ペンタメチルシクロペンタジエニル、η^５−インデニル、η^４−１，５−シクロオクタジエン、η^４−ノルボルナジエン等の環状オレフィン化合物、η^４−１，５−ヘキサジエン、等の非環状オレフィン化合物などが挙げられる。好ましくは、η^６−ベンゼン、η^６−ｐ−シメン、η^６−メシチレンまたはη^５−ペンタメチルシクロペンタジエニルであり、特に好ましくはη^６−メシチレンである。
化合物（ＩＩＩ）中、特に、Ｒ^８が置換されていてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換されていてもよいアリールスルホニルである化合物は加熱等に対して安定であるという特性を有する。これら化合物を本発明のアルコール類の製造に用いることにより、加温を行って短時間で反応を完結させることが可能であり、また、より少量の錯体使用量で反応を行うことが可能である。従って、化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）からそれぞれ（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）を得る本発明反応は、４０℃〜１００℃、より好ましくは４５℃〜８５℃の範囲で行うことが好ましい。これよりも温度が低ければ反応を短時間で完結させることができず、これよりも温度が高ければ化合物（ＩＩＩ）が熱により分解してしまうため、好適に反応を進めることができない。
化合物（ＩＩＩ）は、例えば、以下に示す合成法によって製造することができる。

（式中、各記号は前記と同意義。）
即ち、化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＶ）で示されるα−アミノ−カルボン酸アミド化合物に、化合物（Ｖ）を塩基の存在下、適当な溶媒（単一あるいは混合）中、反応させ製造することができる。本反応において、化合物（Ｖ）は単量体（ＭＸｎＬ）として、化合物（ＩＶ）に対して０．５〜３当量、好ましくは１〜２当量使用することができる。
使用することができる塩基としては、例えば、水酸化アルカリ金属（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、水酸化アルカリ土類金属（例、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）、アミン化合物（アルキルアミン（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）、ピリジンなど）などが挙げられる。その使用量は化合物（ＩＶ）に対して１〜５０当量、好ましくは１〜２０当量である。
使用できる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
反応温度は０℃〜溶媒の還流温度で、好ましくは１０℃〜溶媒の還流温度である。反応時間は化合物により異なるが０．５〜９０時間反応させればよい。反応終了後、水あるいは塩酸等の鉱酸を加えた後、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン等の有機溶媒を単独かあるいは混合して抽出することにより単離することができる。さらに所望によりカラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の方法により目的物を精製してもよい。
なお、本反応において原料として用いた化合物（ＩＶ）は公知であるか、あるいは、後記参考例１〜４に記載の方法およびそれに準ずる方法で、公知のα−アミノ酸およびその誘導体より製造することができる。もう一つの原料である化合物（Ｖ）は公知であるか、あるいは丸善株式会社の「第４版実験化学講座１８、有機金属錯体」（日本化学会編）に記載されている方法、およびそれに準ずる方法により製造することができる。
上記方法により光学活性な化合物（ＩＶ）を原料として化合物（ＩＩＩ）を合成した場合、α−アミノ−カルボン酸アミド部分のキラリティーと遷移金属部分のキラリティーに由来するジアステレオマー混合物として得られる場合があるが、ジアステレオマー混合物のまま本発明の水素移動型不斉還元反応に用いても良いし、再結晶などの方法により単一のジアステレオマーとして同反応に用いることもできる。
また、化合物（ＩＩＩ）は溶媒和物として得られる場合がある。溶媒和物とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。溶媒和物を形成する時は、任意の種類および数の溶媒と配位していてもよい。
本発明のカルボニル化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）の還元によるアルコール（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の製造を実施する際、上記方法により生成する化合物（ＩＩＩ）は単離操作を行うことなく、粗製物あるいは反応液のまま用いることも可能である。
以下、上記方法により合成することができる化合物（ＩＩＩ）の具体例として、化合物群Ａ〜Ｗを以下に示し、化合物群Ａ〜Ｗの置換基Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８の組合せを表１〜１９に示す。なお、化合物群Ａ〜Ｗのうち好ましいものはＡ、Ｆ、ＧおよびＴである。置換基Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８の好ましい組合せは、表１〜１９中のＮｏ．５、１３、３７、４４である。従って、本発明における好ましい組合せ（化合物群、置換基）は以下のものである。
（化合物群、置換基）＝（Ａ、５）、（Ａ、１３）、（Ａ、３７）、（Ａ、４４）、（Ｆ、５）、（Ｆ、１３）、（Ｆ、３７）、（Ｆ、４４）、（Ｇ、５）、（Ｇ、１３）、（Ｇ、３７）、（Ｇ、４４）、（Ｔ、５）、（Ｔ、１３）、（Ｔ、３７）、（Ｔ、４４）。

本発明のアルコール（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の製造法は、通常、上記の方法で得られた遷移金属錯体（ＩＩＩ）、塩基、水素供与性化合物、原料のカルボニル化合物（Ｉａ）または化合物（Ｉｂ）および溶媒を適当な順で加え混合した後、適当な温度で撹拌することにより行われる。
本反応において、遷移金属錯体（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）に対して０．０００００１〜０．０５当量、好ましくは０．０００００２〜０．０２当量である。
使用することができる塩基としては、例えば、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）、アルキルアミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）およびピリジンなどが挙げられる。その使用量は、化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）に対して０．００１〜５０当量、好ましくは０．００２〜２０当量である。
水素供与性化合物としては、熱的作用あるいは触媒作用によって水素を供与することのできる化合物、具体的には、アルコール化合物（エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールなど）、ギ酸、ギ酸塩（ギ酸ナトリウム塩、ギ酸カリウム塩ギ酸とアミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）との塩など）、ギ酸エステル（ギ酸メチルエステル、ギ酸エチルエステルなど）、亜リン酸などが挙げられる。この内、イソプロパノール、ギ酸およびギ酸とアミン類との塩が好ましい。その使用量は化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）に対して、アルコール化合物の場合５〜２００当量、好ましくは１０〜１００当量、その他の化合物の場合１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量である。
使用できる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。好ましくは、ジメチルスルホキシドおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。なお、ギ酸およびギ酸とアミン類との塩を水素供与性化合物として用いる場合、溶媒を用いなくてもよい。また、ギ酸とアミン類との塩を用いる場合、他の塩基を加えなくてもよい。
反応温度は用いる原料、反応溶媒や遷移金属錯体により異なるが、−２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは０℃〜溶媒の還流温度の範囲である。反応時間も原料、反応溶媒や不斉源により異なるが、０．５〜２００時間反応させればよい。
また、遷移金属錯体（ＩＩＩ）を単離せずに不斉還元反応を行う場合には、通常、化合物（ＩＶ）のα−アミノ−カルボン酸アミドの溶液に、化合物（Ｖ）の遷移金属錯体と塩基を加え、０．１〜２４時間、好ましくは０．１〜５時間、室温〜溶媒還流温度で撹拌した後、原料の化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）と水素供与性化合物をそのままか、あるいは溶液にして加え、適当な温度で撹拌することにより行われる。また、反応の途中で塩基を追加してもよい。
上記反応により得られた目的の一般式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）：

（式中、Ｒ^１ａ’、Ｒ^１ｂ’、Ｒ^２ａ’およびＲ^２ｂ’は、それぞれＲ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂと同一の有機残基であるか、もしくはＲ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂが還元された基を示す。また、Ｒ^１ａ’とＲ^２ａ’、およびＲ^１ｂ’とＲ^２ｂ’の間で環式基を形成していてもよい。）
で表わされるアルコール化合物は、反応終了後、水あるいは塩酸等の鉱酸を加えた後、化合物（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）が塩基性である場合は必要に応じて水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ炭酸塩を加えアルカリ性としたのち、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン等の有機溶媒を単独かあるいは混合して抽出することにより単離することができる。さらに所望によりカラムクロマトグラフィー、再結晶、蒸留等の通常の方法により目的物を精製してもよい。これら精製工程により、化合物（ＩＩｂ）の光学純度を向上させることができる場合がある。
化合物（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＲ^１ａ’、Ｒ^１ｂ’、Ｒ^２ａ’およびＲ^２ｂ’は、それぞれ化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）のＲ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂと同一のものであるか、もしくはＲ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂが本発明方法により還元され得る基である場合は、それらが還元した基を含むものである。例えば、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂで示される有機残基の前記具体例に対応するＲ^１ａ’、Ｒ^１ｂ’、Ｒ^２ａ’およびＲ^２ｂ’としては、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいα−ヒドロキシアルキル（置換されていてもよいアルカノイルの還元物）、置換されていてもよいアロイル、置換されていてもよいα−ヒドロキシアラルキル（置換されていてもよいアロイルの還元物）、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイルまたは−Ｃ（Ｒ^３）＝Ｎ〜ＯＲ^４（式中、各記号は前記と同意義）が挙げられる。
以上のようにして得られる化合物（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）は、医薬品、農薬および液晶表示材料等として、あるいはそれらの合成中間体として利用することができる。
例えば、上記の方法により得た化合物（ＩＩｂ）においてＲ^１ｂ’が

（式中、各記号は前記と同意義。）
であり、Ｒ^２ｂ’がＣ（＝Ｚ）Ｙである化合物を、塩基存在下、適当な溶媒中、ジアルキル硫酸、塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル等のアルキル化剤と反応させると化合物（ＩＩｂ）の光学活性アルコールがエーテル化された、化合物（ＶＩ）：

（式中、各記号は前記と同意義。）
を得ることができる。
ここで塩基としては金属水素化物（例、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウムなどを用いればよい。また、溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、水およびそれらの混合溶媒などを用いることができる。また、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムクロライドまたはベンジルトリエチルアンモニウムクロライドなどの相間移動触媒を混在させてもよい。
こうして得られた化合物（ＶＩ）は、ＷＯ９５／２７６９３に記載の化合物であり、殺菌剤として有用であることが知られている。特にＲ^１ｂ’が２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニルであり、Ｒ^２ｂ’がメチルカルバモイルである化合物が好ましい。
実施例
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。実施例中に記載した^１Ｈ−ＮＭＲ値は、重クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）溶媒中テトラメチルシランを内部標準として、あるいは、重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ_６）を溶媒および標準物質として測定した。δ値はｐｐｍで、結合定数（Ｊ）はＨｚで標記した。データ中、ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｑｕｉｎｔは五重線、ｓｅｘｔは六重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広線を意味する。なお、化合物（ＩＩＩ）の化合物番号は、前記化合物群Ａ〜Ｗと表１〜１９の置換基の組み合わせを示し、たとえば、Ａ−１７６は化合物群Ａのうち置換基の組合せ例のＮｏ１７６のものであることを示す。また、光学活性な化合物（ＩＩＩ）のキラリティーについては、α−アミノ−カルボン酸アミドのアミノ基の付け根部分の絶対配置のみを示し、化合物番号の前に（Ｓ）または（Ｒ）を付与する。
不斉還元反応で得られた生成物の鏡像体過剰率は、光学活性カラムを用いるＨＰＬＣ分析により求め、％ｅｅ［（｜Ｒ−Ｓ｜／Ｒ＋Ｓ）×１００］で表記した。
参考例１
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−メチル−２−ピロリジンカルボキサミドの合成
（１）公知（ＳｅｅｂａｃｋらＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，７２，６２（１９９３）．および、ＧｅｎｉｎらＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３５，４９６７（１９９４）．）の方法に従って調製した（Ｓ）−α−メチルプロリン１．１８ｇ（９．１４ｍｍｏｌ）を水１０ｍｌに溶解し、１，４−ジオキサン１０ｍｌと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９．１４ｍｌを加えた。これに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２．１９ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１５時間撹拌した。エバポレーターで減圧濃縮した後、クエン酸２．０ｇを加えて酸性とし、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去して粗製の（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチルプロリン１．２２ｇ（５８％）を淡黄色固体として得た。
（２）（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチルプロリン３００ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、ベンジルアミン１５４ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン２０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２７６ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、５％クエン酸水溶液、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−ピロリジンカルボキサミド１９０ｍｇ（４６％）を無色油状物として得た。
（３）（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−ピロリジンカルボキサミド１９０ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を１０％塩酸−メタノール１０ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にトルエンを加え減圧留去した。これを２回繰り返した後、残渣にジクロロメタンを加えて氷浴で冷却し、アンモニアガスをバブリングした。析出した結晶をセライトを用いて除去した後、ろ液を減圧濃縮し、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−メチル−２−ピロリジンカルボキサミド１３０ｍｇ（１００％）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｂｒ，１Ｈ），１．５８−１．７９（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，５Ｈ），８．２７（ｂｒ，１Ｈ）．
参考例２
（Ｓ）−Ｎ−フェニル−２−ピロリジンカルボキサミドの合成
（１）（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）プロリン（和光純薬製）３．００ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、アニリン１．２３ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン１００ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２．５４ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に１Ｎ塩酸を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を、１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。得られた残渣をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンより再結晶し、（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−フェニル−２−ピロリジンカルボキサミド２．１６ｇ（５５％）を白色結晶として得た。
（２）（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−フェニル−２−ピロリジンカルボキサミド２．１５ｇ（６．６２ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素０．２０ｇを加えた。反応系内を水素ガスで置換した後、室温で２時間撹拌した。セライトを用いて反応液ろ過して触媒を除去した。メタノールで洗浄した後、ろ液、洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンより再結晶し、（Ｓ）−Ｎ−フェニル−２−ピロリジンカルボキサミド１．１７ｇ（９３％）を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１．６８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．２９（ｍ，３Ｈ），２．９４−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．６Ｈｚ，２Ｈ），９．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
参考例３
（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミドの合成
（１）（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）プロリン（和光純薬製）１．５０ｇ（６．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホンアミド１．０８ｇ（６．３１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン１００ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．２７ｇ（６．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に１Ｎ塩酸を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。得られた粗製の（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド２．２２ｇ（９２％）は、精製することなく次工程に用いた。
（２）粗製の（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド２．２２ｇ（５．５２ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素０．２０ｇを加えた。反応系内を水素ガスで置換した後、室温で２時間撹拌した。セライトを用いて反応液ろ過して触媒を除去した。温メタノールで洗浄した後、ろ液、洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をメタノールより再結晶し、（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド１．１０ｇ（７４％）を淡灰色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：１．６６−１．８６（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９７−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｂｒ，１Ｈ），８．８４（ｂｒ，１Ｈ）．
参考例４
（Ｓ）−３−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）バレルアミドの合成
（１）公知（ＢｅｎｏｉｔｏｎらＣａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，５１，１９１５（１９７３）．）の方法に従って調製した（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルバリン１．０ｇ（３．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホンアミド０．６５ｇ（３．８０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン５０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０．７９ｇ（４．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水、１Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｓ）−３−メチル−２−（Ｎ−メチルベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）バレルアミド１．００ｇ（６３％）を無色油状物として得た。
（２）（Ｓ）−３−メチル−２−（Ｎ−メチルベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）バレルアミド１．００ｇ（２．３９ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素５０ｍｇを加えた。反応系内を水素ガスで置換した後、室温で３時間撹拌した。セライトを用いて反応液ろ過して触媒を除去した。メタノールで洗浄した後、ろ液、洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに懸濁して固体をろ取し、（Ｓ）−３−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）バレルアミド０．６１ｇ（９０％）を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｂｒ，１Ｈ）．
参考例１〜４に記載した合成法と同様の方法で得られる化合物の物性を以下に示す。
参考例５
（Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−２−ピロリジンカルボキサミド
ｍｐ １９１〜１９３℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ：１．９４−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．４５（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例６
（Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド
ｍｐ １９７〜１９９℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：１．６７−１．９２（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１９（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
参考例７
（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド
ｍｐ １８８〜１９０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ：１．７６−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例８
（Ｓ）−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド
ｍｐ ２１９〜２２２℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ：１．８７−２．０９（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．４９（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．２６−４．３２（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ）．
参考例９
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド
ｍｐ ２０５〜２０７℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ：１．８２−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
参考例１０
（Ｓ）−Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド
ｍｐ １４５〜１４８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：１．４４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例１１
（Ｓ）−Ｎ−（４−アセトアミノベンゼンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド
ｍｐ ２０４〜２０７℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：１．６１−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．９７−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｂｒ，１Ｈ），８．８７（ｂｒ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ）．
参考例１２
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド
ｍｐ １８５〜１８７℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：１．６６−１．８９（ｍ，３Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．４５（ｂｒ，１Ｈ）．
参考例１３
（Ｓ）−Ｎ−（４−ジメチルアミノベンゼンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド
ｍｐ ２１６〜２１８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：１．６６−１．８７（ｍ，３Ｈ），２．０１−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），２．９６−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）．
参考例１４
（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド
ｍｐ ２８８〜２９０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＤＮＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：１．５４（ｓ，３Ｈ），１．７２−２．０３（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．５１（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），８．５５（ｂｒ，１Ｈ）．
参考例１５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ：１．８６−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．２２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）．
参考例１６
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド
ｍｐ １１４〜１２１℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ：２．２３−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−４．０８（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１
（（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−ピロリジンカルボキサミド）クロロ（η^６−ｐ−シメン）ルテニウム（化合物番号（Ｓ）−Ｆ−５）の合成
窒素雰囲気下、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−ピロリジンカルボキサミド１０２ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）にエタノール１ｍｌと水酸化カリウム２８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を加え溶解した。これに、ジクロロメタン１ｍｌ、テトラクロロビス（η^６−ｐ−シメン）二ルテニウム１５３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶化し、結晶をろ取、乾燥した。（（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−ピロリジンカルボキサミド）クロロ（η^６−ｐ−シメン）ルテニウム１９５ｍｇ（８２％）を茶褐色固体として得た。
ｍｐ９４〜９９℃（ｄｅｃｏｍｐｏｓｅ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５３−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２
クロロ（η^６−メシチレン）［（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド］ルテニウム（化合物番号（Ｓ）−Ｇ−３７）の合成
窒素雰囲気下、（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド６７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）に、テトラクロロビス（η^６−メシチレン）二ルテニウム７３ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）、イソプロパノール３ｍｌ、トリエチルアミン０．１７ｍｌ（１．２５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶化した。結晶をろ取してジクロロメタンに溶解し、０．１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣にエタノール２ｍｌを加えろ過して不溶物を除いた後、ろ液を減圧濃縮して残渣をエタノール／酢酸エチルより再結晶した。クロロ（η^６−メシチレン）［（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド］ルテニウム５９ｍｇ（４５％）を橙色固体として得た。
ｍｐ２４６〜２４９℃（ｄｅｃｏｍｐｏｓｅ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１．６６−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３４ ａｎｄ ２．３８（ｓ，９Ｈ），３．０２−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．９１（ｍ，２Ｈ），５．３９ ａｎｄ ５．６２（ｓ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９０ ａｎｄ ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３〜１５
実施例１または２と同様の反応により、表２０〜２２に示す化合物を合成した。表中に実施例３〜１５で得られた化合物の物性値を記載する。

実施例１６
２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミドの還元−１
３頸フラスコの系内を窒素ガスで置換し、２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド１．４９ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、クロロ（η^６−メシチレン）［（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド］ルテニウム（化合物番号（Ｓ）−Ｇ−３７）２６ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ２．５ｍｌを入れた。これに、公知（ＮａｒｉｔａらＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２５，１３５，（１９７７）．）の方法により調製したギ酸−トリエチルアミン（５：２）混液２．５ｍｌを加え、室温で２時間、５０℃で２２時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド１．５０ｇ（１００％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ８６〜８７℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４８（ｍ，４Ｈ）．
生成物を光学活性カラム（ダイセル化学工業（株）製；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ）を用い、ｎ−ヘキサン／イソプロパノール（８：２）を溶媒として分析した結果、その鏡像体過剰率は８６％ｅｅであった。
実施例１７〜２３
実施例１６と同様の方法で、用いる遷移金属錯体（原料に対するモル比は同じ）、溶媒などを変えて２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミドの還元を行った。結果を表２３に示す。

比較例１
２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミドの還元−ｔｅｒｔ−ブチルアミド錯体を用いる方法
クロロ（η^６−メシチレン）［（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド］ルテニウムの代りにクロロ（η^６−ｐ−シメン）［（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ピロリジンカルボキサミド］ルテニウム２２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を用い、還元反応の反応条件を室温で３日間、５０℃で２日間とする以外は実施例１６と同様に行った。（Ｒ）−２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド０．６９ｇ（４６％）を淡黄色固体として得た。鏡像体過剰率は０．３％ｅｅであった。
比較例２
２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミドの還元−アミノ酸錯体を用いる方法
クロロ（η^６−メシチレン）［（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド］ルテニウムの代りにクロロ（η^６−ｐ−シメン）（（Ｓ）−２−ピロリジンカルボキシラート）ルテニウム１９ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を用い、還元反応の反応条件を室温で２０時間、５０℃で３０時間とする以外は実施例１６と同様に行った。（Ｒ）−２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド０．１７ｇ（１１％）を淡黄色固体として得た。鏡像体過剰率は２１％ｅｅであった。
実施例２４
２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミドの還元（反応系内で錯体を形成する方法−１）
３頸フラスコの系内を窒素ガスで置換し、テトラクロロビス（η^６−メシチレン）二ルテニウム１４．６ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド１３．４ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を入れ、ＤＭＳＯ１ｍｌに溶解した。これにトリエチルアミン０．０２ｍｌ（０．１４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。室温まで放冷した後、２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド１．４９ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ１．５ｍｌ、ギ酸−トリエチルアミン（５：２）混液２．５ｍｌを加え、５０℃で２２時間撹拌した。実施例１６と同様の方法で後処理し、（Ｒ）−２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド１．５０ｇ（１００％）を８９％ｅｅの鏡像体過剰率で得た。
実施例２５
２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミドの還元（反応系内で錯体を形成する方法−２）
テトラクロロビス（η^６−メシチレン）二ルテニウムの使用量を７．３ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミドの使用量を６．７ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）とし、還元反応の反応時間を３０時間とする以外は実施例２４と同様に行い、（Ｒ）−２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド１．５０ｇ（１００％）を８８％ｅｅの鏡像体過剰率で得た。
実施例２６
２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミドの還元（反応系内で錯体を形成する方法−３）
還元反応の反応条件を８０℃、２時間とする以外は実施例２４と同様に行い、（Ｒ）−２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド１．５０ｇ（１００％）を８５％ｅｅの鏡像体過剰率で得た。
実施例２７
２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミドの還元（反応系内で錯体を形成する方法−４）
（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミドの代りに、（Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド１４．２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を用い、還元反応の反応時間を６時間とする以外は実施例２４と同様に行い、（Ｒ）−２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド１．５０ｇ（１００％）を８７％ｅｅの鏡像体過剰率で得た。
実施例２８
２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミドの還元（反応系内で錯体を形成する方法−５）
テトラクロロビス（η^６−メシチレン）二ルテニウムの使用量を１．５ｍｇ（０．００２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミンの使用量を０．０１ｍｌ（０．０７ｍｍｏｌ）とし、（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミドの代りに（Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド１．４ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）を用い、還元反応の反応条件を８０℃、２４時間とする以外は実施例２４と同様に行い、（Ｒ）−２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド１．４８ｇ（９９％）を７８％ｅｅの鏡像体過剰率で得た。
実施例２９
２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミドの還元（反応系内で錯体を形成する方法−６）
（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミドの代りに、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド１４．４ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を用い、還元反応の反応時間を３６時間とする以外は実施例２４と同様に行い、（Ｒ）−２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド１．５０ｇ（１００％）を８９％ｅｅの鏡像体過剰率で得た。
実施例３０
２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミドの還元（反応系内で錯体を形成する方法−７）
（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミドの代りに、（Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−２−ピロリジンカルボキサミド９．６ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を用い、還元反応の反応条件を室温２０時間、５０℃２４時間とする以外は実施例２４と同様に行い、（Ｒ）−２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド１．５０ｇ（１００％）を８６％ｅｅの鏡像体過剰率で得た。
実施例３１
２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミドの還元（反応系内で錯体を形成する方法−８）
テトラクロロビス（η^６−メシチレン）二ルテニウムの代りに、テトラクロロビス（η^５−ペンタメチルシクロペンタジエニル）二イリジウム１９．９ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）を用い、還元反応の反応時間を５０時間とする以外は実施例２４と同様に行い、（Ｒ）−２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド１．５０ｇ（１００％）を８６％ｅｅの鏡像体過剰率で得た。
実施例３２
２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミドの還元（反応系内で錯体を形成する方法−９）
（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミドの代りに、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド１４．９ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を用い、還元反応の反応時間を１８時間とする以外は実施例２４と同様に行い、（Ｒ）−２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド１．５０ｇ（１００％）を９０％ｅｅの鏡像体過剰率で得た。
比較例３
２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミドの還元（反応系内で錯体を形成する方法−９）
テトラクロロビス（η^６−メシチレン）二ルテニウムの代りにテトラクロロビス（η^６−ｐ−シメン）二ルテニウム７．７ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミドの代りに（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノール７．４ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を用い、還元反応の反応条件を室温２４時間とする以外は実施例２４と同様に行なった。粗生物の^１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、原料と還元体の比率は９：１であった。
実施例３３
２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−オキソ酢酸メチルの還元
３頸フラスコの系内を窒素ガスで置換し、２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−オキソ酢酸メチル１．４９ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、［（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−メチル−２−ピロリジンカルボキサミド］クロロ（η^６−ｐ−シメン）ルテニウム（化合物番号（Ｓ）−Ｆ−５２）２４ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ２．５ｍｌを入れた。これに、ギ酸−トリエチルアミン（５：２）混液２．５ｍｌを加え、室温で４時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。（Ｓ）−２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ酢酸メチル１．５０ｇ（１００％）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）．
生成物を光学活性カラム（ダイセル化学工業（株）製；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ）を用い、ｎ−ヘキサン／イソプロパノール（８：２）を溶媒として分析した結果、その鏡像体過剰率は５８％ｅｅであった。
実施例３４
２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−オキソ酢酸ブチルの還元
３頸フラスコの系内を窒素ガスで置換し、２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−オキソ酢酸ブチル１．７０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、クロロ（η^６−メシチレン）［（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド］ルテニウム（化合物番号（Ｓ）−Ｇ−３７）２６ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ２．５ｍｌを入れた。これに、ギ酸−トリエチルアミン（５：２）混液２．５ｍｌを加え、室温で１０分、５０℃で２４時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。（Ｒ）−２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ酢酸ブチル１．７１ｇ（１００％）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：０．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０８−４．２３（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，１Ｈ）．
生成物を光学活性カラム（ダイセル化学工業（株）製；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｒ）を用い、アセトニトリル／水（７：３）を溶媒として分析した結果、その鏡像体過剰率は５５％ｅｅであった。
実施例３５
（１）２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの再結晶
鏡像体過剰率８８％ｅｅの（Ｒ）−２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド１５．１ｇ（５０．４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル８ｍｌに加温溶解した。ｎ−ヘキサン３２ｍｌを加えた後、放冷して析出した結晶をろ取した。ｎ−ヘキサンで洗浄した後、乾燥し１３．７ｇの白色結晶を得た（回収率９１％）。得られた（Ｒ）−２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの鏡像体過剰率は９５％ｅｅであった。
（２）（Ｒ）−２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
鏡像体過剰率９５％ｅｅの（Ｒ）−２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド１１．９７ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌに懸濁した。４８％水酸化ナトリウム水溶液１０．０ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を加えた後、ジメチル硫酸６．０６ｇ（４８ｍｍｏｌ）の１０ｍｌトルエン溶液を滴下し、室温で６時間撹拌した。水を加えトルエンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル混液（５：１，６０ｍｌ）より再結晶し、（Ｒ）−２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド１１．０８ｇ（８８％）を白色結晶として得た。
ｍｐ１０７〜１０８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：２．１９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），５．０３（ｓ，３Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，１Ｈ）．
生成物を光学活性カラム（ダイセル化学工業（株）製；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ）を用い、ｎ−ヘキサン／イソプロパノール（８：２）を溶媒として分析した結果、その鏡像体過剰率は９８％ｅｅであった。
実施例３６
２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミドの還元
（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミドの代りに、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド１４．９ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を用い、還元反応の反応時間を１８時間とする以外は実施例２４と同様に行い、（Ｒ）−２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド１．５０ｇ（１００％）を９０％ｅｅの鏡像体過剰率で得た。
実施例３７
２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミドの還元
（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミドの代りに、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド１４．９ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を用い、還元反応の反応時間を１７時間とする以外は実施例２４と同様に行い、（Ｒ）−２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド１．５０ｇ（１００％）を８８％ｅｅの鏡像体過剰率で得た。
実施例３８
２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミドの還元
（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミドの代りに、（Ｓ）−Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド１５．２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を用い、還元反応の反応時間を２０時間とする以外は実施例２４と同様に行い、（Ｒ）−２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド１．５０ｇ（１００％）を８８％ｅｅの鏡像体過剰率で得た。
実施例３９
２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミドの還元
（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミドの代りに、（Ｓ）−Ｎ−（４−アセトアミノベンゼンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド１５．６ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を用い、還元反応の反応時間を２０時間とする以外は実施例２４と同様に行い、（Ｒ）−２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド１．５０ｇ（１００％）を８８％ｅｅの鏡像体過剰率で得た。
実施例４０
２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミドの還元
（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミドの代りに、（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド１４．６ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を用い、還元反応の反応時間を２０時間とする以外は実施例２４と同様に行い、（Ｒ）−２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド１．５０ｇ（１００％）を８５％ｅｅの鏡像体過剰率で得た。
実施例４１
２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミドの還元
（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミドの代りに、（Ｓ）−Ｎ−（４−ジメチルアミノベンゼンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド１４．９ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を用い、還元反応の反応時間を２０時間とする以外は実施例２４と同様に行い、（Ｒ）−２−（２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド１．５０ｇ（１００％）を８６％ｅｅの鏡像体過剰率で得た。
実施例４２
３’−クロロアセトフェノンの還元
３頸フラスコの系内を窒素ガスで置換し、テトラクロロビス（η^６−メシチレン）二ルテニウム１４．６ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド１５．７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を入れ、ＤＭＳＯ１ｍｌに溶解した。これにトリエチルアミン０．０２ｍｌ（０．１４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。室温まで放冷した後、３’−クロロアセトフェノン０．７７ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ１．５ｍｌ、ギ酸−トリエチルアミン（５：２）混液２．５ｍｌを加え、５０℃で２０時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エタノール０．７８ｇ（１００％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
生成物を光学活性カラム（ダイセル化学工業（株）製；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ）を用い、ｎ−ヘキサン／イソプロパノール（９５：５）を溶媒として分析した結果、その鏡像体過剰率は８８％ｅｅであった。
実施例４３
３’−クロロアセトフェノンの還元
還元反応の条件を室温で４日間とする以外は実施例４２と同様に行い、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エタノール０．７８ｇ（１００％）を９０％ｅｅの鏡像体過剰率で得た。
実施例４４
３’−クロロアセトフェノンの還元
（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミドの代りに、（Ｓ）−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド１７．２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を用い、還元反応の条件を室温で８時間、５０℃で４０時間とする以外は実施例４２と同様に行い、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エタノール０．７８ｇ（１００％）を９０％ｅｅの鏡像体過剰率で得た。
実施例４５
アセトフェノンの還元
３頸フラスコの系内を窒素ガスで置換し、テトラクロロビス（η^６−メシチレン）二ルテニウム１４．６ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミド１５．７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を入れ、ＤＭＳＯ１ｍｌに溶解した。これにトリエチルアミン０．０２ｍｌ（０．１４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。室温まで放冷した後、アセトフェノン０．６０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ１．５ｍｌ、ギ酸−トリエチルアミン（５：２）混液２．５ｍｌを加え、５０℃で５日間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−１−フェニルエタノール０．５９ｇ（１００％）を無色油状物として得た。生成物を光学活性カラム（ダイセル化学工業（株）製；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ）を用い、ｎ−ヘキサン／イソプロパノール（９：１）を溶媒として分析した結果、その鏡像体過剰率は９０％ｅｅであった。
産業上の利用可能性
本発明のアルコールの製造方法によると、α−アミノ−カルボン酸アミド化合物を配位子とする遷移金属錯体を触媒とする還元反応により、高収率でアルコールを製造することができる。また、光学活性な錯体を触媒とする反応により、高い立体選択性で光学活性アルコールを製造することができる。Technical field
The present invention relates to a transition metal complex having an α-amino-carboxylic acid amide compound as a ligand, a method for producing alcohols using the same, and an optically active α-amino-carboxylic acid amide compound as a ligand The present invention relates to a method for producing optically active alcohols using a transition metal complex.
Background art
Conventionally, many methods for producing alcohols by reducing carbonyl compounds have been studied. Among them, the hydrogen transfer reduction reaction using a transition metal complex as a catalyst is an excellent method with high functional group selectivity. is there.
In particular, an asymmetric reduction reaction using an optically active transition metal complex as a catalyst is known to be a useful method in the field of asymmetric synthesis. For example, a reaction using a ruthenium complex having an optically active amino alcohol compound, an optically active aminophosphine compound, an optically active monoamine compound, or an optically active diamine compound as a ligand (Journal of Organic Chemistry, 62 (1997), 5226-5228, JP-A-9-157196, JP-A-11-189558, JP-A-8-225466, WO97 / 20789, JP-A-10-236986, JP-A-10-273456, JP-A-11-60527), and optically active amino acids as ligands. In a reaction using a ruthenium complex (Japanese Patent Laid-Open No. 10-251284), a reaction using a rhodium, iridium or cobalt complex having an optically active diamine as a ligand (Japanese Patent Laid-Open No. 11-335385), and the like, an optically active alcohol is stereoselectively selected. Made How to have been reported.
In addition, Journal of Organometallic Chemistry, 431 (1992), 233-246 discloses an asymmetric reduction reaction of olefins using a complex similar to the transition metal complex of the present invention.
However, in the conventionally known method using a transition metal complex as a catalyst, depending on the carbonyl compound used as a substrate, the catalyst may be deactivated during the reaction, which may cause problems such as low chemical yield. Yes.
In addition, in an asymmetric reduction reaction using an optically active transition metal complex as a catalyst, the optically active compound that is an asymmetric source is expensive, or depending on the substrate, sufficient stereoselectivity may not be obtained. The point is left.
Disclosure of the invention
As a result of extensive studies to solve the above problems, a transition metal complex having an α-amino-carboxylic acid amide compound as a ligand, which can be easily prepared from an α-amino acid, is converted into a hydrogen transfer reduction reaction. And found to work as an excellent catalyst.
Furthermore, it discovered that it could apply also to manufacture of optically active alcohol by using an optically active complex. By selecting combinations of α-amino-carboxylic acid amides, transition metals and ligands in this way, substrates that have not previously been applied with hydrogen transfer reduction reactions can also be asymmetrically reduced with high stereoselectivity. The present invention was completed by obtaining knowledge such as what can be done.
That is, the present invention
[1] General formula (Ia):

(Wherein R ^1a And R ^2a Represents a hydrogen atom or an organic residue. R ^1a And R ^2a Together may form a cyclic group which may be substituted. )
Is reduced in the presence of a transition metal complex having a α-amino-carboxylic acid amide compound as a ligand, a base, and a hydrogen donating compound. General formula (IIa) characterized by:

(Wherein R ^1a 'Is R ^1a Or R ^1a Represents a reduced group, R ^2a 'Is R ^2a Or R ^2a Represents a reduced group)
A method for producing an alcohol represented by formula (hereinafter sometimes referred to as compound (IIa)),
[2] General formula (Ib):

(Wherein R ^1b And R ^2b Indicates different organic residues. R ^1b And R ^2b Together may form an asymmetric cyclic group which may be substituted. )
In the presence of a transition metal complex, a base and a hydrogen-donating compound having an optically active α-amino-carboxylic acid amide compound (hereinafter sometimes referred to as compound (Ib)) as a ligand. General formula (IIb), which is characterized by asymmetric reduction with

(Wherein R ^1b 'Is R ^1b Or R ^1b Represents a reduced group, R ^2b 'Is R ^2b Or R ^2b Represents a reduced group)
A process for producing an optically active alcohol represented by formula (hereinafter sometimes referred to as compound (IIb)),
[3] R ^1a , R ^2a , R ^1b And R ^2b Each independently represents an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted cycloalkenyl, Alkynyl which may be substituted, Heteroaryl which may be substituted, Non-aromatic heterocyclic group which may be substituted, Alkanoyl which may be substituted, Aroyl which may be substituted , Optionally substituted alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl or -C (R ³ ) = N ~ OR ⁴ [Wherein R ³ Is an organic residue; R ⁴ Represents a protecting group for oxime; a wavy line (˜) represents an arrangement of any of E-form, Z-form or a mixture thereof. ] The production method according to [1] or [2],
[4] R ^1a Or R ^1b An organic residue represented by is optionally substituted aryl, R ^2a Or R ^2b The production method according to [1] or [2], wherein the organic residue represented by is alkoxycarbonyl which may be substituted or carbamoyl which may be substituted,
[5] A transition metal complex having an α-amino-carboxylic acid amide compound as a ligand is represented by the general formula (III):

(Wherein R ⁵ And R ⁶ Each independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted cycloalkyl or an optionally substituted aryl; R ⁷ Is a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl or optionally substituted aryl; R ⁸ Is lower alkyl (excluding tert-butyl), halogenated lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, aralkyl optionally having a substituent on the aromatic ring, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted Good aryl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkylsulfonyl, optionally substituted arylsulfonyl or optionally substituted heteroarylsulfonyl; M is a Group VIII transition metal; X Represents a halogen atom; L represents an aromatic compound, cyclic olefin compound or acyclic olefin compound which is a ligand. R ⁶ And R ⁷ Together may form a cyclic group which may be substituted. ) (1) to [4], the production method according to any one of the following (1) to (4):
[6] General formula (IV):

(In the formula, each symbol has the same meaning as [5].)
An α-amino-carboxylic acid amide compound represented by general formula (V), and general formula (V):
[MX _n L] _m V
(In the formula, n is 1 or 2, m represents an integer of 1 or more, and other symbols are the same as [5].)
By reacting a transition metal compound represented by the formula (hereinafter sometimes referred to as compound (V)) in the presence of a base:

(In the formula, each symbol has the same meaning as [5].)
A transition metal complex represented by the formula [5], which is used without isolation:
[7] The production method according to [5] or [6], wherein M is ruthenium, rhodium or iridium.
[8] R ⁸ Is a lower alkylsulfonyl which may be substituted or an arylsulfonyl which may be substituted [5] to [7],
[9] The production method according to any one of [1] to [8], wherein the solvent is dimethyl sulfoxide or N, N-dimethylformamide.
[10] The production method according to any one of [1] to [9], wherein the base is an alkyl hydroxide metal, an alkyl hydroxide earth metal, a metal alkoxide, or an amine compound;
[11] The production method according to any one of [1] to [10], wherein the hydrogen-donating compound is an alcohol compound, formic acid, formate, formate, or phosphorous acid.
[12] The production method according to any one of [1] to [11], wherein the reaction temperature is 40 to 100 ° C.
[13] A method for producing an alkyl ether compound by alkylating a compound represented by the general formula (IIa) or (IIb) obtained by the production method according to any one of [1] to [12],
[14] The alkyl ether form has the formula (VI):

Wherein Q is an optionally substituted aryl, an optionally substituted heterocyclic group, a mono- or disubstituted methyleneamino, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted lower alkenyl. An optionally substituted lower alkynyl, an optionally substituted acyl, an optionally substituted lower alkylsulfonyl or an optionally substituted arylsulfonyl;
A is an oxygen atom, S (O) t (t is an integer of 0 to 2) or NR ⁹ (R ⁹ Is a hydrogen atom, lower alkyl or acyl),
T is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, a lower alkoxy, nitro, cyano, alkylthio or phenyl;
Y is optionally substituted lower alkoxy or optionally substituted amino;
Z is an oxygen atom or a sulfur atom,
s is an integer from 0 to 2,
R ¹⁰ Is lower alkyl)
[13] The production method according to [13], which is a compound represented by formula (hereinafter sometimes referred to as compound (VI)).
[15] Q is phenyl which may be substituted, A is an oxygen atom, T is a hydrogen atom, Y is amino which may be substituted, Z is an oxygen atom, and s is 1, the production method according to [14],
[16] General formula (III):

(In the formula, each symbol has the same meaning as [5].)
And a solvate thereof,
[17] The compound according to [16], wherein M is ruthenium, rhodium or iridium, and a solvate thereof,
[18] R ⁸ [16] or [17], and a solvate thereof, wherein is an optionally substituted lower alkylsulfonyl or an optionally substituted arylsulfonyl,
[19] General formula (IV):

(In the formula, each symbol has the same meaning as [5].)
An α-amino-carboxylic acid amide compound represented by the general formula (V):
[MX _n L] _m V
(In the formula, each symbol has the same meaning as [5] and [6].)
By reacting a transition metal compound represented by general formula (III):

(In the formula, each symbol has the same meaning as [5].)
The manufacturing method of the transition metal complex represented by these is provided.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereafter, the manufacturing method of alcohol of this invention and a novel transition metal complex are demonstrated in detail.
In this specification, R ^1a , R ^1b , R ^2a And R ^2b Examples of the “organic residue” represented by the above include, for example, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted cycloalkenyl, and a substituted Optionally substituted alkynyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, optionally substituted alkanoyl, optionally substituted Aroyl, optionally substituted alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl or —C (R ³ ) = N ~ OR ⁴ [Wherein R ³ Is an organic residue; R ⁴ Represents a protecting group for oxime; a wavy line (˜) represents an arrangement of any of E-form, Z-form or a mixture thereof. ] Etc. are illustrated.
Specific examples of the compounds (Ia) and (Ib) include acetophenone, 3′-chloroacetophenone, 3′-trifluoromethylacetophenone, 1-tetralone, 1-indanone, propiophenone, 2- (2- (2, 5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -N-methyl-2-oxoacetamide, methyl 2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-oxoacetate and 2- (2- (2,5 -Dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-oxoacetic acid butyl and the like.
R ³ Examples of the “organic residue” represented by the above include, for example, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted cycloalkenyl, Alkynyl which may be substituted, Heteroaryl which may be substituted, Non-aromatic heterocyclic group which may be substituted, Alkanoyl which may be substituted, Aroyl which may be substituted , Optionally substituted alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl and the like.
"R ^1a 'Is R ^1a Or R ^1a Represents a reduced group, R ^2a 'Is R ^2a Or R ^2a Indicates a reduced group "means R ^1a And R ^2a Together form a cyclic group which may be substituted, R ^1a 'And R ^2a Including the case where 'together form a reduced optionally substituted cyclic group. Similarly, “R ^1b 'Is R ^1b Or R ^1b Represents a reduced group, R ^2b 'Is R ^2b Or R ^2b R represents a reduced group " ^1b 'And R ^2b Including the case where 'together form a reduced optionally substituted cyclic group.
"R ^1b And R ^2b Together may form an asymmetric cyclic group which may be substituted. ” ^1b And R ^2b This includes the case where an asymmetrical cyclic group is formed around the carbon atom to which is bonded.
The optical activity in the case of “optically active α-amino-carboxylic acid amide compound” or “optically active alcohol” includes all compounds other than racemates in a broad sense. The enantiomeric excess is preferably 40% ee or more, more preferably 70% ee or more, and still more preferably 80% ee or more.
When the “α-amino-carboxylic acid amide compound” is optically active, R ⁵ And R ⁶ Are different groups, and the carbon atom to which they are bonded is the chiral center.
Specific examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. The halogen atom represented by X is preferably a chlorine atom or a bromine atom, and particularly preferably a chlorine atom.
“Alkyl” includes, for example, linear or branched alkyl having 1 to 25 carbon atoms, preferably 1 to 20 carbon atoms, and more preferably 1 to 8 carbon atoms. Specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, isoheptyl, octyl, isooctyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl , Tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, icosyl, henicosyl, docosyl, tricosyl, tetracosyl and pentacosyl.
“Lower alkyl” includes linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms in the above “alkyl”.
“Tri-lower alkylsilyl”, “lower alkyldiarylsilyl”, “hydroxy lower alkyl”, “amino lower alkyl”, “mono lower alkylamino”, “dilower alkylamino”, “aryloxy lower alkyl”, “phenyl lower alkyl” The lower alkyl part of “alkyl”, “furyl lower alkyl”, “lower alkylbenzenesulfonyl”, “lower alkoxycarbonyl”, “lower alkylthio”, “lower alkylsulfonyl” and “lower alkylsulfinyl” is the same as the above “lower alkyl”. is there.
Examples of the substituent of “optionally substituted alkyl” and “optionally substituted lower alkyl” include, for example, nitro, cyano, halogen atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), -OR ¹¹ [Wherein R ¹¹ Is a hydrogen atom, lower alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.), lower alkenyl, lower alkynyl, halogenated lower alkyl (eg, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, 2-bromoethyl, 2,3-dichloropropyl) Etc.), optionally substituted aralkyl (eg, benzyl, 4-methoxybenzyl, etc.), lower alkoxy lower alkyl (eg, methoxymethyl, 1-ethoxyethyl etc.), optionally substituted aryl (eg, 2) -Chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl (collectively abbreviated as 2-, 3-, 4-chlorophenyl; hereinafter, abbreviated in the same manner in this specification), 2-, 3-, 4-methyl Phenyl, 2-, 3-, 4-methoxyphenyl, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl Etc.), tri-lower alkylsilyl (eg, tert-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl, etc.), lower alkyldiarylsilyl (eg, tert-butyldiphenylsilyl, etc.), optionally substituted alkanoyl (eg, acetyl, propionyl) , Butyryl, trifluoroacetyl, etc.), optionally substituted aroyl (eg, benzoyl, 2-, 3-, 4-chlorobenzoyl, etc.), optionally substituted alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl) , Tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, etc.), optionally substituted carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, etc.), tetrahydropyranyl, pyridyl, trifluoromethylpyridyl, pyrimidini , Benzothiazolyl, quinolyl, benzenesulfonyl, lower alkyl benzene sulfonyl (e.g., such as toluenesulfonyl)], - SR ¹¹ (Wherein R ¹¹ Is as defined above), -NR ¹¹ R ¹² [Wherein R ¹¹ Is as defined above. R ¹² Is a hydrogen atom, lower alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.), optionally substituted aralkyl (eg, benzyl, 4-methoxybenzyl, etc.), optionally substituted aryl (eg, 2-, 3-, 4-chlorophenyl, 2-, 3-, 4-methylphenyl, 2-, 3-, 4-methoxyphenyl, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.)], optionally substituted aryl ( Eg, phenyl, 2-, 3-, 4-chlorophenyl, 2-, 3-, 4-methylphenyl, 2-, 3-, 4-methoxyphenyl, 1- or 2-naphthyl) and substituted Good heteroaryl (eg, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, pyrimidin-5-yl, isooxy Zol-3-yl, isoxazol-5-yl, pyrrol-2-yl, pyrazol-3-yl, furan-2-yl, furan-3-yl, thiophen-2-yl, thiophen-3-yl, imidazole 2-yl, oxazol-2-yl, thiazol-2-yl, and the like. These substituents may be substituted at any substitutable position.
In particular, the “optionally substituted lower alkyl” represented by U, V and W is preferably lower alkyl, halogenated lower alkyl and lower alkoxy lower alkyl, more preferably methyl, ethyl and trifluoromethyl, and particularly preferably methyl. preferable.
The “halogenated lower alkyl” includes the above “lower alkyl” substituted with 1 to 3 of the “halogen atoms”, specifically, trifluoromethyl, 2-chloroethyl, 2,2,2- Examples include trifluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, and 3-chloropropyl.
Substituents for “optionally substituted lower alkylsulfonyl” include halogen atoms, hydroxy, lower alkoxy, phenyl and the like. Specific examples of substituted alkylsulfonyl include benzylsulfonyl, trifluoromethanesulfonyl and trichloromethanesulfonyl.
“Lower alkoxy” includes linear and branched alkoxy having 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms. Specifically, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy and the like are included.
Examples of the substituent of “optionally substituted lower alkoxy” include the same groups as those exemplified as the substituent of “optionally substituted alkyl”.
The “lower alkoxy lower alkyl” includes the “lower alkyl” substituted by the “lower alkoxy”. Specific examples include methoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl and 3-methoxypropyl, 2-ethoxybutyl, 3-propoxypentyl, 1-methoxyhexyl, 2-isopropoxyheptyl and 4-methoxyoctyl. Can be mentioned.
The “halogenated lower alkoxy” includes those in which the “lower alkoxy” is substituted with at least one “halogen atom”. Specific examples include difluoromethoxy, trifluoromethoxy and chloromethoxy. Of these, difluoromethoxy is preferred.
The lower alkoxy moiety of “lower alkoxyphenyl” and “lower alkoxycarbonyl” is the same as the above “lower alkoxy”.
The alkyl part of “alkoxycarbonyl” is the same as the above “alkyl”, and the substituent of “optionally substituted alkoxycarbonyl” is the same as the substituent of the above “optionally substituted alkyl”.
Examples of “cycloalkyl” include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms. Specific examples include cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
Examples of the substituent of “optionally substituted cycloalkyl” include the same groups as those exemplified as the substituent of the above “optionally substituted alkyl”.
“Alkenyl” includes alkenyl having 2 to 25 carbon atoms, preferably 2 to 20 carbon atoms, and more preferably 2 to 8 carbon atoms. For example, vinyl, allyl, 1-, 2-propenyl, 1-, 2-, 3-butenyl, 1-, 2-, 3-, 4-pentenyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- Examples include hexenyl and 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-heptenyl.
The “lower alkenyl” includes linear or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms, among the above “alkenyl”.
The lower alkenyl part of “lower alkenyloxy” is the same as the above “lower alkenyl”, and specific examples thereof include vinyloxy, allyloxy and crotyloxy. Of these, allyloxy is preferred.
The lower alkenyl part of “phenyl lower alkenyl”, “furyl lower alkenyl” and “halogenated lower alkenyloxy” is the same as the above “lower alkenyl”.
Substituents of “optionally substituted alkenyl”, “optionally substituted lower alkenyl”, and “optionally substituted lower alkenyloxy” include substitution of the above “optionally substituted alkyl” The thing similar to the group illustrated as group is mentioned.
“Cycloalkenyl” includes cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms, such as cyclopropenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and cycloheptenyl. Further, it may have two or more double bonds in the ring, and includes, for example, cyclobutenyl, cyclohexadienyl, cycloheptadienyl and the like.
Examples of the substituent of “optionally substituted cycloalkenyl” include the same groups as those exemplified as the substituent of “optionally substituted alkyl”.
“Alkynyl” includes alkynyl having 2 to 25 carbon atoms, preferably 2 to 20 carbon atoms, more preferably 2 to 8 carbon atoms. For example, ethynyl, 1-, 2-propynyl, 1-, 2-, 3-butynyl, 1-, 2-, 3-, 4-pentynyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-hexynyl and 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-heptynyl and the like can be mentioned.
“Lower alkynyl” includes alkynyl having 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms, among the above “alkynyl”.
The lower alkynyl part of “lower alkynyloxy” is the same as the above “lower alkynyl” and includes ethynyloxy, propargyloxy, butynyloxy and the like. Of these, propargyloxy is preferred.
The lower alkynyl part of “halogenated lower alkynyloxy” is the same as the above “lower alkynyl”.
Substituents of “optionally substituted alkynyl”, “optionally substituted lower alkynyl”, and “optionally substituted lower alkynyloxy” include the above-mentioned “optionally substituted alkyl” The thing similar to the group illustrated as group is mentioned.
“Aryl” includes aryl having 6 to 14 carbon atoms, such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1-phenanthryl and 2-phenanthryl. . Phenyl is preferred.
The aryl moiety of “aryloxy”, “aryloxy lower alkyl”, “lower alkyldiarylsilyl”, “arylsulfonyl” and “arylsulfonyloxy” is the same as described above.
R ^1a , R ^1b , R ^2a And R ^2b Examples of the substituent of “optionally substituted aryl” represented by the above include lower alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.), lower alkenyl (eg, vinyl, allyl, crotyl, etc.), lower alkynyl, and the like. (Eg, ethynyl, propargyl, butynyl, etc.), cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), cycloalkenyl (eg, cyclopentenyl, cyclohexenyl, etc.), halogenated lower alkyl (eg, trifluoromethyl, trichloro, etc.) Methyl, difluoromethyl, chloromethyl, 2-bromoethyl, 1,2-dichloropropyl, etc.), hydroxy lower alkyl (eg, hydroxymethyl, 1-, 2-hydroxyethyl, etc.), lower alkoxy lower alkyl (eg, methoxymethyl, Methoxyethyl Ethoxymethyl, ethoxyethyl, etc.), optionally substituted amino lower alkyl (eg, aminomethyl, 1-, 2-aminoethyl, dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, etc.), optionally substituted aryloxy lower alkyl (Eg, phenoxymethyl, 2-, 3-, 4-methylphenoxymethyl, 2-, 3-, 4-chlorophenoxymethyl, 2-, 3-, 4-methoxyphenoxymethyl, 2,3-, 2,4 -, 2,5-, 2,6-dimethylphenoxymethyl, etc.), halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), nitro, cyano, optionally substituted aralkyl (eg, benzyl) , Phenethyl, 4-methoxybenzyl, etc.), optionally substituted aryl (eg, 2-, 3-, 4-chlorophenyl, -, 3-, 4-methylphenyl, 2-, 3-, 4-methoxyphenyl, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.), - (CH ₂ ) SAQ (wherein each symbol is as defined above). These substituents may be substituted at any substitutable position of the aryl, and the number thereof is 1 to 4.
Examples of the substituent of “optionally substituted aryl” represented by Q include tri-lower alkylsilyl, lower alkyl, halogenated lower alkyl (eg, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, 2-bromoethyl, 2, 3-dichloropropyl, etc.), phenyl lower alkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc.), furyl lower alkyl (eg, 3-furylmethyl, 2-furylethyl, etc.), amino, mono-lower alkylamino, di-lower alkylamino, phenyl , Phenyl lower alkenyl (eg, styryl, cinnamyl, etc.), furyl lower alkenyl (eg, 3-furylvinyl, 2-furylallyl, etc.), halogen atom, nitro, cyano, lower alkylthio, lower alkoxycarbonyl, —OR ¹¹ (Wherein is as defined above) and —CH ₂ —G—R ′ wherein G is —O—, —S—, or —NR ″ — (where R ″ is a hydrogen atom or lower alkyl), and R ′ is phenyl, halophenyl (eg, 2-chlorophenyl, 4-fluorophenyl, etc.), lower alkoxyphenyl (eg, 2-methoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, etc.), pyridyl or pyrimidinyl]. These substituents may be substituted at any substitutable position of the aryl, and the number thereof is 1 to 4.
Other than the above, the substituent of “optionally substituted aryl” and the substituent of “optionally substituted aryloxy lower alkyl” include, for example, a halogen atom, hydroxy, nitro, cyano, lower alkyl, halogenated lower alkyl , Lower alkoxy, lower alkylthio, amino, mono-lower alkylamino, di-lower alkylamino, phenyl and the like. Specifically, 2-, 3-, 4-chlorophenyl, 2-, 3-, 4-nitrophenyl, 2-, 3-, 4-cyanophenyl, 2-, 3-, 4-methylphenyl, 2- , 3-, 4-trifluoromethylphenyl, 2-, 3-, 4-trichloromethylphenyl, 2-, 3-, 4-methoxyphenyl and 2,4-, 2,3-, 3,4-dimethoxyphenyl Etc.
These substituents may be substituted at any substitutable position of the aryl, and the number thereof is 1 to 4.
The “optionally substituted aryl” represented by Q is preferably a group of the general formula (VII):

[Wherein, U, V and W are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted lower alkyl, a lower alkoxy, a lower alkylthio or an optionally substituted amino. ]
It is represented by
Examples of the substituent of “optionally substituted arylsulfonyl” include lower alkyl (eg, methyl, ethyl and propyl), halogen atom, lower alkoxy (eg, methoxy, ethoxy and propoxy), amino and mono-lower alkyl. Examples include amino, di-lower alkylamino, acylamino, and phenyl. Examples of substituted arylsulfonyl include 2-, 3-, 4-toluenesulfonyl, 2-, 3-, 4-chlorobenzenesulfonyl, 2-, 3-, 4-methoxybenzenesulfonyl, 2,4-, 2 , 3-, 3,4-dimethoxybenzenesulfonyl, 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl, 2,4,6-trimethoxybenzenesulfonyl, 4-aminobenzenesulfonyl, 4-methylaminobenzenesulfonyl, 4-ethylamino Examples include benzenesulfonyl, 4-dimethylaminobenzenesulfonyl and 4-acetamidobenzenesulfonyl.
The “aralkyl” includes the “lower alkyl” substituted by the “aryl”. Specific examples include benzyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 2- (1-naphthyl) ethyl and 2- (2-naphthyl) ethyl.
Examples of the substituent of “optionally substituted aralkyl” and “aralkyl optionally having a substituent on an aromatic ring” include lower alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.), halogen atom and alkoxy ( Examples, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.). These substituents may be substituted at any substitutable position on the aromatic ring, and the number thereof is 1 to 4.
As the “heteroaryl”, for example, a 5- to 7-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in the ring, specifically, Pyridyl (eg, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl), pyrimidinyl (eg, pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, pyrimidin-5-yl), isoxazolyl (eg, Isoxazol-3-yl, isoxazol-4-yl, isoxazol-5-yl, etc.), thiadiazolyl (eg, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1,2,3-thiadiazol-4-yl) Etc.), pyridazinyl (eg, pyridazin-3-yl, pyridazin-4-yl etc.), pyrrolyl (eg, pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl etc.), pyra Ril (eg, pyrazol-1-yl, pyrazol-3-yl, etc.), furyl (eg, furan-2-yl, furan-3-yl), thienyl (eg, thiophen-2-yl, thiophen-3-yl) ), Imidazolyl (eg, imidazol-1-yl, imidazol-2-yl, etc.), oxazolyl (eg, oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, oxazol-5-yl, etc.), thiazolyl (eg, thiazole- 2-yl, thiazol-4-yl, thiazol-5-yl, etc.), oxadiazolyl (eg, 1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, etc.) ), Pyrazinyl (eg, pyrazin-2-yl, etc.), quinolyl (eg, quinolin-2-yl, etc.), benzothiazolyl (eg, benzothiazol-2-yl) Or indolyl (e.g., indoline-1-yl, indolin-2-yl, etc.), and the like. These heteroaryls may have a bond at any possible position.
The heteroaryl part of “heteroarylsulfonyl” is the same as the above “heteroaryl”, specifically, 2-pyridinesulfonyl, 4-pyridinesulfonyl, 2-furansulfonyl, 3-furansulfonyl, 2-thiophenesulfonyl and Examples include 3-thiophenesulfonyl.
Examples of the substituent of “optionally substituted heteroaryl” and “optionally substituted heteroarylsulfonyl” include the above R ^1a , R ^1b , R ^2a And R ^2b And the same groups as those exemplified as the substituent of the “optionally substituted aryl” represented by the above. These substituents may be substituted at any substitutable position of the heterocyclic group, and the number thereof is 1 to 3.
As the “non-aromatic heterocyclic group”, for example, a non-aromatic 5- to 7-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in the ring Formula groups, specifically pyrrolidinyl (eg 3-pyrrolidinyl), pyrazolidinyl (eg 3-pyrazolidinyl), piperidyl (eg 2-, 4-piperidyl), piperazinyl (eg 2-piperazinyl) and morpholinyl (eg , 2-, 3-morpholinyl) and the like.
Examples of the substituent of the “optionally substituted non-aromatic heterocyclic group” include the above R ^1a , R ^1b , R ^2a And R ^2b And the same groups as those exemplified as the substituent of the “optionally substituted aryl” represented by the above. These substituents may be substituted at any substitutable position of the non-aromatic heterocyclic group, and the number thereof is 1 to 3.
The “heterocyclic group” includes the above “heteroaryl” and the above “non-aromatic heterocyclic group”.
Examples of the substituent of the “optionally substituted heterocyclic group” include the groups exemplified as the substituent of the above “optionally substituted aryl”. Of these, a halogen atom, halogenated lower alkyl, lower alkoxy or lower alkoxycarbonyl is preferable, and a chlorine atom or trifluoromethyl is more preferable. These substituents may be located at any substitutable position on the ring. The substituent is 1 to 5, preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3, and these may be the same or different.
“Alkanoyl” includes, for example, linear or branched alkanoyl having 1 to 25 carbon atoms, preferably 1 to 20 carbon atoms, and more preferably 1 to 8 carbon atoms. Examples include acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, pivaloyl, hexanoyl, propionyl and palmitoyl. Further, it may have one or more unsaturated bonds, and includes, for example, acryloyl, methacryloyl, crotonoyl and the like.
The “lower alkanoyl” includes, for example, the above-mentioned “alkanoyl” having 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 6 linear or branched.
Examples of the substituent of “optionally substituted alkanoyl” and “optionally substituted lower alkanoyl” include the same groups as those exemplified as the substituent of the above “optionally substituted alkyl”. .
Examples of “aroyl” include aroyl having 7 to 15 carbon atoms, preferably 7 to 11 carbon atoms. Specific examples include benzoyl and naphthoyl.
Examples of the substituent of “optionally substituted aroyl” include the above R ^1a , R ^1b , R ^2a And R ^2b And the same groups as those exemplified as the substituent of the “optionally substituted aryl” represented by the above. These substituents may be substituted at any substitutable position of the aroyl group, and the number thereof is 1 to 4.
“Acyl” includes formyl, the above “lower alkanoyl” and the above “aroyl”.
The “optionally substituted acyl” includes formyl, the above “optionally substituted alkanoyl” and “optionally substituted aroyl”.
Examples of the substituent of “optionally substituted carbamoyl” include the above “optionally substituted alkyl” and “optionally substituted aryl”.
Examples of the “oxime protecting group” include methyl, benzyl, trityl, tert-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl and the like.
Also R ^1a And R ^1b , R ^2a And R ^2b Together form a “optionally substituted cyclic group”, the cyclic groups formed with the carbon atoms to which they are attached include cycloalkanes, cycloalkenes and non-aromatic heterocycles. Etc. Here, the cycloalkane and cycloalkene include, for example, cycloalkanes and cycloalkenes having 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms, respectively. The cycloalkene may have one or more double bonds at any position. For example, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclopentene, cyclohexene, cyclohexadiene, cycloheptene, cycloheptadiene, cyclooctene and the like are included. Examples of the non-aromatic heterocycle include a non-aromatic 5- to 7-membered heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in the ring. Examples include tetrahydropyran, dihydropyran, dihydropyridine, dihydropyridazine, oxathiolane, azetidine, thiane, pyrrolidine, imidazolidine, imidazoline and piperidine.
R ^1a And R ^1b , R ^2a And R ^2b Examples of the substituent of the “optionally substituted cyclic group” formed together with each other include lower alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.) Lower alkenyl (eg, vinyl, 1-, 2-propenyl, 1-, 2-, 3-butenyl, etc.), halogenated lower alkyl (eg, chloromethyl, 2-chloroethyl, bromomethyl, 2-bromoethyl, fluoromethyl, 2-fluoroethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, tribromomethyl, trifluoromethyl, etc.), optionally substituted aralkyl (eg, benzyl, o-, m-, p-methylbenzyl, o-, m-, p-chlorobenzyl, o-, m-, p-methoxybenzyl, α-naphthyl Til, β-naphthylmethyl, etc.), lower alkoxy lower alkyl (eg, methoxymethyl, 1-, 2-methoxyethyl, ethoxymethyl, etc.), aryloxy lower alkyl (eg, phenoxymethyl, etc.) and optionally substituted. Aryl (eg, phenyl, α-naphthyl, β-naphthyl, o-, m-, p-methylphenyl, o-, m-, p-methoxyphenyl and o-, m-, p-chlorophenyl, etc.) It is done. These substituents may be bonded at any substitutable position of the cyclic group, preferably 1 to 3. Two adjacent substituents may be combined to form a cyclopentane ring, cyclopentene ring, cyclohexene ring, benzene ring, or the like.
R ⁶ And R ⁷ Together form an “optionally substituted cyclic group”, the ring that can be formed is R ⁶ Non-aromatic rings that may contain 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to the N atom to which is bonded. Specific examples include aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, oxazolidine, imidazolidine, thiazolidine, morpholine and piperazine, and pyrrolidine or piperidine is preferred.
R ⁶ And R ⁷ Examples of the substituent of the “optionally substituted cyclic group” formed by combining the same groups as those exemplified above as the substituent of the “optionally substituted lower alkyl” include the same.
Examples of the substituent of “optionally substituted amino” and “optionally substituted amino lower alkyl” include the above “optionally substituted lower alkyl”, “optionally substituted aryl” and the like. Can be mentioned. Particularly preferred is lower alkyl. “Mono-substituted or di-substituted methyleneamino” is, for example, the formula (VIII):

[Wherein R ¹³ And R ¹⁴ Is the same or different hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, lower alkylthio, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl, optionally substituted amino, cycloalkyl, optionally substituted aryl or substituted Represents an optional heterocyclic group, or R ¹³ And R ¹⁴ Are bonded to form a monocyclic or polycyclic ring which may contain a heteroatom (provided that R represents ¹³ And R ¹⁴ Except that is simultaneously a hydrogen atom)]. R ¹³ Or R ¹⁴ Is preferably methyl, ethyl and phenyl.
R ¹³ And R ¹⁴ "Monocyclic or polycyclic optionally containing heteroatoms" formed by bonding is R ¹³ And R ¹⁴ And a 4- to 8-membered ring which may contain 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, together with the carbon atom to which they are bonded, May further form a condensed ring with another ring. Specific examples of the ring include cyclopentane, cyclohexane, indane, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, 5,6,7,8-tetrahydroquinoline, 4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b]. Examples include francs. These rings may have a divalent bond at any possible position.
Specific examples of the “Group VIII transition metal” include ruthenium, rhodium, iridium, cobalt, nickel and palladium. Ruthenium, rhodium or iridium is preferred. Particularly preferred is ruthenium.
As the “aromatic compound, cyclic olefin compound or acyclic olefin compound as a ligand”, for example, lower alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.) And / or lower alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, etc.) 1-6, aromatic compounds optionally substituted at any place, cyclic olefin compounds, acyclic olefin compounds and the like. Specifically, η ⁶ -Benzene, η ⁶ -Toluene, η ⁶ -O-xylene, η ⁶ -M-xylene, η ⁶ -P-xylene, η ⁶ -P-cymene, η ⁶ -Mesitylene, η ⁶ -1,2,3-trimethylbenzene, η ⁶ -1,2,4-trimethylbenzene, η ⁶ -1,2,3,4-tetramethylbenzene, η ⁶ -1,2,3,5-tetramethylbenzene, η ⁶ -1,2,4,5-tetramethylbenzene, η ⁶ -Pentamethylbenzene, η ⁶ -Hexamethylbenzene, η ⁶ -Aromatic compounds such as anisole, η ⁵ -Cyclopentadienyl, η ⁵ -Pentamethylcyclopentadienyl, η ⁵ Indenyl, η ⁴ -1,5-cyclooctadiene, η ⁴ -Cyclic olefin compounds such as norbornadiene, η ⁴ Non-cyclic olefin compounds such as -1,5-hexadiene and the like can be mentioned. Preferably, η ⁶ -Benzene, η ⁶ -P-cymene, η ⁶ -Mesitylene or η ⁵ -Pentamethylcyclopentadienyl, particularly preferably η ⁶ -Mesitylene.
Among the compounds (III), in particular R ⁸ A compound in which is an optionally substituted lower alkylsulfonyl or an optionally substituted arylsulfonyl has the property of being stable to heating and the like. By using these compounds in the production of the alcohols of the present invention, it is possible to complete the reaction in a short time by heating, and it is possible to carry out the reaction with a smaller amount of complex usage. . Therefore, the reaction of the present invention for obtaining (IIa) or (IIb) from compound (Ia) or (Ib), respectively, is preferably carried out in the range of 40 ° C to 100 ° C, more preferably 45 ° C to 85 ° C. If the temperature is lower than this, the reaction cannot be completed in a short time, and if the temperature is higher than this, the compound (III) is decomposed by heat, so that the reaction cannot be suitably proceeded.
Compound (III) can be produced, for example, by the synthesis method shown below.

(In the formula, each symbol is as defined above.)
That is, compound (III) is produced by reacting compound (V) with an α-amino-carboxylic acid amide compound represented by compound (IV) in the presence of a base in a suitable solvent (single or mixed). be able to. In this reaction, compound (V) can be used as monomer (MXnL) in an amount of 0.5 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound (IV).
Examples of bases that can be used include alkali metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), alkaline earth metal hydroxides (eg, calcium hydroxide, barium hydroxide, etc.), metal carbonates. (Eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium isopropoxide, potassium isopropoxide, potassium tert-butoxide, etc.), amine compound (alkylamine (eg, trimethylamine) , Triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine), pyridine and the like. The amount used is 1 to 50 equivalents, preferably 1 to 20 equivalents, relative to compound (IV).
Solvents that can be used include, for example, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.) Alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, etc.), ethers (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), acetonitrile, dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-dimethylformamide (DMF), N, Examples thereof include N-dimethylacetamide (DMA), 1-methyl-2-pyrrolidone (NMP), 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (DMI), water and a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably from 10 ° C to the reflux temperature of the solvent. While the reaction time varies depending on the compound, it may be reacted for 0.5 to 90 hours. After completion of the reaction, water or a mineral acid such as hydrochloric acid is added, and then the organic solvent such as ethyl acetate, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dichloromethane or the like can be isolated alone or mixed and extracted. Furthermore, if desired, the target product may be purified by ordinary methods such as column chromatography and recrystallization.
In addition, compound (IV) used as a raw material in this reaction is publicly known, or can be produced from a known α-amino acid and a derivative thereof by a method described in Reference Examples 1 to 4 and a method similar thereto. it can. The compound (V) which is another raw material is known, or the method described in "4th edition Experimental Chemistry Course 18, Organometallic Complex" (edited by the Chemical Society of Japan) of Maruzen Co., Ltd. It can be manufactured by a method.
When compound (III) is synthesized from optically active compound (IV) as a raw material by the above method, it is obtained as a diastereomeric mixture derived from the chirality of the α-amino-carboxylic acid amide moiety and the chirality of the transition metal moiety. In some cases, the diastereomeric mixture may be used in the hydrogen transfer asymmetric reduction reaction of the present invention or may be used in the reaction as a single diastereomer by a method such as recrystallization.
In addition, compound (III) may be obtained as a solvate. Solvates include, for example, solvates with organic solvents, hydrates, and the like. When forming a solvate, it may be coordinated with any kind and number of solvents.
When the alcohol (IIa) or (IIb) is produced by the reduction of the carbonyl compound (Ia) or (Ib) of the present invention, the compound (III) produced by the above method is not subjected to an isolation operation, but is a crude product. Alternatively, the reaction solution can be used as it is.
Hereinafter, as specific examples of compound (III) that can be synthesized by the above method, compound groups A to W are shown below, and substituent R of compound groups A to W is shown below. ⁵ , R ⁶ , R ⁷ And R ⁸ These combinations are shown in Tables 1-19. Preferred among the compound groups A to W are A, F, G and T. Substituent R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ And R ⁸ Preferred combinations of No. in Tables 1 to 19 are as follows. 5, 13, 37, 44. Therefore, preferred combinations (compound groups, substituents) in the present invention are as follows.
(Compound group, substituent) = (A, 5), (A, 13), (A, 37), (A, 44), (F, 5), (F, 13), (F, 37), (F, 44), (G, 5), (G, 13), (G, 37), (G, 44), (T, 5), (T, 13), (T, 37), (T 44).

The process for producing the alcohol (IIa) or (IIb) of the present invention is usually carried out by using the transition metal complex (III), base, hydrogen-donating compound, starting carbonyl compound (Ia) or compound (Ib) obtained by the above-mentioned method. ) And a solvent are added in an appropriate order and mixed, followed by stirring at an appropriate temperature.
In this reaction, the amount of transition metal complex (III) used is 0.000001 to 0.05 equivalents, preferably 0.000002 to 0.02 equivalents, relative to compounds (Ia) and (Ib).
Examples of the base that can be used include metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide), metal carbonates (eg, sodium carbonate, potassium carbonate), metal alkoxides (eg, sodium methoxide). , Sodium ethoxide, sodium isopropoxide, potassium isopropoxide, potassium tert-butoxide, etc.), alkylamines (eg, trimethylamine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine) and pyridine. The amount thereof to be used is 0.001 to 50 equivalents, preferably 0.002 to 20 equivalents, relative to compounds (Ia) and (Ib).
Examples of the hydrogen-donating compound include compounds that can donate hydrogen by thermal action or catalytic action, specifically alcohol compounds (ethanol, propanol, isopropanol, butanol, sec-butanol, etc.), formic acid, formate ( Formic acid sodium salt, potassium formate salt, formic acid and amines (eg, salts of trimethylamine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine), formic acid ester (formic acid methyl ester, formic acid ethyl ester, etc.), phosphorous acid, etc. . Of these, isopropanol, formic acid and salts of formic acid and amines are preferred. The amount used is 5 to 200 equivalents, preferably 10 to 100 equivalents in the case of alcohol compounds, and 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents in the case of other compounds, relative to compounds (Ia) and (Ib). .
Solvents that can be used include, for example, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.) Alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, etc.), ethers (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), acetonitrile, dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-dimethylformamide (DMF), N, Examples thereof include N-dimethylacetamide (DMA), 1-methyl-2-pyrrolidone (NMP), 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (DMI), water and a mixed solvent thereof. Preferred are dimethyl sulfoxide and N, N-dimethylformamide. In addition, when using formic acid and a salt of formic acid and amines as a hydrogen-donating compound, the solvent may not be used. Moreover, when using the salt of formic acid and amines, it is not necessary to add another base.
While the reaction temperature varies depending on the raw materials used, the reaction solvent and the transition metal complex, it ranges from −20 ° C. to the solvent reflux temperature, preferably 0 ° C. to the solvent reflux temperature. The reaction time varies depending on the raw material, reaction solvent, and asymmetric source, but may be reacted for 0.5 to 200 hours.
When the asymmetric reduction reaction is performed without isolating the transition metal complex (III), the transition metal complex of the compound (V) is usually added to the α-amino-carboxylic acid amide solution of the compound (IV). After adding a base and stirring at room temperature to solvent reflux temperature for 0.1 to 24 hours, preferably 0.1 to 5 hours, the starting compound (Ia) or (Ib) and the hydrogen donating compound are used as they are, or It is carried out by adding in solution and stirring at an appropriate temperature. Further, a base may be added during the reaction.
The desired general formulas (IIa) and (IIb) obtained by the above reaction:

(Wherein R ^1a ', R ^1b ', R ^2a 'And R ^2b 'Is R ^1a , R ^1b , R ^2a And R ^2b Or the same organic residue as R ^1a , R ^1b , R ^2a And R ^2b Represents a reduced group. R ^1a 'And R ^2a 'And R ^1b 'And R ^2b A cyclic group may be formed between '. )
After completion of the reaction, after adding a mineral acid such as water or hydrochloric acid, when the compounds (IIa) and (IIb) are basic, sodium alcohol, potassium hydroxide, etc. After adding alkali carbonate such as sodium carbonate or alkali carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate to make it alkaline, extraction with an organic solvent such as ethyl acetate, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, or dichloromethane alone or in combination is performed. Can be isolated. Furthermore, if desired, the target product may be purified by a usual method such as column chromatography, recrystallization or distillation. By these purification steps, the optical purity of compound (IIb) may be able to be improved.
R of compound (IIa) or (IIb) ^1a ', R ^1b ', R ^2a 'And R ^2b 'Represents R of compound (Ia) or (Ib), respectively. ^1a , R ^1b , R ^2a And R ^2b Or the same as R ^1a , R ^1b , R ^2a And R ^2b Are groups that can be reduced by the method of the present invention, these include groups that have been reduced. For example, R ^1a , R ^1b , R ^2a And R ^2b R corresponding to the specific example of the organic residue represented by ^1a ', R ^1b ', R ^2a 'And R ^2b 'Is an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted cycloalkenyl, an optionally substituted alkynyl, a substituted May be aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, optionally substituted alkanoyl, optionally substituted α-hydroxyalkyl (substituted) Alkanoyl reduced product), optionally substituted aroyl, optionally substituted α-hydroxyaralkyl (optionally substituted aroyl reduced product), optionally substituted alkoxycarbonyl, substituted Optionally carbamoyl or -C (R ³ ) = N ~ OR ⁴ (Wherein each symbol is as defined above).
The compound (IIa) or (IIb) obtained as described above can be used as pharmaceuticals, agricultural chemicals, liquid crystal display materials and the like, or as synthetic intermediates thereof.
For example, in the compound (IIb) obtained by the above method, R ^1b 'But

(In the formula, each symbol is as defined above.)
And R ^2b When a compound in which 'is C (= Z) Y is reacted with an alkylating agent such as dialkylsulfuric acid, alkyl chloride, alkyl bromide or alkyl iodide in the presence of a base in an appropriate solvent, the optical properties of compound (IIb) Compound (VI) wherein the active alcohol is etherified:

(In the formula, each symbol is as defined above.)
Can be obtained.
Here, as the base, metal hydride (eg, sodium hydride, potassium hydride, etc.), metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, etc.), metal carbonate ( For example, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc.), sodium bicarbonate, metal sodium, etc. may be used. As the solvent, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons ( Examples, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), water and mixed solvents thereof, etc. Can be used. Further, a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium chloride or benzyltriethylammonium chloride may be mixed.
The compound (VI) thus obtained is a compound described in WO95 / 27693 and is known to be useful as a bactericidal agent. Especially R ^1b Is 2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl and R ^2b Compounds where 'is methylcarbamoyl are preferred.
Example
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited at all by these Examples. Described in the examples ¹ H-NMR values are measured with deuterated chloroform (CDCl ₃ ) Tetramethylsilane in solvent as internal standard or heavy dimethyl sulfoxide (DMSO-d ₆ ) As a solvent and standard. The δ value was expressed in ppm, and the coupling constant (J) was expressed in Hz. In the data, s is a single line, d is a double line, t is a triple line, q is a quadruple line, quint is a quintet line, sext is a hexagonal line, m is a multiple line, and br is a wide line. In addition, the compound number of compound (III) shows the combination of the said compound group AW and the substituent of Tables 1-19, for example, A-176 is No176 of the combination example of a substituent among compound groups A Indicates that Moreover, about the chirality of optically active compound (III), only the absolute configuration of the base part of the amino group of α-amino-carboxylic acid amide is shown, and (S) or (R) is given before the compound number. .
The enantiomeric excess of the product obtained by the asymmetric reduction reaction was determined by HPLC analysis using an optically active column and expressed in% ee [(| R−S | / R + S) × 100].
Reference example 1
Synthesis of (S) -N-benzyl-2-methyl-2-pyrrolidinecarboxamide
(1) Known (Seeback et al. Org. Synth., 72 62 (1993). And Genin et al. Tetrahedron Lett. , 35 4967 (1994). ) 1.18 g (9.14 mmol) of (S) -α-methylproline prepared according to the above method was dissolved in 10 ml of water, and 10 ml of 1,4-dioxane and 9.14 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution were added. To this, a solution of 2.19 g (10.0 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate in 1,4-dioxane (10 ml) was added dropwise and stirred at room temperature for 15 hours. After concentration under reduced pressure with an evaporator, 2.0 g of citric acid was added to acidify, and the mixture was extracted twice with 100 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 1.22 g (58%) of crude (S) -N- (tert-butoxycarbonyl) -α-methylproline. Obtained as a pale yellow solid.
(2) 300 mg (1.31 mmol) of (S) -N- (tert-butoxycarbonyl) -α-methylproline was dissolved in 10 ml of dichloromethane, 154 mg (1.44 mmol) of benzylamine, 20 mg of 4-dimethylaminopyridine (0 .16 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 276 mg (1.44 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water, 5% aqueous citric acid solution, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate), and (S) -N-benzyl-1- (tert-butoxycarbonyl) -2-methyl-2-pyrrolidinecarboxamide 190 mg (46%) Was obtained as a colorless oil.
(3) 190 mg (0.60 mmol) of (S) -N-benzyl-1- (tert-butoxycarbonyl) -2-methyl-2-pyrrolidinecarboxamide was dissolved in 10 ml of 10% hydrochloric acid-methanol and stirred at room temperature for 3 hours. did. The solvent was distilled off under reduced pressure, and toluene was added to the residue and distilled off under reduced pressure. After repeating this twice, dichloromethane was added to the residue, the mixture was cooled in an ice bath, and ammonia gas was bubbled. After the precipitated crystals were removed using celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 130 mg (100%) of (S) -N-benzyl-2-methyl-2-pyrrolidinecarboxamide as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ ppm: 1.44 (s, 3H), 1.45 (br, 1H), 1.58-1.79 (m, 3H), 2.26-2.34 (m, 1H), 2.76 -2.85 (m, 1H), 3.02-3.11 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 5.9, 15.2 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 5.9, 15.2 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 5H), 8.27 (br, 1H).
Reference example 2
Synthesis of (S) -N-phenyl-2-pyrrolidinecarboxamide
(1) 3.00 g (12.1 mmol) of (S) -N- (benzyloxycarbonyl) proline (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was dissolved in 20 ml of dichloromethane, and 1.23 g (13.2 mmol) of aniline, 4-dimethylamino 100 mg (0.82 mmol) of pyridine and 2.54 g (1.32 mmol) of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed successively with 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was recrystallized from diethyl ether / n-hexane to obtain 2.16 g (55%) of (S) -1- (benzyloxycarbonyl) -N-phenyl-2-pyrrolidinecarboxamide as white crystals.
(2) 2.15 g (6.62 mmol) of (S) -1- (benzyloxycarbonyl) -N-phenyl-2-pyrrolidinecarboxamide was dissolved in 20 ml of methanol, and 0.20 g of 10% palladium-carbon was added. The reaction system was replaced with hydrogen gas, and then stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was filtered using Celite to remove the catalyst. After washing with methanol, the filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from diethyl ether / n-hexane to obtain 1.17 g (93%) of (S) -N-phenyl-2-pyrrolidinecarboxamide as white crystals.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ ppm: 1.68-1.85 (m, 2H), 1.99-2.29 (m, 3H), 2.94-3.13 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 5.3, 9.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.6, 8.6 Hz, 2H), 7 .60 (dd, J = 1.0, 8.6 Hz, 2H), 9.73 (brs, 1H).
Reference example 3
Synthesis of (S) -N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide
(1) 1.50 g (6.02 mmol) of (S) -N- (benzyloxycarbonyl) proline (manufactured by Wako Pure Chemical Industries) is dissolved in 20 ml of dichloromethane, and 1.08 g (6.31 mmol) of p-toluenesulfonamide is obtained. 4-Dimethylaminopyridine 100 mg (0.82 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 1.27 g (6.62 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed successively with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The crude (S) -1- (benzyloxycarbonyl) -N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide 2.22 g (92%) obtained was used in the next step without purification.
(2) 2.22 g (5.52 mmol) of crude (S) -1- (benzyloxycarbonyl) -N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide was dissolved in 20 ml of methanol, and 10% palladium-carbon was dissolved. 0.20 g was added. The reaction system was replaced with hydrogen gas, and then stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was filtered using Celite to remove the catalyst. After washing with warm methanol, the filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from methanol to obtain 1.10 g (74%) of (S) -N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide as light gray crystals.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ ppm: 1.66-1.86 (m, 3H), 2.06-2.17 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.97-3.20 (m, 2H) , 3.80 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.16 (br, 1H), 8 .84 (br, 1H).
Reference example 4
Synthesis of (S) -3-methyl-2-methylamino-N- (p-toluenesulfonyl) valeramide
(1) Known (Benoiton et al. Can. J. Chem., 51 1915 (1973). ) 1.0 g (3.77 mmol) of (S) -N- (benzyloxycarbonyl) -N-methylvaline prepared according to the method of (1) was dissolved in 20 ml of dichloromethane, and 0.65 g (3.80 mmol) of p-toluenesulfonamide 4-dimethylaminopyridine (50 mg, 0.41 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.79 g, 4.12 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water and 1N hydrochloric acid were added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate), and (S) -3-methyl-2- (N-methylbenzyloxycarbonylamino) -N- (p-toluenesulfonyl) valeramide 1 Obtained 0.000 g (63%) as a colorless oil.
(2) 1.00 g (2.39 mmol) of (S) -3-methyl-2- (N-methylbenzyloxycarbonylamino) -N- (p-toluenesulfonyl) valeramide was dissolved in 20 ml of methanol and dissolved in 10% palladium. -50 mg of carbon was added. The reaction system was replaced with hydrogen gas, and then stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was filtered using Celite to remove the catalyst. After washing with methanol, the filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended in ethyl acetate and the solid was collected by filtration to give 0.61 g (90%) of (S) -3-methyl-2-methylamino-N- (p-toluenesulfonyl) valeramide as white crystals. Obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ ppm: 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.39 (s, 3H) , 2.78 (s, 3H), 3.25 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8. 3 Hz, 2H), 7.60 (br, 1H).
The physical properties of the compounds obtained by the same method as the synthesis method described in Reference Examples 1 to 4 are shown below.
Reference Example 5
(S) -N-methanesulfonyl-2-pyrrolidinecarboxamide
mp 191-193 ° C
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ ppm: 1.94-2.06 (m, 2H), 2.08-2.19 (m, 1H), 2.28-2.41 (m, 1H), 3.00 (s, 3H) ), 3.23-3.45 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 6.6, 8.6 Hz, 1H).
Reference Example 6
(S) -N- (4-Methoxybenzenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide
mp 197-199 ° C
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ ppm: 1.67-1.92 (m, 3H), 2.06-2.19 (m, 1H), 3.00-3.13 (m, 1H), 3.15-3.23 ( m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (dd, J = 6.6, 8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7. 74 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
Reference Example 7
(S) -N- (2,4-dimethoxybenzenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide
mp 188-190 ° C
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ ppm: 1.76-2.07 (m, 3H), 2.17-2.31 (m, 1H), 3.13-3.34 (m, 2H), 3.78 (s, 3H) ), 3.80 (s, 3H), 3.95 (dd, J = 6.3, 8.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 (s) , 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
Reference Example 8
(S) -N- (2,4,6-trimethoxybenzenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide
mp 219-222 ° C
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ ppm: 1.87-2.09 (m, 3H), 2.38-2.49 (m, 1H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3.87 (s, 3H) ), 3.90 (s, 6H), 4.26-4.32 (m, 1H), 6.29 (s, 2H).
Reference Example 9
(S) -N- (4-Chlorobenzenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide
mp 205-207 ° C
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ ppm: 1.82-2.07 (m, 3H), 2.22-2.35 (m, 1H), 3.16-3.37 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 6.6, 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
Reference Example 10
(S) -N- (1-naphthylsulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide
mp 145-148 ° C
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ ppm: 1.44 to 1.64 (m, 1H), 1.66 to 1.80 (m, 2H), 1.98-2.14 (m, 1H), 2.91-3.11 ( m, 2H), 3.80 (dd, J = 6.6, 8.6 Hz, 1H), 7.49-7.58 (m, 3H), 7.93 (dd, J = 2.7, 6 .6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 1.3, 7.3 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 2. 3, 6.9 Hz, 1 H).
Reference Example 11
(S) -N- (4-acetaminobenzenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide
mp 204-207 ° C
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ ppm: 1.61-1.85 (m, 3H), 1.97-2.12 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 3.03-3.16 (m, 2H) 3.79 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.10 (br, 1H), 8 .87 (br, 1H), 10.07 (s, 1H).
Reference Example 12
(S) -N- (4-aminobenzenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide
mp 185-187 ° C
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δppm: 1.66-1.89 (m, 3H), 2.04-2.14 (m, 1H), 2.97-3.11 (m, 1H), 3.13-3.25 ( m, 1H), 3.75 (dd, J = 6.3, 8.6 Hz, 1H), 5.44 (brs, 2H), 6.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7. 43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.45 (br, 1H).
Reference Example 13
(S) -N- (4-Dimethylaminobenzenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide
mp 216-218 ° C
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ ppm: 1.66-1.87 (m, 3H), 2.01-2.15 (m, 1H), 2.92 (s, 6H), 2.96-3.06 (m, 1H) 3.10-3.20 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 6.3, 8.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7. 58 (d, J = 8.9 Hz, 2H).
Reference Example 14
(S) -2-Methyl-N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide
mp 288-290 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ + DNSO-d ₆ ) Δ ppm: 1.54 (s, 3H), 1.72 to 2.03 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.42 to 2.51 (m, 1H), 3.09 -3.19 (m, 1H), 3.29-3.38 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.55 (br, 1H).
Reference Example 15
(2S, 4R) -4-Methoxy-N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ ppm: 1.86-2.01 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.54-2.65 (m, 1H), 3.27-3.43 (m, 2H) ), 3.32 (s, 3H), 4.05-4.22 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz) , 2H).
Reference Example 16
(2S, 4S) -4-Methoxy-N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide
mp 114-121 ° C
¹ H-NMR (CD ₃ OD) [delta] ppm: 2.23-2.46 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.09 (m, 3H), 3.21 (dd, J = 4.3, 12.2 Hz) , 1H), 3.45 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.99-4.08 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.80 (D, J = 8.2 Hz, 2H).
Example 1
((S) -N-benzyl-2-pyrrolidinecarboxamide) chloro (η ⁶ Synthesis of -p-cymene) ruthenium (Compound No. (S) -F-5)
Under a nitrogen atmosphere, 1 ml of ethanol and 28 mg (0.50 mmol) of potassium hydroxide were dissolved in 102 mg (0.50 mmol) of (S) -N-benzyl-2-pyrrolidinecarboxamide. To this, 1 ml of dichloromethane, tetrachlorobis (η ⁶ -P-cymene) 153 mg (0.25 mmol) of diruthenium was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with dichloromethane, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was crystallized by adding n-hexane, and the crystals were collected by filtration and dried. ((S) -N-benzyl-2-pyrrolidinecarboxamide) chloro (η ⁶ 195 mg (82%) of -p-cymene) ruthenium were obtained as a brown solid.
mp94-99 ° C (decompose)
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ ppm: 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.53-1.89 (m, 2H), 1.95 ( s, 3H), 1.99-2.06 (m, 1H), 2.21-2.39 (m, 1H), 2.62-2.76 (m, 1H), 2.89-3. 04 (m, 1H), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.72-3.86 (m, 1H), 4.18-4.34 (m, 1H), 4.84 ( d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.19-7.36 (m, 3H), 7.44 (d, J = 6.9 Hz, 2H).
Example 2
Chloro (η ⁶ -Methitylene) [(S) -N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide] ruthenium (Compound No. (S) -G-37)
Under a nitrogen atmosphere, (S) -N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide (67 mg, 0.25 mmol) was added to tetrachlorobis (η ⁶ -Mesitylene) diruthenium 73 mg (0.125 mmol), isopropanol 3 ml, triethylamine 0.17 ml (1.25 mmol) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and n-hexane was added to the residue for crystallization. The crystals were collected by filtration, dissolved in dichloromethane, washed with 0.1N hydrochloric acid, water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, 2 ml of ethanol was added to the residue and filtered to remove insoluble matters, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethanol / ethyl acetate. Chloro (η ⁶ -Mesitylene) [(S) -N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide] ruthenium 59 mg (45%) was obtained as an orange solid.
mp246-249 ° C. (decompose)
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δppm: 1.66-2.14 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.34 and 2.38 (s, 9H), 3.02 to 3.09 (m, 1H) 3.59-3.68 (m, 1H), 3.72-3.91 (m, 2H), 5.39 and 5.62 (s, 3H), 7.16 (d, J = 8. 2 Hz, 2H), 7.90 and 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
Examples 3-15
The compounds shown in Tables 20 to 22 were synthesized by the same reaction as in Example 1 or 2. The physical property values of the compounds obtained in Examples 3 to 15 are described in the table.

Example 16
Reduction of 2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -N-methyl-2-oxoacetamide-1
The inside of the three-necked flask was replaced with nitrogen gas, and 1.49 g (5.0 mmol) of 2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -N-methyl-2-oxoacetamide, chloro (η ⁶ -Mesitylene) [(S) -N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide] ruthenium (Compound No. (S) -G-37) 26 mg (0.05 mmol) and DMSO 2.5 ml were added. This is known (Narita et al. Chem. Pharm. Bull., 25 , 135, (1977). ) 2.5 ml of a mixture of formic acid-triethylamine (5: 2) prepared by the above method was added and stirred at room temperature for 2 hours and at 50 ° C. for 22 hours. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) and (R) -2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-hydroxy-N-methylacetamide 1.50 g (100%) was obtained as a pale yellow solid.
mp86-87 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ ppm: 2.16 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.78 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 4.35 (d, J = 3.7 Hz, 1H) 4.94 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.49 ( brs, 1H), 6.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32-7. 48 (m, 4H).
The product was analyzed using an optically active column (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd .; CHIRALCEL (registered trademark) OD) using n-hexane / isopropanol (8: 2) as a solvent. As a result, the enantiomeric excess was 86%. It was ee.
Examples 17-23
In the same manner as in Example 16, the transition metal complex to be used (molar ratio to the raw material is the same), the solvent and the like were changed, and 2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -N-methyl-2- Reduction of oxoacetamide was performed. The results are shown in Table 23.

Comparative Example 1
Reduction of 2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -N-methyl-2-oxoacetamide-Method using tert-butyramide complex
Chloro (η ⁶ -Mesitylene) [(S) -N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide] chloro (η ⁶ -P-cymene) [(S) -N- (tert-butyl) -2-pyrrolidinecarboxamide] ruthenium 22 mg (0.05 mmol) and the reaction conditions for the reduction reaction were 3 days at room temperature and 2 days at 50 ° C. The procedure was the same as in Example 16 except that. (R) -2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-hydroxy-N-methylacetamide (0.69 g, 46%) was obtained as a pale yellow solid. The enantiomeric excess was 0.3% ee.
Comparative Example 2
Reduction of 2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -N-methyl-2-oxoacetamide-method using amino acid complex
Chloro (η ⁶ -Mesitylene) [(S) -N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide] chloro (η ⁶ -P-cymene) ((S) -2-pyrrolidinecarboxylate) Ruthenium 19 mg (0.05 mmol) and the reaction conditions for the reduction reaction were 20 hours at room temperature and 30 hours at 50 ° C. The same was done. (R) -2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-hydroxy-N-methylacetamide 0.17 g (11%) was obtained as a pale yellow solid. The enantiomeric excess was 21% ee.
Example 24
Reduction of 2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -N-methyl-2-oxoacetamide (method of forming a complex in the reaction system-1)
The inside of the three-necked flask was replaced with nitrogen gas, and tetrachlorobis (η ⁶ -Mesitylene) diruthenium (14.6 mg, 0.025 mmol) and (S) -N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide (13.4 mg, 0.05 mmol) were added and dissolved in 1 ml of DMSO. Triethylamine 0.02ml (0.14mmol) was added to this, and it stirred at 80 degreeC for 2 hours. After allowing to cool to room temperature, 2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -N-methyl-2-oxoacetamide 1.49 g (5.0 mmol), DMSO 1.5 ml, formic acid-triethylamine (5 : 2) 2.5 ml of the mixed solution was added and stirred at 50 ° C. for 22 hours. Post-treatment was carried out in the same manner as in Example 16, and 1.50 g (100%) of (R) -2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-hydroxy-N-methylacetamide was added. Obtained in% ee enantiomeric excess.
Example 25
Reduction of 2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -N-methyl-2-oxoacetamide (method of forming a complex in the reaction system-2)
Tetrachlorobis (η ⁶ -Mesitylene) Diruthenium was used in an amount of 7.3 mg (0.013 mmol), (S) -N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide was used in an amount of 6.7 mg (0.025 mmol) (R) -2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-hydroxy-N-methylacetamide was carried out in the same manner as in Example 24 except that the reaction time was 30 hours. 50 g (100%) was obtained with an enantiomeric excess of 88% ee.
Example 26
Reduction of 2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -N-methyl-2-oxoacetamide (Method for forming a complex in the reaction system-3)
(R) -2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-hydroxy-N— was carried out in the same manner as in Example 24 except that the reaction conditions for the reduction reaction were 80 ° C. and 2 hours. 1.50 g (100%) of methylacetamide was obtained with an enantiomeric excess of 85% ee.
Example 27
Reduction of 2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -N-methyl-2-oxoacetamide (Method of forming a complex in the reaction system-4)
Instead of (S) -N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide, 14.2 mg (0.05 mmol) of (S) -N- (4-methoxybenzenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide was used, (R) -2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-hydroxy-N-methylacetamide 1 was carried out in the same manner as in Example 24 except that the reaction time of the reduction reaction was 6 hours. .50 g (100%) was obtained with an enantiomeric excess of 87% ee.
Example 28
Reduction of 2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -N-methyl-2-oxoacetamide (Method for forming a complex in the reaction system-5)
Tetrachlorobis (η ⁶ -(Mesitylene) diruthenium was used in an amount of 1.5 mg (0.0025 mmol), triethylamine was used in an amount of 0.01 ml (0.07 mmol), and (S) -N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide was used. Example 24 except that 1.4 mg (0.005 mmol) of (S) -N- (4-methoxybenzenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide was used instead of and the reaction conditions for the reduction reaction were 80 ° C. for 24 hours. (R) -2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-hydroxy-N-methylacetamide 1.48 g (99%) was added to 78% ee enantiomeric excess Got in.
Example 29
Reduction of 2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -N-methyl-2-oxoacetamide (Method of forming a complex in the reaction system-6)
In place of (S) -N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide, 14.4 mg (0.05 mmol) of (S) -N- (4-chlorobenzenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide was used for reduction. (R) -2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-hydroxy-N-methylacetamide was carried out in the same manner as in Example 24 except that the reaction time was 36 hours. 50 g (100%) was obtained with an enantiomeric excess of 89% ee.
Example 30
Reduction of 2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -N-methyl-2-oxoacetamide (Method of forming a complex in the reaction system-7)
Reaction conditions for the reduction reaction using 9.6 mg (0.05 mmol) of (S) -N-methanesulfonyl-2-pyrrolidinecarboxamide instead of (S) -N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide (R) -2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-hydroxy-N-methylacetamide was carried out in the same manner as in Example 24 except that the temperature was changed to room temperature for 20 hours and 50 ° C. for 24 hours. 1.50 g (100%) was obtained with an enantiomeric excess of 86% ee.
Example 31
Reduction of 2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -N-methyl-2-oxoacetamide (Method for forming a complex in the reaction system-8)
Tetrachlorobis (η ⁶ Instead of mesitylene) diruthenium, tetrachlorobis (η ⁵ -Pentamethylcyclopentadienyl) diiridium was used in the same manner as in Example 24 except that 19.9 mg (0.025 mmol) was used and the reaction time of the reduction reaction was 50 hours, and (R) -2- (2- 1.50 g (100%) of (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-hydroxy-N-methylacetamide was obtained with an enantiomeric excess of 86% ee.
Example 32
Reduction of 2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -N-methyl-2-oxoacetamide (Method of forming a complex in the reaction system-9)
Instead of (S) -N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide, (2S, 4R) -4-methoxy-N- (4-methoxybenzenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide 14.9 mg (0 0.05 mmol), and the reaction time for the reduction reaction was 18 hours, except that (R) -2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-hydroxy 1.50 g (100%) of -N-methylacetamide was obtained with an enantiomeric excess of 90% ee.
Comparative Example 3
Reduction of 2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -N-methyl-2-oxoacetamide (Method of forming a complex in the reaction system-9)
Tetrachlorobis (η ⁶ -Mesitylene) Tetrachlorobis (η ⁶ -P-cymene) 7.7 mg (0.013 mmol) diruthenium, (1S, 2R) -1-amino-2-indanol 7 instead of (S) -N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide 7 .4 mg (0.05 mmol) was used, and the reaction was performed in the same manner as in Example 24 except that the reaction condition for the reduction reaction was room temperature for 24 hours. Crude ¹ As a result of measuring H-NMR, the ratio of the raw material to the reductant was 9: 1.
Example 33
Reduction of methyl 2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-oxoacetate
The system in the three-necked flask was replaced with nitrogen gas, and 1.49 g (5.0 mmol) of methyl 2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-oxoacetate [(S) -N -Benzyl-2-methyl-2-pyrrolidinecarboxamide] chloro (η ⁶ -P-cymene) ruthenium (Compound No. (S) -F-52) 24 mg (0.05 mmol) and DMSO 2.5 ml were added. To this, 2.5 ml of a mixture of formic acid-triethylamine (5: 2) was added and stirred at room temperature for 4 hours. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 1.50 g (100%) of methyl (S) -2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-hydroxyacetate was obtained as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ ppm: 2.22 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.46 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 5.19 (s) , 2H), 5.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7 .04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.53 (t, J = 3.9 Hz, 1H).
The product was analyzed using an optically active column (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd .; CHIRALCEL (registered trademark) OD) using n-hexane / isopropanol (8: 2) as a solvent. As a result, the enantiomeric excess was 58%. It was ee.
Example 34
Reduction of butyl 2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-oxoacetate
The inside of the three-necked flask was replaced with nitrogen gas, and 1.70 g (5.0 mmol) of 2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-oxoacetate, chloro (η ⁶ -Mesitylene) [(S) -N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide] ruthenium (Compound No. (S) -G-37) 26 mg (0.05 mmol) and DMSO 2.5 ml were added. To this, 2.5 ml of a mixture of formic acid-triethylamine (5: 2) was added and stirred at room temperature for 10 minutes and at 50 ° C. for 24 hours. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 1.71 g (100%) of butyl (R) -2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-hydroxyacetate was obtained as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ ppm: 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23 (sext, J = 7.3 Hz, 2H), 1.53 (quint, J = 7.3 Hz, 2H), 2. 22 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.52 (brs, 1H), 4.08-4.23 (m, 2H), 5.19 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 6.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H) 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.52-7.55 (m, 1H).
The product was analyzed using an optically active column (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd .; CHIRALCEL (registered trademark) OD-R) using acetonitrile / water (7: 3) as a solvent. The enantiomeric excess was 55%. It was ee.
Example 35
(1) Recrystallization of 2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-hydroxy-N-methylacetamide
15.1 g (50.4 mmol) of (R) -2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-hydroxy-N-methylacetamide having an enantiomeric excess of 88% ee was added to 8 ml of ethyl acetate. Dissolved by warming. After adding 32 ml of n-hexane, it was allowed to cool and the precipitated crystals were collected by filtration. After washing with n-hexane, it was dried to obtain 13.7 g of white crystals (recovery rate 91%). The enantiomeric excess of the obtained (R) -2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-hydroxy-N-methylacetamide was 95% ee.
(2) Synthesis of (R) -2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-methoxy-N-methylacetamide
(R) -2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-hydroxy-N-methylacetamide (11.97 g, 40.0 mmol) having an enantiomeric excess of 95% ee was suspended in 30 ml of toluene. It became cloudy. After adding 10.0 g (120 mmol) of a 48% aqueous sodium hydroxide solution, a 10 ml toluene solution of 6.06 g (48 mmol) of dimethyl sulfate was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Water was added and the mixture was extracted with toluene. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was recrystallized from an n-hexane / ethyl acetate mixture (5: 1, 60 ml) to give (R) -2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-methoxy-N. -11.08 g (88%) of methylacetamide was obtained as white crystals.
mp107-108 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ ppm: 2.19 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.83 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.36 (s, 3H), 5.03 (s) 3H), 5.06 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6 .80 (s, 1H), 6.80 (br, 1H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31-7.43 (m, 3H), 7.50-7 .54 (m, 1H).
The product was analyzed using an optically active column (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd .; CHIRALCEL (registered trademark) OD) using n-hexane / isopropanol (8: 2) as a solvent. As a result, the enantiomeric excess was 98%. It was ee.
Example 36
Reduction of 2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -N-methyl-2-oxoacetamide
Instead of (S) -N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide, 14.9 mg of (2S, 4R) -4-methoxy-N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide (0. (R) -2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-hydroxy-- except that the reaction time of the reduction reaction was 18 hours. 1.50 g (100%) of N-methylacetamide was obtained with an enantiomeric excess of 90% ee.
Example 37
Reduction of 2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -N-methyl-2-oxoacetamide
Instead of (S) -N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide, 14.9 mg of (2S, 4S) -4-methoxy-N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide (0. (R) -2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-hydroxy-), except that the reaction time of the reduction reaction was changed to 17 hours. 1.50 g (100%) of N-methylacetamide was obtained with an enantiomeric excess of 88% ee.
Example 38
Reduction of 2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -N-methyl-2-oxoacetamide
Using (S) -N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide instead of (S) -N- (1-naphthylsulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide 15.2 mg (0.05 mmol) (R) -2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-hydroxy-N-methylacetamide was obtained in the same manner as in Example 24 except that the reaction time was 20 hours. 50 g (100%) was obtained with an enantiomeric excess of 88% ee.
Example 39
Reduction of 2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -N-methyl-2-oxoacetamide
Instead of (S) -N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide, 15.6 mg (0.05 mmol) of (S) -N- (4-acetaminobenzenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide was used. (R) -2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-hydroxy-N-methylacetamide was carried out in the same manner as in Example 24 except that the reduction reaction time was 20 hours. 1.50 g (100%) was obtained with an enantiomeric excess of 88% ee.
Example 40
Reduction of 2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -N-methyl-2-oxoacetamide
Instead of (S) -N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide, 14.6 mg (0.05 mmol) of (S) -N- (4-aminobenzenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide was used, (R) -2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-hydroxy-N-methylacetamide 1 was carried out in the same manner as in Example 24 except that the reaction time of the reduction reaction was 20 hours. .50 g (100%) was obtained with an enantiomeric excess of 85% ee.
Example 41
Reduction of 2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -N-methyl-2-oxoacetamide
Instead of (S) -N- (p-toluenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide, 14.9 mg (0.05 mmol) of (S) -N- (4-dimethylaminobenzenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide was used. (R) -2- (2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl) -2-hydroxy-N-methylacetamide 1.50 g (100%) was obtained with an enantiomeric excess of 86% ee.
Example 42
Reduction of 3'-chloroacetophenone
The inside of the three-necked flask was replaced with nitrogen gas, and tetrachlorobis (η ⁶ -Mesitylene) Diruthenium (14.6 mg, 0.025 mmol) and (S) -N- (2,4-dimethoxybenzenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide (15.7 mg, 0.05 mmol) were added and dissolved in DMSO (1 ml). Triethylamine 0.02ml (0.14mmol) was added to this, and it stirred at 80 degreeC for 2 hours. After allowing to cool to room temperature, 0.77 g (5.0 mmol) of 3′-chloroacetophenone, 1.5 ml of DMSO, and 2.5 ml of a mixture of formic acid-triethylamine (5: 2) were added and stirred at 50 ° C. for 20 hours. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain 0.78 g (100%) of (R) -1- (4-chlorophenyl) ethanol as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ ppm: 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.91 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7 .37 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
The product was analyzed using an optically active column (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd .; CHIRALCEL (registered trademark) OJ) using n-hexane / isopropanol (95: 5) as a solvent. As a result, the enantiomeric excess was 88%. It was ee.
Example 43
Reduction of 3'-chloroacetophenone
Except that the condition of the reduction reaction was 4 days at room temperature, it was carried out in the same manner as in Example 42, and 0.78 g (100%) of (R) -1- (4-chlorophenyl) ethanol was used at an enantiomeric excess of 90% ee. Obtained.
Example 44
Reduction of 3'-chloroacetophenone
(S) -N- (2,4-dimethoxybenzenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide instead of (S) -N- (2,4,6-trimethoxybenzenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide 17.2 mg (0.05 mmol) was used in the same manner as in Example 42 except that the reduction reaction was performed at room temperature for 8 hours and at 50 ° C. for 40 hours. 0.78 g of (R) -1- (4-chlorophenyl) ethanol (100%) was obtained with an enantiomeric excess of 90% ee.
Example 45
Reduction of acetophenone
The inside of the three-necked flask was replaced with nitrogen gas, and tetrachlorobis (η ⁶ -Mesitylene) Diruthenium (14.6 mg, 0.025 mmol) and (S) -N- (2,4-dimethoxybenzenesulfonyl) -2-pyrrolidinecarboxamide (15.7 mg, 0.05 mmol) were added and dissolved in DMSO (1 ml). Triethylamine 0.02ml (0.14mmol) was added to this, and it stirred at 80 degreeC for 2 hours. After allowing to cool to room temperature, 0.60 g (5.0 mmol) of acetophenone, 1.5 ml of DMSO, and 2.5 ml of formic acid-triethylamine (5: 2) mixture were added and stirred at 50 ° C. for 5 days. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain 0.59 g (100%) of (R) -1-phenylethanol as a colorless oil. The product was analyzed using an optically active column (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd .; CHIRALCEL (registered trademark) OJ) using n-hexane / isopropanol (9: 1) as a solvent. As a result, the enantiomeric excess was 90%. It was ee.
Industrial applicability
According to the method for producing an alcohol of the present invention, an alcohol can be produced in a high yield by a reduction reaction using a transition metal complex having an α-amino-carboxylic acid amide compound as a ligand as a catalyst. In addition, an optically active alcohol can be produced with high stereoselectivity by a reaction using an optically active complex as a catalyst.

Claims (12)

Formula (Ia):

(Wherein R ^1a and R ^2a represent a hydrogen atom or an organic residue, and R ^1a and R ^2a may together form a cyclic group which may be substituted). A compound represented by
A transition metal complex selected from the following compounds having an α-amino-carboxylic acid amide compound as a ligand:

General formula (IIa), characterized in that the reduction is carried out in the presence of a base and a hydrogen-donating compound:

^{(Wherein, R 1a} 'or is identical to ^{R 1a,} or represents a ^{group R 1a} is ^{reduced, R 2a'} is a group or is the same as ^{R 2a,} or ^{R 2a} is reduced)
The manufacturing method of alcohol represented by these. Formula (Ib):

(In the formula, R ^1b and R ^2b represent different organic residues, and R ^1b and R ^2b may together form an asymmetric cyclic group which may be substituted.)
A compound represented by
A transition metal complex selected from the following compounds having an optically active α-amino-carboxylic acid amide compound as a ligand:

General formula (IIb) characterized in that asymmetric reduction is carried out in the presence of a base and a hydrogen-donating compound:

^{(Wherein, R 1b} 'or is identical to ^{R 1b,} or represents a ^{group R 1b} is ^{reduced, R 2b'} is a group or is identical to ^{R 2b,} or ^{R 2b} is reduced)
The manufacturing method of optically active alcohol represented by these. The organic residues represented by R ^1a , R ^2a , R ^1b and R ^2b are each independently an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted alkenyl, a substituted Optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, substituted An optionally substituted alkanoyl, an optionally substituted aroyl, an optionally substituted alkoxycarbonyl, an optionally substituted carbamoyl or —C (R ³ ) ═N to OR ^{4 wherein} R ³ is an organic residue R ⁴ represents an oxime protecting group, and the wavy line (˜) represents an arrangement of E-form, Z-form, or a mixture thereof. The manufacturing method according to claim 1 or 2, wherein: The organic residue represented by R ^1a or R ^1b is optionally substituted aryl, and the organic residue represented by R ^2a or R ^2b is optionally substituted alkoxycarbonyl or optionally substituted carbamoyl The manufacturing method according to claim 1 or 2, wherein:   The production method according to any one of claims 1 to 4, wherein the solvent is dimethyl sulfoxide or N, N-dimethylformamide.   The production method according to any one of claims 1 to 5, wherein the base is an alkali metal hydroxide, an alkaline earth metal hydroxide, a metal alkoxide, or an amine compound.   The method according to any one of claims 1 to 6, wherein the hydrogen-donating compound is an alcohol compound, formic acid, formate, formate, or phosphorous acid.   The reaction method according to any one of claims 1 to 7, wherein the reaction temperature is 40 to 100 ° C.   Production of an alkyl ether body by alkylating a compound represented by the general formula (IIa) or (IIb) obtained by the production method according to any one of claims 1 to 8. Method. The alkyl ether form has the formula (VI):

Wherein Q is an optionally substituted aryl, an optionally substituted heterocyclic group, a mono- or di-substituted methyleneamino, an optionally substituted C1-C8 alkyl, and optionally substituted. C1-C8 alkenyl, optionally substituted C1-C8 alkynyl, optionally substituted acyl, optionally substituted C1-C8 alkylsulfonyl or optionally substituted arylsulfonyl,
A is an oxygen atom, S (O) t (t is an integer of 0 to 2) or NR ⁹ (R ⁹ is a hydrogen atom, C1-C8 alkyl or acyl),
T is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C1-C8 alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, C1-C8 alkoxy, nitro, cyano, C1-C8 alkylthio or phenyl;
Y is an optionally substituted C1-C8 alkoxy or an optionally substituted amino;
Z is an oxygen atom or a sulfur atom,
s is an integer from 0 to 2,
R ¹⁰ is C1-C8 alkyl)
The manufacturing method according to claim 9, wherein:   Q is an optionally substituted phenyl, A is an oxygen atom, T is a hydrogen atom, Y is an optionally substituted amino, Z is an oxygen atom, and s is 1. The manufacturing method according to claim 10. The following formula:

Or a solvate thereof.