JP5039873B2 - 活性化されたポリエチレングリコール化合物を分析する方法 - Google Patents
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Description
Mは、O(CH2CH2O)nB基と結合するための少なくともx個の場所を有する小分子またはポリマー主鎖であり、
nは、各々の出現において独立して1以上、好ましくは5以上、より好ましくは10以上の整数であり、nは、好ましくは2500より小さく、より好ましくは2000より小さく、より好ましくは1000より小さく、
Bは、各々の出現において独立して水素またはA基であり、ここでAは上記定義の通りであり、
xは、2以上、好ましくは3以上の整数である)
のポリエチレングリコール化合物を含む試料を準備すること、そして該混合物の試料を液体クロマトグラフィーにより臨界条件下でクロマトグラフして、A基の活性化度を種々有するポリエチレングリコールの相対量を測定することを含む化学分析方法である。この変形として、クロマトグラフィーのステップの前に化合物をD基で誘導体化しても良い。
Mは、2つのPEGに付着する小分子であってBを含む側基を有し、
Bは、各々の出現において独立してHまたはAであり、
m,nおよびpは、独立して1を超える整数であり、
Aは、上記定義の通りである)
の化合物を含む。この変形として、該化合物はD基で誘導体化されても良い。
(I)RO(C2H4O)nA、
(II)AO(C2H4O)nA、および
(III)RO(C2H4O)nH
で表され、上式中、Rは(各々の出現において独立して)水素またはC1-7炭化水素基(通常メチル基)を表し、nはC2H4O基の平均モル数、たとえば10から2000、を表し、Aは「活性化」基である。多くの用途において、化学式Iの化合物が望ましい材料である。化学式IIIの化合物は、非反応性である非活性化PEGである。化学式IIの化合物は、PEGジオール不純物から生成するジ−活性化PEGである。よって、分析される試料は通常、混合物中の比較的低いレベルの化学式IIおよびIIIの化合物とともに、主として化学式Iの化合物からなる。化学式I、IIおよびIIIの化合物の相対量は、混合物の試料を液体クロマトグラフィーによって臨界条件下でクロマトグラフィーし、該混合物中のRO(CH2CH2O)nH、RO(C2H4O)nAおよびAO(C2H4O)nAの相対量を測定することにより測定される。
重量平均分子量5,000のプロピオンアルデヒドジアセタール活性化mPEG0.1グラムを水3ミリリットルと混合して、注入のための試料を得る。注入のための該試料5マイクロリットルを、52%Aおよび48%B(ここで、Aは水中47%アセトニトリルであり、Bは水中43%アセトニトリルである)である移動相中に、移動相の流速0.75ミリリットル毎分で注入して、充填剤の径が5マイクロメータであるSupelco LC−18逆相カラムを、カラム温度摂氏30度で流通させる。カラムは、内径4.6ミリメートル、長さ250ミリメートルである。続いて、蒸発光散乱検出器により図1に示すクロマトグラムを得る。図1のクロマトグラムは、mPEGに対する約3.8分のピーク、活性化mPEGに対する約4.8分のピーク、および、活性化ジオールに対する約5.6分のピークを示している。ピーク面積および蒸発光散乱検出器の応答係数から、種々のPEGの相対量を決定する。
重量平均分子量5,000のメシラート活性化mPEG0.1グラムを水3ミリリットルと混合して、注入のための試料を得る。注入のための該試料5マイクロリットルを、52%Aおよび48%B(ここで、Aは水中47%アセトニトリルであり、Bは水中43%アセトニトリルである)である移動相中に、移動相の流速0.75ミリリットル毎分で注入して、充填剤の径が5マイクロメータであるSupelco LC−18逆相カラムを、カラム温度摂氏30度で流通させる。カラムは、内径4.6ミリメートル、長さ250ミリメートルである。続いて、蒸発光散乱検出器により図2に示すクロマトグラムを得る。図2のクロマトグラムは、mPEGに対する約3.8分のピーク、活性化ジオールに対する約4.4分のピーク、および、活性化mPEGに対する約4.9分のピークを示している。ピーク面積および蒸発光散乱検出器の応答係数から、種々のPEGの相対量を決定する。
重量平均分子量20,000のパラニトロフェニルカーボネート活性化mPEG0.1グラムを水3ミリリットルと混合して、注入のための試料を得る。注入のための該試料5マイクロリットルを、52%Aおよび48%B(ここで、Aは水中47%アセトニトリルであり、Bは水中43%アセトニトリルである)である移動相中に、移動相の流速0.75ミリリットル毎分で注入して、充填剤の径が5マイクロメータであるJupiter C−18逆相カラムを、カラム温度摂氏29度で流通させる。カラムは、内径4.6ミリメートル、長さ150ミリメートルである。続いて、蒸発光散乱検出器により図3に示すクロマトグラムを得る。図3のクロマトグラムは、mPEGに対する約3分のピーク、活性化mPEGに対する約4.8分のピーク、および、活性化ジオールに対する約8.5分の小さなピークを示している。ピーク面積および蒸発光散乱検出器の応答係数から、種々のPEGの相対量を決定する。
本発明の他の一つの態様は、PEG中のA基を誘導体化剤Dで誘導体化することを含む、上記で議論した活性化PEGの測定のための化学分析方法である。
結論として、本発明をその好ましい態様に関して上述したが、本発明はこれに限定されず、特許請求の範囲によって規定される発明の範囲内に含まれる全ての別法、変法および均等の方法を包含するものであることが容易に理解されよう。
Claims (24)
- 生物学的に活性な材料と結合するための官能基である活性化基Aで活性化されたポリエチレングリコールを含む組成物である試料を準備すること、そして、
液体クロマトグラフィーにより臨界条件において前記試料をクロマトグラフィー測定して、活性化度を種々有するポリエチレングリコールの前記試料中の相対量を測定することを含み、
前記ポリエチレングリコールが、重量平均分子量が少なくとも5000グラム毎モルである線状の構造、または、分岐状、櫛状もしくは星状の構造であり、
前記活性化基Aが疎水性であるか、または、親水性である場合には、前記試料をクロマトグラフィー測定する前に、前記活性化基と反応する疎水性の誘導体化基で誘導体化されており、
前記活性化基Aが、ハライド、スルホネート、イソシアネート、アミン、ヒドラジン、アミノオキシ、チオール、カルボン酸、エステル、カーボネート、アミド、カルバメート、アルデヒド、アセタール、ケトン、ケタール、マレイミド、ビニルスルホン、ヨードアセタミド、およびジスルフィドからなる群から選択される、化学分析方法。 - 前記試料が、RO(CH2CH2O)nH、RO(C2H4O)nAおよびAO(C2H4O)nA(式中、Rはアルキル基であり、Aは疎水性の活性化官能基である)を含む、請求項1に記載の化学分析方法。
- 前記試料が、RO(CH2CH2O)nH、RO(C2H4O)nAおよびAO(C2H4O)nA(式中、Rはアルキル基であり、Aは活性化基である)を含み、クロマトグラフィー測定するステップの前に混合物のA基を誘導体化剤で誘導体化することによる、RO(CH2CH2O)nH、RO(C2H4O)nADおよびDAO(C2H4O)nAD(式中、ADは疎水性の誘導体化された基である)を含む誘導体化混合物の形成を含む、請求項1に記載の方法。
- Rが本質的にメチル基からなる、請求項2または3に記載の方法。
- Aがアルデヒド基を含む、請求項1−3のいずれかに記載の方法。
- 前記アルデヒドがプロピオンアルデヒドである、請求項5に記載の方法。
- Aがプロピオンアルデヒドジアセタールである、請求項1−3のいずれかに記載の方法。
- Aがメシラートである、請求項1または3に記載の方法。
- Aがパラニトロフェニルカーボネートである、請求項1に記載の方法。
- Aがマレイミド基を含む、請求項1−3のいずれかに記載の方法。
- Aがアミン基を含む、請求項1−3のいずれかに記載の方法。
- Aがチオール基を含む、請求項1−3のいずれかに記載の方法。
- Aがジスルフィド基を含む、請求項1−3のいずれかに記載の方法。
- Aがカルボニル基を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記RO(C2H4O)nAの重量平均分子量が10,000グラム毎モルを超える、請求項2−14のいずれかに記載の方法。
- 前記誘導体化剤が1−(ヒドラジノカルボニルメチル)ピリジニウムクロライドまたはジニトロフェニルヒドラジンである、請求項15に記載の方法。
- Aが親水性であり、Aがマレイミド基を含み、そして前記方法が、Aを誘導体化剤であるチオナフタレンで誘導体化することを含む、請求項1または3に記載の方法。
- Aが親水性であり、Aがアミン基を含み、そして前記方法が、Aを誘導体化剤である芳香族アルデヒドで誘導体化することを含む、請求項1または3に記載の方法。
- Aが親水性であり、Aがジスルフィド基を含み、そして前記方法が、Aを誘導体化剤であるオルトジピリジニルジスルフィドで誘導体化することを含む、請求項1または3に記載の方法。
- 前記試料が、化学式M[O(CH2CH2O)nB]x(式中、
Mは、O(CH2CH2O)nB基と結合するための少なくともx個の場所を有する小分子またはポリマーの主鎖であり、
nは、各々の出現において独立して1以上の整数であり、
Bは、各々の出現において独立して水素またはAであり、
xは、3以上の整数である)
のポリエチレングリコール化合物を含み、
液体クロマトグラフィーにより臨界条件下で混合物の試料をクロマトグラフィー測定して、A基による活性化度を種々有するポリエチレングリコールの相対量を測定する、請求項1に記載の方法。 - 前記試料がポリエチレングリコールを含み、前記活性化基Aがポリマー鎖の側基である、請求項1に記載の方法。
- 前記試料が、化学式:BO[(CH2CH2O)nM]m(OCH2CH2)pOB(式中、
Mは、2つのポリオキシエチレン鎖に結合している小分子であってBを含む側基を有し、
Bは、各々の出現において独立してHまたはAであり、
m,nおよびpは、独立して1を超える整数であり、
Aは、上記定義の通りである)
のポリマーを含む、請求項21に記載の方法。 - 前記試料をクロマトグラフィー測定する前に、誘導体化剤によるA基の誘導体化をさらに含む、請求項20−22のいずれかに記載の方法。
- 前記クロマトグラフィー測定のステップにおける逆相カラムの使用を含む、請求項1−23のいずれかに記載の方法。
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