JP4999245B2 - System in order to achieve a non smoking - Google Patents

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【0001】 [0001]
(発明の分野) (Field of the Invention)
本発明は、一般的に、ニコチン療法に応答性の状態を処置するための方法に関する。 The present invention relates generally to a method for treating a condition responsive to nicotine therapy. より詳細には、本発明は、禁煙を行うためのニコチンの肺投与に関する。 More particularly, the present invention relates to pulmonary administration of nicotine for performing non smoking.
【0002】 [0002]
(発明の背景) (Background of the Invention)
タバコの喫煙に関する疾患(例えば、肺疾患、心臓疾患および癌)は、毎年、推定400,000人の生命を奪っている。 Disease (for example, lung disease, heart disease and cancer) related to smoking of tobacco is, every year, which took an estimated 400,000 people of life. タバコの燃焼は、喫煙者および非喫煙者に一様に有意な健康の危険を提示する毒物および発癌物質を生成する。 Combustion of tobacco produces smokers and toxic and carcinogenic substances present a risk of uniformly significant health nonsmokers. ニコチンは、タバコの主要な成分であり、そして最も薬理学的に活性である。 Nicotine is the major component of tobacco, and most pharmacologically active. ニコチンは、身体的に習慣性であり、喫煙者がやめることを非常に困難にする。 Nicotine is a physically addictive, makes it very difficult to smokers quit.
【0003】 [0003]
タバコを喫煙すると、ニコチン蒸気が肺に送達され、この肺で、ニコチンが、動脈を介して迅速に吸収され、そして脳に送達される。 When smoking a cigarette, nicotine vapor is delivered to the lung, in the lungs, nicotine is rapidly absorbed through the artery, and delivered to the brain. ニコチンは、脳のニコチン性コリン作動性レセプターと相互作用し、神経伝達物質の放出を誘導し、そして血液レベルにおける迅速な上昇と関連する即時的報酬(喫煙者が経験する「快感(rush)」)を生み出す。 Nicotine interacts with nicotinic cholinergic receptors of the brain, inducing neurotransmitter release, and experience immediate reward (smokers associated with rapid rise in blood levels "pleasure (rush)" ) produce. 持続的な刺激もまた生み出され、ニコチンの高い血液レベルと関連する。 Persistent stimuli is also produced, associated with a high nicotine blood level. 喫煙の複雑な行動的および社会的局面(例えば、一時しのぎの儀式(ritual)など)もまた習慣性である。 Complex behavioral and social aspects of smoking (eg, such as makeshift ceremony (ritual)) is also addictive.
【0004】 [0004]
禁煙を助ける治療的アプローチは、喫煙者にタバコ以外の供給源からニコチンを提供することである。 Therapeutic approach to help non smoking is to provide nicotine from a source other than the cigarette to the smoker. 多くのニコチン置換療法がこの結果を達成するために開発されている。 Many of nicotine replacement therapy has been developed to achieve this result. 市販の治療法は、粘膜または皮膚を介する吸収によって、ニコチンを全身の循環に送達する。 Commercially available therapies, by absorption through mucous membranes or skin to deliver the nicotine in the systemic circulation. これらには、ニコチン含有チューインガム、サシェ剤(sachet)、経皮パッチ、カプセル、錠剤、ロゼンジ、スプレー式点鼻薬および経口吸入デバイスが挙げられる。 These include nicotine containing chewing gums, sachet (sachet), transdermal patches, capsules, tablets, lozenges, and nasal spray and oral inhalation devices.
吸入によるニコチンの送達は、ニコチンの生理学的依存性に加え、タバコの喫煙の心理学的要素に取り組む利点を提供する。 Delivery of nicotine by inhalation, in addition to the physiological dependence of nicotine, provides advantages to address psychological factors of smoking tobacco. ニコチン吸入システムは、空気が吸入器を介して吸入される場合、蒸気(米国特許第5,167,242号;同第5,400,808号;同第5,501,236号;同第4,800,903号;同第4,284,089号;同第4,917,120号;同第4,793,366号を参照のこと)、エアロゾル(米国特許第5,894,841号;同第5,834,011号を参照のこと)または乾燥粉末(米国特許第5,746,227号を参照のこと)としてニコチンを放出する。 Nicotine intake system, when air is sucked through the inhaler, the steam (U.S. Pat. No. 5,167,242; the No. 5,400,808; the No. 5,501,236; the fourth , No. 800,903; the same No. 4,284,089; the No. 4,917,120; see Nos. No. 4,793,366), aerosols (U.S. Patent No. 5,894,841; releasing nicotine as see) or dry powder Nos. No. 5,834,011 (see US Pat. No. 5,746,227). 液滴排出デバイス(米国特許第5,894,841号)はまた、吸入によって制御された用量のニコチンを送達することが記載されている。 Droplet discharge device (U.S. Pat. No. 5,894,841) has also been described to deliver the nicotine dose that is controlled by inhalation. これらのシステムは、低用量のニコチンを口およびのどに送達し、ここで、ニコチンが粘膜を介して循環へと吸収される。 These systems, nicotine low dose delivered to the mouth and throat, where it is absorbed nicotine to circulates through the mucosa. いくつかの吸入療法は、タバコの外観、感触および味を真似るかまたは近づけるデバイスを特色とする。 Some of inhalation therapy, the appearance of tobacco, feel and mimic or close the device the taste and features.
【0005】 [0005]
現在利用可能なニコチン置換療法(例えば、経皮システムおよび口腔システム)は、低い定常状態血液レベルのニコチンを患者に提供する。 Currently available nicotine replacement therapy (e.g., transdermal systems and oral systems) provides nicotine lower steady-state blood levels in a patient. 正確な用量のニコチンを肺に、タバコの喫煙によって達成される血液レベルを真似るプロフィール(血液レベルにおいて最初に急上昇を提供し、続いてニコチンをゆっくり放出する)で送達する禁煙療法に対する必要性が依然として存在し、これは、使用者がニコチンを引き離し、喫煙をやめることを可能にする。 Nicotine precise dose to the lungs, (provided the first to spikes in blood levels, followed by slowly releasing nicotine) achieved by the blood levels mimic profile by smoking of tobacco need for non smoking therapy delivered in still exist, this is, the user can pull the nicotine, make it possible to quit smoking.
【0006】 [0006]
(発明の要旨) Summary of the Invention
喫煙をやめる際に患者を助けるためのシステムが開示される。 System is disclosed for helping patients in quitting smoking. このシステムは、エアロゾル化されたニコチンの送達のための手段から構成され、これは、患者が受容するニコチンの量を次第に減少することを可能にする。 This system is composed of means for the delivery of aerosolized nicotine, which makes it possible to reduce gradually the amount of nicotine that patient receives. このシステムは、ニコチンから構成される処方物をエアロゾル化するための手段、ならびにエアロゾル化されるニコチン処方物の量および/または患者の循環器系に実際に到達する量を減少させるための手段を含む。 The system includes means for aerosolizing a formulation consisting of nicotine, as well as means for reducing the amount that actually reaches the amount and / or circulatory system of the patient's nicotine formulation which is aerosolized including. エアロゾル化されるかまたは有効に患者に送達されるニコチンの量は、デバイスエアロゾル化機構、処方物またはこのデバイスに装填される処方物容器にいずれかを使用して、いくつかの異なる方法で変化され得る。 The amount of nicotine delivered or enable patient is aerosolized, the device aerosolization mechanism, using either the formulation container to be loaded into the formulation or the device, changes in a number of different ways It may be.
【0007】 [0007]
本発明の好ましいシステムは、ニコチン処方物の容器に力を適用することおよびニコチン処方物を多孔性膜を通して移動させる(患者によって吸入されるニコチン処方物の粒子を作製することを生じる)ことによって液体処方物をエアロゾル化する。 Preferred system of the present invention, the liquid by moving the and nicotine formulations to apply a force to the container of the nicotine formulation through a porous membrane (results to produce particles of the nicotine formulation is inhaled by the patient) the formulation is aerosolized. このシステムは、複数の異なる容器または異なるグループの容器を提供することによってエアロゾル化されるニコチンの量を改変し、異なる容器または異なるグループの容器は、異なる濃度のニコチンを含む。 The system modifies the amount of nicotine to be aerosolized by providing a container of a plurality of different containers or different groups, containers of different containers or different groups, including nicotine different concentrations. このシステムを使用する患者は、この患者が基本的に同じ量のエアロゾル化された処方物を受容するが、処方物中のニコチン濃度の減少により次第に減少する量のニコチンを受容するように、最初に高濃度を含むニコチン処方物の小包(packet)を利用し得、そして次第により低濃度へと切り替わり得る。 Patients using this system, as the patient is receiving essentially the same amount of aerosolized formulation, receiving nicotine amount decreases gradually due to a decrease in nicotine concentration in the formulation, first It may switch to a low concentration to obtain using the parcel (packet) nicotine formulations containing high concentrations, and by progressively.
【0008】 [0008]
上記の同じ手順はまた、乾燥粉末吸入器(DPI)を用いて行われ得る。 The same procedure described above can also be performed using a dry powder inhaler (DPI). 乾燥粉末吸入技術を使用して、デバイスに装填される乾燥粉末ニコチン処方物の小包は、最初に比較的高濃度のニコチンを含み得る。 Using a dry powder inhalation technique, parcels dry powder nicotine formulation is loaded into the device may comprise a first relatively high concentrations of nicotine. その後、デバイスに加えられる乾燥粉末処方物中のニコチンの濃度は、次第に減少する。 Thereafter, the concentration of nicotine of a dry powder formulation to be added to the device, gradually decreases. 従って、このシステムを使用して、同じ量の乾燥粉末がエアロゾル化されるが、ニコチンの量は、デバイスに装填される乾燥粉末パッケージにおけるニコチンの濃度または単純にニコチンの合計量を減少させることによって次第に減少する。 Thus, using this system, although dry powder of the same amount is aerosolized, the amount of nicotine, by reducing the total amount of concentration or simply nicotine nicotine in a dry powder packages to be loaded into the device to decrease gradually. 同じ手順は、従来の計量用量吸入器(MDI)デバイスを用いて利用され得る。 The same procedure can be employed using conventional metered dose inhaler (MDI) devices. MDIデバイスを用いて本発明を利用することは、幾分より困難である。 Utilizing the present invention using an MDI device is somewhat more difficult. しかし、MDIとともに通常使用される小加圧キャニスターは、噴霧剤とともに異なる濃度のニコチンを含み得る。 However, small pressure canister is normally used with MDI may comprise nicotine different concentrations with a propellant. 最高濃度のニコチンを含む第1容器を使用すること、そして次第に、加圧キャニスター中においてより低濃度のニコチンへと変化させることによって、患者に送達されるニコチンの量を減少する所望の結果が得られ得る。 It uses a first container containing the highest concentration of nicotine, and gradually, by changing to a lower concentration of nicotine in a pressurized canister, obtained desired result of reducing the amount of nicotine delivered to the patient It can be. 同じ結果は、容器のバルブ(value)が開いた場合に放出される処方物に量を次第に減少ことによって得られ得る。 The same result can be obtained by gradually decreasing it amounts to the formulation that is released when the container valve (value) is open.
【0009】 [0009]
乾燥粉末吸入器または多孔性膜を通して処方物を移動させることにより液体処方物をエアロゾル化するシステムを使用する場合、デバイスに変化、より詳細にはデバイスの操作を変更することによって次第にニコチンの量を減少させることが可能である。 When using a system for aerosolizing a liquid formulation by moving the formulation through a dry powder inhaler or a porous membrane, the change in the device, gradually the amount of nicotine by more particularly to change the operation of the device it is possible to decrease. 例えば、乾燥粉末吸入器は、しばしば乾燥粉末をエアロゾル化するために空気の爆発(burst)を利用する。 For example, a dry powder inhaler, often a dry powder using an explosive air (burst) to aerosolize. 空気の爆発は、全ての粉末が完全にエアロゾル化されないように、または粉末が完全に効率的な様式ではエアロゾル化されないように減少され得る。 Explosion of the air, as all the powder is not completely aerosolization, or in the powder completely efficient manner can be reduced so as not to be aerosolized. より好ましい実施形態において、液体処方物をエアロゾル化するためのシステムは、異なる量の圧力が処方物に適用され、減少した量の処方物をエアロゾル化することを可能にし、そして患者がニコチンを次第に切り離し得るように異なる時点で調節される。 In a more preferred embodiment, a system for aerosolizing a liquid formulation, different amount of pressure is applied to the formulation, the formulation of the reduced amount it possible to aerosolized and the patient gradually nicotine is regulated at different times so it is disconnected.
【0010】 [0010]
本発明の最も好ましい実施形態は、多孔性膜を含む個々の小包内に含まれるニコチンの液体処方物をエアロゾル化するシステムの使用を含む。 The most preferred embodiment of the present invention includes the use of a system for aerosolizing the liquid formulation of nicotine contained within an individual package comprising a porous membrane. 上で示されるように、ニコチンの量は、小包内のニコチンの量または濃度を変化させることによって変化され得る。 As indicated above, the amount of nicotine can be varied by varying the amount or concentration of nicotine in the parcel. しかし、膜の孔のサイズを変化させることによって患者の循環器系に実際に送達されるニコチンの量を減少することもまた可能である。 However, it is also possible to reduce the amount of nicotine that is actually delivered to the circulatory system of the patient by varying the size of the membrane pores. 孔サイズが好ましい範囲である場合、比較的高濃度のエアロゾル化処方物が患者の肺に到達し、肺から患者に循環器系に移動する。 If the pore size is the preferred range, a relatively high concentration aerosolized formulations reaches the patient's lungs, moves to the circulatory system from the lungs to the patient. しかし、孔をより大きくすることによって、作製されるエアロゾル化粒子はまた、より大きくなる。 However, by a larger hole, aerosolized particles are produced also becomes larger. より大きな粒子は、より小さな粒子ほど効率的には肺に移動しない。 Larger particles, and more efficient as small particles do not move to the lungs. さらに、より大きな粒子は、患者の循環器系に容易には吸収されない領域に堆積し得る。 Further, the larger particles are easier to the patient's circulatory system may be deposited in a region that is not absorbed. 従って、本発明の好ましい実施形態に従って、複数の異なる容器が製造される。 Thus, in accordance with a preferred embodiment of the present invention, a plurality of different containers are produced. これらの容器は、異なる量または濃度のニコチンを含む点で互いに異なる。 These containers differ from one another in that it includes a nicotine different amounts or concentrations. あるいは、これらの容器は、経時にわたって幾分低い効率の様式で処方物をエアロゾル化することを可能にする、異なる多孔性膜をその容器上に有する点で互いに異なる。 Alternatively, these containers, the formulation in a manner somewhat less efficient over time makes it possible to aerosolized, different in that it has on the container different porous membranes. 両方または3つすべての特徴を一緒に組み合わせることが可能である。 Both or all three features can be combined together. より詳細には、(1)より低い濃度のニコチンを含むか;(2)より少量のニコチンを含むか;または(3)容器に存在する処方物をあまり効果的にエアロゾル化しないように、異なるサイズまたは量の孔を有する多孔性膜を有する容器を製造することが可能である。 More specifically, lower concentrations of either including nicotine (1), (2) or a small amount of nicotine from; to not less effectively aerosolize or (3) a formulation present in the container, different it is possible to produce a container having a porous membrane having a size or amount of holes.
【0011】 [0011]
禁煙を助けるための方法およびニコチンの投与によってニコチン療法に応答性の状態を処置するための方法が開示される。 Method for treating a condition responsive to nicotine therapy is disclosed by the administration methods and nicotine to help non smoking. ニコチンから構成される処方物がエアロゾル化される。 Formulations comprised of nicotine is aerosolized. エアロゾルは、患者の肺に吸入される。 Aerosol is inhaled into the patient's lungs. いったん吸入されると、ニコチンの粒子は、肺組織に堆積し、そしてそこから患者の循環器系に入る。 Once inhaled, nicotine particles are deposited in the lung tissue, and into and from there to the circulatory system of the patient. 肺ヘの送達なので、患者の血清ニコチンレベルは、迅速に(使用者が喫煙している場合と同様に迅速に)所望のレベルに上昇する。 Since delivery of Haihe, serum nicotine levels of the patients, (quickly as if the user is smoke) quickly rises to the desired level. 本発明の方法は、タバコの喫煙と類似したニコチンの動脈濃度を作り出す。 The method of the present invention produces an arterial concentration of similar nicotine and cigarette smoking.
【0012】 [0012]
引き続いて、患者のニコチン依存性が、ニコチンの用量を次第に減少することによって減少される。 Subsequently, nicotine dependence of the patient is decreased by gradually decreasing the dose of nicotine. ニコチンの用量は、患者に送達されるエアロゾル化されたニコチン粒子のサイズの分布を次第に減少させることによって減少する。 Dose of nicotine is reduced by reducing progressively the distribution of sizes of the aerosolized nicotine particles are delivered to the patient. これは、患者の肺に送達されるニコチンの量を減少させ、ニコチンの吸収がより迅速でなくなり、そして血漿レベルが低くなるという結果を伴なう。 This reduces the amount of nicotine delivered to the patient's lungs, the absorption of nicotine is not more rapid and accompanied by the results of plasma levels is low.
【0013】 [0013]
以下の工程を包含する処置方法が開示される: The following steps treatment methods include are disclosed:
(a)ニコチンから構成される処方物をエアロゾル化する工程であって、肺胞管に入るに十分に小さいエアロゾル化粒子を作り出す、工程; The formulation consists of (a) nicotine comprising the steps of aerosolizing produces a sufficiently small aerosolized particles enter the alveolar ducts, process;
(b)患者に、(a)のエアロゾル化粒子を吸入させる工程であって、それによってニコチンを空気/血液拡散膜において患者の血液に進入させる、工程; (B) to a patient, the method comprising inhaling the aerosolized particles of (a), thereby entering the patient's blood nicotine in the air / blood diffusion membrane, step;
(c)(a)および(b)を複数回繰り返す工程; (C) (a) and (b) a plurality of times step;
(d)ニコチンから構成される処方物をエアロゾル化する工程であって、肺胞管に入るには大き過ぎるが、肺および二次細気管支に入るには十分小さいエアロゾル化粒子を作り出す、工程; The formulation comprised of (d) nicotine comprising the steps of aerosolizing but too large to enter the alveolar ducts, creating a sufficiently small aerosolized particles to enter the lungs and secondary bronchioles step;
(e)この患者に、(d)のエアロゾル化粒子を肺および二次細気管支へと吸入させる工程;ならびに(f)(d)および(e)を複数回繰り返す工程。 (E) to the patient, step aerosolized particles (d) to be taken into the lungs and secondary bronchioles; repeated a plurality of times and (f) (d) and (e) step.
【0014】 [0014]
この方法は、好ましくはさらに以下の工程を包含する: The method preferably further comprises the steps of:
(g)ニコチンから構成される処方物をエアロゾル化する工程であって、肺および二次細気管支に入るには大き過ぎるが、小さな気管支に入るには十分小さいエアロゾル化粒子を作り出す、工程; (G) Formulation consists nicotine comprising the steps of aerosolizing but too large to enter the lung and secondary bronchioles, creating a sufficiently small aerosolized particles to enter the small bronchi, step;
(h)この患者に、(g)のエアロゾル化粒子を小さな気管支へと吸入させる工程;ならびに(i)(g)および(h)を複数回繰り返す工程。 (H) to the patient, step be inhaled into smaller bronchi aerosolized particles (g); repeated several times and (i) (g) and step (h).
【0015】 [0015]
本発明の1つの局面は、ニコチンまたはニコチン代用物がエアロゾル化され、肺を含む気道の領域に吸入され、そしてタバコの喫煙を真似るのに十分なレベルで患者の循環器系に提供される処置方法である。 One aspect of the present invention, treatment of nicotine or nicotine substitutes is aerosolized, it is sucked into the region of the respiratory tract, including the lungs, and is provided a smoking cigarette circulatory system of the patient at sufficient levels to mimic it is a method.
【0016】 [0016]
本発明の利点は、ニコチンレベルが投与時にほとんどすぐに上昇することである。 An advantage of the present invention is that the nicotine level is almost immediately increased upon administration.
【0017】 [0017]
本発明の別の利点は、患者が喫煙によって得られるニコチンの即時的効果から次第に引き離され得、そして粒子サイズを増加させることおよび用量サイズまたは濃度を減少させることのそれぞれによってニコチンの必要性から次第に引き離され得る。 Another advantage of the present invention, gradually the need for nicotine by respective reducing progressively disassociated obtained and that increasing the particle size and dose size or density, from the immediate effects of nicotine obtained by the patient smoking It can be pulled apart.
【0018】 [0018]
本発明の特徴は、約0.5〜8ミクロン(μ)の直径を有するニコチンのエアロゾル化粒子が作製され、そして肺に深く吸入され、それによって投与の速度および効率を向上させることである。 Feature of the present invention, the aerosol particles of nicotine is produced having a diameter of about 0.5 to 8 microns (mu), and deeply inhaled into the lungs, thus is to improve the speed and efficiency of the administration.
【0019】 [0019]
本発明の1つの目的は、ニコチン療法に応答性の状態を処置する手段として、および特に禁煙療法のために、吸入によりニコチンを送達することの有用性を記載することである。 One object of the present invention, as a means of treating a condition responsive to nicotine therapy, and especially for non smoking therapy is to describe the usefulness of delivering nicotine by inhalation.
【0020】 [0020]
本発明の別の目的は、禁煙を希望する喫煙者を処置する手段として、吸入したニコチンのエアロゾル化粒子の分布を変化させることの有用性を記載する。 Another object of the present invention, as a means of treating smokers who wish to non smoking, describes the utility of altering the distribution of aerosolized particles of inhaled nicotine.
【0021】 [0021]
本発明の別の目的は、肺送達のために適切なニコチンおよびその誘導体を液体処方物(これは、懸濁液を含む)を記載することである。 Another object of the present invention, a liquid formulation suitable nicotine and its derivatives for pulmonary delivery (this includes suspension) is to describe.
【0022】 [0022]
本発明の別の目的は、肺を介して送達されるニコチンが、どのように血漿レベルを迅速に増大させ得るかを記載することである。 Another object of the present invention, the nicotine delivered via the lung is to how to describe either be rapidly increased plasma levels.
【0023】 [0023]
本発明の1つの局面は、最初に、即時型ニコチンに対する常習癖を喫煙患者に断ち切らせるために、エアロゾル化ニコチンのますます大きな粒子を経時的に患者に投与することにより、その後、ニコチンに対する常習癖を患者に完全に断ち切らせるためにニコチンの量を減少させ、それによって患者が禁煙することを可能にする方法である。 One aspect of the present invention, first, in order to cut off the addiction habit for immediate nicotine smoking patient, by administering a larger and larger particles of aerosolized nicotine the patient over time, then normal to nicotine habits and reduce the amount of nicotine in order to cut off completely the patient is a method that allows it by patient non smoking.
【0024】 [0024]
本発明の特色は、患者の肺の異なる領域に送達するために設計された種々のサイズのニコチン粒子を形成することを可能にすることである。 Feature of the present invention is that it makes it possible to form various sizes of nicotine particles designed for delivery to different regions of a patient lung.
【0025】 [0025]
本発明の利点は、(1)喫煙した場合に得られる即時型ニコチン送達の必要性、および(2)ニコチンの必要性を患者に全く断ち切らせることである。 An advantage of the present invention, (1) the need of the resulting immediate nicotine delivery when smoking, and (2) is a need for nicotine be completely cut off the patient.
【0026】 [0026]
本発明のこれらおよび他の局面、目的、利点、および特色は、この開示を読めば当業者に明らかになる。 These and other aspects, objects, advantages, and features of the invention will become apparent to those skilled in the art upon reading this disclosure.
【0027】 [0027]
(好適な実施形態の詳細な説明) (Detailed Description of the Preferred Embodiment)
本発明のデバイス、処方物および方法論を記載する前に、本発明は、記載された特定のデバイス、構成要素、処方物および方法論に限定されず、それ自体が当然変化し得ることが理解されるべきである。 The device of the present invention, before describing the formulations and methodologies, the present invention, the described specific device, component, not limited to formulations and methodologies, it is understood that itself may, of course vary it should. 本明細書中で使用される用語は、特定の実施形態を記載する目的にすぎず、そして本発明の範囲(添付の特許請求の範囲によってのみ限定される)を限定することと意図しないこともまた理解されるべきである。 The terms used herein are merely for the purpose of describing particular embodiments, and the scope of the present invention may not be intended to limit the (as limited only by the scope of the appended claims) in addition it should be understood.
【0028】 [0028]
本明細書中および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形態「a」、「an」および「the」は、文脈上で明らかにそうではないと示されなければ、複数の対象を含む。 As used in the claims herein and the accompanying, the singular forms "a", "an" and "the", unless indicated clearly not the case in the context, a plurality of target including. 従って、例えば、「(1つの)処方物」に対する言及は、(複数の)異なる処方物の混合物を含み、そして「処置方法」に対する言及は、当業者に公知の等価な工程および方法に対する言及を含む、などである。 Thus, for example, reference to "(one) formulation", a reference to comprise a mixture of (multiple) different formulations and reference to "treatment method" is known equivalent steps and methods to those skilled in the art including, and the like.
【0029】 [0029]
他に規定されなければ、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。 Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as the present invention is commonly understood by one of ordinary skill in the pertains. 本明細書中に記載される方法および材料と類似または等価な任意の方法および材料は、本発明の実施または試験において使用され得るが、ここで好ましい方法および材料を記載する。 Similar or equivalent any methods and materials described herein can be used in the practice or testing of the present invention, the preferred methods and materials are now. 本明細書中で言及される全ての刊行物は、この参考文献が関連して引用された特定の情報を記載および開示するために本明細書中に参考として援用される。 All publications mentioned herein, this reference is incorporated herein by reference to describe and disclose specific information cited in connection.
【0030】 [0030]
(定義) (Definition)
用語「ニコチン」は、化学名S−3−(1−メチル−2−ピロリジニル)ピリジンを有する、ニコチンとして公知の天然に存在するアルカロイドを意味することが意図される。 The term "nicotine" has the chemical name has a S-3- (1-methyl-2-pyrrolidinyl) pyridine, is intended to mean the alkaloid present in known natural nicotine. これは、天然物から単離され、そして精製され得るか、または任意の様式で合成的に生成され得る。 It is separated from the natural product isolated and either can be purified, or may be synthetically produced in any manner. この用語はまた、薬理学的に受容可能なアニオンを含む一般に存在する塩(例えば、塩酸塩、シュウ酸塩、ヨウ素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩または酸性リン酸塩(acid phosphate)、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、カンホレートおよびパモエートの塩を含む)を含むことが意図される。 The term also includes salts present general containing pharmacologically acceptable anions (e.g., hydrochloride, oxalate, iodate, nitrates, sulfate or bisulfate, phosphate or acid phosphate (acid phosphate), acetate, lactate, citrate or acid citrate, tartrate or bitartrate, succinate, maleate, fumarate, gluconate, saccharate, benzoate , methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p- toluenesulfonate, may include include salts of camphorate and pamoate) are contemplated. ニコチンは、162.23の分子量を有する無色から淡黄色の、強アルカリ性の油状、揮発性、吸湿性の液体であり、以下の式を有する: Nicotine, the colorless to pale yellow with a molecular weight of 162.23, strongly alkaline oily, volatile, hygroscopic liquid having the following formula:
【0031】 [0031]
【化1】 [Formula 1]
ニコチンの構造およびイオン化。 Structure and ionization of nicotine. ニコチンは、タバコの煙中に約10%の粒状の重量で存在する。 Nicotine is present in an amount by weight about 10% of the particulate in the cigarette smoke. 銘柄の差異は、この割合を変化させる。 Difference in stocks, varying this ratio. ニコチンは、生理学的pH値以下でモノプロトン化される。 Nicotine is mono-protonated below physiological pH values. 二プロトン化されたイオンは、胃において見出されるpHで存在する。 Two protonated ions are present at a pH found in the stomach. 代謝は、主に酸化に起因する。 Metabolism, primarily due to oxidation. コチニンは、主要な代謝産物である;しかし、少なくとも4つの主なニコチンの代謝物が存在し、そして全てが本明細書中でこの用語を使用することにより含まれる。 Cotinine is the major metabolite; however, there are metabolites of at least four major nicotine, and all are included by the term is used herein.
【0032】 [0032]
用語「ニコチン」はさらに、ニコチンの任意の薬理学的に受容可能な誘導体、代謝産物またはアナログを含み、これらは、ニコチンと同様な薬物療法学的な特性を示す。 The term "nicotine" further includes any pharmacologically acceptable derivative of nicotine, a metabolite or analog, they exhibit nicotine similar pharmacotherapeutic properties. このような誘導体および代謝産物は、当該分野で公知であり、そしてこれらとしては、以下が挙げられる:コチニン、ノルコチニン、ノルニコチン、ニコチンN−酸化物、コチニンN−酸化物、3−ヒドロキシコチニンおよび5−ヒドロキシコチニンまたは薬学的に受容可能なこれらの塩。 Such derivatives and metabolites are known in the art, and as these include the following: cotinine, Norukochinin, nornicotine, nicotine N- oxide, cotinine N- oxide, 3-hydroxy-cotinine and 5 - hydroxy cotinine or pharmaceutically acceptable salts thereof as possible. ニコチンの有用な誘導体の多くは、Physician's Desk Reference(最新版)ならびにHarrison's Principles of Internal Medicineに開示されている。 Many useful derivatives of nicotine are disclosed in the Physician's Desk Reference (latest version), as well as Harrison's Principles of Internal Medicine. さらに、出願人は、米国特許第5,776,957号;同第4,965,074号;同第5,278,176号;同第5,276,043号;同第5,227,391号;同第5,241,060号;同第5,242,934号;同第5,223,497号;同第5,278,045号;同第5,232,933号;同第5,138,062号;同第4,966,916号;同第4,442,292号;同第4,321,387号;同第5,069,094号;同第5,721,257号(これら全ては、ニコチン誘導体および処方物を開示および記載するために、本明細書中に参考として援用される)に言及する。 Moreover, applicant has U.S. Patent No. 5,776,957; Nos 4,965,074; the No. 5,278,176; the No. 5,276,043; the first 5,227,391 Nos; the Nos 5,241,060; the No. 5,242,934; the No. 5,223,497; the No. 5,278,045; the No. 5,232,933; the fifth , No. 138,062; the same No. 4,966,916; the No. 4,442,292; the No. 4,321,387; the No. 5,069,094; the No. 5,721,257 (all of which, in order to disclose and describe the nicotine derivatives and formulations, which is incorporated by reference herein) it refers to.
【0033】 [0033]
生理学的に活性な形態のニコチンは、S−(−)−アイソマーである。 Nicotine physiologically active forms, S - (-) - a isomers. 本発明の特定の化合物は、特定の幾何異性体(geometric form)または立体異性体で存在し得る。 Certain compounds of the present invention may exist in particular geometric isomer (geometric form) or stereoisomers. 本発明は、本発明の範囲内に入る全てのこのような化合物(これらの化合物としては、シス異性体およびトランス異性体、RエナンチオマーおよびSエナンチオマー、ジアステレオマー、これらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物が挙げられる)を意図する。 The present invention is, as such compounds (these compounds all falling within the scope of the present invention, the cis and trans isomers, R-enantiomer and S-enantiomers, diastereomers, their racemic mixtures, and their It contemplates other mixtures and the like). さらなる不斉炭素原子は、アルキル基のような置換基中に存在し得る。 Additional asymmetric carbon atoms may be present in a substituent such as an alkyl group. 全てのこのような異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図される。 All such isomers, as well as mixtures thereof are intended to be included in the present invention.
【0034】 [0034]
用語「上部気道」などは、口腔咽頭領域および気管を含む呼吸系の領域を規定するために、本明細書中で交換可能に使用される。 Etc. The term "upper airway" is to define the area of ​​the respiratory system including the oropharyngeal region and trachea are used interchangeably herein. この領域は、吸入の際に空気が入る最初の領域である(図1を参照のこと)。 This region is the first region where air enters during suction (see FIG. 1).
【0035】 [0035]
用語「中央部気道」、「気管支気道」などは、直径3μmより大きな粒子を除去する気道の世代(generation)1から16(図1を参照のこと)を含む呼吸系の領域をいうために、本明細書中で交換可能に使用される。 The term "central airways", etc. "bronchial airways", to refer to areas of the respiratory system including the airway generations (generation) 1 to 16 to remove particles larger than the diameter 3 [mu] m (see FIG. 1), They are used interchangeably herein. それらは、粘膜クリアランス機構により肺から粒子もまた除去する伝導気道である。 They are conducting airways particles from the lungs are also removed by mucosal clearance mechanisms. 吸入の際に、空気は、上部気道から中央部気道へと通過する。 During inhalation, air passes from the upper airways to the central airways.
【0036】 [0036]
用語「肺領域」、「末梢領域」などは、肺と循環器系(すなわち、酸素が血液に入り、そして二酸化炭素が血液から放出される場所)との間で、ガス交換を生じる呼吸系の領域を規定するために、本明細書中で交換可能に使用される。 The term "lung region", and "peripheral region", lungs circulatory system (i.e., oxygen enters the blood, and where the carbon dioxide is released from the blood) between, respiratory resulting gas exchange to define regions are used interchangeably herein. 末梢領域は、気道の世代17から23を含む(図1を参照のこと)。 Peripheral region includes 23 from airway generation 17 (see FIG. 1). この領域に送達された薬物は、一般に、全身的な効果を有する。 Delivered drug in this area generally have a systemic effect.
【0037】 [0037]
用語「肺胞管」、「肺胞」などは、肺中の空気と呼吸系との間でガス交換が生じる、直径約3μの肺の構成要素をいう。 The term "alveolar ducts", etc. "alveolar", gas exchange occurs between the air in the lungs and respiratory system, refers to the components of the lung with a diameter of about
【0038】 [0038]
用語「直径」は、粒子の「空力的」サイズにおいて与えられるような粒子サイズをいうために、本明細書中で用いられる。 The term "diameter" is to refer to a particle size as given in the "aerodynamic" size of the particles used herein. 空力直径は、問題の粒子と同じ、通常の大気条件下で空気中での最終沈澱速度を有する単位密度の粒子の尺度である。 Aerodynamic diameter is the same as the particle in question is a measure of a unit density of the particles having a final sedimentation velocity in air under normal atmospheric conditions. このことにより、現在の技術を用いて小さな粒子の直径を正確に測定することが困難であり、そしてこのような小さな粒子の形状は、連続的に変化した状態であり得ることが指摘される。 Thus, it is difficult to accurately measure the diameter of small particles using current technology, and the shape of such small particles, is pointed out that may be a continuously changing state. 従って、所定の密度の材料の1粒子の直径は、2つの粒子が同じ条件下で空気中で同じ終端沈澱速度を有する場合、同じ材料の別の粒子と同じ直径を有するといわれる。 Therefore, the diameter of one particle of the material of a given density, if two particles have the same termination precipitation rate in air under the same conditions, is said to have the same diameter as the other particles of the same material. 本発明と関連して、概して、粒子が所望の直径を有し、その結果この粒子が吸入され得、そして肺の特定の領域に標的化され得ることは重要である。 In connection with the present invention, generally the particles have a desired diameter, resulting the particles are inhaled and it is important that can be targeted to specific regions of the lung. このような粒子が肺へと吸入され、次いで、このような粒子は、煙の粒子が肺組織に沈着しているごく少量の粒子ともに呼吸され得ることと同じ様式で肺組織に沈着することなく呼気されるという点で、小さすぎる粒子を有さないこともまた重要である。 Such particles are inhaled into the lungs, then such particles without smoke particles are deposited in the lung tissue in the same manner as that may be breathing in both very small amount of particles are deposited in the lung tissue in that they are exhaled, is also important that no too small particles. 粒子直径の受容可能な範囲は、標的化される呼吸気道の領域に依存して変化する。 Acceptable range of particle diameters will vary depending on the region of the respiratory tract to be targeted. 肺胞管および肺胞を標的化するために、粒子は、約0.5μ〜約2μの範囲の直径を有するべきである。 To target the alveolar ducts and alveoli, particles should have a diameter in the range of about 0.5μ~ about 肺胞管より上かつ細い気管支より下の領域を標的化するためには、直径は、約2μ〜約4μの範囲にあるべきであり、そして細い気管支以上の領域を標的化するためには、粒子は、約4μ〜約8μの直径を有するべきである。 To target a region below the upper and thinner bronchi than alveolar ducts, the diameter should be in the range of about 2μ~ about 4 [mu], and a thin bronchial or more areas in order to target the particles should have a diameter of about 4μ~ about 8 micron.
【0039】 [0039]
用語「多孔性膜」は、任意の所定の外周形状を有するシートの形状の物質の膜を意味することが意図されるが、好ましくは、細長矩形の形態であるパッケージ開口部を覆っている。 The term "porous membrane", it is intended to mean a membrane material in the form of a sheet having any predetermined peripheral shape, preferably covers the package opening is elongated rectangular configuration. ここで、このシートは、そこに複数の開口部を有し、この開口部は、規則正しいまたは不規則なパターンで配置され得、そしてこの開口部は、0.25μ〜4μの範囲の直径および1×10 4 〜約1×10 8孔/cm 2の範囲の孔密度で配置され得る。 Wherein the sheet is there a plurality of openings, the openings may be arranged in a regular or irregular pattern, and the opening diameter and 1 in the range of 0.25μ~4μ × it is placed 10 4 pore density in the range of about 1 × 10 8 pores / cm 2. あるいは、この多孔性膜は、そこに孔を有するパッケージの領域に存在するのみであり得、ここで、この孔は、上記のサイズおよび密度を有する。 Alternatively, the porous membrane is obtained is only present in the package region having therein holes, wherein the holes have the size and density. 孔密度の構成および配置は、所望の量のエアロゾルを作製し得る孔を提供するように変更され得る。 Construction and the arrangement of the pore density can be altered to provide a hole that can produce a desired amount of aerosol. 例えば、容器の多孔性膜または領域は、そこに数10〜10,000の孔を有し得、この孔は、約1mm 2 〜約1cm 2の面積に配置されている。 For example, a porous membrane or region of the vessel, there may have a hole of a few 10 to 10,000, the holes are arranged in the area of about 1 mm 2 ~ about 1 cm 2. この膜は、好ましくは、0.25〜3.0mg/cm 2 、より好ましくは1.7mg/cm 2の範囲の密度、および約2μ〜20μ、より好ましくは約8μ〜12μの厚さを有する材料を含む。 The membrane preferably, 0.25~3.0mg / cm 2, more preferably a density in the range of 1.7 mg / cm 2, and about 2Myu~20myu, more preferably has a thickness of about 8μ~12μ including the material. 膜の材料は、好ましくは疎水性であり、そしてポリカーボネートおよびポリエステルのような材料が挙げられ、これらの材料は、異方性エッチングを含む任意の適切な方法によって、または金属もしくは他の適切な材料の薄膜を介するエッチングによってそこに形成された孔を有し得る。 Film materials, preferably are hydrophobic and include materials such as polycarbonates and polyesters, these materials by any suitable method, including anisotropic etching or metal or other suitable material, It may have a hole formed therein by etching through the thin film. 孔は、エッチング、メッキまたはレーザー穿孔のような技術を使用することによって容器の領域であり得る膜に作製され得る。 Holes, etching can be made into film which can be in the region of the container by the use of techniques such as plating or laser drilling. 膜の材料は、円錐形の構成を有する孔を有し得、かつ十分な構造的完全性を有し得る。 Material of the membrane can have can have pores with an arrangement of conical, and sufficient structural integrity. その結果、この膜は、処方物が孔を通して力を加えられる間に約20〜200psiの力が加えられたときに無傷に維持される(破壊されない)。 As a result, the membrane (not destroyed) is intact maintained when the formulation is applied a force of about 20~200psi while applied force through the holes. この膜は、処方物が膜を通して力が加えられた場合にエアロゾル化した霧を形成するように機能する。 This film functions to form aerosolized mist when the formulation is force through the membrane is applied. 当業者は、この機能を達成する他の材料を企図し得、その材料自体は、本発明に含まれ得ることが意図される。 Those skilled in the art, to give contemplates other materials to achieve this functionality, the material itself is intended to be included in the present invention.
【0040】 [0040]
用語「処置」、「処置する」などは、一般に、所望の薬理学的および/または生理学的効果を得る手段を意味するために本明細書中で交換可能に用いられる。 The term "treatment", etc. "Treating" generally are used interchangeably herein to mean a means for obtaining a desired pharmacologic and / or physiologic effect. この用語は、本発明の処置方法によって意味されることが、患者がニコチンに対する常習癖を克服することを可能にし、それによって患者に禁煙させることであるという点において、代表的に使用される用語とは若干異なる様式で用いられる。 The term The term, it is meant by the treatment method of the present invention, the patient is it possible to overcome addiction habit to nicotine, thereby in that is to non smoking in a patient, typically used used in a slightly different manner and. 本発明の処置効果は、本来、本発明がタバコから得られるニコチン送達を模倣する様式で高用量のニコチンを送達するという点で、心理的効果を提供する。 Treatment effect of the present invention is inherently present invention in that the delivery of high doses of nicotine in a manner that mimics the nicotine delivery resulting from tobacco, provides a psychological effect. 次いで、患者は、本発明の方法論に頼ることに慣れて、ニコチンの即時型「快感」(immediate “rush”)が提供される。 Then, the patient is accustomed to relying on the methodology of the present invention, immediate nicotine "pleasure" (immediate "rush") is provided. その後、エアロゾルの粒子をより大きくする。 Then, to further increase the particle aerosol. これは、粒子が肺に深く入り込むことを防止し、従って、ある程度まで、ニコチンの「快感」を減少させる。 This prevents the particles penetrate deeply into the lungs, and therefore, to some extent, reduce the "pleasure" of nicotine. しかし、同量のニコチンが、全般的にニコチン欲求を満足させるために、まだ患者に与えられている。 However, the same amount of nicotine to satisfy the overall nicotine craving, yet are given to the patient. 最終的には、本発明の処置は、患者が完全にニコチンを「断ち」切り、そして禁煙することを可能にするために、ニコチンの量を減少させる。 Finally, treatment of the present invention, the patient is completely nicotine cut "cut off", and to make it possible to non smoking, reducing the amount of nicotine.
【0041】 [0041]
本明細書中で言及される全ての刊行物は、この参考文献が関連して引用された特定の情報を記載および開示するために、本明細書中に参考として援用される。 All publications mentioned herein, to describe and disclose specific information which the reference was cited in connection, which is incorporated by reference herein. 本明細書中で議論される刊行物は、本出願の出願日前に、それらの述べられた開示が単独で提供されている。 The publications discussed herein, prior to the filing date of the present application, disclosure of their stated are provided solely. 本明細書中には、本発明が、先願によってこのような刊行物に先立つ権利を与えられないという承認として解釈されるものはない。 Herein, the present invention is not to be construed as an admission that not entitled to antedate such publication by prior application. さらに、実際の刊行日は、刊行物に示された刊行日とは異なり得、そして実際の刊行日は、実際の刊行日の独立した実証を必要とし得る。 Furthermore, the actual publication dates may be different from the publication date indicated in the publication, and the actual publication dates may require actual independent demonstrated publication dates.
【0042】 [0042]
(一般的方法) (General method)
禁煙を望む喫煙者のための治療としてのニコチンの安定状態送達は、ニコチンの緩徐な吸収およびニコチンの低血液レベルによって特徴付けられ、これはその有用性を制限する。 Steady state delivery of nicotine as a treatment for smokers desire non smoking are characterized by slow absorption and nicotine low blood levels of nicotine, which limit their usefulness. 本発明は、要求に応じて喫煙者に速脈の生物学的に利用可能なニコチンを提供することによって、喫煙者が治療的に有効な様式でタバコを喫煙することから受け取るニコチンを置きかえる。 The present invention, by providing a bioavailable nicotine rapid pulse to the smoker in response to the request, replace the nicotine received from the smoker smokes the cigarette in a therapeutically effective manner.
【0043】 [0043]
真の拍動性かつ迅速な発症置換療法(onset replacement therapy)に現在有効な1つの手段は、静脈内投与である。 Currently effective one means the true pulsatile and rapid onset replacement therapy (onset replacement therapy) is intravenous administration. 静脈内投与の適切なニコチンの調製はときどき有効であったが、要求に応じてニコチンの投与のための循環器系へのアクセスを得るための手段としての静脈内カニューレ挿入は、タバコ喫煙に対して社会的に受容可能な代替ではない。 Although preparation of suitable nicotine intravenous administration was sometimes effective, intravenous cannulation as a means for gaining access to the circulatory system for the administration of nicotine in accordance with the request, to cigarette smoking not a socially acceptable alternative Te.
【0044】 [0044]
本発明の処置方法は、ニコチン粒子のエアロゾルを生成する。 Methods of treatment of the present invention produces an aerosol of nicotine particles. ニコチン粒子は、ニコチンの溶液または懸濁液を含む、ニコチンを含有する任意の液体から形成され得、そして(1)多孔性膜を通して処方物を移動して、粉末の粒子が所望の直径を有するように設計されている粒子または(2)乾燥粉末を生成する工程を包含する、任意の公知の様式でエアロゾル化され得る。 Nicotine particles comprise a solution or suspension of nicotine may be formed from any liquid containing nicotine, and (1) to move the formulation through a porous membrane, the powder particles having the desired diameter comprising the step of generating particles or (2) dry powder are designed to be aerosolized by any known manner. 粒子吸収の速度は、粒子が沈着する組織の表面積に対して正比例する。 Rate of particle absorption is directly proportional to the surface area of ​​the tissue particles are deposited. 従って、ニコチンは、より大きな表面積を有する下気道内の気道を通るのに比べ、より小さな表面積を有する上部気道の粘膜を通ってより緩徐に吸収される。 Thus, nicotine, as compared to passing through the airway in the lower respiratory tract with a larger surface area, are absorbed more slowly through the mucous membranes of the upper respiratory tract with a smaller surface area. 従って、ニコチン粒子のサイズの増加の総合的な効果は、ニコチンが循環器系に吸収される速度を低減し、それによって、喫煙する際に経験するニコチンの急速な快感(rush)に対する喫煙者の生理学的依存性を低減することである。 Thus, the overall effect of the increase in the size of the nicotine particles reduces the rate at which nicotine is absorbed into the circulatory system, thereby smokers against rapid pleasure of nicotine experienced during the smoking (rush) it is to reduce the physiological dependence.
【0045】 [0045]
(処置方法) (Methods of treatment)
気道へのエアロゾル化されたニコチン粒子の貫入は、形成された粒子のサイズ分布によって大部分決定される。 Penetration of aerosolized nicotine particles to the respiratory tract is largely determined by the size distribution of the formed particles. より大きな粒子(すなわち、5μ以上の直径を有する粒子)が、肺の上部気道に沈着する(図1を参照のこと)。 Larger particles (i.e., particles having a diameter greater than 5 [mu]) is deposited on top airways of the lung (see Figure 1). 約2μより大きく約5μより小さい範囲の直径を有する粒子は、中央気道を貫入する。 Particles having a diameter greater about 5μ smaller range than about 2μ will penetrate the central airways. 2μ以下の直径を有するより小さな粒子は、肺の末梢領域に貫入する。 Smaller particles having a diameter of less than 2μ is penetrating into the peripheral regions of the lung.
【0046】 [0046]
本発明の重要な特徴は、処置方法が所与のサイズの粒子で開始し、粒子のサイズが増加した後の所与の時間にわたり処置を実施することである。 An important feature of the present invention is that the method of treatment is initiated with particles of a given size, performing the treatment over a given time after the size of the particles increased. 始めに患者に投与された粒子は、肺に深く貫入する(すなわち、最小の粒子(例えば、0.5〜5μ)は、肺胞管および肺胞を標的にする)。 Particles administered to the patient at the beginning, to penetrate deeper into the lung (i.e., the smallest particles (e.g., 0.5~5Myu) is the alveolar ducts and alveoli in the target). 肺の最深部が最小の粒子で標的化される場合、患者は、タバコを喫煙する際に受容される、近く一致した送達されるニコチンからの即時型「快感」を受容する。 If the deepest part of the lungs is targeted with minimal particle, the patient is receiving at the time of smoking the cigarette, to receive immediate the "pleasure" of nicotine delivered match nearby. これらの小さな粒子は、所望のサイズに粉末を粉砕し、その粉末を吸入することによって、あるいは、溶液または懸濁液を生成し、膜の孔を通して溶液または懸濁液を移動させることによって得られ得る。 These small particles, the powder was ground to the desired size, by inhaling the powder, or to form a solution or suspension, obtained by moving the solution or suspension through the pores of the membrane obtain. いずれの場合でも、所望の結果は、0.5μ〜約2μの範囲内の直径を有する粒子を得ることである。 In either case, the desired result is to obtain particles having a diameter in the range of 0.5μ~ about 当業者は、これらの粒子の幾らかが、所望の範囲より上および下に入ることを理解する。 Those skilled in the art, some of these particles will appreciate that fall above and below the desired range. しかし、大部分の粒子(50%以上)が所望の範囲内に入る場合、肺の所望の領域は、正確に標的化される。 However, if the majority of the particles (over 50%) is within a desired range, a desired region of the lung is accurately targeted.
【0047】 [0047]
患者は、時々、連続的に、肺の最外領域を最小粒子で標的化され得る。 Patients sometimes continuously, can be targeted with minimum particle outermost regions of the lung. 例えば、患者が通常タバコを喫煙する際、患者は最小サイズ粒子を繰り返し投与するよう指示され得る。 For example, when the patient smoking a normal cigarette, the patient may be instructed to repeatedly administer the smallest sized particles. この様式で、患者は、タバコが投与するのと同じ様式でデバイスがニコチンを患者に投与する結果に順応される。 In this manner, the patient, tobacco devices in the same manner as administration is conform to the results of administering nicotine to a patient. 本発明の1実施形態において、液体処方物中のニコチン濃度は、時間と共に徐々に低下され得る。 In one embodiment of the present invention, the nicotine concentration in the liquid formulation it can be lowered gradually with time. これは、患者がニコチンを「断つ」ことが可能となるのに十分長い時間にわたって実施され得る。 This can be performed over a sufficiently long time to a patient it is possible to "break" the nicotine. しかし、本発明のより好ましい実施形態において、ニコチンの量は、実質的に一定に維持されるが、生成したエアロゾル化粒子のサイズが増加される。 However, in a more preferred embodiment of the present invention, the amount of nicotine, but it is maintained substantially constant, the size of the generated aerosol particles is increased.
【0048】 [0048]
処置方法の第二段階は、肺胞管の上で小気管支の下にある気道を標的化するために粒子のサイズを増加させることである。 The second stage of the method of treatment is to increase the size of the particles to target the airways beneath the small bronchi on the alveolar duct. これは、一般的に、約2μ〜約4μのサイズおよび範囲を有するニコチンのエアロゾル化粒子を生成することによって達成され得る。 This can generally be accomplished by generating a nicotine aerosol particles having a size and range of from about 2μ~ about 4 [mu]. 投与は、上記と同じ様式で実施される。 Administration is carried out in the same manner as described above. 具体的には、患者がタバコを喫煙するのと同時にエアロゾル化したニコチンを投与する。 Specifically, the administration of nicotine by the patient aerosolized simultaneously with the smoking of tobacco. 患者がより小さな寸法の粒子からニコチン「快感」を受容するように調製されるため、患者は、僅かにより大きな粒子を投与する際に同じ「快感」を経験することが予想され、おそらく経験すると考えられる。 Believed to be prepared to receive the nicotine "pleasure" of particles of smaller dimensions patient, the patient is expected to experience the same "pleasure" in the administration of larger particles slightly, when probably experience It is. しかし、この効果は、あまり速効性ではない。 However, this effect is not a very fast-acting. この手順は、例えば、数日間または数週間の期間にわたって実施される。 This procedure is performed, for example, over several days or weeks period. 本発明の1実施形態において、この第二段階の間に患者に送達されるエアロゾル化されたニコチンの用量を低減することが可能である。 In one embodiment of the present invention, it is possible to reduce the dose of aerosolized nicotine delivered to the patient during this second stage. しかし、この用量は一定を維持し得る。 However, this dose may maintain a constant.
【0049】 [0049]
この処置は、任意の段階後(例えば、第二段階後)に完了され得る。 This treatment can be completed after any stage (e.g., after the second step). しかし、本発明のより好ましい実施形態に従って、処置の第三段階が実施される。 However, according to a more preferred embodiment of the present invention, the third step of the procedure is performed. 第三段階において、エアロゾル化されたニコチンの粒子サイズが再び増加される。 In a third step, the particle size of aerosolized nicotine is increased again. これらの粒子は、約4μ〜約8μの範囲のサイズ、あるいはおそらく12μ程度の大きさのサイズに増加される。 These particles are increased to about 4μ~ about 8μ size range of or perhaps about 12μ size size. これらのより大きな粒子は、上部気道を標的化する。 These larger particles, targeting upper respiratory tract. より大きな粒子は、非常に小さな即時型「快感」を与えるが、患者の気道の粘膜を通して吸収される。 Larger particles, gives very little immediate the "pleasure", but it is absorbed through the mucous membranes of the patient's airway. 従って、患者は、処置の始めに投与されたニコチン用量と同じであり得るニコチン用量を投与される。 Thus, the patient is administered a nicotine dose that can be the same as the administered nicotine dose at the beginning of treatment. この点で、この処置は多くの異なる方向をとり得る。 In this respect, this treatment can take many different directions. 患者は、ニコチン送達の即時かつ完全な中止によって投与を停止することを試み得る。 Patients may attempt to stop the administration by immediate and complete cessation of nicotine delivery. あるいは、患者は、所与の時間の間、より少ない用量を送達することによってニコチンを引き離そうと試し得る。 Alternatively, the patient, during a given time, may try attempts Hikihanaso nicotine by delivering smaller doses. 別の代替において、同じサイズの用量(エアロゾル処方物の容量)が投与されそして送達され、同じ量のエアロゾルを生成するが、ここでエアロゾル化粒子は、漸次的に少ないニコチン(すなわち、より薄い濃度)を含む。 In another alternative, the same size of the dose (volume of aerosol formulation) is administered and delivered, but produces the same quantity of the aerosol, wherein the aerosolized particles are progressively less nicotine (i.e., more dilute concentrations )including. ニコチンの量は、患者がニコチンをほとんどまたは全く受容しなくなるまで減少され得る。 The amount of nicotine, the patient is also little nicotine may be reduced until it is completely acceptable. 本開示を読んだ当業者は、処置を停止するための総括的方法についての変更を理解する。 Those of skill in the art upon reading this disclosure, appreciate changes of overall method for stopping the treatment.
【0050】 [0050]
喫煙者が本発明を使用し、そして最終的に喫煙をやめる能力を生じる本発明の多くの局面が存在する。 Smokers using the present invention, and many of the aspects of the present invention caused the ability to stop finally smoke is present. 第1に、本発明は、喫煙者がニコチンのそれらの供給源を吸入することに慣れるという点で喫煙者に特に適切である。 First, the present invention is, smokers are particularly suitable to the smoker in that get used to inhale their source of nicotine. ニコチン「パッチ」を介するニコチンの経皮送達またはニコチン「ガム」を介するバックル送達を包含する処置のような他の処置は、喫煙者が通常ニコチンを得る手段に一致しない。 Other procedures, such as treatment, including the buckle delivery via nicotine "gum" or transdermal delivery of nicotine through the nicotine "patch" does not match the means that smokers get a normal nicotine.
【0051】 [0051]
さらに、本発明は、患者がニコチンが喫煙の際に循環器系に入る速度に実質的に一致する速度で循環器系へのニコチンの流入を得る方法を提供する。 Furthermore, the present invention provides a method for patient to obtain the flow of nicotine into the circulatory system at a rate that substantially matches the velocity entering the circulatory system during nicotine smoking. これは、少なくとも第1に、本発明が、粒子が肺内に深く吸入されるように十分小さな粒子を提供(すなわち、粒子の50%以上が肺内に深く吸入され、それによって患者の循環器系に急速に入る)するために、得られる。 This is at least the first, the present invention is provide a small enough particles so that the particles are inhaled deeply into the lungs (i.e., more than 50% of the particles are inhaled deeply into the lungs, thereby the patient's circulatory to enter the fast) to the system, it is obtained.
【0052】 [0052]
第三に、本発明は、送達されるニコチンが循環器系に入る速度が、患者に送達されるエアロゾル化粒子のサイズを徐々に増加することによって徐々に低減され得るという点で有利である。 Thirdly, the present invention is the rate at which nicotine is delivered enters the circulatory system, is advantageous in that they may be reduced gradually by gradually increasing the size of the aerosolized particles delivered to the patient. これは、任意の所望の時間にわたって、そして任意の所望の数の段階において、実施され得る。 This, over any desired time, and in any desired number of stages can be performed.
【0053】 [0053]
最後に、本発明は、患者に送達されるニコチンの量が、多くの異なる様式で徐々に低減され得る手段を提供する。 Finally, the present invention, the amount of nicotine delivered to the patient, to provide a means which can be gradually reduced in a number of different ways. 第1に、患者に送達されるニコチンの量は、エアロゾル化された処方物におけるニコチンの濃度を減少させることによって低減され得る。 First, the amount of nicotine delivered to the patient may be reduced by reducing the concentration of nicotine in the formulation which is aerosolized. 第2に、患者に送達されるニコチンの量は、単に、エアロゾル化された用量の投与の数を減少させることによって低減され得る。 Second, the amount of nicotine delivered to the patient may simply be reduced by reducing the number of administration of aerosolized doses. 第3に、患者に送達されるニコチンの量は、エアロゾル化され、そして患者に吸入される用量のサイズを減少させることによって低減され得る。 Third, the amount of nicotine delivered to the patient may be reduced by reducing the size of the dose is aerosolized and inhaled into the patient.
【0054】 [0054]
本発明の1局面は、以下を包含する処置方法である: 1 aspect of the present invention is a method of treatment includes the following:
(a)肺胞のような気道の特定の下部領域を標的化するのに十分に小さいエアロゾル化粒子を生成する、ニコチンを含む処方物をエアロゾル化する工程(この領域を標的化する粒子は、比較的小さなサイズ(例えば、直径0.5ミクロン〜約2ミクロン)を有する); (A) particles specific lower region of the respiratory tract, such as alveoli for generating a sufficiently small aerosolized particles to target, that target process (the region aerosolizing a formulation containing nicotine, relatively small size (e.g., diameter of 0.5 microns to about 2 microns) with a);
(b)患者が気道内に(a)のエアロゾル化粒子を吸入し、好ましくは、沈着された粒子が患者の循環器系内を通過する下気道の特定の領域に標的化される、次の工程。 (B) the patient is inhaling aerosolized particles of (a) into the airways, preferably, deposited particles are targeted to specific regions of the lower airways passing through the circulatory system of the patient, the following process.
【0055】 [0055]
工程(c)において、工程(a)および(b)は、複数回繰り返される。 In the step (c), the steps (a) and (b) are repeated a plurality of times. 具体的には、患者が通常タバコを喫煙する各回数のように任意の数の回数でこれらの工程を繰り返し得る。 Specifically, it can repeat these steps in number any number of like each number of patient smokes normal cigarette. この点で、患者は、この様式で処置プロトコールを継続し得、患者がもはやニコチンを常用(addict)しなくなるまで、患者がエアロゾル化されたニコチンを投与する回数の数を徐々に減少する。 In this regard, a patient may obtain continued treatment protocol in this manner, the patient until no longer regular nicotine (addict), the patient gradually decreases the number of times of administering the aerosolized nicotine. エアロゾル化されたニコチンの量を減少させることはまた、エアロゾル化粒子内のニコチン濃度を減少する工程、処方物中のニコチン濃度を減少する工程および/またはエアロゾル化された用量のサイズを減少する工程によって行なわれ得る。 It reduces the amount of aerosolized nicotine addition, the step of decreasing step of decreasing nicotine concentration in the aerosol particles, the size of the step to reduce the concentration of nicotine in the formulation and / or aerosolized dose It can be performed by.
【0056】 [0056]
好ましくは、本発明の方法は、工程(a)で生成されたエアロゾル化粒子よりサイズの大きいエアロゾル化粒子を生成するために、ニコチンを含む処方物をエアロゾル化する工程を包含する工程(d)で継続される。 Preferably, the method of the invention, step to produce larger aerosol particles of sizes from aerosolized particles produced by (a), step includes the step of aerosolizing the formulation comprising nicotine (d) in is continued. これらのより大きな粒子は、患者の気道の特定の領域(例えば、患者の気道の中央領域)に方向付けされる(図1および図2を参照のこと)。 These larger particles are directed to a specific region of a patient's airway (e.g., the central region of the patient's airway) (see Figure 1 and Figure 2). これらの粒子は、約2ミクロン〜約4ミクロンの範囲のサイズを有し得る。 These particles may have a size ranging from about 2 microns to about 4 microns.
【0057】 [0057]
次の工程(d)において、患者は、(d)のエアロゾル化粒子を吸入し、それによって、中央領域のような患者の気道の特定の所望の領域を標的化する。 In the next step (d), the patient inhales the aerosolized particles (d), thereby targeting a specific desired regions of the respiratory tract of a patient, such as a central region. その後に、工程(d)および(e)が複数回繰り返される。 Thereafter, steps (d) and (e) are repeated a plurality of times. この時点で、患者は、上記の工程(c)に示されるのと同じ様式で示されるように、送達されるニコチンの量を減少し得る。 At this point, the patient, as shown in the same manner as shown in the above step (c), may reduce the amount of nicotine to be delivered. あるいは、本発明の方法は、上記の2つの段階と同様の処置の第三段階が実施され得るように継続され得る。 Alternatively, the method of the present invention, two stages similar to the third stage of treatment described above may be continued to be performed. 上記の発明によれば、任意の数の段階において、処置を実施することが可能である。 According to the invention, in any number of stages, it is possible to carry out the treatment. 例えば、処置は、24の段階の各々において連続的により大きい粒子を使用して、患者の気道の規定された特定の領域を標的化する24もの段階を包含し得る(図1および以下の表1を参照のこと)。 For example, treatment using the continuously larger particles in each stage of 24, a defined specific regions of the patient's airway may include 24 things step of targeting (Figure 1 and Table 1 below checking). 粒子が全て段階の各々においてより大きいように、粒子を具体的に設計することは実践的であり得ないため、処方物は、送達の各段階における粒子の所定の割合が、先行する段階の粒子より大きいように設計され得る。 As greater in each of all particles stage, since it specifically designed particles is not obtained a practical, formulation, a predetermined percentage of particles at each stage of delivery, the preceding stage of grain It may be designed to larger.
【0058】 [0058]
本発明の方法は、各段階がより高いレベルの気道を標的化する、1〜24の異なる段階を使用して実施され得る(表1を参照のこと)。 The method of the present invention, targeting the higher levels of airway each stage, may be implemented using different stages of 1 to 24 (see Table 1). より高いレベルの気道は、さらに大きな粒子を使用して標的化され得る。 Higher levels of the airway may be further targeted using large particles.
【0059】 [0059]
【表1】 [Table 1]
(ニコチン送達デバイス) (Nicotine delivery device)
全身的効果のための、肺を介する低分子薬物の正確な送達は、可能である。 For systemic effects, precise delivery of small molecule drugs through the lungs is possible. 単位用量パッケージ中に保存される液体処方薬物を送達し得る電気的吸入器が、「Disposable Package for Use in Aerosolized Delivery of Drugs」と題された米国特許第5,718,222号に記載および開示され、そしてこれは本明細書中に参考として援用される。 Electrical inhaler capable of delivering a liquid formulation drug is stored in a unit dose package, it is described and disclosed in "Disposable Package for Use in Aerosolized Delivery of Drugs," entitled U.S. Patent No. 5,718,222 and which is incorporated by reference herein. ニコチンの処方物は、このシステムで送達するために調製され得る。 Formulation of nicotine can be prepared for delivery in this system. 要求に応じるニコチンの定量的送達は、ニコチン置換療法のための機構を提供し、これは、肉体的退薬の症状によって誘起される常習性とは関連しそうにない。 Quantitative delivery of nicotine responding to requests, and provides a mechanism for nicotine replacement therapy, which is unlikely to correlate with addictive induced by symptoms of physical withdrawal.
【0060】 [0060]
本発明において、ニコチン処方物は、多孔性膜の開口部または孔を強制的に通過されて、エアロゾルを生成する。 In the present invention, the nicotine formulation is forced through the openings or pores of the porous membrane, to produce an aerosol. 好ましい実施形態において、この開口部は、サイズにおいて全て均一であり、そして互いから均一な距離で位置される。 In a preferred embodiment, the openings are all in size uniformity, and are positioned at a uniform distance from each other. しかし、この開口部は、サイズが変化され得、そして膜上にランダムに配置され得る。 However, this opening may be positioned randomly in the resulting is changed, and film size. この開口部のサイズが変化される場合、形成される粒子のサイズもまた変化する。 If the size of the opening is changed, the size of the particles formed also changes. 一般に、均一な粒子サイズを生成するために、均一な開口部サイズを維持することが好ましく、そして吸入適用について好ましい約0.5μ〜12μの粒子サイズを生成する約0.25μ〜約6μの範囲内の開口部サイズを有することが特に好ましい。 In general, in order to produce a uniform particle size, it is preferable to maintain a uniform opening size, and range from about 0.25μ~ about 6μ to produce a particle size of preferably about 0.5μ~12μ for inhalation application particularly preferably has an opening size of the inner. この開口部が0.25μ〜1μの範囲の孔サイズを有する場合、これらは、0.5μ〜2μの範囲の粒子サイズを有するエアロゾルを作製し、これは肺胞管および肺胞にニコチンを送達するために特に有用である。 If the opening has a pore size in the range of 0.25Myu~1myu, it is produced an aerosol having a particle size in the range of 0.5Myu~2myu, which delivers nicotine to the alveolar ducts and alveoli it is particularly useful in order to. 約1μ〜2μの直径を有する孔サイズは、約2μ〜4μの直径を有する粒子を作製し、これは肺胞管の上の領域および小さな気管支の下の領域にニコチンを送達するために特に有用である。 Pore ​​size having a diameter of about 1μ~2μ is to prepare particles having a diameter of about 2Myu~4myu, which is particularly useful for delivering nicotine in the area below the region and small bronchi on the alveolar duct it is. 2μ〜4μの孔サイズは、4μ〜8μの直径を有する粒子を生成し、これは小さな気管支から上方へ気道の領域を標的化する。 Pore ​​size 2μ~4μ is to produce particles having a diameter of 4Myu~8myu, which target the region of the respiratory tract from a small bronchi upward.
【0061】 [0061]
多孔性膜の開口部のサイズの増加は、増加したサイズのニコチン粒子を作製する。 Increase in the size of the openings of the porous membrane to produce a nicotine particles of increased size. ニコチンの血液レベルが徐々に減少するストラテジーは、退薬の症状の処置において最も効率的であり、そしてこれによって首尾よい喫煙の停止の機会が増える。 Strategy blood level of nicotine is gradually reduced is the most efficient in the treatment of the symptoms of withdrawal, and thereby increase the chance of stopping the successful smoking. 本発明の1つの実施形態において、エアロゾル化されたニコチン粒子のサイズは、「単分散(monodisperse)」エアロゾルを生成する多孔性膜の使用によって段階的様式で増加し、ここで、生成されたエアロゾル内の全ての粒子は、基本的に同じ粒子サイズを有する。 In one embodiment of the present invention, the size of the aerosolized nicotine particles are increased in a stepwise manner by the use of a porous membrane to produce a "monodisperse (monodisperse)" aerosols, wherein the generated aerosol all particles of the inner basically has the same particle size. 増加したサイズのニコチン粒子は、増加した孔サイズの膜を使用することによって作製される。 Increased nicotine particle size is produced by using a film of increased pore size.
【0062】 [0062]
別の実施形態において、エアロゾル化されたニコチン粒子のサイズは、「多分散(multi−disperse)」エアロゾルを生成する多孔性膜を使用することによって、勾配的様式で増加し、ここで、生成されたエアロゾル内の粒子は、異なる粒子サイズを有する。 In another embodiment, the size of the aerosolized nicotine particles, by using a porous membrane to produce a "polydispersity (multi-disperse)" aerosols, increases with a gradient manner, where it is generated particles in the aerosol have different particle sizes. 増加した範囲の孔サイズを有する膜が、増加したサイズのニコチン粒子を作製するために使用される。 Membrane having a pore size of increased range is used for making nicotine particles of increased size.
【0063】 [0063]
ニコチンは、経口的に投与され得る。 Nicotine may be administered orally. しかし、経口投与の後に、ニコチンは腸から門脈血に吸収され、そして肝臓によって迅速に分解される。 However, after oral administration, nicotine is absorbed into the portal blood from the gut and is rapidly degraded by the liver. 従って、些細な量しか、患者の全身的循環に到達しない。 Therefore, minor amounts only, do not reach the systemic circulation of the patient. ニコチンはまた、非経口的に投与され得る。 Nicotine may also be administered parenterally. しかし、そのように投与された場合、ニコチンは急速に吸収および代謝され、長時間血漿中で治療レベルを維持することが困難となる。 However, when administered as such, nicotine is rapidly absorbed and metabolized, it is difficult to maintain a therapeutic level for a long time in plasma. このような観点において、効率的な治療は、他の送達手段(例えば、経皮パッチ、ガム)を使用して行われてきた。 In this perspective, an efficient treatment has been carried out using other means of delivery (e.g., transdermal patch, gum). 本発明は、初回通過(first pass)肝臓代謝を避けるため、そして患者の全身性循環器系への急速な注入を得るために、肺内送達を使用する。 The present invention is, for avoiding the first pass (first pass) hepatic metabolism, and in order to obtain a rapid injection into the systemic circulatory system of the patient, using a pulmonary delivery. 本発明は、患者の血液レベルにおける急速な増加を一時的に生じるために、吸入によって十分なニコチンを投与し、そしてその後、患者のニコチンレベルが治療有効レベルに戻ることを可能にする。 The present invention, in order to produce temporarily a rapid increase in the patient's blood level by administering a sufficient nicotine by inhalation, and then, to allow the patient's nicotine levels return to effective level treatment.
【0064】 [0064]
肺内投与が100%効率的ではないために、エアロゾル化された薬物の量は、実際に患者の循環に到達する量よりも多い。 For pulmonary administration is not 100% efficient, the amount of aerosolized drug is actually greater than the amount that reaches the circulation of the patient. 例えば、使用される吸入システムがわずか50%の効率である場合、患者は、患者のニコチンレベルを、所望の結果を得るために必要な程度に上昇するために必要な量の2倍の用量をエアロゾル化する。 For example, if the intake system used is only 50% efficient, patient, nicotine level of the patient, twice the dose of the amount needed to increase to the extent necessary to achieve the desired result aerosolized. より詳細には、50%の効率であることが既知の送達システムを用いて、1mgのニコチンを送達するよう試みる場合、患者は、約2mgのニコチンを含む処方物の量をエアロゾル化する。 More specifically, using known delivery system that is 50% efficient, when attempting to deliver the nicotine 1 mg, the patient is aerosolized amount of a formulation containing nicotine about 2 mg.
【0065】 [0065]
米国特許第5,906,202号に開示されるデバイスのような、多孔性膜によって覆われた開口部を備える容器から構成されるデバイスは、ニコチンを送達するために使用され得る。 Such as the device disclosed in U.S. Patent No. 5,906,202, the device consists of a container having an opening covered by a porous membrane can be used to deliver nicotine. このデバイスは、タバコの形状を有し、そして/またはタバコのパックのマークを有するように設計され得、そしてタバコの香りを含み得る。 This device has the shape of a cigarette, and / or be designed to have a mark of cigarette packs, and may include a scent of tobacco. これらの特徴およびタバコの喫煙行動の構成要素に的を絞った他の特徴は、本明細書中に記載の方法の有効性を増大し得る。 These features and other features focused on the components of the smoking behavior of the tobacco may increase the effectiveness of the methods described herein.
【0066】 [0066]
(投薬) (dosage)
タバコは、6〜11mgのニコチンを含む(このうち、喫煙者は代表的に1〜3mgを吸収する);Henningfield N Engl J Med 333:1196−1203(1995)を参照のこと。 Tobacco, including nicotine 6~11Mg (Among smokers typically absorb 1~3mg); Henningfield N Engl J Med 333: 1196-1203 (1995) reference. ニコチンの吸収に影響する因子としては、被験体依存性因子(例えば、喫煙行動、肺のクリアランス速度など)、形態学的因子、および生理学的因子(例えば、1回の呼吸量、吸息および呼息の流速、粒子サイズおよび密度)が挙げられる。 The factors affecting the absorption of nicotine, the subject-dependent factors (e.g., smoking behavior, such as lung clearance rate), morphological factors and physiological factors (e.g., tidal volume, inspiratory and call flow rate breath, particle size and density). Darbyら、Clin Pharmacokinet 9:435−439(1984)を参照のこと。 Darby et al., Clin Pharmacokinet 9: 435-439 (1984) reference. 一服当たりのニコチンの全身性用量は、極度に変化し得るが、タバコの喫煙によって5〜7分以内に達するニコチンの25〜40ng/mLのピーク血漿濃度が、一般的であると考えられる。 Systemic dose of nicotine per puff, which can vary extremely, peak plasma concentrations of 25~40ng / mL of nicotine reaching within 5-7 minutes by cigarette smoking is believed to be common. 本発明に従って、0.1mg〜10mg、好ましくは1〜3mg、およびより好ましくは約2mgのニコチンが、15〜40ng/mLのピーク血液血漿濃度に達するための単一用量で、患者の肺に送達される。 According to the present invention deliver, 0.1 mg to 10 mg, preferably 1-3 mg, and more preferably about 2mg nicotine in a single dose to reach peak blood plasma concentration of 15-40 / mL, the patient's lungs It is.
【0067】 [0067]
投与されるニコチンの量は、年齢、体重および喫煙の頻度、または喫煙者のニコチン許容度のような因子に基づいて変化する。 The amount of nicotine to be administered will vary based upon factors such as the age, weight and smoking frequency or smokers nicotine tolerance. 他の因子(例えば、毎日のストレスパターン)、人口統計学的因子もまた、ニコチンに対する喫煙者の欲求を満足させるために十分なニコチンの量を、部分的に決定し得る。 Other factors (for example, daily stress patterns), demographic factors also a sufficient amount of nicotine to satisfy the desire of smokers to nicotine may partially determined. 本発明の方法を使用するニコチンの投与は、5mg〜200mgのどこかのニコチンの、毎日の投与を含み得るが、より好ましくは1日当たり約10〜100mgの投与を含む。 Administration of nicotine using the method of the present invention, somewhere nicotine 5Mg~200mg, but may include daily administration, more preferably administered per day to about 10-100 mg.
【0068】 [0068]
ニコチンが、毒性な量で投与され得ることに注意すべきである。 Nicotine, it should be noted that may be administered in toxic quantities. 処置は、患者に過量でとられるべきではない。 Treatment should not be taken in overdose to the patient. 個体が寛容し得るニコチンの量は、大きさ、性別、体重および患者が習慣とするタバコの喫煙量を含む多数の因子に対して変化する。 The amount of nicotine individual may tolerance, size, sex, weight and patient changes with respect to a number of factors including smoking of tobacco habit. 過量を回避するために、ロックアウト(lock−out)システムを送達デバイスにプログラムすることが可能であり、このシステムにより所定の点を超えたエアロゾル化用量の投与を回避する。 To avoid excess, it is possible to program the delivery device lockout (lock-out) system, avoiding the administration of aerosolized doses exceeding the predetermined point by the system. このようなシステムは、米国特許第5,735,263号(1998年4月7日発行)に記載され、そしてこれは、開示の薬物送達デバイスおよびそれと関連して使用されるロックアウトシステム(lock−out system)に対してその全体が参考として本明細書中に援用される。 Such a system is described in U.S. Patent No. 5,735,263 (issued Apr. 7, 1998), and this lockout system used in conjunction drug delivery device disclosed and with it (lock the entirety of which is incorporated herein by reference with respect -out system).
【0069】 [0069]
ニコチンは、液体の形態であるか、または薬学的に受容可能な液体の賦形剤材料内に溶解されるかもしくは分散されて、容易にエアロゾル化され得る液体の流動可能な処方物を提供する。 Nicotine, either in the form of a liquid, or or dispersed a pharmaceutically dissolved excipient in the material of acceptable liquid, readily provide a flowable formulation of the liquid may be aerosolized . 容器は、約10mL〜300mL、より好ましくは約200mLの量でニコチンをその中に有する処方物を含む。 Container contains about 10ML~300mL, more preferably formulations having nicotine in an amount of about 200mL therein. 送達され得る量における大きな変化は、異なるデバイスの異なる送達効率に起因する。 Large changes in the amount that can be delivered are due to different delivery efficiencies of different devices. 投与は、患者による数回の吸入を含み得、各吸入は、デバイスからニコチンを提供する。 Administration may contain several inhalations by the patient, the inhalation provides a nicotine from the device. 例えば、このデバイスは、単一の容器の内容物を放出するようにか、または1つ目の容器から次へ相互接続された容器のパッケージへ進めるようにプログラムされ得る。 For example, the device may be programmed to proceed or to release the contents of the single container, or from first container to the interconnected container package to the next. より少量を数個の容器から送達することは、利点を有し得る。 To deliver more small amounts of several containers can have advantages. 少量のみが各容器から送達され、そして各吸入で送達されるので、所定の吸入でのニコチンの送達の完全な失敗でさえ、非常に重要ではなく、投薬事象の再現性をひどく妨害しない。 Since only a small amount is delivered from each container and delivered in each inhalation, even a complete failure of the delivery of nicotine at a given inhalation is not of great importance, not severely interfere with the reproducibility of the dosing event. さらに、相対的に少ない量が各吸入で送達されるので、患者は、過量を恐れずに、さらに数マイクログラム(またはミリグラム)のニコチンを安全に投与し得る。 Further, since relatively small amounts are delivered with each inhalation, the patient, without fear of excessive amounts, can further safely administer nicotine microgram (or milligrams).
【0070】 [0070]
本発明の1つの実施形態において、患者は、3つ異なるフェーズで処置される。 In one embodiment of the present invention, the patient is treated in three different phases. 第1のフェーズにおいて、エアロゾル化の液体粒子または乾燥粉末粒子は、あるサイズを有し、0.5μ〜約2μの範囲である。 In the first phase, liquid particles or dry powder particles of aerosolized has a certain size, in the range of 0.5μ~ about このサイズを有するニコチン粒子は、患者が1本のタバコから受ける用量または量と実質的に等しい投薬量か、あるいは、患者が1本のタバコのひと吹きから受ける投薬量で投与される。 Nicotine particles having this size, patient or the dose or amount that is substantially equal to the dosage received from one cigarette, or is administered in a dosage which receives from patient puff of 1 cigarette. この患者が1本のタバコの投薬量を受けると仮定すると、この患者は、処方物がエアロゾル化される各回に約1〜3mgのニコチンを投与され得る。 When the patient is assumed to receive a dose of 1 cigarette, the patient, the formulation may be administered nicotine about 1~3mg each time to be aerosolized. 0.5μ〜約2μのサイズを有する粒子は、複数日(例えば、2〜7日)または複数週(例えば、2〜4週)にわたって患者に投与される。 Particles having a size of 0.5μ~ about 2μ are multiple days (e.g., 2-7 days) or more weeks (e.g., 2-4 weeks) are administered to the patient over. デバイスおよび/または投薬容器が1本のタバコを一服するに等しい投薬量を送達するように設計されれば、実質的により少ない用量が送達される。 If it is designed devices and / or medication container to deliver a dose equivalent to puff a cigarette, substantially lower doses are delivered. 各用量が1本のタバコの一服に対応するならば、患者は、1〜10分間にわたってか、またはその患者が通常1本のタバコの喫煙するに等しい任意の期間でのタバコの一服に等しいエアロゾル化用量を、連続してとるように指示され得る。 If the dose corresponds to a dose of 1 cigarette, the patient, the aerosol or over 1 to 10 minutes, or the patient equals the dose of tobacco in any period equal to smoking usually 1 cigarette the reduction doses may be instructed to take continuously. これを、処置の第1フェーズに続ける。 This is continued in the first phase of treatment.
【0071】 [0071]
第1フェーズの処置が完了した後、本発明の方法は、完了され得る。 After the treatment in the first phase has been completed, the method of the present invention may be completed. しかし、上記のように、本方法は、連続的により大きな粒子を使用するかならびに/またはより希釈されたニコチン溶液および/もしくはより小さい用量のニコチンを続ける第1フェーズのようなフェーズを反復することによって継続され得る。 However, as described above, the method may include repeating the phases such as the first phase to continue nicotine continuously or and / or a more diluted nicotine solution and / or smaller doses using larger particles It can be continued by.
【0072】 [0072]
第2フェーズの処置において、患者は、好ましくは、各吸入で同じ投薬量のニコチンを投与される。 In the treatment of the second phase, the patient is preferably administered a nicotine same dosage at each inhalation. 例えば、患者は、処方物がエアロゾル化される各回に、1〜3mgのニコチンを投与される。 For example, the patient, each time that the formulation is aerosolized, is administered nicotine 1-3 mg. しかし、第2フェーズの間に、粒子サイズは、あるサイズに拡大され、そして2μ〜4μの範囲にわたる。 However, during the second phase, the particle size is enlarged to a certain size, and ranges from 2Myu~4myu. 粒子サイズは、肺のある領域(ここでニコチンは、循環器系へよりゆっくりと吸収される)を標的化するために拡大される。 Particle size region (nicotine here, more is slowly absorbed into the circulatory system) with pulmonary are enlarged to target. 詳細には、このより大きい粒子は、肺胞管より上でありかつ小気管支より下である肺の領域を標的化する。 In particular, the larger particles, which target the region of the lung is below and and small bronchi above the alveolar ducts. 投与は、上記と同じ様式で、複数日または複数週にわたって実施される。 Administration, in the same manner as described above, is performed over multiple days or more per week. 全てのフェーズにおいて、患者は、この患者が通常タバコを喫煙する場合、好ましくは本発明のデバイスからニコチンを投与する。 In all phases, the patient, the patient may smoking a normal cigarette, preferably administered nicotine from the device of the present invention. この処置は、この第2フェーズのみを用いることによって本発明に従って完了され得る。 This treatment can be completed in accordance with the present invention by using only the second phase. しかし、3以上のフェーズを含むことが好ましい。 However, preferably contains 3 or more phases.
【0073】 [0073]
第3フェーズに従って、同じ用量が、ニコチン処方物がエアロゾル化される毎に投与される。 According to a third phase, the same dose is administered every nicotine formulation is aerosolized. 従って、1〜3mgのニコチンが、各用量で患者に送達される。 Therefore, nicotine 1~3mg is delivered to the patient at each dose. しかし、この用量は、4μ以上(例えば、4μ〜約8μの範囲)の直径を有するエアロゾル化粒子を用いることによって送達される。 However, this dose is delivered by the use of aerosolized particles having a diameter of more than 4 [mu] (e.g., a range of 4μ~ about 8 micron). これらのより大きい粒子は、小気管支における気道またはより上部の領域を標的化するように設計される。 These larger particles are designed to target the upper region than or airways in the small bronchi. このニコチンが、上部気道を標的化する場合、ニコチンは、患者の循環器系にすぐには侵入しない。 The nicotine, if targeting the upper airways, nicotine does not penetrate immediately to the patient's circulatory system. しかし、このニコチンは、最終的に、上部気道の粘膜をわたって、循環器系に侵入する。 However, this nicotine, finally, over the mucosa of the upper respiratory tract, entering the circulatory system. 従って、患者は、ニコチンを投与されるが、喫煙から得られるすぐの「快感(rush)」を有することを習慣とするようにはほとんどならない。 Thus, the patient is administered a nicotine, not little to the habit of having a "pleasure (rush)" immediately obtained from smoking. 従って、第3フェーズにおいて、患者は、ニコチンの「快感」への要求から離されている。 Accordingly, in the third phase, the patient is released from the demand for "pleasure" of nicotine. 次いで、第3フェーズを使用して、必要とされる投与数を連続的に減少し、それによって投与されるニコチンの量を減少させる。 Then, using a third phase, to reduce the number of administrations required continuously, thereby reducing the amount of nicotine administered. このプロセスによって、ニコチンに対する患者の依存度は、ゆっくりと減少して次いで排除され、これによって患者が喫煙を止めることが可能になる。 This process dependency of the patient to the nicotine is slowly reduced to then eliminate, this patient by it becomes possible to stop smoking.
【0074】 [0074]
ニコチンがヒト患者の循環器系に侵入した場合、ニコチンは4〜6時間内にコチニンに酸化される。 If nicotine has entered the circulatory system of a human patient, nicotine is oxidized to cotinine in 4-6 hours. 本発明は、コチニンおよび他のニコチン誘導体の投与を含み、ただし、このような誘導体は、容認できない有害反応をもたらさない。 The present invention includes the administration of cotinine and other nicotine derivatives, provided that such derivatives do not cause adverse reactions unacceptable.
【0075】 [0075]
(適用) (Apply)
本発明の方法は、禁煙に付随するニコチン禁断症状(例えば、ニコチンの切望、被刺激性、気分能力(mood ability)、欲求不満または怒り、心配(anxiety)、嗜眠状態、睡眠障害、集中力の低下(impaired concentration)、神経質、不安(restlessness)、心拍数減少、食欲増加、および体重増加)のすべてまたはいずれかを経験したことがある喫煙者であって、断つことを所望するか、または断つことを試みる喫煙者への適用性を有する。 The method of the present invention, nicotine withdrawal symptoms associated with non smoking (for example, crave nicotine, irritability, mood ability (mood ability), frustration or anger, worry (anxiety), drowsiness, sleep disorders, of concentration reduction (impaired Concentration), nervousness, anxiety (restlessness), decreased heart rate, increased appetite, and weight gain) of all or a smoker who have experienced either or desired that the sever or break It has applicability to the smokers who try to.
【0076】 [0076]
特に禁煙に対して適用可能であるが、ニコチンの肺投与は、他の疾患の(例えば、神経変性疾患、精神医学障害およびニコチン性レセプターの調節に対して応答性の他の中枢神経系障害を患う患者に対する)処置に対して価値があり得る(米国特許第5,187,169号;同第5,227,391号;同第5,272,155号;同第5,276,043号;同第5,278,176号;同第5,691,365号;同第5,885,998号;同第5,889,029号;同第5,914,328号を参照のこと)。 Although especially applicable to non smoking, pulmonary administration of nicotine, of other diseases (e.g., neurodegenerative diseases, other central nervous system disorders responsive to the modulation of psychiatric disorders and nicotinic receptors suffering there may be valuable for the patient for) treatment (U.S. Pat. No. 5,187,169; the No. 5,227,391; the No. 5,272,155; the No. 5,276,043; Nos. No. 5,885,998; the No. 5,278,176; the No. 5,691,365 see the No. 5,914,328); the No. 5,889,029. このような疾患としては、アルツハイマー型の老年痴呆、パーキンソン病、精神分裂病、強迫性挙動、ツレット症候群、うつ病、注意欠陥障害、重症筋無力症および薬物嗜癖が挙げられるが、これらに限定されない。 Such diseases, senile dementia of the Alzheimer's type, Parkinson's disease, schizophrenia, obsessive compulsive behavior, Tourette's syndrome, depression, attention deficit disorder, including but myasthenia gravis and drug addiction, but are not limited to .
【0077】 [0077]
(処方) (Prescription)
製薬等級のニコチンは、無色〜淡黄色の液体として生成され得る。 Nicotine pharmaceutical grade may be produced as a colorless liquid to pale yellow. この純粋な液体は、エアロゾル化され得、そして単独で吸入され得る。 The pure liquid can be sucked obtained is aerosolized and alone. あるいは、処方物は、吸収を増強するために緩衝液を含み得る。 Alternatively, the formulation may include a buffer to enhance absorption. 任意の吸収増強剤(アンモニアを含む)が、処方物で使用され得る。 Any absorption enhancer (containing ammonia) can be used in the formulation. しかし、代表的な処方物は、水中に溶解されたニコチンのみか、または乾燥粉末ニコチンである。 However, a typical formulation, or only nicotine was dissolved in water, or a dry powder nicotine. 液体および液体吸入物(inhaler)を処方する方法は、米国特許第5,364,838号;同第5,709,202号;同第5,497,763号;同第5,544,646号;同第5,718,222号;同第5,660,166号;同第5,823,178号;および同第5,910,301号(このすべてが、そのように記載および開示するために、参考として援用される)に開示される。 Liquid and Liquid aspirate method of formulating (inhaler), the U.S. Patent No. 5,364,838; the No. 5,709,202; the No. 5,497,763; the No. 5,544,646 ; and for the No. 5,910,301 to (all of this is described and disclosed as such; the No. 5,718,222; the No. 5,660,166; the No. 5,823,178 to, be disclosed in the are) incorporated by reference. ニコチンの処方物としては、水性処方物、生理食塩水溶液処方物、およびエタノール処方物が挙げられる。 Formulations of nicotine, aqueous formulation, saline solution formulations, and ethanol formulation thereof. これらの処方物のすべてが、さらなる成分(例えば、透過増強剤、緩衝液、防腐薬、および賦形剤)ならびにエアロゾル化薬物送達のための処方物に通常含まれるキャリア成分および添加物と共に含まれ得る。 All of these formulations, further ingredients (e.g., penetration enhancers, buffers, preservatives, and excipients) included with and carrier components and additives typically included in the formulations for aerosol drug delivery obtain.
【0078】 [0078]
ニコチンは、水中で遊離の可溶性である。 Nicotine is a free soluble in water. ニコチン水溶液は、容易にエアロゾル化および吸入され得る。 Nicotine solution can be readily aerosolized and inhaled. ニコチン溶液は、加圧キャニスター(canister)中において低沸点噴霧剤中に配置され得、そして従来の計量用量吸入器(MDI)デバイスを使用して放出され得る。 Nicotine solution can be be placed in a low-boiling propellant, and used conventional metered dose inhaler (MDI) devices release in a pressurized canister (canister). 好ましくは、MDIデバイスは、エアロゾル化された用量が、同じ吸入流速および吸入容量で各時点に放出されるように改変される。 Preferably, MDI device, aerosolized dose is modified to be released in each time point in the same inspiratory flow rate and the suction capacity. これが実施される場合に、患者は、各時点で同一用量を受容する可能性がより高い。 If this is done, the patient is more likely to receive the same dose at each time point. MDIキャニスターを用いて反復投薬を得るためのデバイスは、米国特許第5,404,871号に教示される。 Device for obtaining a repetitive dosing using MDI canisters are taught in U.S. Patent No. 5,404,871.
【0079】 [0079]
本発明に従って、多孔性膜へと開かれた容器中にニコチン溶液を装填することが好ましい。 In accordance with the present invention, it is preferable to load the nicotine solution in a container that is opened to the porous membrane. 処方物がこの膜を通して押し出された場合に、処方物はエアロゾル化される。 If the formulation is extruded through the membrane, the formulation is aerosolized. このような容器は、米国特許第5,497,763号に教示され、そして米国特許第5,823,178号に教示されるような方法を通して、デバイス中に装填され、そして送達される。 Such containers are taught in U.S. Pat. No. 5,497,763, and through the method as taught in U.S. Pat. No. 5,823,178, is loaded into the device, and delivered. 両方の特許が、容器、デバイス、および吸入による薬物送達方法を記載および開示するために、本明細書中で参考として援用される。 Both patents, containers, devices, and to describe and disclose drug delivery method by inhalation, which is incorporated by reference herein.
【0080】 [0080]
ニコチン単独の薬学的に受容可能な塩を含む乾燥粉末処方物、または粒子が共にくっつくことを回避するための成分のような添加物と共に、ニコチンの薬学的に受容可能な塩を含む乾燥粉末処方物が使用され得る。 Dry powder formulations comprising pharmaceutically acceptable salts of nicotine alone or together with additives such as components for avoiding that the particles stick together, dry powder formulation comprising a pharmaceutically acceptable salt of nicotine objects may be used.
【0081】 [0081]
(補充的処置方法論) (Supplemental treatment methodology)
断つことを所望する喫煙者は単に、上記に示されたような呼吸性ニコチンで(すなわち、肺内送達によって)処置され得る。 Desired smokers that sever simply by respiratory nicotine as shown above (i.e., by pulmonary delivery) can be treated. しかし、このような患者を、肺投与および他の投与手段(例えば、経皮投与)の組合せで処置することが可能である。 However, such a patient, pulmonary administration and other administration means (for example, transdermal administration) can be treated with a combination of. 経皮ニコチンは、好ましくは、循環器系内のニコチンの定常状態レベルを維持するために投与される。 Transdermal nicotine is preferably administered in order to maintain the steady-state levels of nicotine in the circulatory system. 経鼻または口腔処方物が、エアロゾル化送達を補充し得る経鼻または口腔送達のために使用され得る。 Nasal or buccal formulations, may be used for nasal or buccal delivery may supplemented with aerosolized delivery.
【0082】 [0082]
上記に基づき、複数の異なる処置および投与手段が、単独の患者を処置するために使用され得ることが、当業者によって理解される。 Based on the above, a plurality of different treatments and means of administration, it may be used to treat a single patient, it will be appreciated by those skilled in the art. 例えば、患者は、経皮投与によるニコチン、本発明に従う肺投与を介するニコチン、および粘膜に投与されるニコチンで同時に処置され得る。 For example, the patient, nicotine transdermal administration, may be treated simultaneously with nicotine administered nicotine via pulmonary administration according to the present invention, and the mucous membranes.
【0083】 [0083]
本発明は、最も実践的かつ好ましい実施形態であると考えられる様式で、本明細書中に示され、そして記載される。 The present invention may be manufactured in a manner that is believed to be the most practical and preferred embodiment, illustrated herein, and described. しかし、逸脱物がそこからなされ得、その逸脱物が本発明の範囲内にあること、そして自明な改変が、本開示を読んで当業者に思い浮かぶことが理解される。 However, the resulting made departure thereof from it, that the deviations thereof are within the scope of the present invention, and are obvious modifications, it is understood that by reading this disclosure occur to those skilled in the art.
【図1】 図1は、ヒトの肺分枝パターンの模式図である。 [1] Figure 1 is a schematic diagram of the lung branching pattern in humans.
【図2】 図2は、ヒト気道の模式図である。 Figure 2 is a schematic diagram of the human respiratory tract.

Claims (12)

  1. 喫煙をやめる際に患者を補助するためのシステムであって、以下: A system for assisting a patient in quitting smoking, following:
    処方物を、0.5μ〜12μの範囲の空力的サイズを有する粒子にエアロゾル化するためのデバイス; Device for aerosolizing a formulation, the particles having aerodynamic size in the range of 0.5Myu~12myu;
    処方物をエアロゾル化するための該デバイスに装填されるように設計された第1複数容器であって、ここで該容器は、ニコチンおよび薬学的に受容可能なキャリアから構成され、 かつ、第1の空力的サイズを有する粒子を生成するように構成された 、第1複数容器; The formulations a first plurality container designed to be loaded into the device for aerosolizing, wherein said container is composed of nicotine and a pharmaceutically acceptable carrier, and, first configured, first plurality container to produce particles having aerodynamic size;
    処方物をエアロゾル化するための該デバイスに装填され得る第2複数容器であって、ここで該第2複数容器中の処方物は、ニコチンおよび薬学的に受容可能なキャリアから構成され、 かつ、該第1の空力的サイズを有する粒子よりも大きな第2の空力的サイズを有する粒子を生成するように構成された 、第2複数容器を備える、システム。 The formulations a second plurality container may be loaded into the device for aerosolizing, wherein the formulation of the second in multiple vessels is composed of nicotine and a pharmaceutically acceptable carrier, and, configured to produce particles having a large second aerodynamic size than particles with aerodynamic size of the first, a second plurality container systems.
  2. さらに以下: In addition the following:
    処方物をエアロゾル化するための前記デバイスに装填されるように設計された第3複数容器であって、ここで該容器は、ニコチンおよび薬学的に受容可能なキャリアから構成され、 かつ、前記第2の空力的サイズを有する粒子よりも大きな第3の空力的サイズを有する粒子を生成するように構成された 、第3複数容器を備える、請求項1に記載のシステム。 The formulations a third plurality container designed to be loaded into the device for aerosolizing, wherein said container is composed of nicotine and a pharmaceutically acceptable carrier, and wherein the than particles having two aerodynamic size adapted to produce particles having a large third aerodynamic size, a third plurality container system of claim 1.
  3. 前記第1複数容器中の処方物および前記第2複数容器中の処方物が、液体の流動可能処方物であり、ここで前記ニコチンが溶液または懸濁液における処方物中に存在する、請求項1に記載のシステム。 Formulations of formulations and the second during multiple containers in the first plurality container is a flowable formulation of the liquid, wherein the nicotine is present in the formulation in solution or suspension, claim the system according to 1.
  4. 前記第1複数容器が、各容器毎に多孔性膜を備え、そしてさらにここで前記第2複数容器が、各容器毎に多孔性膜を備える、請求項3に記載のシステム。 Wherein the first plurality container is provided with a porous membrane for each container, and further wherein the second plurality container here comprises a porous membrane for each container system of claim 3.
  5. 前記第1複数容器中の処方物および前記第2複数容器中の処方物が、乾燥粉末処方物である、請求項1に記載のシステム。 The formulations and formulations of the second in several containers of the first in the plurality of containers, a dry powder formulation, system according to claim 1.
  6. 前記第1複数容器が2つ以上のキャニスターを備え、該キャニスターは、ニコチンの形態にある処方物および低沸点噴霧剤を含み、そしてここで前記第2複数容器が2つ以上のキャニスターを備え、ここで該キャニスター中の処方物は、ニコチンおよび低沸点噴霧剤を含む、請求項1に記載のシステム。 Comprising said first plurality container two or more canisters, the canisters containing the formulation and the low-boiling propellant in the form of nicotine, and wherein said second plurality container comprises two or more canisters, wherein the formulation in the canister, including nicotine and low boiling propellant, the system according to claim 1.
  7. 処方物をエアロゾル化するための前記デバイスが、携帯型自給式デバイスである、請求項1に記載のシステム。 The device for aerosolizing the formulation is a portable self-contained device, system according to claim 1.
  8. 前記第1複数容器の各々が多孔性膜を備え、ここで該孔は第1の平均サイズを有し、そしてここで前記第2複数容器の各々が多孔性膜を備え、ここで該孔は、該第1複数容器の膜の孔の第1の平均サイズよりも大きい第2の平均サイズを有する、請求項1に記載のシステム。 Wherein each of the first plurality of containers is provided with a porous membrane, wherein the pores have a first average size, and each of said second plurality container comprises a porous membrane wherein, where pores may , having a second average size larger than the first average size of the first plurality container membrane pore system of claim 1.
  9. 喫煙をやめる際に患者を補助するためのキットであって、以下: A kit to assist patients in quitting smoking, following:
    ニコチンおよび薬学的に受容可能なキャリアを有する第1複数容器であって、 第1の空力的サイズを有する粒子を生成するように構成された 、第1複数容器; A first plurality container having nicotine and a pharmaceutically acceptable carrier, is configured to produce particles having a first aerodynamic size, first plurality container;
    ニコチンおよび薬学的に受容可能なキャリアを有する第2複数容器であって、 該第1の空力的サイズよりも大きな第2の空力的サイズを有する粒子を生成するように構成された 、第2複数容器を備える、キット。 A second plurality container having nicotine and a pharmaceutically acceptable carrier, is configured to produce particles having a large second aerodynamic size than the aerodynamic size of the first, second plurality comprising a container, kit.
  10. 前記第1複数容器および前記第2複数容器が、液体の流動可能な形態にある、前記ニコチンおよび前記薬学的に受容可能なキャリアを保持する、請求項9に記載のキット。 Wherein the first plurality container and the second plurality containers is in flowable liquid form, it retains the nicotine and the pharmaceutically acceptable carrier, kit of claim 9.
  11. 前記第1複数容器および前記第2複数容器の各々が、乾燥粉末形態にある、前記ニコチンおよび前記薬学的に受容可能なキャリアを保持する、請求項9に記載のキット。 Wherein each of the first plurality container and the second plurality containers, in a dry powder form, to hold the nicotine and the pharmaceutically acceptable carrier, kit of claim 9.
  12. 喫煙をやめる際に患者を補助するためのシステムであって、以下: A system for assisting a patient in quitting smoking, following:
    処方物を、0.5μ〜12μの範囲の空力的サイズを有する粒子にエアロゾル化するためのデバイス; Device for aerosolizing a formulation, the particles having aerodynamic size in the range of 0.5Myu~12myu;
    処方物をエアロゾル化するための該デバイスに装填されるように設計された第1複数容器であって、ここで該容器は、ニコチンおよび薬学的に受容可能なキャリアから構成され、そして容器は多孔性膜を備え、該孔は第1の平均サイズを有する、第1複数容器; The formulations a first plurality container designed to be loaded into the device for aerosolizing, wherein said container is composed of nicotine and a pharmaceutically acceptable carrier, and containers porous includes a sex film, pores having a first average size, the first plurality container;
    処方物をエアロゾル化するための該デバイスに装填され得る第2複数容器であって、該第2複数容器の各々は多孔性膜を備え、該多孔性膜の孔は、該第1複数容器の膜の孔の該第1の平均サイズよりも大きい、第2の平均サイズを有する、第2複数容器; The formulations a second plurality container may be loaded into the device for aerosolizing, each of the second plurality container comprises a porous membrane, the porous membrane pores, the first plurality of containers greater than the first average pore size of the membrane having a second average size, a second plurality container;
    を備える、システム。 Provided with the system.
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