JP4831697B2 - 精製方法 - Google Patents
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Description
定義
「溶出液」という用語は、その化学組成又は物理的特性により、クロマトグラフィーマトリックスから吸着化合物を放出することができる緩衝液などの液体を意味する。
図面の詳細な説明
図1は、非イオンポリエーテル、この場合PEGがある場合(右)とない場合(左)の本発明による3段階タンパク質精製プロセスを比較している。より具体的には、例示しているプロセスは、アフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、及び疎水性相互作用クロマトグラフィーの工程を含む。本発明を使用することで、どのようにして、クロマトグラフ工程とインターフェイスするために必要な単位操作、例えば緩衝液希釈/脱塩の回数を減らすことができるかは明らかであろう。
この実施例では、前端分析を使用する動的能力の典型的な定量は、例えば、Protein Purification−Principles, High Resolution Methods and Applications (J. −C. Janson and L. Ryden, 1989 VCH Publishers, Inc.)で開示されているように、周知の原理により実施された。それぞれ陽イオン交換クロマトグラフィーマトリックスSP Sepharose(商標)XL(商標)又はSP Sepharose(商標)FF(スウェーデン、ウプサラのAmersham Biosciences)を1ml若しくは2mlを詰めた標準HR5/10又は5/5カラム(スウェーデン、ウプサラのAmersham Biosciences)、緩衝塩、及びSigma−Aldrichのタンパク質(ウシ血清アルブミン、BSA)を使用して、AKTA(商標)クロマトグラフィーワークステーション(スウェーデン、ウプサラのAmersham Biosciences)上で研究を行った。緩衝液は、すべて室温であり、塩50mMをpH4.75に調整した。4mg/mlの溶液中のBSAをポンプでゆっくりと(<1ml/分、以下参照)カラムに通し、カラムが動的能力に達するようになるまでタンパク質を吸着させた。この時点で、カラムから出るUV A280nmの溶液は、増大し始めた。このA280が4mg/mlのタンパク質負荷溶液の値の10%に達する体積をとり、ポンプでカラムに通される溶液の量を掛け、次いで、カラム床体積で割ると、カラム上のタンパク質の量(mg/ml充填マトリックス)又はQB10%を示す。さらに、この値を、高い塩濃度(例えば、0.5M)及び/又はタンパク質に近いpH(例えば、BSAでは5.3)の緩衝液により洗浄されるときにカラムから回収されたタンパク質の量と突き合わせてチェックすることができる。このような比較から、吸着タンパク質と回収タンパク質との対比が得られる。本発明の実験では、緩衝液中に容易に溶解する8%(w/w)添加PEG10000(Fluka)がある場合とない場合について通常の緩衝液(塩とpHを4.75に調整した5mMのNaAcに注意)を使用して前端分析を実施した。イオン交換クロマトグラフィーについて一般的に言えば、QB10%は、離液性の順序NaI、NaCl、NaAc、NaFで初期緩衝塩が変化すると変化することを予想できるであろう。このような結果は、8% PEGを添加した場合としない場合の条件の下で、図3のSP Sepharose(商標)FF(SPFF)及びSP Sepharose(商標)XL(SPXL)マトリックスについて示されている。この図から、さらに、(a)これらの通常の低IEX吸着塩濃度、つまり、50mMの条件の下で、SPFFのBSA動的能力はSPXLを超え、(b)PEGを添加すると、SPFF動的能力はわずかに増大するが、SPLX能力はさらに有用な動的能力にまで大きく増大することがわかる。図4も参照のこと。
この実施例では、タンパク質が最初に8%PEG10000(Fluka)を含む0.22M酢酸ナトリウム緩衝液pH4.75から吸着されるSPXLマトリックスについて5/10カラム内で実施された単純なBSA前端分析データを得た(図3について上で説明されているように)。これは、4×通常のIEX吸着塩濃度、例えば、0.05Mであり、上の実施例1を参照のこと。これらの結果は、図4に例示されている。10%の破過点で、カラムを、PEGを含む同じ緩衝液で洗浄し、タンパク質がカラムから洗い流されないことを示す。次いで、添加PEGなしのpH5.25(BSAのpIに近い)の同様の0.22Mの酢酸ナトリウム緩衝液を使用してカラム上のタンパク質を溶出する。タンパク質は、合計180mgのタンパク質又は90mg/mlのSPXLの場合に急激なピークで溶出することがわかり、これは図3及び酢酸ナトリウム0.05MのSPXL上のBSAに対する20及び60mg/mlの値と比較すべきである。同じプロセスに従い、1.1Mの緩衝液で溶出しても、タンパク質の動的能力は著しく高まることはない。
この実施例では、上述のように得られたBSAに対するSPXLマトリックスの動的能力データに対する増大する移動相添加PEG10000(Fluka)の影響を研究したが、pH4.75の110mM酢酸ナトリウム緩衝液を使用して吸着した。これらの結果は、図5に例示されている。予想どおり、PEG濃度が10%に近づくと、相対的に高い塩濃度では、溶液の曇りとタンパク質沈殿が生じた。
この実施例では、8%(w/w)PEG8000(Sigma)を移動相に加え、図1から3について上で説明されているのと似た手順を使用して、複数のタンパク質のSPXL動的結合能力を定量した。より具体的には、タンパク質は、Sigma−AldrichのBSA及びラクトフェリン、並びにOctaFarmaのGammaNorm(商標)ポリクローナルヒトIgGであった。これらの結果は、図6に例示されている。吸着緩衝液は、8%添加PEG8000(Sigma)がある場合とない場合のpH4.75の110mM酢酸ナトリウムであった。相対的に高い塩濃度のこれらの条件の下で、ラクトフェリン及びBSAは両方とも、通常、SPFFマトリックスに比べてSPXLの動的能力が低く、劣っていることを示すことに留意されたい。しかし、PEGを移動相に加えると、これらのタンパク質の動的能力だけでなくモノクローナルヒト抗体の動的能力も大幅に高まった。
この実施例では、複数のタンパク質のSPXL動的結合能力に対する添加された8%(w/w)PEG8000(Sigma)の効果は、図3及び4について上で説明されているのと似た手順を使用して定量され。より具体的には、タンパク質は、Sigma−AldrichのBSA、OctaFarmaのGammaNorm(商標)ポリクローナルヒトIgG製剤、及びAmersham Biosciencesの実験用モノクローナル抗体サンプルであった。これらの結果は、図7に例示されている。SPXL 1mlを詰めたHR5/5カラムを0.33ml/分で実施した。吸着緩衝液は、添加200mM NaClが10mS/cmに達する、pH5(約2mS/cm)の15mM酢酸ナトリウム及びpH5の15mM酢酸ナトリウムであった。
この実施例では、ポリクローナルヒト抗体について、タンパク質Aリガンドを含む、アフィニティークロマトグラフィーマトリックス、つまり、MabSelect(商標)(ウプサラのAmersham Biosciences)の動力能力に対する移動相添加PEG(Flukaの0から8%w/w PEG 10000)の効果を研究した。これらの結果は、図8に例示されている。マトリックスは、Amersham BiosciencesのMabSelect研究サンプル(通常のタンパク質A含量よりもわずかに高いU631029A )であり、タンパク質はOctaFarmaのGammaNormであった。マトリックス約2mlをHR5/10カラム(Amersham Biosciences)内に詰め、150mM NaCl及びpH7.4の20mMリン酸ナトリウムを含む緩衝液を使用して2.4分の滞留時間、240cm/hの速さで実施した。pH3、30mMのクエン酸ナトリウム溶液中でタンパク質を溶出し、0.01MのNaOH溶液を使用して残留タンパク質をカラムから除去した。わずかに低い動的能力値(つまり、6%のPEGで43mg/ml)についても市販のMabSelectマトリックス(図に示されていない)を使用して類似の結果を得た。さらに、上の条件の下で行ったゲル濾過研究は、動的能力の明らかな増大は、凝集などのタンパク質間相互作用によるものではないこと(結果は図に示されていない)、及びPEGを実際の発酵供給物(図に示されていない)に最大6%まで加えられることを示唆していた。
Claims (11)
- 2以上のクロマトグラフ工程により液体の他の成分から1以上の標的化合物を分離する方法であって、前記液体を、アフィニティークロマトグラフィーマトリックスと、イオン交換クロマトグラフィーマトリックス及び/又は疎水性相互作用クロマトグラフィーマトリックスと任意の順序で接触させて、前記標的化合物と前記マトリックスとの間に相互作用を生じさせ、その際に前記アフィニティークロマトグラフィーマトリックスとの前記接触を1以上の非イオンポリエーテルの存在下で実施すること、並びに最後のクロマトグラフ工程から別個の画分に前記標的化合物を得ることを含む方法。
- 2以上の連続的イオン交換クロマトグラフィー工程を含む、請求項1記載の方法。
- アフィニティー工程とその後に続くイオン交換クロマトグラフィー工程を含む、請求項1又は請求項2記載の方法。
- イオン交換クロマトグラフィー工程とその後に続く疎水性相互作用クロマトグラフィー工程を含む、請求項1記載の方法。
- 2以上の工程が非イオンポリエーテルの存在下で実施される、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の方法。
- 前記非イオンポリエーテルがポリ(エチレングリコール)(PEG)である、請求項1乃至請求項5のいずれか1項記載の方法。
- 前記標的化合物が抗体又は抗体化合物である、請求項1乃至請求項6のいずれか1項記載の方法。
- 多孔性担体に固定化されたタンパク質リガンドからなるマトリックスを使用するアフィニティー工程を含む、請求項1乃至請求項7のいずれか1項記載の方法。
- 前記液体をイオン交換クロマトグラフィーマトリックスと接触させて、非イオンポリエーテルを含む緩衝液の存在下で200mM以上のNaAcに相当する伝導度で抗体化合物を吸着させることを含む、請求項1乃至請求項8のいずれか1項記載の方法。
- 前記非イオンポリエーテルがポリ(エチレングリコール)(PEG)である請求項9記載の方法。
- 帯電基を含むリガンドからなるマトリックスを使用するイオン交換工程を含み、前記リガンドは、エキステンダーを介して担体に固定化されている、請求項1乃至請求項10のいずれか1項記載の方法。
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