JP4821279B2 - 培養装置 - Google Patents
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Description
また、特許文献1には、撮影画像から細胞の面積や数を計測して試料の培養状態を判別し、培地交換などの処理を行う培養装置が開示されている。
第2の発明は、所定の環境条件に調整された恒温室を備え、該恒温室内で培養容器の試料を培養する培養装置であって、搬送装置と、撮像部と、画像解析部と、を備える。搬送装置は、恒温室において培養容器を搬送する。撮像部は、恒温室内で培養容器の全体を撮影する。画像解析部は、撮像部で撮像された培養容器の全体観察画像に基づいて培養装置の動作状態または試料の培養環境状態を解析するとともに、該解析結果に応じて動作状態または培養環境状態の異常を通知する異常信号を出力する。また、画像解析部は、培養容器内の透過光量の変化に基づいて培養容器内の結露を検出し、該結露検出時に異常信号を出力する。
第3の発明は、所定の環境条件に調整された恒温室を備え、該恒温室内で培養容器の試料を培養する培養装置であって、搬送装置と、撮像部と、画像解析部と、を備える。搬送装置は、恒温室において培養容器を搬送する。撮像部は、恒温室内で培養容器の全体を撮影する。画像解析部は、撮像部で撮像された培養容器の全体観察画像に基づいて培養装置の動作状態または試料の培養環境状態を解析するとともに、該解析結果に応じて動作状態または培養環境状態の異常を通知する異常信号を出力する。また、画像解析部は、培養容器内の輝度および各色成分の比率に基づいて培養容器内の培地量を推定し、培地量の推定値が設定範囲から外れる場合に異常信号を出力する。
第4の発明は、所定の環境条件に調整された恒温室を備え、該恒温室内で培養容器の試料を培養する培養装置であって、搬送装置と、撮像部と、画像解析部と、を備える。搬送装置は、恒温室において培養容器を搬送する。撮像部は、恒温室内で培養容器の全体を撮影する。画像解析部は、撮像部で撮像された培養容器の全体観察画像に基づいて培養装置の動作状態または試料の培養環境状態を解析するとともに、該解析結果に応じて動作状態または培養環境状態の異常を通知する異常信号を出力する。また、画像解析部は、全体観察画像から培養容器外の色成分および輪郭の少なくとも一方を抽出して培地の飛散を検出し、培地の飛散がある場合に異常信号を出力する。
第5の発明は、所定の環境条件に調整された恒温室を備え、該恒温室内で培養容器の試料を培養する培養装置であって、搬送装置と、撮像部と、画像解析部と、顕微鏡ユニットと、記録部と、を備える。搬送装置は、恒温室において培養容器を搬送する。撮像部は、恒温室内で培養容器の全体を撮影する。画像解析部は、撮像部で撮像された培養容器の全体観察画像に基づいて培養装置の動作状態または試料の培養環境状態を解析するとともに、該解析結果に応じて動作状態または培養環境状態の異常を通知する異常信号を出力する。顕微鏡ユニットは、異常信号の非出力時において、培養容器内の試料を顕微鏡観察した試料観察画像を所定時間ごとに撮影する。記録部は、試料観察画像を記録する。
以下、図面を参照しつつ本実施形態のインキュベータ(培養装置)を詳細に説明する。
インキュベータ11は、試料の培養を行う第1筐体12と、制御装置を構成する第2筐体13とを有している。そして、第1筐体12は第2筐体13の上に配置された状態で使用される。
上記の培養容器14は透明なトレー状のホルダー15に載置されて取り扱われる。このホルダー15の両側面にはそれぞれ支持片16が外向きに形成されている。また、ホルダー15には、培養容器の識別を行うための識別マーカー17が付されている。この識別マーカー17の例としては、例えば、QRコード(登録商標)などの二次元コードや、バーコードなどが挙げられる。
ストッカー35は、第1筐体12の正面からみて恒温室21の左側に配置される。ストッカー35は複数の棚で上下に区画されている。そして、ストッカー35には培養容器14を水平に収納できるようになっている。また、ストッカー35の最下段は第1筐体12の搬出入口23の位置に対応する。そして、ストッカー35の最下段には容器搬出入機構36を配置するスペースが形成されている。
容器搬送機構37は、第1筐体12の正面からみて恒温室21の中央に配置される。容器搬送機構37は、長方形状の基台41と、上下方向に延長する垂直フレーム42と、ホルダー15を支持する搬送アーム部43とを有している。
垂直フレーム42は平行配置された2本のガイドレールで構成されている。垂直フレーム42の間には搬送アーム部43が上下方向(Z方向)に移動可能に取り付けられている。この搬送アーム部43は垂直フレーム42に内蔵されたネジ軸(不図示)の回動によって移動する。さらに、垂直フレーム42には、搬送アーム部43をZ方向に駆動させるための第2モータ45が基台41側に取り付けられている。なお、搬送アーム部43のZ方向位置は第2モータ45に取り付けられた位置センサ(不図示)によって検出される。
試料台39は透光性の材質で構成されており、その上に培養容器14がホルダー15ごと載置される。また、第1照明部51およびLEDユニット53aはアーム38aに配置されており、試料台39の上側から培養容器14を照明する。一方、第2照明部52は本体部分38bに内蔵されており、試料台39の下側から培養容器14を照明する。
容器観察系54はアーム38aに収納されており、撮影光学系および撮像素子(いずれも不図示)を有している。この容器観察系54は、第1照明部51または第2照明部52の照明光によって培養容器14の全体観察画像を撮影する。
次に、第2筐体13の構成を説明する。第2筐体13には、上記の観察ユニット38の本体部分38bと、制御ユニットとが格納される。
CPU61は、駆動機構25、温度調整装置31、噴霧装置32、ガス導入部33、環境センサユニット34、容器搬出入機構36、容器搬送機構37、観察ユニット38、動作指示部62、データベース部63、表示パネル64および通信部65と接続されている。そして、CPU61は所定のシーケンスプログラムに従って上記各部を制御する。なお、CPU61はスケジュール管理のための時計機能を有している。
(本実施形態のインキュベータの動作)
以下、図11の流れ図に沿って本実施形態に特有のインキュベータの動作を説明する。本実施形態のインキュベータ11は、予め設定された観察スケジュールに基づいて、試料観察画像および全体観察画像の撮影を自動的に実行する。そして、インキュベータ11は、全体観察画像に基づいて、培養容器14を取り巻く環境状態の変化や培養装置の故障等に起因する異常を検出する。なお、図11の例では便宜的に1つの培養容器の管理に限定して説明を行うが、実際のインキュベータ11では各培養容器ごとの観察スケジュールに基づいて複数の培養容器14を同時に管理する。
ステップ102:CPU61は、観察対象となる培養容器14の収納位置のデータをデータベース部63から取得する。次に、CPU61は、容器搬送機構37に対して、観察対象の培養容器14をストッカー35から観察ユニット38へ搬送する指示を行う。そして、容器搬送機構37は指示された培養容器14をストッカー35から搬出し、その培養容器14を観察ユニット38の試料台39に載置する。
ステップ104:CPU61は、観察ユニット38に対して全体観察画像の撮影を指示する。観察ユニット38は、第1照明部51および第2照明部52の少なくとも一方を点灯させて培養容器14を照明するとともに、容器観察系54の撮像素子で培養容器14の全体観察画像を撮影する。
ステップ107:CPU61は、異常信号の入力時に恒温室21から培養容器14を排出する設定がされているか否かを判定する。培養容器14を排出する場合(YES側)にはS108に移行する。一方、培養容器14を排出しない場合(NO側)にはS109に移行する。
ステップ111:CPU61は、観察ユニット38に対して試料観察画像の撮影を指示する。観察ユニット38は、LEDユニット53aで培養容器14を照明するとともに、顕微観察系53の撮像素子で試料観察画像を撮影する。なお、試料観察画像の画像データは、上記のインデックスデータと対応付けされてデータベース部63に記録される。
(培地量の推定)
次に、上記S105での「培地量の推定」を、図12の流れ図に沿って詳細に説明する。S105で「培地量の推定」を行うのは、培地量が適正な範囲にあるか否かの情報があれば、培地交換や培養中止の判断などがより容易となるからである。
ステップ202:画像処理部55は、培養容器14の輪郭データ(S201)と、培養容器14の輪郭テンプレートとのパターンマッチングを行い、培養容器14の内側を撮影した領域(試料の培養領域)を特定する。1つの培養容器が複数の独立した小容器を有する場合、画像処理部55は各小容器に対応する培養領域をそれぞれ特定する。なお、この場合には、以下のステップで個々の培養領域ごとに同様の動作を行うことを前提として説明を行う。
B/G=0.56×pH^2−7.48×pH+25.4 ・・・(1)
上記の式(1)は、pH値とB/G比との変化の関係を近似的に示す2次関数である。上式の「B/G」はB/G比を示す。また、上式の「pH」は推定されるpH値を示す。
培地の濃度が同じであることを前提として、フェノールレッドの変色と各色成分の信号値の比率とを比較すると、pH値の増加に伴って青色成分の比率が高まる一方で、逆に緑色成分の比率が低下する。また、pH値が変化しても赤色成分の信号値にはさほど大きな変化はない。すなわち、フェノールレッドの色によるpH値の判定は、青色と緑色との比を判定することと同義であることが分かる。また、フェノールレッドの色(青色と緑色との比)はpH値に応じて一義的に変化する。以上の理論に基づいて、画像処理部55はB/G比により培養容器14内のpH値を推定している。
ステップ207:画像処理部55は、培養容器14内の培地量の推定値(S206)が所定の範囲以内であるか否かを判定する。推定値が所定範囲内にある場合(YES側)にはS208に移行する。一方、推定値が所定範囲から外れる場合(NO側)にはS209に移行する。
ステップ209:この場合には、画像処理部55はCPU61に対して「培地量が少ない」または「培地量が多い」旨の異常信号を出力する。
(培地の飛散の検出)
次に、上記S105での「培地の飛散の検出」を、図13の流れ図に沿って詳細に説明する。培地の飛散がある場合には他の培養容器へのコンタミネーションが生じる可能性が高い。そのため、培地の飛散は早期に検出する必要があるからである。なお、図13のS301は、上記したS201に対応するので重複説明を省略する。
ステップ304:画像処理部55は、判定領域から培地の飛散が検出されたか否かを判定する。検出された場合(YES側)にはS305に移行する。一方、検出されない場合(NO側)にはS306に移行する。
ステップ306:一方、この場合には、画像処理部55はCPU61に対して「培地の飛散は認められない」旨の正常信号を出力する。
(培養容器内でのカビの検出)
次に、上記S105での「培養容器内でのカビの検出」を、図15の流れ図に沿って詳細に説明する。ある培養容器内にカビが発生した場合には他の培養容器にもカビが繁殖する可能性が高い。そのため、カビの発生は早期に検出する必要があるからである。
ステップ403:画像処理部55は、試料の培養領域(S402)の全体での透過光量を算出する。このS403での透過光量のデータは、カビによる透過光量の落ち込みを画像処理部55が判定する場合の基準となる。
ステップ406:画像処理部55は、カビの発生領域(S404)の大きさと培養容器14の形状とから、培養容器14に対するカビの領域比を演算する。なお、このS406の工程は、動作指示部62での設定に応じて画像処理部が省略することもある。
ステップ408:一方、この場合には、画像処理部55はCPU61に対して「培養容器内にカビの発生は認められない」旨の正常信号を出力する。
次に、上記S105での「培養容器の位置ズレの検出」を、図16の流れ図に沿って詳細に説明する。容器搬送機構が正常に動作していない状態では培養容器の搬送時に事故を起こす可能性が高くなる。そのため、培養容器の位置ズレの有無により容器搬送機構の動作状態を確認することが必要となる。なお、図16のS501は、上記したS201に対応するので重複説明を省略する。
ステップ504:この場合には、画像処理部55はCPU61に対して「容器搬送機構が正常動作している」旨の正常信号を出力する。
(培養容器内の結露の検出)
次に、上記S105での「培養容器内の結露の検出」を、図18の流れ図に沿って詳細に説明する。温度調整装置などの故障やモータ等の動作による温度ムラが発生すると、培養容器内に結露が発生する。この結露を検出すれば試料の培養状態を確認でき、培養精度をより向上させることが可能となる。
ステップ604:画像処理部55は、試料の培養領域(S602)を一定方向に走査し、透過光量が閾値以上に落ち込んでいる領域を検出する。また、画像処理部55は、S604での検出処理後に、今回の検出結果と測定基準点の輝度レベルとをデータベース部63に記録する。
ステップ606:画像処理部55は、培養容器14内に結露が発生したか否かを判定する。具体的には、画像処理部55は透過光量の落ち込みが前回よりも大きくなっている場合には結露が発生したものと判定する。勿論、画像処理部55は前回以前の判定結果をも用いて判定を行ってもよい。なお、結露の場合における透過光量の減衰はカビの場合よりも小さく、かつカビのような色変化は起こらないことから、両者を判別することは十分可能である。
ステップ607:この場合には、画像処理部55はCPU61に対して「結露が発生した」旨の異常信号を出力する。このとき、画像処理部55は、全体観察画像での輝度値の変化や培地量の推定などにより、培養容器内での水滴量を推定するようにしてもよい。
(本実施形態の効果)
本実施形態のインキュベータ11は、培地量の変化、カビの発生、培地の飛散などを自動的に検出するとともに、培養容器14を取り巻く環境状態に異常がある場合には培養容器14の搬出や所定の警告動作を行う。そのため、人手による試料の培養状態の確認の手間が著しく軽減するとともに、恒温室21における試料の培養状態を良好な状態に保つことが容易となる。
さらに、本実施形態のインキュベータ11は、試料を顕微鏡観察した画像を所定のスケジュールに従って撮影し、その画像データをデータベース化して記録する。そのため、人手による試料の培養状態の確認の手間が著しく軽減するとともに、画像データに基づいてユーザーが培地交換や継代のタイミング等を判断できる。
(1)本発明のインキュベータの各部構成は上記実施形態に限定されることはない。例えば、本発明は、二酸化炭素濃度に加えて、酸素濃度および窒素濃度の少なくとも一方を調整可能なマルチガスインキュベータにも応用することが可能である。また、加湿水を貯溜する加湿皿と、加湿皿の水温を制御する温度調整装置とで湿度の調整を行うようにしてもよい(いずれも図示を省略する)。
Claims (5)
- 所定の環境条件に調整された恒温室を備え、該恒温室内で培養容器の試料を培養する培養装置であって、
前記恒温室において前記培養容器を搬送する搬送装置と、
前記恒温室内で前記培養容器の全体を撮影する撮像部と、
前記撮像部で撮像された前記培養容器の全体観察画像に基づいて前記培養装置の動作状態または前記試料の培養環境状態を解析するとともに、該解析結果に応じて前記動作状態または前記培養環境状態の異常を通知する異常信号を出力する画像解析部と、を備え、
前記画像解析部は、前記全体観察画像から抽出した前記培養容器の位置ズレに基づいて前記搬送装置の異常動作を検出し、該異常動作の検出時に前記異常信号を出力することを特徴とする培養装置。 - 所定の環境条件に調整された恒温室を備え、該恒温室内で培養容器の試料を培養する培養装置であって、
前記恒温室において前記培養容器を搬送する搬送装置と、
前記恒温室内で前記培養容器の全体を撮影する撮像部と、
前記撮像部で撮像された前記培養容器の全体観察画像に基づいて前記培養装置の動作状態または前記試料の培養環境状態を解析するとともに、該解析結果に応じて前記動作状態または前記培養環境状態の異常を通知する異常信号を出力する画像解析部と、を備え、
前記画像解析部は、前記培養容器内の透過光量の変化に基づいて前記培養容器内の結露を検出し、該結露検出時に前記異常信号を出力することを特徴とする培養装置。 - 所定の環境条件に調整された恒温室を備え、該恒温室内で培養容器の試料を培養する培養装置であって、
前記恒温室において前記培養容器を搬送する搬送装置と、
前記恒温室内で前記培養容器の全体を撮影する撮像部と、
前記撮像部で撮像された前記培養容器の全体観察画像に基づいて前記培養装置の動作状態または前記試料の培養環境状態を解析するとともに、該解析結果に応じて前記動作状態または前記培養環境状態の異常を通知する異常信号を出力する画像解析部と、を備え、
前記画像解析部は、前記培養容器内の輝度および各色成分の比率に基づいて前記培養容器内の培地量を推定し、前記培地量の推定値が設定範囲から外れる場合に前記異常信号を出力することを特徴とする培養装置。 - 所定の環境条件に調整された恒温室を備え、該恒温室内で培養容器の試料を培養する培養装置であって、
前記恒温室において前記培養容器を搬送する搬送装置と、
前記恒温室内で前記培養容器の全体を撮影する撮像部と、
前記撮像部で撮像された前記培養容器の全体観察画像に基づいて前記培養装置の動作状態または前記試料の培養環境状態を解析するとともに、該解析結果に応じて前記動作状態または前記培養環境状態の異常を通知する異常信号を出力する画像解析部と、を備え、
前記画像解析部は、前記全体観察画像から培養容器外の色成分および輪郭の少なくとも一方を抽出して培地の飛散を検出し、前記培地の飛散がある場合に前記異常信号を出力することを特徴とする培養装置。 - 所定の環境条件に調整された恒温室を備え、該恒温室内で培養容器の試料を培養する培養装置であって、
前記恒温室において前記培養容器を搬送する搬送装置と、
前記恒温室内で前記培養容器の全体を撮影する撮像部と、
前記撮像部で撮像された前記培養容器の全体観察画像に基づいて前記培養装置の動作状態または前記試料の培養環境状態を解析するとともに、該解析結果に応じて前記動作状態または前記培養環境状態の異常を通知する異常信号を出力する画像解析部と、
前記異常信号の非出力時において、前記培養容器内の試料を顕微鏡観察した試料観察画像を所定時間ごとに撮影する顕微鏡ユニットと、
前記試料観察画像を記録する記録部と、
を備えることを特徴とする培養装置。
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