JP4806163B2 - Metal reinforced biodegradable intraluminal stents - Google Patents

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Abstract

The present invention provides an intraluminal stent comprising a metallic reinforcing component and a biodegradable polymeric material covering at least a portion of the metallic reinforcing component. The metallic reinforcing component provides structural reinforcement for the stent, but this reinforcement is insufficient, in the absence of the biodegradable polymeric material, to provide a stent capable of maintaining patency of a lumen upon implantation of the stent into the lumen. One advantage of the present invention, among others, is that a stent is provided in which reduced amounts of metallic component remain after degradation of the biodegradable polymeric material covering, in turn reducing the incidence of metal-associated adverse events that frequently follow implantation.

Description

本発明は移植又は挿入可能な医療器具に関し、詳しくは、金属と生分解性材料との複合体から形成された管腔内ステントに関する。 The present invention relates to implantation or insertable medical devices, particularly to intraluminal stents formed from the complex of metal and biodegradable material.

管腔内ステントは、例えば、経皮経管冠動脈形成(percutaneous transluminal coronary angioplasty:以下、PCTAという。)等の処置の後、冠状動脈等の生体管腔に挿入又は移植される。 Intraluminal stents, for example, percutaneous transluminal coronary angioplasty: after treatment (percutaneous transluminal coronary angioplasty. Hereinafter referred PCTA) or the like, is inserted or implanted into a living body lumen such as a coronary artery. このようなステントは、動脈壁を支持することによって冠状動脈の開通性を維持し、PCTAの後に起こる可能性がある動脈の突然の再閉塞又は崩壊(collapse)を防ぐために用いられる。 Such stents to maintain the patency of the coronary artery by supporting the arterial walls and is used to prevent abrupt reclosure or collapse of the artery may occur after PCTA a (collapse). また、1以上の治療薬をこれらのステントに付加することにより、ステントが移植された部位において、治療薬がステントから局所的に放出されるようにすることもできる。 Further, by adding one or more therapeutic agents to the stents, at the site where the stent is implanted, it is also possible to make the therapeutic agent is locally released from the stent. 例えば、冠状動脈用ステントの場合、ステントから血液凝固を抑制する抗血栓薬、又は平滑筋細胞増殖、すなわち「新生内膜過形成」を抑制する抗増殖薬を放出させることができる。 For example, in the case of coronary stents, inhibit blood coagulation from the stent antithrombotic agent, or smooth muscle cell proliferation, i.e. can be released antiproliferative drug to suppress the "neointimal hyperplasia". 新生内膜過形成は、ステント移植の後に血管に再収縮(re-narrowing)又は再狭窄を生じさせる顕著な要因と考えられている。 Neointimal hyperplasia is believed significant factor causing re-contraction (re-narrowing) or restenosis the vessel after stent implantation.

ステントは、多くの場合、ステンレス鋼等の生体適合性を有する金属、又はその望ましい形状記憶特性のために採用されるニッケルチタン合金等の合金から形成される。 The stent is formed from a number of cases, a biocompatible metal such as stainless steel, or alloys such as nickel-titanium alloys are employed for their desirable shape-memory characteristics. その他の生体適合性を有する金属又は合金からステントを形成してもよい。 It may be formed stent from a metal or alloy having a more biocompatible. 金属材料は、特有の剛性を有し、したがって金属ステントを移植することにより管腔の開通性を維持することができるため、ステントの形成に好適に用いられる。 Metallic material has a specific rigidity, therefore it is possible to maintain the patency of the lumen by implanting a metal stent, is preferably used to form the stent.

しかしながら、金属ステントは、血栓症や新生内膜過形成等の併発症を引き起こす虞があることが知られている。 However, metallic stents are known to have a risk of causing thrombosis and neointimal hyperplasia and the like of complications. ステントの金属表面と管腔とが長期に亘って接触することが、移植後のこれらの問題の重大な要因になると考えられている。 The metal surface and the lumen of the stent contacts for a long period is believed to be a significant factor in these problems after transplantation. さらに、金属ステントは、管腔の開通性を維持するために必要な剛性を有するが、この剛性により、ステントの管腔壁に対する生体力学的な適合性又は適応性が犠牲となる。 Moreover, metal stents have a rigidity necessary to maintain the patency of the lumen, this rigidity, biomechanical compatibility or adaptability is sacrificed for the lumen wall of the stent. これによるステントと管腔壁との間の適応性の低下が再狭窄をもたらす新生内膜過形成の要因であると考えられる。 Reduction of adaptability between the same according stent and the lumen wall is believed to be a factor in neointimal hyperplasia resulting in restenosis.

金属ステントに関連するこれらの問題は、ステントから治療薬を局所的に放出することによって、ある程度は緩和できる。 These problems associated with metal stents, by locally releasing the therapeutic agent from the stent, to some extent be alleviated. 上述のように金属ステントから治療薬を局所的に放出するために、ステントにコーティングを施し、このコーティングの表面又は内部にコーティングから放出される薬剤を付加する手法が知られている。 To locally release therapeutic agent from a metallic stent, as described above, coated on a stent, a technique for adding a drug released from the surface or inside the coating of the coating is known. 例えば、このような薬物は、コーティングとして金属ステント上に配設された実質的に非生分解性の又は生分解性のポリマ材料に組み込むことができる。 For example, such drugs can be incorporated in a substantially non-biodegradable or biodegradable polymeric material disposed on the metal stent as a coating. 治療薬の放出に加えて、金属ステント上に生分解性のポリマ材料をコーティングとして使用することにより、動脈壁に接触する表面の生体適合性を高めておくことができるという利点もある。 In addition to the release of the therapeutic agent, the use of biodegradable polymeric materials as coatings on metal stents, there is the advantage that it is possible to keep increasing the biocompatibility of the surface in contact with the arterial wall. また、動脈壁に直接接触する金属表面の生体適合性を高めることにより、移植後の血栓形成や再狭窄等の有害な反応が生じる可能性を低減できるという利点がある。 Further, by increasing the biocompatibility of the metal surface in direct contact with the arterial wall, it has the advantage of reducing the likelihood of adverse reaction occurs in thrombosis or restenosis, etc. after transplantation.

治療薬を送達するための金属ステントのコーティングに用いられる生分解性のポリマ材料は、ステントにおいて、管腔の開通性を維持するに必要な機械的強度には貢献していない。 Biodegradable polymeric materials used in the coating of metal stents for delivering therapeutic agents, in a stent not contribute to the mechanical strength required to maintain patency of the lumen. 例えば、引用により全文が本願に援用される米国特許番号第6,251,136号公報の第1欄第44〜57行においては、薬物を保持し放出する能力が高い様々な周知のポリマは、多くの場合、必要な強度特性を有さないことが指摘されている。 For example, in column 1, 44-57 row of U.S. Patent No. 6,251,136 Publication entirety is incorporated herein by reference, a variety of well-known polymers have a high ability to release holding the drug, often, it has been pointed out that no required strength properties. この特許文献では、このような問題の解決策としてそれまでに提案されている手法として、薬物が付加されたポリマ材料によってステントの金属構造体をコーティングする手法が紹介されている。 In this patent document, as a method which has been proposed as a solution to this problem so far, a technique for coating the metal structure of the stent is introduced by a polymer material in which the drug is added. これにより、ステントは、適切な機械的負荷をサポートするとともに、薬物を送達することができる。 Thus, the stent is adapted to support a suitable mechanical load, it is possible to deliver the drug. また、引用により全文が本願に援用される米国特許番号第5,649,977号公報の第4欄第12〜19行には、薄い金属補強板により、ステントの厚さを著しく増加させることなくステントが挿入される脈管の開通性を維持するために必要な構造強度を実現し、ポリマコーティングにより、治療薬の保持及びステントの位置における治療薬の放出が可能な、金属補強ポリマステントが開示されている。 Further, in column 4 12-19 line of U.S. Patent No. 5,649,977 Publication entirety is incorporated herein by reference, the thin metal reinforcing plate, without significantly increasing the thickness of the stent the stent can be regarded as the structural strength necessary to maintain the patency of the vessel to be inserted, by polymer coating, which can therapeutic agent release in retention and stent position of the therapeutic agent, the metal reinforcing polymer stents disclosed It is.

これらの各特許文献では、コーティングされたステントの金属部材は、管腔の開通性を維持するのに必要な機械的強度を提供し、ポリマコーティング層は、治療薬を送達する機能を担う。 In these patent documents, the metal member of the coated stent provides the mechanical strength necessary to maintain the patency of the lumen, the polymer coating layer performs a function of delivering a therapeutic agent. しかしながら、コーティングが施された複合的なステントは、金属部材により構造的な支持を実現しているため、有益な薬物送達機能を提供することはできるものの、比較的剛性が高く、管腔壁に対する生体力学的な適合性又は適応性は不十分である。 However, composite stent coating has been subjected, since the realized structural support by a metal member, although it is possible to provide a beneficial drug delivery function, a relatively high rigidity, for the tube wall biomechanical compatibility or adaptability is insufficient. さらに、コーティング層が生分解性を有するステントでは、最終的にコーティング層が完全に生分解され、又は生体に吸収され、生体力学的に適合性を有さないステントの金属フレームが残り、これが管腔壁に直接接触する。 Further, in the stent coating layer has a biodegradability, finally coating layer is completely biodegradable, or is absorbed into a living body, the remaining metal frame of a stent without a biomechanically compatible, which tube in direct contact with the wall. 適切な機械的特性に必要な金属ステントの実質的な骨組は、比較的剛性が高く、管腔壁に対する最適な生体力学的適合性又は適応性を有さず、さらに、管腔壁に接触する金属構造の表面積を増加させる。 Substantial framework of the metallic stent necessary for proper mechanical properties is relatively high rigidity, no optimal biomechanical compatibility or adaptability to the lumen wall, further, contact the lumen wall increasing the surface area of ​​the metal structure. 金属表面が管腔壁に直接接触すると、上述のような問題が発生する虞がある。 When the metal surface in direct contact with the lumen wall, there is a fear that problems such as described above occurs.

また、完全な生分解性を有するステントも知られているが、生体内で完全に生分解されるように設計されているこのような器具には、別の問題が存在する。 Further, it is known also stents having complete biodegradability, such a device that is designed to be completely biodegraded in the body, another problem exists. 例えば、このような設計では、器具の機械的強度が弱まり、機器が分解される時期が早いという問題がある。 For example, in such a design, weakens the mechanical strength of the device, there is a problem that timing device is degraded fast. 例えば、PTCAの後の冠状血管の急性の崩壊(acute collapse)及び血管の再狭窄を防ぐための冠状動脈用ステント等の血管内ステントの場合、機械的強度が失われることにより、再形成(remodeling)及び治癒の期間におけるステントによる冠状動脈の開通性を維持する機能が損なわれる。 For example, for intravascular stent coronary stent or the like to prevent restenosis of coronary vessels acute collapse (acute collapse) and vascular after PTCA, by the mechanical strength is lost, re-formation (remodeling ) and the ability to maintain the patency of the coronary artery by the stent in the period of healing is impaired.

そこで、金属と生分解性ポリマ材料との複合体から形成され、金属材料が補強部材として機能するものの、生分解性ポリマ材料がなければ、ステントを移植した際に管腔の開通性を維持するためには不十分であるようなステントを実現することが望まれる。 Therefore, formed from the complex of metal and biodegradable polymer material, although metal material functions as a reinforcing member, if there is a biodegradable polymer material, to maintain the patency of the lumen upon implantation of the stent it is desirable to realize a stent that is insufficient for. このようなステントでは、金属材料と生分解性ポリマ材料とが協働して、ステントを移植した際に管腔の開通性を維持するために必要な機械的特性を提供する。 In such stent, and cooperate with the metal material and the biodegradable polymeric material, to provide the mechanical properties necessary for maintaining the patency of the lumen upon implantation of the stent. 金属材料も生分解性ポリマ材料も、単独では、移植されたステントが管腔の開通性を維持するために必要な機械的特性を有さない。 Metallic material is also biodegradable polymeric material may, alone, no mechanical properties required to maintain implanted stent patency of the lumen.

上述の及びその他の課題を解決するために、本発明に係る管腔内ステントは、金属補強部材と、金属補強部材の少なくとも一部を覆う生分解性ポリマ材料とを備える。 To solve the above and other objects, intraluminal stent according to the present invention comprises a metal reinforcing member, and a biodegradable polymeric material covering at least a portion of the metallic reinforcing member. 金属補強部材は、この医療器具が管腔内に移植された際に管腔内ステントを構造的に補強するが、生分解性ポリマ材料がなければ、その補強のみでは、ステントの移植によって管腔の開通性を維持するには不十分である。 Metal reinforcing member is the medical instrument to reinforce the intraluminal stent when implanted in a lumen structurally, without the biodegradable polymer material, in that the reinforcing alone, lumen by implantation of the stent to maintain the patency is insufficient.

金属補強部材は、生体適合性を有するいかなる金属から形成してもよい。 Metal reinforcing member may be formed from any metal having biocompatibility. 生体適合性を有する金属は、例えば、ステンレス鋼、チタン合金、タンタル合金、ニッケル合金、コバルト合金、及び貴金属からなるグループから選択される。 A biocompatible metal, for example, stainless steel, is selected titanium alloy, tantalum alloy, a nickel alloy, cobalt alloy, and from the group consisting of noble metal. また、金属補強部材の材料としては、ニッケルチタン合金等の形状記憶合金が特に好ましい。 The material of the metal reinforcing member, the shape memory alloy such as nickel titanium alloys are particularly preferred. 生分解性ポリマ部材は、生体適合性を有するいかなる生分解性ポリマから形成してもよい。 Biodegradable polymer member may be formed from any biodegradable polymer having biocompatibility. 好ましい生分解性ポリマ材料は、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、トリメチレンカーボネートポリマ、並びにこれらのコポリマ及び混合物からなるグループから選択される。 Preferred biodegradable polymer materials, for example, polylactic acid, polyglycolic acid, polycaprolactone, polyorthoesters, trimethylene carbonate polymer, and is selected from the group consisting of copolymers and mixtures thereof.

金属補強部材は、好ましくは、金属フィラメント、金属セグメント又は金属領域の間に、複数の間隙又は開口部を有する。 Metal reinforcing member is preferably a metal filament, between the metal segments or metal regions has a plurality of gaps or openings. 好ましい金属補強部材は、編成され、織成され又は組まれた1以上の金属フィラメントを含む目の粗い網目構造、有機的に連結可能なセグメントを管状に相互接続した網目構造、1以上の金属フィラメントを有するコイル状又は螺旋状構造、及びパターン化された管状の金属シートからなるグループから選択される。 Preferred metal reinforcing member is organized, woven or braided least one coarse mesh structures eye comprising metal filaments, meshwork interconnected organically connectable segments tubular, one or more metal filaments It is selected from the coil or spiral structure, and patterned group consisting of a metal sheet of the tubular having. 金属補強部材は、2以上の異なる金属を含んでいてもよい。 Metal reinforcing member may include two or more different metals.

好適な一実施例においては、生分解性ポリマ材料は、少なくとも金属補強部材の一部を覆うコーティングとして形成してもよい。 In one preferred embodiment, the biodegradable polymer material may be formed as a coating over at least a portion of the metallic reinforcing member. 他の好適な実施例では、金属補強部材は、2以上の生分解性のポリマコーティング層を有する。 In another preferred embodiment, the metal reinforcing member has two or more biodegradable polymeric coating layers. このような実施例では、生分解性ポリマ材料コーティング層の生分解速度がそれぞれ異なっていてもよい。 In such embodiments, the biodegradation rate of the biodegradable polymeric material coating layer may be different from each other. 1又は複数の生分解性ポリマ層の表面又は内部には、治療薬及び/又は診断用薬剤を付加してもよい。 The inner surface or of one or more biodegradable polymer layers, may be added to the therapeutic agent and / or diagnostic agents. いくつかの好適な実施例では、2以上の生分解性材料層に、それぞれ異なる治療薬又は治療薬の組み合わせが付加される。 In some preferred embodiments, two or more biodegradable material layers, a combination of different therapeutic agents or therapeutic agent is added.

他の好適な実施例では、積層構造内に金属補強部材及び生分解性ポリマ材料を設ける。 In another preferred embodiment, providing a metal reinforcing member and biodegradable polymer material into the layered structure. 好適な積層構造では、金属補強部材は、生分解性ポリマ材料の2以上の層の間に配置されている。 In a preferred multilayer structure, a metal reinforcing member is disposed between two or more layers of biodegradable polymeric material. いくつかの好適な実施例では、2以上の層がそれぞれ異なる生分解性ポリマ材料を含む。 In some preferred embodiments, comprising two or more layers are different biodegradable polymeric materials. ここで、少なくとも2つの層の生分解速度がそれぞれ異なっていてもよい。 Here, the rate of biodegradation of at least two layers may be different. 積層構造に含まれる1又は複数の生分解性ポリマ材料の層の表面又は内部に治療薬及び/又は診断用薬剤を付加してもよい。 1 or therapeutic agent surface or inside of the multiple layers of biodegradable polymeric material and / or the diagnostic agent may be added included in the multilayer structure. いくつかの好適な実施例として、2以上の生分解性ポリマ材料のそれぞれに異なる治療薬又は治療薬の組み合わせを付加してもよい。 Some preferred embodiments, may be added to a combination of two or more different therapeutic agents or therapeutic agents to each of the biodegradable polymer material.

管腔内ステントは、移植可能又は挿入可能ないかなるステントであってもよい。 Intraluminal stent may be implantable or insertable any stent. ステントは、自己拡張ステント又はバルーン拡張ステントであってもよい。 The stent may be a self-expanding stent or a balloon expandable stent. 好ましい管腔内ステントは、血管内ステント、胆管用ステント、気管用ステント、胃腸用ステント、尿道用ステント、尿管用ステント、及び食道用ステントからなるグループから選択される。 Preferred intraluminal stents are selected intravascular stents, stent for biliary, tracheal stents, gastrointestinal stents, urethral stents, ureteral stent, and from the group consisting of esophageal stent. 特に好ましい血管内ステントは、冠状動脈への移植に適合した冠状動脈用ステントである。 Particularly preferred endovascular stent is a coronary stent adapted for implantation into the coronary artery.

本発明により、構造的な支持体として機能するとともに、治療薬を放出する機能も任意に有することができる生分解性のコーティングをステントに設けることができる。 The present invention serves as a structural support, a biodegradable coating that functions can also have any of releasing a therapeutic agent can be provided on the stent.

さらに、本発明により、生分解性ポリマ材料のカバーが生分解された後に残る金属部材の質量を低減することができる。 Furthermore, the present invention, it is possible to cover the biodegradable polymer material to reduce the mass of the metal member that remains after it is biodegradable. この結果、残留する部材は、管腔内壁に対して生体力学的に適合性を有し、又は適応性を有するようになり、これにより、例えば血栓症や新生内膜過形成等の金属に関連する併発症の可能性を低減することができる。 As a result, remaining member has a biomechanically compatible with the lumen wall, or become a compliant, thereby, for example, associated with thrombosis and neointimal metal hyperplasia such it is possible to reduce the possibility of complications that.

本発明のこれらの及びその他の実施の形態及び利点は、本発明の特徴を例示的に示す以下の説明及び図面から明らかとなる。 These and aspects and advantages of other embodiments of the present invention will become apparent the characteristics of the present invention from exemplarily shown the following description and drawings.

本発明では、金属補強部材と、金属補強部材の少なくとも一部を覆う生分解性ポリマ材料とを備える管腔内ステントを提供する。 In the present invention, there is provided a metal reinforcing member, the intraluminal stent and a biodegradable polymeric material covering at least a portion of the metallic reinforcing member. 金属補強部材は、管腔内ステントを構造的に補強するが、生分解性ポリマ材料がなければ、この補強のみでは、ステントの移植によって管腔の開通性を維持するには不十分である。 Metal reinforcing member is to reinforce the intraluminal stent structurally, without the biodegradable polymer material, in this reinforcement alone is insufficient to maintain the patency of the lumen by the stent implantation.

本発明に基づく複合的な管腔内ステントは、周知の複合ステントと異なり、金属部材と生分解性ポリマ部材との両方が協働して、ステントを移植した際に、生体管腔の開通性を維持するのに必要な機械的特性を提供する。 Complex intraluminal stent according to the present invention, unlike the known composite stents, both the metal member and a biodegradable polymer members cooperate when implanted stent, patency of the biological lumen the providing the mechanical properties needed to maintain. 周知の複合ステントは、通常、治療薬を局所的に放出させるために、コーティングとして生分解性ポリマ部材を用いるが、このようなコーティング層は、管腔の開通性を維持するために必要なステントの機械的強度には寄与していない。 Known composite stents typically to locally release therapeutic agent, but using a biodegradable polymer member as a coating, such a coating layer, the stent needed to maintain patency of the lumen the mechanical strength of do not contribute. このようなステントでは、生分解性ポリマではなく、金属部材が必要な機械的特性を実現している。 In such a stent, rather than the biodegradable polymer, it is realized the mechanical properties required metal member.

本発明に基づく管腔内ステントは、薬物を放出する生分解性のコーティング層を備えることができるが、このようなコーティング層は、周知の複合ステントと異なり、金属部材と協働して、管腔の開通性を維持するために必要な機械的強度をステントに提供する。 Intraluminal stent according to the present invention can comprise a biodegradable coating layer of releasing the drug, such a coating layer is different from the known composite stents, cooperates with the metallic member, the tube the mechanical strength required to maintain patency of the lumen to provide the stent. すなわち、本発明に基づくステントの金属補強部材は、生分解性ポリマ部材がなければ、ステントの移植によって管腔の開通性を維持するには不十分である。 That is, the metal reinforcing member of the stent according to the present invention, if there is a biodegradable polymer member, is insufficient to maintain the patency of the lumen by the stent implantation.

管腔内ステントの構造において、金属材料は、生分解性ポリマ材料に対して独立した利点を提供し、逆に、生分解性ポリマ材料は、金属材料に対して独立した利点を提供する。 In the structure of intraluminal stents, metallic materials provide independent advantages over the biodegradable polymer material, on the contrary, biodegradable polymer materials provide independent advantages over metallic materials. 例えば、金属材料は、機械的強度及び剛性を有し、一方、生分解性ポリマ材料は、多くの場合、比較的高い柔軟性を有する。 For example, a metal material has a mechanical strength and rigidity whereas biodegradable polymeric materials often have a relatively high flexibility. 金属材料の強度は、移植によって管腔の開通性を維持する管腔内ステントの形成に有利である。 Strength of the metal material is advantageous for the formation of intraluminal stents to maintain the patency of the lumen by implantation. しかしながら、金属材料の相対的な剛性は、接触する管腔壁に対して適合性を有するステントを実現するには不利である場合がある。 However, the relative rigidity of metallic materials, to achieve a stent with a compatible with the lumen wall contacting may be a disadvantage. 一方、生分解性ポリマ材料は、金属材料よりも高い生体適合性を有し、生体力学的な適合性を有するが、このような材料は、移植によって管腔の開通性を維持するステントを形成するために必要な強度を有していない場合がある。 On the other hand, biodegradable polymer materials have high biocompatibility than the metal material has a biomechanical compatibility, such materials form a stent to maintain patency of the lumen by implantation may not have the strength required to. 本発明では、金属材料の強度的な利点と、生分解性ポリマ材料の相対的な生体適合性及び柔軟性に関する利点との両方を利用した複合ステントを提供する。 In the present invention, it provides a strength advantage of a metal material, a composite stent that utilizes both the advantages of the relative biocompatibility and flexibility of biodegradable polymeric materials.

従来の複合ステントでは、生分解性ポリマ部材は、実質的にステントの機械的強度に貢献していなかったが、本発明に基づく複合管腔内ステントは、独自の利点を提供する。 In conventional composite stents, biodegradable polymer members did not contribute to the mechanical strength of substantially stent, the composite endoluminal stent according to the present invention provides unique advantages. 本発明では、金属補強部材のみが機械的強度に貢献するわけではないため、ステントにおける金属部材を減らし、生分解性ポリマ材料を増やすことができるという利点がある。 In the present invention, since only the metal reinforcing member is not contribute to mechanical strength, reduce the metal member in the stent, there is an advantage that it is possible to increase the biodegradable polymer material. 上述のように、金属材料は、多くの場合、生分解性ポリマ材料に比べて、剛性が高く、生体適合性が低い。 As mentioned above, metallic materials are often compared to the biodegradable polymer material, high rigidity, low biocompatibility. 例えば、金属材料の相対的な剛性は、生体力学的適合性を有する、すなわち接触する管腔壁に適応性を有するステントを提供するという目的には不利に働く。 For example, the relative rigidity of metallic materials have biomechanical compatibility, i.e. works against the purpose of providing a stent having adaptability to the lumen wall in contact. さらに、金属材料は、血栓症や新生内膜過形成等の併発症にも関係があると考えられている。 Furthermore, metallic materials are believed to be related to thrombosis and neointimal hyperplasia and the like of complications. 金属材料のこの生体力学的な適合性及び生体適合性の欠如により、例えば、再狭窄及びステントが接触する管腔壁へのその他のダメージを生じさせる可能性が高くなる虞がある。 This lack of biomechanical compatibility and biocompatible metallic material, for example, there is a possibility that can cause other damage to the lumen wall to restenosis and stent are in contact increases. 本発明に基づくステントでは、金属材料の割合を低くできるため、ステントの金属部材をより薄くより柔軟性が高い金属フィラメント又はシートで形成することができ、したがって、より柔軟な金属補強部材を実現できる。 In stent according to the invention, it is possible to reduce the ratio of the metal material, can be flexible than thinner metal member of the stent is formed of a high metal filaments or sheet, therefore, it is possible to realize a more flexible metal reinforcing member . ポリマ材料が生体内で分解された後に残留するステントの金属骨格は、より柔軟で、嵩張らず、管腔壁と直接接触する表面積も小さい。 The stent of the metal skeleton polymer material remaining after the separation in vivo, more flexible, not bulky, less surface area in contact directly with the lumen wall. このため、残留するステントの柔軟な骨格は、接触する管腔壁に適応し、半永久的に残されたとしても、管腔壁にダメージを与えたり傷つけたりする可能性が低い。 Therefore, a flexible skeleton of the remaining stents, adapted to the tube wall in contact, even were permanently left, are less likely to injure or damage to the lumen wall.

この金属補強部材を不動態化することにより、周囲の血液及び組織との間の化学的、生化学的、又は電気化学的な相互作用を抑制し、管腔内でのステントの生体安定性又は生体適合性を高めるようにしてもよい。 By passivating the metal reinforcing member, the chemical between the surrounding blood and tissue, biochemical, or suppress electrochemical interaction, biostable stent within a lumen or it may be enhanced biocompatibility. この拡張的な不動態化は、金属補強部材の表面の安定した酸化物、窒化物、炭化物、又は混合化合物を形成する処理を含む様々な手法で行うことができる。 The expansive passivation may be carried out in various ways, including stable oxide on the surface of the metal reinforcing member, nitrides, a process for forming a carbide, or a mixture compound. 拡張的な不動態化は、制御雰囲気における熱処理、物理蒸着、化学蒸着、ゾルゲル法、電解質処理等によっても行うことができる。 Expansive passivation, heat treatment in controlled atmosphere, physical vapor deposition, chemical vapor deposition, sol-gel method can also be carried out by electrolytic treatment. 本発明に好適に用いられる不動態化された金属構造は、引用により全体が本願に援用される、2001年3月23日に出願された米国特許出願番号第09/815,892号にも開示されている。 Passivated metal structure suitably used in the present invention by reference in their entirety are hereby incorporated, in U.S. Patent Application Serial No. 09 / 815,892, filed March 23, 2001 discloses It is.

本発明では、金属補強部材の少なくとも一部を生分解性ポリマ材料で覆うことによって、移植時に管腔の開通性を維持するために十分な機械的特性を有する複合ステントを提供することができる。 In the present invention, at least a portion of the metallic reinforcing member by covering a biodegradable polymer material, it is possible to provide a composite stent having sufficient mechanical properties to maintain the patency of the lumen upon implantation. ここでは、金属補強部材及び生分解性ポリマ材料の両方が比較的柔軟であるため、生体力学的により適合性が高いステントを提供することができる。 Here, since both the metallic reinforcing member and biodegradable polymeric material are relatively flexible, it is possible to provide a highly compatible stent by biomechanical. 金属部材によりステント構造が補強されるが、金属部材のみで構造的な強度を実現する従来のステントとは異なり、ステントの生体力学的な適合性は劣化しない。 While the stent structure is reinforced by a metal member, unlike the conventional stents to achieve structural strength only in the metal member, biomechanical compatibility of the stent is not degraded. 同様に、生分解性ポリマ材料のみから構成されたステントは、早期に剛性を失い、又は必要とされる機械的強度を有さない場合もある。 Similarly, stent constructed from only biodegradable polymer material, early loses stiffness, or required may not have the mechanical strength to be. さらに、このようなステントは、生体内で断片化し、局所的な組織損傷及び管腔の閉塞の要因ともなり得る。 Moreover, such stents are fragmented in vivo, it may be also a cause of clogging of localized tissue damage and lumen. 本発明では、金属材料及び生分解性ポリマ材料を適切に選択することにより、特定の用途又は管腔治癒又は再形成に関する時間的変化に応じて、管腔内ステントの機械的特性をカスタム設計することができる。 In the present invention, by appropriate selection of the metal material and a biodegradable polymer material, in accordance with the temporal change for a particular application or lumen healing or remodeling, to customize the mechanical properties of the intraluminal stent be able to. すなわち、本発明では、金属材料と生分解性ポリマ材料との両方の好適な特性に基づき、生体力学的な適合性を有する複合ステントを提供する。 That is, the present invention is based on the preferred characteristics of both the metal material and the biodegradable polymeric material, to provide a composite stent having a biomechanical compatibility.

本発明の金属補強部材は、金属製のフィラメント(繊維及びワイヤを含む)、セグメント、又は領域間の複数の隙間又は開かれた空間を備える目の粗い網目構造として構成してもよい。 Metal reinforcing member of the present invention (including fibers and wires) metallic filaments, segments or may be configured as a coarse mesh structure of the eye comprising a plurality of gap or open space between the regions. 好適な金属補強部材は、編成され、織成され又は組まれた1以上の金属繊維を有する管状の目が粗い網目構造、有機的に連結可能なセグメントを管状に相互接続した網目構造、1以上の金属フィラメントを有するコイル状又は螺旋状構造、及びパターン化された管状の金属シートからなるグループから選択される。 Suitable metal reinforcing member is organized, woven or braided 1 or more tubular eyes coarse mesh structure with metal fibers, the network structure interconnected organically connectable segments tubular, one or more It is selected for the coil or spiral structure having a metal filament, and a patterned group consisting of a metal sheet of the tubular. 金属補強部材は、2以上の異なる金属を含んでいてもよい。 Metal reinforcing member may include two or more different metals. 金属補強部材又はその一部は、本発明に基づく合成医療器具の放射線不透過性を高めるために、例えば、プラチナ、タンタル又は金等の高密度な材料から構成してもよい。 Metal reinforcing member, or portions thereof, to enhance the radiopacity of synthetic medical device according to the present invention, for example, may be composed of platinum, a high-density material, such as tantalum or gold. 多くの場合、金属補強部材は、周知のいかなる金属ステント構造と同様の形状又は構成を有していてもよい。 Often, the metal reinforcing members may have the same shape or configuration and known any metal stent structure. 但し、本発明では、生分解性ポリマ材料がなければ、金属部材のみではステントの移植によって管腔の開通性を維持するには不十分となる程度まで金属部材の量を減らしている点が、周知の構造と異なっている。 However, in the present invention, if there is a biodegradable polymer material, a point only metal member that reducing the amount of the metal member to the extent that insufficient to maintain the patency of the lumen by implantation of the stent, It is different from the well-known structure.

図1は、本発明に基づくステントに好適用いられる金属補強構造10を示している。 Figure 1 shows a metallic reinforcing structure 10 which is suitably used in a stent according to the present invention. 金属補強構造10は、逆方向に向けられ、平行で、空間的に離間され、螺旋状に巻回された細長いストランド又はフィラメント12から形成される。 Metal reinforcing structure 10, oppositely directed, parallel, spatially separated, is formed from an elongated strands or filaments 12 is wound spirally. フィラメント12は、相互に織り込まれ、複数の交点14を形成し、これにより目の粗い網目構造又は織成構造が形成される。 Filament 12 is interwoven to form a plurality of intersections 14, thereby coarse mesh structure or woven structure of the eye is formed. 図2は、一対の、逆方向に向けられ、平行で、空間的に離間され、螺旋状に巻回された細長いストランド又はフィラメント22から形成された同様の金属補強構造20を示している。 Figure 2 is a pair, oppositely directed, parallel, spatially separated, shows a similar metallic reinforcing structure 20 formed from an elongated strands or filaments 22 wound in a spiral shape. 逆方向に向けられ、螺旋状に巻回されたフィラメントは、図1に示すように、1本のフィラメントであってもよく、図2に示すように、複数の独立した金属フィラメントから構成してもよい。 Oppositely directed, wound filaments helically, as shown in FIG. 1 may be a single filament, as shown in FIG. 2, and composed of a plurality of independent metal filaments it may be. このような金属フィラメントは、同じ金属から構成してもよく、異なる金属を含んでいてもよい。 Such metal filaments may be made of the same metal, it may contain different metals. 図3は、単一の螺旋状に巻回された金属ストランド又はフィラメント32を含む別の金属補強構造30を示している。 Figure 3 shows another metallic reinforcing structure 30 comprising a metal strands or filaments 32 wound in a single spiral. 図3は、単一の巻回されたフィラメントのみを示しているが、同じ又は異なる金属を材料とする2以上のフィラメントを用いて、図3に示すものと同様のコイル構造を形成してもよい。 Figure 3 shows only filament wound single winding, using two or more filaments of the same or different metal as material, be formed similar coil structure to that shown in FIG. 3 good. 図4は、本発明に基づく管腔内ステントの金属補強部材として用いることができる目が粗い網目状の又は織成された構造40を一般化して示す図である。 Figure 4 is a diagram showing a generalized mesh or woven structure 40 is rough eye that can be used as the metal reinforcing member of intraluminal stent according to the present invention. ここでも、織成された構造40内の個々のフィラメント42は、同じ金属から形成してもよく、異なる金属から形成してもよい。 Again, the individual filaments 42 in woven structure 40 may be formed from the same metal, may be formed of different metals. 編成又は組まれたフィラメントを含む同様の目の粗い網目構造を用いて本発明に基づく複合ステントのための金属補強部材を形成してもよい。 Metal reinforcing member may be formed for the composite stent according to the present invention using a coarse mesh structure with similar eye comprising knitted or braided filaments.

図1乃至図4に示すような本発明の金属補強部材を少なくとも部分的に生分解性ポリマ材料によって覆い、生分解性ポリマ材料コーティング層を形成してもよい。 The metal reinforcing member of the present invention as shown in FIGS. 1 to 4 is covered by at least partially biodegradable polymeric material may be used to form a biodegradable polymeric material coating layers. 生分解性ポリマ材料コーティング層を個々の金属フィラメント上に配設し、コーティングされた金属フィラメントを、編成し、織成し、組み、コイル状に巻回し又はその他の手法で管腔内ステント構造を形成してもよい。 The biodegradable polymeric material coating layer disposed on the individual metal filaments, the coated metal filaments, organize, weaving, set to form a intraluminal stent structure in winding or other methods coiled it may be. これに代えて、コーティングされていないフィラメントを編成し、織成し、組み、コイル状に巻回し又はその他の手法で金属補強構造を形成した後に、これを生分解性ポリマ材料でコーティングしてもよい。 Alternatively, it organizes filaments uncoated, woven, set, after forming a metal reinforcing structure in winding or other methods coiled, which may be coated with a biodegradable polymeric material. 図5a及び図5bは、それぞれ、本発明に基づく複合ステントの一部を構成できるコーティングされた金属フィラメント50、60を示している。 5a and 5b, respectively, show the metal filaments 50, 60 that is coated may form a part of a composite stent in accordance with the present invention. コーティングされた金属フィラメント50は、単一の生分解性ポリマ材料コーティング層54でコーティングされた金属フィラメント52を備える。 Coated metallic filament 50 comprises a metallic filament 52 that is coated with a single biodegradable polymeric material coating layer 54. 図6はコーティングされた金属フィラメント50の断面を示している。 Figure 6 shows a cross section of a coated metal filament 50.

図5bに示すコーティングされた金属フィラメント60は、内側のコーティング層64と外側のコーティング層66との2つの生分解性ポリマ材料コーティング層でコーティングされた金属フィラメント62を備える。 Metallic filament coated shown in FIG. 5b 60 comprises a metallic filament 62 that is coated with two biodegradable polymeric material coating layer of the inner coating layer 64 and the outer coating layer 66. 複数のコーティング層を設ける場合、各コーティング層は、異なる生分解性ポリマ材料を含んでいてもよく、また、異なる厚みを有していてもよい。 When providing a plurality of coating layers, each coating layer may include different biodegradable polymeric materials and may have different thicknesses. 2以上の生分解性ポリマ材料コーティング層を設ける場合、これらのコーティング層の生分解速度を異ならせることが好ましい。 If two or more providing the biodegradable polymeric material coating layer, it is preferable to vary the rate of biodegradation of these coating layers. 例えば、金属フィラメント60において、外側のコーティング層66は、内側のコーティング層64よりも速い速度で生分解されてもよい。 For example, in metallic filament 60, the coating layer 66 of the outer may be biodegraded at a faster rate than the coating layer 64 of the inner.

例えば、ステント移植後の管腔壁の再形成又は治癒に応じて、ステントの機械的特性における時間的な変化に影響を与えるために、複合ステントは、生分解速度が異なる複数の生分解性ポリマ材料層を備えることが望ましい場合もある。 For example, depending on the re-formation or healing of the lumen wall after stent implantation, to affect the temporal changes in the mechanical properties of the stent, the composite stent, a plurality of biodegradable polymers having different rates of biodegradation it may be desirable to provide a material layer. さらに、このような複数のコーティング層のいずれかのコーティング層の表面又は内部に付加された何らかの治療薬の放出速度を変更するために、異なる生分解速度を選択してもよい。 Furthermore, in order to change the release rate of any therapeutic agent which is added to the surface or inside of one of the coating layers of such multiple coating layers may select a different rate of biodegradation. 本発明に基づく複合ステントにおいて用いられるポリマ材料内又は生分解性ポリマ材料上への治療薬の組み込みについては、後でさらに詳細に説明する。 The incorporation of the therapeutic agent into the inside polymer material used in the composite stent-based invention or a biodegradable polymeric material on will be described in more detail below.

本発明に基づく金属補強部材に1以上の生分解性ポリマ材料コーティング層を提供するためには、従来のいかなるコーティング法を用いてもよい。 To provide one or more biodegradable polymeric material coating layer on a metal reinforcing member according to the present invention may be used any conventional coating methods. 例えば、ポリマの溶液又は懸濁液に含浸した後に、溶媒又はキャリヤ液を蒸発させることによって、金属フィラメント、金属セグメント、パターン化された金属シート、又は他の金属領域等、ステントの構造において用いられるあらゆる金属補強部材にポリマ材料コーティング層を設けてもよい。 For example, after impregnating a solution or suspension of the polymer, used by evaporating the solvent or carrier liquid, metal filaments, metal segments patterned metal sheet, or other metal areas such as in the structure of the stent the polymeric material coating layer may be provided on any metal reinforcing member. また、ポリマの溶液又は懸濁液を金属補強部材に噴霧した後に、溶媒又はキャリヤ液を蒸発させることによってもこのようなポリマ材料コーティング層を形成できる。 Further, a solution or suspension of the polymer after spraying the metal reinforcing member, may form such polymeric material coating layer by evaporating the solvent or carrier liquid. また、押出、共押出、鋳造等の手法で生分解性ポリマをフィラメント又はシート状に加工することによって、金属フィラメント又は金属シートに1以上の生分解性ポリマのコーティング層を配設してもよい。 The extrusion, coextrusion, by processing the biodegradable polymer to a filament or sheet by a technique casting or the like, a coating layer of one or more biodegradable polymers to metal filaments or metal sheet may be disposed . 他のコーティング法として、例えば、流動層又は蒸着に基づくコーティング法を用いてもよい。 Other coating methods, for example, may be used coating methods based on the fluidized bed or evaporation. コーティング層は、重合化法そのものによって形成してもよい。 Coating layer may be formed by polymerization method itself. 本発明は、コーティング層を形成するための手法によっては制限されず、したがって、ここに説明する目的に適する当分野における周知のいかなる手法を用いてコーティング層を形成してもよい。 The present invention is not limited by the method for forming the coating layer, therefore, it may form a coating layer using a known any method in the art suitable for the purposes described herein.

他の実施例として、本発明に基づく金属補強部材は、パターン化された金属シート、好ましくはパターン化された管状の金属シートを備えていてもよい。 As another example, the metal reinforcing member according to the present invention, patterned metal sheet, preferably may comprise a metal sheet of patterned tubular. 例えば、図7は、開口部又はスロットのパターンを有する金属シート70を示している。 For example, Figure 7 shows a metal sheet 70 having a pattern of openings or slots. 金属シート70は、上端71、下端72、側端73,74と、開口部又はスロットの列75、76とを備える。 Metal sheet 70 comprises upper 71, lower 72, and side edges 73 and 74 and a column 75, 76 of openings or slots. 列75におけるスロット間の金属材料のセグメント又は領域77は、隣接する列76におけるスロット間の金属材料のセグメント又は領域78に対して互い違いに配置される。 Segments or regions 77 of metallic material between slots in row 75 are staggered with respect to segments or regions 78 of metallic material between slots in adjacent row 76.

図8に示すように、パターン化された金属シート70は、本発明に基づく管腔内ステントを形成するのに適当な筒状の金属補強材80に形成される。 As shown in FIG. 8, a metal sheet 70 which is patterned it is formed on a suitable cylindrical metal reinforcing member 80 to form the intraluminal stent according to the present invention. 上端71及び下端72は、例えば、プラズマエネルギ、レーザ又は超音波を用いた表面融着(surface fusing)又は接着剤を用いる等の適切な任意の手法により、互いに連結される。 Upper 71 and lower 72, for example, plasma energy, by any suitable method such as a laser or surface fusion (Surface fusing) using ultrasound or adhesive, are connected to each other. もちろん、上端71及び下端72を連結するために、いかなる手法を用いてもよい。 Of course, in order to connect the upper end 71 and lower end 72 may use any technique. 金属シート70の開口部又はスロットは、例えば、薄い金属シート素材のレーザカッティング又は化学エッチングを含む周知のいかなる手法により形成してもよい。 Openings or slots in the metal sheet 70, for example, may be formed by any method known, including laser cutting or chemical etching of thin metallic sheet stock. 金属補強部材として用いられるパターン化された金属シートは、いかなる規則的な又は不規則な開口部又は間隙のパターンを有していてもよい。 Metal patterned metal sheet is used as the reinforcing member may have any regular or irregular apertures or gaps of the pattern. 開口部又は間隙は、図7に示すように金属シートの端部にまで達している必要は必ずしもない。 Opening or gap, is not always required to reach the end of the metal sheet as shown in FIG.

編成され、織成され、組まれ又はコイル状に巻回された金属フィラメントについて上述したように、パターン化された金属シートを生分解性ポリマ材料でコーティングすることにより、生分解性ポリマ材料コーティング層を設けてもよい。 It is organized, woven, as described above for braided or wound metal filament in a coil shape, by coating a metal sheet that has been patterned with a biodegradable polymeric material, a biodegradable polymer material coating layer the may be provided. このような生分解性ポリマ材料コーティング層を2以上設けてもよく、このような多層構造における2以上の層は、上述のように、異なるポリマ材料を含んでいてもよく、異なる厚みを有していてもよく、及び/又は生分解速度が異なっていてもよい。 Such biodegradable polymeric material coating layer may be provided two or more, two or more layers in such a multilayer structure, as described above, may include different polymeric materials, have different thicknesses even well, and / or rate of biodegradation may be different.

上述した本発明に基づく金属補強部材は、いずれも2以上の生分解性ポリマ材料層を含む積層構造内に設けてもよい。 Metal reinforcing member according to the present invention described above are all be provided within a laminated structure comprising two or more biodegradable polymeric material layer. 図9aは、本発明に基づく管腔内ステントを形成するために有用な管状の積層構造80の部分的な断面を示している。 Figure 9a shows a partial cross section of a laminated structure 80 useful tubular to form the intraluminal stent according to the present invention. 管状の積層構造80は、金属補強部材83を挟み込む、それぞれ生分解性ポリマ材料からなる内層81及び外層82を有している。 Layered structure of the tubular 80 may sandwich the metal reinforcing member 83 has an inner layer 81 and outer layer 82 made of a biodegradable polymer material, respectively. 図9bは、図9aに示す丸で囲まれた領域84の拡大図である。 Figure 9b is an enlarged view of a region 84 surrounded by a circle shown in FIG. 9a. 積層構造における生分解性ポリマ材料の2以上の層のいずれも同じ生分解性ポリマ材料から形成しても、異なる生分解性ポリマ材料から形成してもよく、生分解速度が個々に異なっていてもよい。 Also be formed from the same biodegradable polymer material any of two or more layers of biodegradable polymeric material in the laminated structure may be formed from different biodegradable polymeric materials and biodegradation rate are different individually it may be.

積層構造は、ポリマ材料の層の間に金属部材を積層するための周知のいかなる手法により形成してもよい。 Layered structure may be formed by any method known for laminating a metallic member between layers of polymeric material. 例えば、編成され、組まれ、織成され、又はコイル状に巻回された金属補強部材又はパターン化された金属シート補強部材を生分解性ポリマ材料層の間に挟み込み、さらに熱及び/又は圧力を加えることにより、これらを金属部材に融着させてもよい。 For example, organized, braided, woven, or wound metal reinforcing member or patterned metal sheet reinforcement member in a coil shape sandwiched between the biodegradable polymeric material layer, further heat and / or pressure by adding, may it were fused to the metal member. 金属補強部材を同じ生分解性ポリマ材料の2つの層の間に挟み込む場合、これらの層は、金属補強部材の開口部又は間隙を介して、互いに融着させてもよい。 When sandwiching the metal reinforcing member between two layers of the same biodegradable polymer material, these layers through the openings or gaps of the metal reinforcing member, may be fused together. このような場合、生分解性ポリマ材料は、単一の生分解性ポリマ材料層を形成する。 In such case, the biodegradable polymer material, forming a single biodegradable polymeric material layer. 積層構造のいくつかの実施例では、金属補強材によって画定される開口部又は間隙の間の生分解性ポリマ材料は、機械的切断、レーザカッティング、又は適切な溶剤による材料の溶解等によって、最終的な積層構造から完全に又は部分的に除去してもよい。 In some embodiments of the laminated structure, the biodegradable polymeric material between the openings or gaps defined by the metal reinforcement, mechanical cutting, by laser cutting, or dissolution or the like of a suitable solvent by materials, final it may be completely or partially removed from the specific laminate structure. ポリマ材料を除去する際、当分野で知られているマスキング技術を用いて、金属補強部材に接触する生分解性ポリマ重合層が除去されないようにしてもよい。 Removing the polymer material, using the masking techniques that are known in the art, a biodegradable polymer polymerized layer in contact with the metal reinforcing member may not be removed.

上述のように、コーティング層又は本発明に基づく複合ステントの積層構造の層を形成する生分解性ポリマ材料の表面又は内部に、局所的な及び/又は全身的な投与に適合する1以上の治療薬を付加してもよい。 As described above, the surface or the interior of the biodegradable polymer material forming the layer of the layered structure of the composite stent-based coating layer or the invention, compatible with topical and / or systemic administration of one or more therapeutic it may be added to the medicine. 積層構造において、複数のコーティング層又は複数の生分解性ポリマ材料の層が設けられる場合、このような層のいずれか又はこのような層の組に、異なる治療薬を付加してもよく、異なる治療薬の組を付加してもよい。 In the laminated structure, when a layer of the plurality of coating layers or more biodegradable polymeric material is provided, the set of one or such a layer of such a layer may be added to different therapeutic agent, different a pair of the therapeutic agent may be added. それぞれが1又は複数の治療薬を含む複数の層を設ける場合、各層について、その表面又は内部に付加された1又は複数の治療薬の放出速度を異ならせてもよい。 If each provided with a plurality of layers containing one or more therapeutic agents, each layer may have different release rate of one or more therapeutic agents attached to the surface or inside.

異なる層において異なる治療薬を用い、又は各層からの放出速度を異ならせることにより、例えば、管腔内ステントからの治療薬の空間的及び/又は時間的放出又は放出速度を必要に応じて制御できるという利点がある。 Using different therapeutic agents in different layers, or by varying the rate of release from each layer, for example, it can be controlled as required spatial and / or temporal release or rate of release of the therapeutic agent from the intraluminal stent there is an advantage in that. これにより、時間に依存する細胞の変化と治療の必要性に応じて治療薬を放出するようステントを適応化することができ、したがって、治療薬の効果を高めることができる。 This makes it possible to adapt the stent to release the therapeutic agent in accordance with the needs of the change and treatment of cells depends on the time, therefore, it is possible to enhance the effect of the therapeutic agent. 例えば、治癒を適切に促進し、及び再狭窄の原因となる平滑筋細胞増殖を最小化するために、初期の段階では、管腔の壁に接触する複合ステントの表面から、治療薬を局所的に放出することが望まれる場合がある。 For example, to properly promote healing, and smooth muscle cell proliferation causing restenosis in order to minimize, in the initial stage, the surface of the composite stent in contact with the wall of the lumen, topical therapeutics it may be desired to release the. このような場合、初期の段階、例えば、急激な治癒と再形成が行われ、再狭窄の可能性が高い移植後の1〜3ヶ月の間、治療薬の放出速度を速め、投与量を大きくすることが望まれる。 In this case, the initial stage, for example, rapid healing and re-formation is carried out, during the 1-3 months after the possibility of restenosis portably, accelerate the rate of release of the therapeutic agent, large doses it is desired to. 例えば、血管内複合ステントの内部表面に抗血栓治療薬を付加し、これを放出させることにより、血管を介して流れる血液が凝固する可能性を低めることが望ましい。 For example, by adding anti-thrombotic therapeutic agents to the interior surface of the intravascular composite stent, by releasing this, it is desirable to reduce the possibility of blood flowing through the blood vessel is coagulated.

ここで、「治療薬」、「生物活性剤」、「薬理活性剤」、「薬理活性物質」、「薬剤」及びその他の関連する用語は、相互に置換することができ、また、遺伝子治療薬、非遺伝子治療薬及び細胞を含む。 Here, "therapeutic agent", "biologically active agent", "pharmacologically active agent", "pharmacologically active agent", "drug" and other related terms may be substituted for each other, also, a gene therapy agent includes non-genetic therapeutic agents and cells.

非遺伝子治療薬としては、以下の薬剤が含まれる。 The non-genetic therapeutic agents include the following drugs. (a)ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、及びPPack(デキストロフェニルアラニンプロリン・アルギニン・クロロメチルケトン)等の抗血栓薬、(b)デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、及びメサラミン等の抗炎症薬、(c)パクリタキセル、5−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンギオスタチン、アンギオペプチン、平滑筋細胞増殖を抑制するモノクローナル抗体、及びチミジンキナーゼ阻害薬等を含む抗新生/抗増殖/抗縮瞳薬等の化学療法薬、(d)リドカイン、ブピバカイン、及びロピバカイン等の麻酔薬、(e)D−Phe−Pro−Argクロロメチルケトン、RGDペプ (A) heparin, heparin derivatives, urokinase, and PPack (dextrophenylalanine proline arginine chloromethyl ketone) antithrombotic agents, such as, (b) dexamethasone, prednisolone, corticosterone, budesonide, estrogen, sulfasalazine, and mesalamine, etc. including anti-inflammatory drugs, (c) paclitaxel, 5-fluorouracil, cisplatin, vinblastine, vincristine, epothilones, endostatin, angiostatin, angiopeptin, inhibiting monoclonal antibody smooth muscle cell proliferation, and thymidine kinase inhibitors such as chemotherapeutic agents such as anti-neoplastic / anti-proliferative / Kochijimihitomi agents, (d) lidocaine, bupivacaine, and anesthetics such as ropivacaine, (e) D-Phe-Pro-Arg chloromethyl ketone, RGD peptidase ド含有化合物、ヘパリン、ヒルジン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害薬、血小板阻害薬、及びダニ由来抗血小板ペプチド等の抗凝血薬、(f)増殖因子、転写アクチベータ、及び転写プロモータ等の血管細胞増殖促進薬、(g)増殖因子阻害薬、増殖因子受容体拮抗薬、転写リプレッサ、翻訳リプレッサ、複製阻害薬、抑制抗体、増殖因子に対する抗体、増殖因子と細胞毒素とからなる二官能基を有する分子、及び抗体と細胞毒素とからなる二官能基を有する分子等の血管細胞増殖阻害薬、(h)プロテインキナーゼ及びチロシンキナーゼ(例えば、チロホスチン、ゲニステイン、キノキサリン)、(i)プロスタサイクリン及びこれに類似する De-containing compound, heparin, hirudin, antithrombin compounds, platelet receptor antagonists, antithrombin antibodies, antiplatelet receptor antibodies, aspirin, prostaglandin inhibitors, platelet inhibitors, and anti-coagulation such as tick-derived anti-platelet peptide Chiyaku, (f) growth factors, transcription activator, and vascular cell growth promoting agents, such as transcriptional promoter, (g) growth factors inhibitors, growth factor receptor antagonists, transcriptional repressors, translational repressors, replication inhibitors, inhibiting antibodies , antibodies to growth factors, molecules having two functional groups consisting of a growth factor and a cytotoxin, and vascular cell growth inhibitor molecules such as having two functional groups consisting of an antibody and a cytotoxin, (h) protein kinase and tyrosine kinases (e.g., tyrphostin, genistein, quinoxalines), similar to (i) prostacyclin and this 質、(j)コレステロール低減薬、(k)アンギオポエチン、(l)トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド、ニトロフラントイン等の抗菌剤、(m)細胞傷害性薬物、細胞分裂抑制薬、細胞増殖作動薬、(n)血管拡張薬、(o)内因性血管作用メカニズムを阻害する薬剤。 Quality, (j) cholesterol lowering agents, (k) angiopoietins, (l) triclosan, cephalosporins, aminoglycosides, antibacterial agents such as nitrofurantoin, (m) cytotoxic agents, cytostatic agents, cell proliferation agonists, (n) vasodilators, (o) endogenous vasoactive mechanisms agent that inhibits.

遺伝子治療薬としては、アンチセンスDNA及びアンチセンスRNA、及び以下をコードするDNAが含まれる。 The gene therapy agents include a DNA encoding an antisense DNA and antisense RNA, and the following. (a)アンチセンスRNA、(b)欠陥又は欠失がある内因性分子を置換するtRNA又はrRNA、(c)酸性及び塩基性線維芽細胞増殖因子、血管内皮細胞増殖因子、上皮成長因子、トランスフォーミング増殖因子α及びβ、血小板由来内皮細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子、及びインスリン様増殖因子等の増殖因子を含む血管新生因子、(d)CD阻害薬を含む細胞周期阻害因子、(e)チミジンキナーゼ(TK)及び細胞増殖を阻害する他の薬剤。 (A) anti-sense RNA, (b) tRNA or rRNA to replace the endogenous molecule is defective or deletion, (c) acidic and basic fibroblast growth factor, vascular endothelial growth factor, epidermal growth factor, transforming growth factor α and β, platelet-derived endothelial cell growth factor, platelet-derived growth factor, tumor necrosis factor α, hepatocyte growth factor, and angiogenic factors including growth factors such as insulin-like growth factor, (d) CD inhibitors cell cycle inhibitors including, (e) thymidine kinase (TK) and other agents that inhibit cell proliferation. さらに、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6(Vgr−1)、BMP−7(OP−1)、BMP−8、BMP−9、BMP−10、BMP−11、BMP−12、BMP−13、BMP−14、BMP−15、BMP−16を含む骨形成タンパク質(bone morphogenic protein:BMP)をコードするDNAも用いることができる。 Furthermore, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6 (Vgr-1), BMP-7 (OP-1), BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP- 11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, BMP-16 osteogenic protein comprising (bone morphogenic protein: BMP) can also be used a DNA encoding. 現在、好ましいBMPは、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7のいずれかである。 Currently preferred BMP is either BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7. これらの二量体タンパク質は、ホモ二量体であってもよく、ヘテロ二量体であってもよく、これらの組み合わせであってもよく、単独で提供しても、他の分子とともに提供してもよい。 These dimeric proteins can be a homodimer may be a heterodimer, may be a combination of these, be provided alone, provides together with other molecules it may be. これに代えて、又はこれに加えて、BMPの上流又は下流効果を誘導する分子を加えてもよい。 Alternatively, or in addition, it may be added to a molecule of inducing an upstream or downstream effect of BMP. このような分子は、あらゆる「ヘッジホッグ」タンパク質、又はこれらをコードするDNAを含む。 Such molecules include DNA encoding any "hedgehog" proteins, or these.

遺伝子治療薬の送達用として注目されている以下のベクタを用いてもよい。 The following vectors are attracting attention as for the delivery of genetic therapeutic agents may be used. (a)プラスミド、(b)アデノウイルス(AV)、アデノ随伴ウイルス(AAV)、及びレンチウイルス等のウイルスベクタ、(c)脂質、リポソーム、カチオン性脂質等の非ウイルスベクタ。 (A) plasmid, (b) adenovirus (AV), adeno-associated virus (AAV), and viral vectors lentivirus such, (c) a lipid, a liposome, a non-viral vector such as cationic lipids.

細胞には、幹細胞を含むヒト由来(自己由来又は同種異系)の細胞、又は必要に応じて、所望のタンパク質を送達するために遺伝子工学的に用いられる動物由来(異種)の細胞を含む細胞が含まれる。 Cells The cells, including cells of human origin, including stem cells (autologous or allogeneic), or optionally, the cells genetically engineered animal used to deliver the desired protein (heterologous) It is included.

上述した多数の治療薬及び他の治療薬は、例えば、再狭窄を対象とする薬剤等、血管処置養生法用の候補としても知られている。 Numerous therapeutic agents and other therapeutic agents described above, for example, drug or the like to restenosis interest, also known as candidates for vascular treatment regimens. このような薬剤は、本発明に好適に用いられるものであり、このような薬剤としては、以下に示す薬剤のうち1以上の薬剤が含まれる。 Such agents are those suitable for use in the present invention, examples of such agents include one or more agents of the drugs listed below. (a)ジルチアゼム及びクレンチアゼム等のベンゾジアゼピン、ニフェジピン、アムロジピン及びニカルジピン等のジヒドロピリジン、並びにベラパミル等のフェニルアルキルアミンを含むCaチャンネル遮断薬、(b)ケタンセリン及びナフチドロフリル等の5HT拮抗薬並びにフルオキセチン等の5HT取り込み阻害薬を含むセロトニン経路モジュレータ、(c)シロスタゾール及びジピリダモール等のホスホジエステラーゼ阻害薬、フォルスコリン等のアデニル酸/グアニル酸シクラーゼ刺激薬、並びにアデノシン類似薬を含む環状ヌクレオチド経路薬、(d)プラゾシン及びブナゾシン等のα遮断薬、プロプラノロール等のβ遮断薬、並びにラベタロール及びカルベジロール等のα/β遮断薬を含むカテコラミンモジュレータ、(e) (A) 5HT such diltiazem and benzodiazepines such as clentiazem, nifedipine, amlodipine and nicardipine, etc. of the dihydropyridine, and Ca channel blockers including phenylalkyl amines such as verapamil, (b) ketanserin and 5HT antagonists such as naftidrofuryl and fluoxetine serotonin pathway modulators including uptake inhibitor, (c) cilostazol and phosphodiesterase inhibitors such as dipyridamole, adenylate / guanylate cyclase stimulants such as forskolin, as well as cyclic nucleotide pathway agents, including adenosine analogs agent, (d) prazosin and alpha blockers such as bunazosin, beta-blockers such as propranolol, as well as catecholamine modulators including labetalol and alpha / beta blockers, such as carvedilol, (e) ンドセリン受容体拮抗薬、(f)ニトログリセリン、二硝酸イソソルバイド及び亜硝酸アミル等の有機硝酸塩及び有機亜硝酸塩、ニトロプルシドナトリウム等の無機ニトロソ化合物、モルシドミン及びリンシドミン等のシドノニミン、ジアゼニウムジオレート及びアルカンジアミンのNO付加物、並びに低分子化合物(カプトプリル、グルタチオン、N−アセチルペニシラミンのS−ニトロソ誘導体)及び高分子化合物(例えば、タンパク質、ペプチド、オリゴ糖、多糖類、合成ポリマ/低重合体、天然ポリマ/低重合体のS−ニトロソ誘導体)を含むS−ニトロソ化合物、C−ニトロソ化合物、O−ニトロソ化合物、N−ニトロソ化合物及びL−アルギニンを含む酸化窒素供与/放出分子、(g)シラザプリル、フォシノプリル及びエナラ Ndoserin receptor antagonists, (f) nitroglycerin, dinitrate isosorbide and organic nitrates and organic nitrites such as amyl nitrite, inorganic nitroso compounds such as sodium nitroprusside, molsidomine and Rinshidomin etc. Shidononimin, diazeniumdiolate and alkanes NO adducts of diamines, and low molecular compounds (captopril, glutathione, N- acetyl penicillamine S- nitroso derivatives of lamins) and high molecular compounds (e.g., proteins, peptides, oligosaccharides, polysaccharides, synthetic polymers / oligomers, natural polymer / oligomer of S- nitroso derivatives) S- nitroso compound containing, C-nitroso compounds, O- nitroso compounds, N- nitroso compounds and nitrogen oxide donating / release molecules containing L- arginine, (g) cilazapril, fosinopril and Enara プリル等のACE阻害薬、(h)サララシン及びロサルタン等のATII(アンギオテンシン2)受容体拮抗薬、(i)アルブミン及びポリエチレンオキシド等の血小板接着阻害薬(j)アスピリン及びチエノピリジン(チクロピジン及びクロピドグレル)、並びにアブシキシマブ、エプチフィバタイド及びチロフィバン等のGP2b/3a阻害薬を含む血小板凝集阻害薬、(k)ヘパリン、低分子量ヘパリン、硫酸デキストラン、β−シクロデキストリンテトラデカ硫酸塩等のヘパリノイド、ヒルジン、ヒルログ、PPACK(D−phe−プロピル−L−Arg−クロロメチルケトン)及びアルガトロバン等のトロンビン阻害薬、アンチスタチン及びTAP(ダニ由来抗凝固性ペプチド:tick anticoagulant peptide)等のFXa阻害薬、ワルファリ ACE inhibitors such as prills, (h) Saralasin and ATII such losartan (angiotensin 2) receptor antagonist, (i) albumin and polyethylene oxide Platelet adhesion inhibitors (j) aspirin and thienopyridine (ticlopidine and clopidogrel), and abciximab, et Petit Fi Bas Tide and platelet aggregation inhibitors containing GP2b / 3a inhibitors such as tirofiban, (k) heparin, low molecular weight heparin, dextran sulfate, beta-cyclodextrin tetradecanol sulfate salt of heparinoids, hirudin, hirulog , PPACK (D-Phe- propyl -L-Arg- chloromethyl ketone) and thrombin inhibitors such as argatroban, anti statins and TAP (tick-derived anticoagulant peptide: tick anticoagulant peptide) FXa inhibitors such as, warfarin 等のビタミンK阻害薬、並びに活性化プロテインCを含む凝固経路モジュレータ、(l)アスピリン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、及びスルフィンピラゾン等のシクロオキシゲナーゼ経路阻害薬、(m)デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン及びヒドロコルチゾン等の天然及び合成コルチコステロイド、(n)ノルジヒドログアイアレチン酸及びコーヒー酸等のリポキシゲナーゼ経路阻害薬、(o)ロイコトリエン受容体拮抗薬、(p)E−セレクチン及びP−セレクチンの拮抗薬、(q)VCAM−1及びICAM−1の相互作用の阻害薬、(r)PGE1及びPGE2等のプロスタグラジン、シプロステン、エポプロステノール、カルバサイクリン、イロプロスト、並びにベラプロスト Vitamin K inhibitors etc., as well as coagulation pathway modulators including activated protein C, (l) aspirin, ibuprofen, flurbiprofen, indomethacin, and cyclooxygenase pathway inhibitors such as sulfinpyrazone, (m) dexamethasone, prednisolone, natural and synthetic corticosteroids such as methylprednisolone and hydrocortisone, (n) lipoxygenase pathway inhibitors such as nordihydroguaiaretic acid and caffeic acid, (o) leukotriene receptor antagonists, (p) E- selectin and P- antagonists of selectin, (q) inhibitors of the interaction of VCAM-1 and ICAM-1, (r) PGE1 and PGE2, etc. prostaglandins of Shipurosuten, epoprostenol, carbacyclin, iloprost and beraprost のプロスタサイクリンに類似する物質を含むプロスタグラジン及びこれに類似する物質、(s)ビスホスホネートを含むマクロファージ活性抑制薬、(t)ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン及びセリバスタチン等のHMG−CoA還元酵素阻害薬、(u)魚油及びω−3−脂肪酸、(v)プロブコル、ビタミンC、ビタミンE、エブセレン、トランスレチノイン酸及びSODミミック等のフリーラジカルスカベンジャ/抗酸化剤、(w)bFGF抗体及びキメラ融合タンパク質等のFGF経路薬、トラピジル等のPDGF受容体拮抗薬、アンギオペプチン及びオクレオチド等のソマトスタチンに類似する物質を含むIGF経路薬、ポリアニオン薬(ヘパリン、フコイジン)、デコリン及びTGF−β抗体等の Prostacyclin prostaglandin and similar substances thereto containing similar substances to, (s) macrophage activation inhibitors, including bisphosphonates, (t) lovastatin, pravastatin, fluvastatin, HMG-CoA reductase such as simvastatin and cerivastatin inhibitors, (u) fish oils and omega-3- fatty acids, (v) Purobukoru, vitamin C, vitamin E, ebselen, free radical scavengers / antioxidants such as trans retinoic acid and SOD mimics, (w) bFGF antibodies and FGF pathway drugs such as the chimeric fusion proteins, PDGF receptor antagonists such as trapidil, IGF pathway agents including materials similar to somatostatin such as angiopeptin and octreotide, a polyanion agents (heparin, fucoidin), decorin, and TGF-beta antibody etc. GF−β経路薬、EGF抗体、受容体拮抗薬及びキメラ融合タンパク質等のEGF経路薬、タリドミド及びこれに類似する物質等のTNF−α経路薬、スロトロバン、バピプロスト、ダゾキシベン(dazoxiben)及びリドグレル(ridogrel)等のトロンボキサンA2(TXA2)経路モジュレータ、並びにチロホスチン、ゲニステイン及びキノキサリン誘導体等のタンパク質チロシンキナーゼ阻害薬を含む様々な増殖因子に影響を与える薬剤、(x)マリマスタット、イロマスタット(ilomastat)及びメタスタット等のMMP経路阻害薬、(y)サイトカラシンB等の細胞運動阻害薬、(z)プリンに類似する物質(6−メルカプトプリン等)、ピリミジンに類似する物質(サイタラビン、5−フルオロウラシル等)及びメトトレキサート等の代謝拮抗 GF-beta pathway agents, EGF antibodies, receptor antagonists and EGF pathway drugs such as the chimeric fusion proteins, TNF-alpha pathway drugs such substances similar thalidomide and thereto, Surotoroban, Bapipurosuto, Dazokishiben (dazoxiben) and Ridogrel (Ridogrel ) thromboxane A2 (TXA2) pathway modulators such as, and tyrphostins, agents affecting various growth factors including protein tyrosine kinase inhibitors such as genistein and quinoxaline derivatives, (x) marimastat, Ilomastat (Ilomastat) and metastat MMP pathway inhibitors etc., and cell motility inhibitors such as (y) cytochalasin B, (z) substances similar to purines (6-mercaptopurine, etc.), pyrimidine similar substances (Saitarabin, 5-fluorouracil, etc.) anti-metabolites such as methotrexate 物質、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホン酸塩、エチレンイミン、抗生物質(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン等)、ニトロソ尿素、シスプラチン、微小管機能に影響を与える薬剤(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、コルチシン、パクリタキセル、エポチロン)、カスパーゼ活性薬、プロテアソーム阻害薬、血管新生阻害薬(例えば、エンドスタチン、アンギオスタチン、スクアラミン)、ラパマイシン、セリバスタチン、フラボピリドール、並びにスラミンを含む抗増殖/抗腫瘍薬、(aa)ハロフジノン又は他のキナゾリノン誘導体及びトラニラスト等のマトリックス沈着/組織経路阻害薬、(bb)VEGF及びRGDペプチド等の内皮化促進薬、(cc)ペントキシフィリン等の血液レオロジーモジュ Substances, nitrogen mustards, alkyl sulfonates, ethyleneimine, antibiotics (e.g., daunorubicin, doxorubicin, etc.), agents that serve nitrosoureas, cisplatin, the effect on microtubule function (e.g., vinblastine, vincristine, colchicine, paclitaxel, epothilone ), caspase active agents, proteasome inhibitors, angiogenesis inhibitors (e.g., endostatin, angiostatin, squalamine), rapamycin, cerivastatin, antiproliferative / antineoplastic agents including flavopiridol and suramin, (aa) halofuginone or other quinazolinone derivatives and matrix deposition / organization pathway inhibitors such as tranilast, (bb) endothelialization promoting agents, such as VEGF and RGD peptide, (cc) pentoxifylline blood rheology module such as phosphorus ータ。 Over data.

本発明に適する上述のいくつかの、及びさらなる多数の治療薬については、参照により本願に援用される、NeoRx社(NeoRx Corporation)に譲渡されている米国特許第5,733,925号明細書に開示されている。 Of some of the aforementioned suitable for the present invention, and further for a number of therapeutic agents, reference is incorporated herein by, NeoRx Corporation U.S. Patent 5,733,925 Pat which is assigned to the (NeoRx Corporation) It has been disclosed.

例えば、噴霧又は浸漬等によって器具又は器具の一部に治療薬の溶液又は懸濁液を接触させた後、液体を蒸発させることによって、治療薬を器具又はその任意の一部に付加することができる。 For example, after contacting a solution or suspension of the therapeutic agent to a portion of the instrument or instruments by spraying or dipping, by evaporating the liquid, it is added to a part of the instrument or any thereof a therapeutic agent it can. また、薬剤は、本発明に基づく医療器具の形成に用いられるいずれかのポリマ材料の処理及び/又は成形の間に付加される。 Further, the drug is added during processing and / or shaping of any of the polymeric materials used to form the medical device based on the present invention. 但し、このような処理及び/又は成形の間の温度及び圧力条件下において薬剤が安定している必要がある。 However, the drug needs to be stable at the temperature and pressure conditions during such processing and / or molding.

本発明に基づく複合ステントのコーティング層又は積層構造の層を形成する任意の生分解性ポリマ材料の表面又は内部に、医療器具の挿入の際及び移植後の可視性を高めるための造影剤、すなわち放射線不透過化剤等の1又は複数の診断用薬剤を付加することができる。 On the surface or inside of any biodegradable polymer material forming the layer of the coating layer or laminated structure of a composite stent in accordance with the present invention, a contrast agent for enhancing visibility after during insertion of the medical device and implant, i.e. 1 or more diagnostic agents radiopaque agent or the like can be added. このような造影剤には、例えば、次炭酸ビスマス等が含まれる。 Such contrast agents include, for example, bismuth subcarbonate and the like.

金属補強部材は、生体適合性を有するいかなる金属から形成してもよい。 Metal reinforcing member may be formed from any metal having biocompatibility. 生体適合性を有する有用な金属としては、以下に限定されるものではないが、ニッケル−クロム合金等のニッケル合金、コバルト−クロム合金等のコバルト合金、及び貴金属等がある。 Useful metal having biocompatibility, but are not limited to, nickel - is cobalt alloys such as chromium alloys, and noble metals or the like - nickel alloy, such as chromium alloys, cobalt. ニッケル−チタン合金、ニチノール(Nitinol:商標)等の形状記憶合金を用いてもよい。 Nickel - titanium alloys, nitinol: may be of a shape memory alloy, (Nitinol trademark). 例えば、形状記憶合金を用いることにより、管腔内ステントを第1の状態、すなわち拡大状態で構成し、次に異なる温度において、第2の状態、すなわち収縮状態の形状にしてカテーテルに装着できる。 For example, by using a shape memory alloy, the intraluminal stent first state, i.e., constituted by expanded state, then at different temperatures, it can be attached a second state, i.e. the catheter in the shape of a contracted state. 管腔内ステントは、人間の体温により、又は外部からの熱源によって所定の温度に温められて、記憶された拡大状態の形状に復帰する。 Intraluminal stent, the human body temperature, or warmed to a predetermined temperature by the heat source from the outside, to return to the shape of the stored expanded state.

本発明に基づく複合ステントに用いられる生分解性ポリマ材料は、生体適合性、生分解性、生体吸収性又は生体摩滅性(bioerodable)を有するいかなるポリマ材料であってもよい。 Biodegradable polymeric materials used in the composite stent in accordance with the present invention, the biocompatible, biodegradable, may be any polymeric material having bioabsorbable or abradable a (bioerodable). なお、「生分解性」、「生体吸収性」又は「生体浸食性」を有する管腔内ステント又は他の医療器具の一部とは、生体内の生物的プロセスにより、時間の経過と共に、分解、吸収、浸食されて質量が低減される部分を意味する。 Incidentally, "biodegradable", as part of a "bio-absorbable" or intraluminal stent having a "bioerodible", or other medical device, the biological process in vivo, over time, degradation absorption means a moiety eroded by mass is reduced. なお、ここでは、「生分解性」という用語は、「生体吸収性」及び「生体浸食性」の両方の意味を含むものとする。 Here, the term "biodegradable" is intended to include the meaning of both "bioabsorbable" and "bioerodable." この材料は、通常の生物的プロセスにより、生体に実質的に無害の代謝物又は断片(break-down products)に代謝又は破壊され、生体における通常の排出及び代謝性の処理によって吸収及び/又は排除される。 This material, by conventional biological processes, living body are metabolized or broken substantially harmless metabolites or fragments (break-down products), absorption and / or eliminated by conventional discharge and metabolic processes in vivo It is. このような生物的プロセスは、主に酵素作用等の代謝性のルート又は通常の生理的pH条件による単なる加水分解作用等に媒介される生物的プロセスを含む。 Such biological processes, mainly comprising a biological process mediated by a mere hydrolytic action due root or normal physiological pH conditions metabolic enzyme action and the like.

本発明に用いられる生分解性ポリマ材料は、「表面浸食性(surface erodable)」又は「バルク浸食性(bulk erodable)」の生分解性材料であってもよい。 Biodegradable polymeric materials used in the present invention may be a biodegradable material "surface erodable (surface erodable)" or "bulk erodible (bulk erodable)". 或いは、生分解性材料は、表面浸食性とバルク浸食性との両方を備えていてもよい。 Alternatively, the biodegradable material may comprise both a surface-eroding and bulk-eroding. 表面浸食性材料とは、バルク質量が主に、例えば体液等の生理的な環境に接している材料の表面において失われるような材料を指す。 The surface erodible material, the bulk mass mainly refers to materials such as lost at physiological surface of environments in contact materials, for example body fluids, and the like. バルク浸食性材料とは、バルク質量が、材料の全体に亘って失われる、すなわち質量の摩滅が生理的な環境に接している材料の表面のみに限定されないような材料を指す。 The bulk erodible material refers bulk mass is lost throughout the material, i.e., the mass of the attrition is a material such as but not limited to the surface of the material in contact with the physiological environment.

本発明に用いられる生分解性のマトリックスポリマとしては、以下に限定されるものではないが、ポリ(L−ラクチド)(PLLA)、ポリ(D,L−ラクチド)(PLA)、ポリグリコリド(PGA)、ポリ(L−ラクチド−コ−D,L−ラクチド)(PLLA/PLA)、ポリ(L−ラクチド−コ−グリコリド)(PLLA/PGA)、ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)(PLA/PGA)、ポリ(グリコリド−コ−トリメチレンカーボネート)(PGA/PTMC)、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリジオキサノン(PDS)、ポリプロピレンフマレート、ポリ(エチルグルタメート−コ−グルタミン酸)、ポリ(tert−ブチロキシ−カルボニルメチルグルタメート)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリカプ The biodegradable matrix polymers used in the present invention, but are not limited to, poly (L- lactide) (PLLA), poly (D, L-lactide) (PLA), polyglycolide (PGA ), poly (L- lactide - co -D, L-lactide) (PLLA / PLA), poly (L- lactide - co - glycolide) (PLLA / PGA), poly (D, L-lactide - co - glycolide) (PLA / PGA), poly (glycolide - co - trimethylene carbonate) (PGA / PTMC), polyethylene oxide (PEO), polydioxanone (PDS), polypropylene fumarate, poly (ethyl glutamate - co - glutamic acid), poly (tert - butyloxy - carbonyl methyl glutamate), polycaprolactone (PCL), Porikapu ラクトン−コ−ブチルアクリレート、ポリヒドロキシ酪酸(PHBT)及びポリヒドロキシ酪酸のコポリマ、ポリ(ホスファゼン)、ポリ(D,L−ラクチド−コ−カプロラクトン)(PLA/PCL)、ポリ(グリコリド−コ−カプロラクトン)(PGA/PCL)、ポリ(リン酸エステル)、ポリアミド、ポリオルトエステル及びポリアンヒドリド(PAN)、マレイン酸無水物コポリマ及びポリヒドロキシブチレートのコポリマ、ポリ(アミノ酸)及びポリ(ヒドロキシ酪酸)、ポリデプシペプチド、マレイン酸無水物コポリマ、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、ポリ(97.5%ジメチル−トリメチレンカーボネート)−コ−(2.5%トリメチレンカーボネート)、シアノアクリレート、ポリエチレンオキシド、ヒ Lactones - co - butyl acrylate, polyhydroxybutyrate (PHBT) and copolymers of polyhydroxybutyrate, poly (phosphazenes), poly (D, L-lactide - co - caprolactone) (PLA / PCL), poly (glycolide - co - caprolactone ) (PGA / PCL), poly (phosphate ester), polyamides, polyorthoesters and polyanhydrides (PAN), maleic anhydride copolymers and poly-hydroxybutyrate copolymers, poly (amino acids) and poly (hydroxybutyric acid), polydepsipeptide, maleic anhydride copolymers, polyphosphazenes, polyiminocarbonates, poly (97.5% dimethyl - trimethylene carbonate) - co - (2.5% trimethylene carbonate), cyanoacrylate, polyethylene oxide, arsenic ロキシプロピルメチルセルロース、ヒアルロン酸等の多糖、キトサン及び再生セルロース、ゼラチンやコラーゲン等のタンパク質等がある。 B hydroxypropyl cellulose, polysaccharides, chitosan and regenerated cellulose, proteins such as gelatin and collagen, such as hyaluronic acid. 特に好適な生分解性ポリマは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、トリメチレンカーボネートポリマ、並びにこれらのコポリマ及び混合物からなるグループから選択される。 Particularly preferred biodegradable polymers include polylactic acid, polyglycolic acid, polycaprolactone, polyorthoesters, trimethylene carbonate polymer, and is selected from the group consisting of copolymers and mixtures thereof.

生分解性ポリマ材料は、生分解性を有する形状記憶材料であってもよい。 Biodegradable polymer material may be a shape memory material having biodegradability. 生分解性の形状記憶材料は、例えば、その全文が引用により本願に援用される米国特許第6,160,084号に開示されている。 Biodegradable shape memory materials, for example, its entirety is disclosed in U.S. Patent No. 6,160,084, which is incorporated herein by reference. これらの材料は、例えばニチノール(商標)等の形状記憶合金と同様に、初期の形状を「記憶」するという機能を有する。 These materials, like for example Nitinol (TM) shape memory alloy, and has a function of the initial shape "memory". この記憶は、異なる形状に変形された材料に熱を加えることをトリガとすることができる。 This memory can be triggered by applying heat to the deformed into different shapes materials. すなわち、形状記憶ポリマがポリマ骨格のハードセグメントの融点又はガラス遷移温度以上の温度に熱せられると、材料は元の形状に復帰する。 That is, the shape memory polymer is heated to a melting point or glass transition temperature or higher of the hard segment of the polymer backbone, the material returns to its original shape. この(元の)形状は、形状記憶ポリマをハードセグメントの融点又はガラス遷移温度以下の温度に冷却することによって記憶させることができる。 This (original) shape can be memorized by cooling the shape memory polymer to the melting point or glass transition temperature below the temperature of the hard segment. 材料を変形させたまま、変形した形状記憶ポリマをポリマバックボーンのソフトセグメントの融点又はガラス遷移温度以下の温度に冷却すると、新たな(一時的な)形状が確定される。 While deforming the material, when the deformed shape memory polymer is cooled to the melting point or glass transition temperature below the temperature of the soft segment of the polymer backbone (a specific one o'clock) new shape is determined. ソフトセグメントの融点又はガラス遷移温度以上であって、ハードセグメントの融点又はガラス遷移温度以下の温度に材料を熱することによって、材料は元の形状に復帰する。 A is a soft segment melting point or glass transition temperature or higher, by heating the melting point or glass transition temperature or lower of the material to a temperature of the hard segment, the material returns to its original shape.

生分解性の形状記憶ポリマを用いることにより、形状記憶合金を用いた場合と同様、例えばこのような材料によって形成された医療器具を、収縮された形状でカテーテル等の送達装置に装着した後、例えば、ガラス遷移温度以上に熱することによって、記憶された形状に呼び戻すことができる。 The use of biodegradable shape memory polymers, as with the case of using the shape memory alloy, for example, a medical device formed by such a material, after mounting the delivery device such as a catheter in a contracted shape, for example, by heating above the glass transition temperature, it can be recalled to memory shape. これは、例えば、体温の伝導又は外部からの熱源によって行うことができる。 This can be done, for example, by a heat source from the conduction or external body temperature. ニチノール等の形状記憶合金を用いて金属補強部材を形成している場合、生分解性ポリマ材料は、形状記憶生分解性ポリマであることが望ましい。 If using a shape memory alloy, such as nitinol to form a metal reinforcing member, biodegradable polymer material is preferably a shape memory biodegradable polymer.

本発明に基づく医療器具に用いられる生分解性材料としては、材料に光を照射することを形状変化のトリガとする形状記憶生分解性ポリマも用いることができる。 As biodegradable materials for use in medical devices according to the present invention can be used also shape-memory biodegradable polymer used as a trigger of the change in shape of the irradiating light to the material.

本発明は、金属材料及び生分解性ポリマ材料の複合材料から形成することが有益な、移植又は挿入可能なあらゆる医療器具に適用することができる。 The present invention is applicable beneficial be formed from a composite of metallic and biodegradable polymeric material, for implantation or insertable any medical devices. したがって、本発明は、医療器具に生分解性ポリマ材料がなければ、医療器具が適切に機能するために必要な機械的強度を有さない金属部材を設けることによって、通常、金属材料によって形成される様々な医療器具について広範囲に適用される。 Accordingly, the present invention is, if there is a biodegradable polymeric material to the medical device, by the provision of the metal member having no mechanical strength necessary for the proper functioning of medical devices, typically formed of a metallic material It is broadly applicable for various medical devices that. 本発明が適用される移植又は挿入可能な医療器具としては、以下に限定されるものではないが、例えば、様々な形状又は構成のステント、ステントグラフト、カテーテル、脳動脈瘤フィラーコイル、人工血管、大静脈フィルタ、心臓弁スカホールド及びこの他の移植又は挿入可能な医療器具が含まれる。 Implantable or insertable medical devices present invention is applied, but are not limited to, for example, various shapes or configurations of the stent, stent graft, catheter, cerebral aneurysm filler coils, vascular grafts, large cava filters include heart valve scaffolds and other implantation or insertable medical devices. ここで、より好ましい複合医療器具としては、血管内ステント、胆管用ステント、気管用ステント、胃腸用ステント、尿道用ステント、尿管用ステント、食道用ステントがある。 Here, a more preferred composite medical devices, intravascular stents, biliary stents, tracheal stents, gastrointestinal stents, urethral stents, ureteral stent, there is a esophageal stent. 本発明が特に好適に適用される管腔内ステントは冠状動脈血管ステントである。 Intraluminal stents which the present invention is particularly suitably applied is a coronary vascular stent. 本発明に基づく複合管腔内ステントは、バルーン拡張ステント又は自己拡張ステントであってもよい。 Composite intraluminal stent according to the present invention may be a balloon expandable stent or a self-expanding stents.

本発明の範囲から逸脱することなく、本発明を他の特定の形式で実現することもできる。 Without departing from the scope of the present invention, it is also possible to implement the present invention in other specific forms. ここに説明した実施の形態及び実施例は、全て例示的なものであり、本発明を限定するものではない。 Embodiments and examples described herein are intended for all illustrative and not intended to limit the present invention. 本発明の範囲は、上述の説明ではなく、添付の請求の範囲において定義される。 The scope of the invention, rather than the foregoing description, as defined in the appended claims. 請求の範囲の定義と同等の意味及び範囲内にある全ての変更は、本発明の範囲に含まれる。 All changes which come within the meaning and scope of the definition and range of equivalency of the claims are within the scope of the present invention.

本発明に基づくステントに好適に用いられる金属補強構造の斜視図である。 Is a perspective view of a metal reinforcing structure suitably used for the stent according to the present invention. 本発明に基づくステントに好適に用いられる金属補強構造の一部を示す拡大図である。 A part of the metal reinforcing structure suitably used for the stent according to the present invention is an enlarged view showing. 本発明に基づくステントに好適に用いられる金属補強構造の一部を示す拡大図である。 A part of the metal reinforcing structure suitably used for the stent according to the present invention is an enlarged view showing. 本発明に基づくステントに好適に用いられる金属補強構造のセグメントの平面図である。 It is a plan view of a segment of a metallic reinforcing structure suitable for use in a stent according to the present invention. 本発明に基づくステントの形成に適するコーティングされた金属フィラメントの斜視図である。 It is a perspective view of a coated metal filament suitable for the formation of a stent according to the present invention. 本発明に基づくステントの形成に適するコーティングされた金属フィラメントの斜視図である。 It is a perspective view of a coated metal filament suitable for the formation of a stent according to the present invention. 図5aに示すコーティングされた金属フィラメントの断面図である。 Is a cross-sectional view of a coated metal filament is shown in Figure 5a. 本発明に基づくステントの形成に適するパターン化された金属シートの平面図である。 It is a plan view of a patterned metal sheet suitable for the formation of a stent according to the present invention. 本発明に基づくステントに好適に用いられる金属補強構造の形成に適するパターン化された管状の金属シートの斜視図である。 It is a perspective view of a metal sheet of suitable patterned tubular formation of the metal reinforcing structure suitably used for the stent according to the present invention. 本発明に基づくステントの形成に適する積層構造体の部分断面図である。 It is a partial cross-sectional view of a laminated structure suitable for forming the stent according to the present invention. 図9aに示す積層構造体の丸で囲まれた部分の拡大図である。 It is an enlarged view of a circle in the portion surrounded by the laminated structure shown in FIG. 9a.

Claims (26)

  1. 管腔内ステントであって、 An intraluminal stent,
    金属補強部材と、 And the metal reinforcing member,
    上記金属補強部材の少なくとも一部を覆う生分解性ポリマ材料とを備え、 And a biodegradable polymeric material covering at least part of the metal reinforcing member,
    ここで、上記金属補強部材と上記生分解性ポリマ材料との両方が、機械的および構造的な支持を上記ステントに提供するようにされており、 Here, both of the metal reinforcing member and the biodegradable polymer material, which is adapted to provide to the stent mechanical and structural support,
    上記金属補強部材は、当該管腔内ステントを構造的に補強するが、上記生分解性ポリマ材料がなければ、ステントの管腔への移植によって管腔の開通性を維持するには不十分であり、 The metal reinforcing member is to reinforce the intraluminal stent structurally, if there is the biodegradable polymer material, insufficient to maintain the patency of the lumen by the transplantation into the stent lumen Yes,
    ここで、上記金属補強部材は、編成され、織成され、又は組まれた1以上の金属フィラメントを含む目の粗い網目構造、有機的に連結可能なセグメントを相互接続した網目構造、1以上の金属フィラメントを有するコイル状又は螺旋状構造、及びパターン化された管状の金属シートからなるグループから選択されることを特徴とする管腔内ステント。 Here, the metal reinforcing member is organized, woven, or braided least one metallic filament coarse mesh structures eye including, meshwork interconnected organically connectable segments, one or more characterized in that it is selected from the coil or spiral structure, and patterned group consisting of a metal sheet of the tubular having a metal filament, intraluminal stents.
  2. 上記金属補強部材は、ステンレス鋼、チタン合金、タンタル合金、ニッケル合金、コバルト合金、及び貴金属からなるグループから選択される生体適合性を有する金属を含むことを特徴とする請求項1記載の管腔内ステント。 The metal reinforcing member is stainless steel, titanium alloys, tantalum alloys, nickel alloys, the lumen of the cobalt alloy, and according to claim 1, characterized in that it comprises a metal having biocompatibility is selected from the group consisting of a noble metal the inner stent.
  3. 上記生体適合性を有する金属は、形状記憶合金を含むことを特徴とする請求項2記載の管腔内ステント。 Metals having the biocompatibility claim 2, wherein the intraluminal stent comprising a shape memory alloy.
  4. 上記形状記憶合金は、ニッケル−チタン合金を含むことを特徴とする請求項3記載の管腔内ステント。 The shape memory alloy is a nickel - claim 3, wherein the intraluminal stent which comprises a titanium alloy.
  5. 上記生分解性ポリマ材料は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、トリメチレンカーボネートポリマ、並びにこれらのコポリマ及び混合物からなるグループから選択される生体適合性を有する生分解性ポリマを含むことを特徴とする請求項1記載の管腔内ステント。 The biodegradable polymer material include polylactic acid, polyglycolic acid, polycaprolactone, polyorthoesters, trimethylene carbonate polymer, and a biodegradable polymer having biocompatibility that is selected from the group consisting of copolymers and mixtures claim 1, wherein the intraluminal stent, which comprises.
  6. 当該管腔内ステントは、血管内ステント、胆管用ステント、気管用ステント、胃腸用ステント、尿道用ステント、尿管用ステント、及び食道用ステントからなるグループから選択されることを特徴とする請求項1記載の管腔内ステント。 The intraluminal stent according to claim 1 to intravascular stents, stent for biliary, tracheal stents, gastrointestinal stents, urethral stents, ureteral stent, and is selected from the group consisting of esophageal stent, wherein intraluminal stents described.
  7. 当該管腔内ステントは、バルーン拡張ステント又は自己拡張ステントであることを特徴とする請求項6記載の管腔内ステント。 The intraluminal stent of claim 6, wherein the intraluminal stent, wherein the balloon is expanded the stent or a self-expanding stents.
  8. 上記血管内ステントは、冠状動脈用ステントであることを特徴とする請求項6記載の管腔内ステント。 The endovascular stent according to claim 6, wherein the intraluminal stent, which is a coronary stent.
  9. 上記金属補強部材は、複数の間隙を有することを特徴とする請求項1記載の管腔内ステント。 The metal reinforcing member of claim 1, wherein the intraluminal stents and having a plurality of gaps.
  10. 上記金属フィラメントは、2以上の異なる金属を含むことを特徴とする請求項1記載の管腔内ステント。 The metal filaments of claim 1, wherein the intraluminal stent which comprises two or more different metals.
  11. 上記パターン化された管状の金属シートは、金属シートをレーザカッティング又は化学エッチングすることによって形成されることを特徴とする請求項1記載の管腔内ステント。 The patterned tubular metallic sheet of claim 1, wherein the intraluminal stent, characterized in that it is formed by laser cutting or chemical etching of the metal sheet.
  12. 上記金属補強部材の少なくとも一部を覆う生分解性ポリマ材料は、生分解性ポリマ材料コーティング層を含むことを特徴とする請求項9記載の管腔内ステント。 At least a portion biodegradable polymeric material covering the claim 9, wherein the intraluminal stent comprising a biodegradable polymeric material coating layer of the metal reinforcing member.
  13. 上記生分解性ポリマ材料コーティング層は、1以上の治療薬及び/又は診断用薬剤を含むことを特徴とする請求項12記載の管腔内ステント。 The biodegradable polymeric material coating layers, one or more therapeutic agents and / or claim 12, wherein the intraluminal stent which comprises a diagnostic agent.
  14. 上記金属補強部材の少なくとも一部を覆う生分解性ポリマ材料は、2以上の生分解性ポリマ材料コーティング層を含むことを特徴とする請求項9記載の管腔内ステント。 It said biodegradable polymer material covering at least a portion of the metallic reinforcing member, according to claim 9, wherein the intraluminal stent which comprises two or more biodegradable polymeric material coating layers.
  15. 上記生分解性ポリマ材料コーティング層の1以上は、1以上の治療薬及び/又は診断用薬物を含むことを特徴とする請求項14記載の管腔内ステント。 One or more of the above biodegradable polymer material coating layer, one or more therapeutic agents and / or claim 14, wherein the intraluminal stent which comprises a diagnostic drug.
  16. 2以上の上記生分解性ポリマ材料コーティング層は、それぞれ異なる治療薬又は治療薬の組み合わせが付加されていることを特徴とする請求項15記載の管腔内ステント。 2 or more of the biodegradable polymeric material coating layer 15. intraluminal stent, wherein the combination of different therapeutic agents or therapeutic agent is added.
  17. 上記生分解性ポリマ材料コーティング層の少なくとも2つは、それぞれ生分解速度が異なることを特徴とする請求項14記載の管腔内ステント。 At least two of said biodegradable polymeric material coating layer, according to claim 14, wherein the intraluminal stents each biodegradation rate, wherein different.
  18. 上記生分解性ポリマ材料コーティング層の少なくとも2つは、それぞれ治療薬放出速度が異なることを特徴とする請求項15記載の管腔内ステント。 At least two of said biodegradable polymeric material coating layer 15. intraluminal stent according to which each therapeutic agent release rate and wherein different.
  19. 上記金属補強部材及び上記生分解性ポリマ材料は、積層構造内に設けられていることを特徴とする請求項9記載の管腔内ステント。 The metal reinforcing member and the biodegradable polymer material, according to claim 9, wherein the intraluminal stent, characterized in that provided in the layered structure.
  20. 上記金属補強部材は、生分解性ポリマ材料の2以上の層の間に配置されていることを特徴とする請求項19記載の管腔内ステント。 The metal reinforcing member of claim 19 wherein the intraluminal stent, characterized by being placed between two or more layers of biodegradable polymeric material.
  21. 上記2以上の層は、それぞれ異なる生分解性ポリマ材料を含むことを特徴とする請求項20記載の管腔内ステント。 The two or more layers, according to claim 20, wherein the intraluminal stent, characterized in that each include a different biodegradable polymeric materials.
  22. 上記2以上の層の少なくとも1つは、1以上の治療薬及び/又は診断用薬剤を含むことを特徴とする請求項20記載の管腔内ステント。 At least one of the two or more layers, one or more therapeutic agents and / or claim 20, wherein the intraluminal stent which comprises a diagnostic agent.
  23. 上記2以上の層には、それぞれ異なる治療薬又は治療薬の組み合わせが付加されていることを特徴とする請求項22記載の管腔内ステント。 The two or more in the layer, according to claim 22, wherein the intraluminal stents combinations of different therapeutic agents or therapeutic agent is characterized in that it is added.
  24. 上記層の少なくとも2つは、生分解速度が異なることを特徴とする請求項20記載の管腔内ステント。 At least two of the layers, according to claim 20, wherein the intraluminal stent, characterized in that the biodegradation rate is different.
  25. 上記層の少なくとも2つは、それぞれ治療薬放出速度が異なることを特徴とする請求項22記載の管腔内ステント。 At least two of the layers, according to claim 22, wherein the intraluminal stent, each therapeutic agent release rate and wherein different.
  26. 上記金属補強部材の表面は、該金属補強部材の生体適合性を高めるために不動態化されていることを特徴とする請求項1記載の管腔内ステント。 The surface of the metal reinforcing member of claim 1, wherein the intraluminal stent, characterized in that it is passivated to enhance the biocompatibility of the metal reinforcing member.
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