JP4757995B2

JP4757995B2 - Drug release formulation

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Publication number: JP4757995B2
Application number: JP2000338907A
Authority: JP
Inventors: 明彦佐野; 匡子梶原; 弘雄前田
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1999-11-10
Filing date: 2000-11-07
Publication date: 2011-08-24
Anticipated expiration: 2020-11-07
Also published as: JP2001199879A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬および動物薬の薬効持続化を目的とした、徐放性製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
疎水性高分子を製剤担体に用いて有効成分を徐放化し、薬効の持続化、副作用の軽減、投与回数の減少などを目指す研究が行われている。これらの検討において有効成分の放出速度の制御は重要な課題の一つであり、製剤の形態や構造の工夫、添加剤の使用などが試みられている（US 3,279,996、Contraception, 27(5),483-495,1983、公開特許公報昭和55年第45694号、公開特許公報昭和62年第174007号、ＷＯ９５／１７８８１号公報）。
【０００３】
特に水に対して難溶性である有効成分を疎水性高分子中に分散させた生体内埋め込み製剤の場合、周囲の体液に対する溶解度が低いために、単位時間当たりの放出量が少なく、十分な薬効を発現できない場合がある。このように高分子に分散させることで極度に放出速度が低下した製剤について、鉱物油やグリセロール、アルコールなどを添加剤として用いることによって放出速度を調節する方法が報告されている(Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater.,14, 223-224(1987)、Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater.,12, 145-146(1985)、公開特許公報昭和55年第100315号)。これらの方法は、難溶性物質を鉱物油、グリセロール、アルコールのような両親媒性溶媒もしくは有機溶媒と共に疎水性高分子中に分散させることで難溶性物質の溶解度を高め、放出量を増大させることを狙ったものである。しかし、このような従来の技術による製剤では、難溶性物質と添加剤と疎水性高分子の組み合わせにより効果がまちまちであり、適用可能範囲に限度がある。
【０００４】
一方、例えば生ワクチンや不活化ワクチンなどのような、有機溶媒にも水にも溶解しない有効成分の場合は、疎水性高分子から放出可能かどうかについては知られていなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、有効成分の放出速度の制御を行うことのできる新規な構成の生体内埋め込み製剤を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、従来の溶解度を高めることによる放出促進には適用可能範囲に限度があると考え、製剤内部から有効成分を押し出す力を物理的に発生させるという新しい発想に至り、鋭意研究を行った結果、疎水性高分子から有効成分を徐放する場合に適用可能な、全く新しい放出制御技術を完成するに至った。即ち、炭酸塩を含有する粒子と該炭酸塩と水溶液中で反応して二酸化炭素を発生させる物質を含有する粒子を有効成分とともに疎水性高分子中に含有させる方法である。本技術は有効成分の種類によらず適用可能であるが、特に難溶性物質や不溶性物質に対して有用である。
本発明は次の製剤に関する。
［１］疎水性高分子からなる担体中に、少なくとも次の（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に示す組み合わせの粒子が分散してなる生体内埋め込み製剤；
（ａ）有効成分を含有する粒子、炭酸塩を含有する粒子、および該炭酸塩と水溶液中で反応して二酸化炭素を発生させる物質を含有する粒子、
（ｂ）有効成分および炭酸塩を含有する粒子、ならびに該炭酸塩と水溶液中で反応して二酸化炭素を発生させる物質を含有する粒子、
（ｃ）炭酸塩を含有する粒子、ならびに該炭酸塩と水溶液中で反応して二酸化炭素を発生させる物質および有効成分を含有する粒子。
［２］有効成分が難溶性物質または不溶性物質である［１］記載の製剤。
［３］不溶性物質が生ワクチンまたは不活化ワクチンである［２］記載の製剤。
［４］疎水性高分子が生体内非分解性高分子である［１］〜［３］のいずれかに記載の製剤。
［５］疎水性高分子がシリコーンである［４］記載の製剤。
【０００７】
本発明の製剤は生体内に投与後、体液が浸潤して炭酸塩を含有する粒子と該炭酸塩と水溶液中で反応して二酸化炭素を発生させる物質を含有する粒子の少なくとも一方が溶解して反応することにより、製剤内部で二酸化炭素ガスを発生する。ガスが製剤外部へ抜け出ようとする圧力は、製剤中に存在する有効成分の放出を促進する。従って本発明では、有効成分の体液に対する溶解度とは関係なく、放出速度を促進することができるので、不溶性物質に対しても適用可能である。
【０００８】
より具体的には、(1)製剤を生体内に投与し体液が浸潤すると、製剤中の炭酸塩を含有する粒子と該炭酸塩と水溶液中で反応して二酸化炭素を発生させる物質を含有する粒子の少なくとも一方が体液に溶解し、両者が反応して二酸化炭素ガスが発生すること、および(2)二酸化炭素ガスによる圧力で、製剤中に分散している有効成分が製剤外へ押し出されること、を特徴とし、これにより有効成分の放出が促進される。またガスによる圧力で、製剤担体中に微小なクラックを形成することで、製剤中への水の浸潤速度が速まることによっても有効成分の放出が促進される。従って特に放出速度の遅い難溶性物質や不溶性物質の放出促進に有用である。本発明では、炭酸塩と該炭酸塩と水溶液中で反応して二酸化炭素を発生させる物質の組み合わせや含量を選択することによりガスの発生量と発生速度を変化させ、有効成分を製剤外に押し出す圧力およびクラック形成を調節できるので、有効成分の放出速度を制御することができる。
【０００９】
なお、後で説明するように炭酸塩との組み合わせで用いられる「該炭酸塩と水溶液中で反応して二酸化炭素を発生させる物質」の代表的なものは酸であるので、以下必要に応じ「酸等の物質」と略する。
【００１０】
従って、本発明の製剤に於いて有効成分、炭酸塩および酸等の物質は、疎水性高分子からなる担体中に次の（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に示すどの組み合わせで存在していてもよいことになる：
（ａ）有効成分を含有する粒子、炭酸塩を含有する粒子、および酸等の物質を含有する粒子、
（ｂ）有効成分および炭酸塩を含有する粒子、ならびに酸等の物質を含有する粒子、
（ｃ）炭酸塩を含有する粒子、ならびに酸等の物質および有効成分を含有する粒子。
通常炭酸塩はアルカリ性、酸等の物質は酸性であるので、有効成分のpH安定性を考慮してこれらの組み合わせを選択できる。
【００１１】
有効成分を含有する粒子、炭酸塩を含有する粒子、酸等の物質を含有する粒子、有効成分および炭酸塩を含有する粒子、ならびに酸等の物質および有効成分を含有する粒子（総称して以下必要に応じ「有効成分等を含有する粒子」と略する）は、それぞれ有効成分、炭酸塩、酸等の物質、有効成分および炭酸塩、ならびに酸等の物質および有効成分のみからなるものであってもよいし、また一種もしくは複数の生理学的に許容される賦型剤、安定化剤、可溶化剤、保存剤、無痛化剤などの添加物を含有してもよい。
【００１２】
それぞれの有効成分等を含有する粒子は固体の粉末に成形できるものであれば特に限定されない。また、投与対象となる動物（好ましくは哺乳類）またはヒトの体温において製剤中で固体の粒子であればよく、具体的には少なくとも動物またはヒトの通常の体温よりも１℃程度高い温度で固体の粒子であるものが挙げられるが、治療する病気が特に高熱を伴うものであるときには通常の体温よりも高い温度で固体の粒子である必要がある。
【００１３】
動物またはヒトの通常の体温よりも少なくとも１℃程度高い温度を具体的に例示すれば、ヒトに投与する製剤に於いては通常３８℃が、高熱を伴う病気に使用する製剤では４３℃が、動物（例えば犬、猫、豚、牛など）に投与する製剤に於いては通常４０℃が、高熱を伴う病気に使用する製剤では４５℃が挙げられる。
動物の体温は例えば臨床家畜内科診断学（中村良一著、養賢堂、第３次増訂改版訂正第２版昭和５７年）に記載されているのでこのような文献を参照して固体の粒子であるべき最低限の温度は決めることができる。
上記の体温を考慮すれば、有効成分等を含有する粒子は５０℃で固体の粒子であれは多くの場合動物またはヒトに適用できることがわかる。
【００１４】
疎水性高分子としては生体適合性であれば特に限定されず、それらのうち一種のみを単独で、あるいは２種以上を組み合わせて使用しても良い。疎水性高分子は、大別して生体内非分解性のものと生体内分解性のものがあり、以下に例を示すがこれらに限定されるものではない。生体内非分解性疎水性高分子の例としては、シリコーン、エチレンビニル酢酸共重合体、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリアクリレート、ポリメタクリレートなどがあげられる。好ましくはシリコーン、さらに好ましくは、サイラスティック（SILASTIC、登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０、あるいはダウコーニング（登録商標）ＭＤＸ−４−４２１０メディカルグレードエラストマーなどが用いられる。生体内分解性疎水性高分子の例としては、ポリ乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＰＧ）やポリ乳酸などのポリエステル、ポリアミノ酸、ポリ酸無水物などがあげられる。
【００１５】
炭酸塩は、生理学的に許容され、かつ酸等の物質と水溶液中で反応して二酸化炭素を発生するものであれば特に限定されないが、一般的には酸性条件下で反応して二酸化炭素を発生するものが挙げられる。具体的には炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸アンモニウム、炭酸リチウムなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムが使用される。また、それらのうち１種のみを単独で、あるいは２種以上を混合して使用しても良い。
【００１６】
上記炭酸塩と水溶液中で反応して二酸化炭素を発生させる物質（酸等の物質）は、生理学的に許容され、かつ炭酸塩と反応して二酸化炭素を発生するものであれば特に限定されない。具体的には酸が挙げられ、より具体的にはクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、グルコン酸、フマル酸、イタコン酸、フタル酸、乳酸、アスコルビン酸などの有機酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなどの無機酸の塩、ホウ酸などの無機酸などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくはクエン酸および酒石酸が使用される。また、それらのうち１種のみを単独で、あるいは２種以上を混合して使用しても良い。
【００１７】
また、炭酸塩と酸等の物質は少なくともどちらか一方が水溶性である必要がある。
【００１８】
有効成分は、生理学的に許容されるものであれば特に限定されないが、好ましくは難溶性物質もしくは不溶性物質が使用される。難溶性もしくは不溶性物質のうち１種のみを単独で、あるいは２種以上を混合して使用しても良い。また難溶性物質と水溶性物質、不溶性物質と水溶性物質、もしくは難溶性、不溶性、および水溶性物質の組み合わせで使用しても良い。
【００１９】
ここでいう難溶性とは、水に対する溶解度が低いことを意味し、具体的には、例えば第１３改正日本薬局方（１９９６年）の表現でいうところの水に対する溶解性が、殆ど溶けない（溶質１ｇまたは１ｍＬを溶かすに要する溶媒量が１０，０００ｍＬ以上）、あるいは極めて溶けにくい（溶質１ｇまたは１ｍＬを溶かすに要する溶媒量が１，０００ｍＬ以上１０，０００ｍＬ未満）、あるいは溶けにくい（溶質１ｇまたは１ｍＬを溶かすに要する溶媒量が１００ｍＬ以上１，０００ｍＬ未満）性状が挙げられる。
【００２０】
難溶性物質の例としてはアベルメクチン、イベルメクチン、スピラマイシンなどの抗生物質、アモキシリン、エリスロマイシン、オキシテトラサイクリン、リンコマイシンなどの抗菌剤、デキサメタゾン、フェニルブタゾンなどの抗炎症剤、レボチロキシンなどのホルモン剤、パルミチン酸デキサメタゾンやトリアムシノロンアセトニドや酢酸ハロプレドンなどの副腎皮質ステロイド、インドメタシン、アスピリンなどの非ステロイド抗炎症薬、プロスタグランジンE₁などの動脈閉塞治療剤、アクチノマイシンやダウノマイシンなどの制ガン剤、アセトヘキサミドなどの糖尿病用剤、エストラジオールなどの骨疾患治療薬などがあげられる。さらに直接治療効果を持つものだけでなく生理活性を示す物質あるいは生理活性を補助あるいは誘導するような物質であってもよく、例えばビタミンＤ_３や、疎水性のムラミルジペプチドに代表されるワクチンにおけるアジュバントなどがあげられる。
【００２１】
また、水溶性とは、例えば第１３改正日本薬局方（１９９６年）の表現でいうところの水に対する溶解性が、やや溶けにくい（溶質１ｇまたは１ｍＬを溶かすに要する溶媒量が３０ｍＬ以上１００ｍＬ未満）、あるいはやや溶けやすい（溶質１ｇまたは１ｍＬを溶かすに要する溶媒量が１０ｍＬ以上３０ｍＬ未満）、あるいは溶けやすい（溶質１ｇまたは１ｍＬを溶かすに要する溶媒量が１ｍＬ以上１０ｍＬ未満）、あるいは極めて溶けやすい（溶質１ｇまたは１ｍＬを溶かすに要する溶媒量が１ｍＬ未満）性状をいう。
【００２２】
水溶性物質の例としてはインターフェロン、インターロイキンなどのサイトカイン類、コロニー刺激因子、エリスロポエチンなどの造血因子類、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子、カルシトニン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、インシュリンなどのホルモン類、ソマトメジン、神経成長因子、神経栄養因子、線維芽細胞成長因子、肝細胞増殖因子などの成長因子類、細胞接着因子、免疫抑制剤、アスパラギナーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼなどの酵素類、血液凝固第八因子などの血液凝固因子類、ＢＭＰ(Bone Morphogenetic Protein)などの骨代謝関連蛋白、ヒトおよび／または動物用ワクチンとして使用されうる抗原類、アジュバント類、がん抗原、核酸類、抗体類、アドリアマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、フルオロウラシル、ペプロマイシン硫酸塩、ダウノルビシン塩酸塩、ハイドロキシウレア、ネオカルチノスタチン、シゾフィラン、エストラムスチンリン酸ナトリウム塩、カーボプラチン、ホスホマイシン、セフチオフルナトリウム塩、セフチオフル塩酸塩などの制癌剤、抗生物質、抗炎症剤およびアルキル化剤などが挙げられる。なお、ここでいうインターフェロンとは、α、β、γその他のいずれのインターフェロンでも良く、またそれらの組み合わせでも良い。同様にインターロイキンはＩＬ−１，ＩＬ−２，ＩＬ−３その他のいずれでも良く、コロニー刺激因子はmuluti-ＣＳＦ（多能性ＣＳＦ）、ＧＭ―ＣＳＦ（顆粒球−単球マクロファージＣＳＦ）、Ｇ―ＣＳＦ（顆粒球ＣＳＦ）、Ｍ―ＣＳＦ（単球マクロファージＣＳＦ）その他のいずれでも良い。
【００２３】
また不溶性とは、水に溶けない性状をいう。
【００２４】
不溶性物質の例としては、ウイルスや細菌を含むワクチン類（生ワクチン、不活化ワクチン）などがあげられる。さらに直接治療効果を持つものだけでなく生理活性を示す物質あるいは生理活性を補助あるいは誘導するような物質であってもよく、例えば水酸化アルミニウムに代表されるワクチンにおけるアジュバントなどがあげられる。
【００２５】
さらに製剤中には、生理学的に許容される安定化剤、可溶化剤、保存剤、無痛化剤などの添加物を加えても良い。また放出を制御するための添加物を加えても良い。これら添加物は、前記有効成分等を含有する粒子に添加物を含有させる場合にも含有させない場合にも担体等に含有させることができる。
【００２６】
有効成分および炭酸塩を含有する粒子の作製方法として、例えば有効成分と炭酸塩（必要に応じて添加物）を含有する均一溶液とした後に乾燥して固体を得、必要に応じて粉砕や篩過を行う。ここでの乾燥は通常用いられる方法であれば何でも良いが代表的なものには、窒素やヘリウムや空気を用いた気流による乾燥、減圧乾燥、凍結乾燥、自然乾燥、造粒、スプレードライヤーによる噴霧乾燥などやそれらの組み合わせが挙げられる。有効成分および酸等の物質を含有する粒子の場合も同様の方法で作製できる。また有効成分を含有する粒子、炭酸塩を含有する粒子、および酸等の物質を含有する粒子をそれぞれ別の粒子として作製する場合も同様の方法を用いることができる。
【００２７】
本発明の製剤の有効成分の放出速度は以下の因子によって制御することができる。即ち、1)炭酸塩および酸等の物質の物理化学的性質や、2)炭酸塩と酸等の物質の量的な比率、3)有効成分等を含有する粒子およびその他の添加物の製剤中総含有率、4)有効成分等を含有する粒子およびその他の添加物の粒子の大きさ、などである。
炭酸塩および酸等の物質は、それぞれ強塩基性、強酸性である程、短期間に強力に二酸化炭素ガスを発生する。炭酸塩と酸等の物質の量的な比率は、塩基と酸等の物質の当量が等しい場合に最も効率よく二酸化炭素ガスを発生できる。また製剤中の有効成分等を含有する粒子および添加物の総量は実質的に担体中に分散および成形が可能であれば特に制限はなく、用いる疎水性高分子素材によっても異なるが、有効成分等を含有する粒子および添加物の総量として製剤全体の７０％重量％以下、好ましくは５０％重量％以下、さらに好ましくは３０％重量％以下で含有することができる。なお、有効成分の含有量は、種類、処置する疾患、その程度によって変動し得ることは当然である。さらに有効成分等を含有する粒子の粒子径は、これらの粒子が実質的に担体中に分散および成形が可能であれば特に制限はなく、用いる疎水性高分子素材によっても変化するが、例えば、１，７００μｍ以下、好ましくは５００μm以下、さらに好ましくは３００μm以下が挙げられる。有効成分が不溶性物質である場合は、有効成分等を含有する粒子の粒子径、用いる疎水性高分子の物理化学的性質にもよるが、不溶性物質そのものの粒子径は５０μm以下、好ましくは２０μm以下、さらに好ましくは１μm以下が挙げられる。
【００２８】
本発明の製剤の形状は生体に安全に投与できれば何でもよく、具体的には円柱状、角柱状、楕円柱状、平板状、球状があげられる。注射針による投与を考えた場合、円柱状が好ましい。また柱状もしくは平板状の場合、製剤の側面を疎水性高分子のみからなる外層で被覆してもよい。その場合内層は１層であってもよく複数層であってもよい。複数層の内層を有する場合は、同心円を描く一重心形態を形成してよく、または断面に数個の内層が散在する多重心形態であってもよい。また、複数層の内層を有する製剤の場合、各々の内層中に同じ有効成分を含有してもよいし異なる有効成分を含有してもよい。具体的には公開特許公報平成７年第187994号に記載された形態などが挙げられる。
【００２９】
本発明の製剤を製造するには、
（ａ）有効成分を含有する粒子、炭酸塩を含有する粒子、および酸等の物質を含有する粒子、
（ｂ）有効成分および炭酸塩を含有する粒子、ならびに酸等の物質を含有する粒子、または
（ｃ）炭酸塩を含有する粒子、ならびに酸等の物質および有効成分を含有する粒子
のいずれかの組み合わせからなる粉末を硬化前の疎水性高分子と混合してノズルを用いて押し出し成形する方法、鋳型成形する方法などがあげられる。硬化の方法はシリコーンなどのように重合反応を利用する方法、エチレンビニル酢酸共重合体などのように有機溶媒に溶解した後乾燥させる方法などがあげられる。外層を作製する場合は、内層と外層を別々に作製しても良いし、内層と外層を同時に作製しても良い。例えば、剤形が円柱状で一重心形態のものを製造する場合は、棒状の内層を作製し、次いでそれを外層物質を溶解した液によって被覆し乾燥する方法、あるいは外層物質で作製したチューブ内に別に作製した内層成分を挿入する方法、外層物質で作製したチューブ内で内層を成形する方法、ノズルを用いて内層と外層を同時に押し出し成形する方法などがあげられるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
【実施例】
次に実施例および試験例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。
【００３１】
実施例１
不溶性薬物のモデルである蛍光標識ラテックスビーズ（Polyscience社製、直径1μm）を水で洗浄し、0.22μmのフィルターで濾取して減圧下で乾燥した。クエン酸100mg/ml水溶液3.63gと蛍光標識ラテックスビーズ60mgを混合し、凍結乾燥した。凍結乾燥ケーキを目開き300μmの篩を通して粉末１を作製した。一方、炭酸水素ナトリウム粉末を目開き300μmの篩を通して粉末２を作製した。サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーQ7-4750Ａ成分0.70gと同Ｂ成分0.70gを混合した。混合後、速やかに上記粉末１の282.25mg、粉末２の317.75mgを練合した。この練合物をシリンジに充填した。直径1.6mmのノズルより圧力をかけて押し出し、37℃で１日静置して硬化させた。これを切断して円柱状の製剤１（製剤の長さ10mm、製剤の直径1.7mm）を得た。
【００３２】
実施例２
蛍光標識ラテックスビーズ（Polyscience社製、直径20μm）を水で洗浄し、0.22μmのフィルターで濾取して減圧下で乾燥した。クエン酸100mg/ml水溶液3.63gと蛍光標識ラテックスビーズ60mgを混合し、凍結乾燥した。凍結乾燥ケーキを目開き300μmの篩を通して粉末３を作製した。サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーQ7-4750Ａ成分0.70gと同Ｂ成分0.70gを混合した。混合後、速やかに上記粉末３の282.25mg、実施例１の粉末２の317.75mgを練合した。この練合物をシリンジに充填した。直径1.6mmのノズルより圧力をかけて押し出し、37℃で１日静置して硬化させた。これを切断して円柱状の製剤２（製剤の長さ10mm、製剤の直径1.7mm）を得た。
【００３３】
実施例３
実施例１と同様の方法で、蛍光標識ラテックスビーズを含有するサイラスティックの練合物を調製し、シリンジに充填した。一方、サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーQ7-4750Ａ成分50gと同Ｂ成分50gを混合し、別のシリンジに充填した。蛍光標識ラテックスビーズ含有サイラスティックを内側、サイラスティックのみを外側になるように、同心円状に配置された直径1.6mmと直径1.9mmのノズルより圧力をかけて押し出し、37℃で１日静置して硬化させた。これを切断して円柱状の製剤３（製剤の長さ10mm、製剤の直径2mm、内層の直径1.6mm）を得た。
【００３４】
参考例１
サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーQ7-4750Ａ成分0.98gと同Ｂ成分0.98gを混合した。混合後、速やかに蛍光標識ラテックスビーズ（Polyscience社製、直径1μm）40mgを練合した。この練合物をシリンジに充填した。直径1.6mmのノズルより圧力をかけて押し出し、37℃で１日静置して硬化させた。これを切断して円柱状の参考製剤１（製剤の長さ10mm、製剤の直径1.7mm）を得た。
【００３５】
参考例２
蛍光標識ラテックスビーズ（Polyscience社製、直径1μm）を水で洗浄し、0.22μmのフィルターで濾取して減圧下で乾燥した。グリシン100mg/ml水溶液8.4gと蛍光標識ラテックスビーズ60mgを混合し、凍結乾燥した。凍結乾燥ケーキを目開き300μmの篩を通して粉末４を作製した。サイラスティック（登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーQ7-4750Ａ成分0.70gと同Ｂ成分0.70gを混合した。混合後、速やかに上記粉末４の600mgを練合した。この練合物をシリンジに充填した。直径1.6mmのノズルより圧力をかけて押し出し、37℃で１日静置して硬化させた。これを切断して円柱状の参考製剤２（製剤の長さ10mm、製剤の直径1.7mm）を得た。
【００３６】
試験例１
実施例１および２で作製した製剤１および２、参考例１および２で作製した参考製剤１および２をそれぞれ0.1%ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体（商品名：アデカプルロニック、旭電化工業株式会社）、0.01%アジ化ナトリウムを含有したリン酸緩衝液(pH 7.4)2ml中に入れて37℃でゆっくり振とうし、放出されるラテックスビーズ量を蛍光強度測定装置により測定し（励起波長485nm、測定波長538nm）、累積放出率を求めた。結果を表１に示す。表１から明らかなように、参考製剤１および２は不溶性物質のモデルであるラテックスビーズの放出が認められなかったのに比較して、製剤１および２はラテックスビーズの放出を促進しており、本発明による効果が示された。
【００３７】
【表１】

【００３８】
実施例４
粉砕し、目開き２１２μｍの篩を用いて篩過して得られたイベルメクチン１１０mg、炭酸水素ナトリウム２７５mgおよびクエン酸２７５mgの各々の粉末を激しく混合した。得られた混合粉末の一部６００ｍｇとサイラスティック（ SILASTIC、登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分７００mgおよびサイラスティック（ SILASTIC、登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ｂ成分７００mgを混合し、内層成分とした。一方、サイラスティック（ SILASTIC、登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分５０gおよびサイラスティック（ SILASTIC、登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ｂ成分５０gを混合し外層成分とした。こうして得られた内層成分および外層成分を、内層が外層によって同心円状に被覆されるように押し出し成形できる二重押し出し装置（外側ノズルの内径１．９ｍｍ、内側ノズルの内径１．６ｍｍ）により押し出し成形し、３７℃にて静置し、硬化させた。これを切断して円柱状の製剤４を得た（製剤の長さ５ｍｍ、製剤の直径１．９ｍｍ、内層の直径１．５ｍｍ）。
【００３９】
参考例３
粉砕し、目開き２１２μｍの篩を用いて篩過して得られたイベルメクチン１５０mgおよびショ糖７５０mgの各々の粉末を激しく混合した。得られた混合粉末の一部６００ｍｇとサイラスティック（ SILASTIC、登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分７００mgおよびサイラスティック（ SILASTIC、登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ｂ成分７００mgを混合し、内層成分とした。一方、サイラスティック（ SILASTIC、登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ａ成分５０gおよびサイラスティック（ SILASTIC、登録商標）メディカルグレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０Ｂ成分５０gを混合し外層成分とした。こうして得られた内層成分および外層成分を、内層が外層によって同心円状に被覆されるように押し出し成形できる二重押し出し装置（外側ノズルの内径１．９ｍｍ、内側ノズルの内径１．６ｍｍ）により押し出し成形し、室温にて静置し、硬化させた。これを切断して円柱状の参考製剤３を得た（製剤の長さ５ｍｍ、製剤の直径２．０ｍｍ、内層の直径１．５ｍｍ）。
【００４０】
試験例２
実施例４にて製造した製剤４および参考例３で製造した参考製剤３をそれぞれマウスの皮下に投与した。測定日にエーテル麻酔下安楽死させ、投与されていた製剤を回収、メタノールにて溶出し、高速液体クロマトグラフィーにより定量することで、マウス皮下投与後の製剤中イベルメクチン残存率を求めた。残存率から放出率を求め、結果を図１に示した。
図１から明らかなように、製剤４では製剤に残存するイベルメクチンの割合が参考製剤３の場合よりも急激に減少しており、製剤４からのイベルメクチンの放出が参考製剤３に比べ促進されていることがわかる。このことは本発明の効果を示すものである。
【００４１】
【発明の効果】
本発明の生体内埋め込み製剤は、製剤の内部から有効成分を押し出す力を物理的に発生させることにより、有効成分の放出速度の制御を行うことができる。本発明の製剤は有効成分の種類によらず適用可能であるが、特に難溶性物質や不溶性物質に対して有用である。
【００４２】
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例２における、実施例４にて製造した製剤４および参考例３で製造した参考製剤３をそれぞれマウスの皮下に投与した際の製剤中イベルメクチン残存率の減少を示すグラフである。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a sustained-release preparation for the purpose of maintaining the efficacy of pharmaceuticals and animal drugs.
[0002]
[Prior art]
Studies have been conducted with the aim of sustained release of active ingredients, reduction of side effects, reduction of administration frequency, etc., by using hydrophobic polymers as pharmaceutical carriers. In these studies, control of the release rate of the active ingredient is one of the important issues, and attempts have been made to devise the form and structure of the preparation and use of additives (US 3,279,996, Contraception, 27 (5), 483-495,1983, published patent publication No. 45694, published patent publication No. 174007, published patent publication No. 174007, publication WO95 / 17881).
[0003]
In particular, in the case of an in-vivo implant formulation in which an active ingredient that is sparingly soluble in water is dispersed in a hydrophobic polymer, the amount of release per unit time is small due to low solubility in surrounding body fluids, resulting in sufficient drug efficacy. May not be expressed. As described above, a method of controlling the release rate by using mineral oil, glycerol, alcohol or the like as an additive has been reported for a preparation whose release rate is extremely lowered by dispersing in a polymer (Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 14, 223-224 (1987), Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 12, 145-146 (1985), Published Patent Publication 1980 No. 100315). These methods increase the solubility of poorly soluble substances and increase the release amount by dispersing them in a hydrophobic polymer together with an amphipathic solvent or organic solvent such as mineral oil, glycerol and alcohol. Is aimed at. However, such conventional preparations have various effects depending on the combination of a hardly soluble substance, an additive, and a hydrophobic polymer, and the applicable range is limited.
[0004]
On the other hand, in the case of active ingredients that are not soluble in organic solvents or water, such as live vaccines and inactivated vaccines, it has not been known whether they can be released from hydrophobic polymers.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide an in-vivo implant preparation having a novel configuration capable of controlling the release rate of an active ingredient.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors consider that there is a limit to the applicable range for the promotion of release by increasing the conventional solubility, leading to a new idea of physically generating the force to push out the active ingredient from the inside of the preparation, and earnest research. As a result, a completely new release control technique that can be applied to the case where an active ingredient is released slowly from a hydrophobic polymer has been completed. That is, it is a method in which particles containing a carbonate and particles containing a substance that reacts with the carbonate in an aqueous solution to generate carbon dioxide are contained in the hydrophobic polymer together with the active ingredient. This technique can be applied regardless of the type of active ingredient, but is particularly useful for hardly soluble substances and insoluble substances.
The present invention relates to the following formulations.
[1] An in-vivo implant preparation in which particles of the combination shown in the following (a), (b) or (c) are dispersed in a carrier comprising a hydrophobic polymer;
(A) particles containing an active ingredient, particles containing a carbonate, and particles containing a substance that reacts with the carbonate in an aqueous solution to generate carbon dioxide;
(B) particles containing an active ingredient and a carbonate, and particles containing a substance that reacts with the carbonate in an aqueous solution to generate carbon dioxide;
(C) Particles containing carbonate, and particles containing a substance that reacts with the carbonate in an aqueous solution to generate carbon dioxide and an active ingredient.
[2] The preparation according to [1], wherein the active ingredient is a hardly soluble substance or an insoluble substance.
[3] The preparation according to [2], wherein the insoluble substance is a live vaccine or an inactivated vaccine.
[4] The preparation according to any one of [1] to [3], wherein the hydrophobic polymer is a non-biodegradable polymer in vivo.
[5] The preparation according to [4], wherein the hydrophobic polymer is silicone.
[0007]
In the preparation of the present invention, after administration into a living body, at least one of particles containing a carbonate in which a body fluid has infiltrated and reacting with the carbonate in an aqueous solution to generate carbon dioxide is dissolved. By reacting, carbon dioxide gas is generated inside the preparation. The pressure at which the gas tries to escape outside the formulation facilitates the release of the active ingredient present in the formulation. Therefore, in the present invention, the release rate can be promoted regardless of the solubility of the active ingredient in the body fluid, so that the present invention can be applied to insoluble substances.
[0008]
More specifically, (1) when a preparation is administered into a living body and a body fluid infiltrates, it contains particles containing carbonate in the preparation and a substance that reacts with the carbonate in an aqueous solution to generate carbon dioxide. At least one of the particles dissolves in the body fluid and reacts to generate carbon dioxide gas, and (2) the active ingredient dispersed in the formulation is pushed out of the formulation by the pressure of carbon dioxide gas Which facilitates the release of the active ingredient. Further, by forming minute cracks in the preparation carrier by the pressure of the gas, the release of the active ingredient is promoted also by increasing the infiltration rate of water into the preparation. Therefore, it is particularly useful for promoting the release of a hardly soluble substance or an insoluble substance having a slow release rate. In the present invention, the amount and rate of gas generation are changed by selecting the combination and content of carbonate and a substance that reacts with the carbonate in an aqueous solution to generate carbon dioxide, and the active ingredient is pushed out of the preparation. Since the pressure and crack formation can be adjusted, the release rate of the active ingredient can be controlled.
[0009]
As will be described later, a representative substance used in combination with a carbonate to generate carbon dioxide by reacting with the carbonate in an aqueous solution is an acid. Abbreviated as “substance such as acid”.
[0010]
Therefore, in the preparation of the present invention, substances such as active ingredients, carbonates and acids are present in any combination shown in the following (a), (b) or (c) in a carrier comprising a hydrophobic polymer. You may have:
(A) particles containing an active ingredient, particles containing a carbonate, and particles containing a substance such as an acid;
(B) particles containing active ingredients and carbonates, and particles containing substances such as acids,
(C) Particles containing carbonate, and particles containing substances such as acids and active ingredients.
Usually, carbonates are alkaline, and substances such as acids are acidic, so these combinations can be selected in consideration of the pH stability of the active ingredient.
[0011]
Particles containing active ingredients, particles containing carbonates, particles containing substances such as acids, particles containing active ingredients and carbonates, and particles containing substances such as acids and active ingredients (collectively, the following) “Abbreviated as“ particles containing active ingredients ”as necessary”) consisted of only active ingredients, substances such as carbonates and acids, active ingredients and carbonates, and substances such as acids and active ingredients, respectively. It may also contain one or more physiologically acceptable excipients, stabilizers, solubilizers, preservatives, soothing agents and the like.
[0012]
The particles containing each active ingredient and the like are not particularly limited as long as they can be formed into a solid powder. Further, the particles may be solid particles in the preparation at the body temperature of an animal (preferably mammal) or human to be administered, specifically, at least about 1 ° C. higher than the normal body temperature of an animal or human. These are particles, but need to be solid particles at a temperature higher than normal body temperature, especially when the disease being treated involves high fever.
[0013]
Specifically, a temperature that is at least about 1 ° C. higher than the normal body temperature of an animal or human is specifically exemplified by 38 ° C. for a preparation administered to humans, and 43 ° C. for a preparation used for diseases with high fever, For preparations to be administered to animals (for example, dogs, cats, pigs, cattle, etc.), 40 ° C. is usually used, and for preparations used for diseases with high fever, 45 ° C. is mentioned.
The body temperature of an animal is described in, for example, clinical livestock medical diagnosis (written by Ryoichi Nakamura, Yokendo, 3rd revised edition, revised 2nd edition, 1982). The minimum temperature that should be can be determined.
Considering the above body temperature, it can be understood that particles containing an active ingredient or the like can be applied to animals or humans in many cases if they are solid particles at 50 ° C.
[0014]
The hydrophobic polymer is not particularly limited as long as it is biocompatible, and only one of them may be used alone, or two or more may be used in combination. Hydrophobic polymers are roughly classified into those that are not biodegradable and those that are biodegradable. Examples are given below, but the invention is not limited thereto. Examples of non-degradable hydrophobic polymers in vivo include silicone, ethylene vinyl acetate copolymer, polyethylene, polypropylene, polytetrafluoroethylene, polyurethane, polyacrylate, polymethacrylate, and the like. Preferably, silicone, more preferably Silastic (registered trademark) medical grade ETR elastomer Q7-4750, or Dow Corning (registered trademark) MDX-4-4210 medical grade elastomer, or the like is used. Examples of the biodegradable hydrophobic polymer include polyesters such as polylactic acid glycolic acid copolymer (PLPG) and polylactic acid, polyamino acids, and polyanhydrides.
[0015]
The carbonate is not particularly limited as long as it is physiologically acceptable and reacts with a substance such as an acid in an aqueous solution to generate carbon dioxide, but generally it reacts under acidic conditions to convert carbon dioxide. What is generated. Specific examples include sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, ammonium carbonate, and lithium carbonate, but are not limited thereto. Preferably, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate are used. Further, only one of them may be used alone, or two or more of them may be mixed and used.
[0016]
The substance (a substance such as an acid) that reacts with the carbonate in an aqueous solution to generate carbon dioxide is not particularly limited as long as it is physiologically acceptable and reacts with the carbonate to generate carbon dioxide. Specific examples include acids. More specifically, citric acid, tartaric acid, malic acid, gluconic acid, fumaric acid, itaconic acid, phthalic acid, lactic acid, ascorbic acid and other organic acids, sodium dihydrogen phosphate, phosphorus Examples thereof include salts of inorganic acids such as potassium dihydrogen acid and inorganic acids such as boric acid, but are not limited thereto. Preferably citric acid and tartaric acid are used. Further, only one of them may be used alone, or two or more of them may be mixed and used.
[0017]
In addition, at least one of the carbonate and acid substances needs to be water-soluble.
[0018]
The active ingredient is not particularly limited as long as it is physiologically acceptable, but a hardly soluble substance or an insoluble substance is preferably used. Of the hardly soluble or insoluble substances, only one kind may be used alone, or two or more kinds may be mixed and used. Further, a hardly soluble substance and a water-soluble substance, an insoluble substance and a water-soluble substance, or a combination of a hardly soluble substance, an insoluble substance, and a water-soluble substance may be used.
[0019]
The poor solubility here means that the solubility in water is low. Specifically, for example, the solubility in water in the expression of the 13th revised Japanese Pharmacopoeia (1996) is hardly soluble ( Solvent amount required to dissolve 1 g or 1 mL of solute is 10,000 mL or more), or extremely difficult to dissolve (solvent amount required to dissolve 1 g or 1 mL of solute is 1,000 mL or more and less than 10,000 mL), or hardly soluble (1 g of solute or The amount of solvent required to dissolve 1 mL is 100 mL or more and less than 1,000 mL).
[0020]
Examples of poorly soluble substances include antibiotics such as avermectin, ivermectin and spiramycin, antibacterial agents such as amoxiline, erythromycin, oxytetracycline and lincomycin, anti-inflammatory agents such as dexamethasone and phenylbutazone, hormones such as levothyroxine, Prostaglandin E, non-steroidal anti-inflammatory drugs such as corticosteroids such as dexamethasone palmitate, triamcinolone acetonide and halopredon acetate, indomethacin and aspirin ₁ Therapeutic agents for arterial occlusion such as anticancer agents such as actinomycin and daunomycin, antidiabetic agents such as acetohexamide, and bone disease therapeutic agents such as estradiol. Furthermore, it may be not only a substance having a direct therapeutic effect but also a substance exhibiting physiological activity or a substance assisting or inducing physiological activity, such as vitamin D ₃ And adjuvants in vaccines typified by hydrophobic muramyl dipeptide.
[0021]
In addition, the term “water-soluble” means that, for example, the solubility in water as expressed in the 13th revised Japanese Pharmacopoeia (1996) is slightly difficult to dissolve (the amount of solvent required to dissolve 1 g or 1 mL of solute is 30 mL or more and less than 100 mL). Or slightly soluble (solvent amount required to dissolve 1 g or 1 mL of solute is 10 mL or more and less than 30 mL), or easily soluble (solvent amount required to dissolve 1 g or 1 mL of solute is 1 mL or more and less than 10 mL), or extremely soluble (solute) The amount of solvent required to dissolve 1 g or 1 mL is less than 1 mL).
[0022]
Examples of water-soluble substances include cytokines such as interferon and interleukin, hematopoietic factors such as colony stimulating factor, erythropoietin, growth hormone, growth hormone releasing factor, calcitonin, luteinizing hormone, luteinizing hormone releasing hormone, insulin, etc. Hormones, somatomedin, nerve growth factor, neurotrophic factor, fibroblast growth factor, hepatocyte growth factor and other growth factors, cell adhesion factor, immunosuppressant, asparaginase, superoxide dismutase, tissue plasminogen activator , Enzymes such as urokinase and prourokinase, blood coagulation factors such as blood coagulation factor VIII, bone metabolism-related proteins such as BMP (Bone Morphogenetic Protein), antigens that can be used as human and / or animal vaccines, adjuvants Kind, cancer Antigens, nucleic acids, antibodies, adriamycin, bleomycin, mitomycin, fluorouracil, pepromycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, hydroxyurea, neocartinostatin, schizophyllan, estramustine phosphate sodium salt, carboplatin, fosfomycin, ceftiofur Examples include anticancer agents such as sodium salt and ceftiofur hydrochloride, antibiotics, anti-inflammatory agents, and alkylating agents. The interferon referred to here may be any interferon such as α, β, γ, or a combination thereof. Similarly, any of IL-1, IL-2, IL-3 and the like may be used as interleukin, and colony-stimulating factors include muluti-CSF (pluripotent CSF), GM-CSF (granulocyte-monocyte macrophage CSF), G -CSF (granulocyte CSF), M-CSF (monocyte macrophage CSF) and others may be used.
[0023]
Insoluble means a property that does not dissolve in water.
[0024]
Examples of insoluble substances include vaccines (live vaccines, inactivated vaccines) containing viruses and bacteria. Furthermore, it may be not only a substance having a direct therapeutic effect but also a substance exhibiting physiological activity or a substance assisting or inducing physiological activity, and examples thereof include an adjuvant in a vaccine represented by aluminum hydroxide.
[0025]
In addition, additives such as physiologically acceptable stabilizers, solubilizers, preservatives, soothing agents may be added to the preparation. Additives for controlling the release may be added. These additives can be contained in a carrier or the like regardless of whether the additive containing the active ingredient or the like is contained.
[0026]
As a method for producing particles containing an active ingredient and a carbonate, for example, a solid solution containing the active ingredient and a carbonate (additive if necessary) is obtained, and then dried to obtain a solid. Overdo it. Any method can be used for the drying here as long as it is normally used. Typical examples include drying by airflow using nitrogen, helium or air, vacuum drying, freeze drying, natural drying, granulation, spraying with a spray dryer. Examples thereof include drying and combinations thereof. In the case of particles containing an active ingredient and a substance such as an acid, the same method can be used. The same method can also be used when particles containing an active ingredient, particles containing carbonate, and particles containing a substance such as an acid are prepared as separate particles.
[0027]
The release rate of the active ingredient of the preparation of the present invention can be controlled by the following factors. In other words, 1) physicochemical properties of substances such as carbonates and acids, 2) quantitative ratios of substances such as carbonates and acids, and 3) in the formulation of particles and other additives containing active ingredients, etc. The total content, 4) the size of particles containing active ingredients, etc., and other additive particles.
Substances such as carbonate and acid generate stronger carbon dioxide gas in a shorter time as they are more strongly basic and more acidic, respectively. The quantitative ratio of the substance such as carbonate and acid can generate carbon dioxide gas most efficiently when the equivalent of the substance such as base and acid is equal. In addition, the total amount of particles and additives containing the active ingredient in the preparation is not particularly limited as long as it can be substantially dispersed and molded in the carrier, and varies depending on the hydrophobic polymer material used. The total amount of particles and additives containing 70% by weight or less of the whole preparation, preferably 50% by weight or less, more preferably 30% by weight or less. It should be noted that the content of the active ingredient may naturally vary depending on the type, the disease to be treated, and the degree thereof. Further, the particle diameter of the particles containing the active ingredient and the like is not particularly limited as long as these particles can be substantially dispersed and shaped in the carrier, and varies depending on the hydrophobic polymer material used. 1,700 μm or less, preferably 500 μm or less, more preferably 300 μm or less. When the active ingredient is an insoluble substance, the particle diameter of the insoluble substance itself is 50 μm or less, preferably 20 μm or less, depending on the particle diameter of the particles containing the active ingredient and the physicochemical properties of the hydrophobic polymer used. More preferably, it is 1 μm or less.
[0028]
The shape of the preparation of the present invention is not particularly limited as long as it can be safely administered to a living body, and specifically includes a columnar shape, a prismatic shape, an elliptical columnar shape, a flat plate shape, and a spherical shape. When administration by an injection needle is considered, a cylindrical shape is preferable. In the case of a columnar shape or a flat shape, the side surface of the preparation may be coated with an outer layer composed only of a hydrophobic polymer. In that case, the inner layer may be a single layer or a plurality of layers. In the case of having a plurality of inner layers, a single center of gravity form that draws concentric circles may be formed, or a multi-core form in which several inner layers are scattered in a cross section may be used. In the case of a preparation having a plurality of inner layers, each inner layer may contain the same active ingredient or different active ingredients. Specific examples include the form described in Japanese Patent Publication No. 187994, 1995.
[0029]
To produce the formulation of the present invention,
(A) particles containing an active ingredient, particles containing a carbonate, and particles containing a substance such as an acid;
(B) particles containing active ingredients and carbonates, and particles containing substances such as acids, or
(C) Particles containing carbonate and particles containing substances such as acids and active ingredients
Examples thereof include a method of mixing a powder composed of any of the above with a hydrophobic polymer before curing and extrusion molding using a nozzle, a molding method, and the like. Examples of the curing method include a method using a polymerization reaction such as silicone and a method of drying after dissolving in an organic solvent such as an ethylene vinyl acetate copolymer. When producing the outer layer, the inner layer and the outer layer may be produced separately, or the inner layer and the outer layer may be produced simultaneously. For example, when manufacturing a cylindrical shape with a single center of gravity, a rod-shaped inner layer is prepared, and then coated with a solution in which the outer layer material is dissolved and dried, or in a tube made of the outer layer material. Examples include a method of inserting a separately prepared inner layer component, a method of forming an inner layer in a tube made of an outer layer material, a method of simultaneously extruding the inner layer and the outer layer using a nozzle, and the like. is not.
[0030]
【Example】
EXAMPLES Next, although an Example and a test example are given and this invention is demonstrated in detail, the scope of the present invention is not limited to these.
[0031]
Example 1
Fluorescently labeled latex beads (manufactured by Polyscience, diameter 1 μm), which is a model of an insoluble drug, were washed with water, filtered through a 0.22 μm filter, and dried under reduced pressure. Citric acid 100mg / ml aqueous solution 3.63g and fluorescent labeled latex beads 60mg were mixed and lyophilized. Powder 1 was prepared by passing the freeze-dried cake through a sieve having an opening of 300 μm. On the other hand, powder 2 was prepared by passing sodium hydrogen carbonate powder through a sieve having an opening of 300 μm. Silastic (registered trademark) medical grade ETR elastomer Q7-4750A component 0.70g and B component 0.70g were mixed. Immediately after mixing, 282.25 mg of the powder 1 and 317.75 mg of the powder 2 were kneaded. This kneaded material was filled into a syringe. It was extruded by applying pressure from a nozzle having a diameter of 1.6 mm and allowed to stand at 37 ° C. for 1 day to be cured. This was cut to obtain a cylindrical preparation 1 (formulation length 10 mm, preparation diameter 1.7 mm).
[0032]
Example 2
Fluorescently labeled latex beads (Polyscience, diameter 20 μm) were washed with water, filtered through a 0.22 μm filter, and dried under reduced pressure. Citric acid 100mg / ml aqueous solution 3.63g and fluorescent labeled latex beads 60mg were mixed and lyophilized. Powder 3 was produced by passing the freeze-dried cake through a sieve having an opening of 300 μm. Silastic (registered trademark) medical grade ETR elastomer Q7-4750A component 0.70g and B component 0.70g were mixed. Immediately after mixing, 282.25 mg of the powder 3 and 317.75 mg of the powder 2 of Example 1 were kneaded. This kneaded material was filled into a syringe. It was extruded by applying pressure from a nozzle having a diameter of 1.6 mm and allowed to stand at 37 ° C. for 1 day to be cured. This was cut to obtain a cylindrical preparation 2 (formulation length 10 mm, preparation diameter 1.7 mm).
[0033]
Example 3
In the same manner as in Example 1, a silastic kneaded material containing fluorescently labeled latex beads was prepared and filled into a syringe. On the other hand, 50 g of Silastic (registered trademark) medical grade ETR elastomer Q7-4750A component and 50 g of the same component B were mixed and filled in another syringe. Extrude the fluorescently labeled latex bead containing silastic on the inside and only the silastic on the outside by applying pressure from nozzles of 1.6mm diameter and 1.9mm diameter arranged concentrically and let stand at 37 ° C for 1 day. And cured. This was cut to obtain a cylindrical preparation 3 (formulation length 10 mm, preparation diameter 2 mm, inner layer diameter 1.6 mm).
[0034]
Reference example 1
0.98 g of Silastic® Medical Grade ETR Elastomer Q7-4750A component and 0.98 g of component B were mixed. After mixing, 40 mg of fluorescently labeled latex beads (Polyscience, diameter 1 μm) were rapidly kneaded. This kneaded material was filled into a syringe. It was extruded by applying pressure from a nozzle having a diameter of 1.6 mm and allowed to stand at 37 ° C. for 1 day to be cured. This was cut to obtain a cylindrical reference preparation 1 (formulation length 10 mm, preparation diameter 1.7 mm).
[0035]
Reference example 2
Fluorescently labeled latex beads (Polyscience, 1 μm diameter) were washed with water, filtered through a 0.22 μm filter and dried under reduced pressure. 8.4 g of glycine 100 mg / ml aqueous solution and 60 mg of fluorescently labeled latex beads were mixed and lyophilized. Powder 4 was produced by passing the freeze-dried cake through a sieve having an opening of 300 μm. Silastic (registered trademark) medical grade ETR elastomer Q7-4750A component 0.70g and B component 0.70g were mixed. Immediately after mixing, 600 mg of the powder 4 was kneaded. This kneaded material was filled into a syringe. It was extruded by applying pressure from a nozzle having a diameter of 1.6 mm and allowed to stand at 37 ° C. for 1 day to be cured. This was cut to obtain a cylindrical reference preparation 2 (formulation length 10 mm, preparation diameter 1.7 mm).
[0036]
Test example 1
Preparations 1 and 2 prepared in Examples 1 and 2 and Reference preparations 1 and 2 prepared in Reference Examples 1 and 2 were each 0.1% polyoxyethylene polyoxypropylene copolymer (trade name: Adeka Pluronic, Asahi Denka Kogyo Co., Ltd.) Company), put in 2 ml of phosphate buffer (pH 7.4) containing 0.01% sodium azide, shake gently at 37 ° C, and measure the amount of latex beads released with a fluorescence intensity measurement device (excitation wavelength: 485 nm) , Measurement wavelength 538 nm), and the cumulative release rate was determined. The results are shown in Table 1. As is clear from Table 1, Reference Formulations 1 and 2 promote the release of latex beads, compared to the absence of release of latex beads, a model of insoluble material, The effect by this invention was shown.
[0037]
[Table 1]

[0038]
Example 4
The powders of ivermectin 110 mg, sodium bicarbonate 275 mg and citric acid 275 mg obtained by pulverization and sieving with a sieve having an opening of 212 μm were vigorously mixed. Mix 600 parts of the obtained mixed powder with 700 mg of Silastic (SILASTIC®) Medical Grade ETR Elastomer Q7-4750 A component and 700 mg of Silastic (SILASTIC®) Medical Grade ETR Elastomer Q7-4750 B component. The inner layer component was used. On the other hand, 50 g of Silastic (SILASTIC®) medical grade ETR elastomer Q7-4750 A component and 50 g of Silastic (SILASTIC®) medical grade ETR elastomer Q7-4750 B component were mixed to form an outer layer component. The inner layer component and the outer layer component thus obtained are extruded by a double extrusion device (the inner diameter of the outer nozzle is 1.9 mm, the inner diameter of the inner nozzle is 1.6 mm) that can be extruded so that the inner layer is concentrically covered by the outer layer. And allowed to stand at 37 ° C. and cured. This was cut to obtain a cylindrical preparation 4 (formulation length 5 mm, preparation diameter 1.9 mm, inner layer diameter 1.5 mm).
[0039]
Reference example 3
Each powder of 150 mg of ivermectin and 750 mg of sucrose obtained by pulverization and sieving using a sieve having an opening of 212 μm was vigorously mixed. Mix 600 parts of the obtained mixed powder with 700 mg of Silastic (SILASTIC®) Medical Grade ETR Elastomer Q7-4750 A component and 700 mg of Silastic (SILASTIC®) Medical Grade ETR Elastomer Q7-4750 B component. The inner layer component was used. On the other hand, 50 g of Silastic (SILASTIC®) medical grade ETR elastomer Q7-4750 A component and 50 g of Silastic (SILASTIC®) medical grade ETR elastomer Q7-4750 B component were mixed to form an outer layer component. The inner layer component and the outer layer component thus obtained are extruded by a double extrusion device (the inner diameter of the outer nozzle is 1.9 mm, the inner diameter of the inner nozzle is 1.6 mm) that can be extruded so that the inner layer is concentrically covered by the outer layer. And allowed to stand at room temperature for curing. This was cut to obtain a columnar reference preparation 3 (formulation length 5 mm, preparation diameter 2.0 mm, inner layer diameter 1.5 mm).
[0040]
Test example 2
Formulation 4 produced in Example 4 and Reference formulation 3 produced in Reference Example 3 were each administered subcutaneously to mice. On the measurement day, the drug was euthanized under ether anesthesia, and the administered preparation was collected, eluted with methanol, and quantified by high performance liquid chromatography to determine the ivermectin residual rate in the preparation after subcutaneous administration to mice. The release rate was determined from the residual rate, and the results are shown in FIG.
As is clear from FIG. 1, the ratio of ivermectin remaining in the preparation decreased more rapidly in the preparation 4 than in the reference preparation 3, and the release of ivermectin from the preparation 4 was promoted compared to the reference preparation 3. I understand that. This shows the effect of the present invention.
[0041]
【The invention's effect】
The in-vivo preparation of the present invention can control the release rate of the active ingredient by physically generating a force for pushing out the active ingredient from the inside of the preparation. The preparation of the present invention can be applied regardless of the kind of active ingredient, but is particularly useful for hardly soluble substances and insoluble substances.
[0042]
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph showing the decrease in ivermectin residual rate in a preparation when the preparation 4 prepared in Example 4 and the reference preparation 3 prepared in Reference Example 3 are administered subcutaneously to mice in Test Example 2, respectively. .

Claims

An in-vivo solid preparation in which particles of at least the following combination (a), (b) or (c) are dispersed in a carrier comprising a hydrophobic polymer;
(A) particles containing an active ingredient, particles containing a carbonate, and particles containing a substance that reacts with the carbonate in an aqueous solution to generate carbon dioxide;
(B) particles containing an active ingredient and a carbonate, and particles containing a substance that reacts with the carbonate in an aqueous solution to generate carbon dioxide;
(C) Particles containing carbonate, and particles containing a substance that reacts with the carbonate in an aqueous solution to generate carbon dioxide and an active ingredient.

An in-vivo curable preparation in which particles of at least the following combinations (a), (b) or (c) are dispersed in a carrier comprising a hydrophobic polymer;
(A) particles containing an active ingredient, particles containing a carbonate, and particles containing a substance that reacts with the carbonate in an aqueous solution to generate carbon dioxide;
(B) particles containing an active ingredient and a carbonate, and particles containing a substance that reacts with the carbonate in an aqueous solution to generate carbon dioxide;
(C) Particles containing carbonate, and particles containing a substance that reacts with the carbonate in an aqueous solution to generate carbon dioxide and an active ingredient.

An in-vivo implant preparation in which particles of the combination shown in (a), (b) or (c) below are dispersed in a carrier comprising a hydrophobic polymer;
(A) particles containing an active ingredient, particles containing a carbonate, and particles containing a substance that reacts with the carbonate in an aqueous solution to generate carbon dioxide;
(B) particles containing an active ingredient and a carbonate, and particles containing a substance that reacts with the carbonate in an aqueous solution to generate carbon dioxide;
(C) particles containing carbonate, and particles containing substances and active ingredients that react with the carbonate in an aqueous solution to generate carbon dioxide ;
However, the preparation is a columnar, prismatic, elliptical, flat, or spherical preparation .

The preparation according to any one of claims 1 to 3, wherein the active ingredient is a hardly soluble substance or an insoluble substance.

The preparation according to any one of claims 1 to 3, wherein the insoluble substance is a live vaccine or an inactivated vaccine.

The preparation according to any one of claims 1 to 5 , wherein the hydrophobic polymer is a non-degradable polymer in vivo.

Hydrophobic polymer from silicone, ethylene vinyl acetic acid copolymer, polyethylene, polypropylene, polytetrafluoroethylene, polyurethane, polyacrylate, polymethacrylate, polylactic acid glycolic acid copolymer, polylactic acid, polyamino acid, polyanhydride The preparation according to any one of claims 1 to 5, comprising one or more selected .

The preparation according to any one of claims 1 to 5 , wherein the hydrophobic polymer is silicone.