JP4654357B2 - 生体組織測定用の光干渉トモグラフィー用光発生装置及び生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置 - Google Patents

生体組織測定用の光干渉トモグラフィー用光発生装置及び生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置 Download PDF

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Description

本発明は、生体組織測定用の光干渉トモグラフィー用光発生装置及び生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置に関し、特に、前眼部の断層像を得て、眼を検査する際に適用すると極めて有効なものである。
1990年Pavlinらによって開発された超音波生体顕微鏡(Ultrasound Biomicroscopy: UBM)は、これまでに光学的な方法で観察できなかった前眼部(隅角、虹彩の裏面、毛様体等)の観察を可能にした。このUBMは、眼に超音波を照射し、生じた反射波を解析して前眼部の断層像が得られるものである。このUBMは、閉塞隅角緑内障、毛様体や水晶体疾患、眼内の炎症性疾患等の診断用として既に実用化され、特に、閉塞隅角緑内障における隅角の形態観察に非常に有効であり、レーザ虹彩切開術の適応を決定するのに役立っている。
また、隅角の観察は、光干渉トモグラフィー装置(Optical Coherence Tomography:OCT装置)によっても試みられている(例えば下記非特許文献1等参照)。このOCTは、生体の断層像を十数μmの分解能で観察することができ、網膜の観察に医療現場で既に導入されている(例えば下記非特許文献2等参照)。実用化されているOCTは、角膜や水晶体や硝子体などの透明な組織を通して網膜に測定光を照射することにより、網膜の断層像を撮影して網膜を観察するようにしている。これに対して、OCTによる隅角の観察は、実験的に行われたに過ぎず、鮮明な画像は得られていない。また、OCT法による隅角の診断装置が実現すれば、患者への負担が大幅に軽減されるとの利点(詳細は「発明の効果」の欄に記載)も認識されてはいなかった。この為、OCTを用いた隅角の診断装置が開発されたことはなっかた。
なお、図6に眼の概略構造を示し、図7に閉塞隅角緑内障を患った眼の概略構造を示す。
米国特許第4896325号明細書 Edited by Brett E.Boumaet al.,Handbook of Optical Coherence Tomography,(USA),Marcel Dekker Inc.,2002, p.498 -500. 陳 健培,「臨床応用へ向けた光コヒーレンストモグラフィによる顕微診断」,オプトロニクス,株式会社オプトロニクス社,平成14年7月10日,第247号,p.179−183 吉國 裕三,「波長可変レーザーの開発動向とそのシステム応用への期待」,応用物理,応用物理学会,2002年,第71巻,第11号,p.1362−1366 Edited by Brett E.Bouma et al.,Handbook of Optical CoherenceTomography,(USA),Marcel Dekker Inc.,2002,p. 364-367 崔 東学 他,「SSG−DBRレーザを用いた高速・高分解能OFDR−OCT」,第28回光学シンポジウム講演予稿集,社団法人 応用物理学会分科会 日本光学会,2003年6月19日,p.39−40 春名 正光,「低コヒーレント光干渉を用いた生体計測と断層イメージング」,応用光学,2003年,第2巻,p.1−6
しかしながら、前述したようなUBMは、接触型装置であるため、感染や器械的侵襲等の虞がある。また、超音波を眼に効率よく伝えるために眼を器具で覆ってその間に水を充填することにより音響インピーダンスマッチングをとることから、眼が器具で押え付けられて変形してしまうという問題があると共に、水が漏れないように仰臥位で測定する必要があった。この様にUBMには、測定が煩雑な上、患者に過大な負担をかけるという問題点があった。
他方、前述したような従来のOCT装置においては、非接触型装置であるので、上述したUBMのような問題を生じることがないものの、強い散乱体であるために白濁している強膜や角膜や虹彩からなる隅角を測定することは困難であった。このため、通常用いられる波長帯(0.8μm)よりも長波長帯(1.3μm)の光を用いて隅角を測定することが試みられたが、鮮明な断層像を得ることが難しいと共に、虹彩の裏面にまで測定範囲は及んでいない。さらに、眼の動きによる画像の乱れを防ぐため短時間で測定を完了しなければならず、その結果、水平方向での測定範囲も狭くなってしまい、緑内障の診断に必要な、強膜や角膜や虹彩からなる隅角の付近全体の形態を十分に測定することは難しかった。
ところで、OCTには、OCDR(オプティカル・コヒーレンス・ドメイン・リフレクトメータ)法、FD(フリーケンシー・ドメイン)法、OFDR(オプティカル・フリーケンシー・ドメイン・リフレクトメータ)法(例えば上記非特許文献5等参照)の3つの主な方法がある。OCDR法は、光源としてスーパー・ルミネッセンス・ダイオード(SLD)を用い、その放射光を干渉計に入射して、参照光路の光路長を変化させることによって深さ方向の情報を得るものである。これに対して、FD法は、光源としてはOCDR法と同様SLDを用いるが、参照光路の光路長は固定したままで、干渉光を分光して得た光スペクトルをフーリエ変換して深さ方向の情報を得るものである。これに対して、OFDR法は、光源として可変波長光源を用い、その放射光の波数を変化させて得た干渉光のスペクトルをフーリエ変換して、深さ方向の情報を得るものである。
実用化されているOCT装置は、OCDR−OCT法によるものだけである。OCDR−OCT法によるOCT装置は、参照光の光路長を変化させるための参照ミラーの機械的走査が必須であり、当該機械的走査が測定速度の律速になることから、高速測定が難しい。このため、静止状態の維持が困難な眼等の生体を測定するには、水平方向の測定範囲が狭くなってしまうだけでなく、断層像の深さ方向における測定範囲も1〜2mm程度の狭い範囲に限定されてしまう。前眼部の測定には少なくとも3mm程度の測定範囲が必要であり、生体の動きに伴うこの測定範囲の狭さがOCDR−OCT法を用いた前眼部の全体像の観察を困難とする一因になっていた。
他方、FD法は、ミラー走査を必要としないため高速測定が可能であり生体の動きに起因して測定範囲が狭くなる問題はないが、深さ方向の測定範囲が分光測定に用いる分光器の分解能により定まってしまうため(2.5mm程度)、やはりFD法によっても前眼部の全体像を十分に観察することは困難である。
人の前眼部の測定だけでなく、実験小動物の眼の観察も新薬の開発にあたっては非常に重要である。実験小動物の眼の観察において、深さ方向の測定範囲は、1mm以上あれば十分である。また、乳幼児の眼の測定においても、深さ方向の測定範囲は、1mm以上あれば十分である。このような深さ方向の測定範囲においては、OCDR−OCTやFD−OCTでも測定することが可能であるようにも思われる。ところが、これらの測定対象に対しては、成人のように測定者の指示に従って眼を静止させることが困難であるため、断層像の動画撮影又はそれに準じる高速連続撮影を行う必要がある。しかしながら、OCDR−OCTでは、動画撮影の様な高速撮影を行うことが難しく、また、FD−OCTでは、可動部がないために動画撮影を実施することが可能なものの、分光測定用の機器が必要となり、装置が複雑になるという問題がある。
以上述べたように、操作が簡単で且つ患者に負担をかけない新たな眼の測定装置又は測定方法であって、しかも、眼又は前眼部、特に、強膜や角膜や虹彩からなる隅角の付近全体の形態を鮮明な断層像で十分に測定できるようにするものが強く求められていた。さらに、実験小動物や乳幼児の眼の鮮明な断層像の動画等を測定できるようにすることも求められていた。
前述した課題を解決するための、第1の発明は、1.53〜1.85μmの波長領域の光を出射でき、前記光の波長を不連続的に切り替えながら出射できることを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー用光発生装置である。
の発明は、第の発明において、前記光の空気中の可干渉距離が1.4mm以上であり、1.2×10-3μm-1以下の波数間隔で当該光の波長を不連続的に切り替えできることを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー用光発生装置である。
の発明は、第1又はの発明のいずれかにおいて、前記光の波長を階段状に切り替えながら出射できることを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー用光発生装置である。
の発明は、第から第の発明のいずれかにおいて、前記光を発生する光源が可変波長半導体レーザであることを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー用光発生装置である。
の発明は、第の発明において、前記可変波長半導体レーザが、超周期構造回折格子分布反射型半導体レーザ、サンプルド・グレーティング分布反射型半導体レーザ、グレーティング・カプラ・サンプルド・リフレクタ・レーザのうちのいずれかであることを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー用光発生装置である。
の発明は、第1の発明の生体組織測定用の光干渉トモグラフィー用光発生装置を備えていることを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置である。
の発明は、第から第の発明のいずれかの生体組織測定用の光干渉トモグラフィー用光発生装置を備えた可変波長光発生手段と、前記可変波長光発生手段から発生した光を測定光と参照光とに分割する主分割手段と、前記主分割手段で分割された前記測定光を目的とする生体組織に走査しながら照射する測定光照射手段と、前記生体組織に照射されて反射又は後方散乱した信号光を捕捉する信号光捕捉手段と、前記信号光捕捉手段で捕捉された前記信号光と前記主分割手段で分割された前記参照光とを合波する合波手段と、前記可変波長光発生手段から発生させる前記光を目的とする波長となるように当該可変波長光発生手段を制御すると共に、当該可変波長光発生手段から発生させた光の波長及び前記合波手段で合波された光の強度に基づいて、前記生体組織の断層像を求める演算制御手段とを備えていることを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置である。
の発明は、第の発明において、前記主分割手段と前記合波手段とが兼用された主分割・合波手段を備えていることを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置である。
の発明は、第または第の発明において、前記測定光照射手段と前記信号光捕捉手段とが兼用された照射・捕捉手段を備えていることを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置である。
10の発明は、第から第の発明のいずれかにおいて、前記生体組織が、水分含有率60重量%以上のものであることを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置である。
11の発明は、第10の発明において、前記生体組織が、眼であることを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置である。
12の発明は、第11の発明において、前記眼の前眼部を測定するものであることを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置である。
13の発明は、第11又は第12の発明において、被験者が座位で前記眼を水平方向に向けたたままの状態で当該被験者の顔を固定支持する固定支持手段を備えていることを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置である。
第14の発明は、第11又は第12の発明において、被験者が座位で前記眼を水平方向に向けたたままの状態で当該被験者の顔を固定支持する固定支持手段を不具備の光干渉トモグラフィー装置であって、前記測定光を前記眼に照射する手段を細隙灯顕微鏡に取り付ける手段を有することを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置である。
第15の発明は、第7の発明の生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置において、前記可変波長光発生手段から、波長を変化させながら光を出射させるステップと、前記可変波長光発生手段から発生した光を測定光と参照光とに分割する主分割ステップと、前記主分割手段で分割された前記測定光を目的とする生体組織に走査しながら照射するステップと、前記生体組織に照射されて反射又は後方散乱した信号光を捕捉するステップと、前記信号光捕捉手段で捕捉された前記信号光と前記主分割手段で分割された前記参照光とを合波するステップと、前記可変波長光発生手段から発生させる前記光を目的とする波長となるように当該可変波長光発生手段を制御すると共に、当該可変波長光発生手段から発生させた光の波長及び前記合波手段で合波された光の強度に基づいて、前記生体組織の断層像を求めるステップとを備えていることを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置の動作方法である。
第16の発明は、第7の発明の生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置を用いて眼を診断するに当たり、前記光干渉トモグラフィー用光発生装置が発生する光を、眼を構成する組織に照射するステップと、該眼を構成する組織の内部で発生する反射光又は後方散乱光を前記信号光捕捉手段で検出するステップと、検出器で検出した検出データに基づいて、前記眼を構成する組織の深さ方向の構造を視覚的に表示するステップとを具えることを特徴とする眼の診断方法である。
1〜の発明によれば、1.53〜1.85μmの波長領域内の光を測定光として使用することから、水の光吸収による影響を抑えつつ光散乱の影響を低減することができ、例えば、眼の強膜や虹彩等の散乱体の背後にある組織の断層像を鮮明に撮影することができる。
更に、第〜第の発明を光周波数域コヒーレント干渉法(OFDR−OCT法)に適用することにより、その高速動作性から、広い範囲(水平方向及び深さ方向)で断層像を撮影しても、測定対象の動きで画像がブレてしまうことがない。すなわち、例えば、眼の検査上、深さ方向測定範囲がどれだけとれるかは重要であるが、上記OFDR−OCT法においては、波長掃引時における波数間隔を3.9×10-4μm-1以下とすることにより、平均屈折率1.35である眼に対する測定深さを3mmとすることができ、前眼部(角膜前面から水晶体の後面に至る領域)、特に、隅角の測定に必要な測定深さを確保することができるのである。さらに、実験小動物や乳幼児の眼の測定においても、波数間隔を1.2×10-1μm-1以下とすることにより、これらの測定対象の前眼部の測定に必要な測定深さ1mmを確保しつつ、簡単な装置構成で断層像の動画撮影又はそれに準じる高速連続撮影を行うことができる。
また、上記OFDR−OCT法は、波数間隔をさらに狭くすることが容易であり、測定深さを10mmとすることもできる。このような深い範囲での測定は、他のOCT法では容易に実施できないことである。
更に、OFDR−OCTには従来のOCDR−OCTに比べ極めて高感度という特徴があり、この点も強膜等の散乱体等の背後にある組織の断層像を鮮明に撮影する上で極めて有利に作用する。尚、OFDR−OCTの高感度性は、断層像の信号強度が測定に用いる波数の数(又はその二乗)に比例して増加することに基づいている。
及びの発明によれば、OFDR−OCT法の前記波長領域の光を発生する光源として可変波長半導体レーザ、特に、通信用として開発されて完成度の高い超周期構造回折格子分布反射型半導体レーザ、サンプルド・グレーティング分布反射型半導体レーザ(Sampled Grating Distributed Bragg Reflection:SG-DBRレーザ)、グレーティング・カプラ・サンプルド・リフレクタ・レーザ(Grating Coupler Sampled Reflector Laser:GCSRレーザ)等を使用することにより、上記動作を容易に得ることができる。
6〜第16の発明は、それぞれが引用している第1〜第の発明と同じ効果を奏するものである。
また、第10〜第13の発明によれば、水の光吸収による影響を抑えつつ光散乱の影響を低減できるので、眼等の水分含有量が60%以上の生体組織で鮮明な断層像を撮影することができる。即ち、1.53〜1.85μmの波長領域内にある光を測定光として用いるOCTは、水の光吸収による影響を抑えつつ光散乱の影響を低減することができるので、眼及びそれ以外の水分含有量の多い(60%以上)生体組織の断層像撮影に有効である。
また、第11〜第13の発明によれば、上記波長領域(1.53〜1.85μm)の測定光は、水に適度に吸収されることから、例えば、約99%の水からなると共に約2cmの大きさを有する眼の硝子体を透過して網膜に到達することが殆どない。このため、眼の組織として極めて重要な網膜に対する安全性を非常に高めることができる。よって、本発明によれば、例えば、眼において、強膜や角膜や虹彩からなる隅角の付近全体の形態を鮮明な断層像を安全に測定することができる。
更に、第13の発明によれば、患者に負担をかけずに眼の診断をすることができる。即ち、非接触法であるOCT法を用いているので、例えば、眼を水平方向に向けて被験者を座位のまま眼の組織観察を行うことができる。これは、仰臥位で測定する必要があるUBMにはない優れた特徴である。また、眼を器具で押さえる必要もないので、測定対象である眼の変形もない。
14の発明によれば、既存の細隙灯顕微鏡を利用することにより、安価な眼のOCT診断装置を構築することができる。即ち、被験者が座位で眼を水平方向に向けたたままの状態で被験者の顔を固定支持する固定支持手段を不具備であって、測定光を眼に照射する手段を細隙灯顕微鏡に取り付ける手段を有することによって、容易に眼の診断用の光干渉トモグラフィー装置を構築可能にする装置とすることができる。固定支持手段は安価ではないので、眼科医院に既存する細隙灯顕微鏡を利用することによって、眼の診断用の光干渉トモグラフィー装置を少ない費用で構築できるようになる。尚、この装置は、どのような波長領域の光源を用いた光干渉トモグラフィー装置に対しても適用できる。
また、第15及び第16の発明によれば、次の各ステップを実現できる。すなわち、生体組織測定用の光干渉トモグラフィー用光発生装置が発生する光を、眼を構成する組織に照射するステップ、眼を構成する組織の内部で発生する反射光又は後方散乱光を検出器で検出するステップ、及び検出器で検出した検出データに基づいて、眼を構成する組織の深さ方向の構造を生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置によって生成するステップである。従って、本発明によれば、眼を構成する組織の診断する方法を実現できる。
本発明に係る生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置を眼測定用の光干渉トモグラフィー装置に適用した場合の実施形態の概略構成図である。 図1の測定ヘッドの概略構成図である。 可変波長光発生装置から出射する光の波長の走査方法の説明図である。 眼のOFDR−OCT画像である。 水の測定光の波長と光吸収係数との関係を表わすグラフである。 眼の概略構造図である。 閉塞隅角緑内障を患った眼の概略構造図である。 前眼部の断層像である。 測定ヘッドを細隙灯顕微鏡に取り付ける手段の概略構成図である。
11 可変波長光発生装置
12 第一のカプラ
13 第二のカプラ
14 エイミング・ライト・ソース
15 オプティカルサーキュレータ
16 第三のカプラ
17 第一の差動アンプ
18 第二の差動アンプ
19 光検出器
20 Logアンプ
21 演算制御装置
22 表示装置
40 測定ヘッド
41 本体筒
41a 入出光窓
42 コリメートレンズ
43 ガルバノミラー
44 フォーカシングレンズ
50 支持具
51 可動ステージ
52,53 支持アーム
60 顕微鏡
100 眼
101 角膜
102 強膜
103 虹彩
104 毛様体
105 水晶体
106 房水
107 前房
108 後房
109 隅角
201 測定ヘッドを細隙灯顕微鏡に取り付ける手段
202 平板
203 穴
204 スペース
[原理]
例えば、眼の断層撮影法として利用されるOCT法の診断機は、網膜の観察が主であり、前眼部の診断には用いられていなかった。この装置で前眼部を測定しても、一部が強膜の陰に隠れている隅角や虹彩の裏面の毛様体を観察することができなかった。
実用化されているOCT装置は、中心波長0.83μmのスーパ・ルミネセント・ダイオード(SLD)を光源として用いている。一方、光の散乱の影響を小さくして鮮明な画像を得るため中心波長1.31μmのSLDを用いて隅角の測定を試みた例が報告されている。閉塞性緑内障の診断では、隅角付近の角膜や強膜や虹彩の形態をUBMによって全体的に観察している。しかしながら、中心波長1.31μmの光で測定したOCT法の画像は、測定波長を長波長化して光散乱の影響を小さくしたにもかかわらず不鮮明なものであって、虹彩の表面部分を観察することしかできなく虹彩全体の観察を可能とするものではない。これは、強膜や虹彩等の散乱体によって測定光が散乱され、強膜の背後に隠れた虹彩の付け根部分や虹彩の裏面までは測定光が到達できないためと推察される。
このため、中心波長が1.31μmよりも長波長の光を用いることにより、測定光の散乱を減少させることが考えられるが、測定対象となる生体の主成分が水であると共に、図5に示すように、水に対する光吸収係数が中心波長1.4μm以上となると著しく多くなってしまうことから、中心波長1.4μm以上の測定波長を用いて生体に対してOCTの測定を行っても無駄であると今まで考えられていた。
ところが、本発明者らが鋭意検討したところ、1.53〜1.85μmの波長領域の光においては、水による吸収の影響がほとんど問題にならないだけでなく、鮮明な画像を得られるということが明らかとなった。これは、1.53〜1.85μmの波長領域の光においては、水の吸収係数が10cm-1と比較的小さく、水による吸収の影響が顕在化しにくいと共に、生体組織による光散乱の強度が波長の増加と共に急激に弱くなることから、測定光の長波長化によって散乱が減少して測定光が深くまで到達するためと推察される。
したがって、1.53〜1.85μmの波長領域の光を測定光として使用することにより、強膜や角膜や虹彩からなる隅角の付近全体の形態を鮮明な断層像で十分に測定することができる。
なお、測定光の波長領域としては、1.58〜1.80μmであるとより好ましく、1.68〜1.70μmであるとさらに好ましい。ここで、水による吸収を極力抑えるという観点からすれば、測定光の波長領域は、1.59〜1.79μm、1.60〜1.78μm、1.61〜1.77μm、1.62〜1.76μm、1.63〜1.75μmの順に好ましくなる。他方、光源の入手容易性や信頼性等の観点からすれば、測定光の波長領域は、通信用として開発されている波長帯である1.5μm帯(例えば、Cバンド(1.530〜1.565μm)やLバンド(1.565−1.610μm)がカバーする領域)が好ましく、具体的には、1.53〜1.610μm、1.53〜1.59μm、1.53〜1.57μm、1.54〜1.56μmの順に好ましくなる。
さらに、上記波長領域の光を測定光として使用する利点は、上述以外にも挙げられる。上記波長領域の水に対する吸収係数は10cm-1程度と比較的小さいが、それでも99%が水であり、直径約2cmの大きさを有する硝子体を透過して測定光が網膜に到達することは殆どない。このため、眼の組織として極めて重要な網膜に対する安全性が極めて高い。
すなわち、1.53〜1.85μmの波長領域内にある光を測定光として使用するOCTは、虹彩の表面から裏面に至る全体の断層像測定に好適である。また、強膜の表面から裏面に至る全体の断層像測定に好適である。したがって、前眼部(角膜の前面から水晶体の後面に至る領域)の一部又は全体の断層像測定に好適である。
ここで、測定光として使用する光の波長領域は、上述したように、1.53〜1.85μmの範囲であるが、この領域全体の波長のみを測定光として使用する必要は当然にしてなく、例えば、1.53〜1.57μmのような上記領域の一部の波長領域の光や、1.50〜1.90μmのような上記領域すべてを包含する波長領域の光を測定光として使用することも可能である。すなわち、波長が1.53〜1.85μmの領域内にある光が測定光の全部又は一部として用いられていればよいのである。これは、先に説明した各種の好ましい波長領域の場合でも同様である。
なお、SLDを光源とする従来のOCT、すなわち、OCDR−OCT法やFD法においては、OCDR−OCT装置やFD−OCT装置の光発生装置用光源として用いるSLDからの光の中心波長が1.53〜1.85μmの波長領域内とすればよい。
また、OCT法は非接触法なので、以下の実施例で説明するように、座位のまま眼の組織観察を行うことができる。これは、仰臥位で測定する必要があるUBMにはない優れた特徴である。また、眼を器具で押さえる必要もないので、測定対象である眼の変形もない。
また、隅角の測定だけでなく、眼に入った異物(金属破片)の測定や隅角以外の前眼部(虹彩の裏面や毛様体等)の測定にも有効である。さらに、水晶体の測定も可能なので、白内障手術の術前術後の診断にも有効である。加えて、前眼部を通過して硝子体の一部も測定可能である。
上述したように、実用化されているOCT装置は、OCDR−OCT法によるものだけである。OCDR−OCT法によるOCT装置は、参照光の光路長を変化させるための参照ミラーの機械的走査が必須であり、当該機械的走査が測定速度の律速になることから、高速測定が難しく、断層像の深さ方向における測定範囲が1〜2mm程度の狭い範囲に限定されてしまう。これに対し、本発明者らが開発したOFDR−OCT法は、可変波長光を用いることにより、参照ミラーの機械的走査や分光測定が不要なため、高速測定が可能となり、測定範囲を3mm以上とすることが容易にできる。さらに、FD法のように分光測定を必要としないので、深さ方向の測定範囲が制限(2.5mm以下)されてしまうこともない。そして、実験小動物や乳幼児の眼の測定においても、簡単な装置構成で断層像の動画撮影又はそれに準じる高速連続撮影を行うことができる。また、OFDR−OCT法は、他のOCTに比べて信号強度が10〜1000倍程度強いという利点もある。
OFDR−OCT法では、屈折率nの組織中の深さ方向の測定範囲Δzは、下記の式(1)に示すように、光源が発する光の波数間隔δkに依存する。
Δz=π/(2nδk)・・・(1)
眼の平均屈折率nは1.35であるので、上記(1)式より、測定光の波数間隔を3.9×10-4μm-1以下とすれば、3mm以上の範囲での眼の測定が可能となる。なお、光源の空気中の可干渉距離は、当然、所望の測定範囲(上述の場合には4.1mm以上(3mm×1.35))でなければならない。
実験小動物や乳幼児をも含めた前眼部の観察には、深さ方向の測定可能範囲が1mm以上となるように測定光の波数間隔を1.2×10-3μm-1以下、空気中の可干渉距離を1.4mm以上とすると好ましいが、深さ方向の測定可能範囲を2mm以上とする場合には、測定光の波数間隔を5.8×10-4μm-1以下、空気中の可干渉距離を2.7mm以上とし、深さ方向の測定可能範囲を4mm以上とする場合には、測定光の波数間隔を2.9×10-4μm-1以下、空気中の可干渉距離を5.4mm以上とし、深さ方向の測定可能範囲を5mm以上とする場合には、測定光の波数間隔を2.3×10-4μm-1以下、空気中の可干渉距離を6.8mm以上とし、深さ方向の測定可能範囲を6mm以上とする場合には、測定光の波数間隔を1.9×10-4μm-1以下、空気中の可干渉距離を8.1mm以上とし、深さ方向の測定可能範囲を9mm以上とする場合には、測定光の波数間隔を1.3×10-4μm-1以下、空気中の可干渉距離を12mm以上とし、深さ方向の測定可能範囲を12mm以上とする場合には、測定光の波数間隔を9.7×10-5μm-1以下、空気中の可干渉距離を16mm以上とすればよい。
ここで、光の可干渉距離とは、光をマイケルソン干渉計に入射させて生じた干渉光の強度(パワー強度)を二分割された光路の距離長(光の分割点から合波点までの距離)の差の関数として測定した場合の半値全幅のことである。また、上記波数間隔は、波数が一本であることはないので、0μm-1を含むことはない。
光源として可変波長半導体レーザを用いたOCTでは、深さ方向の測定範囲を広くすることが容易にできると共に、その高速性から広範囲の二次元スキャンを行うことも可能なので、眼(特に前眼部)の断層像の測定に好適である。具体的には、隅角、特に、虹彩と強膜の付着部から瞳孔に至る虹彩の片側全体とその上に位置する角膜(及び強膜)からなる前眼部の片側半分、さらには、虹彩と強膜の一方の付着部から虹彩と強膜の他方の付着部に至る虹彩とその上に位置する角膜(及び強膜)からなる前眼部全体の測定に好適である。なお、虹彩は裏面まで測定することが好ましいが、必ずしも裏面まで測定しなくても緑内障等の診断を行うことは可能である。
また、1.53〜1.85μmの波長領域にある光を測定光として用いるOCTでは、水の光吸収による影響を抑えつつ光散乱の影響を低減できるので、眼以外の水分含有量の多い生体組織に対する断層像撮影にも有効である。ここで、代表的な生体組織の水分含有量を下記の表1に示す。この表1からわかるように、骨格(歯を含む)及び脂肪組織以外の生体組織は、水分含有量が60重量%以上であり、上述した波長領域の光を測定光として用いたOCT法による断層像撮影を良好に行うことができる。なお、上述した波長領域の光を測定光として用いたOCT法による断層像撮影を良好に行うことができる生体組織の水分含有量は、60重量%以上あれば好ましく、70重量%以上あればより好ましく、80重量%以上あるとさらに好ましい。
以上のような条件を満たす可変波長レーザは、容易に入手することができ、例えば、超周期構造回折格子分布反射型可変波長半導体レーザ(SSG−DBRレーザ)が代表的に挙げられる(例えば非特許文献3等参照)。また、例えば、サンプルド・グレーティング分布反射型可変波長半導体レーザ(SG−DBRレーザ)やGCSRレーザも上記条件を満たすと考えられる(例えば特許文献1等参照)。
[実施例]
次に、本発明に係る生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置を眼の検査に適用した場合の実施形態を図1,2に基づいて説明する。図1は、眼測定用の光干渉トモグラフィー装置の概略構成図、図2は、図1の測定ヘッドの概略構成図である。
図1に示すように、例えば、光源として超周期構造回折格子分布反射型半導体レーザ(例えば非特許文献3等参照)を有して制御系等の周辺機器を具備する半導体レーザ光発生装置等のような、波長を変化させながら光を出射させる可変波長光発生手段である可変波長光発生装置11の光出射口は、光を二分割(例えば90:10)する方向性結合器等からなる第一のカプラ12の光受入口に光学的に接続している。
前記第一のカプラ12の一方側(分割割合90%側)の光送出口は、光を二分割(例えば70:30)する方向性結合器等からなる主分割手段である第二のカプラ13の光受入口に光学的に接続している。この第二のカプラ13の光受入口には、測定光の照射位置を視認するための可視領域の光を出射する可視光源であるエイミング・ライト・ソース14の光出射口が光学的に接続されている。
前記第二のカプラ13の一方側(分割割合70%側)の光送出口は、オプティカルサーキュレータ15の光受入口に光学的に接続している。この第二のカプラ13の他方側(分割割合30%側)の光送出口は、光を二分割(例えば50:50)する方向性結合器等からなる合波手段である第三のカプラ16の光受入口に光学的に接続している。上記オプティカルサーキュレータ15の光送出口は、上記第三のカプラ16の光受入口に光学的に接続すると共に、測定ヘッド40の基端側に接続している。この測定ヘッド40は、支持具50に設けられた可動ステージ51に取り付けられると共に、図2に示すような構造となっている。
測定ヘッドを支持する支持具50、被験者の顔を座位で支持する支持アーム52、53、及び被験者の眼を観察する顕微鏡60からなる部材は、必ずしも可変波長光源11等のその他の部材と一体に構築する必要はない。これらの部材は眼科医療で標準的に用いられている細隙灯顕微鏡に総て備わっているので、測定ヘッドを細隙灯顕微鏡に取り付ける手段をその他の部材に追加すれば、眼科医院に既存する細隙灯顕微鏡に取り付けて容易に眼の診断用の光干渉トモグラフィー装置を構築可能にする装置とすることができる。測定ヘッドを支持する支持具50等は安価ではないので、眼科医院に既存する細隙灯顕微鏡を利用することによって、眼の診断用の光干渉トモグラフィー装置を少ない費用で構築できるようになる。尚、この装置は、どのような波長領域の光源を用いた光干渉トモグラフィー装置に対しても適用できる。図9に、測定ヘッドを細隙灯顕微鏡に取り付ける手段201の例を示す。細隙灯顕微鏡に取り付ける手段201は、二枚の平板202からなり、これらの平板を貫通する2列の穴203は雌螺子になっておりそれぞれに雄螺子(図示せず)を嵌めることによって一体化される。また、一体化された取り付け手段201の中央には、支持具50の横断面の形状に相当するスペース204が設けられている。このスペースに支持具50を挟み、前記螺子を締めることによって、取り付け手段201を支持具50に固定する。可動ステージ51は、この取り付け手段201の左端に固定される。
図2に示すように、上記測定ヘッド40は、前記支持アーム50の前記可動ステージ51に支持されて先端側の周壁の一部に入出光窓41aを形成した本体筒41と、上記本体筒41の内部の基端側に配設されて前記オプティカルサーキュレータ15と光学的に接続されたコリメートレンズ42と、上記本体筒41の内部の先端側に配設されて測定光の進行方向を変更できる走査移動可能なガルバノミラー43と、上記本体筒41の内部の上記コリメートレンズ42と上記ガルバノミラー43との間に配設されたフォーカシングレンズ44とを備えている。また、前記支持具50には、被験者の眼を水平方向に向けたままの状態で被験者の顔を座位で固定支持する支持アーム52,53が設けられると共に、照射位置確認手段である目視確認用の顕微鏡60が取り付けられている。
つまり、オプティカルサーキュレータ15から測定ヘッド40の本体筒41内部のコリメートレンズ42に入射した測定光は、平行ビームに成形されてフォーカシングレンズ44で集光された後、ガルバノミラー43を介して本体筒41の前記入出光窓41aから出射し、眼100に照射されて反射(後方散乱)した信号光は、本体筒41の入出光窓41aから内部に入射し、ガルバノミラー43で反射してフォーカシングレンズ44及びコリメートレンズ42を介して本体筒41の基端側から前記オプティカルサーキュレータ15に入射するようになっているのである。
このような本実施形態においては、オプティカルサーキュレータ15、測定ヘッド40等により測定光照射手段と信号光捕捉手段とを兼用する照射・捕捉手段を構成し、支持具50等により照射・捕捉手段位置調整手段と固定支持手段とを兼ねている。
図1に示すように、前記第三のカプラ16の一方側及び他方側の光送出口は、光検出機能を有する第一の差動アンプ17の光受入口に光学的に接続している。第一の差動アンプ17のLog出力部は、入力された信号強度の変動を補正演算する第二の差動アンプ18のLog入力部に電気的に接続している。
他方、前記第一のカプラ12の他方側(分割割合10%側)の光送出口は、光検出器19の光受入口に光学的に接続している。光検出器19の出力部は、Logアンプ20の入力部に電気的に接続している。Logアンプ20のLog出力部は、前記第二の差動アンプ18のLog入力部に電気的に接続している。
前記第二の差動アンプ18の出力部は、コヒーレント干渉波形、すなわち、後方散乱強度分布を合成する(例えば非特許文献5等参照)演算制御装置21の入力部に図示しないアナログ/デジタル変換機を介して電気的に接続している。演算制御装置21の出力部は、演算結果を表示するモニタやプリンタ等の表示装置22の入力部に電気的に接続している。この演算制御装置21は、入力された情報に基づいて前記可変波長光発生装置11を制御することができるようになっている。
このような第一の差動アンプ17、第二の差動アンプ18、光検出器19、Logアンプ20、演算制御装置21、表示装置22等により、本実施形態では演算制御手段を構成している。
次に、このような本実施形態に係る眼測定用の光干渉トモグラフィー装置を使用する眼の測定方法を説明する。
被験者の眼を水平方向に向けたままの状態で被験者の顔を座位で前記支持具50の支持アーム52,53に固定支持すると共に、エイミング・ライト・ソース14を作動して、測定ヘッド40の先端側から出射されるエイミング・ライト・ソース14からの視認用の光を上記顕微鏡60で目視確認して、被験者の眼100の目的とする箇所に照射するように前記支持具50の可動ステージ51を調整する。
続いて、前記演算制御装置21を作動させることにより、前記可変波長光発生装置11から目的とする波長領域の測定用の光(波長可変範囲:1.530〜1.570μm、波数間隔:2.3×10-4μm-1、スペクトル周波数幅:10MHz以下、空気中の可干渉距離:13mm以上、又は、波長可変範囲:1.68〜1.70μm、波数間隔:9.7×10-5μm-1、スペクトル周波数幅:10MHz以下、空気中の可干渉距離:13mm以上、なお、空気中の可干渉距離は、非特許文献5の式(4)を用いてスペクトル周波数幅から算出した。)を発生させる。
このとき、測定用の上記光の波数を掃引時間に対して階段状に変化するように切り替えながら発生させるが、その切り替え方法(掃引方法)は、例えば、図3(a)に示すように、漸増させてもよいし、図3(b)に示すように、漸減させてもよいし、図3(c)に示すように、不規則に変化させてもよく、端的に言えば、測定時間内に所定の波数をすべて走査すればよい。なお、従来は、OFDR−OCTに類似した装置構成で光源から発生させる測定光の波数を掃引時間に対して直線状に変化させるチャープOCTという特殊なOCTも存在していたが(例えば前記特許文献4(p365)等参照)、本発明者らは、OFDR−OCTの光源から発生させる測定光の波数を掃引時間に対して階段状に変化させると、断層像をより鮮明できることを見出した。また、上記「所定の波数」は、等間隔に並んだ波数の集合であると好ましいが、必ずしもこれに限られるものではなく、例えば、断層像の作成の際に演算処理を考慮することにより、間隔が一定でない波数の集合の場合であっても適用可能となる。
前記可変波長光発生装置11から発生した光は、第一のカプラ12で二分割(90:10)される。第一のカプラ12で二分割された一方側(90%側)の光は、第二のカプラ13で二分割(70:30)される。また、第一のカプラ12で二分割された他方側(10%側)の光(補正光)は、光検出器19に送られる。
第二のカプラ13で二分割された一方側(70%側)の光(測定光)は、前記視認光と共にオプティカルサーキュレータ15を介して前記測定ヘッド40内を通行し、前述したようにして測定ヘッド40の先端側から出射することにより、被験者の眼100に照射される。
前記眼100に照射されて反射(又は後方散乱)した光(信号光)は、前述したように測定ヘッド40内に再び入射し、前記オプティカルサーキュレータ15を介して第三のカプラ16に送られる。また、前記第二のカプラ13で二分割された他方側(30%側)の光(参照光)は、上記第三のカプラ16に送られて上記信号光と合波される。
前記第三のカプラ16で合波された光は、第一の差動アンプ17に送られる。第一の差動アンプ17は、Log出力信号を第二の差動アンプ18に出力する。また、前記光検出器19は、前記第一のカプラ12で二分割された他方側(10%側)の光(補正光)を電気信号に変換して、Logアンプ20に出力する。このLogアンプ20は、Log出力信号を上記第二の差動アンプ18に出力する。第二の差動アンプ18は、入力強度の補正演算を行った後、その情報信号を前記アナログ/デジタル変換機に出力する。
前記アナログ/デジタル変換機は、入力された情報信号をデジタル信号に変換して、前記演算制御装置21に出力する。演算制御装置21は、入力された各種情報に基づいて演算処理を行い(例えば非特許文献5等参照)、コヒーレンス干渉波形、すなわち、前記信号光の強度を求め、当該強度等に基づいて当該眼100の断層像を求め、その結果を表示装置22に表示させる。
このとき、測定ヘッド40の前記ガルバノミラー43を水平方向に走査することにより、光軸に対して横方向にスキャン(Bスキャン)することができ、全体的な断層像を求めることができる。
ここで、上述したような眼測定用の光干渉トモグラフィー装置を用いた眼100の測定結果の一例を図4に示す(波長可変範囲:1.53〜1.57μm、波数間隔:2.3×10-4μm-1、スペクトル周波数幅:10MHzで撮影)。この図4に示したような断層像を得るのに要した時間はわずか1秒である。
図8は別途撮影した前眼部の断層像である。強膜の影になっている部分でも、虹彩が鮮明に映し出されている。強い散乱体である強膜の影まで鮮明に観察可能できるようになったのは、選択した測定波長が好適であったこととOFDR-OCTの高感度性によると思われる。尚、測定速度の高速化は容易であり、光源の波数切り替え速度を上げることにより0.1秒以下の測定も可能である。
したがって、本実施形態によれば、強膜や角膜や虹彩からなる隅角の付近全体の形態を鮮明な断層像で十分に測定することができる。
また、本実施形態では、オプティカルサーキュレータ15を利用してマッハツェンダ型の干渉計を構築することにより、第二のカプラ13と第三のカプラ16とを用いるようにしたが、マイケルソン型の干渉計を構築することにより、主分割手段と合波手段とを兼用した主分割・合波手段を適用することも可能である。
また、本実施形態では、オプティカルサーキュレータ15を適用したが、例えば、オプティカルサーキュレータ15がエイミング・ライト・ソースが発生する可視光で動作しない場合には、当該オプティカルサーキュレータ15に代えて、例えば、カプラを適用することも可能である。
また、本実施形態では、オプティカルサーキュレータ15を用いることにより、測定光の出射案内と信号光の入射案内とを同一の光路で実施できる測定ヘッド40を適用するようにしたが、例えば、オプティカルサーキュレータ15を省略して、測定ヘッド40の本体筒41の内部に二本の光ファイバを並列に設けて、一方の光ファイバで測定光の出射を案内し、他方の光ファイバで信号光の入射を案内できるようにすることも可能である。
なお、このとき、二本の光ファイバは、互いの光軸がわずかにずれて、出射する測定光と入射する信号光との光軸に差異を生じてしまうものの、実用上、特に不都合を生じることはない。
また、本実施形態では、OFDR−OCTの場合について説明したが、OCDR−OCTやFD−OCTに適用することも可能である。さらには、特殊な例として、チャープOCT法(例えば非特許文献4等参照)に適用することも可能である。更に、OFDR−OCTにおいて光源の波長を連続的に切り替えるようにしても本発明は適用できる。これらの他のOCT法に適用する場合には、それぞれの特徴に合わせて各種機器を必要に応じて適宜変更すればよい。
例えば、OCDR−OCT法に対して適用する場合、光源には、中心波長1.55μm又は1.69μm、発光スペクトル幅30nmの測定光を出射可能なSLDを用い、干渉系には、マイケルソン干渉計(例えば、非特許文献6の図4等参照)を用い、測定光照射手段等の他の手段には、本実施形態の場合と同様なものを用い、断層像を構築する手段として、例えば、非特許文献6の図4等に記載されているようなフォトダイオード(PD)及び電子計算機(PC)等によって構築したものを用いればよい。
他方、チャープOCT法に対して適用する場合には、本実施形態において、可変波長光発生装置11に代えて、波長を連続的に切り替えられるものにして、波長を連続的に切り替えながら測定するようにすればよい。
ところで、チャープOCT法では、光源の波長を時間に対して線形に変化させて生じた干渉光の強度を時間軸上でフーリエ変換し、ビート信号の周波数を検出することによって深さ方向の情報を取得する。これに対して、同じようにして得られた干渉光の強度を時間にではなく波数に関してフーリエ変換すると、OFDR−OCTに近似した情報を検出することができる。この場合には、試料光路(測定対象が存在する光路)と参照光路(他方の光路)の光路長差が増加するにつれて、各光路長差に対応した干渉信号の強度が低下するという問題が生じる。これは干渉信号の強度(第二の差動アンプ18の出力)をサンプリングしている間、波数が一定せず徐々に変化してしまうために生じる現象であるが、この様な場合にも断層像の撮影は不可能ではなく、この方法に対しても本発明を適用することは可能である。
本発明に係る生体組織測定用の光干渉トモグラフィー用光発生装置及び生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置は、例えば、眼の検査を行うことが容易にできるので、これを生産することによって精密機器等の製造業において利用されるものである。

Claims (16)

  1. 1.53〜1.85μmの波長領域の光を出射でき、
    前記光の波長を不連続的に3段以上のステップに切り替えながら出射できる
    ことを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー用光発生装置。
  2. 請求項において、
    前記光の空気中の可干渉距離が1.4mm以上であり、1.2×10-3μm-1以下の波数間隔で当該光の波長を不連続的に切り替えできる
    ことを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー用光発生装置。
  3. 請求項1又は請求項のいずれかにおいて、
    前記光の波長を階段状に切り替えながら出射できる
    ことを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー用光発生装置。
  4. 請求項から請求項のいずれかにおいて、
    前記光を発生する光源が可変波長半導体レーザである
    ことを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー用光発生装置。
  5. 請求項において、
    前記可変波長半導体レーザが、超周期構造回折格子分布反射型半導体レーザ、サンプルド・グレーティング分布反射型半導体レーザ、グレーティング・カプラ・サンプルド・リフレクタ・レーザのうちのいずれかである
    ことを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー用光発生装置。
  6. 請求項1に記載の生体組織測定用の光干渉トモグラフィー用光発生装置を備えている
    ことを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置。
  7. 請求項から請求項のいずれか一項に記載の生体組織測定用の光干渉トモグラフィー用光発生装置を備えた可変波長光発生手段と、
    前記可変波長光発生手段から発生した光を測定光と参照光とに分割する主分割手段と、
    前記主分割手段で分割された前記測定光を目的とする生体組織に走査しながら照射する測定光照射手段と、
    前記生体組織に照射されて反射又は後方散乱した信号光を捕捉する信号光捕捉手段と、
    前記信号光捕捉手段で捕捉された前記信号光と前記主分割手段で分割された前記参照光とを合波する合波手段と、
    前記可変波長光発生手段から発生させる前記光を目的とする波長となるように当該可変波長光発生手段を制御すると共に、当該可変波長光発生手段から発生させた光の波長及び前記合波手段で合波された光の強度に基づいて、前記生体組織の断層像を求める演算制御手段と
    を備えていることを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置。
  8. 請求項において、
    前記主分割手段と前記合波手段とが兼用された主分割・合波手段を備えている
    ことを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置。
  9. 請求項又は請求項において、
    前記測定光照射手段と前記信号光捕捉手段とが兼用された照射・捕捉手段を備えている
    ことを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置。
  10. 請求項から請求項のいずれかにおいて、
    前記生体組織が、水分含有率60重量%以上のものである
    ことを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置。
  11. 請求項10において、
    前記生体組織が、眼である
    ことを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置。
  12. 請求項11において、
    前記眼の前眼部を測定するものである
    ことを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置。
  13. 請求項11又は請求項12において、
    被験者が座位で前記眼を水平方向に向けたたままの状態で当該被験者の顔を固定支持する固定支持手段を備えている
    ことを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置。
  14. 請求項11又は請求項12において、
    被験者が座位で前記眼を水平方向に向けたたままの状態で当該被験者の顔を固定支持する固定支持手段を不具備の光干渉トモグラフィー装置であって、
    前記測定光を前記眼に照射する手段を細隙灯顕微鏡に取り付ける手段を有することを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置。
  15. 請求項7に記載の生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置において、
    前記可変波長光発生手段から、波長を変化させながら光を出射させるステップと、
    前記可変波長光発生手段から発生した光を測定光と参照光とに分割する主分割ステップと、
    前記主分割手段で分割された前記測定光を目的とする生体組織に走査しながら照射するステップと、
    前記生体組織に照射されて反射又は後方散乱した信号光を捕捉するステップと、
    前記信号光捕捉手段で捕捉された前記信号光と前記主分割手段で分割された前記参照光とを合波するステップと、
    前記可変波長光発生手段から発生させる前記光を目的とする波長となるように当該可変波長光発生手段を制御すると共に、当該可変波長光発生手段から発生させた光の波長及び前記合波手段で合波された光の強度に基づいて、前記生体組織の断層像を求めるステップと
    を備えていることを特徴とする生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置の動作方法。
  16. 請求項に記載の生体組織測定用の光干渉トモグラフィー装置を用いて眼を診断するに当たり、
    前記光干渉トモグラフィー用光発生装置が発生する光を、眼を構成する組織に照射するステップと、
    該眼を構成する組織の内部で発生する反射光又は後方散乱光を前記信号光捕捉手段で検出するステップと
    出器で検出した検出データに基づいて、前記眼を構成する組織の深さ方向の構造を視覚的に表示するステップと
    を具えることを特徴とする眼の診断方法。
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