JP4505926B2 - NOVEL CARBOXYLIC ACID DERIVATIVE AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME - Google Patents

Description

【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、精神分裂病、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害、更に、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患に治療効果および予防効果を有するグループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体に作用する２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の効率的な合成に有用な新規合成中間体及びその製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意検討した結果、フルフリルアルコールより容易に供給される４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン又はその水酸基を保護したタイプの化合物を出発原料として得られる、２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体（１）が、２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸(７)の効率的な合成に有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明の１つの形態は、式(１)
【化７】

［式中、Ｒ¹は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、アリール基、アリールＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆ヒドロキシアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆メルカプトアルキル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基を示す。Ｒ²とＲ³は同一又は異なってＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、アリール基又はアリールＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を示すか、或いは一緒になって−（ＣＨ₂）_n−（ｎは２又は３）を示す。Ｙ¹及びＹ²は同一又は異なって硫黄原子、酸素原子又は窒素原子を示す。］で表される２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体である。
【０００７】
また、本発明の他の形態は、式（２）
【化８】

［式中、Ｒ⁴は水素原子又は水酸基の保護基を示す。］で表されるシクロペンテノン誘導体に、Ｍe₂Ｓ＝ＣＨＣＯ₂Ｒ⁵［式中、Ｒ⁵はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、アリール基、アリールＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆ヒドロキシアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆メルカプトアルキル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基を示す。］で表されるスルホニウムイリドを反応させるか、又は、Ｍe₂Ｓ⁺ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ⁵・Ｘ^-［式中、Ｒ⁵は前記と同様である。Ｘは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。］で表されるスルホニウム塩を反応させることによって、式（３）
【化９】

［式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同様である。］で表される二環式化合物とする工程と、
前記二環式化合物のカルボニル基を保護することによって、式（４）
【化１０】

［式中、Ｒ²とＲ³は同一又は異なってＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、アリール基又はアリールＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を示すか、或いは一緒になって−（ＣＨ₂）_n−（ｎは２又は３）を示す。Ｙ¹及びＹ²は同一又は異なって硫黄原子、酸素原子又は窒素原子を示す。Ｒ⁴及びＲ⁵は前記と同様である。］で表される誘導体とする工程と、
前記誘導体のＲ⁴が水素原子以外の場合はＲ⁴を水素原子に変換後、前記誘導体を酸化する工程とを含む、２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体（１）の製造方法である。
【０００８】
そして、本発明の更に他の形態は、カルボン酸誘導体（１）から得ることができる式（５）
【化１１】

［式中、Ｒ¹は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、アリール基、アリールＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆ヒドロキシアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆メルカプトアルキル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基を示す。Ｒ²とＲ³は同一又は異なってＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、アリール基又はアリールＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を示すか、或いは一緒になって−（ＣＨ₂）_n−（ｎは２又は３）を示す。Ｙ¹及びＹ²は同一又は異なって硫黄原子、酸素原子又は窒素原子を示す。］で表されるビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体である。
【０００９】
本発明において使用される用語が以下に定義される。本発明において、「Ｃ_n〜Ｃ_m」とは、その後に続く基がｎ〜ｍ個の炭素原子を有することを示す。
【００１０】
Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基は、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などである。
【００１１】
Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基は、炭素原子を３〜６個有する環状アルキル基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などである。
【００１２】
Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₆アルキル基は、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基とＣ₁〜Ｃ₆アルキル基の複合した形態を有しており、例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基などである。
【００１３】
アリール基は、フェニル基、ナフチル基等であり、好ましくはフェニル基である。アリールＣ₁〜Ｃ₆アルキル基は、少なくとも１つ以上のアリール基、好ましくはフェニル基、で置換された、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばベンジル基、ジフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基などである。
【００１４】
Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシＣ₁〜Ｃ₆アルキル基は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基とＣ₁〜Ｃ₆アルキル基の複合した形態を有している。ここで、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を指し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基などである。したがって、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシＣ₁〜Ｃ₆アルキル基の例には、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、イソプロポキシエチル基、ブトキシエチル基、イソブトキシエチル基、ペンチルオキシエチル基、イソペンチルオキシエチル基などが含まれる。
【００１５】
Ｃ₁〜Ｃ₆ヒドロキシアルキル基は、少なくとも１つのヒドロキシル基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を示す。したがって、Ｃ₁〜Ｃ₆ヒドロキシアルキル基の例には、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基などが含まれる。
【００１６】
Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオＣ₁〜Ｃ₆アルキル基は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ基とＣ₁〜Ｃ₆アルキル基の複合した形態を有している。ここで、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ基とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキルチオ基を指し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基などである。したがって、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオＣ₁〜Ｃ₆アルキル基の例には、メチルチオメチル基、２−メチルチオエチル基などが含まれる。
【００１７】
Ｃ₁〜Ｃ₆メルカプトアルキル基は、少なくとも１つのメルカプト基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を示す。したがって、Ｃ₁〜Ｃ₆メルカプトアルキル基の例には、２−メルカプトエチル基、３−メルカプトプロピル基、２，３−ジメルカプトプロピル基などが含まれる。
【００１８】
上記した各種の基は、その基上の少なくとも１つの水素原子が、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ニトロ基；アミノ基；ヒドロキシル基；チオール基；ホルミル基；カルボキシル基；シアノ基；カルバモイル基；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基等のアルキル基；フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントラニル基、ピロリル基、ピリジル基、チエニル基等のアリール基及び複素環基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等のアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等のアルキルチオ基；等の非水素原子又は基によって置換されていてもよい。したがって、例えば、２，２，２−トリクロロエチル基、フェナシル基、２，６−ジメチルシクロヘキシル基及び４−メトキシベンジル基などもＲ¹及びＲ²の範囲に含まれる。なお、これらの置換基中の炭素原子数は上記したｎ又はｍには含まれない。
【００１９】
本発明において、水酸基の保護基とは、上記したＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、アリール基、アリールＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆ヒドロキシアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆メルカプトアルキル基、テトラヒドロフラニル基及びテトラヒドロピラニル基の他に、アシル基又は三置換シリル基等の一般に使用される保護基を含む。ここで、アシル基とは炭素数１−６の直鎖状若しくは分岐鎖状の脂肪族又は芳香族アシル基であり、例えばアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等である。また、三置換シリル基とは炭素数１−６のアルキル基又はフェニル基より選択される任意の置換基を３つ有するシリル基であり、例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基などである。
【００２０】
式（１）で示される化合物において、Ｒ²−Ｙ¹−及びＲ³−Ｙ²−が同一の基を表す場合、又は、Ｙ¹及びＹ²が同一でかつＲ²及びＲ³が一緒になって−（ＣＨ₂）ｎ−（ｎは２又は３）を表す場合は、１，５及び６位に３つの不斉炭素原子が存在する。また、Ｙ¹又はＹ²、或いは、Ｒ²又はＲ³が異なる場合は１，４，５及び６位に４つの不斉炭素原子が存在する。したがって、本発明の化合物は光学活性体、ラセミ体等のエナンチオマー混合物又はジアステレオマー混合物として存在できる。すなわち、本発明の化合物は式（１）で表される化合物の光学活性体、ラセミ体等のエナンチオマー混合物及びジアステレオマー混合物を全て含むものである。
【００２１】
【発明の実施の形態】
本発明に係る式(１)の化合物は以下の反応によって製造することができる。(下記の反応式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｙ¹及びＹ²は前記と同様である。)
【化１２】

【００２２】
工程１：フルフリルアルコールより一工程(Ｒ⁴が水素原子の場合)又は二工程(Ｒ⁴が水素原子以外の場合)で得られるエノン誘導体(２)(特開昭５７−６２２３６号公報参照)に、予め調製したＭe₂Ｓ＝ＣＨＣＯ₂Ｒ⁵で示されるスルホニウムイリド［式中、Ｒ⁵は前記と同様である。］を不活性溶媒中反応させるか、又は、Ｍe₂Ｓ⁺ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ⁵・Ｘ^-［式中、Ｒ⁵は前記と同様である。Ｘは塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を示す。］で表されるスルホニウム塩を不活性溶媒中、塩基の存在下反応させることによって、二環式化合物(３)を得る。
【００２３】
不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。また、塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類、あるいは、例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基類を使用することができる。本反応は、０−３０℃の温度下で行うことが好ましく、また、Ｍe₂Ｓ＝ＣＨＣＯ₂Ｒ⁵で示されるスルホニウムイリドを用いる場合には、１２時間から３日間反応させることが好ましい。
【００２４】
工程２：二環式化合物(３)のカルボニル基部位を、Protecting Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene著、 John Wilely & Sons Inc.)に記載されるような一般的な方法によって保護し、誘導体（４）とする。カルボニル基の保護の形態としては、例えば、ジメチルケタール、ジエチルケタール、１,３−ジオキサン、１,３−ジオキソラン、Ｓ,Ｓ'−ジメチルケタール、１,３−ジチアン、１,３−ジチオラン、１,３−オキサチオラン、オキサゾリジン、Ｎ−メチルオキサゾリジン等の一般的な環状又は非環状の形での保護形態を採用することができる。
【００２５】
なお、例えばＲ⁴がシリル系保護基等の、ルイス酸存在下において水素原子と置換容易な保護基の場合には、例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等のルイス酸の存在下でカルボニル基部位の保護を実施することによって、同時に、水酸基側の保護基が除去され、Ｒ⁴＝Ｈとすることができる。
【００２６】
工程３：誘導体（４）においてＲ⁴が水素原子以外の場合には、水酸基の保護基Ｒ⁴を脱保護してＲ⁴＝Ｈとし、続いて酸化することによって、本発明化合物である(±)−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体(１)へ誘導することができる。ここで、水酸基の保護基Ｒ⁴の脱保護は、例えばＲ⁴がアシル系保護基の場合は、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えばテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、水またはこれらの有機溶媒との混合溶媒中、例えば炭酸カリウムあるいは水酸化ナトリウム等の無機塩基存在下において行うことができる。また、例えばＲ⁴がベンジル基の場合は、例えばパラジウムを触媒とした水素添加やバーチ還元等により脱保護を行うことができる。さらに、例えばＲ⁴がシリル系の保護基の場合は、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド等の脱シリル化剤を用いて脱保護を行うことができる( Protecting Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene著、 John Wilely & Sons Inc.)参照)。
【００２７】
ここで、酸化とは、例えば、Ｊｏｎｅｓ酸化、Ｃｏｌｌｉｎｓ酸化、又は、ピリジニウムクロロクロメート(ＰＣＣ)、ピリジニウムジクロメート(ＰＤＣ)等に代表されるクロム系酸化剤、例えば過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン等のマンガン系酸化剤、例えばオギザリルクロライド、無水酢酸、五酸化二リン、スルファートリオキサイド−ピリジン等を活性化剤として用いるジメチルスルホキシド系酸化剤、例えばパラジウム、白金等を触媒として用いる酸素酸化、例えば硝酸二アンモニウムセリウム、硫酸セリウム等のセリウム系酸化剤、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、酸化ルテニウム等のルテニウム系酸化剤、例えばＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬等(OXIDATIONS IN ORGANIC CHEMISTRY,AMERICAN CHEMICAL SOCIETY,WASHINGTON,DC,1990,MILOS HUDLICKY著 参照)の酸化剤を、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、例えばトルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、例えばアセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸、ピリジン、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中反応させることを示す。
【００２８】
ここで、Ｒ¹が低級アルキル基又はベンジル基の場合は、酸性又は塩基性条件下でのエステルの加水分解によってＲ¹を水素原子に変換することができる。また、Ｒ¹がベンジル基の場合は、水素添加によってもＲ¹を水素原子に変換することができる。
【００２９】
(±)体のカルボン酸誘導体(１)は、例えばセルロースカルバメート誘導体、アミロースカルバメート誘導体などのキラル担体を用いたＨＰＬＣ法にて(＋)体及び(−)体にそれぞれ光学分割することができる。また、Ｒ¹が水素原子である(±)体のカルボン酸誘導体(１)は、例えば(＋)又は(−)−１−フェニルエチルアミン、(＋)又は(−)−フェニルグリシノール、(＋)又は(−)−２−アミノ−１−ブタノール、(＋)又は(−)−アラニノール、ブルシン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、デヒドロアビエチルアミン等の光学活性なアミン類との塩を用いるか、或いは光学活性な一級或いは二級アミンとのアミド誘導体に導いても(＋)体および(−)体に光学分割することができる。
【００３０】
ところで、２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体(１)は、下記式に示されるように、Ｒ²−Ｙ¹及びＲ³−Ｙ²の組によって保護されたカルボニル基部位と無保護のカルボニル基部位を相互に変換することによって、（−）体のカルボン酸誘導体(１)を（＋）体の（１）と等価の化合物（１２）に変換し、また、（＋）体のカルボン酸誘導体（１）を（−）体の（１）と等価の化合物（１２）に変換することが可能である。（下記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ¹及びＹ²は前記と同様であり、Ｒ⁶及びＲ⁷はＲ²及びＲ³で定義される基と、Ｙ³及びＹ⁴はＹ¹及びＹ²で定義される基と同様である。）
【化１３】

【００３１】
すなわち、（±）体より分割された（＋）及び（−）の各光学活性体は、２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸(７)の光学活性体の合成において無駄無く利用することができる。このように、本発明のカルボン酸誘導体（１）は、光学活性な２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸(７)の合成に極めて有用である。
【００３２】
この様な変換は例えば以下のようにして行うことができる。すなわち、例えば一方のカルボニル基を保護するＲ²−Ｙ¹−とＲ³−Ｙ²−が一緒になって−ＳＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ−基を示す場合には、無保護の状態にある他方のカルボニル基を例えば−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−基で保護する一方で、−ＳＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ−基の部分のみを選択的に脱保護する( Protecting Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene著、 John Wilely & Sons Inc.)参照)。これにより、当初、−ＳＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ−基で保護されていたカルボニル基は無保護状態となり、一方、無保護状態であったカルボニル基は−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−基によって保護される。このようにして光学活性なカルボン酸誘導体（１）のカルボニル基の保護位置を変換することにより、カルボン酸誘導体（１）を無駄なく利用することができる。
【００３３】
本発明のカルボン酸誘導体（１）は、例えば以下の工程を経て、２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（７）へと変換される。
【００３４】
工程４：(±)、(＋)又は(−)−カルボン酸誘導体(１)は、ストレッカーアミノ酸合成(Strecker Amino Acid Synthesis)(Ann.,75,27(1850);91,349(1850))、ブッヘラー−ベルグス反応(Bucherer-Bergs Reaction)(J.Prakt.Chem.,140,69(1934))又はこれらの変法によって、ヒダントイン誘導体(５)又はアミノシアニド誘導体(６)に導かれる。
【００３５】
工程５：ヒダントイン誘導体(５)又はアミノシアニド誘導体(６)は、Ｒ²−Ｙ¹−及びＲ³−Ｙ²−の組によって保護されたカルボニル基部位の脱保護、及び、加水分解によって(±)、(＋)又は(−)−２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸(７)に導かれる。
【００３６】
ここで、前記加水分解は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の酸を用いた酸性条件下、又は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の塩基を用いた塩基性条件下で行うことができる。また、カルボニル基部位の保護基の脱保護については、一般的な脱保護条件を適宜用いることができる(Protecting Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene著、 John Wilely & Sons Inc.)参照)。更に、例えばＲ²−Ｙ¹−とＲ³−Ｙ²−が一緒になって−ＳＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ−基を示す場合は、例えば硫酸を用いた酸加水分解条件を採用することにより、ヒダントインあるいはアミノシアニド部分の加水分解と同時に−ＳＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ−基を除去することができる。
【００３７】
２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸(７)は、１、２、５及び６位に４つの不斉炭素原子が存在するので、光学活性体、ラセミ体の２種のエナンチオマー混合物及びジアステレオマーの混合物として存在できる。ここで、前記ジアステレオマーは、例えばシリカゲル等を用いたカラムクロマトグラフィーや再結晶等の一般的な手法によって分離することができる。そして、分離した各ジアステレオマーは、例えば塩基性キラル分割剤を用いた分割等の一般的な分割方法によって対応するエナンチオマーに分割できる。ここで、塩基性キラル分割剤とは、例えば（＋）又は（−）−１−フェニルエチルアミン、（＋）又は（−）−２−アミノ−１−ブタノール、（＋）又は（−）−アラニノール、ブルシン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、デヒドロアビエチルアミン等の光学活性なアミン類を示す。
【００３８】
このようにして得られた２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸(７)は、医薬上許容される塩又は水和物の形態で、例えば、担体、希釈剤又は賦形剤等と組み合わされて医薬用組成物として使用することができる。ここで、医薬上許容される塩としては、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、例えばトリメチルアミン、メチルアミンなどのアミンとの塩、又はナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンなどの金属イオンとの塩等を挙げることができる。
【００３９】
【実施例】
以下に本発明の代表的な実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４０】
実施例１：(１ＳＲ,４ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ)−エチル ４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート、および、(１ＳＲ,４ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)−エチル ４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートの合成
【００４１】
エチル (ジメチルスルファニリデン)アセタート１３.６ｇのトルエン１２０ｍＬの溶液に、４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロペンテノン１８ｇの６０ｍＬトルエン溶液を氷冷下加えた。反応を室温にて６時間攪拌した。反応混合物にさらにエチル (ジメチルスルファニリデン)アセタート２４.０ｇのトルエン１２０ｍＬの溶液を０℃で加え、室温にて一昼夜攪拌した。反応液を１規定塩酸に注ぎ、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコウゲルＣ２００(和光純薬工業)、展開溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝１５：１)にて精製し、(１ＳＲ,４ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ)−エチル ４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートおよび(１ＳＲ,４ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)−エチル ４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートの混合物１９.０ｇを得た。
【００４２】
以下に、得られた化合物の¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルのデータを示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃）δ(ｐｐｍ)；0.08(3H×5/8,s),0.11(3H×3/8,s),0.90(9H×5/8,s),0.92(9H×3/8,s),1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.85(1H×5/8,dd,J=3.5,2.6Hz),1.92-2.70(4H+1H×3/8,m),4.17(2H×5/8,q,J=7.3Hz),4.20(2H×3/8,q,J=7.3Hz),4.52(1H×5/8,d,J=4.8Hz),4.73(1H×3/8,m)
【００４３】
実施例２：(１ＲＳ,４ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル ２,２−エチレンジチオ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート、および、(１ＲＳ,４ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル ２,２−エチレンジチオ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートの合成
【００４４】
以下の反応は窒素雰囲気下行った。(１ＳＲ,４ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ)−エチル４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートおよび(１ＳＲ,４ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)−エチル ４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートの混合物１６.８ｇとエタンジチオール５.７ｍＬの塩化メチレン１６８ｍＬ溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体２.１ｍＬを室温にて加え、２日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトウリム水溶液とクロロホルムにて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコウゲルＣ２００(和光純薬工業)、展開溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝４：１〜２：１)にて精製し、(１ＲＳ,４ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル ２,２−エチレンジチオ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートおよび(１ＲＳ,４ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル ２,２−エチレンジチオ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートの混合物１３.７gを得た。
【００４５】
以下に、得られた化合物の¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルのデータを示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃）δ(ｐｐｍ)；1.26(3H×5/8,t,J=7.1Hz),1.28(3H×3/8,t,J=7.1Hz),1.53(1H×5/8,t,J=3.1Hz),1.70-2.54(5H+1H×3/8,m),3.28-3.50(4H,m),4.13(2H×3/8,q,J=7.1Hz),4.14(2H×5/8,q,J=7.1Hz),4.36(1H×5/8,dd,J=7.5,4.8Hz),4.64(1H×3/8,m)
【００４６】
実施例３：(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル ４,４−エチレンジチオ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートの合成
【００４７】
(１ＲＳ,４ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル ２,２−エチレンジチオ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートおよび(１ＲＳ,４ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル ２,２−エチレンジチオ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートの混合物１３.１gのジメチルスルホキシド５２０ｍＬ溶液に、４０．５ｇのジシクロヘキシルカルボジイミド、５．０ｍＬのピリジンおよび２．８ｍＬのトリフルオロ酢酸を１５℃にて順次加えた。反応液を室温にて一昼夜撹拌後、析出した固体を濾別し、酢酸エチルにて固体を洗浄した。濾液と洗浄液を併せて水に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機層を水にて３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコウゲルＣ２００(和光純薬工業)、展開溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝５：１)にて精製し、(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル ４,４−エチレンジチオ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート１０.５ｇを得た。
【００４８】
以下に、得られた化合物の¹Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルのデータを示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃）δ(ppm)；1.29(3H,t,J=7.1Hz),2.25(1H,dd,J=3.3,2.8Hz),2.53(1H,dd,J=5.5,2.8Hz),2.75(2H,s),3.01(1H,dd,J=5.5,3.3Hz),3.37-3.53(4H,m),4.18(2H,dq,J=2.2,7.1Hz)
ＭＳ(ＦＡＢ)(Ｐｏｓ.)ｍ／ｅ；259(M⁺+1)
【００４９】
なお、(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル ４,４−エチレンジチオ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートはＨＰＬＣ(CHIRALPAK AD 0.46*25cm(ダイセル化学工業)、Ｅｌｕｅｎｔ：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝３：１、Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ、Ｔｅｍｐ.：ｒｔ.、Ｄｅｔｅｃｔ：ＵＶ２１０ｎｍ)にて(１Ｒ^* _,５Ｒ^* _,６Ｒ^*）−エチル ４,４−エチレンジチオ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート(ｔ_R：７.６５ｍｉｎ.)および(１Ｒ^* _,５Ｒ^* _,６Ｒ^*）−エチル ４,４−エチレンジチオ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート(ｔ_R：９.１７ｍｉｎ.)にそれぞれ光学分割することができる。
【００５０】
実施例４：(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル ２−スピロ−５'−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートの合成
【００５１】
(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル ４,４−エチレンジチオ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート７３.２ｇ、炭酸アンモニウム６８.１ｇおよびシアン化カリウム２０.８ｇの混合物をエタノール４６０ｍＬ−水３０７ｍＬの混合溶媒中３５℃にて３日間撹拌した。反応混合物を０℃にて２時間撹拌し、析出した固体を濾取した。得られた固体をクロロホルム−メタノール(９：１)の混合溶媒１.１Ｌ中６５℃にて１.５時間攪拌後、室温まで冷却し、結晶を濾取した。この結晶をクロロホルム−メタノール(９：１)の混合溶媒１００ｍＬにて同様の操作を行い、(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル ２−スピロ−５'−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート３５.２ｇを得た。
【００５２】
以下に、得られた化合物の¹Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルのデータを示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ(ppm)；1.20(3H,t,J=7.0Hz),2.00(1H,t,J=3.1Hz),2.21(1H,d,J=16Hz),2.25-2.29(1H,m,J=3.1Hz),2.46(1H,dd,J=6.2Hz,3.1Hz),2.60(1H,d,J=16Hz),3.20-3.42(4H,m),4.07(2H,q,J=7.0Hz),7.91(1H,s),10.70(1H,s).
ＭＳ(Ｉｏｎ Ｓｐｒａｙ)(Ｎｅｇａ)ｍ／ｅ；327(M⁺-1)
【００５３】
実施例５：(＋)−(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の合成
【００５４】
（１）(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−エチル ２−スピロ−５´−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート２．１０ｇと２規定水酸化ナトリウム水溶液１３ｍｌの混合物を室温で１時間攪拌後、濃塩酸を加えｐＨを１．０に調整した。生成した結晶を濾別し、水７０ｍｌで洗浄し、乾燥して(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−２−スピロ−５´−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸１．８７ｇを得た。
(２)(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−２−スピロ−５´−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸１.８７ｇと(Ｒ)−(＋)−1−フェニルエチルアミン０.９１ｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物１.０５ｇと１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩１.４３ｇを氷冷下加え、室温で１４時間撹拌した。１規定塩酸に反応溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル：ＭＳＧ４０−６０Ａ(洞海化学工業)、展開溶媒：クロロホルム−メタノール＝４０：１〜２５：１)に付し、(１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−スピロ−５´−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオ−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシアミド(Ｒｆ値０.５４(ＴＬＣ：シリカゲル ６０ Ｆ₂₅₄（メルク製)、展開溶媒：クロロホルム−メタノール＝９：１))１.１７ｇと(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−２−スピロ−５´−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオ−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシアミド(Ｒｆ値０.５１(ＴＬＣ：シリカゲル ６０ Ｆ₂₅₄（メルク製)、展開溶媒：クロロホルム−メタノール＝９：１))１.１０ｇに分離した。
(３)上記（２）で得た(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−２−スピロ−５´−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオ−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシアミド１.１０ｇを６０％(ｗ／ｖ％)硫酸水溶液２０ｍＬに懸濁し、１４５℃で４日間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、５規定水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７にした後、イオン交換クロマトグラフィー(ＡＧ１−Ｘ８ 陰イオン交換樹脂(Ｂｉｏ−Ｒａｄ)、ＯＨ^-型、溶出溶媒：水〜５０％テトラヒドロフラン−水〜水〜３０％酢酸水溶液)に付し結晶を０.３７ｇ得た。この結晶にアセトン１０ｍｌを加え、室温で２時間撹拌後、結晶を濾別し、アセトン５ｍｌ、テトラヒドロフラン５ｍｌ及びアセトン５ｍｌで洗浄後、乾燥し、(＋)−(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸０.３０ｇを得た。
【００５５】
以下に、得られた化合物の¹Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳスペクトル及び比施光度のデータを示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ(pyridine-d₅／D₂O＝１／１)δ(ppm)；2.86(1H,dd,J=3.5Hz,2.7Hz),2.93(1H,d,J=18Hz),3.00(1H,dd,J=5.7Hz,2.7Hz),3.05(1H,d,J=18Hz),3.30(1H,dd,J=5.7Hz,3.5Hz)
MS(FAB)(Nega.)m/e;198(M+-1)
［α］_D ³²＝＋４３.０６(ｃ＝０.２０,Ｈ₂Ｏ)
【００５６】
【発明の効果】
本発明化合物である、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体は、精神分裂病、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害、また、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患に治療効果及び予防効果を有するグループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体に作用する４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の合成中間原料として有用である。
【００５７】
そして、２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体を出発原料として使用した場合には、２−アミノ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸を効率的に製造することが可能となり、特に光学活性体を高収率で合成することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a 2-oxobicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid derivative and a method for producing the same.
[0002]
[Prior art]
Metaborotopic glutamate receptors, a kind of glutamate receptors, are pharmacologically classified into three groups. Among them, group 2 (mGluR2 / mGluR3) binds to adenyl cyclase and suppresses forskolin-stimulated accumulation of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) (Trends Pharmacol. Sci.,14 13 (1993)), compounds acting on group 2 metaborotopic glutamate receptors are psychiatric disorders such as schizophrenia, anxiety and related diseases, depression, bipolar disorder, epilepsy such as drug dependence, It is said to have therapeutic and preventive effects on neurological diseases such as cognitive impairment, Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, movement disorders associated with muscle rigidity, cerebral ischemia, brain failure, spinal cord disorder, head disorder, etc. Yes.
[0003]
As one of useful compounds acting on a group 2 metabotropic glutamate receptor, the present inventors have proposed 2-amino-4-oxobicyclo [3.1.0] hexane-2,6-dicarboxylic acid (7). (Japanese Patent Application No. 10-246344). In Japanese Patent Application No. 10-246344, as described below, as shown below, benzyl alcohol is added to enone derivative (8) to form benzyloxy compound (9), which is then converted to hydantoin. A synthesis method has been proposed in which the derivative (10) is converted to the thioketal-hydantoin derivative (11) by debenzylation, oxidation and thioketalization, and further hydrolyzed (in the following reaction formula, R², R^ThreeAnd R^FiveAre the same or different and represent a lower alkyl group having 1 to 10 carbon atoms. However, R²And R^ThreeTogether-(CH₂)_n-(N may represent 2 or 3)).
[Chemical 6]

[0004]
[Problems to be solved by the invention]
The purpose of the present invention is psychiatric disorders such as schizophrenia, anxiety and related diseases, depression, bipolar disorder, epilepsy, and further, drug dependence, cognitive impairment, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Parkinson's disease, 2-Amino-4-acting on group 2 metabotropic glutamate receptors having therapeutic and preventive effects on neurological diseases such as movement disorders associated with muscular rigidity, cerebral ischemia, brain failure, spinal cord disorder, and head disorders It is an object of the present invention to provide a novel synthetic intermediate useful for the efficient synthesis of oxobicyclo [3.1.0] hexane-2,6-dicarboxylic acid and a method for producing the same.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies, the inventors of the present invention have obtained 2-oxobicyclo [4-hydroxy-2-cyclopentenone, which is easily supplied from furfuryl alcohol, or a compound having a protected hydroxyl group, as a starting material. 3.1.0] Hexane-6-carboxylic acid derivative (1) is an efficient synthesis of 2-amino-4-oxobicyclo [3.1.0] hexane-2,6-dicarboxylic acid (7). It was found useful and the present invention was completed.
[0006]
That is, one form of the present invention is the formula (1)
[Chemical 7]

[Wherein R¹Is a hydrogen atom, C₁~ C₆Alkyl group, C_Three~ C₆A cycloalkyl group, C_Three~ C₆Cycloalkyl C₁~ C₆Alkyl group, aryl group, aryl C₁~ C₆Alkyl group, C₁~ C₆Alkoxy C₁~ C₆Alkyl group, C₁~ C₆Hydroxyalkyl group, C₁~ C₆Alkylthio C₁~ C₆Alkyl group, C₁~ C₆A mercaptoalkyl group, a tetrahydrofuranyl group or a tetrahydropyranyl group is shown. R²And R^ThreeAre the same or different and C₁~ C₆Alkyl group, C_Three~ C₆A cycloalkyl group, C_Three~ C₆Cycloalkyl C₁~ C₆Alkyl group, aryl group or aryl C₁~ C₆Represents an alkyl group or together with-(CH₂)_n-(N is 2 or 3). Y¹And Y²Are the same or different and each represents a sulfur atom, an oxygen atom or a nitrogen atom. ] 2-oxobicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid derivative represented by this formula.
[0007]
In another embodiment of the present invention, the formula (2)
[Chemical 8]

[Wherein R^FourRepresents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group. ] To the cyclopentenone derivative represented by₂S = CHCO₂R^Five[Wherein R^FiveIs C₁~ C₆Alkyl group, C_Three~ C₆A cycloalkyl group, C_Three~ C₆Cycloalkyl C₁~ C₆Alkyl group, aryl group, aryl C₁~ C₆Alkyl group, C₁~ C₆Alkoxy C₁~ C₆Alkyl group, C₁~ C₆Hydroxyalkyl group, C₁~ C₆Alkylthio C₁~ C₆Alkyl group, C₁~ C₆A mercaptoalkyl group, a tetrahydrofuranyl group or a tetrahydropyranyl group is shown. Or is reacted with a sulfonium ylide represented by the formula:₂S⁺CH₂CO₂R^Five・ X^-[Wherein R^FiveIs the same as described above. X represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. By reacting a sulfonium salt represented by the formula (3)
[Chemical 9]

[Wherein R^Four, R^FiveIs the same as described above. A step of forming a bicyclic compound represented by:
By protecting the carbonyl group of the bicyclic compound, formula (4)
[Chemical Formula 10]

[Wherein R²And R^ThreeAre the same or different and C₁~ C₆Alkyl group, C_Three~ C₆A cycloalkyl group, C_Three~ C₆Cycloalkyl C₁~ C₆Alkyl group, aryl group or aryl C₁~ C₆Represents an alkyl group or together with-(CH₂)_n-(N is 2 or 3). Y¹And Y²Are the same or different and each represents a sulfur atom, an oxygen atom or a nitrogen atom. R^FourAnd R^FiveIs the same as described above. And a step of obtaining a derivative represented by
R of the derivative^FourR is not hydrogen atom^FourAnd converting the compound into a hydrogen atom, and then oxidizing the derivative, to produce a 2-oxobicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid derivative (1).
[0008]
And still another embodiment of the present invention is the formula (5) obtainable from the carboxylic acid derivative (1).
Embedded image

[Wherein R¹Is a hydrogen atom, C₁~ C₆Alkyl group, C_Three~ C₆A cycloalkyl group, C_Three~ C₆Cycloalkyl C₁~ C₆Alkyl group, aryl group, aryl C₁~ C₆Alkyl group, C₁~ C₆Alkoxy C₁~ C₆Alkyl group, C₁~ C₆Hydroxyalkyl group, C₁~ C₆Alkylthio C₁~ C₆Alkyl group, C₁~ C₆A mercaptoalkyl group, a tetrahydrofuranyl group or a tetrahydropyranyl group is shown. R²And R^ThreeAre the same or different and C₁~ C₆Alkyl group, C_Three~ C₆A cycloalkyl group, C_Three~ C₆Cycloalkyl C₁~ C₆Alkyl group, aryl group or aryl C₁~ C₆Represents an alkyl group or together with-(CH₂)_n-(N is 2 or 3). Y¹And Y²Are the same or different and each represents a sulfur atom, an oxygen atom or a nitrogen atom. ] The bicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid derivative represented by this.
[0009]
The terms used in the present invention are defined below. In the present invention, “C_n~ C_m"" Indicates that the subsequent group has n to m carbon atoms.
[0010]
C₁~ C₆The alkyl group represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. For example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, t-butyl group, pentyl Group, isopentyl group, hexyl group, isohexyl group and the like.
[0011]
C_Three~ C₆The cycloalkyl group represents a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
[0012]
C_Three~ C₆Cycloalkyl C₁~ C₆The alkyl group is C_Three~ C₆Cycloalkyl group and C₁~ C₆It has a complex form of an alkyl group, such as a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, and the like.
[0013]
The aryl group is a phenyl group, a naphthyl group or the like, and is preferably a phenyl group. Aryl C₁~ C₆The alkyl group represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and substituted with at least one aryl group, preferably a phenyl group, such as a benzyl group or a diphenylmethyl group. 1-phenylethyl group, 2-phenylethyl group and the like.
[0014]
C₁~ C₆Alkoxy C₁~ C₆The alkyl group is C₁~ C₆Alkoxy group and C₁~ C₆It has a complex form of alkyl groups. Where C₁~ C₆The alkoxy group refers to a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. For example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, t-butoxy Group, pentyloxy group, isopentyloxy group and the like. Therefore, C₁~ C₆Alkoxy C₁~ C₆Examples of alkyl groups include methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, propoxyethyl, isopropoxyethyl, butoxyethyl, isobutoxyethyl, pentyloxyethyl, isopentyloxyethyl Group etc. are included.
[0015]
C₁~ C₆The hydroxyalkyl group is a C substituted with at least one hydroxyl group.₁~ C₆Indicates an alkyl group. Therefore, C₁~ C₆Examples of the hydroxyalkyl group include 2-hydroxyethyl group, 3-hydroxypropyl group, 2,3-dihydroxypropyl group and the like.
[0016]
C₁~ C₆Alkylthio C₁~ C₆The alkyl group is C₁~ C₆Alkylthio group and C₁~ C₆It has a complex form of alkyl groups. Where C₁~ C₆The alkylthio group refers to a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms. For example, methylthio group, ethylthio group, propylthio group, isopropylthio group, butylthio group, isobutylthio group, t- A butylthio group, a pentylthio group, an isopentylthio group, and the like. Therefore, C₁~ C₆Alkylthio C₁~ C₆Examples of the alkyl group include a methylthiomethyl group and a 2-methylthioethyl group.
[0017]
C₁~ C₆A mercaptoalkyl group is a C substituted with at least one mercapto group.₁~ C₆Indicates an alkyl group. Therefore, C₁~ C₆Examples of the mercaptoalkyl group include 2-mercaptoethyl group, 3-mercaptopropyl group, 2,3-dimercaptopropyl group and the like.
[0018]
In the various groups described above, at least one hydrogen atom on the group is, for example, a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; a nitro group; an amino group; a hydroxyl group; a thiol group; Carboxyl group; cyano group; carbamoyl group; methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group Alkyl groups such as groups; phenyl groups, naphthyl groups, biphenyl groups, anthranyl groups, pyrrolyl groups, pyridyl groups, thienyl groups and other aryl groups and heterocyclic groups; methoxycarbonyl groups, ethoxycarbonyl groups and other alkoxycarbonyl groups; acetyl groups , Acyl groups such as benzoyl groups; methoxy groups, ethoxy groups, propoxy groups, etc. Kokishi group; may be replaced by a non-hydrogen atom or a group such as, methylthio group, ethylthio group, an alkylthio group such as a propylthio group. Therefore, for example, 2,2,2-trichloroethyl group, phenacyl group, 2,6-dimethylcyclohexyl group, 4-methoxybenzyl group and the like are also R¹And R²Included in the range. The number of carbon atoms in these substituents is not included in n or m described above.
[0019]
In the present invention, the hydroxyl protecting group is the above-mentioned C₁~ C₆Alkyl group, C_Three~ C₆A cycloalkyl group, C_Three~ C₆Cycloalkyl C₁~ C₆Alkyl group, aryl group, aryl C₁~ C₆Alkyl group, C₁~ C₆Alkoxy C₁~ C₆Alkyl group, C₁~ C₆Hydroxyalkyl group, C₁~ C₆Alkylthio C₁~ C₆Alkyl group, C₁~ C₆In addition to mercaptoalkyl groups, tetrahydrofuranyl groups and tetrahydropyranyl groups, commonly used protecting groups such as acyl groups or trisubstituted silyl groups are included. Here, the acyl group is a linear or branched aliphatic or aromatic acyl group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include an acetyl group, a pivaloyl group, and a benzoyl group. The trisubstituted silyl group is a silyl group having three arbitrary substituents selected from an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a phenyl group, such as a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group. Tert-butyldiphenylsilyl group and the like.
[0020]
In the compound represented by the formula (1), R²-Y¹-And R^Three-Y²-Represents the same group, or Y¹And Y²Are the same and R²And R^ThreeTogether-(CH₂) When n- (n is 2 or 3), there are three asymmetric carbon atoms in the 1, 5 and 6 positions. Y¹Or Y²Or R²Or R^ThreeAre different, there are four asymmetric carbon atoms at the 1, 4, 5 and 6 positions. Therefore, the compound of the present invention can exist as an enantiomer mixture such as an optically active substance, a racemate, or a mixture of diastereomers. That is, the compound of the present invention includes all enantiomer mixtures and diastereomeric mixtures such as optically active compounds and racemates of the compound represented by the formula (1).
[0021]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The compound of the formula (1) according to the present invention can be produced by the following reaction. (In the following reaction formula, R¹, R², R^Three, R^Four, R^Five, Y¹And Y²Is the same as described above. )
Embedded image

[0022]
Step 1: One step from furfuryl alcohol (R^FourIs a hydrogen atom) or two steps (R^FourThe enone derivative (2) obtained in the case of a compound other than a hydrogen atom (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-62236).₂S = CHCO₂R^FiveA sulfonium ylide represented by the formula: wherein R^FiveIs the same as described above. ] In an inert solvent, or Me₂S⁺CH₂CO₂R^Five・ X^-[Wherein R^FiveIs the same as described above. X represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. ] Is reacted in the presence of a base in an inert solvent to give the bicyclic compound (3).
[0023]
As the inert solvent, for example, hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and hexane, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, ether solvents such as tetrahydrofuran and diethyl ether, acetonitrile, or a mixed solvent thereof are used. can do. Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, or inorganic bases such as potassium carbonate and sodium hydroxide. Can be used. This reaction is preferably carried out at a temperature of 0-30 ° C., and Me₂S = CHCO₂R^FiveWhen the sulfonium ylide represented by is used, it is preferable to react for 12 hours to 3 days.
[0024]
Step 2: The carbonyl group part of the bicyclic compound (3) is protected by a general method as described in Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, John Wilely & Sons Inc.) (4). Examples of the protection form of the carbonyl group include dimethyl ketal, diethyl ketal, 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane, S, S′-dimethyl ketal, 1,3-dithiane, 1,3-dithiolane, 1, 1,3-oxathiolane, oxazolidine, N-methyloxazolidine, and the like can be employed in a general cyclic or acyclic form.
[0025]
For example, R^FourIs a protecting group that can be easily replaced with a hydrogen atom in the presence of a Lewis acid, such as a silyl protecting group, the carbonyl group site is protected in the presence of a Lewis acid such as boron trifluoride diethyl ether complex. At the same time, the protecting group on the hydroxyl side is removed, and R^Four= H.
[0026]
Step 3: R in the derivative (4)^FourWhen is other than a hydrogen atom, the hydroxyl protecting group R^FourDeprotect and R^FourBy ═H and subsequent oxidation, the compound can be derived into the compound of the present invention (±) -2-oxobicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid derivative (1). Where the hydroxyl protecting group R^FourDeprotection of, for example, R^FourIs an acyl protecting group, for example, an alcohol solvent such as methanol or ethanol, a ketone such as acetone or methyl ethyl ketone, an ether solvent such as tetrahydrofuran, water, or a mixed solvent with these organic solvents, for example, carbonic acid. The reaction can be performed in the presence of an inorganic base such as potassium or sodium hydroxide. For example, R^FourWhen is a benzyl group, the deprotection can be performed by hydrogenation using a palladium catalyst or Birch reduction, for example. Furthermore, for example, R^FourCan be deprotected using a desilylating agent such as tetra-n-butylammonium fluoride (Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, John Wilely & Sons Inc.)).
[0027]
Here, the oxidation is, for example, Jones oxidation, Collins oxidation, or a chromium-based oxidizing agent typified by pyridinium chlorochromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), such as potassium permanganate, manganese dioxide, etc. Manganese-based oxidants such as oxalyl chloride, acetic anhydride, diphosphorus pentoxide, sulfoxide trioxide-pyridine and the like dimethyl sulfoxide-based oxidants such as palladium, platinum, etc. Cerium-based oxidizing agents such as diammonium cerium nitrate and cerium sulfate, ruthenium-based oxidizing agents such as tetrapropylammonium perruthenate, ruthenium oxide, such as Dess-Martin reagent (OXIDATIONS IN ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, DC, 1990, MILOS HUDLICKY Oxidizers such as tetrahydrofuran and diethyl ether, hydrocarbons such as toluene and benzene, halogenated solvents such as dichloromethane and chloroform, ketones such as acetone and ethyl methyl ketone, acetonitrile, The reaction is carried out in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide, acetic acid, pyridine, water, or a mixed solvent thereof.
[0028]
Where R¹Is a lower alkyl group or a benzyl group, the hydrolysis of the ester under acidic or basic conditions causes R¹Can be converted to a hydrogen atom. R¹When R is a benzyl group, R¹Can be converted to a hydrogen atom.
[0029]
The (±) carboxylic acid derivative (1) can be optically resolved into a (+) isomer and a (−) isomer by HPLC using a chiral carrier such as a cellulose carbamate derivative or an amylose carbamate derivative. R¹(±) carboxylic acid derivatives (1) in which is a hydrogen atom are, for example, (+) or (−)-1-phenylethylamine, (+) or (−)-phenylglycinol, (+) or (− ) -2-amino-1-butanol, (+) or (−)-alaninol, brucine, cinchonidine, cinchonine, quinine, quinidine, salts with optically active amines such as dehydroabiethylamine, or optical activity Even if it leads to an amide derivative with a primary or secondary amine, it can be optically resolved into a (+) isomer and a (−) isomer.
[0030]
By the way, 2-oxobicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid derivative (1) is represented by R²-Y¹And R^Three-Y²The (-) carboxylic acid derivative (1) is converted into a (+) isomer (1) equivalent compound (12) by converting the protected carbonyl group moiety and the unprotected carbonyl moiety moiety into each other. It is also possible to convert the (+) carboxylic acid derivative (1) into a compound (12) equivalent to the (−) isomer (1). (In the following formula, R¹, R², R^Three, Y¹And Y²Is the same as above, R⁶And R⁷Is R²And R^ThreeA group defined by^ThreeAnd Y^FourIs Y¹And Y²It is the same as the group defined in. )
Embedded image

[0031]
That is, each of the optically active forms (+) and (−) separated from the (±) form is 2-amino-4-oxobicyclo [3.1.0] hexane-2,6-dicarboxylic acid (7). It can be used without waste in the synthesis of the optically active substance. Thus, the carboxylic acid derivative (1) of the present invention is extremely useful for the synthesis of optically active 2-amino-4-oxobicyclo [3.1.0] hexane-2,6-dicarboxylic acid (7). is there.
[0032]
Such conversion can be performed as follows, for example. That is, for example, R protecting one carbonyl group²-Y¹-And R^Three-Y²-Together-SCH₂CH₂When S-group is shown, the other carbonyl group in the unprotected state is, for example, -OCH₂CH₂While protected with an O-group, -SCH₂CH₂Only the S-group moiety is selectively deprotected (see Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, John Wilely & Sons Inc.)). As a result, initially -SCH₂CH₂A carbonyl group protected with an S-group becomes unprotected, whereas a carbonyl group that has been unprotected becomes -OCH₂CH₂Protected by O-group. Thus, by converting the protected position of the carbonyl group of the optically active carboxylic acid derivative (1), the carboxylic acid derivative (1) can be used without waste.
[0033]
The carboxylic acid derivative (1) of the present invention is converted into 2-amino-4-oxobicyclo [3.1.0] hexane-2,6-dicarboxylic acid (7) through, for example, the following steps.
[0034]
Step 4: (±), (+) or (−)-Carboxylic acid derivative (1) is prepared from Strecker Amino Acid Synthesis (Ann.,75, 27 (1850);91, 349 (1850)), Bucherer-Bergs Reaction (J. Prakt. Chem.,14069 (1934)) or a modification of these, leads to the hydantoin derivative (5) or the aminocyanide derivative (6).
[0035]
Step 5: Hydantoin derivative (5) or aminocyanide derivative (6)²-Y¹-And R^Three-Y²(±), (+) or (−)-2-amino-4-oxobicyclo [3.1.0] hexane-2, by deprotection of the carbonyl group moiety protected by the pair of and hydrolysis. Leaded to 6-dicarboxylic acid (7).
[0036]
Here, the hydrolysis is performed under acidic conditions using an acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid, or basic conditions using a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide. Can be done below. For deprotection of the protecting group at the carbonyl group, general deprotection conditions can be used as appropriate (see Protecting Groups in Organic Synthesis (by Theodora W. Greene, John Wilely & Sons Inc.)). Furthermore, for example, R²-Y¹-And R^Three-Y²-Together-SCH₂CH₂When the S-group is shown, for example, by adopting acid hydrolysis conditions using sulfuric acid, -SCH at the same time as hydrolysis of the hydantoin or aminocyanide moiety.₂CH₂The S-group can be removed.
[0037]
Since 2-amino-4-oxobicyclo [3.1.0] hexane-2,6-dicarboxylic acid (7) has four asymmetric carbon atoms at positions 1, 2, 5 and 6, it is optically active. , A mixture of two racemic enantiomers, and a mixture of diastereomers. Here, the diastereomers can be separated by a general technique such as column chromatography using silica gel or the like, or recrystallization. Each separated diastereomer can be resolved into the corresponding enantiomer by a general resolution method such as resolution using a basic chiral resolving agent. Here, the basic chiral resolving agent is, for example, (+) or (−)-1-phenylethylamine, (+) or (−)-2-amino-1-butanol, (+) or (−)-alaninol. , Optically active amines such as brucine, cinchonidine, cinchonine, quinine, quinidine, and dehydroabiethylamine.
[0038]
The 2-amino-4-oxobicyclo [3.1.0] hexane-2,6-dicarboxylic acid (7) thus obtained is in the form of a pharmaceutically acceptable salt or hydrate, for example In addition, it can be used as a pharmaceutical composition in combination with a carrier, a diluent or an excipient. Here, examples of the pharmaceutically acceptable salt include salts with mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, and phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and the like. A salt with an organic acid, for example, a salt with an amine such as trimethylamine or methylamine, or a salt with a metal ion such as sodium ion, potassium ion or calcium ion can be used.
[0039]
【Example】
Typical examples of the present invention are shown below, but the present invention is not limited thereto.
[0040]
Example 1: (1SR, 4RS, 5RS, 6SR) -ethyl 4-tert-butyldimethylsilyloxy-2-oxobicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylate and (1SR, 4SR, 5RS , 6SR) -ethyl 4-tert-butyldimethylsilyloxy-2-oxobicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylate
[0041]
To a solution of ethyl (dimethylsulfanilidene) acetate (13.6 g) in toluene (120 mL) was added 4-tert-butyldimethylsilyloxy-2-cyclopentenone (18 g) in 60 mL toluene solution under ice cooling. The reaction was stirred at room temperature for 6 hours. To the reaction mixture was further added a solution of 24.0 g of ethyl (dimethylsulfanilidene) acetate in 120 mL of toluene at 0 ° C., and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was poured into 1N hydrochloric acid and separated. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and then the desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Wakogel C200 (Wako Pure Chemical Industries), developing solvent; hexane-ethyl acetate = 15: 1), and (1SR, 4RS, 5RS, 6SR) -ethyl 4-tert-butyldimethyl. Silyloxy-2-oxobicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylate and (1SR, 4SR, 5RS, 6SR) -ethyl 4-tert-butyldimethylsilyloxy-2-oxobicyclo [3.1. 0] 19.0 g of a mixture of hexane-6-carboxylate was obtained.
[0042]
Below, the obtained compound¹The data of H-NMR spectrum are shown.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ (ppm); 0.08 (3H x 5/8, s), 0.11 (3H x 3/8, s), 0.90 (9H x 5/8, s), 0.92 (9H x 3/8, s), 1.27 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.85 (1H × 5/8, dd, J = 3.5,2.6Hz), 1.92-2.70 (4H + 1H × 3/8, m), 4.17 (2H × 5 / 8, q, J = 7.3Hz), 4.20 (2H x 3/8, q, J = 7.3Hz), 4.52 (1H x 5/8, d, J = 4.8Hz), 4.73 (1H x 3/8 , m)
[0043]
Example 2: (1RS, 4RS, 5RS, 6RS) -ethyl 2,2-ethylenedithio-4-hydroxybicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylate and (1RS, 4SR, 5RS, 6RS Synthesis of) -ethyl 2,2-ethylenedithio-4-hydroxybicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylate
[0044]
The following reaction was performed in a nitrogen atmosphere. (1SR, 4RS, 5RS, 6SR) -ethyl 4-tert-butyldimethylsilyloxy-2-oxobicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylate and (1SR, 4SR, 5RS, 6SR) -ethyl 4 Boron trifluoride diethyl ether complex was added to a solution of 16.8 g of tert-butyldimethylsilyloxy-2-oxobicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylate and ethanedithiol 5.7 mL in 168 mL of methylene chloride. 2.1 mL was added at room temperature and stirred for 2 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and then the desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Wakogel C200 (Wako Pure Chemical Industries), developing solvent; hexane-ethyl acetate = 4: 1 to 2: 1), and (1RS, 4RS, 5RS, 6RS) -ethyl 2, 2-Ethylenedithio-4-hydroxybicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylate and (1RS, 4SR, 5RS, 6RS) -ethyl 2,2-ethylenedithio-4-hydroxybicyclo [3.1. 0] 13.7 g of a mixture of hexane-6-carboxylate was obtained.
[0045]
Below, the obtained compound¹The data of H-NMR spectrum are shown.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ (ppm); 1.26 (3H × 5/8, t, J = 7.1Hz), 1.28 (3H × 3/8, t, J = 7.1Hz), 1.53 (1H × 5/8, t, J = 3.1Hz), 1.70-2.54 (5H + 1H × 3/8, m), 3.28-3.50 (4H, m), 4.13 (2H × 3/8, q, J = 7.1Hz), 4.14 (2H × 5 / 8, q, J = 7.1Hz), 4.36 (1H × 5/8, dd, J = 7.5,4.8Hz), 4.64 (1H × 3/8, m)
[0046]
Example 3: Synthesis of (1RS, 5RS, 6RS) -ethyl 4,4-ethylenedithio-2-oxobicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylate
[0047]
(1RS, 4RS, 5RS, 6RS) -ethyl 2,2-ethylenedithio-4-hydroxybicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylate and (1RS, 4SR, 5RS, 6RS) -ethyl 2,2 A mixture of ethylenedithio-4-hydroxybicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylate in a solution of 13.1 g of dimethyl sulfoxide in 520 mL of 40.5 g of dicyclohexylcarbodiimide, 5.0 mL of pyridine and 2.8 mL of Trifluoroacetic acid was added sequentially at 15 ° C. The reaction solution was stirred overnight at room temperature, and then the precipitated solid was filtered off and washed with ethyl acetate. The filtrate and the washing solution were combined and poured into water, and extracted with chloroform. The organic layer was washed 3 times with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Wako Gel C200 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), developing solvent; hexane-ethyl acetate = 5: 1), (1RS, 5RS, 1RS of 6RS) -ethyl 4,4-ethylenedithio-2-oxobicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylate was obtained.
[0048]
Below, the obtained compound¹The data of H-NMR and MS spectra are shown.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ (ppm); 1.29 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.25 (1H, dd, J = 3.3, 2.8Hz), 2.53 (1H, dd, J = 5.5, 2.8Hz), 2.75 (2H, s), 3.01 (1H, dd, J = 5.5,3.3Hz), 3.37-3.53 (4H, m), 4.18 (2H, dq, J = 2.2,7.1Hz)
MS (FAB) (Pos.) M / e; 259 (M⁺+1)
[0049]
Note that (1RS, 5RS, 6RS) -ethyl 4,4-ethylenedithio-2-oxobicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylate is HPLC (CHIRALPAK AD 0.46 * 25 cm (Daicel Chemical Industries), Eluent). : N-hexane / 2-propanol = 3: 1, Flow rate: 1.0 mL / min, Temp .: rt., Detect: UV 210 nm) (1R^* _,5R^* _,6R^*) -Ethyl 4,4-ethylenedithio-2-oxobicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylate (t_R: 7.65 min.) And (1R^* _,5R^* _,6R^*) -Ethyl 4,4-ethylenedithio-2-oxobicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylate (t_R: 9.17 min.) Respectively.
[0050]
Example 4: Synthesis of (1RS, 2SR, 5RS, 6RS) -ethyl 2-spiro-5'-hydantoin-4,4-ethylenedithiobicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylate
[0051]
A mixture of (1RS, 5RS, 6RS) -ethyl 4,4-ethylenedithio-2-oxobicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylate 73.2 g, ammonium carbonate 68.1 g and potassium cyanide 20.8 g. The mixture was stirred at 35 ° C. for 3 days in a mixed solvent of ethanol 460 mL-water 307 mL. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was stirred for 1.5 hours at 65 ° C. in 1.1 L of a mixed solvent of chloroform-methanol (9: 1), cooled to room temperature, and the crystals were collected by filtration. This crystal was subjected to the same operation in 100 mL of a mixed solvent of chloroform-methanol (9: 1) to give (1RS, 2SR, 5RS, 6RS) -ethyl 2-spiro-5′-hydantoin-4,4-ethylenedithiobicyclo. [3.1.0] 35.2 g of hexane-6-carboxylate was obtained.
[0052]
Below, the obtained compound¹The data of H-NMR and MS spectra are shown.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm); 1.20 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.00 (1H, t, J = 3.1Hz), 2.21 (1H, d, J = 16Hz), 2.25-2.29 (1H, m, J = 3.1Hz), 2.46 (1H, dd, J = 6.2Hz, 3.1Hz), 2.60 (1H, d, J = 16Hz), 3.20-3.42 (4H, m), 4.07 (2H, q, J = 7.0Hz ), 7.91 (1H, s), 10.70 (1H, s).
MS (Ion Spray) (Nega) m / e; 327 (M⁺-1)
[0053]
Example 5: Synthesis of (+)-(1S, 2S, 5R, 6R) -2-amino-4-oxobicyclo [3.1.0] hexane-2,6-dicarboxylic acid
[0054]
(1) (1RS, 2SR, 5RS, 6RS) -ethyl 2-spiro-5'-hydantoin-4,4-ethylenedithiobicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylate 2.10 g and 2 normal water A mixture of 13 ml of an aqueous sodium oxide solution was stirred at room temperature for 1 hour, and concentrated hydrochloric acid was added to adjust the pH to 1.0. The crystals formed are filtered off, washed with 70 ml of water, dried and (1RS, 2SR, 5RS, 6RS) -2-spiro-5'-hydantoin-4,4-ethylenedithiobicyclo [3.1.0] 1.87 g of hexane-6-carboxylic acid was obtained.
(2) 1.87 g of (1RS, 2SR, 5RS, 6RS) -2-spiro-5'-hydantoin-4,4-ethylenedithiobicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid and (R)- 0.91 g of (+)-1-phenylethylamine was dissolved in 50 ml of N, N-dimethylformamide, 1.05 g of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide 1.43 g of hydrochloride was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction solution was added to 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (silica gel: MSG40-60A (Dokai Chemical Industries), developing solvent: chloroform-methanol = 40: 1 to 25: 1), and (1S, 2R, 5S, 6S) -2- Spiro-5'-hydantoin-4,4-ethylenedithio-N-((R) -1-phenylethyl) -bicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxamide (Rf value 0.54 (TLC: Silica gel 60 F₂₅₄(Merck), developing solvent: chloroform-methanol = 9: 1)) 1.17 g and (1R, 2S, 5R, 6R) -2-spiro-5'-hydantoin-4,4-ethylenedithio-N- ( (R) -1-phenylethyl) -bicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxamide (Rf value 0.51 (TLC: silica gel 60 F₂₅₄(Manufactured by Merck), developing solvent: chloroform-methanol = 9: 1)) 1.10 g.
(3) (1R, 2S, 5R, 6R) -2-spiro-5′-hydantoin-4,4-ethylenedithio-N-((R) -1-phenylethyl) [3 obtained in (2) above 1.0] 1.10 g of hexane-6-carboxamide was suspended in 20 mL of 60% (w / v%) sulfuric acid aqueous solution and stirred at 145 ° C. for 4 days. The reaction solution was cooled to room temperature, adjusted to pH 7 with 5N aqueous sodium hydroxide solution, ion exchange chromatography (AG1-X8 anion exchange resin (Bio-Rad), OH^-Type, elution solvent: water-50% tetrahydrofuran-water-water-30% acetic acid aqueous solution) to obtain 0.37 g of crystals. After adding 10 ml of acetone to the crystals and stirring at room temperature for 2 hours, the crystals were separated by filtration, washed with 5 ml of acetone, 5 ml of tetrahydrofuran, and 5 ml of acetone, and then dried, 0.30 g of 2-amino-4-oxobicyclo [3.1.0] hexane-2,6-dicarboxylic acid was obtained.
[0055]
Below, the obtained compound¹The data of H-NMR, MS spectrum and specific light intensity are shown.
¹H-NMR (pyridine-d_Five/ D₂O = 1/1) δ (ppm); 2.86 (1H, dd, J = 3.5Hz, 2.7Hz), 2.93 (1H, d, J = 18Hz), 3.00 (1H, dd, J = 5.7Hz, 2.7Hz) ), 3.05 (1H, d, J = 18Hz), 3.30 (1H, dd, J = 5.7Hz, 3.5Hz)
MS (FAB) (Nega.) M / e; 198 (M + -1)
[Α]_D ³²= + 43.06 (c = 0.20, H₂O)
[0056]
【The invention's effect】
Bicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid derivative, which is a compound of the present invention, is a psychiatric disorder such as schizophrenia, anxiety and related diseases, depression, bipolar disorder, epilepsy, Has therapeutic and preventive effects on neurological diseases such as drug dependence, cognitive impairment, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Parkinson's disease, movement disorders associated with muscle rigidity, cerebral ischemia, brain failure, spinal cord disorder, and head disorders It is useful as an intermediate raw material for the synthesis of 4-substituted-2-aminobicyclo [3.1.0] hexane-2,6-dicarboxylic acid that acts on group 2 metabotropic glutamate receptors.
[0057]
When a 2-oxobicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid derivative is used as a starting material, 2-amino-4-oxobicyclo [3.1.0] hexane-2,6 -The dicarboxylic acid can be produced efficiently, and in particular, the optically active substance can be synthesized in a high yield.

Claims (2)

Formula (1)

[Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₃ -C ₆ cycloalkyl group, a C ₃ -C ₆ cycloalkyl C ₁ -C ₆ alkyl group, an aryl group, or an aryl C ₁ -C ₆ alkyl _group, C 1 -C ₆ alkoxy _C 1 -C ₆ alkyl _group, C 1 -C ₆ hydroxyalkyl _group, C 1 -C ₆ alkylthio _C 1 -C ₆ alkyl _group, C 1 -C ₆ mercaptoalkyl group, A tetrahydrofuranyl group or a tetrahydropyranyl group is shown. R ² and R ³ are the same or different and are a C _{1 to} C ₆ alkyl group, a C _{3 to} C ₆ cycloalkyl group, a C _{3 to} C ₆ cycloalkyl C _{1 to} C ₆ alkyl group, an aryl group, or an aryl C _{1 to} C or shows a ₆ alkyl group, or together - shows the (n is 2 or _{3) - (CH 2) n} . Y ¹ and Y ² are the same or different and each represents a sulfur atom, an oxygen atom or a nitrogen atom. ] 2-oxobicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid derivative represented by this. Formula (2)

[Wherein R ⁴ represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group. A cyclopentenone derivative represented _{by], Me 2 S = CHCO 2} R 5 [ wherein, ^{R 5} is _C 1 -C ₆ alkyl _group, C 3 -C ₆ cycloalkyl _group, C 3 -C ₆ cycloalkyl C ₁ -C ₆ alkyl group, an aryl group, an aryl _C 1 -C ₆ alkyl _group, C 1 -C ₆ alkoxy _C 1 -C ₆ alkyl _group, C 1 -C ₆ hydroxyalkyl _group, C 1 -C ₆ alkylthio C ₁ -C ₆ alkyl _group, C 1 -C ₆ mercaptoalkyl group, a tetrahydrofuranyl group or a tetrahydropyranyl group. ], Or Me ₂ S ⁺ CH ₂ CO ₂ R ⁵ · X ⁻ [wherein R ⁵ is the same as defined above.] X represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. By reacting a sulfonium salt represented by the formula (3)

[Wherein, R ⁴ and R ⁵ are the same as defined above. A step of forming a bicyclic compound represented by:
By protecting the carbonyl group of the bicyclic compound, formula (4)

[Wherein, R ² and R ³ are the same or different and represent a C ₁ -C ₆ alkyl group, an aryl group, or an aryl C ₁ -C ₆ alkyl group, or together, — (CH ₂ ) _n — ( n represents 2 or 3). Y ¹ and Y ² are the same or different and each represents a sulfur atom, an oxygen atom or a nitrogen atom. R ⁴ and R ⁵ are the same as described above. And a step of obtaining a derivative represented by
2. The method for producing a carboxylic acid derivative according to claim 1, further comprising a step of oxidizing the derivative after converting R ⁴ to a hydrogen atom when R ^{4 of the} derivative is other than a hydrogen atom.