JP4382166B2 - Blood flow improver - Google Patents

Description

【０００７】
（式中Ｒ¹およびＲ²は、独立またはＲ¹とＲ²で環を形成した、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の炭素数１〜８のアルコキシ基、またはＲ¹はＲ²と共に二重結合を形成する酸素（＝Ｏ）を示す。）で示される５−ヒドロキシメチルフラン誘導体を有効成分とする血流改善剤である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明に使用する５−ヒドロキシメチルフラン誘導体は合成試薬として販売されている（例えばアルデヒド体についてはアルドリッチ社など）他、熟地黄などの生薬から単離する事もできる。
【０００９】
本発明において炭素数１〜８のアルコキシ基とは例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロヘキシルオキシ基など、またＲ¹とＲ²で環を形成する場合、式−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ−（式中ｎは１〜５の整数を示す）で示される基などを示す。
【００１０】
本発明の血流改善剤は５−ヒドロキシメチルフラン誘導体をそのまま、あるいは必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤などを混合して、常法により、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤、ドライシロップ剤、液剤などの経口製剤とすることができる。
【００１１】
賦形剤としては、例えばマンニトール、キシリトール、ソルビトール、ブドウ糖、白糖、乳糖、結晶セルロース、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸水素カルシウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、カルボキシビニルポリマー、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸トリグリセリドなどがあげられる。
【００１２】
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム・Ａ型（アクチゾル）、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプンなどがあげられる。
【００１３】
結合剤としては、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、アルファー化デンプン、寒天、タラガント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステルなどがあげられる。
【００１４】
滑沢剤としては、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、マイクロクリスタリンワックス、ミツロウ、サラシミツロウなどがあげられる。
【００１５】
抗酸化剤としては、例えばジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、α−トコフェロール、クエン酸などがあげられる。
【００１６】
コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ポリビニルアセテートフタレート、セラックなどがあげられる。
【００１７】
着色剤としては、例えばタール色素、酸化チタンなどがあげられる。
【００１８】
矯味矯臭剤としては、クエン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、メントールなどがあげられる。
【００１９】
界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類、ショ糖脂肪酸エステルなどがあげられる。
【００２０】
可塑剤としては、クエン酸トリエチル、トリアセチン、セタノールなどがあげられる。
【００２１】
また、本発明の効果を損ねない限り、必要に応じて他の生理活性成分、生薬、ミネラル、ビタミン、ホルモン、栄養成分、香料などを配合することもできる。
【００２２】
これらの、医薬品として許容される添加物はいずれも、一般的に製剤に用いるものが使用できる。
【００２３】
本発明の血流改善剤の有効成分である５−ヒドロキシメチルフラン誘導体は通常一日０．０１ｍｇ〜５ｇ用いる。特に一日０．１ｍｇ〜３ｇ用いることが好ましい。
【００２４】
【発明の効果】
本発明の血流改善剤の有効成分である５−ヒドロキシメチルフラン誘導体は、血流成分の中で最も血流量に影響を及ぼすものの一つである赤血球変形能を高め、疾病により惹起される赤血球変形能の低下、貧血の発現を抑制し、その結果静脈血流を増加するので、虚弱体質、疲労、冷え症、肩こりなどの末梢循環不全による疾患の改善、治療に有効である。
【００２５】
【実施例】
以下実施例および試験例により本発明をさらに詳細に説明する。
【００２６】
実施例
５−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−２−ｆｕｒａｌｄｅｈｙｄｅ（シグマ社製）（化合物１）に無水エタノールを０．０１％リン酸存在下４０℃７日間反応させ５−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−２−ｆｕｒａｌｄｅｈｙｄｅ ｄｉｅｔｈｙｌａｃｅｔａｌ（化合物２）を得た。
【００２７】
試験例
（被検体の投与方法）化合物１および２を水に懸濁し、Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重２８０〜３００ｇ）にそれぞれ５０ｍｇ／ｋｇの割合で１日１回、７日間連日経口投与した。また、対照群には水を投与した。
【００２８】
（赤血球変形能試験）ラットの後大静脈から採取した血液に抗凝固剤として１／１０量の３．８％クエン酸ナトリウムを添加し、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離することにより赤血球を分離した。赤血球を等張リン酸緩衝液（９３．４ｍＭ ＮａＣｌ、３．２ｍＭ ＫＣｌ、５０ｍＭ Ｎａ₂ＨＰＯ₄−ＮａＨ₂ＰＯ₄、５．０ｍＭ ｇｌｕｃｏｓｅ、ｐＨ ７．４）を用いて２回洗浄した後、ヘマトクリット値を２０％に調整した。
【００２９】
赤血球変形能はＲｅｉｄらのＪ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈ．，第２９巻，第８５５頁（１９７６年）に記載の方法に従って測定した。すなわち、１０ｃｍＨ₂Ｏの陰圧下で、ヘマトクリット値２０％の赤血球浮遊液１ｍｌが直径３μｍの小孔を有するフィルターを通過するのに要する時間を測定し、赤血球変形能の指標として赤血球フィルター通過能を算出した。
【００３０】
（結果）
結果を表に示す。
【００３１】
【表１】

[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a blood flow improving agent comprising a 5-hydroxymethylfuran derivative as an active ingredient.
[0002]
[Prior art]
5-Hydroxymethylfuran derivatives are compounds widely used in synthesis reagents and the like, and have been described in various documents up to now (for example, THE MERCK INDEX, 11th edition, page 767). However, its pharmacological action has not been reported so far.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to find a compound having a medicinal effect of improving blood flow and to provide a blood flow improving agent having a stable medicinal effect.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of searching for compounds having blood flow improving activity, the present inventors have found that certain 5- hydroxymethylfuran derivatives have blood flow improving activity and completed the present invention.
[0005]
That is, the present invention provides the formula
[Chemical formula 2]

[0007]
(Wherein R ¹ and R ^2, to form a ring independently or R ¹ and R ^2, a linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms or R ¹ is two with R ^2, An oxygen that forms a double bond (= O).).
[0008]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The 5-hydroxymethylfuran derivative used in the present invention is sold as a synthetic reagent (for example, Aldrich, etc. for aldehydes), and can also be isolated from crude drugs such as matured yellow.
[0009]
For example methoxy group and an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms in the present invention, an ethoxy group, propoxy key sheet group, isopropoxy group, cyclohexyloxy group, and when they form a ring with R ¹ and R ^2, the formula -O And a group represented by (CH ₂ ) _n O— (wherein n represents an integer of 1 to 5).
[0010]
The blood flow improving agent of the present invention is a 5-hydroxymethylfuran derivative as it is or, if necessary, other known additives such as excipients, disintegrants, binders, lubricants, antioxidants, coatings. An oral preparation such as granules, powders, capsules, tablets, dry syrups, and liquids can be prepared by mixing conventional agents, colorants, flavoring agents, surfactants, plasticizers, and the like.
[0011]
Excipients include, for example, mannitol, xylitol, sorbitol, glucose, sucrose, lactose, crystalline cellulose, crystalline cellulose / sodium carboxymethylcellulose, calcium hydrogen phosphate, wheat starch, rice starch, corn starch, potato starch, carboxymethyl starch sodium , Dextrin, α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, carboxyvinyl polymer, light anhydrous silicic acid, titanium oxide, magnesium aluminate metasilicate, polyethylene glycol, medium chain fatty acid triglyceride and the like.
[0012]
Disintegrants include low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, sodium carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium / type A (actisol), starch, crystalline cellulose, hydroxypropyl starch, partially pregelatinized starch, etc. It is done.
[0013]
Examples of the binder include methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, gelatin, gum arabic, ethylcellulose, polyvinyl alcohol, pullulan, pregelatinized starch, agar, tarragant, sodium alginate, propylene glycol alginate, etc. It is done.
[0014]
Examples of the lubricant include stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, polyoxyl stearate, cetanol, talc, hydrogenated oil, sucrose fatty acid ester, dimethylpolysiloxane, microcrystalline wax, beeswax, and white beeswax.
[0015]
Examples of the antioxidant include dibutylhydroxytoluene (BHT), propyl gallate, butylhydroxyanisole (BHA), α-tocopherol, citric acid and the like.
[0016]
Examples of the coating agent include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer, Examples thereof include hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, methacrylic acid copolymer, cellulose acetate trimellitate (CAT), polyvinyl acetate phthalate, shellac and the like.
[0017]
Examples of the colorant include tar dyes and titanium oxide.
[0018]
Examples of flavoring agents include citric acid, adipic acid, ascorbic acid, menthol and the like.
[0019]
Examples of the surfactant include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, sorbitan monostearate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monolaurate, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, polysorbates, sodium lauryl sulfate, macro Examples include galls and sucrose fatty acid esters.
[0020]
Examples of the plasticizer include triethyl citrate, triacetin, cetanol and the like.
[0021]
Further, as long as the effects of the present invention are not impaired, other physiologically active ingredients, crude drugs, minerals, vitamins, hormones, nutritional ingredients, fragrances and the like can be blended as necessary.
[0022]
Any of these pharmaceutically acceptable additives can be used for pharmaceutical preparations.
[0023]
The 5- hydroxymethylfuran derivative, which is an active ingredient of the blood flow improving agent of the present invention, is usually used in an amount of 0.01 mg to 5 g per day. In particular, it is preferable to use 0.1 mg to 3 g per day.
[0024]
【The invention's effect】
The 5- hydroxymethylfuran derivative, which is an active ingredient of the blood flow improving agent of the present invention, enhances erythrocyte deformability, which is one of the blood flow components that most affects blood flow, and causes erythrocytes caused by disease. It suppresses the deterioration of deformability and the occurrence of anemia, and as a result increases venous blood flow, and is effective in improving and treating diseases caused by peripheral circulatory insufficiency such as weak constitution, fatigue, coldness and stiff shoulders.
[0025]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Test Examples.
[0026]
Example 5-hydroxymethyl-2-furaldehyde (compound 1) (compound 1) was reacted with anhydrous ethanol in the presence of 0.01% phosphoric acid at 40 ° C. for 7 days to obtain 5-hydroxymethyl-2-furaldehyde deethylacetal (compound 2). It was.
[0027]
Test Example Compounds 1 and 2 (administration of the subject) was suspended in water, Wistar system once daily at a rate of respectively to male rats (weighing 280~300g) 50mg / k g, they were daily orally administered for 7 days. In addition, water was administered to the control group.
[0028]
(Erythrocyte deformability test) 1/10 amount of 3.8% sodium citrate was added as an anticoagulant to blood collected from the rat's posterior vena cava, and erythrocytes were separated by centrifugation at 3000 rpm for 10 minutes. Erythrocytes were washed twice with isotonic phosphate buffer (93.4 mM NaCl, 3.2 mM KCl, 50 mM Na ₂ HPO ₄ -NaH ₂ PO ₄ , 5.0 mM glucose, pH 7.4) and then hematocrit. It was adjusted to a value of 20%.
[0029]
The erythrocyte deformability is described in Reid et al. Clin. Path. 29, 855 (1976). That is, in the negative pressure of 10 cm H ₂ O, hematocrit value of 20% of the red blood cells floating Yu solution 1ml measures the time required to pass through a filter having a small pore diameter 3 [mu] m, erythrocyte filterability ability as an index of red blood cell deformability Was calculated.
[0030]
(result)
The results are shown in the table.
[0031]
[Table 1]

Claims (1)

General formula

(Wherein R ¹ and R ² are each independently or a linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms in which R ¹ and R ² form a ring, or R ¹ together with R ² A blood flow-improving agent comprising a 5-hydroxymethylfuran derivative represented by the following formula: oxygen (= O) that forms a double bond.