JP4311369B2

JP4311369B2 - ４，５−エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な医薬品組成物

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Publication number: JP4311369B2
Application number: JP2005124736A
Authority: JP
Inventors: 伸幸花村; 保秀堀内; 良二吉井; 孝夫青木; 三千雄原
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Description

本発明は、４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の安定な医薬品組成物に関する。更に詳しくは、４，５−エポキシモルヒナン誘導体を有効成分とし、水溶性酸化防止剤、脂溶性酸化防止剤、シネルギストまたは糖類を含有させることを特徴とする４，５−エポキシモルヒナン誘導体の安定な医薬品組成物に関する。

モルヒネは強力な鎮痛作用を有し、術後疼痛、癌性疼痛等の疾患に用いられている。しかしながら、この薬物は依存形成、呼吸抑制作用、便秘等臨床上問題となる重篤な副作用があり、使用にあたっては厳重な管理を必要とする鎮痛薬である。

近年、中枢で鎮痛作用に関与する受容体としてμ、δ、κの３つのタイプのオピオイド受容体の存在が明らかにされ、また精神作用を示すσオピオイド受容体も知られている。

モルヒネにみられるこれらの重篤な副作用はμ受容体とσ受容体アゴニスト特有のものであり、δ、κ受容体アゴニストには見られないといわれている。

４，５−エポキシモルヒナン誘導体は、これらモルヒネ様の重篤な副作用を有さず、かつモルヒネ等と交差耐性を持たず、さらにσ受容体に全く親和性を示さない、強い鎮痛・利尿活性を持つκおよびδ受容体アゴニストであり、有用な鎮痛剤、利尿剤として期待されている（ＷＯ９３／１５０８１）。

しかしながら、これらの４，５−エポキシモルヒナン誘導体類は熱、光、酸素に対して化学的に不安定であり、保存時には、低温保存、遮光、不活性ガス置換等の手段をとる必要がある。

したがって、これら一連の４，５−エポキシモルヒナン誘導体を安定な形で製剤にすることは極めて有用である。

従来、モルヒナン誘導体であるモルヒネの安定化方法としては、例えば、特開平２−１６０７１９のように、モルヒネに塩基性成分を添加し製剤の安定性を改善する試み、また、ナロキソンにチオ硫酸ナトリウム、トコフェロール等の抗酸化剤を組み合わせた安定化医薬組成物（ＤＥ２９７１９７０４）等が知られているが、４，５−エポキシモルヒナン誘導体類についての安定化組成物ならびに安定化方法は、未だ検討されていない。

ＷＯ９３／１５０８１特開平２−１６０７１９ＤＥ２９７１９７０４

本発明の目的は、この４，５−エポキシモルヒナン誘導体の安定な医薬品組成物および安定化方法を提供することにある。

本発明は、特定の４，５−エポキシモルヒナン誘導体と、下記の(1)、(2)、(3)または(4)から選ばれる物質の少なくとも１種を含有することを特徴とするシロップ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、硬カプセル剤、凍結乾燥製剤、ゲル剤、ローション剤、点鼻剤、点眼剤、またはエアゾール剤である医薬品組成物である。
(1) チオ硫酸ナトリウムである水溶性酸化防止剤
(2) 没食子酸プロピルおよびトコフェロールから選ばれる脂溶性酸化防止剤
(3) クエン酸もしくはその塩から選ばれるシネルギスト
(4) Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、およびブドウ糖から選ばれる糖類

本発明の４，５−エポキシモルヒナン誘導体を含む医薬品組成物は、４，５−エポキシモルヒナン誘導体の安定性を改善した安定な医薬品製剤であり、さらに、配合比、成分の最適化により著しく安定化される。また、医薬品の形態が異なってもその安定化効果が認められることから、医薬品製造／保管時の取扱の改善、投与時の有効性、安全性ならびに使用性の向上につながる可能性を示唆しており、また、様々な剤形、投与ルートの選択、種々の疾患治療への適応拡大が期待できるものである。

本発明は、４，５−エポキシモルヒナン誘導体と、水溶性酸化防止剤、脂溶性酸化防止剤、シネルギスト、または糖類の少なくとも１種を含有することを特徴とする安定な医薬品組成物である。

本発明に用いられる４，５−エポキシモルヒナン誘導体は、ＷＯ９３／１５０８１に記載されている方法により製造することができる、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩である。

ここで、…は二重結合又は単結合を表し、Ｒ¹は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリ−ル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン−２−イルアルキル、または炭素数１から５のチオフェン−２−イルアルキルを表し、Ｒ²は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル、または−ＮＲ⁷Ｒ⁸を表し、Ｒ⁷は水素または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ⁸は水素、炭素数１から５のアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁹−を表し、Ｒ⁹は、水素、フェニル、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ³は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ａは−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｘ）−、−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｘ）Ｙ−、−Ｎ（Ｒ⁴）−、または−Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯ₂−（ここでＸ、Ｙは各々独立してＮＲ⁴、ＳまたはＯを表し、Ｒ⁴は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリ−ルを表し、式中Ｒ⁴は同一または異なっていてもよい）を表し、Ｂは原子価結合、炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐アルキレン（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２重結合および／または３重結合を１から３個含む炭素数２から１４の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはチオエーテル結合、エーテル結合および／もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐の飽和または不飽和炭化水素（ただしヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）を表し、Ｒ⁵は水素または下記の基本骨格：

を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ⁶は水素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数１から５のアルカノイルを表す。

一般式（Ｉ）において、Ｒ¹はメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジル、またはフェネチルが好ましく、シクロプロピルメチルまたはアリルがより好ましい。

Ｒ²およびＲ³は各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシが好ましい。

Ａは−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁴）−、または−Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯ₂−（Ｒ⁴は水素、炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表す。）が好ましく、中でも−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｒ⁴は水素、炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表す。）が好ましい。

Ｂは炭素数１から３の直鎖アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、または−ＣＨ₂Ｓ−が好ましく、中でも炭素数１から３の直鎖アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−が好ましい。

Ｒ⁵は水素または下記の基本骨格：

を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トルフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されてもよい）が好ましい。

Ｒ⁶は水素が好ましい。

特に好ましいのは17-(シクロプロピルメチル)-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルヒナン塩酸塩（以下、化合物１という）、17-(シクロプロピルメチル)-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロピオルアミド]モルヒナン塩酸塩（以下、化合物２という）である。

薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンセンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩等が好ましいが、もちろんこれに限られるものではない。

薬効成分である４，５−エポキシモルヒナン誘導体の配合量に関しては、１医薬品組成物中に占める薬効成分含量は治療効果のある量であればいくらでもよく、例えば０．０１〜１００００μｇ／医薬品組成物の範囲とすることができるが、通常は、０．１〜１０００μｇ／医薬品組成物の範囲が好ましい。

本発明に用いられる水溶性酸化防止剤としてチオール誘導体が、脂溶性酸化防止剤としてフェノール系化合物類、脂溶性ビタミン類が、シネルギストとしてクエン酸またはその塩が挙げられる。ここでいうシネルギストとは、それ単独での酸化防止効果は弱いが、他の酸化防止剤との組み合わせにより、その作用を増強させうるものである。

具体的には、水溶性酸化防止剤としてチオール誘導体であるチオ硫酸ナトリウムが用いられる。

脂溶性酸化防止剤としては、フェノール系化合物である没食子酸プロピルまたは脂溶性ビタミン類であるトコフェロールが用いられる。

シネルギストとしてはクエン酸またはその塩が用いられる。

上記の水溶性酸化防止剤、脂溶性酸化防止剤およびシネルギストから選ばれる少なくとも１種を酸化防止剤として用いる。また、少なくとも１種の糖類または界面活性剤と混合して用いることもできる。

酸化防止剤の配合量は、組成物重量に対して０．００００１〜１０重量％、好ましくは０．００１〜１０重量％、特に好ましくは０．００１〜１重量％である。

酸化防止剤は、溶液中に溶解または分散させても、半固形物中あるいは固体中に分散させても十分な効果を発揮することが確認されており、シロップ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、硬カプセル剤、ソフトカプセル剤、注射剤、凍結乾燥製剤、軟膏剤、テープ剤、ローション剤、点鼻剤、点眼剤、エアゾール剤、懸濁剤、乳剤、硬膏剤、坐剤等の全ての剤形の安定化に有効である。

本発明に用いられる糖類は、具体的には、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、ブドウ糖である。

Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、ブドウ糖を単独で、または２種以上の混合物として用いる。また、少なくとも１種の水溶性酸化防止剤、脂溶性酸化防止剤、シネルギストまたは界面活性剤と混合して用いることもできる。

糖類の配合量は、組成物重量に対して０．０１〜２０重量％、好ましくは０．１〜２０重量％、特に好ましくは１〜２０重量％である。

糖類は、特に注射剤の安定化に有効であることが確認されており、さらに酸化防止剤として水溶性酸化防止剤、脂溶性酸化防止剤またはシネルギストを合わせて用いることにより、より高い安定化効果が得られることも示されている。中でもＤ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、またはブドウ糖が注射剤の安定化に有効であり、合わせて用いる酸化防止剤としては、水溶性酸化防止剤であるチオ硫酸ナトリウム、シネルギストであるクエン酸が特に好ましい。

本発明に用いられ得る界面活性剤は、具体的には、セスキオレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ミリスチン酸グリセリル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等を例示することができる。

好ましくは、ミリスチン酸グリセリル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテルを単独で、または２種以上の混合物として用いる。また、少なくとも１種の水溶性酸化防止剤、脂溶性酸化防止剤、シネルギストまたは糖類と混合して用いることもできる。

界面活性剤の配合量は、組成物重量に対して０．０００１〜２０重量％、好ましくは０．００１〜２０重量％、特に好ましくは０．０１〜１０重量％である。

界面活性剤は、特に軟膏剤、ゲル剤、テープ剤、ローション剤、点鼻剤、点眼剤、エアゾール剤、坐剤等の外用剤の安定化に有効であることが確認されており、さらに酸化防止剤として水溶性酸化防止剤、脂溶性酸化防止剤、またはシネルギストを合わせて用いることにより、より高い安定化効果が得られることも示されている。中でもミリスチン酸グリセリルまたはポリオキシエチレンノニルフェニルエーテルが外用剤の安定化に有効であり、合わせて用いる酸化防止剤としては、シネルギストであるクエン酸が特に好ましい。

本発明の医薬品組成物には必要に応じて、使用可能な賦形剤、結合剤、増粘剤、可溶化剤、溶剤、等張化剤、緩衝剤、保存剤、基剤等の添加剤を加えても良い。

本発明において添加剤とは薬学的に許容しうるものであれば特に限定されるものではないが、例えば賦形剤として、乳糖、白糖、ショ糖、ソルビトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、ゼラチン、デキストラン、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、増粘剤としてアラビアゴム、ヒアルロン酸ナトリウム、キサンタンガム、溶剤として、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、大豆油、等張化剤として塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、溶解補助剤として、シクロデキストリン、非イオン性界面活性剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、セスキオレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、オレイン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、緩衝剤として、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、リン酸、コハク酸、乳酸、酢酸、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、保存剤として、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、塩化ベンザルコニウム、基剤として、白色ワセリン、ウィテプゾル、プラスチベース、流動パラフィン等が挙げられる。

本発明の医薬品組成物は、シロップ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、硬カプセル剤、凍結乾燥製剤、軟膏剤、ゲル剤、テープ剤、ローション剤、点鼻剤、点眼剤、エアゾール剤、硬膏剤、坐剤等に利用可能である。

以下、本発明の優れた効果を明らかにするため、実施例を用いて説明するが、本発明はこれにより制限されるものではない。

参考例１
メスフラスコに各種酸化防止剤をそれぞれ所定量添加した化合物１の水溶液（１０μｇ／ｍＬ）および未添加の化合物の水溶液を調製した。試験例１・２および比較例を表１に示す。

安定性試験：試験例１・２および比較例の水溶液をアンプル密封後、８０度、５日間保存後の化合物１の薬物濃度をＨＰＬＣ法（ＵＶ法）により測定し、残存率を算出し、水溶液安定性を評価した。

表２から明らかなように、比較例の酸化防止剤無添加系に比べ、酸化防止剤を０．１％添加した試験例１・２は残存率が高く顕著な化合物１の安定化効果を示した。

参考例２
処方例１に示すように、化合物１（１０μｇ／ｍＬ）に所定量の等張化剤を添加した注射液を得た。試験例１〜４および比較例を表３に示す。

（処方例１）注射剤：
化合物１１ｍｇ
等張化剤 0.9〜５ｇ
注射用蒸留水適量
合計１００ｍＬ

安定性試験：試験例１〜４および比較例の水溶液を窒素バブリング後、アンプルへ密封した。アンプルを８０度、７日間保存後のサンプル中化合物１の薬物残存率をＨＰＬＣ法（ＵＶ法）により測定し、加速保存後の安定性を評価した。

表４から明らかなように、比較例の塩化ナトリウム等張化剤に比べ、試験例１〜４は薬物残存率が著しく高く、注射剤の加速保存において、糖類の等張化剤による顕著な化合物１の安定化効果を示した。

参考例３
処方例２に示すように、化合物１（１０μｇ／ｍＬ）の５％マンニトール水溶液にチオ硫酸ナトリウムを所定量添加した注射液および未添加の注射剤を得た。試験例１〜３および比較例を表５に示す。

（処方例２）注射剤：
化合物１１ｍｇ
チオ硫酸ナトリウム０〜１ｇ
マンニトール５ｇ
注射用蒸留水適量
合計１００ｍＬ

安定性試験：試験例１〜３および比較例の水溶液をアンプル密封した。アンプルを１２０度、６０分間加熱滅菌後のサンプル中化合物１の薬物純度をＨＰＬＣ法（ＵＶ法）により測定し、滅菌後製剤安定性を評価した。

表６から明らかなように、比較例の酸化防止剤無添加系に比べ、試験例１〜３は薬物純度が高く、注射剤の滅菌行程において、チオ硫酸ナトリウムの顕著な化合物１の安定化効果を示した。またチオ硫酸ナトリウムの添加量の影響は０．１〜１．０％の間で認められずいずれの添加量でも同等の安定化効果をしめした。

実施例１
化合物１及び所定量の酸化防止剤を溶解した水溶液、あるいは酸化防止剤未添加の水溶液を、乳糖およびアビセルＰＨ−１０１の混合物に滴下・混合し造粒物を得た。本品を４０度１２時間乾燥して処方例３に示すような顆粒剤を得た。試験例２、３、５〜９および比較例０、１、４を表７に示す。

（処方例３）顆粒剤：
化合物１１００ｍｇ
チオ硫酸ナトリウム０〜１ｇ
アビセルＰＨ−１０１３１ｇ
乳糖適量
合計１００ｇ

安定性試験：試験例２、３、５〜９および比較例０、１、４の顆粒剤を製造直後の、化合物１の薬物純度をＨＰＬＣ法（ＵＶ法）により測定し、製剤安定性を評価した。

表８から明らかなように、比較例の酸化防止剤無添加系に比べ、試験例２、３、５〜９の顆粒剤中薬物純度は顕著に高く、顆粒においても化合物１の安定化効果を示した。また、試験例６〜９にてチオ硫酸ナトリウムの添加量の影響を検討したところ、０．１〜０．２％で最も高い安定化効果を示した。

実施例２
化合物１及び所定量の酸化防止剤を溶解した水溶液、あるいは酸化防止剤未添加の水溶液を、乳糖、アビセルＰＨ−１０１およびＨＰＣ−ＳＬの混合物に滴下・混合し造粒物を得た。本品を４０度１２時間乾燥して整粒後ステアリン酸マグネシウムと混合し打錠成形し、処方例４に示すような錠剤を得た。実施した試験例１および比較例を表９に示す。

（処方例４）錠剤：
化合物１１００ｍｇ
チオ硫酸ナトリウム０〜１ｇ
アビセルＰＨ−１０１３０ｇ
ＨＰＣ−ＳＬ３ｇ
ステアリン酸マグネシウム０．５ｇ
乳糖適量
合計１００ｇ

安定性試験：試験例１および比較例の錠剤を瓶に密閉後、４０度、７５％Ｒ．Ｈ．で３ヶ月間保存後の化合物１の薬物残存率をＨＰＬＣ法（ＵＶ法）により測定し、製剤安定性を評価した。

表１０から明らかなように、比較例の酸化防止剤無添加系に比べ、試験例１は残存率が高く、錠剤においても顕著な化合物１の安定化効果を示した。

参考例４
化合物１及び所定量の酸化防止剤を溶解した水溶液、あるいは酸化防止剤未添加の水溶液を、ポリエチレングリコール４００溶解して処方例５に示すようなソフトカプセル用充填液を調製した。実施した試験例１〜３および比較例を表１１に示す。

（処方例５）ソフトカプセル用充填液：
化合物１４０ｍｇ
チオ硫酸ナトリウム０〜０．１ｇ
精製水２ｇ
ポリエチレングリコール４００適量
合計１００ｇ

安定性試験：試験例１〜３および比較例のソフトカプセル用充填液をアンプル密封後、８０度、１週間保存後の化合物１の薬物残存率をＨＰＬＣ法（ＵＶ法）により測定し、充填液安定性を評価した。

表１２から明らかなように、比較例の酸化防止剤無添加系に比べ、試験例１〜３は残存率が高く、本充填液中においても酸化防止剤の顕著な化合物１の安定化効果を示した。また、チオ硫酸ナトリウムの添加量の影響を検討したところ、添加量の増加とともに、安定化効果は増大することが明らかとなった。

参考例５
試験例１および比較例のソフトカプセル用充填液を窒素バブリングにより脱気後、処方例６に示すゼラチン皮膜に１００ｍｇ充填し、ソフトカプセル剤を調製した。試験例１および比較例を表１３に示す。

（処方例６）ソフトカプセル用ゼラチン皮膜：
ゼラチン２１ｇ
コハク化ゼラチン２１ｇ
グリセリン２３ｇ
酸化チタン０．７ｇ
精製水適量
合計１００ｇ

安定性試験：試験例１および比較例のソフトゼラチンカプセルを瓶に密閉後、４０度、７５％Ｒ．Ｈ．、１箇月保存後の、ソフトカプセル中化合物１の薬物濃度をＨＰＬＣ法（ＵＶ法）により測定し、ソフトカプセルの安定性を評価した。

表１４から明らかなように、比較例の酸化防止剤無添加系に比べ、試験例１は残存率が高く、ソフトカプセルにおいても酸化防止剤による顕著な化合物１の安定化効果を示した。

実施例３
化合物１及び所定量のチオ硫酸ナトリウムを溶解した水溶液、あるいは未添加の水溶液に、ゲル化剤としてヒロドキシプロピルメチルセルロースを、保湿剤としてポリエチレングリコール４０００、保存剤としてパラオキシ安息香酸エチルおよびパラオキシ安息香酸ブチルを溶解して処方例７に示すような水性ゲル剤を調製した。実施した試験例１および比較例を表１５に示す。

（処方例７）水性ゲル剤：
化合物１１ｍｇ
ヒロドキシプロピルメチルセルロース２ｇ
ポリエチレングリコール４０００１５ｇ
チオ硫酸ナトリウム０〜０.１ｇ
パラオキシ安息香酸エチル０.０３ｇ
パラオキシ安息香酸ブチル０.０２ｇ
精製水適量
合計１００ｇ

安定性試験：試験例１および比較例の水性ゲル剤をアルミチューブに密閉後、６０度、７５％Ｒ．Ｈ．、１箇月保存後の水性ゲル剤中化合物１の薬物純度をＨＰＬＣ法（ＵＶ法）により測定し、水性ゲル剤の安定性を評価した。

表１６から明らかなように、比較例のチオ硫酸ナトリウム無添加系に比べ、０.１％添加系の試験例１は過酷条件下の保存においても薬物純度が高く、水性ゲル剤においても、チオ硫酸ナトリウムによる顕著な化合物１の安定化効果を示した。

実施例４
処方例８に示すように、化合物１を界面活性剤に加温して溶かし込み、流動パラフィンならびに白色ワセリンと混合し、ワセリン軟膏剤を得た。試験例１〜６および比較例を表１７に示す。

（処方例８）ワセリン軟膏剤：
化合物１１ｍｇ
界面活性剤５ｇ
流動パラフィン１５ｇ
白色ワセリン適量
合計１００ｇ

製造時安定性試験：試験例１〜６および比較例の軟膏を調製直後の軟膏中、主分解物（N-oxide体）の生成率を純度試験法（ＨＰＬＣ−ＵＶ法）により測定し、軟膏の製造時安定性を評価した。

表１８から明らかなように、比較例の界面活性剤添加系に比べ、試験例１〜６は主分解物の生成が抑制され、特に、試験例５・６のモノミリスチン酸グリセリルあるいはポリオキシエチレンノニルフェニルエーテルの使用により顕著な安定化効果を示した。

実施例５
処方例９に示すように、化合物１およびクエン酸をモノミリスチン酸グリセリンに加温して溶かし込み、流動パラフィンならびに白色ワセリンと混合し、クエン酸の所定量添加あるいは未添加のワセリン軟膏剤を得た。試験例１・２および比較例を表１９に示す。

（処方例９）ワセリン軟膏剤：
化合物１１ｍｇ
モノミリスチン酸グリセリル５ｇ
クエン酸０〜０.１ｇ
流動パラフィン１５ｇ
白色ワセリン適量
合計１００ｇ

安定性試験：試験例１・２および比較例の軟膏をアルミチューブに密閉後、６０度、７５％Ｒ．Ｈ．、０.５箇月保存後の軟膏中化合物１の薬物純度をＨＰＬＣ法（ＵＶ法）により測定し、軟膏の安定性を評価した。

表２０から明らかなように、比較例のクエン酸無添加系に比べ、試験例１・２は薬物純度が高く、ワセリン軟膏においてもクエン酸（シネルギスト）による顕著な化合物１の安定化効果を示した。

参考例６
処方例１０に示すように、化合物２（５０μｇ／ｍＬ）に所定量の等張化剤を添加した注射液を得た。試験例１〜３および比較例を表２１に示す。

（処方例１０）注射剤：
化合物２５ｍｇ
等張化剤 0.9〜５ｇ
注射用蒸留水適量
合計１００ｍＬ

安定性試験：試験例１〜３および比較例の水溶液をアンプルへ密封した。アンプルを１２１度、３０分間高圧蒸気滅菌後のサンプル中化合物２の薬物残存率をＨＰＬＣ法（ＵＶ法）により測定し、滅菌後の薬物安定性を評価した。

表２２から明らかなように、比較例の塩化ナトリウム等張化剤に比べ、試験例１〜３は薬物残存率が著しく高く、注射剤の高圧蒸気滅菌行程において、糖類の等張化剤による顕著な化合物２の安定化効果を示した。

本発明の４，５−エポキシモルヒナン誘導体を含む医薬品組成物は、上記試験の結果から明らかなごとく、４，５−エポキシモルヒナン誘導体の安定性を改善した安定な医薬品製剤であり、さらに、配合比、成分の最適化により著しく安定化される。また、医薬品の形態が異なってもその安定化効果が認められることから、医薬品製造／保管時の取扱の改善、投与時の有効性、安全性ならびに使用性の向上につながる可能性を示唆しており、また、様々な剤形、投与ルートの選択、種々の疾患治療への適応拡大が期待できるものである。

Claims

一般式（Ｉ）

［式中、…は二重結合又は単結合を表し、Ｒ¹は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリ−ル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン−２−イルアルキル、または炭素数１から５のチオフェン−２−イルアルキルを表し、Ｒ²は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル、または−ＮＲ⁷Ｒ⁸を表し、Ｒ⁷は水素または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ⁸は水素、炭素数１から５のアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁹−を表し、Ｒ⁹は、水素、フェニル、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ³は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ａは−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｘ）−、−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｘ）Ｙ−、−Ｎ（Ｒ⁴）−または−Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯ₂−（ここでＸ、Ｙは各々独立してＮＲ⁴、ＳまたはＯを表し、Ｒ⁴は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリ−ルを表し、式中Ｒ⁴は同一または異なっていてもよい）を表し、Ｂは原子価結合、炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐アルキレン（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２重結合および／または３重結合を１から３個含む炭素数２から１４の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはチオエーテル結合、エーテル結合および／もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐の飽和または不飽和炭化水素（ただしヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）を表し、Ｒ⁵は水素または下記の基本骨格：

を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ⁶は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルカノイルを表す。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩である４，５−エポキシモルヒナン誘導体と、下記の(1)、(2)、(3)または(4)から選ばれる物質の少なくとも１種を含有することを特徴とする、シロップ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、硬カプセル剤、凍結乾燥製剤、ゲル剤、ローション剤、点鼻剤、点眼剤、またはエアゾール剤。
(1) チオ硫酸ナトリウムである水溶性酸化防止剤
(2) 没食子酸プロピルおよびトコフェロールから選ばれる脂溶性酸化防止剤
(3) クエン酸もしくはその塩から選ばれるシネルギスト
(4) Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、およびブドウ糖から選ばれる糖類
一般式（Ｉ）において、Ｒ¹がメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジル、またはフェネチルであり、Ｒ²およびＲ³が各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシであり、Ａが−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁴）−、または−Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯ₂−（ここでＲ⁴は水素、炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表す）であり、Ｂが炭素数１から３の直鎖アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、または−ＣＨ₂Ｓ−であり、Ｒ⁵が請求項１の定義に同じであり、Ｒ⁶が水素である請求項１記載の剤。
一般式（Ｉ）において、Ｒ⁵が水素または下記の基本骨格：

を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トルフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されてもよい）である請求項２記載の剤。
一般式（Ｉ）において、Ｒ¹がシクロプロピルメチルまたはアリルであり、Ａが−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ここで、Ｒ⁴は水素、炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表す）であり、Ｂが炭素数１から３の直鎖アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−である請求項３記載の剤。
水溶性酸化防止剤、脂溶性酸化防止剤またはシネルギストの含有量が組成物重量に対して0.00001〜10重量%である、請求項１ないし４のいずれかに記載の剤。
一般式（Ｉ）

［式中、…は二重結合又は単結合を表し、Ｒ¹は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリ−ル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン−２−イルアルキル、または炭素数１から５のチオフェン−２−イルアルキルを表し、Ｒ²は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル、または−ＮＲ⁷Ｒ⁸を表し、Ｒ⁷は水素または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ⁸は水素、炭素数１から５のアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁹−を表し、Ｒ⁹は、水素、フェニル、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ³は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ａは−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｘ）−、−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｘ）Ｙ−、−Ｎ（Ｒ⁴）−または−Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯ₂−（ここでＸ、Ｙは各々独立してＮＲ⁴、ＳまたはＯを表し、Ｒ⁴は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリ−ルを表し、式中Ｒ⁴は同一または異なっていてもよい）を表し、Ｂは原子価結合、炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐アルキレン（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２重結合および／または３重結合を１から３個含む炭素数２から１４の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはチオエーテル結合、エーテル結合および／もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐の飽和または不飽和炭化水素（ただしヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）を表し、Ｒ⁵は水素または下記の基本骨格：

を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ⁶は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルカノイルを表す。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩である４，５−エポキシモルヒナン誘導体と、セスキオレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ミリスチン酸グリセリル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルから選ばれる少なくとも１種の界面活性剤を含有することを特徴とする外用剤。
さらに下記の(1)、(2)または(3)から選ばれる物質の少なくとも１種を含有することを特徴とする請求項６記載の外用剤。
(1) チオ硫酸ナトリウムである水溶性酸化防止剤
(2) 没食子酸プロピルおよびトコフェロールから選ばれる脂溶性酸化防止剤
(3) クエン酸もしくはその塩から選ばれるシネルギスト