JP4219810B2 - Sulfonamide derivatives having MMP inhibitory action - Google Patents

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Description

技術分野
本発明はＭＭＰ−２、８、９、１２、および／または１３の阻害活性を有するスルホンアミド誘導体−特に、ジ置換ベンゼンスルホンアミド誘導体またはジ置換チアゾールスルホンアミド誘導体−に関する。
背景技術
細胞外マトリックスは、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、プロテオグリカン等から構成され、組織支持機能、細胞の増殖、分化、接着等の役割を持つ。細胞外マトリックスの分解には、活性中心に金属イオンを含むプロテアーゼであるメタロプロテアーゼ、特にマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）が関与している。ＭＭＰにはＭＭＰ−１（Ｉ型コラゲナーゼ）からＭＭＰ−２３まで多くのファミリーが報告され、本来の生理条件下では成長、組織改革等に作用している。また、組織破壊や繊維化を伴う各種病態（変形性関節炎、関節リウマチ、角膜潰瘍、歯周病、腫瘍の転移又は浸潤、ウイルス感染症（ＨＩＶ感染症））では病態の進行と前記酵素の発現（活性）上昇が相関していることが報告されている。
ＭＭＰ阻害作用を有するスルホンアミド誘導体が、特許文献１〜６等に記載されている。
特許文献１：国際公開第９７／２７１７４号パンフレット
特許文献２：国際公開第９９／０４７８０号パンフレット
特許文献３：国際公開第００／６３１９４号パンフレット
特許文献４：国際公開第００／１５２１３号パンフレット
特許文献５：国際公開第０１／８３４３１号パンフレット
特許文献６：国際公開第９７／４４３１５号パンフレット
特許文献７：欧州特許出願公開第７５７０３７号明細書
特許文献８：欧州特許出願公開第８７７０１８号明細書
発明の開示
上記のようなＭＭＰの活性を阻害し得るならば、その活性に起因または関連する前記病態の改善、あるいは進行の防止に大きく寄与すると考えられ、ＭＭＰ阻害剤の開発が望まれている。
本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、ある種の新規なスルホンアミド誘導体−特に、ジ置換ベンゼンスルホンアミド誘導体またはジ置換チアゾールスルホンアミド誘導体−がＭＭＰ−２、８、９、１２および／または１３の阻害活性を示すことを見出した。
すなわち、本発明は、Ｉ）一般式（Ｉ）：

Figure 0004219810
（式中、Ｒ１はＮＨＯＨ、ヒドロキシ、または低級アルキルオキシ；
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；
Ｒ４は置換されていてもよいアリレンまたは置換されていてもよいヘテロアリレン；
Ｒ５は単結合、−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−または式：
Figure 0004219810
で表わされる基；
ＲＡは水素原子または低級アルキル；
ｐは１または２；
Ａは式：
Figure 0004219810
（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立してハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、または置換されていてもよいアミノであり；またはＲ６およびＲ７は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−（ＣＨ２）４−、または−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−を形成してもよい）で表わされる基）で示される化合物（但し、次に示す化合物は除く
Figure 0004219810
Ｍｅ：メチル、Ｂｎ：ベンジル、ｉ−Ｐｒ：イソプロピル、ｉ−Ｂｕ：イソブチル、（Ｉｎｄｏｌｅ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ：（インドール−３−イル）メチル）、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、に関する。
さらに詳しくは、以下のＩＩ）〜ＸＸＸＸＶ）に関する。
ＩＩ）Ｒ２が水素原子、置換されていてもよい低級アルキル（ここで置換基はヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイルもしくは低級アルキルチオ）、ヒドロキシで置換されていてもよいアリール、ヒドロキシで置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキル（ここで置換基はヒドロキシもしくはハロゲン）であるＩ）記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＩＩＩ）Ｒ２が水素原子、置換されていてもよい低級アルキル（ここで置換基はヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイルもしくは低級アルキルチオ）、ヒドロキシで置換されていてもよいフェニル、ヒドロキシで置換されていてもよいベンジル、または置換されていてもよいインドール−３−イルメチル（ここで置換基はヒドロキシもしくはハロゲン）であるＩ）記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＶＩ）Ｒ２が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、カルバモイルメチル、２−メチルチオエチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、インドール−３−イルメチル、（５−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチルまたは（５−フルオロ−インドール−３−イル）メチルであるＩ）記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｖ）Ｒ１がヒドロキシであるＩ）〜ＩＶ）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＶＩ）Ｒ３が水素原子であるＩ）〜ＩＶ）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＶＩＩ）Ｒ４が１，４−フェニレンまたは２，５−チオフェンジイルであるＩ）〜ＩＶ）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＶＩＩＩ）Ｒ５が単結合、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−、または式：
Figure 0004219810
で表わされる基であるＩ）〜ＩＶ）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＩＸ）Ｒ４およびＲ５の組合わせが式：
Figure 0004219810
で表わされる基；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシ
であるＶＩＩＩ）記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｘ）Ｒ４およびＲ５の組合わせが式：
Figure 0004219810
で表わされる基；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシ、または
Ｒ６およびＲ７は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成してもよい
であるＶＩＩＩ）記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＸＩ）Ａが式：
Figure 0004219810
（式中、Ｒ６およびＲ７はＩ）と同じ）で表わされる基であるＩ）〜ＶＩ）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＸＩＩ）Ｒ２が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、カルバモイルメチル、２−メチルチオエチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、インドール−３−イルメチル、（５−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチルまたは（５−フルオロ−インドール−３−イル）メチル；
Ｒ４が１，４−フェニレンまたは２，５−チオフェンジイル；
Ｒ５が単結合、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−、または式：
Figure 0004219810
で表わされる基；
Ａが式：
Figure 0004219810
（式中、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシ；
またはＲ６およびＲ７は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−形成してもよい）で表わされる基であるＩ）記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＸＩＩＩ）Ｒ４およびＲ５の組合わせが式：
Figure 0004219810
で表わされる基；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシ
であるＸＩＩ）記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＸＩＶ）Ｒ４およびＲ５の組合わせが式：
Figure 0004219810
で表わされる基；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシ、または
Ｒ６およびＲ７は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成してもよい
であるＸＩＩ）記載の化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＸＶ）Ｉ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
ＸＶＩ）Ｉ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するメタロプロテアーゼ阻害剤。
ＸＶＩＩ）Ｉ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤。
ＸＶＩＩＩ）Ｉ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するマトリックスメタロプロテアーゼ−２阻害剤。
ＸＩＸ）Ｉ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するマトリックスメタロプロテアーゼ−８阻害剤。
ＸＸ）Ｉ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するマトリックスメタロプロテアーゼ−９阻害剤。
ＸＸＩ）Ｉ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するマトリックスメタロプロテアーゼ−１２阻害剤。
ＸＸＩＩ）Ｉ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するマトリックスメタロプロテアーゼ−１３阻害剤。
ＸＸＩＩＩ）Ｉ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するマトリックスメタロプロテアーゼ−２、９および１２阻害剤。
ＸＸＩＶ）Ｉ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するマトリックスメタロプロテアーゼ−２、８、９、１２および１３阻害剤。
ＸＸＶ）Ｉ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患の予防または治療剤。
ＸＸＶＩ）Ｉ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する癌の治療または予防剤。
ＸＸＶＩＩ）Ｉ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する腎炎の治療または予防剤。
ＸＸＶＩＩＩ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する変形性関節症の治療または予防剤。
ＸＸＩＸ）Ｉ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する心不全の治療または予防剤。
ＸＸＸ）Ｉ）〜ＸＩＶのいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する関節リウマチの治療または予防剤。
ＸＸＸＩ）Ｉ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する糖尿病性網膜症の治療または予防剤。
ＸＸＸＩＩ）慢性閉塞性肺疾患を治療するための医薬を製造するためのＩ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物の使用。
ＸＸＸＩＩＩ）癌を治療するための医薬を製造するためのＩ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物の使用。
ＸＸＸＩＶ）腎炎を治療するための医薬を製造するためのＩ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物の使用。
ＸＸＸＶ）変形性関節症を治療するための医薬を製造するためのＩ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物の使用。
ＸＸＸＶＩ）心不全を治療するための医薬を製造するためのＩ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物の使用。
ＸＸＸＶＩＩ）関節リウマチを治療するための医薬を製造するためのＩ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物の使用。
ＸＸＸＶＩＩＩ）糖尿病性網膜症を治療するための医薬を製造するためのＩ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物の使用。
ＸＸＸＩＸ）Ｉ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、慢性閉塞性肺疾患による影響を緩和するための哺乳動物を治療する方法。
ＸＸＸＸ）Ｉ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、癌による影響を緩和するための哺乳動物を治療する方法。
ＸＸＸＸＩ）Ｉ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、腎炎による影響を緩和するための哺乳動物を治療する方法。
ＸＸＸＸＩＩ）Ｉ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、変形性関節症による影響を緩和するための哺乳動物を治療する方法。
ＸＸＸＸＩＩＩ）Ｉ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、心不全による影響を緩和するための哺乳動物を治療する方法。
ＸＸＸＸＩＶ）Ｉ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、関節リウマチによる影響を緩和するための哺乳動物を治療する方法。
ＸＸＸＸＶ）Ｉ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、糖尿病性網膜症による影響を緩和するための哺乳動物を治療する方法。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルキル」なる用語は、炭素原子数１〜８の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルケニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、クロトニル、イソペンテニル、種々のブテニル異性体等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含し、二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、５−ヘキシニル、６−ヘプチニル、７−オクチニル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜８個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。好ましくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル等が挙げられる。
Ｒ２における「アリール」としてはフェニル等が挙げられる。
Ｒ３における「アリール」としてはフェニル等が挙げられる。
本明細書中、「ナフチル」とは、１−ナフチルおよび２−ナフチルを包含する。
本明細書中、「アラルキル」とは、前記「低級アルキル」に前記「アリール」が１またはそれ以上置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、２−フェニルエチル等）、フェニルプロピル（例えば、３−フェニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）、アントリルメチル（例えば、９−アントリルメチル等）等が挙げられる。
Ｒ２における「アラルキル」としてはベンジル、フェニルエチル等が挙げられる。
Ｒ３における「アラルキル」としてはベンジル、フェニルエチル等が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む５〜６員の芳香環を包含し、これはシクロアルキル、アリール、非芳香族複素環、もしくは他のヘテロアリールと縮合していてもよく、これらは可能な全ての位置で縮合しうる。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル）、イソオキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、２−インドリジニル、６−インドリジニル）、イソインドリル（例えば、２−イソインドリル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、プリニル（例えば、８−プリニル）、キノリジニル（例えば、２−キノリジニル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、５−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、２−ナフチリジニル）、キノキサリニル（例えば、２−キノキサリニル）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル）、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば、１−アクリニジル、２−アクリニジル）、ジベンゾフラニル（例えば、１−ジベンゾフラニル、２−ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、３−ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）、ベンゾトリアゾリル（例えば、１−ベンゾトリアゾリル）等が挙げられる。
Ｒ２における「ヘテロアリール」としては、インドリル、イミダゾリル等が挙げられる。
Ｒ３における「ヘテロアリール」としては、ピリジル、チエニル、フリル、インドリル、イミダゾリル等が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリールアルキル」とは、前記「低級アルキル」の任意の位置に前記「ヘテロアリール」が１または２以上置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、チアゾリルメチル（例えば、４−チアゾリルメチル）、チアゾリルエチル（例えば、５−チアゾリル−２−エチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例えば、（ベンゾチアゾール−２−イル）メチル）、インドリルメチル（例えば、（インドール−３−イル）メチル）、イミダゾリルメチル（例えば、４−イミダゾリルメチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例えば、２−ベンゾチアゾリルメチル）、インダゾリルメチル（例えば、１−インダゾリルメチル）、ベンゾトリアゾリルメチル（例えば、１−ベンゾトリアゾリルメチル）、ベンゾキノリルメチル（例えば、２−ベンゾキノリルメチル）、ベンゾイミダゾリルメチル（例えば、２−ベンゾイミダゾリルメチル）、ピリジルメチル（例えば、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル）等が挙げられる。
Ｒ２における「ヘテロアリールアルキル」としては、インドリルメチル（例えば、インドール−３−イルメチル）、イミダゾリルメチル（例えば、イミダゾール−５−イルメチル）等が挙げられる。
Ｒ３における「ヘテロアリールアルキル」としては、インドリルメチル（例えば、インドール−３−イルメチル）、イミダゾリルメチル（例えば、イミダゾール−５−イルメチル）、ピリジルメチル（例えば、例えば、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル）等が挙げられる。
本明細書中、「アリレン」とは、前記「アリール」から誘導される２価基を意味する。例えば、フェニレン、ナフチレン等が挙げられる。さらに詳しくは、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン等が挙げられる。好ましくは１，４−フェニレンが挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリレン」とは、前記「ヘテロアリール」から誘導される２価基を意味する。例えば、チオフェンジイル、フランジイル、ピリジンジイル等が挙げられる。さらに詳しくは、２，５−チオフェンジイル、２，５−フランジイル等が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アシル」なる用語は、アルキル部分が前記「低級アルキル」であるアルキルカルボニルまたはアリール部分が前記「アリール」であるアリールカルボニルを包含する。例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等が挙げられる。「低級アルキル」および「アリール」は後述のそれぞれの置換基によって置換されていてもよい。
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素、および臭素が挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ等が挙げられる。好ましくは、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ等が挙げられる。
本明細書中、「低級アルケニルオキシ」としては、ビニルオキシ、アリルオキシ、プロペニルオキシ、クロトニルオキシ、イソペンテニルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルオキシカルボニル」としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロ低級アルキル」なる用語は、前記ハロゲンによって１〜８個所、好ましくは１〜５個所置換された前記「低級アルキル」を包含する。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチル等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロ低級アルキルオキシ」としては、トリフルオロメチルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「アシルオキシ」としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ」とは、非置換アミノまたは前記「低級アルキル」、「アラルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、もしくは前記「アシル」で１または２個所置換されているアミノを包含する。例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等が挙げられる。好ましくはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基としては、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル（例えば、カルバモイル）、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環基、アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ）、アラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、アゾ基、置換されていてもよいウレイド等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
「非芳香族複素環」なる用語は、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む非芳香族の５〜７員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。例えば、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピロリニル（例えば、３−ピロリニル）、イミダゾリジニル（例えば、２−イミダゾリジニル）、イミダゾリニル（例えば、イミダゾリニル）、ピラゾリジニル（例えば、１−ピラゾリジニル、２−ピラゾリジニル）、ピラゾリニル（例えば、ピラゾリニル）、ピペリジル（例えば、ピペリジノ、２−ピペリジル）、ピペラジニル（例えば、１−ピペラジニル）、インドリニル（例えば、１−インドリニル）、イソインドリニル（例えば、イソインドリニル）、モルホリニル（例えば、モルホリノ、３−モルホリニル）、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン、１，３−ベンゾジオキソリル等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノカルボニル」としては、アミノカルボニル（カルバモイル）、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル等が挙げられる。好ましくは、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルが挙げられる。
Ｒ２における「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、カルボキシ、カルバモイルが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環基が好ましい。
「置換されていてもよいアリレン」、「置換されていてもよいヘテロアリレン」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよい非芳香族複素環基」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」、および「置換されていてもよいウレイド」における置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいアラルキル、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、アゾ基、または置換されていてもよいウレイド等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
Ｒ４における「置換されていてもよいアリレン」および「置換されていてもよいヘテロアリレン」の置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキルオキシ等が挙げられる。非置換の「アリレン」および「ヘテロアリレン」が好ましい。
Ｒ２における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ等が挙げられる。ヒドロキシで置換されていてもよいアリールが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ等が挙げられる。ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルで置換されていてもよいアリールが好ましい。
Ｒ２における「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ等が挙げられる。ヒドロキシまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ等が挙げられる。ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールが好ましい。
Ｒ２における「置換されていてもよいアラルキル」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ等が挙げられる。ヒドロキシで置換されていてもよいアラルキルが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよいアラルキル」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ等が挙げられる。ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルで置換されていてもよいアラルキルが好ましい。
Ｒ２における「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ等が挙げられる。ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよいヘテロアリールアルキルが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ等が挙げられる。ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールアルキルが好ましい。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、優れたＭＭＰ阻害作用を有するが、以下に示す化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）が特に好ましい。
一般式（Ｉａ）：
Figure 0004219810
（式中、Ｒ２は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、カルバモイルメチル、２−メチルチオエチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、インドール−３−イルメチル、（５−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチルまたは（５−フルオロ−インドール−３−イル）メチル；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシ）で示される化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
一般式（Ｉｂ）：
Figure 0004219810
（式中、Ｒ２は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、カルバモイルメチル、２−メチルチオエチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、インドール−３−イルメチル、（５−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチルまたは（５−フルオロ−インドール−３−イル）メチル；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシ）で示される化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
一般式（Ｉｃ）：
Figure 0004219810
（式中、Ｒ２は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、カルバモイルメチル、２−メチルチオエチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、インドール−３−イルメチル、（５−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチルまたは（５−フルオロ−インドール−３−イル）メチル；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシ、または
Ｒ６およびＲ７は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成してもよい）で示される化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
一般式（Ｉｄ）：
Figure 0004219810
（式中、Ｒ２は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、カルバモイルメチル、２−メチルチオエチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、インドール−３−イルメチル、（５−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチルまたは（５−フルオロ−インドール−３−イル）メチル；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシ、または
Ｒ６およびＲ７は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成してもよい）で示される化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物（Ｉ）は、ＷＯ９７／２７１７４に記載されている方法（Ａ法〜Ｆ法）、ＷＯ９９／０４７８０、およびＷＯ００／６３１９４等に記載の方法を用いて合成することができる。
以下に詳しく説明する。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、例えば、以下に示す（Ａ）法または（Ｂ）法によっても合成することができる。
（Ａ法）
Figure 0004219810
（Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は前記と同意義、Ｒ８はカルボキシル基の保護基、Ｈａｌはそれぞれ独立してハロゲン、Ｗは酸素原子または硫黄原子）
（第１工程）
ＷＯ９７／２７１７４に記載のＡ法第１工程と同様の方法で合成することができる。
（第２工程）
化合物（Ｖ）をクロロホルム、塩化メチレン等の溶媒に溶解し、ヘキサメチレンテトラミン等のアミン類を加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃で１〜４８時間、好ましくは１０〜３０時間攪拌する。生じた第４級アンモニウム塩をメタノール、エタノール等の溶媒に懸濁し、濃塩酸を加え０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃で１〜４８時間、好ましくは１０〜３０時間攪拌することにより第一級アミン塩酸塩（ＶＩ）を得ることができる。
（第３工程）
化合物（ＩＶ）およびジメチルホルムアミドを塩化メチレン等の溶媒に懸濁し、−３０℃〜２０℃、好ましくは−１０℃〜５℃で塩化オキサリル等のハロゲン化剤を加え１０分〜３時間、好ましくは３０分〜２時間攪拌し、化合物（ＩＶ）の酸ハロゲン化物を生成させる。化合物（ＶＩ）およびピリジン若しくはＮ−メチルモルホリンを塩化メチレン等の溶媒に懸濁する。この懸濁液に、上記で調製した酸ハロゲン化物を含む溶液を−３０℃〜３０℃、好ましくは−１０℃〜１０℃で加え、０℃〜５０℃、好ましくは１０℃〜４０℃で１〜２４時間、好ましくは２〜５時間攪拌し、化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。
（第４工程）
Ｗが酸素原子である化合物を合成する場合は、化合物（ＶＩＩ）をオキシ塩化リンに懸濁し、７０℃〜１５０℃、好ましくは９０℃〜１２０℃で１〜５時間、好ましくは１〜２時間攪拌することにより化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
Ｗが硫黄原子である化合物を合成する場合は、化合物（ＶＩＩ）をテトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、ローソン試薬を加え、４０℃〜１００℃、好ましくは６０℃〜９０℃で１〜５時間、好ましくは１〜３時間攪拌することにより化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
（第５工程）
ＷＯ９７／２７１７４に記載のＡ法第１工程と同様の方法で合成することができる。
また得られた化合物（ＶＩＩＩ）は、ＷＯ９７／２７１７４に記載の方法によりヒドロキサム酸化された化合物および窒素原子がＲ３で置換された化合物へと変換することができる。
（Ｂ法）
Figure 0004219810
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記と同意義、Ｈａｌはハロゲン）
（第１工程）
Ａ法第１工程と同様の方法で合成することができる。
（第２工程）
化合物（ＩＶ）と化合物（Ｘ）を反応させ、オキサジアゾール環を構築する工程である。
化合物（ＩＶ）をジグライム、トルエン等の溶媒に溶解し、０℃〜３０℃、好ましくは０℃〜２０℃で塩化オキサリルおよびジメチルホルムアミドを加え、好ましくは６０分〜１２０分攪拌する。化合物（Ｘ）およびピリジンのジグライム、トルエン溶液に、上記で調製した酸クロリド溶液を氷冷下で加え、０℃〜１１０℃で２時間〜１８時間、好ましくは２時間〜３時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより化合物（ＸＩ）を得ることができる。
（第３工程）
化合物（ＸＩ）のカルボキシル基の保護基を脱保護し、化合物（ＸＩＩ）を得る工程である。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）等に記載の方法に従って行うことができる。
慢性閉塞性肺疾患、腎炎、癌、心不全、および変形性関節症についての本命化合物の治療効果は、以下に示す方法によって効果を確認することができる。
１）慢性閉塞性肺疾患
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄性ラット（実験開始時体重３９０−４３０ｇ）に、市販のフィルター付き煙草を喫煙曝露システムを用いて７−８週間にわたり週５日間、１日３０本にて全身曝露する。被験化合物は、０．５％メチルセルロースに懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇにて１日２回経口投与する。媒体群は２ｍｌ／ｋｇの０．５％メチルセルロースを経口投与する。最終の煙草煙曝露から１６−２４時間後に４０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールナトリウム腹腔内投与により麻酔する。筋弛緩剤の臭化パンクロニウム静脈内投与（０．３ｍｇ／ラット）にて自発呼吸停止後すぐに従圧式人工呼吸器を用いて人工呼吸下に置き、動肺コンプライアンスを評価する。放血致死後、気道とガラス製注射筒をチューブでつなぎ、経肺圧が３０ｃｍＨ２Ｏになるまで空気を注入した後、経肺圧が０ｃｍＨ２Ｏになるまで空気を抜き、さらに経肺圧が−２０ｃｍＨ２Ｏになるまで引く。この空気を抜いた際の経肺圧と肺容量の変化を観察し、圧容量曲線として記録する。この圧容量曲線の傾きを静肺コンプライアンスとして評価する。経肺圧が２５ｃｍＨ２Ｏを示す全肺気量位から経肺圧０ｃｍＨ２Ｏを示す機能的残気量位までの肺容量の変化を最大吸気量として評価する。
データは平均±標準誤差で示す。統計的検定はＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定法の片側検定により行い、Ｐ＜０．０５のとき有意差ありと判定する。
２）腎炎
５週齢のＳｌｃ−Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットを室温２５℃、湿度４０〜６０％、明暗サイクル１２時間の条件下で固形飼料（ＣＡ−１，日本クレア製）と水道水を自由に摂取させ、１週間の予備飼育を行う。その後、ラットをステンレス製代謝ケージに個別に収容し、７週齢（体重１５０〜１８０ｇ）で実験に使用する。
Ｅ−３０モノクローナル抗体（日本腎臓学会誌 ３６巻，１９９４年，ｐ−１０６）を１００μｇ／０．４ｍｌ／ラットとなるように生理的食塩水で希釈し、ラット尾静脈より投与する。被験化合物を５％アラビアゴム溶液に懸濁し、Ｅ−３０投与１．５時間前に３０ｍｇ経口投与し、以後１日に１回３０ｍｇを連続投与する。被験化合物投与後直ちにラットをステンレス製代謝ケージに個別に収容し、２４時間尿を採取する。採取した尿は、尿量測定後、室温で３０００ｒｐｍ、１０分間遠心分離し、上清を尿中蛋白排泄量の測定に用いる。尿中蛋白はピロガロールレッド法（マイクロＴＰ−テストワコー，和光純薬製）を用いて測定する。実験開始５日後あるいは２日後の尿中蛋白排泄量を薬剤無処置群に対して比較し、阻害率を算定する。
実験最終日（５日後）に血液を採取し、血中尿素窒素（ＢＵＮ）濃度を測定した。血中尿素窒素濃度については、尿素窒素Ｂ−テストワコー（和光純薬製）を用いて測定し、薬物非処置群との比較により血中尿素窒素上昇抑制率を算出する。
３）癌
Ｌｅｗｉｓ肺癌細胞（４ｘ１０５個）をＢＤＦ１マウスの尾静脈内に移植した後、被験化合物をビークル（０．５％メチルセルロース水溶液）に懸濁した状態で経口投与する。
被験化合物は、癌移植前後に計５回（−４ｈ，１ｈ，２４ｈ，４８ｈ，７２ｈ）投与する。投与量は２０および２００ｍｇ／ｋｇとする。癌移植後１４日目に剖検し、肺に形成されたコロニー数を指標に有効性を判定する。
４）心不全
ａ）冠動脈永久閉塞
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（１２週齢）をペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ）麻酔下に人工呼吸を施し開胸する。左冠動脈前下行枝を５−０ナイロン糸により結紮した後、速やかに閉胸する。麻酔覚醒後、飼育ケージに戻し通常飼育を行う。冠動脈結紮７日後、第１誘導心電図を記録し、Ｑ波の下降が認められた（心筋梗塞を発症した）個体のみを用いる。結紮後８日目より２１日目まで被験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ ｐ．ｏ ｓｕｓｐｅｎｄｅｄ ｉｎ １．５％アラビアゴム）の投与を行う。翌日、以下の試験ｂ）および試験ｃ）の手法を用いて左心室内圧の測定および左心室圧−容量曲線（コンプライアンス）の記録を行う。
ｂ）左心室内圧（心機能）の測定
ハロセン麻酔下で右頚動脈から右心室内へカテーテルを挿入し、圧トランスデューサーを介して左心室内圧（ＬＶＥＤＰ）および収縮速度（ｄＰ／ｄｔ）を記録する。
ｃ）左心室圧−容量曲線の記録
ハロセン麻酔下で、右頚動脈より５ＭＫＣｌ（１ｍｌ／ｒａｔ）を投与し、心臓を拡張期で停止させ速やかに摘出する。右心室を切開除去した後、大動脈から左心室へ生理食塩水を満たしたカテーテルを挿入（６ｍｍ）し、房室溝を結紮する。カテーテルよりヘパリン生理食塩水を灌流し、心室内の血液を完全に除去する。初期圧を−５ｍｍＨｇにした後、ＬＶ圧が３０ｍｍＨｇになるまで生理食塩水を０．６８または０．２０ｍｌ／ｍｉｎ（０．３４ｍｌ／ｍｉｎ＝２０．４ｍｌ／ｈ）の速度で注入し、同時に圧変化を記録する（Ｓｏｎｏｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｊ．Ｐ ７４，１７１（１９９１）参照）。得られた左心室容量および試験ｂ）で得られた左心室圧からコンプライアンス（心室拡張：リモデリング）を算出する。
５）変形性関節症
１２週齢の雌性Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモット（日本チャールズリバー）を用いて、Ｍｅａｃｏｃｋらの方法（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．７１：２７９−２９３，１９９０）に従い右側膝関節半月板および内側側副靭帯切除を行い、モルモット変形性膝関節症モデルを作製する。手術翌日から溶媒０．５％メチルセルロース溶液、あるいは３０ｍｇ／ｋｇの化合物を１日１回、１０日間連日経口投与する。
投与最終日の翌日、右側大腿骨遠位部および脛骨近位部を採取した。関節軟骨表面をｉｎｄｉａ ｉｎｋ（呉竹社製）で染色した後、軟骨表面をデジタルカメラ（ニコン社製）で撮影する。脛骨内側部全体面積及び染色面積を画像解析ソフト（Ｗｉｎ Ｒｏｏｆ， ＭＩＴＡＮＩ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ製）により計測する。
傷害領域（％）＝染色面積／全体面積×１００
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
「本発明化合物」という場合には、製薬上許容される塩、またはその水和物も抱合される。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５に記載されている。本発明化合物がカルボキシル基を有する場合（例えば、Ｒ１がＯＨの場合）は、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、特に、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体、特に、置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルのようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル等が挙げられる。本発明化合物がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることに製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては、−ＯＣＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＯ（ｔ−Ｂｕ）、−ＯＣＯＣ１５Ｈ３１、−ＯＣＯ（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、−ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−ＯＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＯＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２等が挙げられる。本発明化合物がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２０ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３等が挙げられる。
また、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。
本発明化合物は後述する実験例の記載の通り、優れた広域のＭＭＰ阻害活性を示す。
具体的には、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、関節リウマチ、角膜潰瘍、歯周炎、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ感染症）の進行、閉塞性動脈硬化症、動脈硬化性動脈瘤、粥状動脈硬化症、再狭窄、敗血症、敗血症ショック、冠状血栓症、異常血管新生、強膜炎、多発性硬化症、開放角緑内障、網膜症（例えば、糖尿病性網膜症、増殖性網膜症）、血管新生緑内障、翼状皮膚、角膜炎、水泡性表皮剥離、乾癬、糖尿病、腎炎、神経性疾患、炎症、骨粗鬆症、骨吸収、歯肉炎、腫瘍増殖、腫瘍血管新生、眼腫瘍、血管線維腫、血管腫、熱病、出血、凝固、悪液質、食欲不振、急性感染症、ショック、自己免疫症、マラリア、クローン病、髄膜炎、心不全、喘息性気道炎、動脈硬化症、胃腸潰瘍、および癌の治療剤として使用することができる。特に、慢性閉塞性肺疾患の治療剤として使用することができる。
本発明化合物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
ｉ−Ｂｕ：イソブチル
ｓｅｃ−Ｂｕ：ｓｅｃ−ブチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
４−ＯＨ−Ｂｎ：４−ヒドロキシベンジル
（Ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ：（インドール−３−イル）メチル
（５−Ｆｌｕｏｒｏ−Ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ：（５−フルオロ−インドール−３−イル）メチル
実施例
実施例１
Figure 0004219810
第１工程
Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩１（１．０ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）と４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド２（１．９９ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下Ｎ−メチルモルホリン（１．６４ｍｌ，１４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を氷−２Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１にて溶出する部分を集め、酢酸エチル／ヘキサンにて結晶化することにより、融点７９−８０℃の目的物３（２．１２ｇ，収率８９．４％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν ｍａｘ ｃｍ−１）３４１８，３２６９，１７３８，１７１４，１４５２，１４３３，１３４３，１３３０，１２７８，１１６６，１１４１，１０８９，１０５３，１００６
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ ｐｐｍ）：０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８９（ｍ，２Ｈ）
［α］Ｄ−２９．５±０．７°（ｃ＝１．００９，ＣＨＣｌ３，２２℃）
元素分析（Ｃ１２Ｈ１６ＩＮＯ４Ｓ）として
計算値：Ｃ；３６．２８，Ｈ；４．０６，Ｉ；３１．９５，Ｎ；３．５３，Ｓ；８．０７
実験値：Ｃ；３６．２３，Ｈ；３．７７，Ｉ；３１．６８，Ｎ；３．４４，Ｓ；８．０６
第２工程
化合物３（５９６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６．０ｍｌ）溶液に、３，４−ジメトキシフェニルアセチレン（２５２ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下にてよく脱気した。ついでビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６３ｍｌ，４．５０ｍｍｏｌ）を加え、再度アルゴンガス雰囲気下にてよく脱気し、５０℃で２４時間攪拌した。反応液を氷−２Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル＝３／２にて溶出する部分を集めた。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化することにより、融点１５２−１５３℃の目的物４（５４０ｍｇ，収率８３．５％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν ｍａｘ ｃｍ−１）３２６３，２２０６，１７３６，１５１８，１３３３，１１６３
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ ｐｐｍ）：０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．８１（ｍ，２Ｈ）
［α］Ｄ−１．２±０．９°（ｃ＝０．５１８，ＤＭＳＯ，２２℃）
元素分析（Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ６Ｓ）として
計算値：Ｃ；６１．２４，Ｈ；５．８４，Ｎ；３．２５，Ｓ；７．４３
実験値：Ｃ；６１．０６，Ｈ；５．５９，Ｎ；３．１８，Ｓ；７．５１
第３工程
化合物４（４０９ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１３．７ｍｌ）溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．４２ｍｌ，３．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を氷−２Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトン／ヘキサンで結晶化することにより、融点２０８−２１０℃の目的物Ａ−１（４３４ｍｇ，収率９１．２％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν ｍａｘ ｃｍ−１）３２８４，２２１０，１７４１，１３３１，１１６５
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：０．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），１２．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ−７．８±０．９°（ｃ＝０．５１２，ＤＭＳＯ，２４．０℃）
元素分析（Ｃ２３Ｈ２１ＮＯ４Ｓ）として
計算値：Ｃ；６０．４２，Ｈ；５．５５，Ｎ；３．３６，Ｓ；７．６８
実験値：Ｃ；６０．２５，Ｈ；５．３４，Ｎ；３．２４，Ｓ；７．７２
第４工程
化合物Ａ−１（２６０ｍｇ，０．６２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液に、室温でジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）、氷冷下で塩化オキサリル（０．１１ｍｌ，１．２５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、真空乾燥した。次に、塩酸ヒドロキシルアミン（４４６ｍｇ，６．２３ｍｍｏｌ）の水（６ｍｌ）溶液に、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（５２３ｍｇ，６．２３ｍｍｏｌ）、上記の通り調製した酸クロリドのテトラヒドロフラン（６ｍｌ）懸濁液を順次加え、室温で２時間攪拌した。反応液を氷−２Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトン／ヘキサンで結晶化することにより、融点１９７−２００℃の目的物Ａ−１’（２５０ｍｇ，収率９２．８％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν ｍａｘ ｃｍ−１）３２４９，２２０６，１６９５，１６４８，１５１５，１３２８，１２５３，１２３０，１１６２，１１２４
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：０．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ−１３．６±１．１°（ｃ＝０．５０６，ＤＭＳＯ，２６℃）
ＨＲ−ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ２５Ｎ２Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋として
計算値：４３３．１４３３
実験値：４３３．１４３０
実施例１と同様の反応を行うことにより、以下に示す化合物（Ａ−１）〜化合物（Ａ−８４）、化合物（Ｂ−１）〜化合物（Ｂ−４０）、化合物（Ｃ−１）〜化合物（Ｃ−６）、化合物（Ｄ−１）〜化合物（Ｄ−４）、化合物（Ｅ−１）〜化合物（Ｅ−１９）、化合物（Ｆ−１）〜化合物（Ｆ−７）、化合物（Ｇ−１）、化合物（Ｈ−１）〜化合物（Ｈ−４）、化合物（Ｉ−１）〜化合物（Ｉ−２６）、化合物（Ｊ−１）〜化合物（Ｊ−２５）、化合物（Ｋ−１）、化合物（Ｌ−１）、化合物（Ｍ−１）を合成した。その結果をそれぞれ表１〜３９に示した。
Figure 0004219810
Figure 0004219810
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本発明化合物について以下の試験を行なった。
試験例１ ＭＭＰの単離と精製
ＭＭＰ−１は（株）ヤガイ（山形県山形市富神台８番地）より購入した。
ＭＭＰ−２はＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．より購入した。
ＭＭＰ−８は市販のＨｕｍａｎ Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ ｃＤＮＡを用いて、ＰＣＲによってＣａｔａｌｙｔｉｃ ｄｏｍａｉｎ（９９Ｐｈｅ〜２６２Ｇｌｙ）を増幅した。これをＨｉｓタグ、エンテロキナーゼ切断部位を導入した大腸菌発現ベクターｐＴｒｃ９９Ａにクローニングし、ＩＰＴＧ（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−β−Ｄ−ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ）によって誘導発現を行ない、不溶性画分に発現した（Ｔｈａｕ Ｆ．Ｈｏ，Ｍ．Ｗａｌｉｄ Ｑｏｒｏｎｆｌｅｈ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｃ．Ｗａｈｌ，Ｔｒｉｃａ Ａ．Ｐｕｌｖｉｎｏ、Ｋａｒｅｎ Ｊ．Ｖａｖｒａ，Ｊｏｅ ＦａｌｖｏＴｒａｃｅｙ，Ｍ．Ｂａｎｋｓ，Ｐａｔｒｉｃｉａ Ｇ．Ｂｒａｋｅ ａｎｄ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｂ．Ｃｉｃｃａｒｅｌｌｉ：Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ．Ｇｅｎｅ１４６，（１９９４）２９７−３０１、本資料を若干改変し調製した）。不溶性画分からのＭＭＰ−８の単離は、常法により変性剤（６Ｍ尿素）に溶解した後、メタルキレートクロマトグラフィーにより単離した。次いで、透析により変性剤（６Ｍ尿素）を除去すると同時に酵素のリフォールディングを行い、活性型ＭＭＰ−８を得た。
ＭＭＰ−９はＹ．Ｏｋａｄａ ｅｔ ａｌ．（Ｙａｓｕｎｏｒｉ Ｏｋａｄａ，Ｙｕｋｉｏ Ｇｏｎｏｊｉ，Ｋａｔｓｕｍｉ Ｎａｋａ，Ｋａｔｓｕｒｏ Ｔｏｍｉｔａ，Ｉｓａｏ Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｋａｚｕｓｈｉ Ｉｗａｔａ，Ｋｙｏｋｏ Ｙａｍａｓｈｉｔａ，ａｎｄ Ｔａｒｏ Ｈａｙａｋａｗａ．Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ９（９２−ｋＤａ ｇｅｌａｔｉｎａｓｅ／ｔｙｐｅ ＩＶ ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ）ｆｒｏｍ ＨＴ１０８０ ｈｕｍａｎ ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ ｃｅｌｌｓ．Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ａｎｄ ｅｎｚｙｍｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ １９９２，２６７，２１７１２−２１７１９）及びその他の方法［１）Ｙａｓｕｎｏｒｉ Ｏｋａｄａ，Ｔａｔｓｕｈｉｓａ Ｍｏｒｏｄｏｍｉ，Ｊａｎ Ｊ．Ｅｎｇｈｉｌｄ，ｋｏ Ｓｕｚｕｋｉ，Ａｔｓｕｓｈｉ Ｙａｓｕｉ，Ｉｓａｏ Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｇｕｙ ｓａｌｖｅｓｅｎ ａｎｄ Ｈｉｄｅａｋｉ Ｎａｇａｓｅ Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ２ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｒｈｕｍａｔｏｉｄ ｓｙｎｏｖｉａｌ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ．Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ａｎｄ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９０，１９４，７２１−７３０，２）Ｒｏｂｉｎ Ｖ．Ｗａｒｄ，Ｒｏｓａｌｉｎｄ Ｍ．Ｈｅｍｂｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｊ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ ａｎｄ Ｇｉｌｌｉａｎ Ｍｕｒｐｈｙ Ｔｈｅ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−２ ｆｒｏｍ ｉｔｓ ７２ｋＤａ ｐｒｏｇｅｌａｔｉｎａｓｅ ｃｏｍｐｌｅｘ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９１，２７８，１７９−１８７］を組み合わせて単離、精製した。即ち、Ｈｕｍａｎ ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ ＡＴＣＣ ＨＴ１０８０を １０％ Ｆａｔａｌ ｃａｌｆ ｓｅｒｕｍ（ＦＣＳ）を含む Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ＭｏｄｉｆｉｅｄＭｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）で３７℃、４８ｈｒｓ（５％）培養しＣｏｎｆｌｕｅｎｔにする。Ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ ＣｅｌｌはＦＣＳを除いたＤＭＥＭで更に培養を行なう（２ｎｄ）。この培養時、ＭＭＰ−９を得る為にはＤＭＥＭ中に５０ｎｇ／ｍｌのＰｈｏｒｂｏｌ−１２−ｍｙｒｉｓｔａｔｅ−１３−ａｃｅｔａｔｅ（ＴＰＡ）を加える。ＴＰＡ処理培養液を遠心し（３０００ｒｐｍ、１５ｍｉｎ）、上清を限外濾過（ＵＰ−２０、Ｔｏｙｏ）で約４５０ｍｌに濃縮した。この濃縮物をＧｅｌａｔｉｎ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ、Ｃｏｎｃａｎａｖａｌｉｎ Ａ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ次に、ＭＭＰ−９画分を透析、限外濾過（ＵＰ−２０、Ｔｏｙｏ）で濃縮し、Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ−２００、Ｇｒｅｅｎ Ａ ｍａｔｒｉｘに吸着溶出しＴＩＭＰとの分離を行なう。次いで、ＰｒｏｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅをＴＰＣＫ−Ｔｒｙｐｓｉｎ（Ｆｉｎａｌ ｃｏｎｃ．３μｇ／５０μ Ｒｅａｃｔ．Ｍｉｘ）で活性化した。
ＭＭＰ−１２はＨｕｍａｎ Ｐｌａｃｅｎｔａ Ｔｏｔａｌ ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによりＣａｔａｌｙｔｉｃ ｄｏｍａｉｎ（１００Ｐｈｅ〜２６３Ｇｌｙ）を増幅した。これをＨｉｓタグ、エンテロキナーゼ切断部位を導入した大腸菌発現ベクターｐＴｒｃ９９ＡＨＥにクローニングし、ＩＰＴＧ（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−β−Ｄ−ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ）によって誘導発現を行ない、不溶性画分に発現した。不溶性画分からＭＭＰ−１２の単離は、常法により変性剤（６Ｍ尿素）に溶解した後、メタルキレートクロマトグラフィー（Ｎｉ Ｃｈｅｌａｔｅｉｎｇ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）により単離した。次いで、透析により変性剤（６Ｍ尿素）を除去すると同時に酵素のリフォールディングを行い、活性型ＭＭＰ−１２を得た。
ＭＭＰ−１３はＩＬ−１、ＴＮＦ刺激したヒト軟骨由来癌細胞ＳＷ１３５３からｍＲＮＡを調製した。ＲＴ−ＰＣＲによりＣａｔａｌｙｔｉｃ ｄｏｍａｉｎ（１０４Ｔｙｒ〜２６７Ｇｌｙ）を増幅した。これをＨｉｓタグ、エンテロキナーゼ切断部位を導入した大腸菌発現ベクターｐＴｒｃ９９ＡＨＥにクローニングし、ＩＰＴＧ（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−β−Ｄ−ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ）によって誘導発現を行ない、不溶性画分に発現した。不溶性画分からＭＭＰ−１３の単離は、常法により変性剤（６Ｍ尿素）に溶解した後、メタルキレートクロマトグラフィー（Ｎｉ Ｃｈｅｌａｔｅｉｎｇ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）により単離した。次いで、透析により変性剤（６Ｍ尿素）を除去すると同時に酵素のリフォールディングを行い、活性型ＭＭＰ−１３を得た。
試験例２ 各種ＭＭＰの酵素阻害活性の測定方法
ＭＭＰの酵素活性測定法は、Ｃ．Ｇｒａｈａｍ Ｋｎｉｇｈｔ，Ｆｒａｎｃｅｓ Ｗｉｌｌｅｎｂｒｏｃｋ ａｎｄ Ｇｉｌｌｉａｎ Ｍｕｒｐｈｙ：Ａ ｎｏｖｅｌ ｃｏｕｍａｒｉｎ−ｌａｂｅｌｌｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｆｏｒ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ａｓｓａｙｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ：ＦＥＢＳ ＬＥＴＴ．，２９６，（１９９２），２６３−２６６の方法に準じた。基質：ＭＯＣＡｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａ２Ｐｒ（ＤＮＰ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２はＰｅｐｔｉｄｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎを用いた。阻害剤のアッセイは１つの化合物（阻害剤）について次の４つのアッセイを行う。
（Ａ）基質（合成基質）、酵素（ＭＭＰｓ）、阻害剤
（Ｂ）基質（合成基質）、阻害剤
（Ｃ）基質（合成基質）、酵素（ＭＭＰｓ）
（Ｄ）基質（合成基質）
それぞれについて蛍光強度を測定し、次式により阻害（％）を求めた。
阻害（％）＝｛１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｄ）｝Ｘ１００
ＩＣ５０は阻害（％）が５０％になる濃度を示す。
上記の方法により測定した阻害活性を表４０〜表４３に示した。
Figure 0004219810
Figure 0004219810
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製剤例
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
Figure 0004219810
式（Ｉ）で表わされる化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末にＨＰＣ−Ｌ（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径０．５〜１ｍｍ）したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
Figure 0004219810
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチは１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
Figure 0004219810
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にＨＰＣ−Ｌ溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例４
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
Figure 0004219810
製剤例５
式（Ｉ）で表わされる化合物８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
Figure 0004219810
式（Ｉ）で表わされる化合物、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
製剤例６
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
Figure 0004219810
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、１５０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例７
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
Figure 0004219810
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
製剤例８
式（Ｉ）で表わされる化合物６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
Figure 0004219810
式（Ｉ）で表わされる化合物、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例９
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
Figure 0004219810
式（Ｉ）で表わされる化合物とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
製剤例１０
式（Ｉ）で表わされる化合物２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
Figure 0004219810
式（Ｉ）で表わされる化合物をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
製剤例１１
式（Ｉ）で表わされる化合物５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
式（Ｉ）で表わされる化合物 ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ
シロップ １．２５ｍｌ
安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ
香料 ｑ．ｖ．
色素 ｑ．ｖ．
精製水を加え合計 ５ｍｌ
式（Ｉ）で表わされる化合物をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
製剤例１２
静脈用製剤は次のように製造する：
式（Ｉ）で表わされる化合物 １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
製剤例１３
凍結乾燥製剤（１バイアル）は次のように製造する：
式（Ｉ）で表わされる化合物 １２７ｍｇ
クエン酸ナトリウム２水和物 ３６ｍｇ
マンニトール １８０ｍｇ
上記成分を式（Ｉ）で表わされる化合物の濃度が１０ｍｇ／ｇである注射液となるように水に溶解する。最初の凍結ステップを−４０℃で３時間、熱処理ステップを−１０℃で１０時間、再凍結ステップを−４０℃で３時間行う。その後、初回の乾燥ステップを０℃、１０Ｐａで６０時間、２回目の乾燥ステップを６０℃、４Ｐａで５時間行う。このようにして凍結乾燥製剤を得ることができる。
産業上の利用可能性
本発明に係るスルホンアミド誘導体は、メタロプロテアーゼ阻害作用、特にＭＭＰ−２、８、９、１２、および／または１３の阻害作用を有することを見出した。Technical field
The present invention relates to sulfonamide derivatives having an inhibitory activity of MMP-2, 8, 9, 12, and / or 13, in particular to disubstituted benzenesulfonamide derivatives or disubstituted thiazolesulfonamide derivatives.
Background art
The extracellular matrix is composed of collagen, fibronectin, laminin, proteoglycan, and the like, and has roles such as tissue support function, cell proliferation, differentiation, and adhesion. Degradation of the extracellular matrix involves metalloproteases, particularly matrix metalloproteases (MMP), which are proteases containing metal ions in the active center. Many families of MMPs, from MMP-1 (type I collagenase) to MMP-23, have been reported and act on growth, tissue reform and the like under the original physiological conditions. Moreover, in various pathological conditions (degenerative arthritis, rheumatoid arthritis, corneal ulcer, periodontal disease, tumor metastasis or invasion, viral infection (HIV infection)) associated with tissue destruction and fibrosis, progression of the pathological condition and expression of the enzyme It has been reported that (activity) increases are correlated.
Sulfonamide derivatives having an MMP inhibitory action are described in Patent Literatures 1 to 6 and the like.
Patent Document 1: International Publication No. 97/27174 Pamphlet
Patent Document 2: Pamphlet of International Publication No. 99/04780
Patent Document 3: International Publication No. 00/63194 Pamphlet
Patent Document 4: International Publication No. 00/15213 Pamphlet
Patent Document 5: International Publication No. 01/83431 Pamphlet
Patent Document 6: International Publication No. 97/44315 Pamphlet
Patent Document 7: European Patent Application Publication No. 757037
Patent Document 8: European Patent Application No. 877018
Disclosure of the invention
If the activity of MMP as described above can be inhibited, it is considered to contribute greatly to the improvement of the pathological condition caused by or related to the activity or the prevention of progression, and the development of an MMP inhibitor is desired.
As a result of intensive studies in view of the above points, the present inventors have found that certain novel sulfonamide derivatives--especially disubstituted benzenesulfonamide derivatives or disubstituted thiazolesulfonamide derivatives--are MMP-2, 8, It was found to show 9, 12, and / or 13 inhibitory activity.
That is, the present invention relates to I) general formula (I):
Figure 0004219810
(Wherein R 1 Is NHOH, hydroxy, or lower alkyloxy;
R 2 Is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted aralkyl, an optionally substituted heteroaryl or an optionally substituted heteroarylalkyl;
R 3 Is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted aralkyl, an optionally substituted heteroaryl or an optionally substituted heteroarylalkyl;
R 4 Is optionally substituted arylene or optionally substituted heteroarylene;
R 5 Is a single bond,-(CH 2 ) p -, -CH = CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-NH-, -N = N-, -N (R A )-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -O-, -S-, -SO 2 -, -SO 2 NH-, -SO 2 -NH-N = CH- or the formula:
Figure 0004219810
A group represented by:
R A Is a hydrogen atom or lower alkyl;
p is 1 or 2;
A is the formula:
Figure 0004219810
(Wherein R 6 And R 7 Each independently halogen, lower alkyl, cycloalkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkyloxy, lower alkenyloxy, lower alkylthio, halolower alkyl, halolower alkyloxy, hydroxy, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, carbamoyl, Acyl, acyloxy, nitro, cyano, or optionally substituted amino; or R 6 And R 7 Together -O-CH 2 -O-, -O-CH 2 -CH 2 -O-,-(CH 2 ) 4 -Or a group represented by -S-C (= O) -NH-)) (excluding the following compounds)
Figure 0004219810
Me: methyl, Bn: benzyl, i-Pr: isopropyl, i-Bu: isobutyl, (Indole-3-yl) methyl: (Indol-3-yl) methyl), its optically active substance, its prodrug, or them Or a solvate thereof.
More specifically, it relates to the following II) to XXXXV).
II) R 2 Is a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl (wherein the substituent is hydroxy, carboxy, carbamoyl or lower alkylthio), aryl optionally substituted with hydroxy, aralkyl optionally substituted with hydroxy, or substituted Or a heteroarylalkyl (wherein the substituent is hydroxy or halogen), a compound according to I), an optically active form thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof object.
III) R 2 Is a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl (wherein the substituent is hydroxy, carboxy, carbamoyl or lower alkylthio), hydroxy optionally substituted phenyl, hydroxy optionally substituted benzyl, or substituted Or indol-3-ylmethyl (wherein the substituent is hydroxy or halogen), an optically active compound, a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an Solvate.
VI) R 2 Is a hydrogen atom, methyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, carbamoylmethyl, 2-methylthioethyl, hydroxymethyl, carboxymethyl, carboxyethyl, 4-hydroxyphenyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, indol-3-ylmethyl, ( 5-hydroxy-indol-3-yl) methyl or (5-fluoro-indol-3-yl) methyl, a compound according to I), an optically active form thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof Or a solvate thereof.
V) R 1 A compound according to any one of I) to IV), wherein R is hydroxy, an optically active form thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
VI) R 3 The compound in any one of I) -IV) whose is a hydrogen atom, its optically active substance, its prodrug, or those pharmaceutically acceptable salts, or those solvates.
VII) R 4 Wherein I is 1,4-phenylene or 2,5-thiophenediyl, its optically active form, its prodrug, or pharmaceutically acceptable salt thereof, or their Solvate.
VIII) R 5 Is a single bond, —C≡C—, —CO—NH—, —NH—CO—, —O—, or the formula:
Figure 0004219810
The compound in any one of I) -IV) which is group represented by these, its optically active substance, its prodrug, those pharmaceutically acceptable salts, or those solvates.
IX) R 4 And R 5 The combination is the formula:
Figure 0004219810
A group represented by:
R 6 And R 7 Are each independently halogen, lower alkyl, lower alkyloxy, halo lower alkyl, halo lower alkyloxy, nitro, cyano, optionally substituted amino, or hydroxy
VIII), an optically active form thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
X) R 4 And R 5 The combination is the formula:
Figure 0004219810
A group represented by:
R 6 And R 7 Each independently halogen, lower alkyl, lower alkyloxy, halo lower alkyl, halo lower alkyloxy, nitro, cyano, optionally substituted amino, or hydroxy, or
R 6 And R 7 Together -O-CH 2 -O- may be formed
VIII), an optically active form thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
XI) A is the formula:
Figure 0004219810
(Wherein R 6 And R 7 Is the same group as I)), the compound according to any one of I) to VI), its optically active form, its prodrug, or pharmaceutically acceptable salt thereof, or solvate thereof .
XII) R 2 Is a hydrogen atom, methyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, carbamoylmethyl, 2-methylthioethyl, hydroxymethyl, carboxymethyl, carboxyethyl, 4-hydroxyphenyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, indol-3-ylmethyl, ( 5-hydroxy-indol-3-yl) methyl or (5-fluoro-indol-3-yl) methyl;
R 4 Is 1,4-phenylene or 2,5-thiophenediyl;
R 5 Is a single bond, —C≡C—, —CO—NH—, —NH—CO—, —O—, or the formula:
Figure 0004219810
A group represented by:
A is the formula:
Figure 0004219810
(Wherein R 6 And R 7 Each independently halogen, lower alkyl, lower alkyloxy, halo lower alkyl, halo lower alkyloxy, nitro, cyano, optionally substituted amino, or hydroxy;
Or R 6 And R 7 Together -O-CH 2 The compound represented by I), an optically active form thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
XIII) R 4 And R 5 The combination is the formula:
Figure 0004219810
A group represented by:
R 6 And R 7 Are each independently halogen, lower alkyl, lower alkyloxy, halo lower alkyl, halo lower alkyloxy, nitro, cyano, optionally substituted amino, or hydroxy
XII), an optically active form thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
XIV) R 4 And R 5 The combination is the formula:
Figure 0004219810
A group represented by:
R 6 And R 7 Each independently halogen, lower alkyl, lower alkyloxy, halo lower alkyl, halo lower alkyloxy, nitro, cyano, optionally substituted amino, or hydroxy, or
R 6 And R 7 Together -O-CH 2 -O- may be formed
XII), an optically active form thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
XV) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of I) to XIV) as an active ingredient.
XVI) A metalloprotease inhibitor comprising the compound according to any one of I) to XIV) as an active ingredient.
XVII) A matrix metalloprotease inhibitor containing the compound according to any one of I) to XIV) as an active ingredient.
XVIII) A matrix metalloproteinase-2 inhibitor comprising the compound according to any one of I) to XIV) as an active ingredient.
XIX) A matrix metalloproteinase-8 inhibitor comprising the compound according to any one of I) to XIV) as an active ingredient.
XX) A matrix metalloprotease-9 inhibitor containing the compound according to any one of I) to XIV) as an active ingredient.
XXI) A matrix metalloprotease-12 inhibitor containing the compound according to any one of I) to XIV) as an active ingredient.
XXII) A matrix metalloproteinase-13 inhibitor comprising the compound according to any one of I) to XIV) as an active ingredient.
XXIII) A matrix metalloprotease-2, 9 and 12 inhibitor comprising the compound according to any one of I) to XIV) as an active ingredient.
XXIV) Matrix metalloprotease-2, 8, 9, 12, and 13 inhibitor containing the compound according to any one of I) to XIV) as an active ingredient.
XXV) A preventive or therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease comprising the compound according to any one of I) to XIV) as an active ingredient.
XXVI) A therapeutic or prophylactic agent for cancer comprising the compound according to any one of I) to XIV) as an active ingredient.
XXVII) A therapeutic or prophylactic agent for nephritis comprising the compound according to any one of I) to XIV) as an active ingredient.
XXVIII) A therapeutic or prophylactic agent for osteoarthritis comprising the compound according to any one of the above as an active ingredient.
XXIX) A therapeutic or prophylactic agent for heart failure comprising the compound according to any one of I) to XIV) as an active ingredient.
XXX) A therapeutic or prophylactic agent for rheumatoid arthritis comprising the compound according to any one of I) to XIV as an active ingredient.
XXXI) A therapeutic or prophylactic agent for diabetic retinopathy containing the compound according to any one of I) to XIV) as an active ingredient.
XXXII) Use of a compound according to any of I) to XIV) for the manufacture of a medicament for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease.
XXXIII) Use of a compound according to any of I) to XIV) for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.
XXXIV) Use of a compound according to any of I) to XIV) for the manufacture of a medicament for the treatment of nephritis.
XXXV) Use of a compound according to any of I) to XIV) for the manufacture of a medicament for the treatment of osteoarthritis.
XXXVI) Use of a compound according to any of I) to XIV) for the manufacture of a medicament for treating heart failure.
XXXVII) Use of a compound according to any of I) to XIV) for the manufacture of a medicament for the treatment of rheumatoid arthritis.
XXXVIII) Use of a compound according to any of I) to XIV) for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic retinopathy.
XXXIX) A mammal for alleviating the effects of chronic obstructive pulmonary disease, comprising administering to a mammal, including a human, an amount showing a therapeutic effect of the compound according to any one of I) to XIV) How to treat.
XXXX) A method of treating a mammal for alleviating the effects of cancer, comprising administering to the mammal, including a human, an amount that exhibits a therapeutic effect of the compound according to any one of I) to XIV).
XXXXI) A method of treating a mammal for alleviating the effects of nephritis, comprising administering to the mammal, including a human, an amount that exhibits a therapeutic effect of the compound according to any one of I) to XIV).
XXXXII) Treating a mammal for alleviating the effects of osteoarthritis comprising administering to a mammal, including a human, an amount that exhibits a therapeutic effect of a compound according to any one of I) to XIV) how to.
XXXIII) A method for treating a mammal for alleviating the effects of heart failure, comprising administering to the mammal, including a human, an amount that exhibits a therapeutic effect of the compound according to any one of I) to XIV).
XXXXIV) A method of treating a mammal for alleviating the effects of rheumatoid arthritis, comprising administering to the mammal, including a human, an amount showing a therapeutic effect of the compound according to any one of I) to XIV) .
XXXXV) Treating a mammal for alleviating the effects of diabetic retinopathy comprising administering to a mammal, including a human, an amount that exhibits a therapeutic effect of a compound according to any one of I) to XIV) how to.
In this specification, the term “lower alkyl” used alone or in combination with other terms includes straight-chain or branched monovalent hydrocarbon groups having 1 to 8 carbon atoms. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neo-pentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, etc. Is mentioned. Preferably, C1-C6 alkyl is mentioned. More preferably, C1-C3 alkyl is mentioned.
In the present specification, the term “lower alkenyl” used alone or in combination with other terms means a straight chain having 2 to 8 carbon atoms and having one or more double bonds. Includes branched monovalent hydrocarbon groups. Examples include vinyl, allyl, propenyl, crotonyl, isopentenyl, various butenyl isomers, and the like. Preferably, C2-C6 alkenyl is mentioned. More preferably, C2-C4 alkenyl is mentioned.
In the present specification, “lower alkynyl” includes linear or branched monovalent hydrocarbon groups having 2 to 8 carbon atoms and having one or more triple bonds. And may have a double bond. For example, ethynyl, 2-propynyl, 3-butynyl, 4-pentynyl, 5-hexynyl, 6-heptynyl, 7-octynyl and the like can be mentioned. Preferably, C2-C6 alkynyl is mentioned. More preferably, C2-C4 alkynyl is mentioned.
In the present specification, “cycloalkyl” includes cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Preferably C3-C6 cycloalkyl is mentioned.
In the present specification, “aryl” used alone or in combination with other terms includes monocyclic or condensed cyclic aromatic hydrocarbons. For example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl and the like can be mentioned.
R 2 Examples of “aryl” in the above include phenyl and the like.
R 3 Examples of “aryl” in the above include phenyl and the like.
In the present specification, “naphthyl” includes 1-naphthyl and 2-naphthyl.
In the present specification, “aralkyl” refers to the above “lower alkyl” in which one or more “aryl” is substituted, and these can be substituted at all possible positions. For example, benzyl, phenylethyl (eg, 2-phenylethyl), phenylpropyl (eg, 3-phenylpropyl), naphthylmethyl (eg, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, etc.), anthrylmethyl (eg, , 9-anthrylmethyl and the like).
R 2 Examples of “aralkyl” include benzyl, phenylethyl and the like.
R 3 Examples of “aralkyl” include benzyl, phenylethyl and the like.
In the present specification, the term “heteroaryl” used alone or in combination with other terms refers to a 5- to 6-membered aromatic containing at least one oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom in the ring. Includes rings, which may be fused with a cycloalkyl, aryl, non-aromatic heterocycle, or other heteroaryl, which can be fused at all possible positions. For example, pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), imidazolyl (eg, 2 -Imidazolyl, 4-imidazolyl), pyrazolyl (eg 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl), isothiazolyl (eg 3-isothiazolyl), isoxazolyl (eg 3-isoxazolyl), oxazolyl (eg 2-oxazolyl), thiazolyl ( For example, 2-thiazolyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl), tetrazolyl (eg 1H-tetrazolyl), oxadiazolyl (eg, 1,3,4-oxadiazolyl), thiadiazolyl (eg, 1,3,4-thiadiazolyl), indolizinyl (eg, 2-indolidinyl, 6-indolidinyl), isoindolyl (eg, 2-isoindolyl), indolyl (for example, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl), indazolyl (for example, 3-indazolyl), purinyl (for example, 8-prinyl), quinolidinyl (for example, 2-quinolidinyl), isoquinolyl (Eg, 3-isoquinolyl), quinolyl (eg, 2-quinolyl, 5-quinolyl), phthalazinyl (eg, 1-phthalazinyl), naphthyridinyl (eg, 2-naphthyridinyl), quinoxalinyl (eg, 2-quinoxalinyl), quinolyl Zolinyl (eg, 2-quinazolinyl), cinnolinyl (eg, 3-cinnolinyl), pteridinyl (eg, 2-pteridinyl), carbazolyl (eg, 2-carbazolyl, 3-carbazolyl), phenanthridinyl (eg, 2-phenazolinyl) Nantridinyl, 3-phenanthridinyl), acridinyl (eg 1-acrinidyl, 2-acrinidyl), dibenzofuranyl (eg 1-dibenzofuranyl, 2-dibenzofuranyl), benzoimidazolyl (eg 2- Benzoimidazolyl), benzoisoxazolyl (eg, 3-benzoisoxazolyl), benzoxazolyl (eg, 2-benzoxazolyl), benzooxadiazolyl (eg, 4-benzooxadiazolyl), Benzoisothiazolyl (eg 3-benzisothi Azolyl), benzothiazolyl (eg 2-benzothiazolyl), benzofuryl (eg 3-benzofuryl), benzothienyl (eg 2-benzothienyl), benzotriazolyl (eg 1-benzotriazolyl) and the like. .
R 2 Examples of “heteroaryl” include indolyl, imidazolyl and the like.
R 3 Examples of “heteroaryl” include pyridyl, thienyl, furyl, indolyl, imidazolyl and the like.
In the present specification, “heteroarylalkyl” is one in which one or more of the “heteroaryl” is substituted at any position of the “lower alkyl”, and these can be substituted at all possible positions. For example, thiazolylmethyl (eg 4-thiazolylmethyl), thiazolylethyl (eg 5-thiazolyl-2-ethyl), benzothiazolylmethyl (eg (benzothiazol-2-yl) methyl), indolylmethyl (eg ( Indol-3-yl) methyl), imidazolylmethyl (eg, 4-imidazolylmethyl), benzothiazolylmethyl (eg, 2-benzothiazolylmethyl), indazolylmethyl (eg, 1-indazolylmethyl) ), Benzotriazolylmethyl (eg, 1-benzotriazolylmethyl), benzoquinolylmethyl (eg, 2-benzoquinolylmethyl), benzoimidazolylmethyl (eg, 2-benzoimidazolylmethyl), pyridylmethyl (eg, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethi , 4-pyridylmethyl), and the like.
R 2 Examples of “heteroarylalkyl” include indolylmethyl (eg, indol-3-ylmethyl), imidazolylmethyl (eg, imidazol-5-ylmethyl) and the like.
R 3 As the “heteroarylalkyl”, indolylmethyl (eg, indol-3-ylmethyl), imidazolylmethyl (eg, imidazol-5-ylmethyl), pyridylmethyl (eg, eg, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl) , 4-pyridylmethyl) and the like.
In the present specification, “arylene” means a divalent group derived from the above “aryl”. Examples thereof include phenylene and naphthylene. More specifically, 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, 1,4-phenylene and the like can be mentioned. Preferably, 1,4-phenylene is used.
In the present specification, the “heteroarylene” means a divalent group derived from the “heteroaryl”. For example, thiophene diyl, frangiyl, pyridinediyl and the like can be mentioned. More specifically, 2,5-thiophenediyl, 2,5-furandiyl and the like can be mentioned.
In the present specification, the term “acyl” used alone or in combination with other terms includes alkylcarbonyl in which the alkyl moiety is the “lower alkyl” or arylcarbonyl in which the aryl moiety is the “aryl”. . For example, acetyl, propionyl, benzoyl and the like can be mentioned. “Lower alkyl” and “aryl” may be substituted by respective substituents described later.
In the present specification, “halogen” means fluorine, chlorine, bromine, and iodine. Preferably, fluorine, chlorine, and bromine are used.
In the present specification, examples of “lower alkyloxy” include methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy and the like. Preferably, methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy and n-butyloxy are mentioned.
In the present specification, examples of “lower alkylthio” include methylthio, ethylthio and the like.
In the present specification, examples of “lower alkenyloxy” include vinyloxy, allyloxy, propenyloxy, crotonyloxy, isopentenyloxy and the like.
In the present specification, examples of the “lower alkyloxycarbonyl” include methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl and the like.
In this specification, the term “halo-lower alkyl” used alone or in combination with other terms includes the “lower alkyl” substituted with 1 to 8 positions, preferably 1 to 5 positions, with the halogen. . For example, trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, dichloroethyl, trichloroethyl and the like can be mentioned. Preferably, trifluoromethyl is used.
In the present specification, “halo lower alkyloxy” includes trifluoromethyloxy and the like.
In the present specification, “acyloxy” includes acetyloxy, propionyloxy, benzoyloxy and the like.
In the present specification, “optionally substituted amino” refers to unsubstituted amino or one or two substituted with “lower alkyl”, “aralkyl”, “heteroarylalkyl”, or “acyl”. Including amino. For example, amino, methylamino, dimethylamino, ethylmethylamino, diethylamino, benzylamino, acetylamino, benzoylamino and the like can be mentioned. Amino, methylamino, dimethylamino, ethylmethylamino, diethylamino, and acetylamino are preferable.
In the present specification, the substituent in the “optionally substituted lower alkyl” includes cycloalkyl, hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, lower alkylthio, halogen, nitro, cyano, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, halo-lower. Alkyl, halo-lower alkyloxy, optionally substituted amino, optionally substituted aminocarbonyl (eg carbamoyl), acyl, acyloxy, optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, aryloxy (eg , Phenyloxy), aralkyloxy (for example, benzyloxy), lower alkylsulfonyl, guanidino, azo group, ureido which may be substituted, and the like. These can be substituted one or more at all possible positions.
The term “non-aromatic heterocycle” is an arbitrarily selected non-aromatic 5- to 7-membered ring containing at least one oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom in the ring, or a ring obtained by condensing two or more thereof. Is included. For example, pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl), pyrrolinyl (eg, 3-pyrrolinyl), imidazolidinyl (eg, 2-imidazolidinyl), imidazolinyl (eg, imidazolinyl), pyrazolidinyl (eg, 1-pyrazolidinyl, 2- Pyrazolidinyl), pyrazolinyl (eg, pyrazolinyl), piperidyl (eg, piperidino, 2-piperidyl), piperazinyl (eg, 1-piperazinyl), indolinyl (eg, 1-indolinyl), isoindolinyl (eg, isoindolinyl), morpholinyl (eg, Morpholino, 3-morpholinyl), 4H- [1,2,4] oxadiazol-5-one, 1,2,3,4-tetrahydro- [1,8] naphthyridine, 1,3-benzodioxolyl and the like And the like.
In the present specification, examples of the “optionally substituted aminocarbonyl” include aminocarbonyl (carbamoyl), methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl and the like. Preferably, aminocarbonyl and dimethylaminocarbonyl are used.
R 2 As the substituent of “lower alkyl which may be substituted”, hydroxy, lower alkyloxy, lower alkylthio, carboxy and carbamoyl are preferable.
R 3 As the substituent of “optionally substituted lower alkyl”, hydroxy, lower alkyloxy and an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group are preferable.
"Optionally substituted arylene", "optionally substituted heteroarylene", "optionally substituted aryl", "optionally substituted heteroaryl", "optionally substituted non-aromatic Substituents in the “group heterocyclic group”, “optionally substituted aralkyl”, “optionally substituted heteroarylalkyl”, and “optionally substituted ureido” may be substituted. Lower alkyl, cycloalkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, lower alkylthio, halogen, nitro, cyano, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, halo lower alkyl, halo lower alkyloxy, optionally substituted Good amino, optionally substituted aminocarbonyl, acyl, a Ruoxy, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted non-aromatic heterocycle, optionally substituted aralkyl, lower alkylsulfonyl, guanidino, azo group, or substituted And ureido which may be used. These can be substituted one or more at all possible positions.
R 4 Examples of the substituent of “optionally substituted arylene” and “optionally substituted heteroarylene” in the above include halogen, nitro, cyano, lower alkyloxy and the like. Unsubstituted “arylene” and “heteroarylene” are preferred.
R 2 As the substituent of “optionally substituted aryl” in the above, optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, lower alkylthio, halogen, nitro, cyano, carboxy, Lower alkyloxycarbonyl, halo lower alkyl, halo lower alkyloxy, amino which may be substituted, aminocarbonyl which may be substituted, acyl, acyloxy and the like. Aryl optionally substituted with hydroxy is preferred.
R 3 As the substituent of “optionally substituted aryl” in the above, optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, lower alkylthio, halogen, nitro, cyano, carboxy, Lower alkyloxycarbonyl, halo lower alkyl, halo lower alkyloxy, amino which may be substituted, aminocarbonyl which may be substituted, acyl, acyloxy and the like. Preferred is aryl optionally substituted with hydroxy, lower alkyloxy, halogen, or halo lower alkyl.
R 2 As the substituent of “optionally substituted heteroaryl” in the above, optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, lower alkylthio, halogen, nitro, cyano, carboxy , Lower alkyloxycarbonyl, halo lower alkyl, halo lower alkyloxy, optionally substituted amino, optionally substituted aminocarbonyl, acyl, acyloxy and the like. Heteroaryl optionally substituted with hydroxy or halogen is preferred.
R 3 As the substituent of “optionally substituted heteroaryl” in the above, optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, lower alkylthio, halogen, nitro, cyano, carboxy , Lower alkyloxycarbonyl, halo lower alkyl, halo lower alkyloxy, optionally substituted amino, optionally substituted aminocarbonyl, acyl, acyloxy and the like. Heteroaryl optionally substituted with hydroxy, lower alkyloxy, halogen, or halo lower alkyl is preferred.
R 2 As the substituent of “optionally substituted aralkyl” in the above, optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, lower alkylthio, halogen, nitro, cyano, carboxy, Lower alkyloxycarbonyl, halo lower alkyl, halo lower alkyloxy, amino which may be substituted, aminocarbonyl which may be substituted, acyl, acyloxy and the like. Aralkyl optionally substituted with hydroxy is preferred.
R 3 As the substituent of “optionally substituted aralkyl” in the above, optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, lower alkylthio, halogen, nitro, cyano, carboxy, Lower alkyloxycarbonyl, halo lower alkyl, halo lower alkyloxy, amino which may be substituted, aminocarbonyl which may be substituted, acyl, acyloxy and the like. Aralkyl optionally substituted with hydroxy, lower alkyloxy, halogen, or halo lower alkyl is preferred.
R 2 As the substituent of the “optionally substituted heteroarylalkyl” in the above, optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, lower alkylthio, halogen, nitro, cyano, Examples include carboxy, lower alkyloxycarbonyl, halo lower alkyl, halo lower alkyloxy, optionally substituted amino, optionally substituted aminocarbonyl, acyl, acyloxy and the like. Heteroarylalkyl optionally substituted with halogen or hydroxy is preferred.
R 3 As the substituent of the “optionally substituted heteroarylalkyl” in the above, optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, lower alkylthio, halogen, nitro, cyano, Examples include carboxy, lower alkyloxycarbonyl, halo lower alkyl, halo lower alkyloxy, optionally substituted amino, optionally substituted aminocarbonyl, acyl, acyloxy and the like. Preferred is heteroarylalkyl optionally substituted with hydroxy, lower alkyloxy, halogen, or halolower alkyl.
The compound represented by the general formula (I) has an excellent MMP inhibitory action, but the following compound (Ia), (Ib), (Ic), or (Id) is particularly preferable.
Formula (Ia):
Figure 0004219810
(Wherein R 2 Is a hydrogen atom, methyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, carbamoylmethyl, 2-methylthioethyl, hydroxymethyl, carboxymethyl, carboxyethyl, 4-hydroxyphenyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, indol-3-ylmethyl, ( 5-hydroxy-indol-3-yl) methyl or (5-fluoro-indol-3-yl) methyl;
R 6 And R 7 Are each independently halogen, lower alkyl, lower alkyloxy, halo lower alkyl, halo lower alkyloxy, nitro, cyano, optionally substituted amino, or hydroxy), its optically active compound, its pro Drugs, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof.
Formula (Ib):
Figure 0004219810
(Wherein R 2 Is a hydrogen atom, methyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, carbamoylmethyl, 2-methylthioethyl, hydroxymethyl, carboxymethyl, carboxyethyl, 4-hydroxyphenyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, indol-3-ylmethyl, ( 5-hydroxy-indol-3-yl) methyl or (5-fluoro-indol-3-yl) methyl;
R 6 And R 7 Are each independently halogen, lower alkyl, lower alkyloxy, halo lower alkyl, halo lower alkyloxy, nitro, cyano, optionally substituted amino, or hydroxy), its optically active compound, its pro Drugs, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof.
Formula (Ic):
Figure 0004219810
(Wherein R 2 Is a hydrogen atom, methyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, carbamoylmethyl, 2-methylthioethyl, hydroxymethyl, carboxymethyl, carboxyethyl, 4-hydroxyphenyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, indol-3-ylmethyl, ( 5-hydroxy-indol-3-yl) methyl or (5-fluoro-indol-3-yl) methyl;
R 6 And R 7 Each independently halogen, lower alkyl, lower alkyloxy, halo lower alkyl, halo lower alkyloxy, nitro, cyano, optionally substituted amino, or hydroxy, or
R 6 And R 7 Together -O-CH 2 -O- may be formed), an optically active form thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
Formula (Id):
Figure 0004219810
(Wherein R 2 Is a hydrogen atom, methyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, carbamoylmethyl, 2-methylthioethyl, hydroxymethyl, carboxymethyl, carboxyethyl, 4-hydroxyphenyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, indol-3-ylmethyl, ( 5-hydroxy-indol-3-yl) methyl or (5-fluoro-indol-3-yl) methyl;
R 6 And R 7 Each independently halogen, lower alkyl, lower alkyloxy, halo lower alkyl, halo lower alkyloxy, nitro, cyano, optionally substituted amino, or hydroxy, or
R 6 And R 7 Together -O-CH 2 -O- may be formed), an optically active form thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The compound (I) of the present invention can be synthesized using the method described in WO97 / 27174 (Method A to Method F), the method described in WO99 / 04780, WO00 / 63194 and the like.
This will be described in detail below.
The compound represented by the general formula (I) can also be synthesized, for example, by the following method (A) or (B).
(Method A)
Figure 0004219810
(R 2 , R 4 , R 6 , And R 7 Is as defined above, R 8 Is a protective group for carboxyl group, Hal is independently halogen, W is oxygen atom or sulfur atom)
(First step)
The compound can be synthesized in the same manner as in the first step of Method A described in WO97 / 27174.
(Second step)
Compound (V) is dissolved in a solvent such as chloroform and methylene chloride, and amines such as hexamethylenetetramine are added, and the mixture is added at 0 to 60 ° C., preferably 10 to 40 ° C. for 1 to 48 hours, preferably 10 to 30 hours. Stir for hours. The resulting quaternary ammonium salt is suspended in a solvent such as methanol or ethanol, concentrated hydrochloric acid is added, and the mixture is stirred at 0 ° C to 60 ° C, preferably 10 ° C to 40 ° C for 1 to 48 hours, preferably 10 to 30 hours. Thus, primary amine hydrochloride (VI) can be obtained.
(Third step)
Compound (IV) and dimethylformamide are suspended in a solvent such as methylene chloride, and a halogenating agent such as oxalyl chloride is added at −30 ° C. to 20 ° C., preferably −10 ° C. to 5 ° C. for 10 minutes to 3 hours, preferably The mixture is stirred for 30 minutes to 2 hours to produce an acid halide of compound (IV). Compound (VI) and pyridine or N-methylmorpholine are suspended in a solvent such as methylene chloride. To this suspension, the solution containing the acid halide prepared above is added at −30 ° C. to 30 ° C., preferably −10 ° C. to 10 ° C., and 0 ° C. to 50 ° C., preferably 10 ° C. to 40 ° C. The compound (VII) can be obtained by stirring for -24 hours, preferably 2-5 hours.
(4th process)
When synthesizing a compound in which W is an oxygen atom, the compound (VII) is suspended in phosphorus oxychloride, and is 70 to 150 ° C., preferably 90 to 120 ° C. for 1 to 5 hours, preferably 1 to 2 hours. Compound (VIII) can be obtained by stirring.
When synthesizing a compound in which W is a sulfur atom, the compound (VII) is dissolved in a solvent such as tetrahydrofuran, and Lawesson's reagent is added, and the temperature is 40 ° C to 100 ° C, preferably 60 ° C to 90 ° C, for 1 to 5 hours. Preferably, the compound (VIII) can be obtained by stirring for 1 to 3 hours.
(5th process)
The compound can be synthesized in the same manner as in the first step of Method A described in WO97 / 27174.
In addition, the obtained compound (VIII) includes a compound hydroxamated by the method described in WO 97/27174 and a nitrogen atom represented by R 3 Can be converted to compounds substituted with
(Method B)
Figure 0004219810
(Wherein R 2 , R 4 , R 6 , R 7 And R 8 Is as defined above, Hal is halogen)
(First step)
It can be synthesized by the same method as in the first step of Method A.
(Second step)
In this step, compound (IV) and compound (X) are reacted to construct an oxadiazole ring.
Compound (IV) is dissolved in a solvent such as diglyme and toluene, oxalyl chloride and dimethylformamide are added at 0 ° C. to 30 ° C., preferably 0 ° C. to 20 ° C., and preferably stirred for 60 minutes to 120 minutes. The acid chloride solution prepared above is added to a diglyme / toluene solution of compound (X) and pyridine under ice cooling, and the mixture is stirred at 0 to 110 ° C. for 2 to 18 hours, preferably 2 to 3 hours. Compound (XI) can be obtained by carrying out ordinary post-treatment.
(Third step)
In this step, the protecting group for the carboxyl group of compound (XI) is deprotected to obtain compound (XII). It can be performed according to the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) and the like.
The therapeutic effect of the favorite compound for chronic obstructive pulmonary disease, nephritis, cancer, heart failure, and osteoarthritis can be confirmed by the method described below.
1) Chronic obstructive pulmonary disease
Sprague-Dawley male rats (weighing 390-430 g body weight at the start of the experiment) are systemically exposed to 30 commercially available filter cigarettes for 5 days a week for 7-8 weeks using a smoking exposure system. The test compound is suspended in 0.5% methylcellulose and orally administered at 30 mg / kg twice a day. The vehicle group is orally administered 2 ml / kg of 0.5% methylcellulose. Anesthetize by intraperitoneal administration of 40 mg / kg sodium pentobarbital 16-24 hours after the final cigarette smoke exposure. Immediately after stopping spontaneous breathing by intravenous pancuronium bromide (0.3 mg / rat) of a muscle relaxant, it is placed under artificial respiration using a pressure-controlled respirator to evaluate dynamic lung compliance. After exsanguination, the airway and a glass syringe were connected with a tube, and the transpulmonary pressure was 30 cmH 2 After injecting air until O, transpulmonary pressure is 0 cmH 2 The air is evacuated until it reaches O, and the transpulmonary pressure is -20cmH 2 Pull until O. The changes in transpulmonary pressure and lung volume when this air is removed are observed and recorded as a pressure-volume curve. The slope of this pressure capacity curve is evaluated as static lung compliance. Transpulmonary pressure is 25cmH 2 Transpulmonary pressure 0 cmH from total lung volume indicating O 2 The change in lung volume up to the functional residual capacity indicating O is evaluated as the maximum inspiratory volume.
Data are shown as mean ± standard error. The statistical test is performed by one-sided test of Student's t-test, and it is determined that there is a significant difference when P <0.05.
2) Nephritis
5-week-old Slc-Wistar male rats were allowed to freely take solid feed (CA-1, manufactured by CLEA Japan) and tap water under conditions of room temperature 25 ° C., humidity 40-60%, light / dark cycle 12 hours, Weekly pre-breeding. Thereafter, rats are individually housed in stainless metabolic cages and used for experiments at 7 weeks of age (body weight 150-180 g).
E-30 monoclonal antibody (Journal of the Japanese Nephrology Society, Vol. 36, 1994, p-106) is diluted with physiological saline so as to be 100 μg / 0.4 ml / rat, and is administered from the rat tail vein. The test compound is suspended in a 5% gum arabic solution, and 30 mg is orally administered 1.5 hours before the administration of E-30. Thereafter, 30 mg is continuously administered once a day. Immediately after administration of the test compound, rats are individually housed in a stainless steel metabolic cage and urine collected for 24 hours. The collected urine is centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes at room temperature after measuring the urine volume, and the supernatant is used for the measurement of protein excretion in the urine. Urinary protein is measured using the pyrogallol red method (Micro TP-Test Wako, manufactured by Wako Pure Chemical Industries). The amount of protein excretion in urine 5 days or 2 days after the start of the experiment is compared with that of the drug-untreated group, and the inhibition rate is calculated.
Blood was collected on the last day of the experiment (5 days later), and blood urea nitrogen (BUN) concentration was measured. The blood urea nitrogen concentration is measured using urea nitrogen B-Test Wako (manufactured by Wako Pure Chemical Industries), and the blood urea nitrogen increase suppression rate is calculated by comparison with the non-drug treatment group.
3) Cancer
After transplanting Lewis lung cancer cells (4 × 10 5 cells) into the tail vein of BDF1 mice, the test compound is orally administered in a state of being suspended in a vehicle (0.5% aqueous methylcellulose solution).
The test compound is administered 5 times (-4h, 1h, 24h, 48h, 72h) before and after cancer transplantation. Doses are 20 and 200 mg / kg. Necropsy is performed 14 days after cancer transplantation, and the effectiveness is determined using the number of colonies formed in the lung as an index.
4) Heart failure
a) Permanent occlusion of coronary artery
Wistar male rats (12 weeks of age) undergo artificial respiration under pentobarbital (30 mg / kg) anesthesia and undergo thoracotomy. The left anterior descending coronary artery is ligated with 5-0 nylon thread, and then the chest is closed immediately. After anesthesia awakening, return to the cage and perform normal breeding. Seven days after ligation of the coronary artery, the first lead electrocardiogram is recorded, and only individuals who have a Q-wave fall (developed myocardial infarction) are used. The test compound (30 mg / kg / day p.o suspended in 1.5% gum arabic) is administered from day 8 to day 21 after ligation. The next day, the measurement of the left ventricular pressure and the recording of the left ventricular pressure-volume curve (compliance) are performed using the methods of the following tests b) and c).
b) Measurement of left ventricular pressure (cardiac function)
A catheter is inserted into the right ventricle from the right carotid artery under halothane anesthesia and the left ventricular pressure (LVEDP) and contraction rate (dP / dt) are recorded via a pressure transducer.
c) Recording of left ventricular pressure-volume curve
Under halothane anesthesia, 5 MKCl (1 ml / rat) is administered from the right carotid artery, and the heart is stopped in the diastole and rapidly removed. After incising and removing the right ventricle, a catheter filled with physiological saline is inserted (6 mm) from the aorta to the left ventricle, and the atrioventricular groove is ligated. Heparinized saline is perfused from the catheter, and the blood in the ventricle is completely removed. After the initial pressure is -5 mmHg, physiological saline is injected at a rate of 0.68 or 0.20 ml / min (0.34 ml / min = 20.4 ml / h) until the LV pressure reaches 30 mmHg. The change is recorded (see Sooki et al. JJ 74, 171 (1991)). Compliance (ventricular dilation: remodeling) is calculated from the obtained left ventricular volume and the left ventricular pressure obtained in test b).
5) Osteoarthritis
Using a 12-week-old female Hartley guinea pig (Nippon Charles River), the right knee joint meniscus and medial collateral ligament were removed according to the method of Meacock et al. (J. Exp. Path. 71: 279-293, 1990). A guinea pig knee osteoarthritis model is created. From the day after surgery, 0.5% methylcellulose solution or 30 mg / kg compound is orally administered once a day for 10 days.
The day after the last day of administration, the right distal femur and proximal tibia were collected. After staining the articular cartilage surface with india ink (manufactured by Kuretake), the cartilage surface is photographed with a digital camera (manufactured by Nikon). The entire area of the inner side of the tibia and the stained area are measured by image analysis software (Win Roof, manufactured by MITANI CORPORATION).
Injury area (%) = stained area / total area × 100
In the present specification, the “solvate” includes, for example, solvates with organic solvents, hydrates and the like. When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules.
In the case of “the compound of the present invention”, a pharmaceutically acceptable salt or a hydrate thereof is also conjugated. For example, alkali metals (lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (magnesium, calcium, etc.), ammonium, salts with organic bases and amino acids, or inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, etc.) And salts with organic acids (acetic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.). These salts can be formed by a commonly performed method.
A prodrug is a derivative of a compound of the invention that has a group that can be chemically or metabolically degraded and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the invention in vivo by solvolysis or under physiological conditions. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985. When the compound of the present invention has a carboxyl group (for example, R 1 Is OH), an ester derivative produced by reacting the base acidic compound with a suitable alcohol, in particular an optionally substituted alkyloxycarbonyl, or the base acidic compound and a suitable alcohol. Examples include amide derivatives produced by reacting amines, particularly prodrugs such as optionally substituted alkylaminocarbonyl. Particularly preferred esters as prodrugs include methyl ester, ethyl ester, n-propyl ester, isopropyl ester, n-butyl ester, isobutyl ester, tert-butyl ester, morpholinoethyl ester, N, N-diethylglycolamide ester and the like. Can be mentioned. When the compound of the present invention has a hydroxyl group, for example, a prodrug such as an acyloxy derivative produced by reacting a compound having a hydroxyl group with an appropriate acyl halide or an appropriate acid anhydride is exemplified. Particularly preferred acyloxy as a prodrug is -OCOC 2 H 5 , -OCO (t-Bu), -OCOC 15 H 31 , -OCO (m-COONa-Ph), -OCOCH 2 CH 2 COONa, -OCOCH (NH 2 ) CH 3 , -OCOCH 2 N (CH 3 ) 2 Etc. When the compound of the present invention has an amino group, a prodrug such as an amide derivative produced by reacting a compound having an amino group with an appropriate acid halide or an appropriate mixed acid anhydride is exemplified. Particularly preferred amides as prodrugs include —NHCO (CH 2 ) 20 CH 3 , -NHCOCH (NH 2 ) CH 3 Etc.
The compounds of the present invention are not limited to specific isomers, but include all possible isomers and racemates.
The compound of the present invention exhibits excellent broad-range MMP inhibitory activity as described in the experimental examples described below.
Specifically, chronic obstructive pulmonary disease, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, corneal ulcer, periodontitis, progression of viral infection (eg, HIV infection), obstructive arteriosclerosis, arteriosclerotic aneurysm , Atherosclerosis, restenosis, sepsis, septic shock, coronary thrombosis, abnormal angiogenesis, scleritis, multiple sclerosis, open angle glaucoma, retinopathy (eg, diabetic retinopathy, proliferative retinopathy ), Angiogenic glaucoma, pterygium, keratitis, blistering epidermis, psoriasis, diabetes, nephritis, neurological disease, inflammation, osteoporosis, bone resorption, gingivitis, tumor growth, tumor angiogenesis, eye tumor, angiofibroma , Hemangioma, fever, bleeding, coagulation, cachexia, anorexia, acute infection, shock, autoimmune disease, malaria, Crohn's disease, meningitis, heart failure, asthmatic airway inflammation, arteriosclerosis, gastrointestinal ulcer, And can be used as cancer treatment . In particular, it can be used as a therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease.
When the compound of the present invention is administered to humans for the treatment of the above-mentioned diseases, it can be administered orally as a powder, granule, tablet, capsule, pill, liquid, etc., or as an injection, suppository, or transdermal absorption. It can be administered parenterally as an agent, an inhalant and the like. In addition, excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants and the like suitable for the dosage form may be mixed with an effective amount of this compound as necessary to obtain a pharmaceutical preparation. it can. In the case of an injection, it is sterilized with an appropriate carrier to obtain a preparation.
The dose varies depending on the disease state, administration route, patient age, or body weight, but is usually 0.1 to 100 mg / kg / day, preferably 1 to 20 mg / kg / day when orally administered to an adult. Day.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.
In the examples, the following abbreviations are used.
Me: methyl
Et: ethyl
i-Pr: Isopropyl
i-Bu: Isobutyl
sec-Bu: sec-butyl
Ph: Phenyl
Bn: benzyl
4-OH-Bn: 4-hydroxybenzyl
(Indol-3-yl) methyl: (Indol-3-yl) methyl
(5-Fluoro-Indol-3-yl) methyl: (5-Fluoro-indol-3-yl) methyl
Example
Example 1
Figure 0004219810
First step
To a solution of D-valine methyl ester hydrochloride 1 (1.0 g, 5.97 mmol) and 4-iodobenzenesulfonyl chloride 2 (1.99 g, 6.57 mmol) in dichloromethane (10 ml) was added N-methylmorpholine ( 1.64 ml, 14.9 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into ice-2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography, and the fraction eluted with hexane / ethyl acetate = 3/1 was collected and crystallized with ethyl acetate / hexane to give the desired product 3 (2.12 g, melting point 79-80 ° C.). Yield 89.4%).
IR (KBr, ν max cm -1 3418, 3269, 1738, 1714, 1452, 1433, 1343, 1330, 1278, 1166, 1141, 1089, 1053, 1006
1 1 H NMR (CDCl 3 , Δ ppm): 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.04 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 5.1, 10.5 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.83-7.89 (m, 2H)
[Α] D −29.5 ± 0.7 ° (c = 1.09, CHCl 3 , 22 ° C)
Elemental analysis (C 12 H 16 INO 4 As S)
Calculated value: C; 36.28, H; 4.06, I; 31.95, N; 3.53, S; 8.07
Experimental value: C; 36.23, H; 3.77, I; 31.68, N; 3.44, S; 8.06
Second step
3,4-Dimethoxyphenylacetylene (252 mg, 1.80 mmol) was added to a solution of compound 3 (596 mg, 1.50 mmol) in dimethylformamide (6.0 ml), and the mixture was thoroughly degassed under an argon gas atmosphere. Then, bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (105 mg, 0.15 mmol), copper (I) iodide (29 mg, 0.15 mmol), triethylamine (0.63 ml, 4.50 mmol) were added, and argon gas was added again. The mixture was thoroughly deaerated under an atmosphere and stirred at 50 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was poured into ice-2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography, and the fractions eluted with hexane / ethyl acetate = 3/2 were collected. The residue was crystallized from ethyl acetate / hexane to give the intended product 4 (540 mg, yield: 83.5%) having a melting point of 152-153 ° C.
IR (KBr, ν max cm -1 3263, 2206, 1736, 1518, 1333, 1163
1 1 H NMR (CDCl 3 , Δ ppm): 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.04 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.92 (s, 6H), 5.12 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7. 77-7.81 (m, 2H)
[Α] D −1.2 ± 0.9 ° (c = 0.518, DMSO, 22 ° C.)
Elemental analysis (C 22 H 25 NO 6 As S)
Calculated values: C; 61.24, H; 5.84, N; 3.25, S; 7.43
Experimental value: C; 61.06, H; 5.59, N; 3.18, S; 7.51
Third step
To a solution of compound 4 (409 mg, 1.14 mmol) in dimethyl sulfoxide (13.7 ml) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (3.42 ml, 3.42 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was poured into ice-2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from acetone / hexane to obtain the desired product A-1 (434 mg, yield: 91.2%) having a melting point of 208-210 ° C.
IR (KBr, ν max cm -1 3284, 2210, 1741, 1331, 1165
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , Δ ppm): 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 6.6, 9.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ), 7.18 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 12.65 (br s, 1H)
[Α] D −7.8 ± 0.9 ° (c = 0.512, DMSO, 24.0 ° C.)
Elemental analysis (C 23 H 21 NO 4 As S)
Calculated values: C; 60.42, H; 5.55, N; 3.36, S; 7.68
Experimental value: C; 60.25, H; 5.34, N; 3.24, S; 7.72
Fourth step
To a solution of compound A-1 (260 mg, 0.623 mmol) in tetrahydrofuran (6 ml), dimethylformamide (0.1 ml) at room temperature and oxalyl chloride (0.11 ml, 1.25 mmol) under ice-cooling were successively added at room temperature. Stir for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and dried in vacuo. Next, a solution of hydroxylamine hydrochloride (446 mg, 6.23 mmol) in water (6 ml), sodium bicarbonate (523 mg, 6.23 mmol) under ice-cooling, suspension of acid chloride prepared as above in tetrahydrofuran (6 ml) The liquids were sequentially added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into ice-2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from acetone / hexane to obtain the desired product A-1 ′ (250 mg, yield 92.8%) having a melting point of 197-200 ° C.
IR (KBr, ν max cm -1 3249, 2206, 1695, 1648, 1515, 1328, 1253, 1230, 1162, 1124
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , Δ ppm): 0.75 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.77 (m, 1H), 3.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7. 17 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.08 (Br s, 1H), 8.81 (br s, 1H), 10.53 (br s, 1H)
[Α] D -13.6 ± 1.1 ° (c = 0.506, DMSO, 26 ° C.)
HR-FABMS m / z C 21 H 25 N 2 O 6 S [M + H] + As
Calculated value: 433.1433
Experimental value: 433.1430
By performing the same reaction as in Example 1, the following compound (A-1) to compound (A-84), compound (B-1) to compound (B-40), compound (C-1) to Compound (C-6), Compound (D-1) to Compound (D-4), Compound (E-1) to Compound (E-19), Compound (F-1) to Compound (F-7), Compound (G-1), Compound (H-1) to Compound (H-4), Compound (I-1) to Compound (I-26), Compound (J-1) to Compound (J-25), Compound ( K-1), compound (L-1) and compound (M-1) were synthesized. The results are shown in Tables 1 to 39, respectively.
Figure 0004219810
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Figure 0004219810
Figure 0004219810
The following tests were conducted on the compounds of the present invention.
Test Example 1 MMP isolation and purification
MMP-1 was purchased from Yagai Co., Ltd. (8 Tomidaidai, Yamagata City, Yamagata Prefecture).
MMP-2 is available from Calbiochem-Novabiochem International, Inc. We purchased more.
MMP-8 is a commercially available Human Bone Marlow cDNA, which is obtained by PCR using a Catalytic domain ( 99 Phe ~ 262 Gly) was amplified. This was cloned into an Escherichia coli expression vector pTrc99A into which a His tag and enterokinase cleavage site were introduced, subjected to inducible expression by IPTG (Isopropyl-β-D-thiogalactopyroside), and expressed in an insoluble fraction (Tau F. Ho, M. et al. Walid Qoronfleh, Robert C.Wahl, Trica A.Pulvino, Karen J.Vavra, Joe FalvoTracey, M.Banks, Patricia G.Brake and Richard B.Ciccarelli: Gene expression, purification and characterization of recombinant human neutrophil collagena e.Gene146, (1994) 297-301, was on this publication slightly modified preparation). Isolation of MMP-8 from the insoluble fraction was performed by metal chelate chromatography after dissolving in a denaturant (6M urea) by a conventional method. Subsequently, the denaturant (6M urea) was removed by dialysis, and at the same time, the enzyme was refolded to obtain active MMP-8.
MMP-9 is Y.M. Okada et al. (Yasunori Okada, Yukio Gonoji, Katsumi Naka, Katsuro Tomita, Isao Nakanishi, Kazushi Iwata, Kyoko Yamashita, and Taro Hayakawa.Matrix metalloproteinase 9 (92-kDa gelatinase / type IV collagenase) from HT1080 human fibrosarcoma cells.Purification and activation of the precursor and enzymatic properties J. Biol. Chem 1992, 267, 21712-21719) and other methods [1) Yasuniori Okada, Tat uhisa Morodomi, Jan J. Enghild, ko Suzuki, Atsushi Yasui, Isao Nakanishi, Guy salvesen and Hideaki Nagase Matrix metalloproteinase 2 from the human rhumbaroid. Purification and activation of the precursors and enzymatic properties. Eur. J. et al. biochem. 1990, 194, 721-730, 2) Robin V. Ward, Rosalind M. et al. Hembury, John J. et al. Reynolds and Gillian Murphy The purification of this inhibitor of metalloproteinase-2 from it 72 kDa progelatinase complex. Biochem. J. et al. 1991,278,179-187] were isolated and purified in combination. That is, Human fibrosarcoma ATCC HT1080 is cultured at 37 ° C. for 48 hours (5%) in Dulbecco's Modified Medium (DMEM) containing 10% Fatal Calf Serum (FCS) to make it Confluent. Confluent Cell is further cultured in DMEM excluding FCS (2nd). To obtain MMP-9 during this culture, 50 ng / ml Phorbol-12-myristate-13-acetate (TPA) is added to DMEM. The TPA-treated culture solution was centrifuged (3000 rpm, 15 min), and the supernatant was concentrated to about 450 ml by ultrafiltration (UP-20, Toyo). Gelatin-Sepharose, Concanavalin A-Sepharose, then concentrate the MMP-9 fraction by dialysis, ultrafiltration (UP-20, Toyo), adsorbed and eluted on Sephacryl S-200, Green A matrix and TIMP And separation. Subsequently, Procollagenase was activated with TPCK-Trypsin (Final conc. 3 μg / 50 μ React. Mix).
MMP-12 was prepared from a human domain total RNA by catalytic domain (RT-PCR). 100 Phe ~ 263 Gly) was amplified. This was cloned into an Escherichia coli expression vector pTrc99AHE into which a His tag and enterokinase cleavage site were introduced, subjected to induction expression by IPTG (Isopropyl-β-D-thiogalactopyroside), and expressed in the insoluble fraction. Isolation of MMP-12 from the insoluble fraction was performed by metal chelate chromatography (Ni Chelating Sepharose) after dissolving in a denaturing agent (6M urea) by a conventional method. Subsequently, the denaturant (6M urea) was removed by dialysis, and at the same time, the enzyme was refolded to obtain active MMP-12.
MMP-13 prepared mRNA from human cartilage-derived cancer cells SW1353 stimulated with IL-1 and TNF. By RT-PCR, the Catalytic domain ( 104 Tyr ~ 267 Gly) was amplified. This was cloned into an Escherichia coli expression vector pTrc99AHE into which a His tag and enterokinase cleavage site were introduced, subjected to induction expression by IPTG (Isopropyl-β-D-thiogalactopyroside), and expressed in the insoluble fraction. Isolation of MMP-13 from the insoluble fraction was performed by metal chelate chromatography (Ni Chelating Sepharose) after dissolving in a denaturant (6M urea) by a conventional method. Subsequently, the denaturant (6M urea) was removed by dialysis, and at the same time, the enzyme was refolded to obtain active MMP-13.
Test Example 2 Method for Measuring Enzyme Inhibitory Activity of Various MMPs
The method for measuring the enzyme activity of MMP is described in C.I. Graham Knight, Frances Willenblock and Gillian Murphy: A novel coumarin-labeled peptide for sensitive continous assays in the ET. 296, (1992), 263-266. Substrate: MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A 2 Pr (DNP) -Ala-Arg-NH 2 Is Peptide Institute, Inc. Osaka, Japan was used. The inhibitor assay involves the following four assays for one compound (inhibitor).
(A) Substrate (synthetic substrate), enzyme (MMPs), inhibitor
(B) Substrate (synthetic substrate), inhibitor
(C) Substrate (synthetic substrate), enzyme (MMPs)
(D) Substrate (synthetic substrate)
The fluorescence intensity was measured for each, and the inhibition (%) was determined by the following formula.
Inhibition (%) = {1- (AB) / (CD)} X100
IC 50 Indicates the concentration at which inhibition (%) is 50%.
The inhibitory activities measured by the above methods are shown in Tables 40 to 43.
Figure 0004219810
Figure 0004219810
Figure 0004219810
Figure 0004219810
Formulation example
Formulation Example 1
A granule containing the following ingredients is produced.
Figure 0004219810
The compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass corn starch through a 120 mesh sieve. These are mixed in a V-type mixer. An HPC-L (low-viscosity hydroxypropylcellulose) aqueous solution is added to the mixed powder, kneaded and granulated (extruded granulation, pore diameter 0.5 to 1 mm), and then dried. The obtained dried granules are combed with a vibration sieve (12/60 mesh) to obtain granules.
Formulation Example 2
A powder for capsule filling containing the following components is produced.
Figure 0004219810
The compound of formula (I), lactose, is passed through a 60 mesh sieve. Corn starch is passed through a 120 mesh screen. These and magnesium stearate are mixed in a V-type mixer. 100 mg of 10 times powder is filled into a No. 5 hard gelatin capsule.
Formulation Example 3
A capsule filling granule containing the following ingredients is produced.
Figure 0004219810
The compound of formula (I), lactose, is passed through a 60 mesh sieve. Pass corn starch through a 120 mesh sieve. These are mixed, the HPC-L solution is added to the mixed powder, kneaded, granulated and dried. After the resulting dried granules are sized, 150 mg thereof is filled into a No. 4 hard gelatin capsule.
Formulation Example 4
Hard gelatin capsules are manufactured using the following ingredients:
Figure 0004219810
Formulation Example 5
Capsules containing 80 mg of the compound of formula (I) are prepared as follows:
Figure 0004219810
A compound represented by formula (I), starch, cellulose, and magnesium stearate are mixed, 45 mesh U.V. S. Through the sieve and filled into hard gelatin capsules 200 mg each.
Formulation Example 6
A tablet containing the following ingredients is produced.
Figure 0004219810
A compound represented by the formula (I), lactose, microcrystalline cellulose and CMC-Na (carboxymethylcellulose sodium salt) are passed through a 60 mesh sieve and mixed. The mixed powder is mixed with magnesium stearate to obtain a mixed powder for tableting. The mixed powder is directly hit to obtain a 150 mg tablet.
Formulation Example 7
Tablets are manufactured using the following ingredients:
Figure 0004219810
The ingredients are mixed and compressed into tablets each weighing 665 mg.
Formulation Example 8
A tablet containing 60 mg of the compound of formula (I) is prepared as follows:
Figure 0004219810
Compounds represented by formula (I), starch, and cellulose are no. 45 mesh U.V. S. And mix well. An aqueous solution containing polyvinylpyrrolidone was mixed with the obtained powder, and the mixture was 14 mesh U.S. S. Pass through a sieve. The granules thus obtained were dried at 50 ° C. 18 mesh U.F. S. Pass through a sieve. No. 60 mesh U.S. S. Sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, and talc passed through a sieve are added to the granules, mixed and then compressed on a tablet press to obtain tablets each weighing 150 mg.
Formulation Example 9
An aerosol solution is prepared containing the following ingredients:
Figure 0004219810
The compound of formula (I) and ethanol are mixed and this mixture is added to a portion of the propellant 22, cooled to -30 ° C and transferred to a filling device. The required amount is then fed into a stainless steel container and diluted with the remaining propellant. Attach the bubble unit to the container.
Formulation Example 10
A suppository containing 225 mg of the compound of formula (I) is prepared as follows:
Figure 0004219810
The compound represented by the formula (I) is referred to as “No. 60 mesh U.S. S. And suspended in a saturated fatty acid glyceride that has been heated and melted to the minimum necessary. The mixture is then cooled in an apparent 2 g mold.
Formulation Example 11
A suspension containing 50 mg of the compound of formula (I) is prepared as follows:
50 mg of the compound represented by formula (I)
Sodium carboxymethylcellulose 50mg
Syrup 1.25ml
Benzoic acid solution 0.10ml
Fragrance q. v.
Dye q. v.
5ml in total with purified water
The compound represented by the formula (I) is referred to as “No. 45 mesh U.V. S. And is mixed with sodium carboxymethylcellulose and syrup to form a smooth paste. Add the benzoic acid solution and perfume diluted with a portion of the water and stir. Then add a sufficient amount of water to the required volume.
Formulation Example 12
The intravenous formulation is manufactured as follows:
Compound represented by formula (I) 100 mg
Saturated fatty acid glyceride 1000ml
Solutions of the above components are usually administered intravenously to the patient at a rate of 1 ml per minute.
Formulation Example 13
A lyophilized formulation (1 vial) is prepared as follows:
127 mg of the compound represented by formula (I)
Sodium citrate dihydrate 36mg
Mannitol 180mg
The above components are dissolved in water so that the concentration of the compound represented by formula (I) is 10 mg / g. The first freezing step is performed at −40 ° C. for 3 hours, the heat treatment step is performed at −10 ° C. for 10 hours, and the refreezing step is performed at −40 ° C. for 3 hours. Then, the first drying step is performed at 0 ° C. and 10 Pa for 60 hours, and the second drying step is performed at 60 ° C. and 4 Pa for 5 hours. In this way, a freeze-dried preparation can be obtained.
Industrial applicability
It has been found that the sulfonamide derivative according to the present invention has a metalloprotease inhibitory action, particularly an inhibitory action of MMP-2, 8, 9, 12, and / or 13.

Claims (7)

一般式（Ｉ）：
Figure 0004219810
（式中、Ｒ１はヒドロキシ；
Ｒ２は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、カルバモイルメチル、２−メチルチオエチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、インドール−３−イルメチル、（５−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル、または（５−フルオロ−インドール−３−イル）メチル；
Ｒ３は水素原子；
Ｒ４およびＲ５の組み合わせは、式：
Figure 0004219810
で表わされる基；および
Ａは式：
Figure 0004219810
（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立してハロゲン、低級アルキルオキシ、もしくはハロ低級アルキルオキシ、または
Ｒ６およびＲ７は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成してもよい）で表される基）
で表される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。Formula (I):
Figure 0004219810
 Wherein R 1 is hydroxy;
R 2 is a hydrogen atom, methyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, carbamoylmethyl, 2-methylthioethyl, hydroxymethyl, carboxymethyl, carboxyethyl, 4-hydroxyphenyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, indol-3-ylmethyl , (5-hydroxy-indol-3-yl) methyl, or (5-fluoro-indol-3-yl) methyl;
R 3 is a hydrogen atom;
The combination of R 4 and R 5 has the formula:
Figure 0004219810
 And A is a group represented by the formula:
Figure 0004219810
 Wherein R 6 and R 7 are each independently halogen, lower alkyloxy, or halo lower alkyloxy, or R 6 and R 7 may be taken together to form —O—CH 2 —O—. Group represented by good)
Or an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. 請求の範囲第１項に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1 as an active ingredient. 請求の範囲第１項に記載の化合物を有効成分として含有するメタロプロテアーゼ阻害剤。A metalloprotease inhibitor comprising the compound according to claim 1 as an active ingredient. 請求の範囲第１項に記載の化合物を有効成分として含有するマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤。A matrix metalloprotease inhibitor comprising the compound according to claim 1 as an active ingredient. 請求の範囲第１項に記載の化合物を有効成分として含有するマトリックスメタロプロテアーゼ−２、９および１２阻害剤。A matrix metalloprotease-2, 9 and 12 inhibitor comprising the compound according to claim 1 as an active ingredient. 請求の範囲第１項に記載の化合物を有効成分として含有するマトリックスメタロプロテアーゼ−２、８、９、１２および１３阻害剤。A matrix metalloprotease-2, 8, 9, 12, and 13 inhibitor comprising the compound according to claim 1 as an active ingredient. 請求の範囲第１項に記載の化合物を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患の予防または治療剤。A preventive or therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease comprising the compound according to claim 1 as an active ingredient.
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