JP4216720B2 - 抗体処置応答を評価するための方法および組成物 - Google Patents
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Description
ヒトにおける様々な治療方針は、治療用抗体の使用を基本とする。これは、たとえば、標的細胞、特に罹患細胞、たとえばウイルス感染細胞、腫瘍細胞または同種異系免疫担当細胞を含む他の病原細胞を著減させるために開発された治療用抗体の使用を含む。一般に、このような抗体は、IgG種、一般にIgG1およびIgG3の、モノクローナル抗体である。こうした抗体は、様々な種または起源由来の機能ドメインまたは特異性を含む、組換え抗体およびヒト化抗体であってもよい。このような治療用抗体の具体例は、ネズミ可変領域に連結したヒトγ1およびκ定常領域で作られるキメラ抗−CD20 IgG1モノクローナル抗体である、リツキシマブ(マブテラ(Mabthera)(登録商標)、リツキサン(Rituxan)(登録商標))である1。数年間にわたって、リツキシマブは、Bリンパ増殖性悪性腫瘍、特に非ホジキンリンパ腫(NHL)に対する治療方針をかなり修正してきた。原型を保ったヒト化IgG1抗体の他の例としては、B細胞悪性腫瘍の処置に使用されるアレムツズマブ(alemtuzumab)(キャンパス1H(Campath-1H)(登録商標))、または乳癌の処置に使用されるトラスツズマブ(trastuzumab)(ハーセプチン(Herceptin)(登録商標))などがある。開発中の治療用抗体のさらなる例は、当該技術分野で開示されている。
したがって、本発明は、FCGR3A遺伝子型と、治療用抗体に対する臨床応答および分子応答との間の関連を、初めて立証するものである。したがって、本発明は、患者の応答をモニター、評価または選択するために使用することができる第1の独特のマーカーを提供する。したがって、本発明は、悪性腫瘍、ウイルス感染症または病的細胞が対象に存在することに関連した他の疾患、特に非ホジキンリンパ腫の患者の管理に、新しい薬理遺伝学的方法を導入する。
−生体サンプルからゲノムDNAを得ること、
−FcγRIIIa受容体遺伝子、またはアミノ酸残基158をコード化するヌクレオチドを含むその一部を増幅すること、および
−上記FcγRIIIa受容体遺伝子の158位のアミノ酸残基を決定すること。
−生体サンプルからゲノムDNAを得ること、
−FcγRIIIa受容体遺伝子、またはアミノ酸残基158をコード化するヌクレオチドを含むその一部を増幅すること、
−対立遺伝子特異的制限部位を導入すること、
−上記制限部位に特異的な酵素で核酸を消化すること、および
−消化産物を分析すること、すなわち、電気泳動で、消化産物の存在は対立遺伝子の存在を示す分析。
患者および処置
臨床治験デザイン、適格基準およびエンドポイント査定は、既報の通りである5。簡単に記載すると、REAL分類26による、以前に処置を受けていない濾胞性CD20陽性NHLを有していた場合、患者は、本試験に含めるのに適格であった。患者は、Ann−Arbor分類による、ステージII〜IVの疾患および少なくとも1つの測定可能な疾患部位を呈することが必要であった。全ての患者が、GELF基準27による低い腫瘍負担を有することが必要であった。合計4回の、用量375mg/m2のリツキシマブ(フランスのヌイイにあるロシュ(Roche,Neuilly,France))を静脈内注入で投与した(1、8、15、22日)。注入および有害事象の管理は、既報の通りである5。試験プロトコールは倫理委員会に承認され、全ての患者がインフォームドコンセントを与えた。
ベースライン評価は、臨床検査、胸部X線、胸部、腹部および骨盤のコンピューター断層撮影(CT)、および片側の骨髄生検を含んでいた。含まれた患者の全CTスキャンを再吟味した、独立した放射線医師団が、応答を査定した。一次効力エンドポイントは、客観的応答率、すなわち、国際専門委員会が最近提唱した基準による、完全寛解(CR)、未確認のCR(CRu)または部分的応答(PR)のいずれかを達成している患者の比率であった28。臨床応答は、50日および78日に評価した。最大の応答のみを考慮に入れ、その査定時点をM2と名づけた。1年(M12)における進行について、全患者を評価した。M2に骨髄浸潤が消失し、かつM12に、骨髄にリンパ腫細胞が再発したCRまたはCRuの患者を、「進行性」と考え;M2に骨髄生検陰性であり、かつM12に生検陽性であったPRの患者を、PR状態であると考えた。診断時に得たリンパ節、および診断時、M2およびM12の、末梢血および骨髄の両者に対して、BCL2−JH遺伝子再構成の分子分析を、前述5の通りに、PCRにより実施した。
臨床治験に含まれた患者50例のうち1例を、組織学的再吟味後に除外し、他の2例について、DNAを入手できなかった。したがって、患者47例を、FCGR3A遺伝子型分析に使用できた。全サンプルを同一試験室で分析し、交差汚染を回避するための予防措置を含む標準手順を使用して、DNAを抽出した。DNAを、末梢血(n=43)、骨髄(n=3)またはリンパ節(n=1)から単離した。Koeneら22による記載通りに、ネステッドPCRに続いて対立遺伝子特異的制限酵素消化を用いて、FCGR3A−158V/F多型の遺伝子型特定を実施した。簡単に記載すると、2種のFCGR3A特異的プライマー(5′−ATATTTACAGAATGGCACAGG−3′、配列番号1;5′−GACTTGGTACCCAGGTTGAA−3′、配列番号2)(フランスのLesUlisにあるユーロバイオ(Eurobio, Les Ulis, France))を使用して、多型部位を含む1.2kbの断片を増幅した。製造会社の推奨通り、ゲノムDNA 1.25μg、各プライマー200ng、200μmol/Lの各dNTP(リトアニアのビリニュスにあるMBI・ファーメンタス(MBI Fermentas, Vilnius,Lithuania))および1UのTaq DNAポリメラーゼ(フランスのシャルボニエールにあるプロメガ(Promega,Charbonniere,France))を用いて、PCRアッセイを実施した。この第1のPCRは、95℃にて10分、次いで35サイクル(それぞれ、95℃ 1分間、57℃ 1.5分間、72℃ 1.5分間の3工程からなる)および完全な伸張を達成するための72℃にて8分で構成されていた。第2のPCRは、94bpの断片を増幅し、FCGR3A−158V対立遺伝子のみにNlaIII制限部位を作るプライマー(5′−ATCAGATTCGATCCTACTTCTGCAGGGGGCAT−3′、配列番号3;5′ACGTGCTGAGCTTGAGTGATGGTGATGTTCAC−3′、配列番号4)(ユーロバイオ(Eurobio))を使用した。このネステッドPCRは、増幅されたDNA 1μl、各プライマー150ng、200mol/Lの各dNTPおよび1UのTaq DNAポリメラーゼで実施した。第1のサイクルは、95℃にて5分、次いで35サイクル(それぞれ、95℃ 1分間、64℃ 1分間、72℃ 1分間の3工程からなる)および完全な伸張を達成するための72℃にて9.5分で構成されていた。次いで、増幅されたDNA(10μl)を、10UのNlaIII(イギリスのヒッチンにあるニュー・イングランド・バイオラブズ(New England Biolabs,Hitchin,England))で、37℃にて12時間消化し、8%ポリアクリルアミドゲルによる電気泳動で分離した。臭化エチジウムで染色した後、DNAバンドをUV光で可視化した。ホモ接合型FCGR3A−158F患者の場合、唯一の未消化バンド(94bp)が見られた。ヘテロ接合型患者では3つのバンド(94bp、61bpおよび33bp)が見られたが、ホモ接合型FCGR3A−158V患者では、2つの消化されたバンド(61bpおよび33bp)が得られただけであった。
Liangら28に従って、PCRに続く対立遺伝子特異的制限酵素消化により、FCGR2A−131H/Rの遺伝子型特定を実施した。R対立遺伝子の場合には、BstUI制限部位を作るために、センスプライマー(5′−GGAAAATCCCAGAAATTCTCGC−3′、配列番号5)(ユーロバイオ(Eurobio))を修飾しておき、内部コントロールの役目をする第2のBstUI制限部位を担持するために、アンチセンスプライマー(5′−CAACAGCCTGACTACCTATTACGCGGG−3′、配列ID番号6)(ユーロバイオ(Eurobio))を修飾しておいた。PCR増幅は、ゲノムDNA 1.25μg、各プライマー170ng、200μmol/Lの各dNTP、0.5UのTaq DNAポリメラーゼ、および製造会社の緩衝液を用いて、50μl反応で実施した。第1のサイクルは、94℃にて3分に続いて35サイクル(それぞれ、94℃にて15秒間、55℃30秒間、72℃ 40秒間の3工程からなる)および伸張を完成するための72℃にて7分で構成されていた。次いで、増幅されたDNA(7μl)を、20UのBstUI(ニュー・イングランド・バイオラブズ(MewEnglandBiolabs))で、60℃にて12時間消化した。FCGR3A遺伝子型特定に関する記載の通りに、さらなる分析を実施した。FCGR2A−131Hおよび−131R対立遺伝子は、それぞれ337bpおよび316bpのDNA断片として、可視化された。
適切な場合、χ二乗検定またはフィッシャーの正確確率検定(Fisher's exact test)を使用して、異なる遺伝子型群の患者の、臨床上の特徴および生物学的特徴ならびに臨床応答および分子応答を比較した。診断時の性別、年齢、(>または≦60才)、冒された節外部位数(2または<2)、骨髄関与、BCL2−JH構成状態およびFCGR3A遺伝子型を含むロジスティック回帰分析を使用して、臨床応答および分子応答に影響する予後の独立変数を同定した。カプラン及びマイヤー(Kaplan and Meier)29の方法に従って無進行性生存率を算出し、処置開始から進行/再発または死亡までを測定した。ログランク(log-rank)検定を使用して、FCGR3A遺伝子型による無進行性生存率の比較を実施した。P<0.05を、統計学的に有意であると考えた。
臨床応答
FCGR3A−158V/F多型について試験した患者49例のうち10例(20%)および17例(35%)が、それぞれ、ホモ接合型FCGR3A−158Vおよびホモ接合型FCGR3A−158Fであり、22例(45%)がヘテロ接合型であった。診断時の、性別、病期、骨髄関与、冒された節外部位数または末梢血および骨髄におけるBCL2−JH再構成の存在に関して、3つのグループに差はなかった(表1)。ホモ接合型FCGR3A−158V患者を、FCGR3A−158Fキャリヤー(FCGR3A−158Fホモ接合型およびヘテロ接合型患者)と比較したとき、またはホモ接合型FCGR3A−158F患者を、FCGR3A−158Vキャリヤー(FCGR3A−158Vホモ接合型およびヘテロ接合型患者)と比較したとき、差は認められなかった。FCGR3A−158Vホモ接合型、FCGR3A−158Fホモ接合型およびヘテロ接合型患者の、M2における客観的応答率は、それぞれ100%(CR+CRu=40%)、70%(CR+CRu=29%)および64%(CR+CRu=18%)であった(P=0.09)。FCGR3A−158Vホモ接合型患者とFCGR3A−158Fキャリヤーとの間で、客観的応答率に有意差が認められ、この後者のグループの客観的応答率は67%(CR+CRu=23%)であった(相対危険度=1.5;95%CI、1.2〜1.9;P=0.03)(表2)。FCGR3A−158Fホモ接合型患者とFCGR3A−158Vキャリヤーとの間に、差は認められなかった。M12における、FCGR3A−158Vホモ接合型、FCGR3A−158Fホモ接合型およびヘテロ接合型患者の客観的応答率は、それぞれ、90%(CR+CRu=70%)、59%(CR+CRu=35%)および45%(CR+CRu=32%)であった(P=0.06)。処置後1年に、FCGR3A−158Vホモ接合型群とFCGR3A−158Fキャリヤーとの間で、客観的応答率に依然として差が存在し、この後者のグループでは、客観的応答率は51%(CR+CRu=33%)であった(相対危険度=1.7;95%CI、1.2〜2.5;P=0.03)。ロジスティック回帰分析から、ホモ接合型FCGR3A−158V遺伝子型は、M2(P=0.02)でもM12(P=0.01)でも、臨床応答に関する唯一の予測因子であることが分かった。3年における無進行性生存率(平均フォローアップ:35ヵ月;31−41)(図1)は、FCGR3A−158Vホモ接合型患者で56%であり、FCGR3A−158Fキャリヤー(ns)では35%であった。FCGR2A−131H/R多型に関して分析した患者45例のうち、9例(20%)および13例(29%)が、それぞれFCGR2A−131RおよびFCGR2A−131Hに関してホモ接合型であり、23(51%)例がヘテロ接合型であった。これらの3グループで、またはホモ接合型FCGR2A−131H患者とFCGR2A−131Rキャリヤーで、またはホモ接合型FCGR2A−131R患者とFCGR2A−131Hキャリヤーで、包含時の特徴またはリツキシマブ処置に対する臨床応答に、差はなかった(データ示さず)。
診断時に、患者30例(64%)で、BCL2−JH再構成が末梢血および骨髄の両者で検出されたため、さらなるフォローアップが可能になった。M2およびM12において、患者25例(FCGR3A−158Vホモ接合型患者6例およびFCGR3A−158Fキャリヤー19例)および患者23例(FCGR3A−158Vホモ接合型患者6例およびFCGR3A−158Fキャリヤー17例)を、末梢血および骨髄の両者におけるBCL2−JH再構成について分析した(表3)。M2において、FCGR3A−158Vホモ接合型患者の3/6、およびFCGR3A−158Fキャリヤー(ns)の5/19で、BCL2−JH再構成の浄化が確認された。対照的に、M12におけるBCL2−JH再構成浄化率は、FCGR3A−158Fキャリヤー(5/17)よりFCGR3A−158Vホモ接合型患者(5/6)で高かった(相対危険度=2.8;95%CI、1.2〜6.4;P=0.03)。FCGR3A−158Vホモ接合型遺伝子型は、M12における、BCL2−JH再構成浄化を示すより大きい確率と関連した唯一の因子である(P=0.04)ことが、ロジスティック回帰分析から分かった。M12において、末梢血および骨髄で、依然としてBCL2−JH再構成を呈していたこのホモ接合型FCGR3A−158V患者1例は、リツキシマブ処置の23ヵ月後にCRであった。対照的に、M2およびM12における分子応答は、FCGR2A−131H/R多型による影響を受けなかった(データ示さず)。
B細胞リンパ増殖性悪性腫瘍でリツキシマブの使用が増加しているため、処置不成功およびリツキシマブの作用様式について理解を深めることが必要である。この点に関して、我々は、明確な臨床上のおよび検査室的特徴を有する濾胞性NHL患者でFCGR3Aを遺伝子型特定し、リツキシマブのみを投与した5。特に、診断時およびフォローアップの間に、この試験に含まれた全ての患者が、低い腫瘍負担NHLおよびBCL2−JHatの分子分析を示した。この集団におけるFCGR3A対立遺伝子頻度は、一般的な白人集団のものに似ていた23,24。我々の結果から、FCGR3A遺伝子型と、リツキシマブに対する応答との間の関連が分かる。事実、集団の5分の1を占めるホモ接合型FCGR3A−158V患者は臨床応答を経験する確率が大きく、M2およびM12に、それぞれ、100%および90%の客観的応答率を示した。さらに、BCL2−JH再構成について分析を実施したFCGR3A−158Vホモ接合型患者6例中5例が、M12に分子応答を示したのに対して、FCGR3A−158Fキャリヤーでは17例中5例であった。FCGR3A−158Vホモ接合性は、臨床応答および分子応答と関連した唯一の因子であった。しかし、これらのより高い臨床応答および分子応答は、ホモ接合型FCGR3A−158V患者の無進行性生存率を有意に改善するためには、未だ不十分であった。
Claims (20)
- 被験者のFcγRIIIa受容体の158位のアミノ酸残基をインビトロで決定すること及び被験者において標的細胞を著減させる治療用抗体処置に対する被験者の応答を査定するためのデータを与えることを含む方法であって、158位のフェニルアラニンが、処置に対するより低い応答を示し、抗体がIgGである、方法。
- 治療用抗体処置に対する患者を選択するためのデータを与えることをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 被験者における治療用抗体処置の効力または処置条件もしくはプロトコールを改良するためのデータを与えることをさらに含む、請求項1または2に記載の方法。
- FcγRIIIa受容体の158位のアミノ酸残基の決定が、FcγRIIIa受容体遺伝子もしくはRNAまたはアミノ酸残基158をコード化するヌクレオチドを含むそれらの一部を配列決定する工程を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- FcγRIIIa受容体の158位のアミノ酸残基の決定が、FcγRIIIa受容体遺伝子もしくはRNAまたはアミノ酸残基158をコード化するヌクレオチドを含むそれらの一部を増幅する工程を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 増幅を、PCR、RT−PCRおよびネステッドPCRのようなポリメラーゼ連鎖反応(PCR)で実施する、請求項5に記載の方法。
- FcγRIIIa受容体の158位のアミノ酸残基の決定が、対立遺伝子特異的制限酵素消化の工程を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- FcγRIIIa受容体の158位のアミノ酸残基の決定が、FcγRIIIa受容体遺伝子もしくはRNAまたはアミノ酸残基158をコード化するヌクレオチドを含むそれらの一部と、遺伝子型バリンまたはフェニルアラニンに特異的な核酸プローブとのハイブリダイゼーション工程を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- FcγRIIIa受容体の158位のアミノ酸残基の決定が、
−生物学的サンプルからゲノムDNAを得ること、
−FcγRIIIa受容体遺伝子、またはアミノ酸残基158をコード化するヌクレオチドを含むその一部を増幅すること、及び
−前記FcγRIIIa受容体遺伝子の158位のアミノ酸残基を決定すること、
を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。 - FcγRIIIa受容体の158位のアミノ酸残基の決定が、
−生物学的サンプルからゲノムDNAを得ること、
−FcγRIIIa受容体遺伝子、またはアミノ酸残基158をコード化するヌクレオチドを含むその一部を増幅すること、
−対立遺伝子特異的制限部位を導入すること、
−前記制限部位に特異的な酵素で核酸を消化すること、及び
−消化産物を分析すること、すなわち、電気泳動で、消化産物の存在が対立遺伝子の存在を示すこと、
を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。 - FcγRIIIa受容体の158位のアミノ酸残基の決定が、インビトロまたはエキソビボでの、細胞または生物学的サンプルもしくは流体からの総(またはメッセンジャー)RNA抽出、cDNA合成、特異的オリゴヌクレオチドプライマーによる(PCR)増幅、およびPCR産物の分析を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- FcγRIIIa受容体の158位のアミノ酸残基の決定が、FcγRIIIa受容体ポリペプチドまたはアミノ酸残基158を含むその一部を配列決定する工程を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 被験者がヒト被験者である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 被験者が、腫瘍、ウイルス感染症、または同種もしくは病理学的免疫担当細胞と関連した疾患状態を有する、請求項13に記載の方法。
- 被験者が腫瘍を有し、治療用抗体処置が腫瘍負担の減少を目標とする、請求項14に記載の方法。
- 腫瘍がリンパ腫である、請求項15に記載の方法。
- リンパ腫がNHLである、請求項16に記載の方法。
- 抗体がIgG1またはIgG3である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体が抗CD20抗体である、請求項18に記載の方法。
- 抗CD20抗体がリツキシマブである、請求項19に記載の方法。
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