JP4188353B2 - 強化ワクチン - Google Patents
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Description
本発明は、感染症およびIgE関連疾患のような種々の疾患の治療に関係する方法および物質に関する。特に本発明は、特定の自己抗原または非自己抗原に対して哺乳動物をワクチン接種するのに使用することができる方法および物質に関する。例えば、本明細書に記載された方法および物質は、哺乳動物内のIgE抗体の作用を減少することが可能である。
哺乳動物は、細菌感染、ウイルス感染およびアレルギーのようなIgE関連疾患を含む多くの疾患および疾病に罹りやすい。一般に、感染症は生体組織内への微生物(例えば細菌、真菌およびウイルス)の侵入および増殖により特徴づけられる。ワクチンの使用により多くの種類の感染症を治療または予防することが可能である。例えば、ポリオワクチンは、ポリオウイルス感染を予防できる。典型的には、ワクチンは弱毒化した、または死滅させた微生物の懸濁液である。
本発明は、感染症およびIgE関連疾患などの種々の疾患の治療および予防に関与する方法および物質に関する。特に本発明は、特異的自己抗原または非自己抗原に対する哺乳動物のワクチン接種に使用しうる方法および物質に関する。例えば、本明細書に記載の方法および物質を使用して、哺乳動物中の総IgE抗体量および受容体結合IgE抗体量を低減させることにより、哺乳動物中のIgE抗体の作用を低減させうる。かかる方法および物質を使用して、ヒト、イヌおよびブタなどの哺乳動物におけるアトピー性アレルギーを治療しうる。
(a)該哺乳動物に存在するIgE分子の少なくとも一部をコードする第1核酸配列を選択し、(b)該哺乳動物には存在しないIgE分子の少なくとも一部をコードする第2核酸配列を選択し、そして(c)第1核酸配列と第2核酸配列とを結合させて核酸分子を形成させることが含まれる。
本発明は、感染症およびIgE関連疾患などの種々の疾患を治療するための方法および物質を提供する。特に本発明は、特異的自己抗原または非自己抗原に対する哺乳動物のワクチン接種に使用しうる方法および物質を提供する。例えば、本明細書に記載の方法および物質を使用して、哺乳動物中の総IgE抗体量および受容体結合IgE量を低減させることにより、哺乳動物中のIgE抗体の作用を低減させうる。
本発明は、それぞれのポリペプチドが少なくとも2つの類似したアミノ酸セグメントを有する少なくとも2つのポリペプチドを含有するワクチンコンジュゲートを提供する。本明細書で使用する「コンジュゲート」という用語は、1つ以上の共有結合または非共有結合を介して直接または間接的に連結した少なくとも2つのポリペプチドを含有するあらゆる組成物を指す。例えば、コンジュゲートは10個の連続して連結したポリペプチドを含有する(例えば、1つ目が2つ目と連結し、2つ目が3つ目と連結し、3つ目が4つ目と連結する、など)。ポリペプチドに関して本明細書で使用する「連結」という用語は、あらゆる種類の共有結合または非共有結合を指し、限定するものではないが、単結合、二重結合、三重結合、ジスルフィド結合、水素結合、疎水性相互作用、ファンデルワールス相互作用、およびこれらの任意の組み合わせが含まれる。例えば、ジスルフィド結合によって第1ポリペプチドと第2ポリペプチドとを連結しうる。あるいはまた、抗体によって第1ポリペプチドと第2ポリペプチドとを連結してもよい。この場合、第1ポリペプチドと第2ポリペプチドがそれぞれ抗体により認識されるエピトープを含有し、その結果得られるコンジュゲートは、第1ポリペプチドに非共有結合で連結した抗体とさらに非共有結合で連結した第2ポリペプチドを含有する。この例においては第1ポリペプチドと第2ポリペプチドは同一のアミノ酸配列を有しうることに留意されたい。
本発明は、コンジュゲート中の他のポリペプチドに対する強力な免疫応答を誘導するような、サイトカイン活性を有するポリペプチドを含有するワクチンコンジュゲートを提供する。かかる免疫応答は、サイトカイン活性を有するポリペプチドを欠損したコンジュゲートにより誘導された応答よりも効力が高い可能性がある。特定の作用機構のいずれにも限定されるものではないが、ポリペプチドXおよびサイトカイン活性を有するポリペプチドを含有するワクチンコンジュゲートは、おそらくポリペプチドXを含有する局在化範囲にサイトカイン活性を集中させるだろう。したがって、サイトカイン活性を有するポリペプチドを含有するワクチンコンジュゲートは、ワクチンコンジュゲート中の他のポリペプチドに対する特異的免疫応答の生成に関与する細胞を刺激しうる。
IgEワクチン接種を成功させるためには、主にネイティブIgE分子(例えば、IgE表面エピトープ)と反応する強力な免疫応答を得ることが必須である。このことは、IgE抗体とその特異的IgE受容体との間の相互作用が非常に強力である(2.6×10-10;Froese A、CRC Crit. Rev. Immunol. 1: 79-132 (1980))ように、遊離IgEに対するIgE受容体の効率的な競合を達成するために必要である。本明細書に記載のように、自己IgE抗体に対し特異性を有する高レベルの抗体を、ラット系統において、免疫原性ポリペプチドの投与により産生させた。低、中程度および高IgE応答動物を含む、数種の異なるラット系統を使用した。
本明細書に記載のワクチン、ワクチンコンジュゲート、および免疫原性ポリペプチドは、単独で、または他の成分と組み合わせて投与しうる。例えば、ワクチンコンジュゲートは、抗体(例えば、IgG抗体)とFcγ受容体II(例えば、CD32)との間の相互作用を抑制する遮断分子を含有してもよい。かかる遮断分子(すなわち、Fcγ受容体II 遮断分子)には、限定するものではないが、抗CD32抗体が含まれうる。抗CD32抗体は、一般的な抗体産生法およびスクリーニング手法により得ることができる。Fcγ受容体II 遮断分子を任意の免疫原性ポリペプチドと組み合わせて使用して、免疫原性ポリペプチドに対する免疫応答を強化しうることに留意されたい。例えば、抗CD32抗体とコンジュゲート化または非コンジュゲート化免疫原性ポリペプチドとを含有する混合物を哺乳動物に投与して、免疫原性ポリペプチドに対する強力な免疫応答を誘導しうる。
自己IgE部分と非自己IgE部分の両方を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸分子を構築した。それから、これらの核酸分子を用いて、哺乳動物細胞中において可溶性の免疫原性ポリペプチドを合成した。このような免疫原性ポリペプチドは哺乳動物への投与後にポリクローナルな抗自己IgE応答を効果的に誘導した。さらに、免疫原性ポリペプチドは、非自己IgE部分を欠く細菌が産生するポリペプチドよりも効力のある、強力かつ特異的な抗自己IgE応答をもたらすことができるような様式で折り込まれ、そしてグリコシル化されているようである。かくして、本明細書に記述される免疫原性ポリペプチドは天然血漿IgEと同じ立体構造の表面エピトープを数多く含んでいる。さらに、全CH3ドメインまたはCH3ドメインのフラグメント(例えば、CH3ドメインのN末端領域)に限られた自己IgE部分を含む免疫原性ポリペプチドは哺乳動物におけるアナフィラキシー性抗体の産生能を低減した。
ラットIgEのCH3ドメインをコードする約330塩基対のPCRフラグメント(Hellman L et al.,Nucleic Acids Res. 10:6041-6049(1982))は、pCEP4発現ベクターの改変型であるpCEP-Pu2(Margolskee RF et al.,Mol.Cell.Biol. 8:2837-2847(1988))への連結反応によってオポッサムIgEのCH2ドメインとCH4ドメインをコードする2つの同様な大きさのフラグメント(Aveskogh M and Hellman L, Eur. J. Immunol., 28:2738-2750 (1998))と融合した。このベクターはCMVプロモーター-エンハンサーを含み、これは目的のコード領域の5’側に直接位置し、哺乳動物細胞において高いレベルでの発現を可能にしている。またこのベクターはピューロマイシン耐性およびEBV EBNA1遺伝子をコードする領域を有している。EBNA1遺伝子はヒトまたはイヌ科の動物の細胞系においてベクターの安定した複製性エピソームのコピー数を維持する。
各ラットは次のように卵白アルブミンに感作させた。PBS中の卵白アルブミン10μgを各ラットの腹腔内に投与した。この初めの卵白アルブミンの腹腔内投与の三週間後、ラットは卵白アルブミン1μgの腹腔内注射を週1回づつ4週間受けた。この4週間の間に、ラットは卵白アルブミンに感作され、全IgEおよび卵白アルブミン特異的IgE応答が得られ、この応答は高くかついつまでも続いた。この4週間の後、ラットはワクチン接種プログラムを開始した。全ワクチン接種プログラムの間、卵白アルブミンの腹腔内注射は次の通り継続した。ワクチン接種の最初の2週間は、ラットに卵白アルブミン1μgを週1回腹腔内注射した。最初の2週間のワクチン接種後は、ラットに卵白アルブミン1μgを1週間おきに腹腔内注射した。
36匹のラット(Lewisラット12匹、Louvainラット12匹、Brown Norwayラット12匹)を二つの同じ大きさのグループに分け、ORO免疫原性ポリペプチドまたは陰性対照としてBSAを腹腔内注射した。BSA陰性対照はORO免疫原性ポリペプチドと同じポリペプチド濃度で使用した。この研究では、それぞれのラットにフロイント完全アジュバントとPBSの50:50溶液0.2mLに分散させた約250μgの抗原(ORO免疫原性ポリペプチドもしくはBSA)を腹腔内注射した。3週間後、ラットにフロイント完全アジュバントとPBSの50:50溶液0.1mLに分散させた約100μgの抗原を追加免疫した。6週間後、ラットは再度初回と同じ追加免疫を行った。この3回の免疫後、血液サンプルを採取し、ELISAにより下記のとおり測定した。
IgEワクチンとしてのORO免疫原性ポリペプチドのin vivo効果を3つの異なる系統のラット(Lewis、Louvain、およびBrown Norway)を使用して調べた。Lewis系ラットは低度IgE応答動物であり、Louvain系ラットは中度IgE応答動物であり、Brown Norway系ラットは高度IgE応答動物である。卵白アルブミンへの感作後、実施例3に記載したように各ラットにORO免疫原性ポリペプチドまたはBSAをワクチン接種した。血液サンプルを採取した後、血清を図示した(図3)ように5段階に希釈した。精製モノクローナルラットIgE(IR162)をELISA用プレートのコーティング使用し(5μg/mL)、2種類のビオチン化マウスモノクローナル抗体をラットIgG抗IgE抗体の検出に使用した。ORO免疫原性ポリペプチドを含むワクチンを接種した低度、中度、高度IgE応答ラットにおいて高い抗IgE力価が検出された。BSA対照で処理したラットにおいては抗IgE力価は検出されなかった。このようにORO免疫原性ポリペプチドは、低量、中量、高量のIgE抗体を含むラットにおいて抗自己IgE応答を誘導することができた。
オポッサムIgEのCH2ドメインまたはCH4ドメインに対するラット抗体とラットIgE抗体の対応するドメインとの交差反応性を評価した。この交差反応性の可能性は、オポッサムIgEとラットIgEのCH2およびCH4ドメイン間の一次アミノ酸配列の相同性の低さまたは密接な構造の類似性に起因するものであろう。ラットのCH2ドメインまたはCH4ドメインに対する特異性を有する抗ラットIgE応答の誘導はマスト細胞の活性化につながるであろう。
実施例2に記載されているORO免疫原性ポリペプチドをコードする核酸構築物を用いて、それぞれが数個の同一の自己エピトープを持つ2種類のポリペプチドを産生させた。一方のポリペプチドは2つの同一の自己エピトープ(全ラットCH3ドメイン)のクラスターを含んでおり、もう一方は4つのそのようなクラスターを含んでいた。最初に、3’PCRプライマーに6個のヒスチジン残基のヌクレオチド配列を含めることによってオポッサムのCH4ドメインのC末端に6個のヒスチジン残基をコードする核酸を付加した。したがって、各ポリペプチドはN末端とC末端の両方にポリヒスチジン配列を含むため、コンジュゲートを形成することができる。次に、もとの構築物のオポッサムCH2ドメインおよびラットCH3ドメインをコードする核酸断片をPCR増幅によって得た。この断片は続いてORO免疫原性ポリペプチドをコードする構築物に連結した。得られた構築物はOROROと呼ばれるポリペプチドをコードした。このOROROポリペプチドは、2つのラットCH3ドメイン、2つのオポッサムCH2ドメイン、1つのオポッサムCH4ドメインを、オポッサムCH2ドメイン、ラットCH3ドメイン、オポッサムCH2ドメイン、ラットCH3ドメイン、オポッサムCH4ドメインの順番で含んでいる。このように、このポリペプチドはそれぞれ多数の自己エピトープを持つ2つの同一のCH3ドメインを有している。
モノクローナル抗体に対するポリペプチドの適当な組合せを決定するために、実施例7の精製ポリペプチドを、抗ポリヒスチジンモノクローナル抗体と1/1から10/1の比率(ポリペプチド対モノクローナル抗体比)で変動する様々な組合せで混合する。この混合物は、多数の同一の自己エピトープが一列に並んだ長い多重体コンジュゲートの形成をもたらす。様々な組合せの生物学的活性を本明細書中に記述するようにラットにおいて評価する。非コンジュゲートORO免疫原性ポリペプチドを、免疫応答の評価のための基準として用いる。
ラット、イヌ、ヒトのサイトカイン(例えば、インターフェロンα、インターフェロンγ、GM-CSF)をコードするcDNAが脾臓の総mRNAから分離されるようにPCRプライマーを設計する。サイトカインがアフィニティークロマトグラフィーによって精製され、抗ポリヒスチジン抗体によって本明細書中に記述のポリペプチドに非共有結合で結合するように、6個のヒスチジン残基をコードするヌクレオチド配列をそれぞれの5’PCRプライマーに導入する。次の3つの発現系、すなわち(細菌、酵母(例:Pichia pastoris)、哺乳動物細胞(例:pCEP-4ベースの発現系を使った293-EBNA細胞)のどれかひとつを使って、組換え型サイトカインを産生する。
実施例9によって産生されるサイトカインを用いてワクチンコンジュゲートを形成する。3つの異なるサイトカイン(例:マウスインターフェロンα、ラットインターフェロンγ、ラットGM-CSF)の混合物を作り、OROROポリペプチドと抗ポリヒスチジン抗体との組合せで試験する。
本発明について詳細な説明とともに記載してきたが、前述の記載は例示を意図したものであり、本発明の範囲を限定するものではない。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲により規定されるものである。その他の態様、利点、変更は特許請求の範囲に含まれるものである。
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Claims (16)
- 哺乳動物の無胎盤類のIgE CH2ドメインとIgE CH4ドメインの間に位置する哺乳動物のIgE CH3ドメインを含む免疫原性ポリペプチドであって、前記哺乳動物及び無胎盤類が異なる種である前記免疫原性ポリペプチド。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項1記載の免疫原性ポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが二量体化して、可溶性二量体を形成しうるものである、請求項1記載の免疫原性ポリペプチド。
- 前記哺乳動物の無胎盤類が、オポッサム、カモノハシ、コアラ、カンガルー、ワラビーおよびウオンバットからなる群より選択される、請求項1記載の免疫原性ポリペプチド。
- 前記免疫原性ポリペプチドが真核性翻訳後修飾を含む、請求項1記載のポリペプチド。
- 前記免疫原性ポリペプチドがポリヒスチジン配列を含む、請求項1記載の免疫原性ポリペプチド。
- 哺乳動物の無胎盤類のIgE CH2ドメインとIgE CH4ドメインの間に位置する哺乳動物のIgE CH3ドメインを含む免疫原性ポリペプチドであって、前記哺乳動物及び無胎盤類が異なる種である前記免疫原性ポリペプチドをコードする核酸配列を含有する核酸分子。
- 前記核酸分子が真核細胞からの前記免疫原性ポリペプチドの分泌を促進するアミノ酸配列をコードするさらなる核酸配列を含む、請求項7記載の核酸分子。
- 核酸分子を含む宿主細胞であって、前記核酸分子が哺乳動物の無胎盤類のIgE CH2ドメインとIgE CH4ドメインの間に位置する哺乳動物のIgE CH3ドメインを含む免疫原性ポリペプチドであって、前記哺乳動物及び無胎盤類が異なる種である前記免疫原性ポリペプチドをコードする核酸配列を含有する、前記宿主細胞。
- 前記宿主細胞が真核細胞である、請求項9記載の宿主細胞。
- 二量体化して可溶性二量体を形成しうる2つの免疫原性ポリペプチドを含む可溶性二量体であって、前記2つの免疫原性ポリペプチドの各々が哺乳動物の哺乳動物の無胎盤類のIgE CH2ドメインとIgE CH4ドメインの間に位置するIgE CH3ドメインを含むものである、前記可溶性二量体。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載の免疫原性ポリペプチドを含むワクチン。
- 前記ワクチンが薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項12記載のワクチン。
- 哺乳動物における抗自己IgE応答の誘導に使用される、請求項12または13記載のワクチン。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項14記載のワクチン。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の免疫原性ポリペプチドをコードする核酸分子の製造方法であって、第1核酸配列と第2核酸配列とを結合させて該核酸分子を形成させることを含み、前記第1核酸配列が哺乳動物のIgE CH3ドメインをコードし、前記第2核酸配列が哺乳動物の無胎盤類のIgE CH2ドメインまたはIgE CH4ドメインをコードし、かつ前記哺乳動物及び無胎盤類が異なる種である前記方法。
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